KR19980020587A - 서방성 국소마취제 및 이의 제조방법 - Google Patents

서방성 국소마취제 및 이의 제조방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 서방성 국소마취제 및 이의 제조방법에 관한 것으로, 국소마취제 25~75wt%와 폴리(dl-락티드)(poly(dl-lactide)), 폴리(dl-글리콜리드)(poly(dl-glycolide)) 및 폴리(dl-락티드-코-글리콜리드)(poly (dl-lactide-co-glycolide)로 구성되는 군으로 부터 선택된 적어도 1종의 생분해성 고분자 25~75wt%로 구성되는 주성분에 대하여 0.01~0.1wt%의 덱사메타손(dexamethasone)이 첨가된 서방성 국소마취제를 용융압착 또는 용매증발의 방법으로 이식용의 펠릿형과 주사용의 미립구 제조하는 것으로 구성되며, 국소마취제의 작용시간 연장, 국소마취제의 부작용 경감 및 이식후 또는 주사후에 제거를 위한 수술이 불필요한 효과가 있다.

Description

서방성 국소마취제 및 이의 제조방법
본 발명은 서방성 국소마취제 및 이의 제조방법에 관한 것으로, 좀 더 구체적으로는 국소마취제 25~75wt%와 폴리(dl-락티드)(poly(dl-lactide)), 폴리(dl-글리콜리드)(poly(dl-glycolide)) 및 폴리(dl-락티드-코-글리콜리드)(poly(dl-lactide-co-glycolide)로 구성되는 군으로 부터 선택된 적어도 1종의 생분해성 고분자 25~75wt%로 구성되는 주성분에 대하여 0.01~0.1wt%의 덱사 메타손(dexamethasone)이 첨가된 것을 특징으로 하는 서방성 국소마취제 및 이의 제조방법에 관한 것이다.
일반적으로 통증을 해결하기 위한 방법으로는 진통제주사 및 경구투여 또는 중추신경억제제등을 투여하는 소극적인 방법과 가벼운 수술을 비롯하여 출산 혹은 만성적인 통증을 치료하기 위하여 국소마취등으로 신경전달을 일시적으로 차단하는 적극적인 방법이 있다.
그러나, 현재 이용되고 있는 국소마취제는 작용시간이 긴 것이라도 6시간 정도에 불과하며, 안전성이 가장 뛰어나 임상에 가장 많이 사용되는 리도카인(lidocaine)은 작용시간이 20~30분에 불과하고, 가장 약효가 강한 국소마취제에 부신수질의 유효호르몬으로서 오늘날 합성되는 가장 강력한 혈관 긴장성 물질인 에피네프린(epinephrine)을 혼합해도 1회주사로 작용시간을 10시간이상으로 연장시키기 어렵다.
또한, 국소마취제의 짧은 작용시간을 연장시키기 위해 경막외강에 카데타(catheter)를 거치하거나 정맥로를 통해 지속적 점적 주입기를 연결하고 국소마취제를 점적으로 투여하는 방법등이 사용되고 있으나, 감염의 위험성, 설치의 난점, 환자의 불편함등의 문제점이 있다.
뿐만 아니라, 페놀(phenol) 또는 알코올(alcohol) 계통의 신경파괴제를 사용하는 방법 또는 신경을 얼리거나 열을 가하는 등의 방법으로 신경전달을 차단시키는 방법이 사용되고 있으나, 이러한 방법은 신경을 영구적으로 파괴시키기 때문에 치명적인 암환자들에게 쓰일뿐이며, 오히려 건강한 주위세포에 손상을 주거나 원치않는 경구적인 결함을 초래할 수 있고 새로운 유형의 고통을 유발할 수 있으므로 특수한 경우에만 사용되는 등 적용에 한계가 있다.
따라서, 본 발명의 목적은 종래의 국소마취제의 단점인 작용시간을 연장시키고 국소마취제 자체의 부작용을 경감시킬 수 있을 뿐만 아니라 이식(implant)후 또는 주사후에 제거를 위한 수술이 불필요한 서방성 국소마취제 및 이의 제조방법을 제공하는 데 있다.
상기 목적 뿐만 아니라 용이하게 표출될 수 있는 또 다른 목적을 달성하기 위하여 본 발명에서는 인체에 해가 없는 생분해성 고분자와 국소마취제를 주성분으로 하고 주성분에 소량의 덱사메타손을 첨가하여 서방성 국소마취제를 제조하므로서 생분해성고분자에 의하여 국소마취제가 서서히 방출되므로 국소마취제의 작용시간이 길어지고, 덱사메타손을 소량 사용하므로서 국소마취제의 효능이 지속되는 효과를 상승시킬 수 있으며, 인체가 해가 없고 생분해성이 있는 고분자를 사용하므로서 국소마취제만을 사용할때의 부작용을 경감시킬 수 있을 뿐만 아니라 이식 또는 주사후에 제거를 위한 수술이 필요없게 된다.
도 1은 실시예 1에서 얻은 본 발명 서방성 국소마취제의 PBS상태/시험관속에서의 방출속도 및 패턴을 나타내는 그래프이며,
도 2는 실시예 2에서 얻은 본 발명 서방성 국소마취제의 PBS상태/시험관 속에서의 방출속도 및 패턴을 나타내는 그래프이고,
도 3은 실시예 3에서 얻은 본 발명 서방성 국소마취제를 쥐에 투여하고 핫-플레이트(hot-plate)방법으로 작용시간을 평가한 그래프이고,
도 4는 실시예 4에서 얻은 본 발명 서방성 국소마취제를 쥐에 투여하고 핫-플레이트(hot-plate)방법으로 작용시간을 평가한 그래프이며,
도 5는 덱사메타손을 첨가한 것과 첨가하지 않은 펠릿형의 본 발명 서방성 국소마취제를 쥐에 이식하고 핫-플레이트(hot-plate)방법으로 작용시간을 평가한 그래프이다.
본 발명의 서방성 국소마취제는 국소마취제 25~75wt%와 폴리(dl-락티드)(poly(dl-lactide)), 폴리(dl-글리콜리드)(poly(dl-glycolide)) 및 폴리(dl-락티드-코-글리콜리드)(poly (dl-lactide-co-glycolide)로 구성되는 군으로 부터 선택된 적어도 1종의 생분해성 고분자 25~75wt%로 구성되는 주성분에 대하여 0.01~0.1wt%의 덱사메타손(dexamethasone)이 첨가된 것으로, 이식(implant) 용의 펠릿(pellet)형과 주사용의 미립구(microsphere)형으로 제조될 수 있다.
국소마취제로는 안전성이 높은 리도카인(lidocaine)과 효능이 강한 부피바카인(bupivacaine) 및 테트라카인(tetracaine)이 바람직하게 사용될 수 있지만, 본 발명이 속하는 기술분야에서 통상적으로 사용되는 국소마취제는 모두 사용될 수 있다.
생분해성 고분자로는 하기 일반식(I)로 표현되는 폴리(dl-락티드), 폴리(dl-글리콜리드) 및 폴리(dl-락티드)와 폴리(dl-글리콜리드)의 공중합체인 하기 일반식(II)로 표현되는 폴리(dl-락티드-코-글리콜리드)로 구성되는 군으로 부터 선택된 적어도 1종의 화합물이 사용된다.
상기식에서, R은 H또는 CH3이며, R이 H인 경우는 폴리(dl-글리콜리드), R이 CH3인 경우는 폴리(dl-락티드)이다.
상기식에서, m과 n 은 각 폴리머의 조성비이다.
상기식에서, R1은 알킬기 또는 치환된 알킬기등의 작용기이다.
국소마취제와 생분해성 고분자의 사용비율은 국소마취제와 생분해성 고분자 전체에 대하여 각각 25~75wt%가 바람직하며, 국소마취제의 사용량이 25wt%미만이거나 생분해성 고분자의 사용량이 75wt%를 초과할 경우에는 국소마취의 효과가 저하되는 단점이 있으며, 국소마취제의 사용량이 75wt%를 초과하거나 생분해성 고분자의 사용량이 25wt%미만이면 국소마취제의 작용시간 연장효과가 미약한 문제점이 있다.
생분해성 고분자는 분자량이 15,000g/mol~500,000g/mol인 것이 바람직하며, 폴리(dl-락티드-코-글리콜리드)의 궁중합체를 사용하는 경우에는 락티드 50~70mol%, 글리콜리드 50~30mol%인 것을 사용하는 것이 바람직하다.
생분해성 고분자의 분자량이 15,000g/mol미만이면 국소마취제의 작용시간 연장효과가 미약하고, 분자량이 500,000g/mol를 초과하면 국소마취제의 작용시간 연장효과가 우수하지만 국소마취의 효과가 만족스럽지 못하며, 공중합체의 경우 락티드와 글리콜리드가 상기 범주로 구성될때 국소마취제의 작용 시간 및 효과의 면에서 가장 바람직하였다.
덱사메타손(dexamethasone)은 국소마취제의 작용시간이 연장됨에 따라 국소마취제의 효능이 저하되는 문제점을 해결하기 위한 것으로, 국소마취제와 생분해성 고분자 전체량에 대하여 0.01~0.1wt%를 첨가하는 것이 효과적이다.
덱사메타손의 사용량이 0.01wt%미만이면 시간이 경과됨에 따라 국소마취의 효과가 저하되는 단점이 있으며, 0.1wt%를 초과하면 첨가상승효과가 미약하여 경제적이지 못하다.
본 발명의 서방성 국소마취제중 이식(implant)용의 펠릿(pellet)형은 용융 압축(melting compression)방법에 의해 제조된다. 즉, 국소마취제 25~75wt% 및 생분해성 고분자 25~75wt%로 구성되는 주재료에 대하여 0.01~0.1wt%의 덱사메타손을 취하여 균일하게 혼합한다. 특히, 미량인 덱사메타손을 국소마취제에 균질하게 혼합하기 위해서는 덱사메타손과 국소마취제를 에틸알코올에 용해시킨 후 에틸알코올을 날려보내 건조한 국소마취제와 덱사메타손 혼합물을 얻어서 사용하는 것이 바람직하다. 또한, 생분해성 고분자는 에틸알코올로 정제한 후 분쇄하여 미립으로 만들어 혼합한다.
혼합물을 진공오븐(vaccum oven)에서 용융시킨 후 용도에 따라 일정한 크기를 갖는 테프론튜브(Teflon tube)에 주입시키고 혼합물이 식어서 굳어지면 용량에 맞게 잘라서 튜브로 부터 완성된 펠릿을 꺼낸다. 펠릿은 γ-선조사방법으로 살균하여 사용한다.
또한, 주사용의 미립구(microsphere)는 에멀젼(emulsion) 상태의 고분자를 용매증발(solvent evaporation)시켜 제조한다. 즉, 국소마취제 25~75wt% 및 생분해성 고분자 25~75wt%로 구성되는 주재료에 대하여 0.01~0.1wt%의 덱사메타손을 취하여 메틸렌 클로라이드에 용해시킨 후, 1% w/v의 폴리 비닐알코올에 부어 에멀젼상태로 만든 다음, 다시 0.3w/v의 폴리비닐알코올(pH7.8~8.0)에 넣어 고온(25~45℃)에서 와동(vortex)하면서 용매를 날려보낸다. 형성된 미립구를 2중증류수로 씻고 15,000rpm에서 원심분리한 후 잔류 성분을 축출하고, 이중 20~100㎛의 미립구를 체(sieve)로 선택하여 사용한다.
또한, γ-선 조사의 방법으로 살균하여 사용한다.
다음의 실시예는 본 발명을 좀 더 상세히 설명한 것이지만, 본 발명의 범주를 한정하는 것은 아니다.
실시예 1
국소마취제로서 부피바카인 750g과 종류가 다른 생분해성 고분자 250g을 메틸렌 클로라이드 100ml에 용해시킨 후, 1%w/v의 폴리비닐알코올에 부어 에멀젼 상태로 만든 다음, 다시 0.3w/v의 폴리비닐 알코올(pH 8.0)에 넣고 35℃에서 와동하면서 용매를 날려보내 미립구를 얻고, 형성된 미립구를 2중증류수에 세척하여 15,000rpm으로 원심분리하여 잔류성분을 제거한 후, 20~100㎛의 미립구만을 체로 선별하고 γ-선 조사의 방법으로 살균한 다음, PBS상태, 시험관속에서 국소마취제의 방출속도 및 패턴은 UV-스텍트로메터를 이용하여 평가하고, 그 결과를 제 1 도에 도시하였다.
제 1 도에서 -□-는 폴리락티드만을 사용한 것, -●-는 75/25% 비율의 폴리(dl-락티드-코-글리콜리드)를 사용한것, -△-는 65/35%비율의 폴리(dl-락티드-코-글리콜리드)를 사용한 것이고, -○-는 50/50%비율의 폴리(dl-락티드-코-글리콜리드)를 사용한 것에서의 결과를 나타내는 것이다.
실시예 2
국소마취제로서 테트라카인을 사용하고, 국소마취제의 양을 75%, 50%로 변경하며 생분해성 고분자로서 폴리(dl-락티드)와 75/25%비율의 폴리(dl-락티드-코-클리콜리드)를 사용한 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 미립구를 제조한 다음, 실시예 1과 동일한 방법으로 국소마취제의 방출속도 및 패턴을 평가하여 그 결과를 제 2 도에 도시하였다.
제 2 도에 -●-는 국소마취제로 테트라카인을 75%사용하고 생분해성고분자로 폴리락티드만을 사용한 것이고, -△-는 국소마취제로 테트라카인을 75%사용하고 생분해성고분자로 75/25%비율의 폴리(dl-락티드-코-글리콜리드)를 사용한 것이며. -◇-는 국소마취제로 테트라카인을 50%사용하고, 생분해성고분자로 75/25%비율의 폴리(dl-락티드-코-글리콜리드)를 사용한 것이고, -○-는 국소마취제로 테트라카인을 50%사용하고 생분해성고분자로 폴리락티드만을 사용한 것의 결과이다.
실시예 3
생분해성 고분자로 폴리(dl-락티드)(분자량 : 200,000g/mol)을 사용하고, 국소마취제와 생분해성 고분자 전체량에 대하여 0.05wt%의 덱사메타손을 첨가한 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 미립구를 제조한다.
0.05% w/w소듐카르복시메틸 셀롤로오즈와 0.1% w/w트윈 80의 수용액 상태의 용매를 준비하고 주사 2분전에 미립구를 첨가하여 초고속으로 와동한 후, 랫트(Sprague-Dawley)에 주사하고 57℃의 뜨거운 판상에 올려놓아 12초 이상동안 감각을 느끼지 못하는 경우를 신경전달이 차단된 것으로 평가하고, 그 결과를 제 3 도에 도시하였다.
실시예 4
국소마취제로 테트라카인을 사용하고, 랫트에 주사하지 않고 이식한 것을 제외하고는 실시예 3과 동일한 방법으로 미립구의 제조 및 작용시간 평가를 행하고, 그 결과를 제 4 도에 도시하였다.
실시예 5
덱사메타손을 첨가한 펠릿과 첨가하지 않은 펠릿을 용융압축법으로 제조하여 랫트에 이식한 후 실시예 3과 동일한 방법으로 국소마취제의 작용시간을 평가하고, 그 결과를 제 5 도에 도시하였다.
제 5 도에서 -□-는 덱사메타손을 첨가한 펠릿에 대한 결과이고, -■-는 덱사메타손을 첨가하지 않은 펠릿에 대한 결과이다.
상기 실시예 1~5로 부터 알 수 있는 바와같이 PBS상태, 시험관내에서의 방출속도 및 패턴을 평가한 결과 국소마취제가 1주일이상 지속적으로 방출되었으며, 동물실험결과 리도카인은 평균 28시간, 부피바카인은 3~4일, 테트라카인은 10일까지도 국소마취작용시간이 연장되었고, 덱사메타손을 사용하므로서 국소마취 작용시간 및 작용효과가 상승효과를 나타내었으며, 실험에 사용된 동물들은 모두 정상으로 돌아와 안전성과 효과가 우수하다는 것을 알수 있었다.

Claims (12)

  1. 국소마취제 25~75wt%와 생분해성 고분자 25~75wt%로 구성되는 주성분에 대하여 덱사메타손이 첨가된 것을 특징으로 하는 서방성 국소마취제.
  2. 제 1 항에 있어서,
    국소마취제는 리도카인, 부피바카인 또는 테트라카인임을 특징으로 하는 서방성 국소마취제.
  3. 제 1 항에 있어서,
    생분해성 고분자는 폴리(dl-락티드)(poly(dl-lactide)), 폴리(dl-글리콜리드)(poly(dl-glycolide)및 폴리(dl-락티드-코-글리콜리드)(poly(dl-lactide-co-glycolide)로 구성되는 군으로 부터 선택된 것임을 특징으로 하는 서방성 국소마취제.
  4. 제 1 항에 있어서,
    덱사메타손의 사용량은 주성분에 대하여 0.01~0.1wt%임을 특징으로 하는 서방성 국소마취제.
  5. 국소마취제 25~75wt%와 에틸알코올로 정제한 후 분쇄기를 이용하여 미립으로 만든 생분해성 고분자 25~75wt%로 구성되는 주성분과, 에틸알코올에 용해한 덱사메타손을 혼합한 다음, 용융하여 테프론튜브에 주입하고 냉각시켜 절단하여 튜브로 부터 펠릿을 꺼낸후 γ-선 조사방법으로 살균함을 특징으로 이식용 서방성 국소마취제의 제조방법.
  6. 제 5 항에 있어서,
    국소마취제는 리도카인, 부피바카인 또는 테트라카인임을 특징으로 하는 서방성 국소마취제의 제조방법.
  7. 제 5 항에 있어서,
    생분해성 고분자는 폴리(dl-락티드)(poly(dl-lactide)), 폴리(dl-글리콜리드)(poly(dl-glycolide))및 폴리(dl-락티드-코-글리콜리드)(poly(dl-lactide-co-glycolide)로 구성되는 군으로 부터 선택된 것임을 특징으로 하는 서방성 국소마취제의 제조방법.
  8. 제 5 항에 있어서,
    덱사메타손의 사용량은 주성분에 대하여 0.01~0.1wt%임을 특징으로 하는 서방성 국소마취제의 제조방법.
  9. 국소마취제 25~75wt%와 에틸알코올로 정제한 후 분쇄기를 이용하여 미립으로 만든 생분해성 고분자 25~75wt%로 구성되는 주성분과 에틸알코올에 덱사메타손과 국소마취제를 균일하게 용해한후 용매를 날려보내 건조한 덱사메타손과 국소마취제 혼합체를 메틸렌 클로라이드에 용해시킨 후, 1%w/v의 폴리비닐 알코올에 부어 에멀젼 상태로 만든 다음, 다시 0.3w/v의 폴리비닐알코올(pH7.8~8.0)에 넣어 고온 (25~45℃)에서 와동(vortex)하면서 용매를 날려보내 미립구를 얻고, 미립구를 2중증류수로 세척하고 원심분리하여 잔류성분을 제거한 후, 20~100㎛의 미립구를 선별하고 γ-선 조사의 방법으로 살균함을 특징으로 하는 주사용 서방성 국소마취제의 제조방법.
  10. 제 9 항에 있어서,
    국소마취제는 리도카인, 부피바카인 또는 테트라카인임을 특징으로 하는 서방성 국소마취제.
  11. 제 9 항에 있어서,
    생분해성 고분자는 폴리(dl-락티드)(poly(dl-lactide)), 폴리(dl-글리콜리드)(poly(dl-glycolide))및 폴리(dl-락티드-코-글리콜리드)(poly(dl-lactide-co-glycolide)로 구성되는 군으로 부터 선택된 것임을 특징으로 하는 서방성 국소마취제의 제조방법.
  12. 제 9 항에 있어서,
    덱사메타손의 사용량은 주성분에 대하여 0.01~0.1wt%임을 특징으로 하는 서방성 국소마취제의 제조방법.
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