KR19990086515A - Estrogen derivatives and salts thereof, and hair growth promoting compositions containing the same - Google Patents
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Abstract
본 발명은 하기 일반식 (Ⅰ)으로 표시되는 에스트로겐 유도체 및 그의 염, 및 이를 함유하는 모발 생장 촉진 조성물에 관한 것으로, 본 발명의 에스트로겐 유도체 및 그의 염은 표적장기(target tissue)에서는 활성을 띄지만, 대사과정에서는 불활성을 띄는 앤티드러그(antedrug)이므로, 생체에 안전하면서 탈모방지와 예방 및 모발 생장 촉진 효과를 얻을 수 있다.The present invention relates to an estrogen derivative represented by the following general formula (I) and a salt thereof, and to a hair growth promoting composition containing the same. In the metabolic process, inertrugs are inert, so they are safe for the human body and can prevent hair loss, prevent hair loss, and promote hair growth.
상기 식중,In the above formula,
R은 수소, 탄소수 6개 이하의 알킬, 탄소수 6개 이하의 아실, 벤질옥실, 테트라히드로피라닐기(tetrahydropyranyl)이고,R is hydrogen, alkyl of up to 6 carbon atoms, acyl of up to 6 carbon atoms, benzyloxyl, tetrahydropyranyl group,
X1과 X2는 서로 같거나 다른 것으로서, 수소, 할로겐, CH2COOR4, CH2CONHR4, COOR4, CONHR4이지만, X1과 X2는 동시에 수소나 할로겐일 수는 없다.X 1 and X 2 are the same or different and are hydrogen, halogen, CH 2 COOR 4 , CH 2 CONHR 4 , COOR 4 , CONHR 4, but X 1 and X 2 may not be hydrogen or halogen at the same time.
식중, R4는 수소, 탄소수 6개 이하의 알킬, 페닐, 벤질기이다.In formula, R <4> is hydrogen, a C6 or less alkyl, phenyl, benzyl group.
또한, 본 발명의 조성물은 양모료, 헤어토닉, 헤어 로숀, 헤어크림, 샴푸와 린스 등의 두발용 화장품에 배합하여 사용할 수 있다.In addition, the composition of the present invention can be used in combination with hair cosmetics such as wool, hair tonic, hair lotion, hair cream, shampoo and rinse.
Description
본 발명은 하기 일반식 (Ⅰ)으로 표시되는 에스트로겐 유도체 및 그의 염, 및 이를 함유하는 함유하는 모발 생장 촉진 조성물에 관한 것으로, 더욱 상세하게는 표적장기(target tissue)에서는 활성을 띄지만, 대사과정에서는 불활성을 띄는 앤티드러그(antidrug)로 작용할 수 있는 하기 일반식 (Ⅰ)의 에스트로겐 유도체 및 그의 염, 및 이를 함유하는 모발 생장 촉진 조성물에 관한 것이다.The present invention relates to an estrogen derivative represented by the following general formula (I), a salt thereof, and a hair growth promoting composition containing the same, and more specifically, to a target tissue, although active in a target tissue, Relates to estrogen derivatives of the general formula (I) and salts thereof which can act as inactive antidrugs, and to hair growth promoting compositions containing the same.
상기 식중,In the above formula,
R은 수소, 탄소수 6개 이하의 알킬, 탄소수 6개 이하의 아실, 벤질옥실, 테트라히드로피라닐기(tetrahydropyranyl)이고,R is hydrogen, alkyl of up to 6 carbon atoms, acyl of up to 6 carbon atoms, benzyloxyl, tetrahydropyranyl group,
X1과 X2는 서로 같거나 다른 것으로서, 수소, 할로겐, CH2COOR4, CH2CONHR4, COOR4, CONHR4이지만, X1과 X2는 동시에 수소나 할로겐일 수는 없다.X 1 and X 2 are the same or different and are hydrogen, halogen, CH 2 COOR 4 , CH 2 CONHR 4 , COOR 4 , CONHR 4, but X 1 and X 2 may not be hydrogen or halogen at the same time.
식중, R4는 수소, 탄소수 6개 이하의 알킬, 페닐, 벤질기이다.In formula, R <4> is hydrogen, a C6 or less alkyl, phenyl, benzyl group.
의학과 과학의 발달로 말미암아 노령화 사회로 변화하면서 노화에 대한 관심이 커지게 되었고, 노화의 일종인 탈모증자의 수도 기하급수적으로 증가하고 있다. 한편, 이러한 탈모증에 대한 관심과 고민은 장년층은 물론 청년층과 여성층에까지 확대되고 있으며, 치료를 원하는 탈모증자들에게 있어 효능과 안전성 면에서 더욱 우수한 새로운 육모제의 개발이 절실히 요구되고 있다.The development of medicine and science has led to an aging society, and interest in aging has increased, and the number of alopecia, a type of aging, is increasing exponentially. On the other hand, interest and anxiety about alopecia is being extended not only to the elderly, but also to the young and the female, and the development of a new hair growth agent that is superior in terms of efficacy and safety is urgently required for the alopecia to be treated.
그러나, 탈모 현상을 규명하고 치료하고자 국내외적으로 수많은 연구들이 진행되어 왔으나, 아직 그 탈모의 원인조차 명확히 밝혀져 있지 않은 상태이다. 다만, 호르몬 불균형설, 정신적 스트레스설, 대기 오염설, 피지루설, 영양불균형설, 혈액순환억제설 등 여러 가지 설이 있고, 이러한 가설들을 토대로 늘어나는 탈모의 원인을 완화하거나 치유하기 위하여 유효한 물질을 얻는 데에 많은 노력이 기울여지고 있다. 현재 널리 사용되고 있는 것으로는 에스트로겐, 미녹시딜, 트리코사카라이드, 펜토데카논산, 글리세라이드, 5-α 리덕테이즈 억제제 등이 있으나, 아직 뚜렷한 치유물질은 없는 상태이다.However, many studies have been conducted at home and abroad to identify and treat hair loss, but the cause of hair loss is not clear. However, there are various theories such as hormonal imbalance theory, mental stress theory, air pollution theory, sebaceous theory, nutritional imbalance theory, and blood circulation suppression theory, and based on these hypotheses, it is possible to obtain effective substance to alleviate or heal the cause of increasing hair loss. Much effort is being put into this. Currently widely used include estrogen, minoxidil, tricosaccharide, pentodecanoic acid, glycerides, 5-α reductase inhibitors, etc., but there is no clear healing substance.
더구나, 상기한 물질들중 에스트로겐은 효과는 좋으나, 전신부작용을 일으키는 문제점이 있어 사용에 제한이 있어 왔으므로, 이러한 부작용을 막기 위하여 많은 노력들이 있었다. 특히, 1980년대 이후부터 스테로이드에 있어서 히드록시기를 차폐함으로써 지용성을 증가시키거나, 쉽게 대사되는 관능기(functional group)를 도입시켜 국소적으로만 작용하도록 하여 전신 부작용을 줄이고자 하였다.In addition, the estrogen of the above substances is good, but there is a problem causing systemic side effects have been limited in use, there have been many efforts to prevent these side effects. In particular, since the 1980s, steroids in steroids have been increased to increase fat solubility, or to introduce systemic functional groups (functional groups) that are easily metabolized to act only locally to reduce systemic side effects.
이러한 예로서, Liebigs Ann. Chem.(1971, 752, pp68-77), J. Med. Chem.(1985, 28, 6, 752-761), Steroids(1974, 24, 5, 737-8), Steroid(1985, 46, 4-5, 889-902), EP 375,347 등에 소개된 하기 화학식 3의 화합물들이 있다.As such an example, Liebigs Ann. Chem. (1971, 752, pp 68-77), J. Med. Chem. (1985, 28, 6, 752-761), Steroids (1974, 24, 5, 737-8), Steroid (1985, 46, 4-5, 889-902), EP 375,347, etc. There are compounds of
그러나, 상기 화합물들은 단지 에스트로겐에 에스테르기를 도입한 유도체일 뿐, 이들 화합들이 표적장기에서 활성을 나타낸 뒤 전신 순환계로 들어가기 전에 불활성대사체로 전환될 수 있는 앤티드러그로서 이용될 수 있는지에 관해서는 논의되어진 바가 없다.However, these compounds are merely derivatives that introduce ester groups into estrogens, and it is discussed whether these compounds can be used as antidrugs that become active in the target organs and then can be converted into inactive metabolites before entering the systemic circulation. There is no bar.
이에, 본 발명자들은 표적장기에서 활성을 나타낸 뒤 전신순환계로 들어가기 전에 불활성인 대사체로 전환하는 앤티드러그로 사용될 수 있으므로 부작용이 발생하지 않아 인체에 안전하면서, 우수한 모발 생장효과를 갖는 물질을 찾고자 연구한 결과, 일반식 (Ⅰ)의 에스트로겐 유도체 및 그의 염이 앤티드러그로서 작용할 수 있음을 발견하고 본 발명을 완성하기에 이르렀다.Therefore, the present inventors studied to find a substance having an excellent hair growth effect while being safe for the human body because it can be used as an anti-drug that shows activity in the target organ and then converts into an inactive metabolite before entering the systemic circulation system. As a result, it was found that the estrogen derivative of the general formula (I) and salts thereof can act as an antidrug, and thus, the present invention has been completed.
따라서, 본 발명의 목적은 하기 일반식 (Ⅰ)으로 표시되는 에스트로겐 유도체 및 그의 염을 제공하는 것이다.Accordingly, it is an object of the present invention to provide an estrogen derivative and its salt represented by the following general formula (I).
상기 식중,In the above formula,
R은 수소, 탄소수 6개 이하의 알킬, 탄소수 6개 이하의 아실, 벤질옥실, 테트라히드로피라닐기(tetrahydropyranyl)이고,R is hydrogen, alkyl of up to 6 carbon atoms, acyl of up to 6 carbon atoms, benzyloxyl, tetrahydropyranyl group,
X1과 X2는 서로 같거나 다른 것으로서, 수소, 할로겐, CH2COOR4, CH2CONHR4, COOR4, CONHR4이지만, X1과 X2는 동시에 수소나 할로겐일 수는 없다.X 1 and X 2 are the same or different and are hydrogen, halogen, CH 2 COOR 4 , CH 2 CONHR 4 , COOR 4 , CONHR 4, but X 1 and X 2 may not be hydrogen or halogen at the same time.
식중, R4는 수소, 탄소수 6개 이하의 알킬, 페닐, 벤질기이다.In formula, R <4> is hydrogen, a C6 or less alkyl, phenyl, benzyl group.
본 발명의 다른 목적은 상기 일반식 (Ⅰ)의 에스트로겐 유도체 및 그의 염을 함유하는 모발 생장 촉진 조성물을 제공하는 것이다.Another object of the present invention is to provide a hair growth promoting composition containing the above-mentioned estrogen derivatives of general formula (I) and salts thereof.
이하 본 발명을 보다 상세히 설명한다.Hereinafter, the present invention will be described in more detail.
앤티드러그(antedrug)의 개념은 1982년 science에서 Henry J. Lee에 의해 glucocorticoid carboxylated 유도체의 약물학적 프로필에서 소개된 것으로, 프로드러그(Prodrug)가 불활성 화합물이지만 생체내(in vivo)에서 예상되는 대사과정을 통해 활성화되어 표적장기에서 활성이 있는 약물이 되는 것과는 달리 앤티드러그는 표적장기에서는 활성 화합물이지만 예상되는 생체대사반응(biotransformation)을 거쳐 불활성 대사체로 되어 전신순환계로 들어가게 되는 약물을 말하는 것으로, 본 발명자들은 일반식 (Ⅰ)으로 표시되는 에스트로겐 유도체 및 그의 염이 앤티드러그이므로, 전신 부작용 없이 안전하게 모발 생장 촉진을 목적으로 유용하게 사용될 수 있다는 것을 발견한 것이다.The concept of antedrug was introduced by Henry J. Lee in 1982 in science in the pharmacological profile of glucocorticoid carboxylated derivatives, where prodrug is an inert compound but is expected to be in vivo . Anti-drug is an active compound in the target organ, but it is a drug that enters the systemic circulation by becoming an inactive metabolite through the expected biotransformation, whereas the drug is activated through the target organ. They have found that the estrogen derivative represented by the general formula (I) and salts thereof are antidrugs, and thus can be usefully used for the purpose of safely promoting hair growth without systemic side effects.
즉, 본 발명의 에스트로겐 유도체들은 약물의 대사과정을 통한 불화성화가 기대되도록 설계된 것으로, 예를 들면, 메틸 1,3,5,-에스트라트리엔-3,17b-디올-16-카르복실레이트 또는 메틸 1,3,5,-에스트라트리엔-17b-히드록시-3-메톡시-16-카르복실레이트의 경우 하기 반응식 1에 따라 제조된다.That is, the estrogen derivatives of the present invention are designed to be expected to be incompatible with the metabolic process of the drug, for example, methyl 1,3,5, -estratriene-3,17b-diol-16-carboxylate or In the case of methyl 1,3,5, -estratriene-17b-hydroxy-3-methoxy-16-carboxylate, it is prepared according to Scheme 1 below.
즉, 일반식 1로 표시되는 화합물과 리튬디이소프로필아미드(lithium diisopropylamide; LDA)를 반응시키고 한 시간 후, 약 -78℃에서 헥사메틸포스포릴아미드(hexamethylphosphoryl amide; HMPA)와 메틸시아노포르메이트를 첨가한 후, 반응시켜 일반식 2의 화합물을 제조하는 단계; 및 일반식 2의 화합물과 소듐보로하이드라이드(NaBH4)를 반응시켜 일반식 3의 화합물을 수득하는 단계를 포함한다.That is, the compound represented by the general formula 1 and lithium diisopropylamide (lithium diisopropylamide; LDA) One hour after the reaction, hexamethylphosphoryl amide (HMPA) and methylcyanoformate are added at about -78 ° C, followed by reaction to prepare a compound of formula 2; And a compound of Formula 2 and sodium borohydride (NaBH4) To obtain a compound of formula 3.
한편, 일반식 (Ⅰ)의 에스트로겐 유도체는 이를 중화하여 염의 형태로도 사용할 수 있는데, 구체적인 예로는 나트륨, 칼륨 등의 알칼리금속류염; 칼슘, 마그네슘 등의 알칼리토금속류염; 트리에탄올아민 등의 아민 또는 암모니아에 의한 염의 형태로 사용될 수 있다.Meanwhile, the estrogen derivative of the general formula (I) may be used in the form of a salt by neutralizing it, and specific examples thereof include alkali metal salts such as sodium and potassium; Alkaline earth metal salts such as calcium and magnesium; Amines such as triethanolamine or salts with ammonia.
본 발명의 모발 생장 촉진 조성물에서, 상기한 에스트로겐 유도체 및 그의 염은 유효성분으로 함유될 수 있는데, 그 양은 조성물 총 중량에 0.01∼10중량%, 바람직하게는 0.1∼5중량%의 양으로 함유된다.In the hair growth promoting composition of the present invention, the above-described estrogen derivatives and salts thereof may be contained as an active ingredient, the amount of which is contained in an amount of 0.01 to 10% by weight, preferably 0.1 to 5% by weight, based on the total weight of the composition. .
또한, 본 발명의 모발 생장 촉진 조성물은 그 작용을 손상시키지 않는 범위에서 종래부터 사용되어오던 양모제 또는 육모제를 함께 배합하여 사용할 수 있다. 또 기제로서는, 예를들면, 정제수, 에탄올, 프로판올, 글리세린, 팔미틴산, 리놀렌산, 지방산 글리세라미드, 올리브유, 스쿠알렌, 유동 파라핀, 계면활성제, 유화제, 가용화제 등을 사용할 수 있다.In addition, the hair growth promoting composition of the present invention can be used in combination with a conventionally used wool or hair growth agent in a range that does not impair its action. As the base, for example, purified water, ethanol, propanol, glycerin, palmitic acid, linolenic acid, fatty acid glyceramide, olive oil, squalene, liquid paraffin, surfactants, emulsifiers, solubilizers and the like can be used.
본 발명의 모발 생장 촉진 조성물은 통상의 헤어토닉, 헤어크림, 헤어로션, 샴푸 등의 제형으로 제제화할 수 있다.The hair growth promoting composition of the present invention can be formulated in a conventional hair tonic, hair cream, hair lotion, shampoo, and the like formulation.
이하 본 발명을 제조예, 시험예 및 제형예를 통하여 구체적으로 설명하지만, 본 발명이 이들예에만 한정되는 것은 아니다.Hereinafter, the present invention will be described in detail through production examples, test examples, and formulation examples, but the present invention is not limited only to these examples.
제조예 1. 메틸 1,3,5,-에스트라트리엔-3,17b-디올-16-카르복실레이트Preparation Example 1 Methyl 1,3,5, -Estratriene-3,17b-diol-16-carboxylate
1) 메틸 1,3,5-에스트리엔-3-테트라히드로피라닐-17-온-16-카르복실레이트1) Methyl 1,3,5-estrien-3-tetrahydropyranyl-17-one-16-carboxylate
에스트론 3-테트라히드로피라닐 에테르(1.0g, 2.83mmol)를 테트라히드로퓨란(12㎖)에 녹인 뒤, 온도를 0℃로 낮춘 다음, 리튬디이소프로필아미드(1.8㎖, 3.6mmol)를 가한 뒤 1시간 동안 교반하였다. 그 다음, -78℃로 온도를 낮추고, 헥사메틸포스포릴아미드(0.6g, 3.4mmol)를 가한 뒤, 메틸시아노포르메이트(0.3㎖, 3.4mmol)를 첨가하고 15분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 NH4OH (1㎖)가 있는 얼음물에 붓고, 에틸아세테이트로 3회 추출한 뒤, 물로 세척하고, 무수황산마그네슘으로 건조한 후, 감압농축하여 메틸 1,3,5-에스트리엔-3-테트라히드로피라닐-17-온-16-카르복실레이트 0.8g을 얻었다(70∼74%)Estron 3-tetrahydropyranyl ether (1.0 g, 2.83 mmol) was dissolved in tetrahydrofuran (12 mL), the temperature was lowered to 0 ° C., and lithium diisopropylamide (1.8 mL, 3.6 mmol) was added. Stir for 1 hour. Then, the temperature was lowered to −78 ° C., hexamethylphosphorylamide (0.6 g, 3.4 mmol) was added, and methylcyanoformate (0.3 mL, 3.4 mmol) was added and stirred for 15 minutes. The reaction mixture was poured into iced water with NH 4 OH (1 mL), extracted three times with ethyl acetate, washed with water, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure to give methyl 1,3,5-estriene-3. 0.8 g of tetrahydropyranyl-17-one-16-carboxylate was obtained (70-74%).
1H NMR(DMSO-d6/CDCl3): 7.03(d, 1H), 6.60(dd, 1H), 6.54(d, 1H), 3.69(s, 3H), 3.15(dd, 1H), 0.92(s, 3H) 1 H NMR (DMSO-d 6 / CDCl 3 ): 7.03 (d, 1H), 6.60 (dd, 1H), 6.54 (d, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.15 (dd, 1H), 0.92 ( s, 3 H)
2) 메틸 1,3,5-에스트라트리엔-3,17b-디올-16-카르복실레이트2) methyl 1,3,5-estratriene-3,17b-diol-16-carboxylate
상기 1)에서 제조한 메틸 1,3,5-에스트리엔-3-테트라히드로피라닐-17-온-16-카르복실레이트(0.2g, 0.61mmol)를 메탄올(20㎖)에 녹인뒤 0℃로 온도를 낮춘다음, 메탄올 3㎖에 녹인 소듐보로하이드라이드(0.012g, 0.3 mmol)를 가하고, 30분 동안 교반하였다. 반응액을 1N HCl을 사용하여 pH 3∼5가 되도록 산성화하고 감압증류하여 용매를 제거하였다. 그 다음, 에틸아세테이트를 가하고, 중탄산나트륨용액으로 세척한 후, 무수황산나트륨으로 건조하고, 감압농축하여 메틸 1,3,5-에스트라트리엔-3,17b-디올-16-카르복실레이트 156㎎을 얻었다(74∼77%)Methyl 1,3,5-estriene-3-tetrahydropyranyl-17-one-16-carboxylate (0.2 g, 0.61 mmol) prepared in 1) was dissolved in methanol (20 mL), and then 0. After the temperature was lowered to 占 폚, sodium borohydride (0.012 g, 0.3 mmol) dissolved in 3 ml of methanol was added, followed by stirring for 30 minutes. The reaction solution was acidified to pH 3-5 with 1N HCl and distilled under reduced pressure to remove the solvent. Then, ethyl acetate was added, washed with sodium bicarbonate solution, dried over anhydrous sodium sulfate, concentrated under reduced pressure, and 156 mg of methyl 1,3,5-estratriene-3,17b-diol-16-carboxylate was added. Obtained (74-77%)
1H NMR(DMSO-d6/CDCl3): 8.44(d, 1H), 6.98(d, 1H), 6.51(dd, 1H), 6.45(d, 1H), 4.11(s, 1H), 3.80(d, 1H), 3.60(s, 3H), 3.02(dd, 1H), 0.74(s, 3H) 1 H NMR (DMSO-d 6 / CDCl 3 ): 8.44 (d, 1H), 6.98 (d, 1H), 6.51 (dd, 1H), 6.45 (d, 1H), 4.11 (s, 1H), 3.80 ( d, 1H), 3.60 (s, 3H), 3.02 (dd, 1H), 0.74 (s, 3H)
13C NMR: 173.07(16-CO), 153.70(3-C), 136.09(5-C), 129.43(10-C), 124.75 (1-C), 113.91(4-C), 111.61(2-C), 79.85(17-C), 49.93(14-C), 47.55(9-C), 44,96 (13-C), 42.46(8-C), 37.01(12-C), 28.19(16-C), 27.29(7-C), 26.02(11-C), 24.98 (15-C), 10.21(18-C) 13 C NMR: 173.07 (16-CO), 153.70 (3-C), 136.09 (5-C), 129.43 (10-C), 124.75 (1-C), 113.91 (4-C), 111.61 (2- C), 79.85 (17-C), 49.93 (14-C), 47.55 (9-C), 44,96 (13-C), 42.46 (8-C), 37.01 (12-C), 28.19 (16 -C), 27.29 (7-C), 26.02 (11-C), 24.98 (15-C), 10.21 (18-C)
MS (PCI, 1350 v) : 331.5(111, M+1).MS (PCI, 1350 v): 331.5 (111, M + 1).
m.p.; 210∼212 ℃.m.p .; 210 to 212 ° C.
제조예 2. 메틸 1,3,5,-에스트라트리엔-17b-히드록시-3-메톡시-16-카르복실레이트Preparation Example 2 Methyl 1,3,5, -Estratriene-17b-hydroxy-3-methoxy-16-carboxylate
1) 메틸 1,3,5-에스트리엔-3-메톡시-17-온-16-카르복실레이트1) Methyl 1,3,5-estrien-3-methoxy-17-one-16-carboxylate
에스트론 3-메틸 에테르(1.0g, 3.52mmol)를 테트라히드로퓨란(15㎖)에 녹인 뒤, 온도를 0℃로 낮춘 다음, 리튬디이소프로필아미드(2.0㎖, 4.0mmol)를 가한 뒤 1시간 동안 교반하였다. 그 다음, -78℃로 온도를 낮추고, 헥사메틸포스포릴아미드(0.7g, 3.4mmol)를 가한 뒤, 메틸시아노포르메이트(0.35㎖, 4.0mmol)를 첨가하고 15분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 NH4OH (1㎖)가 있는 얼음물에 붓고, 에틸아세테이트로 3회 추출한 뒤 물로 세척하고, 무수황산마그네슘으로 건조한 후, 감압농축하여 메틸 1,3,5-에스트리엔-3-메톡시-17-온-16-카르복실레이트 0.84g을 얻었다(72∼76%)Estron 3-methyl ether (1.0 g, 3.52 mmol) was dissolved in tetrahydrofuran (15 mL), the temperature was lowered to 0 ° C., and lithium diisopropylamide (2.0 mL, 4.0 mmol) was added for 1 hour. Stirred. Then, the temperature was lowered to −78 ° C., hexamethylphosphorylamide (0.7 g, 3.4 mmol) was added, and methyl cyanoformate (0.35 mL, 4.0 mmol) was added and stirred for 15 minutes. The reaction mixture was poured into iced water with NH 4 OH (1 mL), extracted three times with ethyl acetate, washed with water, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure to give methyl 1,3,5-estriene-3- 0.84 g of methoxy-17-one-16-carboxylate was obtained (72-76%)
1H NMR(DMSO-d6/CDCl3); 7.13 (d, 1H0, 6.65 (dd, 1H), 6.58 (d, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.1 (s, 3H), 3.09(dd, 1H), 0.96 (s, 3H) 1 H NMR (DMSO-d 6 / CDCl 3 ); 7.13 (d, 1H0, 6.65 (dd, 1H), 6.58 (d, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.1 (s, 3H), 3.09 (dd, 1H), 0.96 (s, 3H)
2) 메틸 1,3,5-에스트라트리엔-17b-히드록시-3-메톡시-16-카르복실레이트2) Methyl 1,3,5-Estratriene-17b-hydroxy-3-methoxy-16-carboxylate
상기 1)에서 제조한 메틸 1,3,5-에스트리엔-3-메톡시-17-온-16-카르복실레이트(0.2g, 0.58mmol)를 메탄올(20㎖)에 녹인뒤 0℃로 온도를 낮춘다음, 메탄올 3㎖에 녹아있는 소듐보로하이드라이드(0.011g, 0.29 mmol)를 가하고, 30분 동안 교반하였다. 반응액을 1N HCl을 사용하여 pH 3∼5가 되도록 산성화하고 감압증류하여 용매를 제거하였다. 그 다음, 에틸아세테이트를 가하고, 중탄산나트륨용액으로 건조한 후, 감압농축하여 메틸 1,3,5-에스트라트리엔-17b-히드록시-3-메톡시-16-카르복실레이트 150㎎을 얻었다(75∼78%)Methyl 1,3,5-estrien-3-methoxy-17-one-16-carboxylate (0.2 g, 0.58 mmol) prepared in 1) was dissolved in methanol (20 mL) and then heated to 0 ° C. After the temperature was lowered, sodium borohydride (0.011 g, 0.29 mmol) dissolved in 3 ml of methanol was added thereto, followed by stirring for 30 minutes. The reaction solution was acidified to pH 3-5 with 1N HCl and distilled under reduced pressure to remove the solvent. Then, ethyl acetate was added, dried over sodium bicarbonate solution, and concentrated under reduced pressure to obtain 150 mg of methyl 1,3,5-estritriene-17b-hydroxy-3-methoxy-16-carboxylate (75 ~ 78%)
1H NMR (CDCl3) : 7.18(d, 1H), 6.70(dd, 1H), 6.61(d, 1H), 3.87(d, 1H), 3.76(s, 3H), 3.70(s, 3H), 3.11(dd, 1H), 0.82(s, 3H) 1 H NMR (CDCl 3 ): 7.18 (d, 1H), 6.70 (dd, 1H), 6.61 (d, 1H), 3.87 (d, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.70 (s, 3H), 3.11 (dd, 1H), 0.82 (s, 3H)
MS(PCI, 1350 v): 345.4 (100, M+1)MS (PCI, 1350 v): 345.4 (100, M + 1)
m.p.; 149∼151℃m.p .; 149-151 ° C
[시험예 1] 에스트로겐 수용체 결합 실험Test Example 1 Estrogen Receptor Binding Experiment
에스트로겐 수용체 분획을 제조하기 위하여 랫트의 자궁 조직을 완충액상에서 균질화하고 100,000×g에서 원심 분리하여 세포 상청액을 제조하였다. 이 상청액을 수용체 결합실험에 사용하였다. 일정량의 세포 상청액과 적정 농도의 [3H]-에스트라디올(NEN, USA) 및 시료를 4℃에서 24시간 배양하였다. 배양 후 결합형과 비결합형의 에스트로겐을 분리하기 위하여 Dextran-Coated-Charcoal (DCC) 원심 분리법을 이용하였다. DCC조작 후의 원심분리 상청액에 남아있는 방사성 동위원소의 양을 liquid scintillation counter(Wallac LackBeta, Sweden)로 측정한 후 결과를 표 1에 나타내었다.To prepare the estrogen receptor fraction, the rat uterine tissue was homogenized in buffer and centrifuged at 100,000 × g to prepare a cell supernatant. This supernatant was used for receptor binding experiments. A constant amount of cell supernatant and an appropriate concentration of [3 H] -estradiol (NEN, USA) and samples were incubated at 4 ° C. for 24 hours. Dextran-Coated-Charcoal (DCC) centrifugation was used to separate bound and unbound estrogens after incubation. The amount of radioisotope remaining in the centrifuged supernatant after DCC was measured using a liquid scintillation counter (Wallac LackBeta, Sweden) and the results are shown in Table 1.
상기 표 1에서 알 수 있는 바와 같이, b-에스트라디올이 0.001mM이하에서 IC50값을 나타낼 때, 산인 화합물 2의 경우 IC50값이 30.01mM로 수용체 결합력이 거의 없음을 알 수 있다. 또한, 에스테르기를 가지고 있는 화합물 1의 경우 IC50값이 0.08mM이다. 즉, 이들은 쉽게 대사되는 관능기로서 에스테르기를 지니고 있는 에스트로겐 앤티드러그로서, 에스테르를 가지고 있을 때에는 효능을 지니고 있고, 이 에스테르가 대사되어 산으로 되는 경우에는 효능이 없음을 알 수 있다.As can be seen in Table 1, when the b- estradiol exhibits an IC 50 value of less than 0.001mM, it can be seen that in the case of compound 2 which is an acid, the IC 50 value is 30.01mM and there is almost no receptor binding force. In addition, in the case of compound 1 having an ester group, the IC 50 value is 0.08 mM. That is, these are estrogen anti-drugs having ester groups as functional groups that are easily metabolized, and have an effect when they have esters, and are not effective when these esters are metabolized to acids.
[시험예 2] 모발 생장 촉진 효과 시험[Test Example 2] Hair growth promoting effect test
모발 생장 촉진 효과 시험은 주령이 47∼50일인 검은 마우스(C57BL/6, 숫컷)를 사용하여 등 부위의 털을 제거하고, 1군에 5마리씩에 대하여 다음 날, 등 중앙부위에 시험물질 각 0.1㎖/마리를 국소 도포하였다. 시험물질은 상기 제조예 1과 2의 화합물을 아세톤에 1%의 농도로 용해시킨 용액이고, 대조군은 1% 아세톤 수용액이다Hair growth promoting test was performed using black mice (C57BL / 6, male), aged 47 to 50 days old, to remove hair from the back area. Ml / mari was applied topically. The test substance is a solution in which the compounds of Preparation Examples 1 and 2 were dissolved in acetone at a concentration of 1%, and the control group was a 1% acetone aqueous solution.
시간 경과에 따른 모발의 길이 및 모발 생장 정도를 모 제거후 복원 정도에 따라 0∼3의 점수(0:전혀 복원 안됨, 3: 완전 복원)를 부가하여, 그 평균값을 비교하였다. 그 시험 결과는 표 2에 나타내었다.The length and length of hair growth over time were added to scores of 0 to 3 (0: no restoring, 3: complete restoring) according to the degree of restoring after hair removal, and their average values were compared. The test results are shown in Table 2.
표 2에서 알 수 있는 바와 같이, 본 발명의 에스트로겐 유도체는 우수한 모발 생장 촉진 효과를 나타낸다.As can be seen from Table 2, the estrogen derivative of the present invention exhibits an excellent hair growth promoting effect.
이하, 상기한 시험예의 결과를 근거로 하여, 에스트로겐 유도체를 함유함으로써 모발 생장 촉진 효과를 제공할 수 있는 여러 제형의 화장료를 조성하여 제시한다. 그러나 본 발명의 조성물이 하기의 제형예에 한정되는 것은 아니다.Hereinafter, on the basis of the results of the above test examples, by containing an estrogen derivative, a cosmetic composition of various formulations capable of providing a hair growth promoting effect is presented. However, the composition of the present invention is not limited to the following formulation example.
(제형예 1) 헤어토닉Formulation Example 1 Hair Tonic
(제형예 2) 헤어크림Formulation Example 2 Hair Cream
(제형예 3) 헤어로션Formulation Example 3 Hair Lotion
(제형예 4) 샴푸Formulation Example 4 Shampoo
[시험예 3] 인체 모발 탈모 방지 및 예방 효과 시험Test Example 3 Human Hair Loss Prevention and Prevention Effect Test
제형예 1의 헤어토닉 처방으로 구성되는 시험 물질을 25∼50세 까지의 성인 남성 중 탈모증자 및 탈모가 진행 중인자 10명에 대하여 3개월간 1일 2㎖씩 조석으로 2회, 두부에 도포한 결과 현저히 탈락모의 수가 줄어 들었다. 도포 전과 도포 2개월 후의 탈락모의 수를 평균하여 하기 표 3에 나타내었다.The test substance consisting of the hair tonic formulation of Formulation Example 1 was applied to the head twice a day for 2 months with 2ml of tidal hair for 3 months for 10 alopecia and hair loss among adult males from 25 to 50 years old. As a result, the number of falling hairs was significantly reduced. The number of falling hairs before and after 2 months of application was averaged, and is shown in Table 3 below.
[시험예 4] 피부 자극 시험Test Example 4 Skin Irritation Test
제형예 1의 헤어토닉을 증류수에 1%의 농도로 현탁시킨 후, 이 시료에 대한 피부 자극 정도를 알아 보기 위하여 피부 첩포 시험을 피검자 12명에게 실시 하였다. 관찰은 첩포 24시간 또는 48시간 후의 피부 반응을 판정하였다. 시험 결과는 하기 표 4와 같다.After the hair tonic of Formulation Example 1 was suspended in distilled water at a concentration of 1%, a skin patch test was performed on 12 subjects to determine the degree of skin irritation of the sample. Observation determined the skin reaction after 24 hours or 48 hours of patching. The test results are shown in Table 4 below.
상기 결과로부터 본 발명의 조성물이 피부 자극성 시험에서 무자극 반응을 나타내는 안전한 조성물임을 알 수 있다.From the above results, it can be seen that the composition of the present invention is a safe composition exhibiting an irritant response in the skin irritation test.
이상에서 설명한 바와 같이, 본 발명의 모발 생장 촉진 조성물은 표적장기에서 활성을 나타낸 뒤 전신순환계로 들어가기 전에 불활성 대사체로 전환하는 앤티드러그인 에스트로겐 유도체 및 그의 염을 함유하여 전신 부작용 없이 우수한 모발 생장 촉진 효과를 나타낼 수 있다.As described above, the hair growth promoting composition of the present invention contains an antidrug, an estrogen derivative and a salt thereof, which exhibits activity in the target organ and then converts into an inactive metabolite before entering the systemic circulation system, and has excellent hair growth promoting effect without systemic side effects. Can be represented.
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