KR19990076885A - 신축성 튜브를 사용하여 심장판막 대체방법 - Google Patents

Abstract

본 발명은 심장수술동안 심장판막을 대체하기 위해서 관형재료를 사용하는 방법을 포함한다. 대체 방실 판막(승모판 또는 삼첨판)을 생성하기 위해서 튜브 입구는 원래의 소엽이 제거된 판막 체환에 봉합되고 튜브출구는 심실에 있는 돌기근육에 봉합된다. 반월형 판막(대동맥 판막 또는 폐 판막)을 생성하기 위해서 튜브입구(222)는 원래의 커스프가 제거된 체환에 봉합되고 튜브는 동맥내부 3개의 이격된 지점에서 "고정"되거나 3개의 라인(220)을 따라 종방향으로 봉합된다; 이것은 판막 출구에서 3개의 고정점간의 조직 플랩이 움직일 수 있는 커스프로 기능을 할 수 있게 한다. 이 방법은 원래의 판막의 흐름패턴과 유사한 흐름패턴을 발생시킨다. 선호되는 관형재료는 심장수술을 받고 있는 환자의 소장으로 부터 채취한 점막하 조직을 포함한다. 동일 환자의 조직을 사용함으로써 면역 거부와 항원성 감소를 위한 처리가 제거된다. 동물 또는 인간 시체의 장조직이 적절히 처리될 경우 사용될 수 있으며 생체적합성 합성 관형재료도 사용될 수 있다. 또한 본 발명은 밀폐된 무균 패키지에 담기며 대체 심장 판막으로서 이식에 적합하며 적절하게 처리된 장조직 세그멘트 또는 합성 관형 세그멘트를 발표한다.

Description

신축성 튜브를 사용하여 심장판막 대체방법

정상적인 심장 판막의 해부학

심장에는 심장의 두 측부를 통한 혈액의 흐름을 전방으로 안내하는 4개의 판이 있다. 심장의 좌측(전신)에는 1) 좌심방과 좌심실 사이에 위치한 승모판과 2) 좌심실과 대동맥간에 위치된 대동맥판이 있다. 이들 두 개의 판은 폐에서 나오는 산소첨가된 혈액을 심장 좌측을 통해서 대동맥에 안내하여 신체에 분배한다. 심장의 우측(폐)에는 1) 우심방과 우심실간에 위치한 삼첨판과 2) 우심실과 폐동맥간에 위치한 폐판막이 있다. 이들 두 개의 판은 신체에서 나오는 탈산소 혈액을 심장의 우측을 통해 폐동맥으로 안내하여 폐에 분배하고 거기에서 다시 산소첨가되어 순환이 재개된다.

이들 4개의 심장판막은 자신의 에너지를 소모하지 않으며 어떠한 능동적인 수축작용을 하지 않는다는 점에서 수동 구조이다. 이들은 판막의 차등압력에 반응하여 개폐되도록 설계된 운동가능한 "소엽"으로 구성된다. 승모판과 삼첨판은 심장의 각면상에서 심방과 심실사이에 위치되므로 "방실판막"이라 부른다. 승모판은 두 개의 소엽을 가지며 삼첨판은 3개의 소엽을 가진다. 대동맥 판막과 폐판막은 소엽의 고유한 외양 때문에 "반월판"이라 불리며 "초승달" 및 반달 모양이다. 대동맥 판막과 폐판막은 각각 3개의 커스프(cusp)를 가진다.

승모판 및 삼첨판과 대동맥 판막 및 폐판막의 생리적 구조가 본 발명에 중요하므로 도 1 에 묘사되는데 정상적인 인간 심장(100)의 절취 단면도가 도시된다. (심장(100)의 옆에 승모판 대체에 사용될 관형 조직(200) 세그멘트가 도시된다). 심장(100)의 좌측에는 좌심방(110), 좌심실벽(114)과 격막(116)간에 위치된 좌심실(112), 대동맥 판막(118) 및 승모판(120)이 있다. 승모판(120)의 성분은 질병에 걸리거나 손상된 판막의 소엽이 제거된 후 원형링으로 남아있는 승모판 체환(121); 전 소엽(122)(대동맥 지역에 인접하므로 대동맥 소엽이라고도 불림); 후 소엽(124); 베이스에서 좌심실벽(114)의 내면에 부착된 두 개의 돌기 근육(126, 128); 승모판 소엽(122, 124)을 돌기근육(126, 128)에 연결시키는 다중 인대(chordae tendineae, 132)을 포함한다. 소엽과 돌기 근육간의 1 대 1 인대 연결은 없으며 수많은 인대가 존재하며 돌기근육(126, 128)에서 나오는 인대는 판막의 소엽(122, 124)에 부착된다.

심장의 다른 한면은 우심방(150), 우심실벽(154)과 격막(116)간에 있는 우심실(152), 삼첨판(160)을 포함한다. 삼첨판(160)은 판막 체환(162), 3개의 소엽(164), 우심실벽(154)의 내면에 부착된 돌기 근육(170), 및 삼첨판 소엽(164)을 돌기 근육(170-174)에 연결하는 다중 인대(180)를 포함한다.

승모판 소엽(122, 124)과 삼첨판 소엽(164)은 모두 수동구조여서 스스로 에너지를 소모하지 않으며 어떠한 능동적인 수축작용을 하지 않는다. 이들은 소엽 조직의 한면상의 차등압력에 반응하여 개폐된다. 좌심실벽(114)이 이완되어서 심실(112)이 확장되어 혈액을 빨아들일 때 승모판(120)이 개방된다(즉, 소엽(122, 124)이 분리된다). 산소첨가된 혈액이 판막(120)을 통해 하향으로 흘러서 팽창하는 심실공동을 채운다. 좌심실 공동이 채워지면 좌심실이 수축하여 좌심실 공동 압력을 급상승시킨다. 이것은 승모판(120)을 폐쇄시키고(즉, 소엽(122, 124)에 다시 가까워진다) 대동맥 판막(118)이 개방되어 산소첨가된 혈액이 좌심실로 부터 대동맥으로 방출된다. 승모판의 인대(132)는 좌심실(114)이 수축할 때 승모판 소엽(122, 124)이 좌측 대동맥(110)으로 탈출하는 것을 방지한다.

삼첨판의 3개의 소엽, 인대 및 돌기근육은 우심실의 충진과 후속의 수축에 반응하여 유사한 방식으로 기능을 한다.

대동맥 판막의 첨두 역시 좌심실과 대동맥간의 압력차에 대해 수동적으로 반응한다. 좌심실이 수축할 때 대동맥 판막 첨두가 개방되어 좌심실에서 대동맥으로 산소첨가된 혈액이 흐르게 된다. 좌심실이 이완될 때 대동맥 판막 첨두가 다시 근접하여서 대동맥에 들어간 혈액이 좌심실에 역류하는 것을 방지한다. 폐판막 첨두역시 우심실의 이완 및 수축에 대해 유사한 방식으로 수동적으로 반응하여 탈산소 혈액을 폐동맥으로 이동시켜 폐에서 다시 산소첨가된다. 반월판은 인대 또는 돌기 근육과 관련되지 않는다.

요약하면, 심실의 이완 및 팽창으로(심장확장) 승모판 및 삼첨판은 개방되지만 대동맥 판막과 폐판막은 폐쇄된다. 심실이 수축할때(심장수축) 승모판 및 삼첨판은 폐쇄되고 대동맥 판막과 폐판막은 개방된다. 이러한 방식으로 혈액이 심장의 양측을 통해 흐른다.

심장의 해부학과 심장판막의 용어 및 구조는 흉부 수술(Sabiston and Spencer, eds., Saunders Publ., Philadelphia)와 심장 수술(Kirklin, Barrett-Boyes)과 같은 표준 교재를 포함하는 해부학 및 심장수술에 관한 여러 문헌에 상세히 발표된다.

심장판막의 병리학 및 비정상

심장 판막은 선천적 또는 후천적 판막 질병의 결과 비정상 해부학 및 기능을 보일 수 있다. 선천적 판막 비정상은 너무 심각하여서 출생후 수시간내에 응급수술이 필요하거나 여러해 동안 참고 견디다가 나이든 환자에게 생명위협문제를 발생시킬 수 있다. 후천적 판막 질병은 류머티성 열, 판막조직의 퇴화성 장애, 박테리아 또는 균 오염, 및 외상 등에 의해 발병할 수 있다.

심장판막은 판막의 한면상의 압력차에 반응하여 단지 개폐되는 수동구조를 가지므로 판막에서 발생되는 문제는 두가지 범주로 나뉠 수 있다: 1) 밸브가 제대로 개방되지 않은 협착증 또는 2) 밸브가 제대로 폐쇄되지 않은 기능부전(역류). 협착증과 기능부전은 동일한 판막 또는 상이한 판막에서 동시에 발생할 수 있다. 이들 비정상은 심장에 가해지는 작업부하를 증가시키고 심장 및 환자에게 스트레스를 증가시키고 이를 극복하는 심장의 능력은 비정상 판막이 수술에 의해 대체되어야 할지 여부를 결정한다.

심장 판막의 협착증과 기능부전에 추가적으로 판막이 정상적으로 작동할 수 있지만 동맥 하류에 함입될 수 있는 판막 소엽상에 박테리아의 증식을 시킬 수 있는 박테리아 또는 균 감염의 경우에 수술이 필요할 수 있다. 이러한 증식이 심장의 좌측 판막(즉, 전신순환부)에서 발생하는 경우에 감염된 신체기관에 혈액공급의 갑작스런 감소와 기관의 즉각적인 고장을 가져온다. 이러한 색전증에 의해 영향을 받는 기관은 뇌이며 이 경우에 환자는 발작을 일으킨다. 따라서 승모판 또는 대동맥 판막(좌측 심장판막)의 수술에 의한 대체가 심장의 협착증 또는 기능부전이 아닐지라도 필요하다. 유사하게, 삼첨판상의 박테리아 또는 균의 증식은 폐에 색전증을 일으키므로(폐 농양을 가져오는) 삼첨판의 협착증 또는 기능부전이 아닐지라도 삼첨판의 대체가 필요하다. 선천적 폐 판막 협착증 또는 기능부전은 예외로 하고 수술에 의한 수선 또는 대체를 필요로 할정도로 충분히 심각한 폐 판막의 비정상을 가지는 환자는 드물다.

현재 수술에 의한 승모판 및 삼첨판의 수선이 전체 판막의 대체에 비해 선호되지만 판막의 질병이 너무 심해서 수선할 수 없을 경우는 대체되어야 한다. 대동맥 판막의 비정상의 대부분은 대체를 필요로 하지만 선택된 환자에게 기능부전 대동맥 판막을 수선할려는 일부 노력도 진행중이다. 판막 수리 및 판막 대체 수술이 수많은 서적 및 문헌에 발표된다.

심장 판막 대체를 위한 최신 옵션

심장판막이 대체되어야 할 경우에 현재 여러 가지 이용가능한 옵션이 있으며 특정 보철술(즉, 인공 판막)의 선택은 판막위치, 환자의 연령 및 기타 특이성, 및 외과의사의 경험 및 선호도에 달려있다. 이용가능한 보철술은 3가지 범주의 판막 또는 재료를 포함한다: 기계적 판막, 조직 판막 및 대동맥 동종이식 판막. 이들은 대체 심장 판막(E. Bodnar, R. Frater, Pergamon Press, New York, 1991)과 같은 교재에 상술된다.

인공 기계식 판막

기계식 판막은 케이지형 볼 판막(Starr-Edwards 판막), 양-소엽 판막(St. Jude 판막), 및 경사식 디스크 판막(Medtronic-Hall 또는 Omniscience 판막)을 포함한다. 케이지형 볼 판막은 티타늄 케이지내에 실리콘 고무(Silastic)로 제조된 볼이 있으며, 양-소엽 및 경사식 디스크 판막은 증착 탄소 및 티타늄의 다양한 조합으로 제조된다. 이들 판막은 모두 천(통상 Dacron)으로된 재봉링에 부착되며 판막이 환자의 원래 조직에 봉합되어서 수술후 인공판막을 제자리에 유지할 수 있도록 한다. 이들 기계식 판막 모두가 심장의 4개의 판막중 하나를 대체하는데 사용될 수 있다. 미국에서 FDA에 의해 사용이 승인된 다른 기계식 판막은 현재 없다.

기계식 판막의 주장점은 장기간 내구성이다. 이의 주결함은 응혈을 형성시키는 기계식 밸브의 경향 때문에 일생동안 전신 응고방지약을 복용할 필요성이 있다는 것이다. 이러한 응혈이 판막상에 형성되면 밸브의 올바른 개폐를 방해하거나 응혈이 판막으로 부터 나와 뇌에 발작을 야기하는 색전증을 일으킨다. 이를 방지하는데 필요한 응고방지약은 값이 비싸며 비정상적인 출혈을 야기할 수 있다는 점에서 잠재적으로 위험하며, 만약 뇌에서 출혈이 일어나면 발작을 일으킬 수 있다.

오늘날 이식에 사용되는 기계식 판막에 추가적으로 수많은 다른 판막이 발표된다(대체 심장밸브의 307-332 페이지에 있는 "Extinct Cardiac Valve Prostheses, Bodnar, Frater). 본 발명에서 공지기술과 같은 주의를 기울일 필요가 있는 두가이 "extinct" 판막은 McGoon 판막(pp. 319-320)과 Roe-Moore 판막(320-321 페이지)이 있다. 둘다 폴리테트라플루오로에틸렌(PTFE, 테플론)으로 코팅된 탄성중합체 또는 천으로 제조되며 원통형 내부에 장착되는 신축성 소엽이 관계된다. 둘다는 인간에게 테스트되었을지라도 결코 상업화되지 못했으며 활발하게 연구되고 있지도 않다.

인공 조직 판막

대개의 조직 판막은 돼지 대동맥 판막 소엽을 적절한 위치에 유지시키게 바느질하거나 소나 돼지의 심낭(심장을 에워싸는)으로 판막 소엽을 구축하고 이들을 바느질함으로써 제조된다. 스텐트(stent)는 딱딱하거나 약간 신축성이며 천(Dacron 이라는 상표로 판매되는 합성재료)으로 덮히며 환자의 조직에 고정시키기 위해 재봉링에 부착된다. 항원성을 감소시키도록(즉, 환자의 신체가 외부 조직을 거부하는 위험을 줄이도록) 돼지 또는 소의 조직이 화학적으로 처리된다. 이러한 3-소엽 판막이 심장의 4개의 판막 대체에 사용된다. 미국에서 이식용으로 FDA 승인을 받은 유일한 조직 판막은 Carpentier-Edwards Porcine 판막, Hancock Porcine 판막, 및 Carpentier-Edwards 심낭 판막이다.

조직판막의 장점은 기계식 판막만큼 쉽게 응혈을 형성시키지 않는다는 것이다. 따라서, 전신 응고방지를 필요로 하지 않는다. 그럼에도 불구하고 많은 외과의사는 조직판막을 포함하여 인공 승모판을 가지는 환자에게 응고방지치료를 한다. 조직 판막의 주결함은 장기간 내구성이 부족하는 것이다. 조직판막은 이식후 통상 8년으로 나타나는 상당한 고장률을 가진다. 이러한 고장의 한가지 원인은 환자에게 항원이 되는 것을 방지하게 동물조직을 화학적 처리하는데 있다. 추가로, 스텐트 및 재봉링의 존재는 대동맥 판막 위치에서 조차 정상적인 심장판막에 비해서 인공조직 판막이 정확하게 되는 것을 방해한다.

동종이식 판막

동종이식 판막은 인간의 시체로 부터 나온다. 이들은 가장 통상적으로 대동맥 판막이지만 종종 폐 판막을 포함한다. 이들 판막은 특수 제조되고 액체질소에서 동결되고 대동맥 판막 대체를 위해서 성인에게 사용하거나 폐 판막 대체를 위해서 어린이에게 사용하기 위해서 저장된다. 대동맥 판막 대체용으로 종종 사용되는 변형예는 질병에 걸린 대동맥 판막을 대체하기 위해서 환자 자신의 폐 판막(자가이식)을 사용하는 것인데, 절개된 폐판막을 대체하기 위해서 시체로 부터 대동맥(또는 폐) 동족 이식의 삽입과 조합된다("Ross procedure"라 불림).

대동맥 동종 이식 판막의 장점은 기계식 밸브만큼 내구성이 있지만 응혈형성을 촉진하지 않기 때문에 응고방지가 필요하지 않다는 점이다. 이러한 판막의 주요 단점은 새로운 대동맥 또는 폐 판막을 필요로 하는 환자의 수요를 충족시킬만큼 구매가능성이 적다는 것이다. 이들은 또한 승모판 또는 삼첨판을 대체하는데 사용될 수 없다. 추가로, 이들은 매우 비싸며 기계식 또는 조직 판막보다 이식이 훨씬 어렵다. 이식의 어려움은 동종이식 판막사용시 수술위험이 기계식 또는 조직 판막을 사용할 경우보다 크다는 것을 의미한다. 추가적인 문제는 1992년 6월에 FDA가 동종이식 판막을 실험장치로 재분류해서 더 이상 구매가능하지 않다는 점이다.

인공 심장 판막 구축원리

모든 인공 심장 판막이 세가지 중대한 생리적 특성과 한가지 실제적 고려를 최적화하도록 설계된다. 3가지 생리적 특성은 (1) 혈류역학 성능 (2) 트롬보게니시티 (3) 내구성이다. 실제적인 고려는 수술에 의한 이식의 용이성이다.

인공 판막 개발에서 여러 인자가 잠재적인 문제에 영향을 준다. 따라서, 한 분야에서 인공 판막(B)보다 인공 판막(A)가 유리해도 다른 분야에서는 그 반대일 수 있다. 한 인공 심장 판막이 모든 측면에서 다른 인공 판막에 비해 우월하다면 그것은 사용되는 유일한 인공 판막이 될 것이다.

인공 기계식 판막

기계식 심장 판막의 혈류역학 성능은 만족스럽지만 특히 소형 크기에서 최적은 아니다. 기계식 심장 판막은 판막이 개방위치에 있을 때 판막의 흐름구멍내에 장애 구조가 있다. 예컨대, St. Jude 판막과 같은 양-소엽밸브는 구멍을 가로지르는 두 개의 막대가 있으며 추가로 소엽자체는 판막이 개방위치에 있을 때 구멍내에 있다. Medtronic-Hall 판막과 같은 단일-소엽 디스크 판막은 소엽을 제자리에 유지시키는 중심 막대 및 스트럿 장치를 가진다. Bjork-Shiley 판막은 부분개방된 디스크 자체에 추가적으로 판막 구멍을 넓히는 하나 또는 두 개의 스트럿을 가진다. Omniscience 판막은 개방시 판막 구멍에 부분개방된 디스크를 가지며 Starr-Edwards 케이지형 볼 판막은 개방위치에서 판막의 흐름구멍내에 볼과 케이지 둘다를 가진다. 모든 이러한 구조는 기계식 판막의 혈류 역학 성능을 감소시킨다.

이러한 장애는 기계식 판막내와 주위에 정상적 흐름 패턴을 방해하므로 혈전증을 증가시킨다. 모든 인공 판막 표면은 다소 높은 정도까지 응혈을 촉진시킨다. 존재하는 유일한 비-응혈촉진 표면은 심실내부와 원래의 판막소엽을 포함하여 모든 신체의 혈관의 내부 표면인 내비세포층이다. 그러므로, 매끈한 정도에 관계없이 모든 금속 또는 플라스틱 재료는 인공재료의 표면이 내피 세포로 덮히지 않는다면 어느 정도의 혈전증을 유발시킨다. 이러한 이유로 인공 기계식 심장 판막을 갖는 모든 환자는 영원히 응고방지치료를 받아야 한다.

조직판막에 비해 기계식 판막의 주장점은 장기간 내구성이다. 기계식 판막 구조는 마모 및 구조적 고장에 대해 저항성인 장치르 제공하는 측면에서 성공적인 것으로 증명된 복잡한 공학원리에 기초한다. 그럼에도 불구하고 기계식 판막의 구조적 고장이 일어나며 이것이 두가지 기계식 판막(Bjork-Shiley Concavo-Convex 단일 디스크 판막과 Duramedics 양-소엽 판막)이 최근 시장에서 사라진 주요인이다.

인공 조직 판막

최상의 환경(즉, 대동맥 판막의 대체)하에서 인공 조직 판막의 구조는 인공 판막이 원래 판막의 형태에 근사하게 제조될 수 있다면 인공판막의 생리학(기능) 역시 원래 판막과 근사할 것이라는 개념에 기초한다. 이것은 "기능은 형태를 따른다"는 개념이다. 예컨대, 모든 인공 돼지 판막의 제조자는 1) 돼지 대동맥 판막을 얻고 2) 항원성을 제거하기 위해서 글루타르알데히드에서 고정하고 3) 돼지 판막을 스텐트에 봉합하여 3개의 소엽을 제자리에 유지시킴으로써 원래의 인간 대동맥 판막의 형태를 재창조한다. 다시 말하자면, 이러한 인공판막 구축의 일차 목표는 가능한한 가깝게 인간의 대동맥 판막 형태를 재생하는 것이다. 이것은 만약 인공판막이 인간의 대동맥 판막과 유사하게 제조될 수 있다면 인간의 대동맥 판막과 유사하게 기능을 할것이다는 가정에 기초한다(즉, 적절한 기능은 적절한 형태를 따른다). 동일한 가정이 상업적으로 구매가능한 심낭판막에도 적용된다.

승모판 또는 삼첨판 대체의 경우에 대동맥 판막과 유사한 모양이 되도록 설계된 인공 판막이 승모판 및 삼첨판을 대체하는데 사용될 수 있기 때문에 "기능은 형태를 따른다"는 모호한 개념이 폐기되었다. 다시 말하자면, 이들 원래의 판막 형태를 재생할려는 시도가 행해지지 않았다.

따라서, 대동맥 판막 대체에 사용될 인공 판막의 경우에 "기능이 형태를 따른다"는 모호한 개념이 30년동안 모든 인공 판막의 구축에 대한 지침이 되었다.

"기능이 형태를 따른다"는 개념은 여러 한계를 가지며 모든 인공 조직판막의 구축의 기초가 되는 기본적인 결함이다. 우선, 본 기술을 사용하여 원래 심장 판막의 정확한 형태를 재창조하는 것은 불가능하다. 동종이식(인간 시체) 및 돼지 동맥 판막이 원래의 대동맥 판막의 외양을 가질지라도 고정과정(액체질소로 동결, 화학적 처리)은 판막 조직의 미시적 구조를 변경시킨다. 돼지 및 소의 심낭 판막은 화학적 처리(글루타르알데히드를 사용한 고정)를 필요로 할뿐만 아니라 판막의 적절한 개폐를 위해서 소엽을 제자리에 유지시키기 위해서 소엽이 천으로 덮힌 스텐트에 봉합되어야 한다. 최근에 대동맥 판막 대체를 위해서 환자의 조직에 직접 봉합되는 "무스텐트(stentless)" 돼지 판막을 사용하는 진보가 있었을지라도 화학적 고정문제는 남아있다. 추가로, 무스텐트 인공 판막은 승모판 또는 삼첨판 대체용으로 사용될 수 없다.

"기능이 형태를 따른다"는 개념의 가장 중요한 한계는 승모판 또는 삼첨판 모양에 근사시킬려는 어떠한 노력도 없었다는 것이다. 만약 동물조직 판막이 이러한 원래의 판막중 하나를 대체하는데 사용된다면 3-소엽 돼지 대동맥 판막이나 3-소엽 소 심낭 판막이 통상 사용된다. 이 경우에 "기능이 형태를 따른다"는 잘못된 개념이 무시되었다. 왜냐하면 원래의 승모판 또는 삼첨판 모양에 근사한 인공 판막은 없기 때문이다.

원래의 승모판 기능을 재생할려는 가장 최근의 시도는 1989년에 Mickleborough 에 의해 보고되었다. 이들 테스트는 소의 심낭 조직 쉬이트의 사용과 관련되며, 이것은 저장 및 선적 이전에 글루타르알데히드로 처리되었다. 종방향 봉합 라인이 평평한 조직 쉬이트를 원통으로 전환시키는데 사용되었으며 이후에 실린더의 한 단부에서 두 개의 3각형 지역이 제거되어 두 개의 플랩을 발생시킨다. 입구 단부는 승모판 체환까지 봉합되고 베어낸 출구 단부에서 두 개의 조직 플랩은 돌기 근육까지 봉합된다.

Mickleborough 에 의해 발표된 승모판은 적절한 판막 기능에 중요한 결함을 가진다. 적절하게 기능을 하는 자연 판막의 경우에 전 소엽은 인대를 통해 전 돌기 근육에 직접 부착된 중심부위를 가지지 않는다. 대신에, 전 소엽은 소엽의 주변 가장자리에 주로 부착된 인대를 통해서 전 및 후 돌기 근육에 부착된다. 동일한 방식으로 천연 후 소엽은 전 및 후 돌기 근육에 소엽의 주변 가장자리에 주로 부착된 인대를 통해서 부착된다. 따라서, 심장수축동안 판막이 폐쇄될 때 두 승모판 소엽간의 폐쇄라인은 두 돌기 근육의 선단을 교차하는 가상선과 동일한 방향으로 배향된다. 소엽과 돌기 근육의 이러한 배향은 Netter(1969)의 11페이지에 도시된다. 이러한 자연적인 배향은 본 발명의 판막에서 도 2 및 도 3 에 도시된 바와 같이 달성될 수 있다.

대조적으로, Mickleborough 에 의해 발표된 대체 판막은 대체 소엽의 적절한 방향을 변경 및 왜곡시킨다. Mickleborough 의 방법은 조직의 가닥이 팁 근처에서 비교적 가늘게 되는 연장된 플랩을 형성하는 방식으로 조각된 소엽이 손질되는 것을 필요로 한다. 각 심낭조직 가닥의 팁은 돌기근육에 직접 봉합되어서 가닥이 인대를 닮도록 한다. Mickleborough 판막에서 각 가닥은 소엽의 중심으로 부터 연장되며 각 가닥은 전 및 후 돌기근육에 직접 봉합된다. 이것은 각 소엽이 돌기근육 위에 위치될 것을 필요로 한다. 이것은 천연 판막의 소엽에 비해서 Mickleborough 판막의 소엽을 약 90°회전시킨다. 심장수축동안 압축되는 소엽간의 폐쇄선은 천연 판막에서 나타나는 선을 따라 놓이지 않고 두 개의 돌기 근육의 정점을 교차하는 가상선을 수직으로 교차할 것이다.

1989년 Mickleborough 의 발표 이래로 이들 방법이 연구되고 있다는 표시는 없으며 인간에게 실제로 사용하는 판막 대체 기술을 가져올 것 같지도 않다.

Mickleborough 와 동료의 주목적은 판막체환과 돌기근육간의 연속성 유지를 위한 새로운 방법 제시이다. 좌심실벽의 적절한 근육긴장상태와 수술후 적절한 심실 기능은 심실벽 내부상에서 승모판 체환과 돌기 근육간의 긴장 지탱 연결을 필요로 한다는 사실은 30년전에 처음 제시되었다(C.W. Lillehei). 이 제안은 심실벽을 판막 체환에 연결시키는 대체물을 제공할 노력없이 인대의 절개를 필요로 하는 대체 승모판 설계에서 무시되었다. 그러나, 다양한 연구는 인대의 긴장 전달 역할이 적절한 심실기능에 중요하다는 것을 계속 나타내었다(1978년 Rittenhouse, 1986년 David, 1987년 Hansen, 1988년 Miki). 이들 연구에 기초하여 Mickleborough 등은 이 목표를 달성할 수 있는 새로운 판막 설계를 제안할려는 시도를 하였다. 이들은 이 목표를 달성하였고 이들 디자인의 상업화의 가시적인 성과 부족은 디자인에서 소엽의 변경된 방향과 같은 다른 문제 때문이었다.

인공 조직 판막 제조를 위한 또다른 방법은 Love and Love(1991), 미국특허 5,163,955(Calvin, 1992) 및 4,470,157(Love, 1984)와 같은 문헌에 발표된다. 이 경우에 외과의사는 인공 판막을 이식받을 동일 동물로 부터 심낭 조직편을 채취하였다. 이식을 받을 동일 신체로 부터 이러한 조직이 채취되는 경우 자가조직 또는 자생조직이라 일컫는다. 절단 다이를 사용하여 심낭조직이 한정된 형태로 절단되고 글루타르알데히드로 처리되고 두 개의 스텐트 성분간에 샌드위치 방식으로 고정된다. 이것은 방실-형 소엽이라기 보다 반원형 커스프를 가지는 대동맥 판막 또는 폐 판막을 닮은 3-소엽 판막을 생성한다. 이 판막은 양을 사용하여 승모판(또는 삼첨판) 위치에서 테스트된다.

이들 판막이 본 발명의 판막과 구조적으로 매우 상이할지라도 Love and Love 문헌은 화학적 공정을 제시하므로 주목할 가치가 있다. 이들은 조직의 소스가 동일한 동물여서 비-항원성일지라도 글루타르알데히드 처리를 하였다. 그 이전의 보고서 및 테스트는 처리되지 않은 자가조직이 시간이 지나면 수축 또는 굵게됨을 제시하였다. Love and Love는 글루타르알데히드가 고정되지만 신축적인 방식으로 인접한 콜라겐 섬유를 지탱시키는 가교결합을 형성함으로써 조직이 변화되는 것을 방지할 수 있음을 제시하였다. 수축 또는 다른 물리적 왜곡을 감소시키기 위한 처리법으로서 글루타르알데히드 고정의 사용은 (조직 항원성 감소방법으로서 이러한 처리를 사용하는 것과는 구별되는) 잘 알려진 비-자가조직 처리기술이지만 자가조직을 처리할때도 이득이 되는지 여부는 아직 평가되지 않았다. 심장 밸브 생성에 사용되는 장조직 또는 기타 관형조직의 화학적 고정의 효과는 일상 실험에 의해 평가될 수 있다.

승모판 재구축을 위해 자가조직의 사용을 기술하는 또다른 보고서가 있다(Bailey, 1970). 그러나, Bailey는 하나 또는 두 소엽에 인시전(incision)을 절단하고 조직 세그멘트를 인시전에 삽입하여 소엽을 확장시킴으로써 승모판을 대체하기 보다는 수선하는 것에 촛점을 맞춘다.

생리적 인자와 자궁내 발육

본 발명은 심장수술중에 4개의 심장 판막을 대체하기 위해서 관형 출발재료를 사용하는 방법에 관계한다. 이 방법은 대체판막 개발을 위한 이전의 노력에서는 인식되지 않았거나 수술 필요조건에 이용가능한 재료를 조절할 필요 때문에 희생 또는 손실된 원래의 심장 판막 기능의 기본원리와 일치한다.

당해 분야에서 고려되지 않았기 때문에 반복적인 강조를 할 가치가 있는 기본원리는 형태는 기능을 따른다는 것이다. 이 원리의 한 증거로 원래의 판막과 유사하게 기능을 할 수 있는 인공판막이 생성될 수 있다면 형태는 원래 판막의 모양과 유사할 것이다.

본 출원인은 심장을 포함하여 전체 심장혈관 시스템은 비교적 직선인 조직 튜브로서 자궁내에서 시작함을 관찰하였다. 심장의 자궁내 발육을 묘사하는 해부학적 도면이 수많은 과학 문헌에 나타난다(Netter, 1969). 이들 도면에서 도시된 바와 같이 소위 "심장 튜브"는 임신 23일째 쉽게 판별할 수 있다. 이 튜브는 궁극적으로 신체의 전체 심장혈관 시스템으로 발달한다. 심실이 될 부위와 심방이 될 부위 사이에 존재하는 조직은 승모판과 삼첨판이 결국 형성되는 장소이다. 조직의 이러한 지역은 관형 모양을 가진다.

심장 튜브는 임신후 약 25일째 시작하는 선회 과정을 겪는다. 심장 튜브의 이러한 선회는 소위 "심장 루우프"를 형성하고 승모판에 인접 위치되는 대동맥 판막을 형성시킨다. 성숙한 승모판을 심방부분에서 관측하면 승모판 체환의 전방부위는 꽤 평평하다. 승모판 체환의 최초의 둥근모양이 왜곡되는 것은 전 승모판에 대한 대동맥 판막의 존재 때문이다. 또한 승모판의 전 소엽이 대동맥 판막 체환과 접촉하기 때문이다. 마지막으로, 이것은 Wolff-Parkinson-White 신드롬에서 발생하는 보조 방실 연결부(보조 경로)가 승모판 체환 부위에서는 나타나지 않은 이유이다; 이것은 태아발달동안 심방과 심실이 결코 접촉하지 않은 전체 방실 홈 부위뿐이다.

임신 56일째 심장튜브 발달은 초기 우측 심방과 초기 우측 심실간에 제 1 구속된 튜브지역(튜브의 이 부위는 삼첨판이 된다)과 초기 좌측 심방과 초기 좌측 심실간에 제 2 구속된 튜브지역(이후에 승모판이 된다)이 나타나는 단계에 도달한다.

태아의 심장이 다양한 선회, 격막형성 등을 겪음에 따라 결국 심장판막이 되는 조직은 관형 구조를 유지한다. 태아의 심장 기능 개시에 앞서 관형구조의 벽부위는 용해과정을 겪어서 심장의 적절한 작동에 필요한 최초의 튜브 부위만을 남긴다. 이러한 용해는 심실벽에도 영향을 주는데 그 이유는 이들이 급속하게 크기가 커지기 때문이다; 그렇지 않다면 벽은 증가되는 심장의 물리적 크기만큼 두껍게 되고 단지 커다란 심실근육 덩어리가 되기 때문에 심장이 펌프로서 효과적으로 작동할 수 없다.

용해과정은 4개의 심장판막이 되는 관형 수축부에도 작용한다. 반월판(대동맥 판막과 폐 판막)의 경우에 필요한 기능부위는 3개의 커스프이다. 이 원리는 폐 판막 또는 대동맥 판막 "체환"에 대한 빈번한 언급이 될지라도 해박한 해부학자는 이러한 해부학적 구조는 없다는 것을 재빨리 지적한다는 사실에 의해 보강된다. 이들 판막의 "체환"으로서 언급되는 두꺼운 조직은 3개의 커스프의 굴곡지점일 뿐이며 3개의 이격된 지점에서 고정되고 외부상에 균일한 압력을 받는 튜브 부위는 원격 고정 지점간의 3측부상에서 붕괴되고 그 결과 3개의 동일한 커스프가 된다. 이러한 이동가능하고 기능성인 커스프이외의 모든 조직은 대동맥과 폐동맥이 확장할 때 통상의 용해과정을 겪어 반월판의 커스프로서 인식되는 조직만을 남긴다.

승모판 및 삼첨판 지점에서 용해과정은 판막 소엽, 인대, 및 우심실(삼첨판)과 좌심실(승모판)에 돌기 근육을 남긴다. 다시 말하자면, 원래의 심장 판막의 발달에 필요한 최초의 튜브부위만이 용해과정을 겪지 않고 튜브의 나머지는 용해된다. 판막 소엽은 튜브 잔재물이며 베이스에서 심장의 섬유형 체환에 부착되고 인대에 의해 자유 가장자리에서 심실 내부의 돌기 근육에 부착된다. 두 개의 A-V 판막의 소엽, 인대, 및 돌기근육은 심장의 자궁내 관형구조로 남는 것이다.

기본 원리로서 "형태는 기능을 따른다"를 사용하여 본 발명은 적절한 크기 및 재료특성을 가지는 관형구조가 원래의 판막 절단후 승모판 또는 삼첨판 체환 내부(또는 대동맥 판막 또는 폐 판막 재부)에 놓인다면 튜브의 입구 및 출구 단부가 적절히 고정될 경우에 이 위치에서 정상 판막과 정확히 동일하게 기능을 할것이라는 사실에 기초한다. "형태는 기능을 따른다" 원리는 대체 판막의 의도된 기능이 원래의 삼첨판 또는 승모판의 성능 및 기능을 모방하는 것이라면 대체 판막의 형태(구조 및 외향)는 원래의 승모판 또는 삼첨판의 형태를 닮아야 한다는 것을 예견한다. 원래의 판막은 태아발달동안 관형 출발재료로 부터 발생되므로 이 원리는 대체 판막이 관형재료로 부터 발생되어야 함을 제시한다.

이 원리는 인간 심장에서 승모판 위치에 이식된 인공 조직 판막에서 관찰되는 결과에 의해 보충된다. 본 출원인은 국립심장병원과 Brompton 병원(런던)의 Donald Ross 교수에 의해 이들 결과를 배웠다. 이식된 판막은 35살 남성의 승모판 위치에 이식된 구매가능한 3-소엽 조직 판막이었다. 3-소엽 판막은 원형 스텐트에 재봉된 근막 조직(근육을 둘러싸는 질기고 신축적인 조직층)을 사용하여 제조되었다. 5년후 소엽이 석회화되고 부동성이 되어 승모판 협착증과 기능부전을 가져왔기 때문에 제거되어야만 했다. 제거수술동안 인공판막 노출후 외과의사는 질병에 걸린 3-소엽 판막이 정상 승모판의 모양 및 외양과 유사함을 발견하였다. 3-소엽 인공 조직 판막의 접합부는 두 개의 소엽이 형성되도록 융합되었다: 원래의 승모판과 같이 하나의 큰 전 소엽과 하나의 작은 후 소엽. 게다가, 환자의 판막이 역압에 의해 닫힐 때 두 개의 소엽간의 접합부는 원래의 승모판의 소엽에 의해 형성된 반원형 접합부를 닮았다.

Ross 교수에 의한 강의동안 본 출원인은 3개의 소엽 인공판막이 5년의 기간동안 인간의 심장내에서 2개의 소엽 판막으로 전환되는 방법을 보여주는 영상을 목격하였다. 판막이 심장의 기능적 필요에 부합하도록 환자의 심장이 시도하고 있음이 본 출원인에게 명백해졌다.

그 이전에 본 출원인은 이미 관형 조직이 대체 심장 판막 생성에 유용할 수 있음을 고려하였다. "형태가 기능을 따른다"는 원리를 생리학적으로 확인시켜준 Ross 교수의 사진을 본후에 본 출원인은 관형조직을 사용하여 심장판막을 대체할 가능성을 평가하는 실험에 착수했다. 간단한 기계적 테스트로 수술장갑의 손가락 부위를 절단하여 신축적인 고무튜브를 얻고 승모판 또는 삼첨판의 소엽을 닮도록 손가락 튜브를 조각하고 Dacron 으로 제조된 약간 더 큰 튜브내부에 조각된 고무튜브를 봉합하였다. 내부고무 튜브가 튜브의 전체 둘레에 고정되어서 판막 체환을 모방하고 원거리 단부에서 조각된 고무 플랩이 인대를 모방하는 느슨한 봉합가닥을 수단으로 튜브벽에 연결되었다. 튜브를 통해 공기를 불어넣고 흡입함으로써 원통 압력이 발생될 때 내부 고무 소엽이 자연 승모판 또는 삼첨판 소엽의 개폐와 유사한 방식으로 개폐되었다. 이것은 "형태가 기능을 따른다"는 원리를 추가적으로 확인시켜준다.

원래의 심장 판막의 기능 성분은 간단한 조직 튜브의 잔재물이다는 생리학적 원리와 결함있는 심장판막을 대체하기 위해서 관형 구조를 사용한다는 아이디어는 최근의 모든 대체 판막의 설계 및 구축에서 완전히 무시되어왔다. "형태는 기능을 따른다"는 원리는 공학 또는 진화론 연구와 같은 분야에서 잘 확립된 원리이지만 의학 연구자에게는 종종 무시되었다. 예컨대, 정상 신장과는 전혀 다르게 보이는 신장투석기는 완전히 기술적이고 비-자연적인 방법이다; 이들은 필요한 기능을 발생 및 제공하기 위해서 완전히 인공적인 형태를 사용한다. 그러나 투석환자가 입증하는 바와 같이 이들은 최적이 아니다.

유사한 방식으로 조직판막이든 기계식 판막이든 오늘날 사용되는 모든 인공 심장 판막은 다음 같은 믿음에 기초하여 설계되었다: 1) 기능은 형태를 따르게 할 수 있다(대동맥 판막과 폐 판막 대체), 2) 원래 판막의 기능도 형태도 재생될 수 없으므로 대체 판막(조직 또는 기계식)은 단지 한방향 수동 판막(승모판 및 삼첨판 대체)으로서 기능을 해야 한다.

인공 조직 판막의 경우에, 인공판막의 형태가 인공 판막이 원래 판막과 유사한 방식으로 작동할것이라는 희망으로 먼저 확립된다. 인공 기계식 판막의 경우에 형태와 기능간의 상호관계의 파괴는 훨씬 더 진행되어 케이지 볼, 힌지 플랩 및 기계식 판막의 다른 장치가 원래 판막과의 물리적 유사성이 훨씬 적다. 그러나, 이러한 방법의 문제점은 오늘날 사용되는 대체 판막으로 고통받는 한계에서 명백하다.

신체 부분의 기능을 모방하는데 사용된 기계식 심장 판막, 투석기 및 기타 비-자연적 형태에 대해 지적하는 사람들에게 설명할 수 있는 "형태가 기능을 따른다"는 개념을 표현하는 또다른 방법이 있다. 이러한 실시예에서 기능은 형태를 따르도록 강요된다. 심장판막의 기능은 단지 한 방향으로 흐르게 하는 것이다. 케이지-볼 또는 플랩-시이트 디자인을 갖는 기계식 판막은 이러한 수준의 기능을 제공할 수 있다.

그러나, 심장판막 기능의 장기간 측면이 고려될 때(낮은 용혈현상, 낮은 교란을 제공하고 석회화를 방지하는 기능을 포함하는) 인공적 형태가 이러한 기능을 완전히 제공할 수 없음이 명백해진다. 대체 판막에 천연 심장 판막의 완전하고 장기간의 기능성을 제공하는 최상의 그리고 유일한 방법은 기능과 형태간의 관계를 따르는 것이다.

이러한 원리는 "형태와 기능은 싸이클을 형성한다"라고 표현될 수 있다. 각각은 다른 것을 따르며 서로 영향을 미친다. 이러한 싸이클의 절반이 파괴된다면 최소의 용혈현상, 교란 및 석회화를 유발하며 최적의 기능성, 신뢰성, 내구성을 갖는 시스템을 방해하는 문제를 발생할 것이다. 단기간동안 기능이 비자연적 형태에 맞게 개조될 수 있지만 이러한 단기간 방법은 결국 문제와 한계에 봉착할 것이다. 최신 기계식 대체 판막의 문제 및 결점은 이러한 원리의 명백하고 직접적인 표시이다.

다음은 "기능과 형태가 싸이클을 형성한다"라는 원리를 설명해준다. 먼저 형태가 생성된다: 관형 조직이 새로운 승모판 생성에 사용된다. 이 형태는 이후에 기능을 발생한다: 새로운 판막은 심방에서 심실로 단지 한 방향으로 흐른다. 이 기능은 교대로 또다른 형태를 생성한다: 새로운 승모판의 소엽은 폐쇄동안 천연 승모판을 닮은 "스마일" 구성에 가깝게 된다. 이러한 2차적인 형태는 2차 기능을 생성한다: 새로운 판막은 장기간 양호하게 사용할 수 있으며 교란, 용혈현상, 석회화 및 소엽 스트레스를 낮춘다. 형태와 기능은 싸이클을 형성함, 서로 보충하며 향상하며 상호작용하는 적절한 형태 및 적절한 기능의 능력을 방해하면 심장에 인공적이고 비자연적인 형태를 주입 및 삽입하면 이러한 싸이클이 파괴된다.

추가로 높은 수준의 교란을 야기하는 종래의 대체조직 판막은 소엽의 석회화 문제를 일으킨다. 높은 교란과 소엽 석회화간의 상관관계가 토론될 것이다.

본 발명은 심장수술분야에서 질병에 걸리거나 상처가 난 심장판막을 대체하는 것에 관계한다.

도 1 은 심장 좌측상에 (전신) 승모판과 심장 우측상에 (폐) 삼첨판을 보여주며 대체 승모판으로 이식하기에 적합한 SIS 조직이 되게 하는 크기 및 모양을 가진 심장에 인접한 소장 점막하 (SIS) 조직편을 보여준느 절취도면이다.

도 2 는 전 및 후 돌기 근육에 대한 전 및 후 소엽의 배향을 보여주는 승모판 지점에 봉합된 관형 조직 판막의 좌심방에서 바라본 평면도이다.

도 3 은 심실의 수축동안 관형 승모판의 평면도로서 두 개의 소엽은 서로에 대해 자연적인 "스마일" 모양으로 압축되며 소엽 이러한 폐쇄(근접)은 혈액이 심방으로 역류하는 것을 방지한다.

도 4 는 커스프를 갖는 반월판을 생성하기 위해서 대동맥 또는 폐동맥에 삽입된 소장 점막하 (SIS) 조직의 관형 세그멘트를 보여준다.

도 5 는 폐쇄 위치에 있는 반월판을 보여준다.

도 6 은 판막의 커스프가 동맥벽에 인접하여 함께 조여진 구성으로 대동맥 내부에 관형 조직을 고정하기 위해서 사용될 수 있는 구성을 보여준다.

도 7 은 관형 세그멘트의 무균성을 유지시키도록 밀봉된 용기내에 담긴 장 또는 합성 재료로된 관형 세그멘트를 보여준다.

도 8 은 밀폐된 살균 용기에 담기며 환형링에 부착된 장 또는 합성재료로된 관형 세그멘트를 보여준다.

* 부호 설명

100 ... 심장 110 ... 좌심방

112 ... 좌심실 114 ... 좌심실벽

116 ... 격막 118 ... 대동맥 판막

120 ... 승모판 121 ... 승모판 체환

122 ... 천연 전 소엽 122A, 124A ... 대체 소엽

123 ... 평탄 지역 124 ... 천연 후 소엽

126, 128 ... 돌기 근육 132 ... 인대

150 ... 우심방 152 ... 우심실

154 ... 우심실벽 160 ... 삼첨판

162 ... 판막 체환 164 ... 소엽

170 ... 돌기 근육 180 ... 인대

200 ... 관형 세그멘트 202 ... 입구 단부

204 ... 출구 단부 210 ... 봉합선

220 ... 봉합선 222 ... 커스프(cusp)

240 ... 봉합 스티치 242 ... 보강편

250 ... 대동맥벽 500 ... 관형세그멘트

502 ... 환형링 510 ... 밀폐 용기

512 ... 전방층 514 ... 후방

생리학적 사실, 관찰 및 위에서 기술된 원리를 기초로 하고 본 출원인에 의해 수행된 실험을 기초로 하여 심장 판막이 대체를 필요로할 정도까지 손상 또는 질병에 걸릴 때 천연 심장 판막과 유사하게 기능을 하는 관형 구조에 의해 대체되어야 한다.

따라서, 본 발명의 목적은 출발재료로서 천연 관형 자가조직을 사용하여 심장판막을 수술에 의해 대체하는 방법을 제공하는 것이다. 환자 자신의 조직 사용은 동물 또는 시체로 부터 획득된 조직의 항원성 감소에 필요한 화학적 처리, 동결 또는 기타 처리의 필요성을 완전 제거할 수 있다.

본 발명의 또다른 목적은 대체 심장 판막의 장기간 내구성을 증가시키기 위해서 출발재료로서 본래 관형인 재료(즉, 관형형태로 채취하거나 합성된 조직 또는 합성재료)를 사용하여 심장 판막을 수술에 의해 대체하는 방법을 제공하는 것이다.

본 발명의 또다른 목적은 대체판막을 제자리에 고정하기 위해서 스텐트와 같은 이물질을 사용하지 않고도 대체 심장판막을 생성하기 위해서 관형 출발재료를 사용하는 방법을 제공하는 것이다.

본 발명의 또다른 목적은 대체 심장판막을 생성하기 위해서 환자 자신의 소장으로 부터 채취한 조직을 사용하는 방법을 제공하는 것이다.

응혈형성 위험이 제거되어 환자의 나머지 일생동안 항응고양을 복용할 필요성을 제거하는 내피세포층으로 덮힌 대체 판막을 제공하는 것도 본 발명의 목적이다.

본 발명은 심장수술동안 심장 판막을 제거하기 위해서 관형 재료를 사용하는 방법을 포함한다. 대체 승모판 또는 삼첨판 생성을 위해서 튜브입구 단부는 승모판 또는 삼첨판 체환에 봉합되고 튜브 출구단부는 심실에 있는 돌기근육에 봉합된다. 대동맥 판막 또는 폐판막 생성을 위해서 튜브입구는 대동맥 판막 또는 폐판막 체환에 봉합되고 튜브는 이격된 3지점에서 "고정"되거나 3개의 라인을 따라 종방향으로 봉합된다; 어떤 방법이든 봉합선 사이의 조직 플랩이 움직일 수 있는 커스프(cusp)로서 작용할 수 있게 한다. 이 방법은 천연 판막의 흐름 패턴과 거의 유사한 흐름 패턴을 발생시킨다.

선호되는 비-항원성 재료는 심장수술을 받고 있는 환자의 소장으로 부터 채취한 점막하 조직 세그멘트를 포함한다. 동일 환자로 부터 채취한 조직을 사용함으로써 면역거부위험과 동물 또는 시체 조직의 항원성 감소를 위한 고정 처리법을 사용할 필요성이 제거된다. 혹은, 동물 또는 인간 시체의 장조직이 필요하다면 적절히 처리되어(글루타르알데히드 고정과 같은) 항원성을 감소시켜 사용될 수 있으며 생체 적합성 합성재료가 사용될 수 있다.

본 발명은 또한 밀폐된 살균 패키지에 담기며 조직 세그멘트에 부착되는 환형링이 있거나 없는 형태로 대체 심장판막으로서 적합한 화학처리된 장조직 세그멘트를 발표한다.

본 발명은 심장수술동안 심장판막을 대체하기 위해서 관형재료를 사용하는 방법을 포함한다. 선호되는 구체예에서 소장 점막하 (SIS) 조직 세그멘트가 사용된다. 필요하다면 SIS 조직은 대체 판막을 이식받는 동일 환자의 신체로 부터 채취될 수 있다. 이것은 면역거부위험과 동물 또는 시체조직의 항원성 감소를 위한 고정 처리법을 사용할 필요성을 제거한다.

"관형 출발재료"는 인간 또는 동물로 부터 채취되는 관형재료(소장과 같은)와 합성, 성형, 직조 또는 관형으로 생성된 합성재료를 말한다. 관형 출발 재료는 봉합과 같은 수단에 의해 관형 중간형태에 고정되는 평평한 출발재료와 구별된다.

관형재료를 사용하는 방법은 요즈음 구매가능한 모든 인공판막(기계식 또는 조직)과 다르다. 이것은 천연 심장 판막 구조와 기능의 기본적인 원리에 대한 인식에 기초하며, 이것은 수술의 필요조건에 이용가능한 재료를 개조시킬 필요가 있을 때 희생되거나 손실되며 인식되지 못한다. 기본원리는 "형태가 기능을 따른다"는 것이다. 만약 인공 판막이 천연 판막과 유사하게 기능을 하도록 생성될 수 있다면 그 형태는 천연 판막의 형태와 유사할 것이다.

"형태가 기능을 따른다"는 원리를 수학적으로 평가하기 위해서 본 출원인의 실험실에서 컴퓨터로 작동하는 3차원 CAD-CAM 프로그램에 신축성 관형 세그멘트가 생성되었다. 튜브 세그멘트는 지정된 지점에서 원통형 흐름도관의 내벽에 부착되었다. 흐름 도관 및 신축성 튜브의 한 단부(입구에 해당)는 흐름 도관의 전체 내부 원주주위에 고정된다. 신축성 튜브의 다른 단부(출구에 해당)는 흐름도관 내부의 단지 두 개의 대향하는 지점에서 고정되었다. 120㎜ Hg의 외력(심실 수축동안 좌심실에 발생되는 압력에 해당)이 신축성 튜브의 출구단부에 적용되었고 신축성 튜브의 부착되지 않은 모든 지역은 부과된 조건 때문에 발생하는 수학적 변형 및 구속에 따라 구부러지고 움직일 수 있다. 프로그램은 신축성 튜브 표면상의 허구 그리드에서 각 사각형이 위치되는 지점을 결정하기 위해서 반복하는 유한 원소 알고리즘을 사용하였다. 완료까지는 약 12시간이 소요되었다. 계산후 튜브벽을 컴퓨터로 그려지면 결과의 튜브 형태가 좌심실에서 역압에 의해 폐쇄될때의 승모판 형태와 완전히 닮음을 알 수 있다.

유사한 CAD-CAM 분석이 신축성 튜브의 입구단부가 흐름도관의 입구 주위에 고정되고 다른 단부는 도관의 원주 주위에 3개의 등거리 지점에서 고정된 대동맥 판막(또는 폐판막)에 대해 수행되었다. 튜브 외부에 가해진 외압은 심장 확장동안 정상적인 대동맥 판막에 가해지는 동맥 압력에 해당하는 80㎜ Hg 이다. 12시간동안 수학적 변형후 튜브의 형태는 천연 대동맥 판막을 정확히 모방한다.

CAD-CAM 연구가 수행될때까지는 "형태가 기능을 따른다"는 원리의 천연 인간 심장 판막의 형태 및 기능에 대한 관계는 단지 가설이었다. 그러나, 공지의 해부학적 방식으로 고정된 단순한 튜브가 생리적 압력에 의해 천연 심장 판막의 모양을 정확히 모방하는 형태로 변형된다는 사실은 가설의 두가지 측면을 확인시켜 준다: 1) 천연 심장판막은 폐쇄될 때 압축된 튜브의 측부처럼 작용하고, 2) 형태가 기능을 따른다는 공학적 원리가 천연 인간 심장 판막에도 적용가능하다.

본 출원인의 지식으로는 단순한 조직튜브의 잔재물로서 천연 심장 판막의 자궁내 발육의 중요성과 천연 판막의 기능을 재생할려는 시도로 결함있는 심장 판막을 대체하기 위해서 관형 구조를 사용하는 원리는 이전에는 인식되지도 발표되지도 않았다. 인공 심장 판막 생성에 가장 관련된 것은 Mickleborough(1989)의 문헌이다. 그러나, 이들은 출발재료로서 관형재료를 사용하지 않고 평탄해진 소의 심낭 재료를 사용하였다. 이 방법은 항원성 감소를 위해서 시약(글루타르알데히드)으로 처리된 동물조직의 사용을 필요로 한다.

1989년 Mickleborough에 의해 발표된 방법은 평평한 심낭 조직을 관형 구조로 전환시키기 위해 봉합선의 형성을 필요로 한다. 이것은 종방향 봉합선이 외과의사에 의한 심낭재료의 추가적 취급을 필요로 하기 때문에 문제와 위험을 발생시킨다. 이러한 추가적 취급은 환자의 가슴 및 심장이 수술에 의해 개방된 이후에 행해질 필요가 있으므로 환자가 심폐 바이패스(CPB)를 착용할 시간을 증가시킨다. 인공 순환 보조기의 시간이 증가하면 부작용이 일어나므로 환자를 CPB에 유지시키는데 필요한 시간의 단축하는 것이 이롭다. 추가로, 승모판 또는 삼첨판 대체동안 종방향 봉합선의 형성은 봉합지점에서 소엽재료가 찢길 위험을 증가시키며 혈전증 위험을 증가시킨다. 이러한 이유로 장조직 세그멘트가 생성될 판막과 일치하는 직경을 가진다면 관형출발재료를 사용하는 것이 평평한 출발재료를 사용하는 것보다 이득이 된다. 환자의 자가 장 세그멘트의 직경이 대체되는 심장 판막의 체환 직경과 일치하지 않을 경우 동물(예, 돼지) 또는 인간의 시체로 부터 취한 필요한 직경의 예비처리되어 포장된 SIS 조직 세그멘트가 사용되어서 평평한 재료를 관형재료로 전환시키기 위해 종방향 봉합선을 사용할 필요성을 제거한다.

본 발명과 Mickleborough 등의 공지기술과 비교시 Mickleborough에 의해 사용된 방법은 천연 승모판에 있는 천연 소엽에 비해서 약 90°로 대체 판막의 전 및 후 소엽이 회전되게 함을 알 수 있다. 이에 반하여, 본 발명은 원래의 방향을 가지는 승모판 소엽을 생성시킨다. 이러한 측면은 도 2 및 도 3 에 도시된다.

장조직의 사용

본 발명은 대체판막을 받는 동일 환자의 신체로 부터 채취한 조직을 사용하여 심장판막을 대체하는 방법을 제시한다. 선호되는 구체예에서, 수인치 길이의 조직 세그멘트가 소장의 회장 또는 공장으로 부터 제거된다. 도 1 에서 물품(200)은 소장의 회장부위로 부터 제거된 원통형(관형) 조직 세그멘트(즉, 위근처의 십이지장과 공장지역 사이에 연장된 세그멘트)이다. 소장의 회장지역은 성인의 경우 약 6미터(20피터)이며 짧은 세그멘트(15㎝ 또는 6인치 정도가 대체 판막을 생성하기에 충분하다)의 제거는 환자의 소화능력에 큰 영향을 미치지 않는다.

장조직 세그멘트는 심장판막을 대체하는 외과수술동안 환자의 복부에서 제거될 수 있다. 그러므로, 전신마취하에서 단지 한 번의 수술이 필요하며 장조직이 신선하며 즉시 사용하기 위해 채취될 경우 저장 또는 고정에 의해 변경되지도 않는다. 개복수술을 완결하기 위해서 소장 세그멘트는 표준기술을 사용하여 봉합되고 복부가 폐쇄된다. 이러한 복부수술은 가슴을 열고 판막 대체를 위한 준비작업으로 심장의 액을 빼내는데 걸리는 시간에 통상 수행된다.

절개된 후 소장은 살균천으로 닦아내어 융모막 및 매끈한 근육으로 알려진 두 개의 외부 조직층을 제거한다. 이후에 세그멘트를 뒤집어서 장 세그멘트 내부에 있는 점막층을 제거하기 위해 닦아낸다. 동물을 사용한 테스트에서 모두 3개의 장벽층이 기초막 또는 점막하 조직을 손상시키지 않고 쉽게 닦아내어 제거될 수 있다. 개를 사용한 테스트에서 닦기 및 세정 과정이 단지 수분 걸린다.

융모막, 매끄러운 근육 및 점막층이 제거된 후 두 개의 층이 조직 세그멘트에 남는다. 조직 세그멘트가 원래 방향으로 복귀되면 이들 두 개의 층은 기초막(튜브외부)과 점막하(튜브내부)이다. 이들 두 개의 층은 "소장 점막하" (SIS) 조직이라 불리는 질기고 내구성 있고 고신축성인 조직세그멘트를 형성한다. 장조직으로 작업하는 외과의사 이외의 사람은 SIS 조직 세그멘트의 강도 및 질김에 의해 놀랄 것이다. 이것은 인공판막 조직 형성에 이상적인 재료이다.

장조직에 있는 콜라겐 섬유의 미시구조로 인하여 장조직 세그멘트가 대체판막으로서 심장에 삽입되기 이전에 뒤집힐 경우에 대체판막의 수명이 연장될 수 있다. 이러한 옵션은 필요하다면 일상적인 실험을 통해 평가할 수 있다.

추가로, 필요시 글루타르알데히드 또는 다른 가교처리와 같은 다른 예비단계가 조직을 처리하기 위해서 사용될 수도 있다. 이러한 처리는 조직이 판막을 이식받는 동일한 신체로 부터 채취된다면 불필요하다. 그러나, 글루타르알데히드와 같은 가교제로 처리하는 것은 인접한 콜라겐 섬유간에 유용한 가교도를 제공할 수 있어서 조직이 시간이 지나면 수축하거나 두껍게 되는 경향을 감소시킬 수 있다. 모든 종류의 조직에 이러한 처리가 이롭지는 않다. 따라서 글루타르알데히드 또는 기타 가교제가 SIS 조직(또는 다른 형태의 관형조직)에 미치는 효과가 동물실험을 사용하여 평가되어서 이러한 조직이 대체판막을 생성하는데 사용될 때 SIS 또는 기타 관형조직에 이러한 처리가 미치는 영향이 사정될 수 있다. 가교제 농도, 시간 및 가교반응 온도를 조절함으로써 가교정도가 조절될 수 있다. Love and Love(1991)는 pH 7.4로 완충된 0.6% 글루타르알데히드를 사용하여 5분간 지속한 가교단계를 발표한다. 이것은 심낭조직이 관련된 실험에서 만족스러운 결과를 가져왔다. 유사한 조건이 SIS 조직에도 테스트되며 합리적 한계내에서 조절될 수 있다.

이식방법

SIS 조직 세그멘트는 여러 가지 방법을 사용하여 승모판 위치에 이식될 수 있다. 한가지 방법에서 처음에 비조각된 튜브로 이식되고 이후에 과잉 소엽을 제거하기 위해 필요에 따라 절단된다. 이 방법은 다음과 같이 수행될 수 있다. 동물 또는 환자가 심장이 완전하게 개방될 수 있도록 심폐 대체혈관에 놓인다. 심장을 정지시키고 좌심방에 인시전을 통해 승모판이 노출된다. 원래의 승모판의 소엽과 인대가 제거되고 승모판 체환(121)을 남긴다. 체환(121)은 원형이지만 도 2 에는 대동맥 판막에 가장 가까운 면상에 약간 "평탄한" 지역(123)이 있다. 원래의 승모판에서 전 소엽의 베이스는 승모판 체환의 "평탄한" 지역에 부착된다. 관형 세그멘트(200)의 입구(202) 단부는 체환(121)과 관형 세그멘트(200)의 전체 원주 둘레에 있는 봉합선(204)을 사용하여 승모판 체환(121)에 봉합된다. 필요하다면, 환형링(도 8 에 도시된)이 사용되어서 판막 체환(121)과 SIS 조직 입구(202)간에 다리를 생성할 수 있다.

체환이 적절히 고정된 후 SIS 세그멘트의 길이가 절단되어서 외과의사가 작업하기에 적절한 조직을 남기면서 과잉 길이의 대부분을 제거한다. 이후에 관형 판막의 필요한 "폐쇄" 정도와 일치하는 승모판 체환으로 부터 일정거리에서 튜브의 출구단부를 돌기 근육에 일시적으로 고정하기 위해서 이음선이 사용된다. 이것은 튜브의 적절한 면을 통해 이음선을 원거리에 두고 이후에 전 돌기근육(126)의 선달을 통과시킴으로써 수행된다. 동일한 절차가 튜브의 다른 면에 수행되어 후 돌기 근육(128)에 일시적으로 부착한다.

이후에 염수를 좌심실(112)에 주입하고 승모판으로의 접근이 좌측 동맥벽을 통한 인시전을 경유하여 가능하다면 폐쇄된 심실내부에 유체압력을 유지시킬 수 있다. 염수 주입은 심실(112)에 유체압력을 발생하여 튜브 측부가 근접되게 한다. 다시 말하자면 염수 주입은 새로 생성된 판막을 폐쇄시킨다.

튜브(200)의 원거리 단부를 두 개의 돌기근육(126, 128)에 부착하는 적절한 지점이 결정되면 튜브(200)는 돌기 근육(126, 128)의 팁에 영구부착된다. 이것은 여러 가지 방법으로 수행될 수 있다. 만약 SIS 조직의 원거리 단부가 베어지거나 절단되거나 조각되어서 부착을 위한 대체 인대로서 기능을 하는 길쭉한 웨지 또는 가닥을 생성한다면 조각된 조직 세그멘트의 원거리 단부는 돌기근육에 봉합될 수 있다. 필요하다면 조직 세그멘트의 팁이 돌기 근육의 팁에 있는 작은 인시전에 삽입될 수 있다. 이후에 조직 세그멘트나 돌기근육의 팁이 찢길 위험을 감소시키기 위해서 돌기근육의 외부상에 보강장치를 사용하여 보강될 수 있다.

혹은, 동물에 대한 예비 테스트에서 충분한 길이의 정상 돌기근육을 갖는 동물의 경우에 부착을 위한 조직의 길쭉한 웨지 또는 가닥을 생성시키도록 SIS 튜브의 출구단부를 잘라낼 필요가 없다. SIS 튜브의 무딘 단부가 전 및 후 돌기 근육에 봉합된다면 심장박동이 재개된 후에 원래의 소엽을 모방하는 전 및 후 소엽을 효과적으로 생성시킬 것이다. 두 개의 소엽간의 조직이 제거되지 않을지라도 돌기 근육간에 충분히 큰 흐름 채널이 제공될 수 있다.

따라서, 조각 또는 절단 절차에 의해 이러한 조직을 제거하는 것은 필수적이지 않다. 그럼에도 불구하고 대체 소엽을 후 소엽으로 부터 부분적으로 분할된 전 소엽으로 물리적으로 분할하는 조각 또는 절단 단계는 천연 승모판의 소엽의 물리적 모양과 더 가깝게 하기 때문에 선호된다. 이러한 조각 또는 절단 단계가 필요하다면 염수주입후 일시적 봉합단계가 부착이 잘 되었음을 확인한 이후에 적절한 수술 시간에 수행될 수 있다.

SIS 조직이 돌기근육에 영구 봉합되고 절단 또는 조각단계가 완료된 이후에 좌심방이 폐쇄되고 심장박동이 재개된다. 각 박동동안 혈액이 판막을 전방으로 가로지를 때 좌심방의 수축과 좌심실의 팽창으로 인하여 소엽이 개방된다.

이러한 관형 판막은 각 박동의 심장수축동안 개발될 때 흐름 경로에 장애가 없다. 대조적으로, 요즈음 사용되는 인공 기계식 판막의 경우에 다양한 장치가 혈액 흐름경로에 위치된다. 이들은 혈액의 흐름을 방해하여 특히 높은 유속 및 작은 크기의 판막의 경우에 판막을 가로질러 압력차를 일으키고 혈액 세포를 손상시킬 수 있는 교란을 일으킨다. 게다가, 이전의 인공 조직 판막은 스텐트를 필요로 하며 천연 판막의 기능을 모방하지 않기 때문에 혈액 흐름에 교란을 초래하여 인공 조직 판막의 소엽에 석회화를 일으키는 잠재적인 요인이 된다.

심실팽창이 완료되고 심실수축이 시작되자마자 심실내부에 발생된 압력은 튜브(200)의 두 측부를 서로에 대해 압축시켜 판막을 폐쇄하고 혈액이 정상적인 방식으로 대동맥 판막을 통해 심실을 빠져나가게 한다. 도 3 은 심실 수축동안 폐쇄된 판막의 평면도(좌심방에서 바라본)를 나타낸다. 튜브의 두 측부는 원래의 전 소엽(122)과 후 소엽(124)의 모양과 방향에 근사한 새로운 전 소엽(122A)과 후 소엽(124A)를 효과적으로 생성한다. 심실내부의 혈액 압력에 의해 야기된 대체 소엽(122A, 124A)이 서로 근접하면 혈액이 좌심방으로 역류하는 것을 방지한다.

천연 승모판에서 두 개의 천연 소엽간의 접합은 스마일과 닮은 모양으로 곡선형이다. 이것은 1) 승모판 체환(121)이 완전 구형이 아니며 대동맥 판막 근처의 면에서 "평탄한" 지역(123)이 있고 2) 하나의 평탄한 측부를 가지고 두 개의 지점에서 원거리(평평한 측부의 두 단부와 일직선으로) 부착되는 튜브 외부상의 압력이 스마일과 닮은 모양으로 튜브의 두 측부를 병치시킨다. 간단한 튜브에서 이것은 대개의 구멍을 점유하는 평탄한 튜브 측부를 가져온다. 승모판의 경우에 이것은 전 소엽이 후 소엽보다 커지게 하여 폐쇄된 위치에서 판막 구멍의 대부분을 점유하게 한다. 도 3 에 도시된 바와 같이 두 소엽간의 "스마일" 접합은 대체판막의 적절한 삽입 및 부착에 의해 이루어진다.

어떤 상황에서 심실의 수축동안 새로운 전 소엽의 "심장수축 전방운동"을 방지하기 위해서 SIS 튜브의 원거리 전방벽을 일부 절단하는 것이 필요하다. 대동맥 판막을 통한 혈액의 흐름을 방해할 수 있는 전소엽의 심장수축에 의한 전방운동 현상은 일부 환자에게 영향을 주므로 방지되어야 하는 비대성 장애 심근증(HOCM)이라 불리는 상태의 원인이다.

삼첨판 대체

인간의 삼첨판 대체는 특히 문제가 되는데, 그 이유는 조직판막이 조기에 고장날 경향이 있으며 기계식 판막은 승모판 또는 대동맥 판막 위치보다 더 높은 속도로 응혈을 형성시키는 경향이 있기 때문이다. 추가로 감염 때문에 삼첨판이 대체될 필요가 있을 때 새로운 인공판막의 재감염이 너무 상식적이어서 어떠한 사람은 새로운 인공판막으로 대체하지 않고 감염된 원래 판막을 제거하는 것을 주창한다. 따라서, 삼첨판 대체용으로 만족스러운 인공 판막의 필요성은 절실하다.

삼첨판 대체는 승모판 대체와 동일한 방식으로 이루어진다. 동물에 대한 예비실험에서 우심실에 있는 정상 돌기 근육에 대해 원거리인 3개의 고정점과 튜브 판막의 근거리 단부에서 삼첨판 체환의 천연 모양은 해부학적으로 올바른 3소엽 삼첨판을 가져온다. 그러나, 우심실에서 돌기근육은 좌심실에서 보다 더욱 가변적이고 위치선정이 예측불허이다. 따라서 삼첨판은 나머지 3개의 판막 대체보다 더욱 어려우며 성공적인 대체는 외과의사의 숙련 및 경험에 더욱 달려있다.

심방-심실 심장 판막의 대체를 위한 환형링의 사용

지금까지 기술된 수술에 의한 판막 삽입의 선호되는 방식은 환형링 사용을 피해왔다. 혈액과 직접 접촉하며 재봉을 용이하게 하기 위해서 거친 표면을 가지는 이물체로서 승모판 또는 삼첨판 위치에 있는 환형링은 혈전증 위험을 부과한다. 따라서, 환형링을 사용하지 않고 생성될 수 있는 대체 판막을 발표함으로써 본 발명은 최근 사용되는 공지 대체 판막에 비해 향상된 결과를 제공한다.

그러나, 임상관행을 살펴보면 승모판 또는 삼첨판 수선시 환형링으로 인한 혈전증 위험의 증가는 비교적 낮으며 전신 항응고치료와 관련된 자발적 출혈의 증가된 위험이 환형링 사용으로 인한 혈전증 위험을 능가한다. 따라서, 환형링은 심각한 부작용없이 널리 사용되며 심장질병 또는 선천적 비정상으로 고통받는 수많은 환자에게 환형링이 이득이 되거나 필요할 수 있다.

그러므로, 본 발명은 (1) 환형링에 연결된 관형조직(또는 적당한 합성재료)으로 제조된 대체 판막 (2) 이러한 대체판막을 수술에 의해 이식하는 방법을 발표한다. 이러한 경우에, 관형 조직은 앞서 기술된 방식으로 작동하며 환형링은 관형 조직 세그멘트의 입구 단부와 환자(승모판 체환이 약하거나 팽창되거나 정상모양보다 둥근 환자)의 판막 체환간의 다리를 생성한다. 환형링의 이식은 승모판 및 삼첨판 수선 기술로 현재 사용되는 기술을 사용하여 수행된다. SIS 조직세그멘트가 심장 판막을 이식받는 환자의 신체로 부터 취해진 후 SIS 조직의 입구 림(rim)이 환형링에 봉합된다. 환형링이 심방-심실 판막 체환에 봉합된 후 SIS 조직의 출구단부는 돌기 근육에 봉합된다.

혹은, 합성재료 또는 동물 또는 인간 시체로 부터 취한 SIS 조직 세그멘트가 사용되면 환형링이 튜브에 연결되고 살균성을 유지하는 밀폐 패키지에 함께 포장될 수 있다. 관형세그멘트(500)가 환형링(502)에 부착된 이러한 제조품은 도 8 에 도시된다. 따라서 본 발명은 심장판막 대체물을 형성하기 위해서 환형링과 조합으로 SIS 조직을 사용하는 방법을 발표한다.

본 발명의 관형 판막은 스텐트를 필요로 하지 않는다. "스텐트"란 용어는 대체 판막의 일부로서 환자의 심장(또는 대동맥이나 폐동맥)에 수술에 의해 이식되며 심장(또는 대동맥이나 폐동맥)을 통해 흐르는 혈액에 의해 접촉되는 인공장치(봉합술, 환형링 또는 소엽재료이외의)를 포함한다. 스텐트는 적절한 위치에 판막의 움직일 수 있는 요소, 플래퍼 또는 볼을 고정시켜야 하므로 모든 기계식 대체 판막에서 주성분이며 적절한 위치에 조직 플랩을 고정시키기 위해 거의 모든 종류의 인공 조직 판막에 사용된다. "스텐트"란 용어는 폐동맥 또는 대동맥 외부에 위치되는 보강 가제를 포함하지 않는데, 그 이유는 이러한 가제는 동맥을 흐르는 혈액에 의해 접촉되지 않기 때문이다.

스텐트는 교란 및 혈전증을 증가시킨다. 본 발명의 판막은 무스텐트이므로 FDA에 의해 현재 승인받은 공지 대체 판막에 비해 우월하다.

요약하면, 심방-심실 대체 판막(승모판 또는 삼첨판)을 생성하는 단계는 다음과 같다:

1. 얇고 신축성인 관형조직이나 합성재료로 구성되며 입구단부 및 출구단부를 가지는 관형 세크멘트가 수득된다.

2. 원래의 질병에 걸린 판막의 손상 또는 변형된 소엽이 수술에 의해 환자의 심장에서 제거되어 개방된 판막 체환을 발생한다. 인대 역시 제거되지만 심실의 돌기근육은 그대로 남아있다.

3. 튜브의 입구단부는 판막 체환이나 필요할 경우 특수환자의 경우에 환형링에 봉합된다.

4. 튜브의 출구단부는 혈액이 심방에서 심실로 흐를 때 심실확장동안 개방되는 판막 소엽으로서 출구 플랩이 기능을 하도록 돌기근육에 봉합된다. 판막 소엽은 심실수축 동안 판막을 폐쇄시켜서 심실내 유체 압력이 심방내 유체압력을 초과할 때 역류를 방지한다. 관형재료를 돌기근육에 부착하는 지점은 적절하게 기능을 하는 천연 판막의 소엽의 모양 및 각 배향을 모방하는 방식으로 소엽이 근접하게 하여야 한다.

대동맥 판막(및 폐 판막) 대체

반월판(즉, 대동맥 판막 또는 폐 판막) 대체판막을 생성하는 선호되는 방법에서 수인치 길이의 장조직 세그멘트가 환자로부터 제거되고 처리되어서 융모막, 매끈한 근육 및 점막층을 제거한다. 이것은 소장 점막하 조직(SIS)이라 언급되며 기초막과 점막하층으로 제조된 관형 구조를 남긴다. 혹은, 심방-심실 관형판막과 같이 관형재료가 다른 동물이나 인간의 시체에서 획득되거나 적당한 합성재료로 제조될수 있다. 필요한 길이는 신생아의 경우 2㎝에서 성인의 경우 6㎝이다.

동맥판막 내부에 관형 세그멘트(200)를 고정하기 위해서(폐동맥의 폐 판막 생성에도 동일방법이 사용됨) 동맥벽이 대동맥 판막의 접합점 높이 위로 인시전에 의해 개방되고 원래의 대동맥 판막의 커스프가 제거되고 판막체환을 남긴다. 이후에 관형 SIS 세그멘트(200)가 삽입되고 도 4 및 도 5 에 도시된 바와 같이 입구단부(202)가 원주 봉합선(210)을 수단으로 동맥벽(250)의 내면에 고정된다; 이 단계는 환형링을 사용할 수도 있다. 필요하다면 동맥벽(250)의 내주 주위로 ⅓간격(서로 120°간격)으로 3개의 종방향 봉합선(220)에 의해 고정될 수 있다.

종방향 봉합선(220)을 수단으로 대동맥벽(또는 폐동맥벽)(250)의 내부에 조직 세그멘트(200)를 봉합하는 것은 판막의 수술동안 커스프로서 기능을 할 3개의 조직 지역(222)을 남긴다. 조직 원통(220)이 적절히 고정되고 환자의 심장이 외과의사에 의해 폐쇄되고 재박동된 이후에 3개의 커스프 지역(222)은 각 박동시 주기적 운동을 한다. 심실 수축동안 도 4 에 도시된 대로 커스프(222)는 입구단부(202)에서 들어와서 출구단부(204)를 빠져나가는 혈액에 의해 개방유지된다. 심실수축단계가 끝나고 좌심실이 심장확장동안 팽창하기 시작할 때 대동맥(또는 폐동맥)에서 역압이 3개의 커스프(222)를 하향 및 내향으로 구부린다; 그러나, 커스프는 구속받으며 이들의 운동은 3개의 종방향 봉합선(220)에 의해 한정된다. 압력과 긴장의 조합은 도 5 와 같이 3개의 커스프(222)를 안쪽으로 구부림으로써 판막을 폐쇄하여 심실로의 역류를 방지한다.

대동맥(또는 폐동맥) 내부에 3개의 평행한 봉합선을 위치시키는 또다른 방법은 3개의 등거리 지점(출구단부의 외주 주위에 120°간격으로)에 튜브형 판막의 출구단부를 고정시키는 것이다. 이 기술은 종방향 봉합선의 필요성을 제거하지만 판막이 동일한 방식으로 기능을 할 수 있게 한다.

필요하다면 3개의 종방향 봉합선(220)(또는 튜브 출구단부의 3개의 고정점)이 동맥벽의 외부상에 위치된 스트립(가제라 불림)에 의해 보강될 수 있다. 이러한 보강 스트립은 자가조직, TEFLON, GORETEX, SILASTIC 이라 판매되는 재료, 또는 다른 적당한 재료로 제조될 수 있다. 이러한 스트립은 대동맥 또는 폐동맥 외부에 위치되므로 동맥을 통해 흐르는 혈액과 접촉하지 않는다. 그러므로, 이들은 동맥벽을 보강하고 동맥벽의 더 넓은 지역에 더욱 균일하게 인장응력을 분배하고, 동맥내부에 혈전증 위험을 증가시키지 않으면서 동맥벽이 찢길 위험을 감소시킨다. 대동맥에서 대체판막의 위치선정에 따라서 입구 봉합부를 보강하기 위해서 대동맥 또는 폐동맥 외부 주위에 유사한 스트립을 위치시키는 것이 바람직할 수 있다.

특수환자에게 필요하다면 유사한 보강 스트립이 대동맥 또는 폐동맥내부에 위치되고 입구 부착부 보강을 위해서 스텐트가 사용될 수 있다. 그러나, 동맥 내부에서 혈액에 노출된 보강성분은 혈전증 위험을 증가시키므로 응혈 형성 위험을 감소하기 위해서 응고방지약을 환자가 복용할 것을 외과의사는 제안한다.

어떤 환자의 경우에는 대동맥 또는 폐동맥 대체용 환형링을 사용하는 것이 선호될 수 있다. 따라서, 본 발명은 인공 관형 조직 또는 기계식 판막과 함께 둥근 환형링이 사용되는 대동맥 및 폐동맥 판막 대체 방법을 발표한다. 관형 조직 세그멘트나 합성재료를 획득한 이후에 관형 세그멘트는 입력단부에서 둥근 환형링에 봉합되고 이후에 절개된 반월판의 최하위점 높이에서 대동맥(또는 폐동맥)에 봉합된다. 대동맥 판막과 폐동맥 판막을 위한 관형 세그멘트의 원거리 단부는 환형링없이 이들 판막에 대해 위에서 기술된 것과 동일한 방식으로 취급된다.

대동맥 및 폐 대체 판막에서 두가지 추가적인 변경이 있다. 첫째, 앞서 기술된 대로 구속된 원통형 조직 세그멘트의 각 부위상에 응력을 계산하기 위해서 반복하는 유한 요소 알고리즘을 사용하는 컴퓨터 분석과 결합되어 개에 행해진 초기 테스트는 조직 실린더의 출구단부가 실린더의 주축에 대해 수직으로 평행하게 절단될 경우에 만족스러운 결과가 얻어짐을 나타낸다. 이것은 무딘단부 또는 사각 절단 단부로서 고려될 수 있다. 또다른 조직 세그멘트 조각방법으로서 비평면 절단부(사인모양의 절단부)가 종방향 봉합선의 출구단부(또는 고정점) 너머로 연장된 3개의 조직 플랩을 발생시키거나 튜브 판막의 출구단부를 부채꼴이 되게하도록 사용될 수 있다. 비평면 출구는 아직 평가되지 않았지만 컴퓨터 CAD-CAM 분석, 폐쇄된 기계적 펌프회로를 사용하는 생체밖 테스트, 또는 개나 양과 같은 동물을 사용하는 생체내 테스트를 사용하여 평가되어서 이들이 사각 단부 출구에 비해서 선호되는지 여부를 결정할 수 있다.

요약하면, 반월형 대체판막(폐 판막 또는 대동맥 판막)을 생성하는 단계는 다음과 같다.

1. 입구단부와 출구단부를 가지며 얇고 신축성인 조직 또는 합성재료로 구성된 관형 세그멘트가 수득된다.

2. 원래 판막의 손상 또는 변형된 소엽이 수술에 의해 제거되어서 개방된 판막 체환을 발생시킨다.

3. 튜브의 입구단부(또한 포함된 환형링이)가 판막 체환에 봉합된다.

4. 튜브의 출구단부가 원주주위에 3개의 등거리지점에서 대동맥 또는 폐동맥에 봉합된다. 이것은 3개의 부착점간에 3개의 출구 플랩을 생성시키고 출구플랩은 혈액이 심실에서 대동맥 또는 폐동맥에 흐를 때 심실수축동안 개방되는 판막 커스프로서 기능을 한다. 심실확장동안 판막 커스프가 판막을 근접시켜 폐쇄하여 대동맥 또는 폐동맥의 유압이 심실의 유압을 초과할 때 역류를 방지한다.

동물 테스트, 컴퓨터 시뮬레이션 및 본 출원인의 심장수술 경험을 포함하여 이용가능한 정보에 기초하여 대체 대동맥 판막 또는 폐판막의 3개의 커스프지역은 심장 확장 주기동안 대동맥벽(또는 폐동백벽)의 내부에 대해 평탄해지기 보다는 서로 가까워져 폐쇄되도록 하는 추가 안전장치가 불필요하다. 그럼에도 불구하고 대동맥에서 역압이 3개의 커스프지역을 서로 근접시키기 보다는 동맥벽에 대해 평탄하게 한다면 판막의 폐쇄는 방지되며 역류가 일어난다. 따라서, 심장확장동안 동맥의 내벽에 대한 커스프의 평탄화가 일어나지 않도록할 필요가 있다면 이러한 위험을 감소시키는 적어도 두가지 방법이 이용가능하다.

제 1 방법은 외주에 인접한 커스프를 부분폐쇄시키는 것이다. 이것은 도 6 에 도시된 바와 같이 3개의 종방향 봉합선(220)의 각 출구단부에서(또는 출구부착점) 삽입된 SIS 실린더(220)의 벽을 부드럽게 조임으로써 루어진다. 조여진 SIS 접합점은 이후에 하나이상의 봉합 스티치(240)를 수단으로 제자리에 고정된다. 필요하다면, 봉합 스티치(240)는 GoreTex 또는 Silastic 과 같은 신축적이고 부드럽고 혈액적합성 재료로 제조된 작은 보강편(242)을 도 6 에 도시된 바와 같이 SIS벽(220)의 외변상에 위치시킴으로써 SIS 세그멘트(200)의 찢김을 방지하기 위해서 보강될 수 있다.

3개의 커스프가 대동맥(또는 폐동맥)내부에 대해 평탄해지지 않도록 하는 또다른 방법은 SIS 세그멘트(200) 외부에서 동맥벽(250)내에 고정될 수 있는 스텐트가 관계된다. 이러한 형태의 스텐트가 사용된다면 대동맥의 중심축을 향해서 내향 방사상 방향으로 연장되는 돌출부를 포함할 것이다. 출구단부에서 3개의 부착점 사이의 중간점에 위치되는 돌출부는 커스프 지역(222)이 동맥벽(250) 내부에 대해 평탄해지는 것을 방지한다. 이것은 커스프를 외향으로 압축하여 동맥벽내부에 대해 평탄하게 하고 역류시키기 보다는 내향으로 동맥의 역압이 각 커스프에 작용하여 폐쇄를 보장한다.

이러한 스텐트의 사용은 혈전증 위험을 감소시키기 위해서 환자가 응고방지약을 복용할 것을 필요로 한다. 그럼에도 불구하고, 현재 사용되는 케이지-볼, 2-소엽 또는 경사 디스크 판막과 같은 기계식 요소를 통해 혈액이 흐르지 못하고 대신에 혈액이 부드럽고 신축적인 커스프를 사용하는 커스프 배열을 통해 흐르게 된다. 그러므로 이 방법은 폐쇄를 보장하기 위해 커스프 외부에 스텐트를 필요로할 지라도 현재 구매가능한 기계식 판막보다 혈전현상 및 용혈현상이 작은 판막을 제공한다.

관형판막에 의한 교란 및 석회화의 감소

요즈음 사용중인 공지 조직판막의 특징인 다양한 문제(특히, 내구성 부족)에 추가적으로, 이들의 디자인은 현재 구매가능한 인공 조직 판막의 고장을 초래하는 주요한 병리적인 현상인 석회화문제를 가져온다. 인공 조직 판막의 석회화의 원인은 (1) 돼지 판막 커스프 또는 소심낭 조직인 판막구축에 사용되는 조직; (2) 타가 이식 조직을 비-항원성이 되게 하는데 필요한 화학적 고정과정; (3) 항원성 감소를 위해서 자가 이식 조직을 처리하는데 필요한 동결과 같은 비-화학적 고정과정이다.

그러나, 또다른 인자는 공지 디자인을 사용하여 구축된 모든 인공 조직 판막에서 발생하는 혈액흐름의 교란이다. 교란이 이물질, 고정기술, 및 항원성 부재시에도 판막 석회화 위험을 심하게 증가시킬수 있다는 증거는 석회화에 의한 대동맥 협착증 수술을 받아야 하는 환자의 절반이상이 2-소엽 대동맥 판막을 가지고 태어나는데, 이 조건은 교란흐름을 일으키는 것으로 악명높다. 이들 환자의 경우에 환자 자신의 판막이 석회화된 것이므로 항원성도 고정과정도 판막 석회화의 원인이 아니다. 그러므로 비정상 2-소엽 대동맥 판막에서 발생되는 석회화의 높은 속도는 혈액흐름을 교란시키는 강력한 증거가 되며 판막석회화의 위험을 증가시킨다.

원래의 판막이 기능하는 방식을 재생함으로써 종래의 대체판막에 비해서 본 발명의 판막을 통해 혈액이 흐를 때 교란이 덜 일어난다. 그러므로, 이러한 교란의 감소는 결국 대체판막의 석회화 위험을 감소시키며 관형 조직 판막은 석회화 가능성을 감소시킨다.

추가적으로, 장 또는 다른 관형재료의 화학적 처리는 기술된 방식으로 생성된 대체판막의 석회화 위험을 더욱 감소시킬 수 있다.

심장판막에 장조직의 사용

자가 인간 장조직, 특히 소장의 점막하 조직(SIS)이 결함이 있거나 병에 걸린 심장판막을 가진 환자에게 대체 인공 심장판막의 전부 또는 일부를 생성시킬 수 있다는 사실은 이전에는 결코 발표 또는 제시되지 않았다. 자가 장조직이 채취되어 처리되면 이러한 용도에 매우 적합하고 공지의 심장판막 대체물에서 사용되는 재료에 비해서 여러 가지 장점(항원성의 완전부재, 이식전에 조직의 화학적 고정필요성이 없음)을 제공하므로 본 발명의 중요한 측면을 새로운 심장판막을 이식받는 동일환자의 신체로부터 추출한 장력이 대체판막에 사용될 수 있다는 것이다.

따라서, 본 발명은 인간의 환자의 심장판막을 수술에 의해 대체하는 방법을 발표하는데,

(a) 환자의 복부에서 장조직 세그멘트를 추출하고

(b) 장조직을 사용하여 환자심장의 대체판막의 적어도 한가지 성분을 형성하는 단계를 포함한다. 또한 본 발명은 동물 또는 인간의 시체로부터 장 세그멘트를 취해서 대체판막 생성에 사용하기에 적합하게 하고 무균성이 유지된 밀폐 패키지에 담아놓은 제조품에도 관계한다.

기타 조직 소스

위에서 기술된 자가 SIS 장조직이 인공 조직 판막 생성에 이상적인 조직인 것으로 나타나지만 이러한 인공 조직 판막의 구축에서 중요한 인자는 이러한 조직 또는 재료의 소스보다는 이식될 조직 또는 재료의 관형 형태이다.

심장판막 대체물을 이식받는 환자의 신체로부터 채취하는 장조직 이외의 다른 형태의 조직이 사용될 수 있다. 예컨대, 대개의 환자에게 심장을 에워싸는 심낭은 충분한 조직을 가지므로 세그멘트를 제거하여 심장판막으로 사용할 수 있다. 이것은 환자복부에 추가 인시전을 만들 필요없이 한 외과의사가 전체 수술을 수행할 수 있게 한다. 사실상 인공 커스프를 생성하여 인공 대동맥 판막으로서 작용하게 대동맥 내부에 봉합되도록 신선하게 채취된 자가 심낭조직을 사용할 수 있다. 그러나 이 기술은 몇가지 측면에서 본 발명과 상이하며 형태가 기능을 따른다는 원리의 중요성에 대한 인식이 없었다. 이들의 기술은 원래 커스프와 유사하게 기능하기를 바라면서 신선한 자가 심낭으로부터 원래의 대동맥 판막과 유사하게 보이는 인공 커스프를 생성하는 것을 의도하고 있다. 다시말하자면, 이들의 목표 및 원리는 기능이 형태를 따르도록 하는 것이다. 이에 반하여, 본 발명에서는 필요하다면 심낭조직(평평한)이 대동맥 판막 대체에 사용될 수 있지만 심낭은 먼저 튜브로 전환되고 이 튜브는 위에서 기술된 방식으로 대동맥 내부에 고정되어야 한다고 주장한다. 튜브의 입구단부 주변과 튜브의 출구단부의 3지점(또는 입구로부터 3개의 종방향 라인을 따라)을 고정함으로써 대동맥내 외부 확장압력이 튜브의 비-고정부위가 다른면에 대해서 붕괴하게 하여 심낭 튜브는 정상 대동맥 판막의 모양으로 될 것이다. 다시 말하자면, "형태는 기능을 따른다". 형태는 기능을 따른다는 원리는 튜브생성에 사용된 조직의 형태에 관계없이 4개의 원래 판막을 대체하는데 사용된 모든 인공 관형 판막에 적용된다.

지금까지 장조직으로 수득된 고무적인 결과에 비추어서, 그리고 모든 환자에게 소장 조직의 풍부한 공급에 비추어서 다른 형태의 자가조직이 심장 판막으로서 사용하기에 충분히 내구적이고 신축적인지 여부는 평가되지 않았다. 그러나 필요하다면 다른 형태의 자가조직도 일상적인 실험을 통해서 평가될 수 있다. 예컨대 조직의 잠재적인 원천은 골격근육의 표면에 있는 막층인 근막이다.

또다른 자가 조직 소스가 신체에 이식된 심장 페이스메이커와 같은 기계식 물체가 관련된 공지 현상에 의해 제안되었다. 이러한 물체가 수개월간 신체에 남아있으면 균질 조직 보다는 매끄러운 조직층에 의해 캡슐화된다. 이러한 현상은 Jansen의 문헌(1989)에 기술된다. 세포 성장 과정은 이식된 장치의 표면특성을 조작함으로써 조절될 수도 있다(Chehroudi, 1990). 관찰 및 연구에 기초하여 심장 판막 대체를 필요로 하는 환자의 신체에 맨드릴 이식은 원통형 조직을 발생시키기 위해 잠재적으로 가능한 기술이 될 수 있다.

또다른 방법으로서, 상이한 크기의 환자에게 사용하기 위해 생체밖 조직 배양 기술을 사용하여 가변적 직경의 관형 조직 세그멘트를 무한정 발생할 수도 있다. 예컨대 콜라겐 섬유로 제조된 격자에 생존 가능한 연결 조직 세포를 뿌림으로써 화상 환자의 피부 대체물과 관형 혈관 조직을 개발하기 위해서 집중적인 연구가 수행되었다. 콜라겐은 포유동물 연결 조직을 잡아주는 일차 단백질이고, 격자는 자연조직의 환경을 모방하는 환경을 세포에 제공한다. 세포는 성장하여 합류하여 응집성이 조직이 되고 일부 세포는 인공 콜라겐 매트릭스를 점차 소화하여 세포에 의해 분비된 새로 발생된 콜라겐 섬유는 대체하는 효소를 분비한다. 이러한 응집성 조직 배양이 Yannas(1989)의 문헌과 Tompkins와 Burke(1992)의 문헌에 발표된다.

어느 방법이든(맨드릴 이식 또는 생체밖 조직배양) 결과의 조직이 심장판막에 장기간 사용하기에 적합한지 여부를 판단하기 위해서 주의깊은 평가를 필요로 한다. 장조직을 사용하여 지금까지 획득된 결과의 장래성 때문에 현재로서는 이러한 테스트를 수행할 필요성이 없다.

본 발명의 또다른 구체예에서, "동종이식편"조직이 인간의 시체로부터 추출되어 인공 관형 심장판막으로 나중에 사용할 수 있다. 예컨대 소장의 회장 부위를 포함하는 매우 긴 길이의 장조직 세그멘트가 최근에 사망한 사람의 신체로부터 제거된다. 이러한 추출수술은 사망한 장기 기증자로부터 심장, 신장 또는 기타 장기를 추출하는 것과 유사하다. 이후에 장조직을 10 내지 20㎝(4 내지 8인치) 크기로 절단하고 융모막, 매끈한 근육 및 점막하층을 제거하고 항원성을 감소시키기 위해 처리하고 사용할 때 까지 무균 보관 용액에 저장한다(냉장 또는 냉동 온도에서) 심장 판막 대체가 필요할 때 조직을 데우고 필요하면 처리하고 필요한 크기 및 모양으로 절단한다.

이 방법의 한가지 장점은 위에서 기술된 자가 SIS 조직을 추출하기 위해서 복부에 인시전에 형성됨으로 인한 통증이나 수술 스트레스로부터 심장병 환자를 구원한다는 것이다. 그러나 작은 복부 인시전을 통해 장조직 세그멘트를 획득하는 추가 스트레스 또는 통증은 심장 개방 수술에 비해서 경미하다. 사실상, 최신의 심장혈관 대체 수술(가장 빈번히 수행되는 심장수술)은 대체 도관으로서 사용되는 복부 동맥을 채취하기 위해서 훨씬 더 큰 복부 인시전을 필요로 한다.

또다른 구체예는 다른 동물종으로부터 채취한 "타가이식편"조직을 사용하는 것이다. 이 구체예는 전통적인 심장판막 대체용 소 또는 돼지 심낭 조직을 고정하기 위해서 현재 사용되는 글루타르알데히드 가교결합과 같은 기술에 의해 타가이식편조직의 화학적 고정을 필요로 한다. 장에서 유도되어 글루테르알데히드에서 고정된 관형조직이 현재 구매가능한 조직 판막과 유사한 문제를 가지나 원래 판막의 기능을 재생하는 판막의 관형 구조 때문에 최근의 조직 판막의 석회화 및 내구성 문제가 감소되므로 교란 및 석회화가 더 작고 장기간 내구성이 더 크다.

양육 및 유전공학기술을 사용하여 조직의 항원성을 감소시킨 다양한 동물(주로 돼지)을 생성시켰다(Rosengard, 1992; Emery, 1992). 이러한 동물은 최소한의 고정을 필요로 하거나 고정 처리 필요성이 없는 조직을 제공할 수 있다. 추가로, 연구자들은 비-인간 영장류(개코원숭이와 같은)에서 채취한 조직을 인간에게 이식시키는 방법을 수행하고 있다. 따라서 사용하는 장조직의 소스는 다음과 같은 종을 포함한다: 인간, 비-인간 영장류, 돼지(특히 조직의 항원성을 감소시키기 위해 유전공학 처리된 부모로부터 태어난 돼지, 유전공학 처리된 저자극성 특성은 유전될 수 있으므로 유전공학 처리된 저자극성 돼지에서 태어난 돼지는 유전공학적으로 저자극성인 돼지라고 간주된다).

관형 "기계식" (비-조직) 판막

대체판막을 생성하기 위해서 인간 또는 동물의 관형조직을 사용하는 방법에 추가적으로, 본 발명은 이러한 판막의 출발재료로서 관형합성재료의 사용을 제시한다. 다양한 형태의 고내구성 및 신축성의 합성재료가 개발되었으며 일부 재료는 사용이 가능한 유망한 후보이다. 이러한 재료는 나일론 직물과 같은 신축성 편직 기질 재료에 코팅시켜서 신축성이된 PTFE를 의 중합층인 상표 "GoreTex"로 판매된다. 관형 기질에 PTFE를 코팅함으로써 코팅된 재료의 관형 형태를 형성할 수 있다. 이러한 재료는 신체내부에서 고내구성이지만 거친 표면조직과, PTFE 코팅재료의 중합도, 두께 및 신축성 조절에 사용되고 가소제 및 기타 시약으로 인하여 응혈 문제를 일으킬 수 있다.

최근 개발된 합성재료인 과불소 탄성중합체 역시 잠재적인 인공 관형 판막이 될 수 있다. 이러한 탄성중합체는 미국특허 4,900,793(Lagow, Dumitru, 1990)에 발표된다. 특히 이들은 매우 안정한 폴리머 구조로 결합된 탄소와 불소원자만을 포함한다. 과불소화 탄성중합체는 산소, 수소, 질소, 황 또는 생리적 유체와 화학 반응하여 탄성중합체를 분배하거나 구성 이온을 혈액에 삼출시킬 수 있는 기타 물질을 매우 소량 포함한다. 이러한 탄성체는 매우 매끈한 표면을 제공할 수 있으며 신축성을 제공하기 위해서 편직된 나일론과 같은 제 2 재료의 거친 표면에 코팅할 필요가 없다. 이들은 관형형태로 성형 또는 합성될 수 있다.

합성재료를 사용함으로써 수득될 수 있는 추가 장점은 가변적인 직경을 가지는 관형구조가 제공될 수 있다는 것이다. 예컨대, 매우 긴 관형장치가 합성재료로 형성될수 있는데, 입구단부에서 직경은 최대 5㎝ 이고 출구단부에서 직경은 2㎝이다. 외과의사는 길이를 따라 적당한 지점에서 튜브를 절단하여 환자의 판막체환의 직경에 해당하는 입구직경을 제공할 수 있다. 체환의 직경은 심장이 개방되고 손상 또는 결함있는 소엽이 제거된 이후에 측정된다. 이러한 방식으로, 단일한 튜브크기가 다양한 환자에 맞게 개조될 수 있다; 이것은 여러 크기를 가지는 튜브를 제조하기 위해서 드는 비용을 감소시킨다.

인공 "기계식"(비-조직) 관형 판막의 경우에 더욱 생리적인 흐름 패턴이 현재 구매가능한 판막의 주문제인 혈전증 및 교란을 감소시켜야 한다. 개방위치에서 판막의 흐름 구멍내에 장애부분이 없는 디자인이 제시된다. 전통적인 기계식 판막은 힌지장치, 움직이는 디스크, 커다란 스트럿, 케이지-볼, 또는 큰 재봉링을 필요로 하며, 이들은 최적이 아닌 혈류역학이나 혈전증의 요인을 증가시킨다. McGoon 과 Roe-Moore 의 판막 디자인("extinct" in Bodnar, Frater 1991, pp. 319-321)조차도 흐름경로에 장애부분을 필요로 하며; 이들 판막은 정지시 폐쇄위치로 복귀되고 흐름경로를 차단하는 소엽은 혈액이 판막을 통해 흐르도록 개방되어야 한다. 대조적으로, 본 발명의 관형판막은 정지시 효과적으로 개방되고 혈액압력에 의해 폐쇄위치가 될 때만 심방-심실 소엽 또는 반월형 커스프가 폐쇄된다. 구매가능한 기계식 판막에 비해서 본 발명의 기계식 판막은 더 양호한 혈류 역학 특성을 가지며 혈전증을 덜 유발한다.

마지막으로, 종래의 기계식 판막의 내구성이 가장 중요한 특징으로 고려될지라도 판막고장이 일어난다. 이러한 구조적 고장은 판막의 특정지점에 집중된 높은 기계적 응력 또는 충격 때문이다. 이러한 반복적이고 집중된 응력은 이러한 판막 구축에 사용된 재료를 실패하게 한다. 대조적으로, 관형판막의 컴퓨터 분석연구는 본 발명의 관형 대체판막에서 응력의 분배는 천연 심장판막의 응력분배와 유사함을 보여준다. 게다가 관형 대체 판막에서 최대의 스트레스 지역은 종래의 기계식 판막 디자인에 비해서 비교적 크기가 작다. 그 이유는 더 넓은 표면적에 걸쳐 스트레스가 분배되기 때문이다. 그러므로, 관형 대체 판막이 최적의 방식으로 스트레스를 받는다는 사실은 종래의 기계식 판막 보다 스트레스 관련 기계적 고장위험을 덜 유발시킨다.

제조품

수술방법에 추가적으로, 본 발명은 도 7 에 도시된 제조품을 발표한다. 이 제조품은 심장 대체 판막에서 소엽으로 기능을 할 수 있게 충분히 얇고 신축적인 벽과 적당한 크기를 가지는 합성 재료 또는 소장 조직으로 제조된 관형 세그멘트(500)를 포함한다. 자가조직은 나중에 사용하기 위한 저장을 필요로 하지 않으므로 비-자가(동족이식편 또는 타가이식편) 조직의 사용만을 언급할 것이다. 이러한 관형 세그멘트(500)는 세그멘트(500)의 무균성을 유지시키는 밀폐 용기(510)에 담긴다. 이러한 무균용기(510)는 도 7 에 도시된 플라스틱 용기를 포함할 수 있다. 이것은 시각적 검사를 위해 투명한 전방층(512)을 가진다. 전방층(512)은 후방층(514)에 대해서 주변이 밀봉된다.

도 8 에 도시된 또다른 제조품에서 관형 세그멘트(500)는 패키지(510)내에 밀폐되기 이전에 환형링(502)에 부착된다. 링에 튜브부착은 관형 조직 세그멘트의 경우에 봉합하여, 합성 튜브가 합성 환형링에 부착된 경우에 적당한 합성 방법(성형과 같은)에 의해 이루어진다.

장력이 사용된 경우에 글루타르알데히드와 같은 하나이상의 보조제와 인산염 완충 염수와 같은 적당한 액체에 수화된 형태로 포장되어야 한다. 이러한 용기는 보호를 위해 강직한 벽으로된 박스에 저장된다. 또는, 신축성 주머니를 용기로 사용하지 않고 림주위가 밀폐된 투명한 폐쇄층을 갖는 플라스틱 박스가 용기로 사용될 수 있다.

장조직 세그멘트가 이러한 무균 용기에 담길 경우에 주머니 내에 미폐되기 이전에 처리되어서 외부 융모막과 매끄러운 근육층과 내부 점막층을 제거하고 필요한 점막하 및 기초층만을 남긴다.

합성재료가 관련된 구체예에서 본 발명의 합성튜브는 길이에 따라 가변적인 직경을 가질 수 있다. 이러한 튜브는 필요한 직경을 갖는 위치에서 절단된다. 이것은 가변적 크기의 판막체환 직경을 가지는 환자에 맞도록 단일크기의 튜브가 되게한다.

또다른 구체예에서, 상이한 크기의 합성재료가 별도로 포장된다. 이것은 중요한 이슈를 일으킨다. 대개의 경우에 SIS 세그멘트와 승모판 또는 삼첨판의 직경이 일치하기 때문에 환자에게 채취한 SIS 장 세그멘트를 승모판 또는 삼첨판 위치에 직접 삽입할 수 있다. 그러나 대동맥 또는 폐 판막 대체의 경우에는 다르다; 대개의 환자에게 SIS 세그멘트의 직경은 환자의 대동맥 또는 폐동맥에 관형 형태로 직접 삽입하기에는 너무 크다. 이를 극복하기 위해서 SIS 세그멘트가 종방향으로 절단되어서 대체 판막을 형성하기 이전에 필요한 크기로 절단될 수 있는 평평한 세그멘트로 전환된다. 3개의 종방향 봉합선이 수술과정의 일부로서 대체 대동맥 판막 또는 폐 판막 생성에 사용될 수 있다. 그러므로, 이러한 봉합선중 하나는 SIS 세그멘트를 관형 형태를 유지하면서 상이한 직경으로 재조정하는데 사용할 수 있다.

혹은, 4개의 심장판막중 하나를 대체하기 위해서 필요한 직경을 가지며 인간의 시체나 동물에서 채취한 포장된 장조직 세그멘트를 사용할 수 있다. 이것은 종방향 절단 필요성이 없으므로 전체 수술절차동안 장 세그멘트의 관형 형태를 유지시킨다. 시체 또는 동물에서 채취한 조직은 이식전에 항원성 감소를 위해서 고정(글루타르알데히드 가교결합 또는 다른 적당한 방법)에 의해 처리될 필요가 있다.

따라서, 본 발명의 선호되는 한 구체예는 대체판막 형성에 사용하기 위해 시체 또는 동물로부터 채취한 장조직 세그멘트를 담은 밀폐된 무균 패키지를 포함한다. 각 용기는 직경 또는 원주가 알려진 장 세그멘트를 담고 있으며 라벨에 직경이 표시된다. 포장되기 이전에, 불필요한 조직층을 제거하기 위해서 조직 세그멘트가 세정되고 항원성 감소를 위해서 고정된다. 외과의사가 환자의 심장을 개방하고 질병 또는 손상 판막으로부터 커스프 또는 소엽을 절개한 후에 판막 체환을 측정한다. 이러한 측정은 사용되어야 하는 장 세그멘트의 적확한 직경 또는 원주를 결정한다.

필요한 직경 또는 원주를 가지는 장조직 세그멘트를 포함한 밀폐된 패키지가 개방되어 즉시 이용할 수 있다. 필요하다면, 무균 패키지내 조직 세그멘트가 역시 패키지에 포함된 환형링에 부착되어 있을 수 있다.

따라서, 본 발명은 심장판막으로서 이식하기에 적합하도록 처리된 관형 장조직 세그멘트를 포함한 밀폐된 무균 패키지인 제조품을 발표한다. 장 세그멘트의 직경 또는 원주는 패키지의 라벨상에 표시되며 필요하다면 장조직은 한 단부에서 환형링에 부착될 수 있다. 포장된 장 세그멘트의 활용도를 증가시키기 위해서 다양한 크기를 갖는 조직 세그멘트를 담은 일련의 패키지에 저장되어 판매되고 정확한 직경 또는 원주를 가지는 장 세그멘트를 담고있는 패키지가 심장수술동안 수술시작 전에는 정확한 크기를 지정할 수 없을 지라도 외과의사에게 이용가능하다.

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Claims (32)

1. (a) 장조직 세그멘트가 인간, 비인간 영장류, 유전공학처리된 저자극성 돼지에서 선택된 포유동물의 소장에서 채취되며;

   (b) 세그멘트를 이식을 위한 관형 형태로 전환시키는 종방향 봉합을 필요로함이 없이 심장내 대체 판막으로서 수술에 의해 세그멘트 이식을 촉진하는 관형 형태로 장조직 세그멘트가 유지되고;

   (c) 환자의 심장내 대체 판막으로서 수술에 의해 이식될 수 있도록 장조직 세그멘트가 충분히 길며,

   (d) 밀폐된 용기가 에워싸서 장조직 세그멘트의 무균성을 유지함을 특징으로 하는 포유동물 심장에서 대체 판막으로서 수술에 의한 이식에 적합한 장조직 세그멘트와 밀폐용기를 포함하는 제조품.
2. 제 1 항에 있어서, 조직 세그멘트가 항원성 감소를 위해서 화학적으로 처리됨을 특징으로 하는 제조품.
3. 제 1 항에 있어서, 장조직 세그멘트가 장조직의 장막층, 근유층 및 점막층 제거를 위해서 처리됨을 특징으로 하는 제조품.
4. 제 1 항에 있어서, 밀폐용기가 장조직 세그멘트를 수화된 형태로 유지시키는 적당한 액체를 포함함을 특징으로 하는 제조품.
5. 제 1 항에 있어서, 밀폐용기가 투명플라스틱으로된 용기의 적어도 한면을 통한 조직 세그멘트의 시각적 검사를 허용함을 특징으로 하는 제조품.
6. 제 1 항에 있어서, 밀폐용기가 장조직 세그멘트의 평균직경을 나타내는 라벨을 포함함을 특징으로 하는 제조품.
7. 제 1 항에 있어서, 조직 세그멘트의 한 단부가 환형링에 부착됨을 특징으로 하는 제조품.
8. a.포유동물 복부로부터 장조직 세그멘트를 추출하고;

   b. 장조직을 사용하여 환자 심장의 대체 판막의 적어도 한 성분을 형성하는 단계를 포함하는 환자의 방실 심장 판막을 수술에 의해 대체하는 방법.
9. 제 8 항에 있어서, 장조직이 한 단부에서 방실 판막 체환에 고정되고 다른 단부에서 돌기 근육에 고정되고 이러한 방식으로 원래의 방실 소엽의 모양과 기능을 복제하는 출구를 발생시킴을 특징으로 하는 방법.
10. 제 9 항에 있어서, 장조직이 전 돌기 근육과 후 돌기 근육을 가지는 심실에 있는 승모판을 대체하는데 사용되며 전 돌기 근육과 후 돌기 근육간의 거리를 연결하는 전 대체 소엽과 후 대체 소엽을 발생시키는 방식으로 장조직이 돌기 근육에 봉합됨으로써 전 대체 소엽과 후 대체 소엽이 전 돌기 근육 팁과 후 돌기 근육 팁을 근접시키는 판막 폐쇄동안 이음선을 형성시킴을 특징으로 하는 방법.
11. 제 8 항에 있어서, 장조직이 환형링을 사용하여 판막체환에 고정됨을 특징으로 하는 방법.
12. 제 8 항에 있어서, 장조직이 대체 심장 판막을 받을 환자의 복부로부터 추출됨을 특징으로 하는 방법.
13. 제 12 항에 있어서, 장조직이 혈전증 및 석회화 위험성을 감소시키도록 화학처리됨을 특징으로 하는 방법.
14. 제 8 항에 있어서, 장조직이 환자 이외의 포유동물에서 추출되고 포유동물은 인가, 비-인가 영장류 및 유전공학 처리된 저자극성 돼지로부터 선택됨을 특징으로 하는 방법.
15. a. 입구단부, 대각선 방향으로 대향하는 면을 가지는 얇고 신축성인 벽부위, 출구단부를 가지는 관형 세그멘트를 인위적으로 생성된 종방향 시임없이 생성하고;

    b. 환자의 심장에서 제대로 기능하지 않는 방실 판막을 수술에 의해 제거하여 심장과 심실간의 비점유된 판막체환을 발생시키고 방실 판막의 제거는 적어도 일부 돌기 근육을 심실에 남겨두고 원래의 판막 소엽과 적어도 일부 인대를 제거하는 것을 포함하며;

    c. 비점유된 판막 체환에 관형 세그멘트의 입구단부를 고정하고;

    d. 심실에 있는 돌기 근육에 관형 세그멘트의 출구단부의 선택부위를 연결하여 관형 조직 세그멘트의 근접이 자연 소엽 접합선을 닯은 이음선을 일으켜서 심장 수축 동안 심방으로 혈액이 역류하는 것을 막고 심장확장동안 대체 판막을 통한 흐름을 방해하지 않도록 자연 방실 판막에 있는 소엽과 유사한 방식으로 심장확장동안 관형 세그멘트의 대향면이 개방되고 심장수축동안 근접하도록 관형 세그멘트의 접을 수 있는 벽부위가 유압에 의해 조절될 수 있게 하는 수술에 의해 생성시키는 방법.
16. 제 15 항에 있어서, 관형 세그멘트가 장조직으로 구성됨을 특징으로 하는 방법.
17. 제 16 항에 있어서, 장조직이 대체판막을 이식받을 환자로부터 추출됨을 특징으로 하는 방법.
18. 제 16 항에 있어서, 장조직이 인간 또는 다른 동물로부터 추출되며 항원성을 감소시키기 위해서 처리됨을 특징으로 하는 방법.
19. 제 15 항에 있어서, 관형 세그멘트가 합성 재료로 구성됨을 특징으로 하는 방법.
20. 제 15 항에 있어서, 방실 대체 판막이 스텐트 또는 환형링을 사용하지 않고 생성되며 관형 세그멘트가 판막체환에 직접 봉합됨을 특징으로 하는 방법.
21. 제 15 항에 있어서, 판막체환과 관형 조직 세그멘트의 입구단부 간의 다리를 제공하기 위해서 환형링을 활용하여 방실 대체 판막이 생성됨을 특징으로 하는 방법.
22. a. 포유동물 복부에서 장조직 세그멘트를 추출하고;

    b. 장조직을 사용하여 환자 심장의 대체 반월판의 적어도 한 성분을 형성시키는 단계를 포함하는 환자의 심장 반월판을 수술에 의해 대체하는 방법.
23. 제 22 항에 있어서, a. 원래 반월형 커스프가 제거된 판막 체환에 장조직의 제 1 입구단부를 고정하고;

    b. 출구단부가 고정되는 3개의 이격된 지점간에 반월형 커스프로 기능하도록 내향으로 구부릴 수 있는 3개의 구속되지 않은 조직 지역을 발생시키는 방식으로 장조직의 출구단부 주변의 3개의 이격된 지점에서 장조직의 제 2 출구단부를 동맥에 고정하고;

    c. 동맥을 폐쇄하고 심장을 재박동시키는 단계에 의해 동맥벽 내부에 반월판을 대체하는데 장조직이 사용됨을 특징으로 하는 방법.
24. 제 22 항에 있어서, 장조직이 대체 심장 판막을 이식받는 환자의 복부에서 추출됨을 특징으로 하는 방법.
25. 제 22 항에 있어서, 장조직이 인간 또는 다른 동물에서 추출되고 항원성 감소를 위해 처리됨을 특징으로 하는 방법.
26. a. 제대로 기능을 하지 않는 커스프(cusp)를 가지는 반월판에 인접한 지점에서 심실 유출 동맥을 수술에 의해 개방하고;

    b. 반월판에서 커스프를 제거하여 동맥과 심실간에 비점유된 판막 체환을 발생시키고;

    c. 입구단부, 대각선 방향으로 대향하는 면을 가지는 얇고 신축성인 벽부위, 출구단부를 가지는 관형 세그멘트를 상기 동맥에 삽입하고;

    d. 관형 조직 세그멘트의 입구단부를 비점유된 판막 체환에 고정시키고;

    e. 출구단부가 고정되는 3개의 이격된 지점간에 대체 판막에서 반월형 커스프로 기능을 하도록 내향으로 구부릴 수 있는 3개의 구속받지 않은 지역을 생성하는 방식으로 관형 조직 세그멘트의 출구단부 주위에 3개의 이격된 지점에서 관형 세그멘트를 심실 유출 동맥에 고정하고;

    f. 동맥을 폐쇄하고 심장 박동을 재개시키는 단계를 포함하는 환자의 심장에 반월형 대체 판막을 수술에 의해 생성시키는 방법.
27. 제 26 항에 있어서, 관형 세그멘트가 장조직으로 구성됨을 특징으로 하는 방법.
28. 제 27 항에 있어서, 장조직이 대체판막을 이식받을 환자로부터 추출됨을 특징으로 하는 방법.
29. 제 27 항에 있어서, 장조직이 인간 또는 다른 동물에서 추출되어 항원성을 감소시키기 위해 처리됨을 특징으로 하는 방법.
30. 제 26 항에 있어서, 관형 세그멘트가 합성재료로 구성됨을 특징으로 하는 방법.
31. 제 26 항에 있어서, 스텐트 또는 환형링을 활용하지 않고 반월형 대체 판막이 생성되며 관형 세그멘트가 판막 체환에 직접 봉합됨을 특징으로 하는 방법.
32. 제 26 항에 있어서, 판막 체환과 관형 조직 세그멘트의 입구단부 간에 다리를 제공하도록 환형링을 사용하여 방실 대체 판막이 생성됨을 특징으로 하는 방법.