KR19990008148A - 관절염 치료 조성물 - Google Patents

관절염 치료 조성물 Download PDF

Info

Publication number
KR19990008148A
KR19990008148A KR1019970707673A KR19970707673A KR19990008148A KR 19990008148 A KR19990008148 A KR 19990008148A KR 1019970707673 A KR1019970707673 A KR 1019970707673A KR 19970707673 A KR19970707673 A KR 19970707673A KR 19990008148 A KR19990008148 A KR 19990008148A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
pyrazol
group
phenyl
benzenesulfonamide
quinoline
Prior art date
Application number
KR1019970707673A
Other languages
English (en)
Inventor
다까시 소오다
Original Assignee
다께다 구니오
다께다 야꾸힝 고오교 가부시끼 가이샤
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 다께다 구니오, 다께다 야꾸힝 고오교 가부시끼 가이샤 filed Critical 다께다 구니오
Publication of KR19990008148A publication Critical patent/KR19990008148A/ko

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines

Abstract

본 발명은 부작용이 적으면서 만성 관절염에 대해 약리학적으로 급속히 작용하며, 지속적인 항염증 진통 작용을 가지고 있는 약제를 제공한다. 상기 약제는 관절염의 예방 또는 치료를 위한 퀴놀린 또는 퀴나졸린 화합물 그리고(1) 시클로옥시게나제 억제제, (2) 중추 진통제, (3) 스테로이드, 또는 (4) 항염증 효소제를 포함하는 급속 작용성 항염증 진통제의 조합물을 함유하고 있다. 약물 배합, 투여 방법 및 투여량이 증상에 적절하게 선택될 경우, 투여 초기단계에서, 관절염에 대해 우수한 효과를 나타내며, 장기간 투여시에도 부작용이 적은 안정한 항염증 진통 작용을 보여준다

Description

관절염 치료 조성물
관절염, 즉 관절염의 염증 질환은 류마토이드 관절염 및 관절 염증 관련 질환과 같은 다양한 형태로 발생한다.
류마토이드 관절염 (역시 만성류마티즘으로도 불림)은 특히 관절낭 내층의 활액막에 염증성 변화로 특징지워지는 만성 다관절염이다. 류마토이드 관절염과 같은 관절염 질환은 진행성이고 변형 및 관절불굴과 같은 관절 장애를 발생시켜, 종종 효과적인 치료의 결핍과 계속된 악화로 인한 심각한 육체적 장애를 일으킨다.
전통적으로 이러한 관절염의 형태는 코르티손 및 다른 부신피질 호르몬과 같은 스테로이드계, 아스피린, 피록시캄 및 인도메타신과 같은 비스테로이드계 항염증제, 오로타이오능금산과 같은 금작용제, 클로로퀴논제제 및 D-페니실아민과 같은 항류마티스제, 콜치신과 같은 통풍억제제, 및 시클로포스프아미드, 아자티오프린, 메토트렉세이트 및 레바미솔과 같은 면역 억제자를 포함하여 다양한 작용제로 화학 요법적으로 치료되어 왔다.
그러나, 이러한 약제는 약제의 장기간 사용을 방해하는 부작용, 항염증 효과의 결핍, 및 이미 발생한 관절염에 대한 효능의 부족과 같은 결점을 가지고 있다.
최근 퀴놀린/퀴나졸린 골격을 가지고 있는 새로운 관절염 예방/치료제가 낮은 독성과 관절염에 대한 우수한 예방/치료 효과로 인해 점차 주목을 받고 있다. 그러나, 면역학적인 이형의 개선 및 골과 연골조직상의 작용을 통해 만성 관절염의 근본적인 원인을 예방하고, 치료하기 때문에 퀴놀린/퀴나졸린계 관절염 예방/치료제를 사용하여 목적하는 효과를 거두기 위해서는 수주일 내지 여러달의 기간이 필요하다.
따라서, 이러한 문제에 대한 해결책과 급성 염증성 증상과 고통에 대해 증상적인 효과를 보여주는 관절염 치료제의 개발이 요망되고 있었다.
본 발명은 관절염 치료제, 특히 항류마티스제로서 적합한 약학 조성물에 관한 것이다.
본 발명자들은 관절염의 예방 또는 치료를 위한 퀴놀린 또는 퀴나졸린 화합물 그리고 ① 시클로옥시게나제 억제제, ② 중추 진통제, ③ 스테로이드, 또는 ④ 항염증 효소제와 같이 30분 이내, 2 내지 3일내 또는 늦어도 1주일내 임상 효과를 제공하는 순간 염증 억제와 진통 작용을 가지고 있는 급속 작용 항염증 진통제의 조합물을 함유하고 있는 약제를 투여함으로써 초기 치료에서 만성 관절염에 대한 우수한 항염증성 진통 효과를 얻을 수 있으며, 그러한 효과가 장기간동안 안전하게 지속된다는 것을 발견하였다. 본 발명자들은 이러한 발견을 바탕으로 계속 연구를 진행하여 본 발명을 완성하였다.
따라서, 본 발명은 (1) 관절염 예방 또는 치료를 위한 퀴놀린 또는 퀴나졸린 호합물과 급속 작용성 항염증 진통제의 조합물을 함유하고 있는 약학 조성물.
(2) 상기 급속 작용성 항염증 진통제가 시클로옥시게나제 억제제인 상기 (1)의 약학 조성물.
(3) 상기 급속 작용성 항염증 진통제가 중추 진통제인 상기 (1)의 약학 조성물.
(4) 상기 급속 작용성 항염증 진통제가 스테로이드인 상기 (1)의 약학 조성물.
(5) 상기 급속 작용성 항염증 진통제가 항염증 효소제인 상기 (1)의 약학 조성물.
(6) 관절염 예방 또는 치료를 위한 상기 퀴놀린 또는 퀴나졸린 화합물이 활성 성분으로서 하기 화학식 I로 표시되는 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염을 함유하고 있는 상기 (1)의 약학 조성물:
[화학식 I]
(여기에서, Y는 질소원자, 또는 C-G(여기에서, G는 에스테르화되거나 아미드화될 수도 있는 카르복실기, 아실 또는 히드록시알킬기를 나타낸다)이고, R은 선택적으로 치환된 탄화수소잔기, 또는 선택적으로 치환된 헤테로시클릭기이고, X는 산소원자 또는 선택적으로 산화된 황 원자이고, n은 0 또는 1이며, k는 0 또는 1이며, G와 R은 서로 결합하여 고리를 형성할수도 있으며, 고리 A와 B는 각각 치환기를 가질수도 있다).
(7) n은 0이고, R의 선택적으로 치환된 탄화수소잔기는 식 -CH2-X1-Z1(여기에서, X1은 산소원자, 선택적으로 산화된 황원자 또는 -(CH2)m-(m은 0 내지 5의 정수를 나타낸다)이고, Z1은 선택적으로 치환된 탄화수소잔기, 선택적으로 치환된 헤테로시클릭기 또는 선택적으로 치환된 아미노기를 나타낸다)로 표시되는 기인 상기 (6)의 약학 조성물.
(8) X1이-(CH2)m-(m은 0 또는 1이다)인 상기 (7)의 약학 조성물.
(9) Z1의 선택적으로 치환된 헤테로시클릭기가 2 또는 3개의 헤테로 원자를 함유하고 있는 방향족 5원 헤테로시클릭기인 상기 (7)의 약학 조성물.
(10) Y가 C=G인 상기 (6)의 약학 조성물.
(11) G가 C1-6알콕시카르보닐기인 상기 (10)의 약학 조성물.
(12) G가 에톡시카르보닐기인 상기 (10)의 약학 조성물.
(13) 고리 A가 1개 이상의 알콕시기에 의해 치환된 상기 (6)의 약학 조성물.
(14) 고리 A가 두 개의 메톡시기에 의해 치환된 상기 (6)의 약학 조성물.
(15) 고리 A가 퀴놀린 고리 또는 퀴나졸린 고리의 6- 및 7-위치에 각각 두개의 메톡시에 의해 치환된 상기 (14)의 약학 조성물.
(16) 고리 B가 1개 이상의 알콕시기에 의해 치환된 상기 (6)의 약학 조성물.
(17) 고리 B가 동일한 또는 상이한 2종의 알콕시기에 의해 치환된 상기 (6)의 약학 조성물.
(18) k가 0인 상기 (6)의 약학 조성물.
(19) 화학식 I로 표시된 화합물이 6,7-디메톡시-9-페닐푸로[3,4-b]퀴놀린-1(3H)-온, 에틸 4-(3,4-디메톡시페닐)-6,7-디메톡시-2[(1-메틸이미다졸-2-일)티오메틸]퀴놀린-3-카르복실레이트,
4-(3,4-디메톡시페닐)-2-(2-히드록시에틸티오메틸)-6,7-디메톡시퀴나졸린,
4-(3,4-디메톡시페닐)-6,7-디메톡시-2[(4-메틸-1,2,4-트리아졸-3-일)티오메틸]퀴놀졸린,
에틸 4-(3,4-디메톡시페닐)-6,7-디메톡시-2-[2-(1-메틸이미다졸-2-일)에틸]퀴놀린-3-카르복실레이트,
메틸 4-(3,4-디메톡시페닐)-6,7-디메톡시-3-메톡시카르보닐퀴놀린-2-아세테이트,
에틸 4-(3,4-디메톡시페닐)-6,7-디메톡시-2-(1,2,4-트리아졸-1-일메틸퀴놀린-3-카르복실레이트,
에틸 4-(3-이소프로폭시-4-메톡시페닐)-6,7-디메톡시-2-(1,2,4-트리아졸-1-일메틸)퀴놀린-3-카르복실레이트,
에틸 4-(4-히드록시-3-메톡시페닐)-6,7-디메톡시-2-(1,2,4-트리아졸-1-일메틸)퀴놀린-3-카르복실레이트,
에틸 7-히드록시-6-메톡시-4-(3,4-디메톡시페닐)-2-(1,2,4-트리아졸-1-일메틸)퀴놀린-3-카르복실레이트,
에틸 4-(3,4-디메톡시페닐)-6,7-디메톡시-2-(1,2,4-트리아졸-1-일메틸)퀴놀린-3-카르복실레이트 1-옥사이드 또는
에틸 2-(N,N-디에틸아미노메틸)-4-(3,4-디메톡시페닐)6,7-디메톡시퀴놀린-3-카르복실레이트인 상기 (6)의 약학 조성물.
(20) 관절염 치료 또는 예방을 위한 퀴놀린 또는 퀴나졸린 화합물과 급속 작용성 항염증 진통제의 조합물을 함유하는 관절염 치료제.
(21) 관절염 치료 또는 예방을 위한 유효 치료량의 퀴놀린 또는 퀴나졸린 화합물과 급속 작용성 항염증 진통제의 조합물을 포유류에 투여하는 포유류의 관절염 및/또는 염증 치료 방법.
(22) 관절염 치료 또는 예방을 위한 퀴놀린 또는 퀴나졸린 화합물과 급속 작용성 항염증 진통제를 동시에 투여하는 상기 (21)의 방법.
(23) 관절염 치료 또는 예방을 위한 퀴놀린 또는 퀴나졸린 화합물과 급속 작용성 항염증 진통제를 연이어서 투여하는 상기 (21)의 방법.
(24) 포유류의 관절염 및/또는 염증의 치료제제를 제조하기 위하여 관절염 치료 또는 예방을 위한 퀴놀린 또는 퀴나졸린 화합물과 급속 작용성 항염증 진통제의 조합물의 용도.
[본 발명을 수행하기 위한 최상의 양태]
본 발명에 유용한 관절염 예방 또는 치료를 위한 퀴놀린 또는 퀴나졸린 화합물은 통상적으로 활성 성분으로서 퀴놀린 또는 퀴나졸린 화합물을 함유하는 관절염의 예방/치료제의 부류에 관한 것이다.
이들 화합물과 그의 제조 방법은 예컨대 일본 공개특허 제 94-30652 호 (EP-A-0567107), 제 95-118266 호 (EP-A-0608870), 제 95-69890 제 (EP-A-0634169), 호 96-53419 호 (EP-A-0686630), 그리고 WO 95/24394 호에 상세히 기술되어 있다. 이들 화합물은 실제로는 상기 화학식 I로 표시되며, 모두 관절염에 대한 예방/치료 활성을 가지고 있으며, 본 발명에 유리하게 사용될 수 있다.
상기 화학식 I에서, R의 선택적으로 치환된 탄화수소잔기로는 지방족 탄화수소잔기, 지환족 탄화수소 잔기, 지환족-지방족 탄화수소 잔기, 방향족 탄소고리-지방족 탄화수소 잔기 및 방향족 탄화수소잔기를 들 수 있다.
상기 지방족 탄화수소잔기로는 탄소수 1 내지 8의 포화 지방족 탄화수소 잔기(예컨대, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 2차 부틸, 3차 부틸, 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 3차 펜틸, 헥실, 이소헥실, 헵틸, 옥틸), 그리고 탄소수 2 내지 8의 지방족 탄화수소 잔기(예컨대, 비닐(에테닐), 1 - 프로페닐, 2 - 프로페닐, 1 - 부테닐, 2 - 부테닐, 3 - 부테닐, 2 - 메틸 - 1 - 프로페닐, 1 - 펜테닐, 2 - 펜테닐, 3 - 펜테닐, 4 - 펜테닐, 3-메틸-2-부테닐, 1-헥세닐, 3-헥세닐, 2,4-헥사디에닐, 5-헥세닐, 1-헵테닐, 1-옥테닐, 에티닐, 1- 프로페닐, 2- 프로페닐, 1- 부티닐, 2-부티닐, 3-부티닐, 1-펜티닐, 2-펜티닐, 3- 펜티닐, 4- 펜티닐, 1-헥시닐, 3 - 헥시닐, 2,4-헥사디닐, 5-헥시닐, 1-헵티닐 및 1-옥티닐)을 들 수 있다.
상기 지환족 탄화수소잔기로는, 탄소수 3 내지 7의 지환족 탄화수소잔기(예컨대, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 및 시클로헵틸), 그리고 탄소수 5 내지 7의 불포화 지환족 탄화수소잔기(예컨대, 1-시클로펜테닐, 2-시클로펜테닐, 3-시클로펜테닐, 1-시클로헥세닐, 2-시클로헥세닐, 3-시클로펜테닐, 1-시클로헥테닐, 2-시클로헵테닐, 3-시클로헵테닐, 2,4-시클로헵타디에닐)을 들 수 있다.
상기 지환족-지방족 탄화수소 잔기로는, 상기 언급된 지환족 탄화수소잔기의 C4-9와 상기 언급된 지방족 탄화수소 잔기의 것의 조합물을 함유하고 있는 것(예컨대, 시클로프로필메틸, 시클로프로필에틸, 시클로부틸메틸, 시클로펜틸메틸, 2-시클로펜테닐메틸, 3-시클로펜테닐메틸, 시클로헥세닐메틸, 2-시크로헥세닐메틸, 3-시클로헥세닐메틸, 시클로헥실에틸, 시클로헥실프로필, 시클로헵틸메틸, 시클로헵틸에틸)을 들 수 있다.
상기 방향족 탄소고리-지방족 탄화수소 잔기는 탄소수 7 내지 9의 페닐알킬(예컨대, 벤질, 펜에틸, 1-펜에틸, 3-페닐프로필, 2-페닐프로필, 1-페니프로필), 그리고 탄소수 11 내지 13의 나프틸알킬(예컨대, α-나프틸메틸, α-나프틸에틸, β-나프틸메틸, β-나프틸에틸)을 들 수 있다.
상기 방향족 탄화수소 잔기로는 페닐 및 나프틸(예컨대, α-나프틸, β-나프틸)을 들 수 있다.
R의 선택적으로 치환된 탄화수소잔기는 바람직하게는 식 -CH2-X1-Z1(여기에서, X1은 산소원자, 선택적으로 산화된 황원자 또는 -(CH2)m-(m은 0 내지 5의 정수를 나타낸다)이고, Z1은 선택적으로 치환된 탄화수소잔기, 선택적으로 치환된 헤테로시클릭기 또는 선택적으로 치환된 아미노기를 나타낸다)으로 표시된다,
X1의 선택적으로 산화된 황 원자는 티오기, 술피닐기 및 술포니기를 들 수 있으며, 티오기가 바람직하다.
X1은 바람직하게는 -(CH2)m-(m은 0, 2이며, 바람직하게는 0 또는 1이다)이다.
Z1의 선택적으로 치환된 탄화수소잔기는 상기 언급된 R의 선택적으로 치환된 탄화수소 잔기를 예시한 것과 동일한 잔기를 들 수 있다.
Z1의 선택적으로 치환된 헤테로시클릭의 헤테로시클릭기는 (i) 황원자, 질소원자 또는 산소원자 1개를 함유한 5 내지 7원 헤테로시클릭기, (ii) 2 내지 4개의 질소원자를 함유한 5 내지 6원 헤테로시클릭기, 그리고 (iii) 1 또는 2개의 질소원자 그리고 1개의 황원자 또는 1개의 산소원자를 함유한 5 내지 6원 헤테로시클릭기를 들 수 있으며, 이들 헤테로시클릭기는 2개 이하의 질소원자를 함유한 6원 고리, 벤젠 고리, 또는 1개의 황원자를 함유한 5원 고리와 축합될 수 도 있다.
상기 헤테로시클릭 고리의 예로는, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜,,2-피리미디닐, 4-피리미디닐, 5-피리미디닐, 6-피리미디닐, 3-피리다지닐, 4-피리다지닐, 2-피라지닐, 2-피롤릴, 3-피롤릴, 2-이미다졸릴, 4-이미다졸릴, 5-이미다졸릴, 3-피라졸릴, 4-피라졸릴, 이소티아졸릴, 이소옥사졸릴, 2-티아졸릴, 4-티아졸릴, 5-티아졸릴,, 2-옥사졸릴, 4-옥사졸릴, 5-옥사졸릴, 1,2,4-트리아졸-3-일, 1,3,4-트리아졸-2-일, 1,2,3-트리아졸-4-일, 테트라졸-5-일, 벤즈이미다졸-2-일, 인돌-3-일, 벤즈파라졸-3-일, 1H-피롤로[2,3-b]피라진-2-일, 1H-피롤로[2,3-b]피라딘-6-일, 1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일, 1H-아미다조[4,5-c]피리딘-2-일 및 1H-아미다조[4,5-b]피라진-2-일을 들 수 있다.
Z1의 선택적으로 치환된 헤테로시클릭기는 바람직하게는 2 또는 3개의 헤테로원자(예컨대, 산소원자, 질소원자, 황원자)를 함유하고 있는 방향족 5원 헤테로시클릭기이며, 바람직하게는 2-이미다졸릴, 1,2,4-트리아졸-3-일이다.
상기 화학식(I)에서, R의 선택적으로 치환된 헤테로시클릭기는 상기에 언급된 Z1의 선택적으로 치환된 헤테로시클릭기를 예시한 것과 동일한 기를 들 수 있다.
상기 화학식 (I)에서, 각각 R 또는 Z1에 의해 표시된 탄화수소 잔기와 헤테로시클릭기의 치환기는 고리의 선택적으로 치환가능한 위치에서 1 내지 3 개의 치환기를 가질수도 있다. 그러한 치환기로는 지방족 사슬 탄화수소기, 지환족 탄화수소기, 아릴기, 방향족 헤테로시클릭기, 비방향족 헤테로시클릭기, 할로겐원자, 니트로기, 선택적으로 치환된 아미노기, 선택적으로 치환된 아실기, 선택적으로 치환된 히드록실기, 선택적으로 치환된 티올기, 그리고 선택적으로 에스테르화된 카르복실기를 들 수 있다.
각각 R 또는 Z1에 의해 표시된 탄화수소 잔기와 헤테로시클릭기의 치환기로서 언급된 지방족 사슬 탄화수소기는 알킬기(바람직하게는 C1-10알킬), 알케닐기(바람직하게는 C2-10알케닐), 및 알키닐기(바람직하게는 C2-10알키닐)과 같은 선형 또는 분지형 지방족 탄화수소기를 들 수 있다.
알킬기의 바람직한 예로는, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 2차 부틸, 3차 부틸, 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 3차 펜틸, 1 - 에틸프로필, 헥실, 이소헥실, 1, 1 - 디메틸부틸, 2, 2 - 디메틸부틸, 3, 3 - 디메틸부틸, 2 - 에틸부틸, 헥실, 펜틸, 옥틸, 노닐 및 데실을 들 수 있다.
바람직한 알케닐기의 예로는, 비닐, 알릴, 이소프로페닐, 1 - 프로페닐, 2 - 메틸 - 1 - 프로페닐, 1 - 부테닐, 2 - 부테닐, 3 - 부테닐, 2 - 에틸 - 1 - 부테닐, 3 - 메틸, 2 - 부테닐, 1 - 펜테닐, 2 - 펜테닐, 3 - 펜테닐, 4 - 펜테닐, 4 - 메틸 - 3 - 펜테닐, 1 - 헥세닐, 2 - 헥세닐, 3 - 헥세닐, 4 - 헥세닐 및 5 - 헥세닐을 들 수 있다.
바람직한 알키닐기의 예로는 에티닐, 1 - 프로피닐, 2 - 프로피닐, 1 - 부티닐, 2 - 부티닐, 3 - 부티닐, 1 - 펜티닐, 2 - 펜티닐,, 3 - 펜티닐, 4 - 펜티닐, 1 - 헥시닐, 2 - 헥시닐, 3 - 헥시닐, 4 - 헥시닐, 및 5 - 헥시닐을 들 수 있다.
각각 R 또는 Z1에 의해 표시된 탄화수소 잔기와 헤테로시클릭기의 치환기로서 언급된 지환족 탄화수소기로는 C3-8시클로알킬기C3-8시클로알케닐기 및 C4-8시클로알카디에닐기와 같은 포화 또는 불포화 C3-8지환족 탄화수소기를 들 수 있다.
C3-8시클로알킬기의 바람직한 예로는, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로옥틸, 비시클로 [2. 2. 1] 헵틸, 비시클로 [2. 2. 2] 옥틸, 비시클로 [3. 2. 1] 옥틸, 비시클로 [3. 2. 2] 노닐, 비시클로 [3. 3. 1] 노닐, 비시클로 [4. 2. 1] 노닐 및 비시클로 [4. 3. 2] 데실을 포함한다.
C3-8시클로알케닐 기의 바람직한 예로는, 2 - 시클로펜텐 - 1 - 일, 3 - 시클로펜텐 - 1 - 일, 2 - 시클로헥센 - 1 - 일 및 3 - 시크롤헥센 - 1 - 일과 같은 탄소수 5 내지 7의 것을 들 수 있다.
C4-8시클로알카디에닐기의 바람직한 예로는, 2, 4 - 시클로펜타디엔 - 1 - 일, 2, 4 - 시클로헥사디엔 - 1 - 일 및 2, 5 - 시클로헥사디엔 - 1 - 일과 같은 탄소수 5 내지 7의 것을 들 수 있다.
각각 R 또는 Z1에 의해 표시된 탄화수소 잔기와 헤테로시클릭기의 치환기로서 언급된 아릴기는 단일 고리 또는 축합 다고리 방향족 탄화수소, 바람직하게는 페닐, 나프틸, 안트릴, 펜안트릴, 아세나프틸에닐 등이며, 특히 페닐, 1-나프틸, 2-나프틸 등이 바람직하다.
각각 R 또는 Z1에 의해 표시된 탄화수소 잔기와 헤테로시클릭기의 치환기로서 언급된 방향족 헤테로시클릭기의 바람직한 예로는 푸릴, 티에닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 1, 2, 3 - 옥사디아졸릴, 1, 2, 4 - 옥사디아졸릴, 1, 3, 4 - 옥사디아졸릴, 푸라자닐, 1, 2, 3 - 티아디아졸릴, 1, 2, 4 - 티아디아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 1, 2, 3 - 트리아졸릴, 1, 2, 4 - 트리아졸릴, 테트라졸릴, 피리딜, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라자닐 및 트리아지닐과 같은 방향족 단일 고리 헤테로시클릭기, 및 벤조푸라닐,, 이소벤조푸라닐, 벤조 [b] 티에닐, 인돌릴, 이소인돌릴, 1H - 인다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤즈옥사졸릴, 1, 2 - 벤즈이소옥사졸릴, 벤조티아졸릴, 1,2 - 벤즈이소티아졸릴, 1H - 벤즈트리아졸릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 신놀리닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 프탈라지닐, 나프틸리지닐, 푸리닐, 프테리디닐, 카르바졸릴, α - 카르보리닐, β- 카르보리닐, γ- 카르보리닐,, 아크리디닐, 펜옥사지닐, 페노티아지닐, 펜아지닐, 펜옥스티닐, 티안트레닐, 펜안트리디닐, 펜안트롤리닐, 인돌리지닐, 피로로 [1, 2-b] 피리다지닐, 피라졸로 [1, 5-a] 피리딜, 이미다조 [1, 2-a] 피리딜, 이미다조 [1, 5-a] 피리딜, 이미다조 [1, 2-b] 피리다지닐, 이미다조 [1, 2-a] 피리미디닐, 1, 2, 4 - 트리아졸로 [4, 3-a] 피리딜 및 1, 2, 4 - 트리아졸로 [4, 3-b] 피리다지닐과 같은 방향족 축합 헤테로시클릭기을 들 수 있다.
각각 R 또는 Z1에 의해 표시된 탄화수소 잔기와 헤테로시클릭기의 치환기로서 언급된 비 방향족 헤테로시클릭기의 바람직한 예로는 옥실란일, 아제티딘일, 옥세탄일, 티에탄일, 피롤리딘일, 테트라히드로푸릴, 티올란일, 피페리딜, 테트라히드로피란일, 모르폴린일, 티오모르폴린일 및 피페라진일을 들 수 있다.
각각 R 또는 Z1에 의해 표시된 탄화수소 잔기와 헤테로시클릭기의 치환기로서 언급된 할로겐원자의 예로는, 불소, 염소, 브롬 및 요오드원자, 바람직하게는 불소 및 염소원자를 들 수 있다.
각각 R 또는 Z1에 의해 표시된 탄화수소 잔기와 헤테로시클릭기의 치환기로서 언급된 선택적으로 치환된 아미노기의 예로는, 아모노기 그리고 C1-10알킬기, C2-10알케닐기, 방향족기 등으로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기를 갖는 아미노기 (예컨대, 메틸아미노, 디메틸아미노, 에틸아미노, 디에틸아미노, 디부틸아미노, 디알릴아미노, 시클로헥실아미노, 페닐아미노, N - 메틸 - N - 페닐아미노)을 들 수 있다.
각각 R 또는 Z1에 의해 표시된 탄화수소 잔기와 헤테로시클릭기의 치환기로서 언급된 선택적으로 치환된 아실기의 예로는, 포르밀 및 C1-10알킬기, C2-10알케닐기, C2-10알키닐기, 또는 방향족기 및 키르보닐기 (예컨대, 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 이소부티릴, 발레릴, 이소발레릴, 피발로일, 헥사노일, 헵타노일, 옥타노일, 시클로부탄카르보닐, 시클로펜탄카르보닐, 시클로헥산카르보닐, 시클로헵탄카르보닐, 크로톤일, 2 - 시클로헥센카르보닐, 벤조일, 니코티노일)의 결합으로부터 유래하는 기를 포함한다.
각각 R 또는 Z1에 의해 표시된 탄화수소 잔기와 헤테로시클릭기의 치환기로서 언급된 선택적으로 치환된 히드록시기의 예로는 히드록시기 및 적당한 치환제, 특히 히드록시기 보호기로 사용되는 치환체, 예컨대 알콕시, 알켄일옥시, 아르알킬옥시 및 아실옥시, 또한 아릴옥시를 가지는 히드록시기를 들 수 있다.
상기 알콕시는 C1-10알콕시 (예컨대, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, 2차 부톡시, 3 차 부톡시, 펜틸옥시, 이소펜틸옥시, 네오펜틸옥시, 헥실옥시, 헵틸옥시, 노닐옥시, 시클로부톡시, 시클로펜틸옥시, 시클로헥실옥시)가 바람직하다.
상기 알케닐옥시의 예로는 알릴옥시, 크로틸옥시, 2 - 펜테닐옥시, 3 - 헥세닐옥시, 2 - 시클로펜테닐 메톡시 및 2 - 시클로헥세닐메톡시와 같은 C2-10알케닐옥시를 들 수 있다.
상기 알키닐옥시의 예로는 C1-10알키닐옥시를 들 수 있다.
상기 아르알킬옥시의 예로는 페닐 - C1-4알킬옥시 (예컨대, 벤질옥시, 펜에틸옥시)를 들 수 있다.
상기 아실옥시는 C2-4알카노일옥시 (예컨대, 아세틸옥시, 프로피오닐옥시, n - 부티릴옥시, 이소부티일옥시)가 바람직하다.
각각 R 또는 Z1에 의해 표시된 탄화수소 잔기와 헤테로시클릭기의 치환기로서 언급된 선택적으로 치환된 그러한 티올기의 예로는 티올기 및 적당한 치환체, 특히 티올기 보호기로 사용되는 치환체, 예컨대 알킬티오, 알키닐티오, 아르알킬티오, 알릴티오 및 아실티오기를 가지는 티올기를 포함한다.
상기 알킬티오는 C1-10알킬티오 (예컨대, 메틸티오, 에틸티오, 프로필티오, 이소프로필티오, 부틸티오, 이소부틸티오, 2 차 부틸티오, 3 차 부틸티오, 펜틸티오, 이소펜틸티오, 네오펜틸티오, 헥실티오, 헵틸티오, 노닐티오, 시클로부틸티오, 시클로펜틸티오, 시클로헥실티오)가 바람직하다.
상기 알케닐티오는 C2-10알케닐티오가 바람직하다.
상기 알케닐티오는 C2-10알케닐티오가 바람직하다.
상기 아르알킬옥시의 예에는 페닐 - C1-4알킬티오 (예컨대, 벤질티오, 펜에틸오)가 있다.
상기 아실티오는 C2-4알카노일티오 (예컨대, 아세틸티오, 프로피오닐티오, n - 부티릴티오, 이소부티릴티오)가 바람직하다.
각각 R 또는 Z1에 의해 표시된 탄화수소 잔기와 헤테로시클릭기의 치환기로서 언급된 선택적으로 치환된 카르복실기의 예로는, 카르복실기, 카르복실기와 C1-6알킬기의 결합에서 발생한 기(예컨대, 메톡시카르복닐, 에톡시카르복닐, 프로폭시카르보닐, 이소프로폭시카르보닐, 부톡시카르보닐, 이소부톡시카르보닐, 2 차 부톡시카르보닐, 3차 부톡시카르보닐, 펜틸옥시카르보닐 및 헥실 옥시카르보닐), 카르복실기와 C3-6알케닐기의 결합에서 발생된 기 (예컨대, 알릴옥시카르보닐, 크로틸옥시카르보닐, 2-펜테닐옥시카르보닐 및 3-헥세닐옥시카르보닐), 그리고 카르보닐기와 아르알킬기의 결합으로부터 발생한 기(예컨대, 벤질옥시카르보닐 및 펜에틸옥시카르보닐)를 들 수 있다.
상기 식(I)에서, 각각 R 또는 Z1에 의해 표시된 탄화수소 잔기와 헤테로시클릭기의 치환기는 어떠한 치환 위치에서 추가로 하나 이상, 바람직하게는 1 내지 3개의 치환기를 선택적으로 가질 수도 있다.
그러나 치환기의 예로는, C1-10저급 알킬기, C2-10저급 알케닐기, C2-10저급 알키닐기, C3-7시클로알킬기, 아릴기, 방향족헤테로시클릭기, 비방향족 헤테로시클릭기, 아르알킬기 (예컨대, 아릴-C1-6알킬), 아미노기, N - 모노 치환 아미노기, N, N - 디 - 치환아미노기, 아미디노기, 아실기, 카르바모일기, N - 모노 - 치환 카르바모일기(예컨대, 메틸카르바모일, 에틸카르바모일기, 페닐카르바모일) N, N - 디 - 치환 카르바모일기(예컨대, N, N - 디메틸카르바모일, N, N - 디에틸카르바모일, 피페리디노카르바모일, 모르폴리노카르바모일), 술파모일기, N - 모노 - 치환 술파모일기(예컨대, 메틸술파모일, 에틸술파모일, 페닐술파모일, p-톨루엔술파모일), N, N - 디 - 치환 술파모일기(예컨대, N,N-디메틸술파모일, N-메틸-N-페닐술파모일, 피페리디노술파모일, 모르폴리노술파모일 등), 카르복실기, C1-10저급 알콕시 카르보닐기(예컨대, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 이소프로폭시카르보닐, 2차 부톡시카르보닐, 이소부툭시카르보닐, 3차 부톡시카르보닐), 히드록실기, C1-10저급 알콕시기, C2-10저급 알케닐옥시기, C3-10시클로알킬옥시기, 저급 알킬티오기, 아르알킬티오기, 알릴티오기, 술포기, 시아노기, 아지드기, 할로겐 원자, 니트로기 및 니트로소기를 들 수 있다. 이들 치환기는 각각 R 또는 Z1에 의해 표시된 탄화수소 잔기와 헤테로시클릭기의 치환기와 동일한 치환기로 예시도니다.
상기 식 (I)에서, R이 -CH2-X1-Z1이라면, Z1을 위한 선택적으로 치환된 아미노기는 -N(R1)(R2)(R3)(R1및 R2는 동일하거나 상이하며, 수소원자, 선택적으로 치환된 탄화수소잔기 또는 선택적으로 치환된 헤테로시클릭기를 나타내거나, 혹은 R1및 R2는 서로 결합하여 고리를 형성할 수도 있다)로 표시된다.
R1또는 R2를 위한 선택적으로 치환된 탄화수소잔기 또는 선택적으로 치환된 헤테로시클릭기의 예로는 상기 R을 위한 기를 예시하기위해 상기에 언급된 선택적으로 치환된 탄화수소잔기 또는 선택적으로 치환된 헤테로시클릭기와 동일한 것을 들 수 있다.
각각 R 또는 Z1에 의해 표시된 탄화수소 잔기와 헤테로시클릭기는 그의 사슬 또는 고리상의 어떤 치환 위치에서 1 내지 3개의 치환기를 가질수도 있다. 그러한 치환기의 예로는 R의 탄화수소 잔기와 헤테로클릭기의 치환기와 동일한 것을 들 수 있다. R1또는 R2의 탄화수소잔기 및 헤테로시클릭기상의 이들 치환기는 어떠한 치환위치에 1개이상, 바람직하게는 1 내지 3개의 치환기를 가질수도 있다. 그러한 치환기의 예로는, C1-10저급 알킬기, C2-10저급 알케닐기, C2-10저급 알키닐기, C3-7시클로알킬기, 아릴기, 방향족헤테로시클릭기, 비방향족헤테로시클릭기, 아르알킬기, 아미노기, N - 모노 치환 아미노기, N, N - 디 - 치환아미노기, 아미디노기, 아실기, 카르바모일기, N - 모노 - 치환 카르바모일기,N, N - 디 - 치환 카르바모일기, 술파모일기, N - 모노 - 치환 술파모일기, N, N - 디 - 치환 술파모일기, 카르복실기, C1-10저급 알콕시 카르보닐기, 히드록실기, C1-10저급 알콕시기, C2-10저급 알케닐옥시기, C3-8시클로알킬옥시기, 아르알킬옥시기, 아릴옥시기, 메르캅토기, 저급 C1-6알킬티오기, 아르알킬티오기, 아릴티오기, 술포기, 시아노기, 아지드기, 니트로기, 니트로소기 및 할로겐을 들 수 있다. 이들 치환기의 예로는 각각 R로 표시되는 탄화수소잔기 및 헤테로시클릭기와 동일한 것을 들 수 있다.
R1과 R2는 서로 결합하여 고리를 형성할 수도 있으며, 그러한 -N(R1)(R2) 고리는 1-피롤리디닐, 1-이미다졸리디닐, 1-피라졸리디닐, 1-피페리디닐, 1-피페라지닐, 4-모르폴리닐, 4-티오모르폴리닐, 호모피페라진-1-일, 1,2,4-트리아졸-1-일, 1,3,4-트리아졸-1-일, 피라졸-1-일, 이미다졸-1-일, 1,2,3-트리아졸-1-일, 1,2,3-트리아졸-2-일, 테트라졸-1-일, 벤즈이미다졸-1-일, 인돌-1-일 및 1H-인다졸-1-일을 들 수 있다.
X로 표시되는 선택적으로 산화된 황원자는 티오기, 술피닐기 및 술포닐기로 예시되며, 바람직한 것은 티오기이다.
상기 화학식 (I)에서, 고리 A와 B는 각각 치환기를 가질수도 있다.
그러한 치환기는 할로겐 원자, 니트로기, 선택적으로 치환된 C1-10알킬, C2-10알케닐, C2-10알키닐기, 선택적으로 치환된 히드록실기, 선택적으로 치환된 티올기, 선택적으로 치환된 아미노기, 선택적으로 치환된 이실기(예컨대, C1-10알카노일, C2-10알케노일, C2-10알키노일기등), 선택적으로 에스테르화된 카르복실기, 선택적으로 치환된 방향족 고리기를 들 수 있다.
고리 A와 B의 치환기로 언급된 할로겐 원자의 예로는, 불소, 염소, 브롬 및 요오드를 들 수 있으며, 불소와 염소가 바람직하다.
고리 A와 B의 치환기로 언급된 선택적으로 치환된 고리 A와 B의 예로는 선형 C1-10알킬, 분지C3-10알킬 또는 C3-10환형 알킬로서, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 2차 부틸, 3 차 부틸, 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸, 노닐, 데실, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 및 시클로헵틸을 들 수 있다.
고리 A와 B의 치환기로 언급된 선택적으로 치환된 히도록시기의 예로는 히드록시기 및 적당한 치환체, 특히 히드록시기 보호기로 사용되는 치환체, 예컨대 알콕시, 알케닐옥시, 아르알킬옥시 및 아실옥시, 또한 아릴옥시를 가지는 히드록시기를 들 수 있다.
상기 알콕시는 C1-10알콕시 (예컨대, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, 2 차 부톡시, 3 차 부톡시, 펜틸옥시, 이소펜틸옥시, 네오펜틸옥시, 헥실옥시, 헵틸옥시, 노닐옥시, 시클로부톡시, 시클로펜틸옥시, 시클로헥실옥시)가 바람직하다.
상기 알케닐옥시의 예로는 알릴옥시, 크로틸옥시, 2 - 펜테닐옥시, 3 - 헥세닐옥시, 2 - 시클로펜테닐 메톡시 및 2 - 시클로헥세닐메톡시와 같은 C2-10알케닐옥시를 들 수 있다.
상기 알키닐옥시의 예로는 C2-10알케닐옥시를 들 수 있다.
상기 아르알킬옥시의 예로는 페닐 - C1-4알킬옥시 (예컨대, 벤질옥시, 펜에틸옥시)를 들 수 있다.
상기 아실옥시는 C2-4알카노일옥시 (예컨대, 아세틸옥시, 프로피오닐옥시, n - 부티릴옥시, 이소부티릴옥시)가 바람직하다.
상기 아릴옥시의 예에는 펜옥시 및 4 - 클로로펜옥시가 있다.
고리 A와 B의 치환기로서 언급된 선택적으로 치환된 그러한 티올기의 예로는 티올기 및 적당한 치환체, 특히 티올기 보호기로 사용되는 치환체, 예컨대 알킬티오, 알케닐티오, 알키닐티오, 아르알킬티오, 아실티오기, 알릴티오기를 가지는 티올기를 포함한다.
상기 알킬티오는 C1-10알킬티오 (예컨대, 메틸티오, 에틸티오, 프로필티오, 이소프로필티오, 부틸티오, 이소부틸티오, 2 차 부틸티오, 3 차 부틸티오, 펜틸티오, 이소펜틸티오, 네오펜틸티오, 헥실티오, 헵틸티오, 노닐티오, 시클로부틸티오, 시클로펜틸티오, 시클로헥실티오)가 바람직하다.
상기 알케닐티오는 C2-10알케닐티오가 바람직하다.
상기 알케닐티오는 C2-10알케닐티오가 바람직하다.
상기 아르알킬티오의 예에는 페닐 - C1-4알킬티오 (예컨대, 벤질티오, 펜에틸오)가 있다.
상기 아실티오는 C2-4알카노일티오 (예컨대, 아세틸티오, 프로피오닐티오, n - 부티릴티오, 이소부티릴티오)가 바람직하다.
상기 아릴옥시는 페닐티오, 4 - 클로로페닐 등으로 예시된다.
고리 A와 B의 치환기로서 언급된 선택적으로 치환된 아미노기의 예로는, 아미노기, 그리고 C1-10알킬기, C2-10알케닐기, 방향족기 등으로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기를 갖는 아미노기 (예컨대, 메틸아미노, 디메틸아미노, 에틸아미노, 디에틸아미노, 디부틸아미노, 디알릴아미노, 시클로헥실아미노, 페닐아미노, N - 메틸 - N - 페닐아미노)을 들 수 있다.
고리 A와 B의 치환기로서 언급된 선택적으로 치환된 아미노기의 예로는, 포르밀 및 C1-10알킬기, C2-10알케닐기, C2-10알키닐기, 또는 방향족기 및 카르보닐기(예컨대, 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 이소부티릴, 발레릴, 이소발레릴, 피발로일, 헥사노일, 헵타노일, 옥타노일, 시클로부탄카르보닐, 시클로펜탄카르보닐, 시클로헥산카르보닐, 시클로헵탄카르보닐, 크로톤일, 2 - 시클로헥센카르보닐, 벤조일, 니코티노일)의 결합으로부터 유래하는 기를 포함한다.
고리 A와 B의 치환기로서 언급된 선택적으로 치환된 에스테르화된 카르복실기의 예로는, 카르복실기, 카르복실기와 C1-6알킬기의 결합으로부터 유래한 기(예컨대, 메톡시카르복닐, 에톡시카르보닐, 프로폭시카르보닐, 이소프로폭시카르보닐, 부톡시카르보닐, 이소부톡시카르보닐, 2차 부톡시카르보닐, 3차 부톡시카르보닐, 펜틸옥시카르보닐, 및 헥실옥시카르보닐), 카르복실기와 C3-6알케닐기의 결합으로부터 유래한 기(예컨대, 알릴옥시카르보닐, 크로틸옥시카르보닐, 2-펜테닐옥시카르보닐, 및 3-헥세닐옥시카르보닐), 그리고 카르보닐기와 아르알킬옥시기의 결합으로부터 유래한 기 (예컨대, 벤질옥시카르보닐, 펜에틸옥시카르보닐 등)을 들 수 있다.
고리 A와 B를 치환기로서 언급된 선택적으로 치환된 방향족 고리의 예로는, C6-14방향족 탄화수소 잔기(예컨대, 페닐, 나프틸, 안트릴 등), 그리고 헤테로시클릭기 방향족 잔기(예컨대, 피리딜, 푸릴, 티에닐, 이미다졸릴 및 티아졸릴)을 들 수 있다.
고리 A와 B를 위한 그러한 치환기는 각각 고리의 치환가능한 위치에 각각 존재할 수도 있으며, 1 내지 4개의 동일하거나 상이한 치환기가 존재할 수도 있다. 고리 A 또는 B상의 치환기는 서로 인접해 있을 경우, 이들은 서로 결합하여 -(CH2)t- 또는 - 0-(CH2)1-0-(t는 3 내지 5의 정수이며, 1은 1 내지 3의 정수이다)으로 표시되는 고리를 형성하며, 그러한 고리는 벤젠 고리의 탄소원자와 같이 형성된 5 내지 7원 고리를 포함한다.
바람직하게는 고리 A는 1종 이상의 알콕시기, 바람직하게는 C1-3알콕시기, 더욱 바람직하게는1종 이상의 메톡시기로 치환된다. 더욱 더 바람직하게는, 고리 A는 동일하거나 상이한 2종의 알콕시기, 바람직하게는 C1-3알콕시기, 더욱 바람직하게는 메톡시기로 치환된다. 더욱 바람직하게는, 고리 A는 퀴놀린 고리 또는 퀴나졸린 고리의 6- 및 7- 위치에서 각각 2개의 메톡시기로 치환된다.
바람직하게는 고리 B는, 1종 이상의 알콕시기, 바람직하게는 C1-3알콕시기, 더욱 바람직하게는 1종 이상의 메톡시 또는 이소프로폭시기로 치환된다. 더욱 더 바람직하게는 고리 B는 동일하거나 상이한 2종의 알콕시기, 바람직하게는 C1-3알콕시기에 의해 치환된다. 더욱 바람직하게는 고리 B는 3 위치에서 메톡시 또는 이소프로폭시기로 4-위치에서 메톡시기로 치환된다.
상기 화학식(I)에서, Y가 C-G인 경우, G의 선택적으로 에스테르화된 카르복실기는 카르복실기, 알콕시카르보닐기 및 아르알킬옥시카르보닐기로 예시된다.
상기 알콕시카르보닐기의 알킬기는 C1-6알킬(예컨대, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 2차 부틸, 3차 부틸)로 예시된다.
상기 아르알킬옥시카르보닐기의 아르알킬기는 치환기로서 아릴기를 가지는 알킬기이다(아릴-알킬기). 상기 아릴기는 페닐 및 나프틸로 예시되며, 각각 상기 고리 A의 치환기와 동일한 치환기를 가질수도 있다. 상기 알킬기는 바람직하게는 저급 C1-6알킬기이다. 바람직한 아르알킬기는 벤질, 펜에틸, 3-페닐프로필, (1-나프틸)메틸 그리고 (2-나프틸)메틸이며, 벤질, 펜에틸 등이 바람직하다.
G가 아미드화된 카르복실기일 경우, -CON(R1)(R2)(R1및 R2는 상기에서 주어진 것과 동일하다)로 표시되는 것이다.
상기 화학식(I)에서 G의 아실기는 예컨대 -CO-R3(R3는 알킬기 또는 아릴기이다)로 표시된다. R3의 알킬기의 예로는 C1-5알킬기(예컨대, 메틸, 에틸, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 2차 부틸, 3차 부틸, 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 3차 펜틸, 1-에틸프로필 등)를 들 수 있다. R3의 바람직한 알킬기의 예로는, 메틸, 부틸, 이소부틸, 펜틸 등을 들 수 있다. R3의 아릴기의 예로는 탄소수 6 내지 14의 단일 고리 또는 축합 다고리 방향족 탄화수소기를 들 수 있다. R3의 바람직한 아릴기의 예로는, 페닐, 나프틸, 안트릴, 펜안트릴 등을 들 수 있다. 특히 페닐, 1-나프틸, 2-나프틸 등이 더욱 바람직하다.
G가 히드록실알킬인 경우, G의 히드록시알킬기의 알킬기는 R1또는 R2로 표시된 상기 알킬기를 들 수 있다. 바람직하게는, 히드록시알킬기는 식 -CH2OH 또는 -CH(OH)-R3(여기에서 R3는 상기에서 정의된 것과 같다)로 표시된다. 상기 식에서 R3는 바람직하게는 메틸, 에틸 등이다
G가 보호된 히드록시알킬인 경우, 보호 히드록시 부분은 R1또는 R2로 표시되는 탄화수소기 또는 헤테로시클릭기의 치환기로서 상기 치환된 히드록실기 일수도 있다. 바람직하게는 보호된 히드록시알킬기는 식 -CH2OCOR4또는 -CH(OCOR4)-R3(여기에서, R3는 상기에서 정의된 것과 같으며, R4는 알킬기, 아르알킬기 또는 아릴기이고, 각각 선택적으로 치환될 수도 있다)로 표시된다.
R4의 알킬기로는, 예컨대 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 2차 부틸, 3차 부틸 등과 같은 C1-6알킬기를 들 수 있다. R4의 아르알킬기로는, 예컨대 C6-14아릴 -C1-4알킬기를 들 수 있다. 아르알킬기의 알킬기의 구체적인 예로는, R4로 표시된 상기 알킬기를 들 수 있다. 아르알킬기중의 아릴기의 구체적인 예로는, 페닐, 나프틸 등을 들 수 있다. 아르알킬기의 예로는, 벤질, 펜에틸, 3-페닐프로필, (1-나프틸)메틸, (2-나프틸)메틸 등을 들 수 있다. R4의 아릴기의 예로는, 페닐, 나프틸 등과 같은 탄소수 6 내지 14의 아릴기를 들 수 있다.
상기 화학식(I)에서, Y가 C-G인 경우, R과 G는 서로 결합하여 5-원 고리를 형성할 수도 있다. 그러한 구조는 하기 화학식(II) 또는 (III)으로 표시된다.
[화학식 Ⅱ]
[화학식Ⅲ]
이들 식에서, R3는 수소원자, 선택적으로 치환된 탄화수소 잔기 또는 선택적으로 치환된 헤테로시클릭기를 나타내며, 다른 부호는 상기에 정의된 것과 동일하다.
상기 식(Ⅱ)와 (Ⅲ)에서, R3로 표시된 선택적으로 치환된 탄화수소 잔기와 선택적으로 치환된 헤테로시클릭기는 상기 R과 Z1을 예시하기위해 언급된 것과 동일한 것을 들 수 있다.
상기 화학식(Ⅰ)에서, Y는 바람직하게는 C-G이며, 더 바람직하게는 G는 C1-6알콕시카르보닐기이며, 가장 바람직하게는 G는 에톡시카르보닐기이다.
상기 화학식 (Ⅰ)에서 n은 바람직하게는 0이다.
상기 화학식 (Ⅰ)에서 k은 바람직하게는 0이다.
화학식 (Ⅰ)로 표시된 화합물중에서, 바람직한 것은 Y가 C-G(G는 에톡시카르보닐기이다)이며, R은 -CH2-Z1이고, Z1은 1,2,4-트리아졸-1-일이고, 고리 A의 치환기가 퀴놀린 고리의 6과 7위치에 각각 존재하는 메톡시기이며, 고리 B의 각 치환기가 3위치에 존재하는 메톡시 또는 이소프로폭시기, 4 위치에 존재하는 메톡시기이며, n은 0이고, k는 0인 것이다.
화학식(Ⅰ)로 표시된 화합물의 바람직한 예는 다음과 같다.
6,7-디메톡시-9-페닐푸로[3,4-b]퀴놀린-1(3H)-온,
에틸 4-(3,4-디메톡시페닐)-6,7-디메톡시-2[(1-메틸이미다졸-2-일)티오메틸]퀴놀린-3-카르복실레이트,
4-(3,4-디메톡시페닐)-2-(2-히드록시에틸티오메틸)-6,7-디메톡시퀴나졸린,
4-(3,4-디메톡시페닐)-6,7-디메톡시-2[(4-메틸-1,2,4-트리아졸-3-일)티오메틸]퀴놀졸린,
에틸 4-(3,4-디메톡시페닐)-6,7-디메톡시-2-[2-(1-메틸이미다졸-2-일)에틸]퀴놀린-3-카르복실레이트,
메틸 4-(3,4-디메톡시페닐)-6,7-디메톡시-3-메톡시카르보닐퀴놀린-2-아세테이트,
에틸 4-(3,4-디메톡시페닐)-6,7-디메톡시-2-(1,2,4-트리아졸-1-일메틸)퀴놀린-3-카르복실레이트,
에틸 4-(3-이소프로폭시-4-메톡시페닐)-6,7-디메톡시-2-(1,2,4-트리아졸-1-일메틸)퀴놀린-3-카르복실레이트,
에틸 4-(3-히드록시-4-메톡시페닐)-6,7-디메톡시-2-(1,2,4-트리아졸-1-일메틸)퀴놀린-3-카르복실레이트,
에틸 4-(4-히드록시-3-메톡시페닐)-6,7-디메톡시-2-(1,2,4-트리아졸-1-일메틸)퀴놀린-3-카르복실레이트,
에틸 7-히드록시-6-메톡시-4-(3,4-디메톡시페닐)-2-(1,2,4-트리아졸-1-일메틸)퀴놀린-3-카르복실레이트,
에틸 4-(3,4-디메톡시페닐)-6,7-디메톡시-2-(1,2,4-트리아졸-1-일메틸)퀴놀린-3-카르복실레이트 1-옥사이드 또는
에틸 2-(N,N-디에틸아미노메틸)-4-(3,4-디메톡시페닐)-6,7-디메톡시퀴놀린-3-카르복실레이트
상기 화합물 (Ⅰ)은 예컨대 일본 공개특허 제 94-306052호 (EP-A-0567107), 제 95-118266 호 (EP-A-0608870), 제 95-69890 호 (EP-A-0634169), 제 96-53419 호 (EP-A-0686630), 그리고 WO 95/24394 호에 상세히 기술된 제조 방법에 따라 제조될 수 있다.
본 발명의 화합물 (Ⅰ)의 염은 약학적으로 허용 가능한 염이 바람직하며, 그 예에는 무기 염기와의 염, 유기염기와의 염, 무기산과의 염, 유기산과의 염 및 염기성 또는 산성 아미노산과의 염이 있다.
바람직한 무기염기와의 염에는 나트륨염 및 칼륨염과 같은 알칼리금속염, 칼슘염 및 마그네슘염과 같은 알칼리 토금속염, 알루미늄 염 및 암모늄염을 포함한다.
바람직한 유기 염기와의 염은 트리메틸아민, 트리에틸아민, 피리딘, 피콜린, 에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, 디시클로헥실아민 및 N, N' - 디벤질에틸렌디아민과의 염을 포함한다.
바람직한 무기산과의 염은 염산, 브롬화수소산, 질산, 황산 및 인산과의 염을 포함한다.
바람직한 유기산과의 염은 포름산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 푸마르산, 옥살산, 타르타르산, 말레산, 시트르산, 숙신산, 말산, 메탄술폰산, 벤젠술폰산 및 p - 톨루엔술폰산과의 염을 포함한다.
바람직한 염기성 아미노산과의 염은 아르지닌, 리신 및 오르니틴과의 염을 포함한다.
바람직한 산성 아미노산과의 염은 아스파르트산 및 글루타민산과의 염을 포함한다. 이들 염중에서, 나트륨 또는 칼륨 염이 가장 바람직하다.
본 발명의 화합물 (Ⅰ) 또는 그의 염은 수화물일 수도 있다.
본 발명에서, 관절염의 예방 또는 치료를 위한 조금 느리게 작용하는 퀴놀린 또는 퀴나졸린 화합물과 조합되는 약제는 투여후 30분 이내 혹은 2 내지 3일 이내, 최소한 1주일내에 임상적으로 염증과 수반하는 진통을 억제하는 소위 급속 작용성 항염증 진통제이다.
그와 같은 급속 작용성 항염증 진통제는 화학적 구조, 작용 등에 따라 여러 가지 형태로 분류될 수 있지만, 본 발명에 유리하게 사용될 수 있는 것은 ① 시클로옥시게나제 억제제 ② 중추 진통제 ③ 스테로이드 ④ 항 염증성 효소제를 들 수 있다.
시클로옥시게나제 억제제는 시클로옥시게나제 1 및/또는 시클로옥시게나제 2를 억제하는 화합물이며, 바람직한 ㅇ{로는 하기 화합물과 그의 염을 들 수 있다.
아스피린과 같은 항염증 진통 활성을 가지고 있는 살리실산 유도체, 안티피린과 같은 항 염증성 진통 활성을 가지고 있는 피라졸론, 페닐부타존, 옥시부타곤, 술핀피라존, 아세메타신, 알클로페낙, 알미노프로펜, 안페낙, 암피록시캄, 부티부펜, 칼프로펜, 디클로페낙, 디플루니살, 드록시캄, 에토돌락, 펜부펜, 페노프로펜, 플루페나민산, 플르비프로펜, 이부프로펜, 인도메타신, 인도메타신 파르네실 에스테르, 케토프로펜, 케토로락, 록소프로펜, 메페나민산, 메클로페나메이트, 메록시캄, 나부메톤, 나프로젠, 옥사프로진, 피라졸락, 피로시캄, 프라노프로펜, 프로글루메타신, 술린닥, 테니답, 테노시캄, 티아프로펜산, 티클로피딘, 톨메틴, 톨페나민산, 크시모프로펜, 잘토프로펜, 니메술리드, 풀로술리드, 3-포르밀아미노-7-메틸술포닐아미노-6-페녹시-4H-1-벤조피란-4-온, N-[2-시클로헥실옥시-4-니트로페닐]메탄술폰아미드, 디히드로-4-[[3,5-비스(1,1-디메틸메틸)-4히드록시페닐]메틸렌]-2-메틸-2H-1,2-옥사진-3-(4H)-온, 1-[4(메틸술포닐)페닐]-3-톨플루오로메틸-5-(4-플루오로페닐_-1H-피라졸, 1-[2-(4-플루오로페닐)시클로펜텐-1-일]-4(메틸술포닐)벤젠, 5-브로모-2-(4-플루오로페닐)-3-[4-(메틸술포닐)페닐티오펜, 및 5-메탄술폰아미드-6-(2,4-디플로오로페닐티오)-1-인다논.
또한 국제특허출원 번호 WO95/15315, WO95/15316, WO95/15317, 및 WO95/15318에 기술된 화합물 및 그의 염이 바람직하다. 더욱 구체적으로, 바람직한 화합물은 상기 WO95/15315의 청구항 16에 기술된 화합물[예컨대, 1-[(4-알킬술포닐)페닐]3-치환-5-치환-1H-피라졸 유도체], 즉
1-[4-(메틸술포닐)페닐]-5-(4-플루오로페닐)-3-트리플루오로메틸-1H-피라졸,
1-[4-(메틸술포닐)페닐]-5-(4-클로로페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸,
1-[4-(메틸술포닐)페닐]-5-(4-브로모페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸,
1-[4-(메틸술포닐)페닐]-5-(4-요오도페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸,
1-[4-(메틸술포닐)페닐]-5-(페닐)-3-(트리플루오로메틸)-피라졸,
1-[4-(메틸술포닐)페닐]-5-(4-플루오로페닐)-3-(클로로디플루오로메틸)-1H-피라졸,
1-[4-(메틸술포닐)페닐]-5-(4-클로로페닐)-3-클로로디플루오로메틸-1H-피라졸,
1-[4-(메틸술포닐)페닐]-5-(4-브로모페닐)-3-(클로로디플루오로메틸)-1H-피라졸,
1-[4-(메틸술포닐)페닐]-5-(4-요오도페닐)-3-(클로로디플루오로메틸)-1H-피라졸,
1-[4-(메틸술포닐)페닐]-5-(페닐)-3-(클로로디플루오로메틸)-1H-피라졸,
1-[4-(메틸술포닐)페닐]-5-(플루오로페닐)-3-(디플루오로메틸)-1H-피라졸,
1-[4-(메틸술포닐)페닐]-5-(4-클로로페닐)-3-(디플루오로메틸)-1H-피라졸,
1-[4-(메틸술포닐)페닐]-5-(4-브로모페닐)-3-(디플루오로메틸)-1H-피라졸,
1-[4-(메틸술포닐)페닐]-5-(4-요오도페닐)-3-(디플루오로메틸)-1H-피라졸,
1-[4-(메틸술포닐)페닐]-5-(페닐)-3-(디플루오로메틸)-1H-피라졸,
1-[4-(메틸술포닐)페닐]-5-(플루오로페닐)-3-(펜타플루오로에틸)-1H-피라졸,
1-[4-(메틸술포닐)페닐]-5-(4-클로로페닐)-3-(펜타플루오로에틸)-피라졸,
1-[4-(메틸술포닐)페닐]-5-(4-브로모페닐)-3-(펜타플루오로에틸)-1H-피라졸,
1-[4-(메틸술포닐)페닐]-5-(4-요오도페닐)-3-(펜타플루오로에틸)-1H-피라졸,
1-[4-(메틸술포닐)페닐]-5-(페닐)-3-(펜타플루오로에틸)-피라졸,
1-[4-(메틸술포닐)페닐]-5-(4-플루오로페닐)-3-(헵타플루오로프로필)-1H-피라졸,
1-[4-(메틸술포닐)페닐]-5-(4-클로로페닐)-3-(헵타플루오로프로필)-1H-피라졸,
1-[4-(메틸술포닐)페닐]-5-(4-브로모페닐)-3-(헵타플루오로프로필)-1H-피라졸,
1-[4-(메틸술포닐)페닐]-5-(4-요오도페닐)-3-(헵타플루오로프로필)-1H-피라졸,
1-[4-(메틸술포닐)페닐]-5-(페닐)-3-(헵타플루오로프로필)-1H-피라졸,
상기 WO95/15316의 청구항 7에 기술된 화합물[예컨대, 3- 및 5- 위치에서 치환가능한 4-(1H-피라졸-1-일)벤젠술폰아미드 유도체, 즉
에틸 1-[4-(아미노술포닐)페닐]-5-(4-클로로페닐)-1H-피라졸-3-카르복실레이트,
에틸 1-[4-(아미노술포닐)페닐]-5-(4-메틸페닐)-1H-피라졸-3-카르복실레이트,
이소프로필 1-[4-(아미노술포닐)페닐]-5-(4-클로로페닐)-1H-피라졸-3-카르복실레이트,
N-[4-(메틸페닐]-1-[4-(아미노술포닐)페닐)-5-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-3-카르복사미드,
N-[3-클로로페닐]-1-[4-(아미노술포닐)페닐]-5-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-3-카르복사미드,
N-[3-플루오로페닐]-1-[4-(아미노술포닐)페닐]-5-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-3-카르복사미드,
N-[3-플루오로페닐]-1-[4-(아미노술포닐)페닐)-5-(4-클로로페닐)-1H-피라졸-3-카르복사미드,
페닐메틸 N-[[1-[4-(아미노술포닐)페닐)-5-(4-클로로페닐)-1H-피라졸-3-일]카르보닐]글리시네이트,
4-[5-(4-브로모페닐)-3-시아노-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드,
4-[3-시아노-5-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드,
4-[5-(4-클로로페닐)-3-시아노-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드,
4-[3-시아노-5-(4-메톡시페닐)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드,
4-[3-시아노-5-(4-메틸페닐)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드,
4-[3-시아노-5-(4-메틸티오페닐)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드,
4-[5-(5-클로로-4-메톡시페닐)-3-시아노-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드,
4-[5-(5-브로모-4-메톡시페닐)-3-시아노-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드,
4-(3-시아노-5-페닐-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드,
4-[4-클로로-5-[4-플루오로페닐)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드,
4-[4-클로로-5-[4-클로로페닐)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드,
4-[4-브로모-5-[4-클로로페닐)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드,
4-[4-클로로-5-페닐)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드,
4-[4-클로로-5-(3,5-디클로로-4-메톡시페닐)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드,
4-[4-브로모-5-[4-메틸페닐)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드,
4-[4-클로로-5-[4-메틸페닐)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드,
4-[4-클로로-5-[3-클로로-4-메톡시페닐)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드,
4-[4-클로로-5-[4-메톡시페닐)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드,
4-[4-브로모-5-[4-메톡시페닐)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드,
4-[4-시아노-5-[4-메톡시페닐)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드,
4-[4-클로로-5-[4-클로로페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드,
4-[4-에틸-5-페닐-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드,
4-[4-메틸-5-페닐-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드,
4-[5-(4-메톡시페닐)-4-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드,
4-[5-(4-클로로페닐)-4-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드,
4-[5-(4-클로로페닐)-4-에틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드,
4-[4-에틸-5-(4-메틸페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드,
4-[4-에틸-5-(4-메톡시-3-메틸페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드,
4-[4-에틸-5-(4-메톡시페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드,
4-[4-에틸-5-(3-플루오로-4-클로로페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드,
4-[5-(4-플루오로페닐)-4-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드,
4-[4-메틸-5-(4-메틸페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드,
4-(4-플루오로-5-페닐-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드,
4-[4-브로모-5-(4-클로로페닐)-3-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드,
4-[4-클로로-5-(3,5-디클로로-4-메톡시페닐)-3-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드,
4-[4-클로로-3-(디플루오로메틸)-5-페닐-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드,
4-[4-클로로-3-(디플루오로메틸)-5-(4-메톡시페닐)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드,
4-[4-브로모-3-(디플루오로메틸)-5-페닐-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드,
4-(4-(클로로-3-시아노-5-페닐-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드,
4-(4-(클로로-5-(4-클로로페닐)-3-시아노-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드,
4-(4-(클로로-3-시아노-5-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드,
4-[4-브로모-3-시아노-5-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드,
4-[4-브로모-3-시아노-5-페닐)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드,
에틸[1-(4-아미노술포닐페닐)-4-브로모-5-(4-클로로페닐)-1H-피라졸-3-일]카르복실레이트,
메틸[1-(4-아미노술포닐페닐)-4-클로로-5-페닐-1H-피라졸-3-일]카르복실레이트,
메틸[1-(4-아미노술포닐페닐)-4-클로로-5-(4-클로로페닐)-1H-피라졸-3-일]카르복실레이트,
에틸[1-(4-아미노술포닐페닐)-4-클로로-5-(4-클로로페닐)-1H-피라졸-3-일]카르복실레이트,
메틸[1-(4-아미노술포닐페닐)-4-클로로-5-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-3-일]카르복실레이트,
메틸[1-(4-아미노술포닐페닐)-4-브로모-5-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-3-일]카르복실레이트,
메틸[1-(4-아미노술포닐페닐)-4-클로로-5-(3-클로로-4-메톡시페닐)-1H-피라졸-3-일]카르복실레이트,
메틸[1-(4-아미노술포닐페닐)-4-클로로-5-(3,5-디클로로-4-메톡시페닐)-1H-피라졸-3-일]카르복실레이트,
메틸[1-(4-아미노술포닐페닐)-5-(3-브로모-4-메톡시페닐)-4-클로로-1H-피라졸-3-일]카르복실레이트,
4-[4-클로로-3-이소프로필-5-페닐-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드,
4-[4-클로로-3-메틸-5-페닐-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드,
4-[4-클로로-3-히드록시메틸-5-페닐-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드,
4-[4-클로로-5-(클로로페닐)-3-히도록시메틸-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드,
4-[5-(4-클로로페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드,
4-[5-페닐-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드,
4-[5-(4-플루오로페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드,
4-[5-(4-시아노페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드,
4-[5-(2,4-디플루오로페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드,
4-[5-(4-메톡시페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드,
4-[5-(3,4-디클로로페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드,
4-[5-(4-브로모페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드,
4-[5-(2,4-디클로로페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드,
4-[5-(3-클로로페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드,
4-[5-(4-메틸페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드,
4-[5-(2-클로로페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드,
4-[5-(2-플루오로페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드,
4-[5-(4-아미노페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드,
4-[5-(2-메틸페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드,
4-[5-(4-플루오로-2-메틸페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드,
4-[5-(3-메틸페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드,
4-[5-(4-에톡시페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드,
4-[5-(3,5-디메틸페닐-4-메톡시)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드,
4-[5-(3-플루오로페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드,
4-[5-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드,
4-[5-(4-메틸티오페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드,
4-[5-(4-클로로-3-메틸페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드,
4-[5-(4-에틸페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드,
4-[5-(2,4-디메틸페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드,
4-[5-(2-메톡시페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드,
4-[5-(4-메톡시-3-메틸페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드,
4-[5-(3-브로모-4-메틸티오페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드,
4-[5-(3-클로로-4-메틸페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드,
4-[5-(3,4-디메톡시페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드,
4-[5-(3-클로로-4-메톡시페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드,
4-[5-(3-클로로-4-메톡시-5-메틸페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드,
4-[5-(3-에틸-4-메톡시페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드,
4-[5-(4-플루오로-2-메톡시페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드,
4-[5-(4-메톡시-3-(3-프로피닐)페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드,
4-[5-(3,5-디클로로-4-메톡시페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드,
4-[5-(3-클로로-4-플루오로페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드,
4-[5-(3-플루오로-4-메틸티오페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드,
4-[5-(3-메틸-4-메틸티오페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드,
4-[5-(3-클로로-4-메틸티오페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드,
4-[5-(4-(N,N-디메틸아미노)페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드,
4-[5-(4-메틸-3-니트로페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드,
4-[5-(4-(N-메틸아미노)페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드,
4-[5-(3-아미노-4-메틸페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드,
4-[5-(4-클로로페닐)-3-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드,
4-[5-(4-메틸티오페닐)-3-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드,
4-[5-(4-메틸페닐)-3-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드,
4-[5-페닐-3-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드,
4-[5-(4-메톡시페닐)-3-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드,
4-[5-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-3-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드,
4-[5-(4-클로로페닐)-3-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드,
4-[5-(2-플루오로-4-메톡시페닐)-3-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드,
4-[5-(3-클로로-4-메틸페닐)-3-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드,
4-[5-(3-클로로-4-메톡시페닐)-3-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드,
4-[5-(4-클로로-3-메틸페닐)-3-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드,
4-[5-(3,4-디메톡시페닐)-3-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드,
4-[5-(3,5-디클로로-4-메톡시페닐)-3-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드,
4-[5-(3,5-디플루오로-4-메톡시페닐)-3-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드,
4-[5-(2-메톡시페닐)-3-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드,
4-[5-(3-브로모-4-메톡시페닐)-3-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드,
4-[5-(4-메틸술포닐)-3-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드,
4-[5-(4-클로로페닐)-3-(헵타플루오로프로필)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드,
4-[5-(4-클로로페닐)-3-(클로로-디플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드,
4-[5-(4-클로로페닐)-3-(펜타풀루오로에틸)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드,
4-[5-(4-플루오로페닐)-3-(3-히드록시프로필)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드,
4-[5-(3,5-디클로로-4-메톡시페닐)-3-(히드록시프로필)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드,
4-[5-(3-클로로-4-메톡시페닐)-3-(클로로메틸)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드,
4-[5-(4-클로로페닐)-3-(시아노메틸)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드,
4-[3-(클로로-디플루오로메틸)-5-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드,
에틸 3-[1-(4-아미노술포닐페닐)-5-(페닐)-1H-피라졸-3-일]2-시아노-2-프로펜에이트,
4-[5-(페닐)-3-(플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드,
4-(5-(5-브로모-2-티에닐)-3-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드,
4-(5-(5-클로로-2-티에닐)-3-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드,
4-[5-(1-시클로헥세닐)-3-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드,
4-[5-(1-시클로헥세)-3-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드,
4-[5-(1,4-벤조디옥산-6-일)-3-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드,
4-[3-(디플루오로메틸)-5-(4-메틸시클로헥실)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드,
4-[5-(2-벤조푸라닐)-3-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드,
4-[5-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-3-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드,
4-[5-(2-벤조푸릴-1)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드,
4-[5-(5-브로모-2-티에닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드,
4-[5-(5-클로로-2-티에닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드,
4-[5-(5-인다닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드,
4-[5-(5-메틸-2-티에닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드,
4-[5-(2,3-디히드로벤조푸란-2-일)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드,
4-[5-(1-시클로헥세닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드,
4-[5-(1,2,3,4-테트라히드로나프틸-5-일)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드,
4-[5-(2-벤조티에닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드,
4-[5-(3,4-디히드로-2H-1-벤조티오피란-7-일)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드,
4-[5-(4-메틸-1,3-벤조디옥솔-6-일)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드, 및
4-[5-(4-메틸-1,3-벤조디옥솔-5-일)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드;
4-(4-플루오로페닐)-5-[4-메틸술포닐)페닐]-1-페닐-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸,
4-(4-클로로페닐)-5-[4-메틸술포닐)페닐]-1-페닐-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸,
4-(4-브로모페닐)-5-(4-메틸술포닐)페닐]-1-페닐-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸,
4-(4-요오도페닐)-5-[4-메틸술포닐)페닐]-1-페닐-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸,
5-[4-(메틸술포닐)페닐)-1,4-디페닐-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸,
4-(4-메틸페닐)-5-[4-(메틸술포닐)페닐1-1-페닐-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸,
4-(4-메틸티오페닐)-5-[4-(메틸술포닐)페닐]-1-페닐-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸,
4-(4-메틸술피닐페닐)-5-[4-(메틸술포닐)페닐]-1-페닐-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸,
4-(4-히드록시페닐)-5-[4-(메틸술포닐)페닐]-1-페닐-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸,
4-(4-메톡시페닐)-5-[4-(메틸술포닐)페닐]-1-페닐-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸,
4-(4-니트로페닐)-5-[4-(메틸술포닐)페닐]-1-페닐-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸,
4-(4-아미노페닐)-5-[4-(메틸술포닐)페닐]-1-페닐-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸,
4-(4-N-메틸아미노페닐)-5-[4-(메틸술포닐)페닐]-1-페닐-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸,
4-(4-N,N-디메틸아미노페닐)-5-[4-(메틸술포닐)페닐]-1-페닐-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸,
4-(4-트리플루오로메틸페닐)-5-[4-(메틸술포닐)페닐]-1-페닐-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸,
4-(4-아세트아미도페닐)-5-[4-(메틸술포닐)페닐]-1-페닐-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸,
4-(4-[N-아세틸아미노1메틸페닐)-5-[4-(메틸술포닐)페닐]-1-페닐-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸,
1-(4-플루오로페닐)-5-[4-(메틸술포닐)페닐]-4-페닐-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸,
1-(4-클로로페닐)-5-[4-(메틸술포닐)페닐]-4-페닐-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸,
1-(4-브로모페닐)-5-[4-(메틸술포닐)페닐]-4-페닐-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸,
1-(4-요오도페닐)-5-[4-(메틸술포닐)페닐]-4-페닐-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸,
1-(4-메틸페닐)-5-[4-(메틸술포닐)페닐]-4-페닐-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸,
1-(4-메틸티오페닐)-5-[4-(메틸술포닐)페닐]-4-페닐-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸,
1-(4-히드록시페닐)-5-[4-(메틸술포닐)페닐]-4-페닐-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸,
1-(4-메톡시페닐)-5-[4-(메틸술포닐)페닐]-4-페닐-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸,
1-(4-니트로페닐)-5-[4-(메틸술포닐)페닐]-4-페닐-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸,
1-(4-아미노페닐)-5-[4-(메틸술포닐)페닐]-4-페닐-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸,
1-(4-N-메틸아미노페닐)-5-[4-(메틸술포닐)페닐]-4-페닐-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸,
1-(4-N,N-디메틸아미노페닐)-5-[4-(메틸술포닐)페닐]-4-페닐-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸,
1-(4-트리플루오로메틸페닐)-5-[4-(메틸술포닐)페닐]-4-페닐-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸,
1-(4-아세트아미도페닐)-5-[4-(메틸술포닐)페닐]-4-페닐-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸,
4-(4-플루오로페닐)-5-[4-(메틸술포닐)페닐]-1-페닐-3-(디플루오로메틸)-1H-피라졸,
4-(4-플루오로페닐)-5-[4-(메틸술포닐)페닐]-1-페닐-1H-피라졸,
4-(4-플루오로페닐)-5-[4-(메틸술포닐)페닐]-1-페닐-3-(메틸)-1H-피라졸,
4-(4-플루오로페닐)-5-[4-(메틸술포닐)페닐]-1-페닐-3-(시아노)-1H-피라졸,
1,4-비스-(4-플루오로페닐)-5-[4-(메틸술포닐)페닐]-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸,
5-[4-(메틸술포닐)페닐]-1,4-디페닐]-3-(디플루오로메틸)-1H-피라졸,
4-[4-(4-플루오로페닐)-1-페닐-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)벤젠술폰아미드,
4-[4-(4-클로로페닐)-1-페닐-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일]벤젠술폰아미드,
4-[4-(4-브로모페닐)-1-페닐-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일]벤젠술폰아미드,
4-[4-(4-요오도페닐)-1-페닐-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일]벤젠술폰아미드,
1,4-디페닐-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일]벤젠술폰아미드,
4-[4-(4-메틸페닐)-1-페닐-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일]벤젠술폰아미드,
4-[4-(4-메틸티오페닐)-1-페닐-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일]벤젠술폰아미드,
4-[4-(4-메틸술포닐페닐)-1-페닐-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일]벤젠술폰아미드,
4-[4-(4-히드록시페닐)-1-페닐-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일]벤젠술폰아미드,
4-[4-(4-메톡시페닐)-1-페닐-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일]벤젠술폰아미드,
4-[4-(4-니트로페닐)-1-페닐-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일]벤젠술폰아미드,
4-[4-(4-아미노페닐)-1-페닐-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일]벤젠술폰아미드,
4-[4-(4-N-메틸아미노페닐)-1-페닐-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일]벤젠술폰아미드,
4-[4-(4-N,N-디메틸아미노페닐)-1-페닐-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일]벤젠술폰아미드,
4-[4-(4-트리플루오로메틸페닐)-1-페닐-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일]벤젠술폰아미드,
4-[4-(4-아세트아미도페닐)-1-페닐-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일]벤젠술폰아미드,
4-[4-(4-N-아세틸아미노1메틸페닐)-1-페닐-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일]벤젠술폰아미드,
4-[1-(4-플루오로페닐)-4-페닐-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일]벤젠술폰아미드,
4-[1-(4-클로로페닐)-4-페닐-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일]벤젠술폰아미드,
4-[1-(4-브로모페닐)-4-페닐-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일]벤젠술폰아미드,
4-[1-(4-요오도페닐)-4-페닐-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일]벤젠술폰아미드,
4-[1-(4-메틸페닐)-4-페닐-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일]벤젠술폰아미드,
4-[1-(4-메틸티오페닐)-4-페닐-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일]벤젠술폰아미드,
4-[1-(4-히드록시페닐)-4-페닐-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일]벤젠술폰아미드,
4-[1-(4-메톡시페닐)-4-페닐-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일]벤젠술폰아미드,
4-[1-(4-니트로페닐)-4-페닐-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일]벤젠술폰아미드,
4-[1-(4-아미노페닐)-4-페닐-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일]벤젠술폰아미드,
4-[1-(4-N-메틸아미노페닐)-4-페닐-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일]벤젠술폰아미드,
4-[1-(4-N,N-디메틸아미노페닐)-4-페닐-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일]벤젠술폰아미드,
4-[1-(4-트리플루오로메틸페닐)-4-페닐-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일]벤젠술폰아미드,
4-[1-(4-아세트아미도페닐)-4-페닐-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일]벤젠술폰아미드,
4-[4-(4-플루오로페닐)-1-페닐-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일]벤젠술폰아미드,
4-[4-(4-플루오로페닐)-1-페닐-1H-피라졸-5-일]벤젠술폰아미드,
4-[4-(4-플루오로페닐)-1-페닐-3-(메틸)-1H-피라졸-5-일]벤젠술폰아미드,
4-[4-(4-플루오로페닐)-1-페닐-3-(시아노)-1H-피라졸-5-일]벤젠술폰아미드,
4-[1,4-비스(4-플루오로페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일]벤젠술폰아미드, 및
4-[1,4-디페닐-3-(디플루오로페닐)-1H-피라졸-5-일]벤젠술폰아미드.
또한 바람직한 것은 일본특허공개공보 제 93-246997(EP-0554829)에 기술된 시클로옥시게나제 억제제 또는 그의 염인 화합물이다. 상기 공개공보에 기재된 화합물은 하기 화학식 IV로 예시된다
[화학식Ⅳ]
상기 화학식 Ⅳ에서 R5는 C1-6알킬티오, 시클로 C1-6알킬, 히드록시, 히드록시 C1-6알킬, 시아노, C1-6알킬렌디옥시, 아실, 아실옥시, 알릴옥시 그리고 아실 또는 C1-6알킬옥시로 선택적으로 치환된 C1-6알콕시로 구성되는 군으로부터 선택된 치환기로 치환된 아릴이며, R6는 할로겐, 할로 C1-6알킬, 시아노 또는 아실이고, R7은 니트로, 히드록시, C1-6알콕시, C1-6알킬티오, C1-6알킬술피닐 또는 C1-6알킬술포닐로 치환된 아릴이며, 단 R7이 니트로, 히드록시 또는 저급 알콕시로 치환된 아릴일 경우, R5는 C1-6알킬티오, C1-6알킬술피닐 또는 C1-6알킬술포닐로 치환된 아릴이다.
상기 식 Ⅳ에서, R5는 히드록시, 히드록시 C1-6알킬, 시아노, C1-6알킬렌디 옥시, 아실, 아실옥시, 아릴옥시 그리고, 아실 또는 C1-6알콕시로 선택적으로 치환된 C1-6알콕시로 구성된 군에서 선택적 치환기로 치환된 페닐이며, 바람직하게는 시아노, C1-6알카노일 또는 C1-6알콕시로 치환된 페닐, 더욱 바람직하게는 시아노 또는 메톡시로 치환된 페닐이다.
상기 식 Ⅳ에서, R7은 C1-6알킬티오, C1-6알킬술피닐 또는 C1-6알킬술포닐로 치환된 페닐, 바람직하게는 메틸티오, 메틸술피닐 또는 메틸술포닐로 치환된 페닐이다.
상기 식Ⅳ에서, R6는 할로겐 또는 할로 C1-6알킬, 바람직하게는 브롬, 디플루오로메틸 또는 트리플루오로메틸이다.
화학식 Ⅳ로 표시된 화합물의 바람직한 예는, 3-(디플루오로메틸)-1-(4-메톡시페닐)-5-[4-(메틸술포닐)페닐]피라졸, 또는 3-(디플루오로메틸)-1-(4-메톡시페닐)-5-[4-(메틸술포닐)페닐]피라졸이다.
중추 진통제는 통상적으로 마취성 또는 비마취성 진통제를 말하며, 바람직한 예로는 하기 화합물과 그의 염을 들 수 있다.
모르핀, 코데인, 에틸모르핀, 옥시코데인, 디히드로코데인, 페티딘, 펜타닐 및 펜타조신.
스테로이드는 항염증 활성을 가진 모든 코르티코스테로이드를 말하며, 바람직한 예로는, 하기 화합물과 그의 염을 들 수 있다.
베타메타손, 데사메타손, 플루드로코르티손, 히드로코르티손, 메틸프레디니솔론, 프레디니솔론, 트리암시놀론 및 파라메타손.
항 염증성 효소제는 통상적으로 순산 염증-억제 활성 및/또는 진통 활성을 가지고 있는 단백질을 말하며, 바람직한 예로는 하기의 것을 들 수 있다.
브로멜린스, 리소자임, 프로멜라제, 프로나제, 세라펩타제, 스트렙토기나제, 키모트립신, 및 아밀라제.
이들 항 염증성 진통제는 화합물(Ⅰ)과 함께 약학적으로 허용가능한 염의 형태로 있을 수도 있다.
관절염의 예방 또는 치료를 위한 퀴놀린 또는 퀴나졸린 화합물과 급속 작용성 함염증 진통제의 조합물을 함유하고 있는 본 발명의 약학 조성물은 생리학적으로 허용가능한 캐리어, 부형제, 결합체, 희석체 등과 함께 혼합함으로써 동시에 또는 별도로 제조된 과립, 입자, 정제, 캡슐제, 시럽, 좌약, 주사제, 유화제, 일릭서제, 현탁제, 용액제 등의 형태로 경구 또는 비경구 투여될 수 있다. 활성성분이 별도로 제조될 경우, 수득된 별도의 제제는 사용할 때에 새롭게 제조된 희석제 등과 혼합물의 형태로 투여될 수 있다. 하지만, 별도 제제는 동일한 투여 대상자에게 별도로, 동시에 또는 일정한 간격을 두고 투여될 수도 있다.
본 발명의 약학 조성물은 통상적인 방법에 따라 각종 투여 형태로 제조될 수 있다. 본 명세서에서, 비경구 는 피하 주사, 정맥 주사, 근육 주사, 복강 주사, 점적 주입을 포함한다. 주사제제, 예컨대 무균 주사를 위한 수성 또는 유성 현탁제는 적절한 분산제 또는 습윤제 및 현탁제를 사용하여 선행 기술분야의 당업자에게 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다. 무균 주사 제제는 수용액과 같은 무독성이며, 투여가능한 비경구 희석제 또는 용액에 무균 주사를 가능하게 하는 용액 또는 현탁액일 수도 있다. 유용한 담체 또는 용매로는 물, 링거액 및 등장성 식염수를 들 수 있다. 무균성 비휘발 오일이 또한 용매 또는 현탁매질로서 사용될 수 도 있다.
이러한 목적을 위해, 비휘발성 오일 또는 지방산이 사용될 수 있으며, 그 예로는, 합성 또는 반합성 지방산오일 및 지방산, 그리고 천연, 합성 또는 반합성 모노-, 디- 또는 트리-글리세리드를 들 수 있다.
직장 투여를 위한 좌약은 약물과 실온에서 고체이지만, 장 온도에서 액상이며, 용융하여 직장내에서 약물을 방출하는 코코아 버터 또는 폴리에틸렌 글리콜과 같은 적절한 비자극성 부형제를 혼합함으로써 제조될 수도 있다.
경구 투여를 위한 고형 투여 형태로는, 상기 언급된 것과 같은 분말, 과립, 정제, 환제 및 캡슐제를 들 수 있다. 그러한 투여 형태에서, 상기 활성 성분 화합물은 수크로스, 락토스, 셀룰로스 슈가, 만니톨, 말티톨, 덱스트란, 전분, 아가, 알기네이트, 키틴, 키토산, 펙틴, 트라가간트 고무, 아라비아 고무, 겔라틴, 콜라겐, 카제인, 알부민, 및 합성 또는 반합성 고분자 그리고 글리세리드와 같은 1종 이상의 첨가제와 혼합될 수 있다. 통상적으로, 이들 투여 형태는 불활성 희석제, 마그네슘 스테아레이트와 같은 윤활제, 파라벤 및 소르브산과 같은 방부제, 아스코르브산, α-토코페놀, 및 시스테인과 같은 산화방지제, 붕괴제, 결합제, 농후제, 완충액, 감미제, 향미제 및 향료를 포함하는 부가적인 첨가제를 함유할 수 있다. 정제 및 환제는 또는 장용피제로 제조될 수 있다. 경구 투여를 위한 액상 제제로는 약학적으로 허용가능한 유화제, 시럽, 일릭서제, 현탁제, 및 용약제를 포함하며, 물과 같은 관련 기술분야에서 통상적으로 사용되는 불활성 희석제를 함유할 수도 있다.
각 약학 제제의 일일 투여량은 환자의 연령, 체중, 증상, 투여 시간, 투여 형태, 투여 방법, 각 약학 제제의 배합에 따라 적절하게 선택될 수 있지만, 관절염의 예방 또는 치료를 위한 퀴놀린 또는 퀴나졸린 화합물의 경우 경구 투여를 가능한 임상적인 투여량은 성인 1인 당 5 내지 1000mg, 바람직하게는 10 내지 200mg의 범위에서, 비경구 투여의 경우 성인 1인당 0.1 내지 100mg, 바람직하게는 1 내지 100mg의 범위에서 선택될 수 있으며, 상기 투여량은 ① 시클로옥시게나제 억제제 ② 중추 진통제, ③ 스테로이드, 또는 ④ 항염증 효소제와 같은 급속 작용성 항염증 진통제의 경우에 경구 투여를 위해 가능한 임상적 투여 범위를 기초로 증가되거나 감소될 수 있다. 경구 또는 비경구 투여의 경우, 투여량은 개객의 약물이 단독으로 사용될 때 가능한 임상적 투여 범위를 기초로 상황에 따라 적절하게 선택될 수 있다.
① 시클로옥시게나제 억제제의 경우, 경구 투여량은 성인 1인 당 1 내지 5000mg, 바람직하게는 25 내지 4500mg, 예컨대 아스피린의 경우 1000 내지 4500mg, 인도메타킨의 경우 50 내지 150mg, 디클로페낙의 경우 25 내지 75mg, 록소프로펜의 경우 60 내지 180mg이며, 비경구 투여량은 성인 1인당 0.2 내지 200mg 바람직하게는 1 내지 100mg의 범위에서 선택될 수 있다.
② 중추 진통제의 경우, 경구 투여량은 성인 1인 당 1 내지 1000mg, 바람직하게는 5 내지 300mg, 예컨대 모르핀의 경우 10 내지 60mg이며, 비경구 투여량은 성인 1인당 0.1 내지 300mg 바람직하게는 0.5 내지 100mg, 예컨대 모르핀의 경우 5 내지 60mg의 범위에서 선택될 수 있다.
③ 스테로이드의 경우, 경구 투여량은 성인 1인 당 0.1 내지 400mg, 바람직하게는 0.5 내지 100mg, 예컨대 프레드니솔론의 경우 5 내지 100mg, 덱사메타손의 경우 0.5 내지 10mg이며, 비경구 투여량은 성인 1인당 0.1 내지 100mg, 바람직하게는 0.5 내지 25mg이며, 예컨대 프레드니솔론의 경우 5 내지 25, 덱사메타손의 경우 0.5 내지 2.5mg의 범위에서 선택될 수 있다.
④ 항 염증성 효소제의 경우, 경구 투여량은 성인 1 인당 5 내지 40mg의 범위에서 선택될 수 있다.
적절한 투여횟수는 1일에 1 내지 3번이다. 상기 언급된 배합물을 함유한 본 발명의 약학 조성물은 낮은 독성을 가지고 있다.
[실시예 1]
쥐 아쥬반트 관절염에 대한 작용
수컷 루이스 쥐(나이 7주), 1군당 여섯마리를 우측 뒷발에 0.05ml의 프로인드(Freund)의 완전 야주반트(액체 파라핀 속의 0.5%의 사멸결핵 간균 세포 현탁액)로 피내 주사하여 감작시키다. 0.5%의 메틸 셀룰로스에 현탁되어 있는 4-(3,4-디메톡시페닐)-6,7-디메톡시-2-(1,2,4-트리아졸-1-일메틸)퀴놀린-3-카르복실산의 에틸 에스테르(화합물 A)(3.13mg/kg)과 인도메타신(0.25 mg/kg)을 감작전 (0일)으로부터 시작하여 30일 동안 매주 5 내지 6번 경구 투여한다. 0, 14 및 28일에서 동물의 좌측 뒷발 부피 및 체중을 측정하고, 감작된 대조 쥐의 비교하여 발 팽창억제율 및 체중 증가율이 결정된다.
각 군(N=6마리)의 동물에 대한 평균± 표준편차로 표현된 결과는 유의성 수준(significance level)는 55 이하의 스튜던트 t-시험(Student's t-test)에 의해 통계적으로 분석되고 비교된다. 표 1에서 보듯이, 화합물 A와 인도메타신의 동시투여는 각각 단독으로 투여된 경우와 비교하여 발부종 억제와 체중 증가로 설명된 더욱 강력한 작용을 보여주었다.
특히, 항 염증성 작용의 직접적인 지표인 부종 억제에 대한 활성에서, 28일째 화합물 A와 인도메탄신의 동시투여는 두 약제의 가산 효과 이상의 현저한 효과를 보여주었다.
[표 1]
* : P 0.05 대 대조군,
Φ : P 0.05 대 인도메타신 투여군
Ω : P 0.05 대 화합물 A 투여군
상기 표에서 볼 수 있는 바와 같이, 화합물 A와 인도메타신을 동시에 사용할 경우 화합물 A 또는 인도메타신을 단독으로 사용하는 경우와 비교하여 발부종억제 활성이 높으며, 그 결과 현저한 체중 증가를 나타낸다. 특히, 28일째 발부종에 대한 두 화합물의 동시 사용 효과는 가산적이거나 그 이상이다.
[산업상 이용 가능성]
본 발명에 의해 제공된 배합 약제는 약제 배합, 투여 방법, 투여량 등이 증상에 따라 적절하게 선택될 경우 관절염, 특히 류마티스성 관절염에 대해 우수한 급속 작용성 및 지속적인 항 염증성 진통 효과를 보여주며, 장기간 투여시에도 부작용이 적다.

Claims (24)

  1. 관절염의 예방 또는 치료를 위한 퀴놀린 또는 퀴나졸린 화합물과 급속 작용성 항염증 진통제의 조합물을 함유하고 있는 약학 조성물.
  2. 제 1 항에 있어서, 상기 급속 작용성 항염증 진통제가 시클로옥시게나제 억제제인 약학 조성물
  3. 제 1 항에 있어서, 상기 급속 작용성 항염증 진통제가 중추 진통제인 약학 조성물
  4. 제 1 항에 있어서, 상기 급속 작용성 항염증 진통제가 스테로이드인 약학 조성물
  5. 제 1 항에 있어서, 상기 급속 작용성 항염증 진통제가 항염증 효소제인 약학 조성물
  6. 제 1 항에 있어서, 관절염의 예방 또는 치료를 위한 상기 퀴놀린 또는 퀴나졸린 화합물이 하기 화학식 Ⅰ로 표시되는 활성 성분 화합물 또는 약학적으로 허용 가능한 그의 염을 함유하고 있는 약학 조성물:
    [화학식 Ⅰ]
    여기에서, Y는 질소원자, 또는 C-G(여기에서, G는 에스테르화되거나 아미드화될 수도 있는 카르복실기, 아실 또는 히드록시알킬기를 나타낸다)이고, R은 선택적으로 치환된 탄화수소잔기, 또는 선택적으로 치환된 헤테로시클릭기이고, X는 산소원자 또는 선택적으로 산화된 황 원자이고, n은 0 또는 1이며, k는 0 또는 1이며, G와 R은 서로 결합하여 고리를 형성할수도 있으며, 고리 A와 B는 각각 치환기를 가질수도 있다).
  7. 제 6 항에 있어서, n은 0이고, R의 선택적으로 치환된 탄화수소잔기는 식 -CH2-X1-Z1(여기에서, X1은 산소원자, 선택적으로 산화된 황원자 또는 -(CH2)m-(m은 0 내지 5의 정수를 나타낸다)이고, Z1은 선택적으로 치환된 탄화수소잔기, 선택적으로 치환된 헤테로시클릭기 또는 선택적으로 치환된 아미노기를 나타낸다)로 표시되는 기인 약학 조성물.
  8. 제 7 항에 있어서, X1이 -(CH2)m-(m은 0 또는 1이다)인 약학 조성물.
  9. 제 7항에 있어서, Z1은 선택적으로 치환된 헤테로시클릭기가 2 또는 3개의 헤테로 원자를 함유하고 있는 방향족 5원 헤테로시클릭기인 약학 조성물.
  10. 제 6 항에 있어서, Y가 C-G인 약학 조성물.
  11. 제 10에 있어서, G가 C1-6알콕시카르보닐기인 약학 조성물.
  12. 제 10에 있어서, G가 에톡시카르보닐기인 약학 조성물.
  13. 제 6 항에 있어서, 고리 A가 1개 이상의 알콕시기로 치환된 약학 조성물.
  14. 제 6 항에 있어서, 고리 A가 두 개의 메톡시기로 치환된 약학 조성물.
  15. 제 14 항에 있어서, 고리 A가 퀴놀린 고리 또는 퀴나졸린 고리의 6 및 7위치에 각각 두 개의 메톡시기로 치환된 약학 조성물.
  16. 제 6 항에 있어서, 고리 B가 1개 이상의 알콕시기로 치환된 약학 조성물.
  17. 제 6 항에 있어서, 고리 B가 두 개의 동일하거나 상이한 알콕시기로 치환된 약학 조성물.
  18. 제 6 항에 있어서, k가 0인 약학 조성물.
  19. 제 6 항에 있어서, 화학식 I로 표시된 화합물이
    메틸 4-(3,4-디메톡시페닐)-2-에틸-6,7-디메톡시퀴놀린-3-카르복실레이트,
    에틸 6-클로로-2-메틸-4-(3,4-디메톡시페닐)퀴놀린-3-카르복실레이트,
    6,7-디메톡시-9-페닐푸로[3,4-b]퀴놀린-1(3H)-온,
    에틸 4-(3,4-디메톡시페닐)-6,7-디메톡시-2[(1-메틸이미다졸-2-일)티오메틸]퀴놀린-3-카르복실레이트,
    4-(3,4-디메톡시페닐)-2-(2-히드록시에틸티오메틸)-6,7-디메톡시퀴나졸린,
    4-(3,4-디메톡시페닐)-6,7-디메톡시-2[(4-메틸-1,2,4-트리아졸-3-일)티오메틸]퀴나졸린,
    에틸 4-(3,4-디메톡시페닐)-6,7-디메톡시-2-[2-(1-메틸이미다졸-2-일)에틸]퀴놀린-3-카르복실레이트,
    메틸 4-(3,4-디메톡시페닐)-6,7-디메톡시-3-메톡시카르보닐퀴놀린-2-아세테이트,
    에틸 4-(3,4-디메톡시페닐)-6,7-디메톡시-2-(1,2,4-트리아졸-1-일메틸퀴놀린-3-카르복실레이트,
    에틸 4-(3-이소프로폭시-4-메톡시페닐)-6,7-디메톡시-2-(1,2,4-트리아졸-1-일메틸)퀴놀린-3-카르복실레이트,
    에틸 4-(4-히드록시-3-메톡시페닐)-6,7-디메톡시-2-(1,2,4-트리아졸-1-일메틸)퀴놀린-3-카르복실레이트,
    에틸 7-히드록시-6-메톡시-4-(3,4-디메톡시페닐)-2-(1,2,4-트리아졸-1-일메틸)퀴놀린-3-카르복실레이트,
    에틸 4-(3,4-디메톡시페닐)-6,7-디메톡시-2-(1,2,4-트리아졸-1-일메틸)퀴놀린-3-카르복실레이트 1-옥사이드 또는
    에틸 2-(N,N-디에틸아미노메틸)-4-(3,4-디메톡시페닐)6,7-디메톡시퀴놀린-3-카르복실레이트인 약학 조성물.
  20. 관절염 치료 또는 예방을 위한 퀴놀린 또는 퀴나졸린 화합물과 급속 작용성 항염증 진통제의 조합물을 함유하는 관절염 치료제.
  21. 관절염 치료 또는 예방을 위한 유효 치료량의 퀴놀린 또는 퀴나졸린 화합물과 급속 작용성 항염증 진통제를 포유류에 투여하는 포유류의 관절염 및/ 또는 염증 치료 방법.
  22. 제 21 항에 있어서, 관절염 치료 또는 예방을 위한 퀴놀린 또는 퀴나졸린 화합물과 급속 작용성 항염증 진통제를 동시에 투여하는 방법.
  23. 제 21 항에 있어서, 관절염 치료 또는 예방을 위한 퀴놀린 또는 퀴나졸린 화합물과 급속 작용성 항염증 진통제를 연이어서 투여하는 방법.
  24. 포유류의 관절염 및/또는 염증의 치료제제를 제조하기 위하여 관절염 치료 또는 예방을 위한 퀴놀린 또는 퀴나졸린 화합물과 급속 작용성 항염증 진통제의 조합물의 용도.
KR1019970707673A 1995-04-28 1996-04-24 관절염 치료 조성물 KR19990008148A (ko)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP95-106316 1995-04-28
JP10631695 1995-04-28
JP95-270856 1995-10-19
JP27085695 1995-10-19

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR19990008148A true KR19990008148A (ko) 1999-01-25

Family

ID=26446436

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1019970707673A KR19990008148A (ko) 1995-04-28 1996-04-24 관절염 치료 조성물

Country Status (7)

Country Link
EP (1) EP0830133A1 (ko)
KR (1) KR19990008148A (ko)
AU (1) AU715358B2 (ko)
CA (1) CA2216138A1 (ko)
HU (1) HUP9801628A2 (ko)
NO (1) NO974956D0 (ko)
WO (1) WO1996033717A1 (ko)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0977989A1 (en) * 1997-02-04 2000-02-09 Trega Biosciences, Inc. 4-substituted-quinoline derivatives and 4-substitute-quinoline combinatorial libraries
US6262269B1 (en) 1997-02-04 2001-07-17 Trega Biosciences, Inc. 4-Substituted-quinoline derivatives and 4-substituted-quinoline combinatorial libraries
AU2001277560A1 (en) 2000-08-09 2002-02-18 F. Hoffmann-La Roche Ag Quinolene derivatives as anti-inflammation agents
CA2436739A1 (en) * 2000-12-26 2002-07-04 Takeda Chemical Industries, Ltd. Combination agent

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4968701A (en) * 1988-04-26 1990-11-06 E. I. Du Pont De Nemours And Company 4-Quinoline carboxylic acid derivatives useful as immunosuppressive agents
DE68908459T2 (de) * 1988-04-26 1994-04-07 Asahi Glass Co Ltd Prepolymerzusammensetzung, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung.
US5187180A (en) * 1990-07-26 1993-02-16 Merck Frosst Canada, Inc. (quinolin-2-ylmethoxy)heterotetrahydrocarbazoles as inhibitors of the biosynthesis of leukotrienes
IE920499A1 (en) * 1991-02-21 1992-08-26 Merck Frosst Canada Inc Quinoline-containing ketoacids as leukotriene antagonists
TW232013B (ko) * 1992-04-24 1994-10-11 Takeda Pharm Industry Co Ltd
NO940245D0 (no) * 1993-01-28 1994-01-24 Takeda Chemical Industries Ltd Quinolin eller quinazolinderivater, deres fremstilling og anvendelse
US5641788A (en) * 1994-06-07 1997-06-24 Takeda Chemical Industries, Ltd. Quinoline derivatives and pharmaceutical composition containing them

Also Published As

Publication number Publication date
WO1996033717A1 (en) 1996-10-31
AU5513696A (en) 1996-11-18
AU715358B2 (en) 2000-01-20
NO974956L (no) 1997-10-27
CA2216138A1 (en) 1996-10-31
EP0830133A1 (en) 1998-03-25
HUP9801628A2 (hu) 1999-01-28
NO974956D0 (no) 1997-10-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US11583516B2 (en) Dash inhibitors, and uses related thereto
CA2052884C (en) Angiotensin 11 antagonists in the treatment of hyperuricemia
JP4511792B2 (ja) Ｃｏｘ−２阻害剤を含む再構成可能な非経口組成物
US20130171105A1 (en) Cancer therapy using a combination of a hsp90 inhibitory compound and a topoisomerase ii inhibitor
US20030220374A1 (en) Compositions and methods of treatment involving peroxisome proliferator-activated receptor-gamma agonists and cyclooxygenase-2 selective inhibitors
AU2010308306A1 (en) Combination cancer therapy with HSP90 inhibitory compounds
AU2012339679A1 (en) Combination therapy of Hsp90 inhibitors with BRAF inhibitors
BG103803A (bg) Метод за приложение на инхибитори на циклооксигеназа-2 при предотвратяване на смущения в сърдечно-съдовата система
WO2003015799A1 (en) Compositions for the treatment and prevention of pain and inflammation with a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and chondroitin sulfate
WO2018187698A2 (en) Combination therapies using caspase-1 dependent anticancer agents and pge2 antagonists
KR20050044459A (ko) 파레콕시브 등의 설폰아미드 선구약물의 경구 투여 형태
JP2005509002A6 (ja) スルホンアミドプロドラックの経口剤形
KR19990008148A (ko) 관절염 치료 조성물
WO2003057166A2 (en) Treatment of pain, inflammation, and inflammation-related disorders with a combination of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and aspirin
US11559537B2 (en) Combination therapies using caspase-1 dependent anticancer agents and PGE2 antagonists
KR20050072823A (ko) 셀레콕시브 전구약물
JPH09169646A (ja) 関節炎治療剤
TWI423800B (zh) ４－環丙基甲氧基－ｎ－（３，５－二氯－１－氧離子基吡啶－４－基）－５－（甲氧基）吡啶－２－甲醯胺於製備用於治療顱部創傷的藥物之用途

Legal Events

Date Code Title Description
WITN Application deemed withdrawn, e.g. because no request for examination was filed or no examination fee was paid