KR102881189B1 - 공유적 작용기화에 의한 고휘도 나노도트 형광단 - Google Patents

공유적 작용기화에 의한 고휘도 나노도트 형광단

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Abstract

본 개시내용에 따른 예시적인 화합물은, 다른 가능한 것들 중에서, 나노도트 캐리어, 모이어티, 및 제1 및 제2 작용기를 갖는 링커를 포함하고, 여기서 제1 작용기는 나노도트 캐리어에 공유적으로 연결되고, 제2 작용기는 모이어티에 공유적으로 연결된다. 나노도트 캐리어를 제조하는 예시적인 방법이 또한 개시된다.

Description

공유적 작용기화에 의한 고휘도 나노도트 형광단
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 2019년 5월 31일에 출원된 미국 특허 가출원 번호 62/855,121를 우선권으로 주장하고, 이는 본원에 그 전체가 참조로 포함된다. 본 출원은 2018년 4월 13일에 출원된 미국 특허 출원 번호 15/953,200의 일부계속출원이고, 이는 2017년 4월 13일에 출원된 미국 가출원 특허 번호 62/485,379를 우선권으로 주장하며, 두 출원 모두 본원에 그 전체가 참조로 포함된다.
연방 지원 연구에 관한 진술
본원에 설명된 발명은 국립 과학 재단에 의해 수여된 보조금 번호 1261910, 보조금 번호 1521057 및 보조금 번호 1738466 하의 정부 지원으로 이루어졌다. 정부는 본 발명에 대한 특정 권리를 갖는다.
배경
형광단은 생물 의학에 응용되는 형광 특성을 가진 화합물이다. 예를 들어, 형광단은 특정 분자 또는 구조의 특이적인 염색을 위한 추적자 또는 염료로서 사용될 수 있다. 보다 구체적으로, 형광단은 형광 이미징 및 분광법과 같은 다양한 분석 방법에서 조직, 세포 또는 물질을 염색하기 위해 사용될 수 있다.
특이적 염색의 목적을 위해, 형광단은 항체와 같은 생체분자와 접합되어야 한다. 그러나, 형광단의 신뢰할 만한 추적 및 정량화는 상업용 형광단의 낮은 휘도 및 낮은 광안정성으로 인해 어렵다. 따라서, 생물학적 및 기타 적용을 위한 형광체를 운반하기 위한 개선된 캐리어 분자에 대한 필요성이 존재한다. 다른 생물학적 분자 또한 개선된 캐리어로부터 이익을 얻을 수 있다.
요약
본 개시내용에 따른 예시적인 화합물은, 다른 가능한 것들 중에서, 나노도트 캐리어, 모이어티, 및 제1 및 제2 작용기를 갖는 링커를 포함하고, 여기서 제1 작용기는 나노도트 캐리어에 공유적으로 연결되고, 제2 작용기는 모이어티에 공유적으로 연결된다.
본 개시내용에 따른 나노도트 캐리어를 제조하는 예시적인 방법은, 다른 가능한 것들 중에서, 극성 액체에서 나노도트를 기계적으로 가공하여 나노도트 상에 결함을 생성하는 단계, 및 나노도트를 처리하여 결함에서 극성 기를 제공하는 단계를 포함한다.
도 1A는 나노도트 캐리어가 있는 예시적인 화합물을 개략적으로 보여준다.
도 1B-1C는 BN 나노도트 캐리어로부터 도 1A의 화합물과 같은 예시적인 화합물의 합성을 개략적으로 보여준다.
도 2A는 h-BN 벌크 분말의 SEM(주사 전자 현미경) 이미지를 보여준다.
도 2B는 기계적 가공, 이 예에서는, 균질화기를 사용한 가공 후 h-BN 분말의 SEM 이미지를 보여준다.
도 2C는 예시적인 질화붕소(BN) 나노도트 캐리어의 TEM(투과 전자 현미경) 이미지를 보여준다
도 2D는 UV 램프 하의 예시적인 BN 나노도트 캐리어의 여기 의존성 자가형광 및 형광 이미지(삽도)를 보여준다 .
도 3A-B는 본래의 BN 나노도트 캐리어 및 가공된 BN 나노도트 캐리어에 대한 푸리에 변환 적외선 분광법(FITR) 결과를 보여준다.
도 4는 도 1B의 예시적인 형광단, 본래의 캐리어, 및 가공된 캐리어의 흡광도 스펙트럼을 보여준다.
도 5는 도 1B의 예시적인 형광단, 본래의 캐리어, 및 가공된 캐리어, 및 링커가 있는 가공된 캐리어(즉, 작용기화된 캐리어)의 형광 강도를 보여준다.
상세한 설명
매우 일반적으로, 고휘도 형광단은 캐리어 요소, 형광 요소 및 캐리어 요소를 형광 요소에 연결하는 링커를 포함한다. 생물 의학 응용 분야를 위해, 캐리어 요소, 링커 및 형광 요소 각각은 생체적합성이어야 한다 (그러나 생체적합성 요건은 특정 응용분야에 따라 달라질 것이다).
하나의 예시적인 캐리어 요소는 처리된 나노물질, 예컨대 탄소 나노튜브(CNT) 및 질화붕소 나노튜브 (BNNT)이고, 이들 모두 세포 약물 전달 및 분광법 응용 분야와 같은 생물 의학 응용 분야에 사용될 수 있다. 그러나, 탄소 나노튜브에 연결된 형광 요소는 소광, 또는 형광의 휘도 감소를 보이는 것으로 나타났다.
본원에서 논의될 것과 같이 나노물질 캐리어를 갖는 특정 형광단이 호광 효과를 나타내지 않을 뿐만 아니라, 다른 공지된 형광단보다 몇 자리수 더 높은 휘도를 나타냄이 발견되었다.
이제 도 1A를 참조하면, 형광단 화합물(20)이 나타난다. 화합물(20)은 일반적으로 무기 나노규모 ("나노물질") 캐리어(22), 링커(24) 및 모이어티(26)를 포함한다. 일부 예에서, 화합물(20)은 하나 초과의 링커(24), 및 하나 초과의 모이어티(26)를 포함한다.
캐리어(22)는, 한 예에서, 처리된 BNNT 또는 CNT 캐리어이다. 도 1A의 예에서, 캐리어(22)는 0차원 BN "도트"이지만 (예를 들어, 모든 3차원에서 도트의 크기가 나노규모, 또는 약 100 nm 미만), 탄소 도트는 또한 사용될 수 있다. 보다 특정한 예에서, 도트 캐리어의 모든 3차원은 약 20 nm 미만이다. 다른 예시적인 캐리어(22)는 다중벽 BNNT 또는 CNT 캐리어이고, 여기서 각각의 BNNT 또는 CNT는 육각형 질화붕소(BNNT의 경우 h-BN) 또는 그래핀(CNT의 경우)의 다중 동축 쉘을 가지며, 약 0.4 nm 초과 약 100 nm 미만의 전형적인 외부 직경을 갖는다. 이러한 BNNT 및 CNT의 길이는 약 1-100 nm이다. 다른 예에서, 캐리어(22)는 또 다른 나노규모 무기 물질, 예컨대 육각형 질화붕소(h-BN) 나노시트/나노입자, 그래핀/흑연 나노시트/나노입자, 몰리브덴 디설파이드(MoS2) 나노시트/나노입자, 임의의 전이 금속 디칼코게나이드(TMDC) 나노시트/나노입자, 및 임의의 층상 물질(층 사이의 반 데르 발스 힘과 결합하는 공유적 층상 구조를 갖는 물질)의 나노시트/나노입자일 수 있다.
링커(24)는 도 1A-B에 나타난 바와 같이 둘 이상의 작용기 R 및 R'을 갖는다. 작용기 R 및 R'은 임의의 공지된 화학에 의해 다른 구조에 대한 링커의 공유 결합을 용이하게 하는 반응성 기이다. R 및 R'은 동일하거나 상이한 작용기일 수 있다. 예를 들어, R 및 R'은 각각 에톡시실란 및 아지드일 수 있다. R 및 R'은 임의의 공지된 작용기, 예컨대 아민 기, 카르복실산, 이소티오시아네이트, 말레이미드, 알킨 기, 하이드록실 기, 티올 기, 모노설폰, 또는 에스테르 기, 예컨대 석신이미딜, 설포디클로로페놀, 펜타플루오로페닐 또는 테트라플루오로페닐일 수 있다. 링커(24)는 둘 이상의 작용기 R 및 R'을 갖는 임의의 유형의 분자일 수 있다. 한 예시적인 링커(24)는 선형 또는 분지형 중합체 분자이다. 일부 예에서, 링커(24)는 약 200 nm 미만의 길이를 갖는다. 일부 예에서, 다수의 링커(24)는 서로 직렬로 연결될 수 있다.
하나의 작용기 R은 캐리어(22)와 공유적으로 상호작용한다. 링커(24)가 있는 캐리어(22)는 도 1B에 나타나는 바와 같은 "작용기화된" 캐리어(220)로 알려져 있다. 즉, 링커(24)에 공유적으로 연결될 때, 캐리어(22)/링커(24) 구조는 또 다른 모이어티(26)에 대한 캐리어(22)/링커(24)의 공유 결합을 촉진하는 작용기 R'을 갖는다.
모이어티(26)는, 한 예에서, 형광체이다. 이 예에서, 분자(20)는 형광단이다. 형광체는 쿠마린, 벤족사디아졸, 아크리돈, 아크리딘, 비스벤즈이미드, 인돌, 벤조이소퀴놀린, 나프탈렌, 안트라센, 잔텐, 피렌, 포르피린, 플루오레세인, 로다민, 보론-디피로메텐(BODIPY) 및 시아닌 유도체를 포함하지만 이에 제한되지 않는 당업계에 공지된 임의의 형광 염료이다. 많은 이러한 형광 염료가 상업적으로 이용 가능하다. 형광체는 또한 연결된 두 개의 상이한 염료를 갖고 FRET(형광 공명 에너지 전달)을 통해 상호작용하는 탄뎀(tandem) 염료를 포함할 수 있다. 형광체는 위에서 논의된 바와 같이 링커(24)의 작용기 R'와 공유적으로 상호작용한다.
다른 예에서, 모이어티(26)는 캐리어(22)에 의해 인체에 전달될 표지 모이어티 또는 다른 모이어티, 예컨대 항체, 펩타이드, DNA, RNA, 올리고뉴클레오타이드 등이다.
모이어티(26)는, 다른 실시예에서, 방사성 동위원소, 강자성, 및/또는 자성 요소를 갖는 분자 및 킬레이트제일 수 있다. 이러한 예에서, 화합물(20)은 PET, SPECT, CT, MRI 등과 같은 의료 영상용 조영제로서 사용될 수 있다.
또 다른 예에서, 모이어티(26)는 위에서 논의된 임의의 예시적인 모이어티(26)의 조합을 포함할 수 있다. 이 예에서, 화합물(20)은 생물 의학적 검출 및 감지를 위한 이종 프로브로서 사용될 수 있다.
일부 나노물질 캐리어(22), 특히 질화붕소(BN) 기반 나노물질은 화학적으로 불활성인 것으로 알려져 있다. 따라서, 다른 구조와의 공유적 상호작용을 위해 선행 기술의 나노물질 캐리어를 작용기화하는 것이 어려웠다. 그러나, 용액 또는 용매에서 교반과 같은 기계적 가공을 거친, 도 1A-C에 나타난 BN 도트 캐리어와 같은 캐리어(22)가 링커(24) 상의 작용기 R과 같은 작용기와 공유적으로 상호작용하는 증가된 경향을 나타냄이 밝혀졌다. 용액/용매는 소스 물질이 처리되어 아래에서 더욱 상세히 논의되는 바와 같이 나노도트를 형성하는 동일한 용액/용매, 또는 상이한 용액/용매일 수 있다. 또한, 나노물질 캐리어의 기계적 가공이 수용액에서 나노물질 캐리어의 용해도를 향상시키고, 이는 생체적합성을 향상시킬 수 있음이 밝혀졌다. 또한, 기계적 가공은 캐리어 물질을 예를 들어 도트 형성 시 바람직할 수 있는 더 작은 조각으로 절단한다. 교반은 예를 들어 팁 초음파처리 또는 배스 초음파처리와 같은 균질화기 및/또는 초음파처리에 의해 달성될 수 있다.
이제 도 1B를 참조하면, 기계적 가공은 결함(23)이 있는 캐리어(22)를 야기한다. 용액/용매에서의 기계적 가공 동안, 결함(23)이 캐리어(22) 상에 형성되어 국소화된 극성 또는 전하가 결함(23)에서 형성된다. 용액/용매의 극성 또는 하전된 기는 결함에서 국소화된 극성 또는 전하와 상호작용한다. 예를 들어, 도 1B의 예에서, 캐리어는 h-BN 나노도트 캐리어(22)이다. 이 특정 예에서, 결함(23)은 질화붕소 물질의 육각형 구조의 파괴이며, 이 파괴는 국소화된 극성 불균형을 갖는다. 예를 들어, 특정 용매/용액의 경우, 용매/용액의 하이드록실 기는 결함(23)과 상호작용할 수 있지만, 다른 용매/용액은 가공 및 용매/용액의 유형에 따라 아미노, 카르복실산, 또는 알데하이드 기와 같은 국소화된 결함(23)과 상호작용할 수 있는 다른 극성 또는 하전된 기를 가질 수 있다.
캐리어(22)를 제조하는 하나의 특정한 예시적인 방법에서, h-BN 분말은 균질화기를 사용하여 2 내지 4 시간 동안 디메틸포름아미드(DMF) 또는 또 다른 극성 용액/용매에서 처리된다. 한 예에서, 극성 용매에서의 처리는 용매열적이다 (예를 들어, 용매/용액이 가열된다). 한 예에서, h-BN 분말은 약 10-20 μm의 평균 입자 크기를 갖는다. 특정 예에서, 평균 입자 크기(예를 들어, 직경)는 약 13 μm이다. 도 2A는 DMF에서의 처리 전에 약 13 μm의 평균 크기를 갖는 예시적인 h-BN 입자의 이미지를 보여준다. 균질화기는 BN 도트 캐리어(22)가 더 작아지고 DMF 용액에 현탁된 채로 유지되게 한다. 이 예에서, DMF 용액에서의 처리 후, 도 2B에 나타난 바와 같이 BN 도트 캐리어(22)는 더 작아지고, 크기는 약 2-5 μm 미만으로 감소된다.
DMF 처리 후, BN 도트 캐리어(22) 현탁액은 초음파처리와 같은 교반 처리를 겪는다. 특정 예에서, 현탁액은 배스 초음파처리에 의해 20-30 시간 동안 처리된다. BN 도트 캐리어(22)의 크기는 초음파처리 후 약 1-3 μm로 감소된다.
교반 처리 후, DMF/BN 도트 캐리어(22) 현탁액은 열처리된다. 특정 예에서, 현탁액은 자기 교반 막대로 교반하면서 150°C에서 7 내지 12 시간 동안 가열된다. 교반 막대는 BN 도트 캐리어(22)가 DMF 용액에 현탁된 상태로 유지되도록 한다.
교반 및 열처리는 도 1B의 예에서와 같이 결함(23)이 있는 캐리어(22)를 생성한다.
열처리 후, 캐리어(22) 현탁액은 원심분리되어 큰 입자가 침전된다. 특정 예에서, 현탁액은 10,000 rpm에서 10 분 동안 원심분리된다. 이 예에서, 현탁액 중의 캐리어(22)의 크기는 도 2C에 나타난 TEM(투과 전자 현미경) 이미징에 의해 확인된 바와 같이 열처리 및 원심분리 후 약 2-10 nm이다. 또한, 캐리어(22)는 SEM 이미징을 사용하여 거의 보이지 않으며, 캐리어(22)가 매우 작고 나노규모의 치수를 갖는다는 것을 확인시킨다. 일반적으로, 캐리어(22)는 약 100nm 미만의 두께 치수에 해당하는 약 30 개 미만의 h-BN 층을 갖는다. 길이/폭 치수도 약 100 nm 미만이다. 특정 예에서, 캐리어(22)는 약 4-8 개의 h-BN 층을 가지고 약 2-10 nm의 치수를 갖는다.
원심분리 후, 캐리어(22) 현탁액은 용매 교환을 겪는다. 즉, 용매(DMF)가 또 다른 용매인 물로 전환된다. 물에 현탁된 캐리어(22)는 본원에 논의된 바와 같이 생물학적 응용 또는 운반될 모이어티(26)와의 연결을 위해 준비된다. 용매 교환이 다음과 같이 수행된다. DMF는 현탁액 가열에 의해 공기 중으로 증발된다. 특정 예에서, 현탁액은 DMF가 증발될 때까지 150°C로 가열된다. 가열 후, 나머지 캐리어(22)는 물/에탄올 혼합물에 넣어진다. 특정 예에서, 물/에탄올 혼합물은 50% 물 및 50% 에탄올이다. 이후 캐리어(22)/물/에탄올 혼합물이 가열되어 당업계에 공지된 적절한 온도에서 에탄올을 증발시킨다. 특정 예에서, DMF가 진공 처리에 의해 제거될 수 있고 이후 캐리어(22)가 물에 현탁될 수 있다.
위에 기재된 방법에 따라 캐리어(22)를 제조하는 것은 선행 기술의 방법보다 훨씬 더 높은 생산 수율을 유발함이 발견되었다. 예를 들어, 20-30 분의 배스 초음파처리, 자기 교반 막대로 교반하며 7 내지 12 시간 동안 열처리, 및 10 분 동안 10,000 rpm에서 원심분리로 수행된 방법의 경우, 생산 수율은 이전 방법에 대해 보고된 1-26%에 비하여 약 47%이다. 생산 수율은 위에서 논의된 증발 단계 후에 캐리어(22)가 되는 h-BN 벌크 분말의 중량 백분율이다.
예시적인 DMF 용액의 경우, 용액의 탄화수소 기 또는 단편은 캐리어(22)의 결함(23)에서 국소화된 극성과 상호작용하지만, 다른 용액은 국소화된 극성과 상호작용할 수 있는 다른 극성 기, 예컨대 아미노, 카르복실산, 알데하이드 등을 가질 수 있다. 이후 캐리어(22)는 임의의 공지 방법에 따라 캐리어(22)의 결함(23)에서 탄화수소 기 또는 단편을 하이드록실 기(-OH 기)로 대체하는 산처리를 겪을 수 있고, 이는 가공된 캐리어를 생성한다 (아래에서 더욱 상세히 논의됨). 산처리는 또한 DMF의 탄화수소 단편과 같은 캐리어(22)로부터의 다른 오염을 제거한다. 이후 가공된 캐리어는 임의의 공지된 화학에 의해 링커(24)에 연결될 수 있고, 이는 링커(24)의 R 기를 하이드록실 기에 공유적으로 연결시켜 작용기화된 캐리어(220)를 형성할 수 있다.
상기 방법에 따라 제조된 캐리어(22)는 자가형광이다. 즉, 캐리어(22)는 측정 가능한 고유 형광을 갖는다. 도 2D는 상기 방법에 의해 형성된 도 2A-C에 나타난 캐리어(22)의 형광 강도를 보여준다. 임의의 특정 이론에 얽매이지 않고, 자가형광은 상기 방법 동안 캐리어(22)의 표면 및 가장자리에 형성된 결함(23)과 관련될 수 있다. 결함(23)은 탄소 치환된 N 빈자리 점결함, 지그재그 가장자리에서의 카르벤 구조 및 BO2- 및 BO- 종을 포함하여, DMF의 탄화수소 단편과 결합될 수 있다. 이러한 결함(23)은 h-BN 물질의 가전자대 및 전도대의 가장자리 근처에서 일련의 에너지 상태를 생성할 것으로 예상된다.
도 1B-1C는 화합물(20)의 합성을 보여준다. 이 예에서, 캐리어는 h-BN의 나노도트로의 배열을 용이하게 하는 극성 유기 용매 중의 h-BN 분말 처리에 의해 제조된 h-BN 캐리어(22)이다. 예시적인 극성 유기 용매는 디메틸포름아미드(DMF), N-메틸-2-피롤리돈(NMP), 및 에탄올이다. 특정 예에서, 캐리어(22)는 전술한 방법에 따라 제조된다.
도 1B의 예에서, 위에 기재된 방법에 따라 제조된 h-BN 도트 캐리어(22)는 산, 여기서는 질산(HNO3)으로 처리되어 가공된 캐리어(210)를 제공한다. 산처리는 -OH(하이드록실) 기를 결함(23)에 부착시키고, 이는 위에서 논의된 바와 같이 -OH 기에 이끌리는 불균형 극성을 갖는다. 도 3A-B는 가공된 캐리어(210) 및 비작용기화 ("본래의") h-BN 도트 캐리어(22)에 대한 FTIR(푸리에 변환 적외선 분광법) 스펙트럼을 보여준다. 도 3A에 나타난 바와 같이, 본래의 h-BN 도트 캐리어(22)의 2950 cm-1에서의 DMF 단편으로부터의 C-H 신축이 질산 처리 후 사라졌다. 3100 cm-1에서의 넓은 IR(적외선) 밴드가 처리된 샘플로부터 검출되고, 이는 하이드록실 기가 산처리 후 도입되었음을 나타낸다. DMF 및 오염이 제거된 후 가공된 캐리어(210)의 지그재그 가장자리의 약간의 에너지 대역 변화로 인해 -OH 대역에 적색 이동이 있다. 이러한 DMF 단편의 제거는 또한 도 3B에 나타나는 B-O (~1255 cm-1), B-C 또는 C-N (~1150 cm-1) 결합 실종에 의해 지지된다. 다시 말해서, 이 FTIR 분석은 스펙트럼에서 예상된 피크의 존재에 의해 가공된 캐리어(210) 상의 하이드록실 기의 존재를 확인시킨다.
결함(23)에 부착된 -OH 기 자체는 극성이다/하전된다. 다시 도 1B로 돌아가면, 극성 또는 하전된 기(예를 들어, -OH 기, 이 예에서)는 가공된 캐리어(210)와 링커(24) 상의 작용기 R 사이의 공유적 상호작용을 촉진한다. 극성 기는 또한 물 분자 또는 물 중의 이온과의 극성 또는 이온성 상호작용을 촉진함으로써 가공된 캐리어(210)의 친수성을 증가시킨다. 따라서, 작용기화된 캐리어(220)는 가공된 캐리어(210)를 포함하지 않는 다른 캐리어와 비교하여 수용액에서 개선된 용해도 분산을 나타낸다.
가공된 캐리어(210)는 비작용기화 캐리어와 비교하여 극성 또는 하전된 기로 인한 링커(24) 및 따라서 모이어티(26)에 대한 부착을 위한 증가된 용량을 갖는다. 보다 구체적으로, 극성 또는 하전된 기는 작용기 R을 통해 가공된 캐리어(210)을 링커(24)에 공유적으로 연결하기 위한 반응성 부위로서 작용한다. 따라서, 작용기화된 캐리어(220) 및 형광체(26)를 갖는 형광단(20)의 휘도는 작용기화된 캐리어(220)가 다수의 형광체(26)에 연결될 수 있기 때문에 선행 기술 형광단보다 더 높다. 보다 일반적으로, 작용기화된 캐리어(220)는 비가공 캐리어보다 더 많은 모이어티(26)에 연결될 수 있다.
특정 예에서, 위에서 논의된 바와 같이 가공되어 가공된 캐리어(210)를 형성하는 BN 도트 캐리어(22)는 각각 직경이 약 2.5 nm인 4 개의 h-BN 층을 갖는다. 각 층은 위에서 논의된 바와 같이 가공된 후 10 개 이상의 링커(24) 및 형광체(26) 또는 기타 모이어티(26)에 결합될 수 있다. 따라서, 예시의 가공된 캐리어(210)는 40 개 이상의 링커(24) 및 형광체(26)에 결합하여 형광단을 형성할 수 있다. 따라서 형광단(20)은 단일 형광체가 있는 캐리어보다 40 배 이상 더 밝다. 분지형 링커(n 개 분지)의 경우, 강도는 단일 형광체가 있는 캐리어의 강도보다 40배 더 클 것이다.
다시 도 1B로 돌아가면, 이 특정 예에서 3-(아지도프로필)트리에톡시실란인 예시적인 트리에톡시실란 링커(24)가 가공된 캐리어(210)에 연결된다. 이 예에서, R 기는 에톡시 실란 기이고 R' 기는 아지드 기이다. 도 1B에 나타나는 바와 같이, R 기는 결함(23)에서 가공된 캐리어(210)(특히, 결함(23)에서 극성-하전된 기)와 반응성이고 R' 기는 모이어티(26)와 반응성이다.
다른 예에서, 링커(24)는 아미노-실란 링커이다. 다른 링커(24)는 아미노, 카르복실산, 석신이미딜 에스테르, 말레이미드, 카르보이미드, 피리딜디티올, 할로아세틸, 아릴 아지드, 아지드, 알킨, 하이드라지드 및 모노설폰 기와 같은 다양한 작용기를 가질 수 있다. 이들 기는 염료, 약물 또는 임의의 표적 물질에 대한 캐리어(22)의 접합을 위해 사용될 수 있다. 이중 작용기를 포함하는 가교제는 또한 링커(24)를 염료, 펩타이드, 올리고뉴클레오타이드, DNA, RNA, 항체, 단백질, 약물 또는 기타 나노입자와 같은 다른 실체에 접합하기 위한 작용기를 얻는 데 사용될 수 있다. 이러한 가교제는 SMCC (석신이미딜 4-(N-말레이미도메틸)사이클로헥산-1-카르복실레이트), 설포-SMCC ((설포-석신이미딜 4-(N-말레이미도메틸)사이클로헥산-1-카르복실레이트), AMAS (N-α-말레이미도아세트-옥시석신이미드 에스테르), BMPS (N-β-말레이미도프로필-옥시석신이미드 에스테르), GMBS (N-γ-말레이미도부티릴-옥시석신이미드 에스테르), 설포-GMBS, MBS (m-말레이미도벤조일-N-하이드록시석신이미드 에스테르), 설포-MBS, EMCS (N-ε-말레이미도카프로일-옥시석신이미드 에스테르), 설포-EMCS, SMPB (석신이미딜 4-(p-말레이미도페닐)부티레이트), 설포-SMPB, SMPH (석신이미딜 6-((베타-말레이미도프로피온아미도)헥사노에이트), LC-SMCC 석신이미딜 4-(N-말레이미도메틸)사이클로헥산-1-카르복시-(6-아미도카프로에이트), 설포-KMUS (N-κ-말레이미도운데카노일-옥시설포석신이미드 에스테르), SM(PEG)n 여기서 n=2,4,6,8,12,24 (PEG화된 SMCC 가교제), SPDP (석신이미딜 3-(2-피리딜디티오)프로피오네이트), LC-SPDP, 설포-LC-SPDP, SMPT (4-석신이미딜옥시카르보닐-알파-메틸-α(2-피리딜디티오)톨루엔), PEGn-SPDP (여기서 n= 2,4,12, 24), SIA (석신이미딜 아이오도아세테이트), SBAP (석신이미딜 3-(브로모아세트아미도)프로피오네이트), SIAP (석신이미딜 (4-아이오도아세틸)아미노벤조에이트), 설포-SIAP, ANB-NOS (N-5-아지도-2-니트로벤조일옥시석신이미드),설포-SANPAH (설포석신이미딜 6-(4'-아지도-2'-니트로페닐아미노)헥사노에이트), SDA (석신이미딜 4,4'-아지펜타노에이트), 설포-SDA, LC-SDA, 설포-LC-SDA, SDAD (석신이미딜 2-((4,4'-아지펜탄아미도)에틸)-1,3'-디티오프로피오네이트), 설포-SDAD, DCC (N,N'-디사이클로헥실카르보디이미드), EMCH (N-ε-말레이미도카프로산 하이드라지드), MPBH (4-(4-N-말레이미도페닐)부티르산 하이드라지드), KMUH (N-κ-말레이미도운데칸산 하이드라지드), PDPH (3-(2-피리딜디티오)프로피오닐 하이드라지드), PMPI (p-말레이미도페닐 이소시아네이트), SPB (석신이미딜-[4-(소랄렌-8-일옥시)]-부티레이트), 또는 기타 공지된 링커일 수 있다.
도 1B의 예에서, 모이어티(26)는 형광체, 특히 녹색 염료인 FITC(플루오레세인 이소티오시아네이트)이다. FITC는 임의의 공지된 화학에 의해 R'에서 링커(24)에 접합될 수 있다. 예를 들어, 도 1B의 아지드-실란 링커(24)의 경우, 구리(I)-유도된 클릭 반응이 수행되어 링커(24)의 R' 기를 to FITC의 알킨 기에 공유 결합시킬 수 있다.
도 4는 도 1B의 예시적인 형광단(20)의 흡광도 스펙트럼을 보여준다. 방향족 트리아졸(화살표에서 나타남)에 기인한 490 nm 주위에서의 FITC의 특징적 흡광도 신호 및 280 nm의 피크가 형광단(20)에 존재하여, 가공된 캐리어(210)와 링커(24) 및 FITC 실체(26)의 접합이 확인된다. 도 4는 또한 비교를 위해 본래의 캐리어(22) 및 가공된 캐리어(210)의 흡광도 스펙트럼을 보여준다.
도 5는 492 nm 조사에 의한 여기 후 도 1B의 예시적인 형광단(20)의 형광 강도를 보여준다. 형광단(20)은 FITC 분자의 특징적인 방출 신호인 515 nm에서 방출한다. 이는 FITC 분자가 형광단(20)에 공유적으로 접합됨을 확인시킨다. 본래의 캐리어(22), 가공된 캐리어(210), 및 링커(24)가 있는 가공된 캐리어(210)(즉, 작용기화된 캐리어(220))의 형광 강도가 또한 비교를 위해 나타난다.
동일한 화학(예를 들어, 앞에서 논의된 구리(I)-유도된 클릭 반응) 또는 기타 알려진 화학이 적용되어 링커(24)를 통해 설포로다민 알킨, 설포-cy5.5 알킨 등과 같은 알킨 작용기를 포함하는 다양한 형광체(26)를 가공된 캐리어(210)에 접합할 수 있다. 알킨-폴리에틸렌 글리콜, 알킨 항체 등과 같은 다른 모이어티(26)는 또한 동일한 화학 또는 다른 공지된 화학을 사용하여 링커(24)를 통해 가공된 캐리어(210)에 접합될 수 있다. 예를 들어, 알킬 항체는 DTT(디티오트레이톨)를 사용하여 항체를 환원시켜 제조될 수 있고, 이는 환원된 설프하이드릴 기를 생성하고, 이는 이후 공지된 절차에 따라 말레이미드-PEG4-알킨 또는 또 다른 알킨-포함 모이어티와 연결될 수 있다. 당, 니트록사이드, 바이오틴, 약물 등과 같은 다른 소분자 또는 거대분자, 펩타이드, DNA, RNA 서열, SA(스트렙타비딘 및 이의 유도체)와 같은 단백질이 또한 공지 방법에 따라 작용기화된 BN 캐리어(210)/링커(24)에 공유적으로 연결될 수 있다.
가공된 캐리어(210)의 이전의 설명이 h-BN 도트에 대해 이루어졌지만, 탄소 도트 및 층상 물질(위에서 논의된 바와 같은 TMDC 등)의 다른 나노도트가 위에 논의된 바와 같이 산처리와 같은 화학적 수단에 의해 링커(24)에 연결된 다음, 모이어티(26)에 연결될 수 있다.
예시적인 실험 방법
1. BN QD의 합성
BN 분말은 이전에 보고된 바와 같이 용매 박리 방법을 통해 먼저 나노시트로 박리되었다. 전형적으로, 51.3 mg의 BN 분말 및 30 mL의 DMF를 교반 하에 3 시간 동안 균질화했다. 이후 이를 최소 24 시간 동안 초음파처리 하에 유지한 다음 9 시간 동안 150 °C에서 교반 막대와 함께 가열했다. 그 후, 생성된 현탁액을 10 분 동안 10000 rpm에서 원심분리하여 원심분리물과 상청액을 분리했다. 희미한 황색 상청액은 TEM으로 확인된 BN 도트(평균 크기 2-10 nm) 분산액이었다. DMF를 진공 하에 고온 노를 사용하여 제거했다. BN 도트를 진한 HNO3에서 밤새 교반했다. 그 후, 혼합물을 소듐 하이드록사이드 용액에 의해 중화시켰다. 이를 (MWCO 1 KDa 투석 백 사용에 의해) 투석을 통해 정제했다. 이후 샘플을 동결 건조에 의해 수집했다.
2. 3-(아지도프로필)트리에톡시실란)를 사용한 BN 도트의 공유적 작용기화
동결 건조된 분말을 에탄올 및 톨루엔에 분산시켰다. 그 후, 3-(아지도프로필)트리에톡시실란) (60 l)을 혼합물에 첨가했다. 혼합물을 환류 가열하고 질소 하에 밤새 교반했다. 회전 증발을 통해 용매를 제거하고 잔류물을 70% 에탄올(RE 투석 튜브 1 kDa)에 분산시켰다. 투석 후, 아지드-실란 작용기화된 BN 도트가 수득되었다. 용매를 제거하지 않고 샘플을 직접 사용했다.
3. BN 도트와 FITC의 연결
작용기화된 BN 도트를 FITC 알킨(10 nM), 소듐 아스코르베이트(7.2 μM) 및 코퍼 설페이트(7.2 μM)와 혼합했다. 반응은 실온 하에 밤새 진행되었다. 회전 증발을 통해 용매를 제거하고 투석 정제(RE 투석 튜브1 kDa)를 위해 70% 에탄올에 분산시켰다. 분석을 위해 샘플을 4 °C에서 보관했다.
앞의 설명은 본질적으로 제한적이기보다는 예시적이다. 반드시 본 발명의 본질을 벗어나는 것은 아닌 개시된 예에 대한 변형 및 수정은 당업자에게 명백할 수 있다. 본 발명에 대한 법률적 보호 범위는 다음 청구범위 연구에 의해서만 결정될 수 있다.

Claims (20)

  1. 나노도트 캐리어;
    모이어티; 및
    제1 및 제2 작용기를 갖는 링커, 여기서 제1 작용기는 나노도트 캐리어에 공유적으로 연결되고, 제2 작용기는 모이어티에 공유적으로 연결됨;
    을 포함하는 화합물로서,
    여기서 나노도트 캐리어는 h-BN 나노도트 캐리어이고,
    나노도트 캐리어는 적어도 하나의 극성 기를 갖고, 제1 작용기는 적어도 하나의 극성 기에서 나노도트 캐리어에 공유적으로 연결되고,
    적어도 하나의 극성 기는 하이드록실(-OH) 기이고,
    나노도트 캐리어는 물 내에 현탁가능한, 화합물.
  2. 삭제
  3. 제1항에 있어서, 나노도트 캐리어는 2-10 nm의 치수를 갖는 화합물.
  4. 제3항에 있어서, 나노도트 캐리어는 30 개 미만의 h-BN 층을 포함하는 화합물.
  5. 제4항에 있어서, 나노도트 캐리어는 4 내지 8 개의 h-BN 층을 포함하는 화합물.
  6. 제4항에 있어서, 복수의 링커 및 복수의 모이어티를 추가로 포함하고, 나노도트 캐리어의 각 층은 복수의 링커 중 10 개 이상의 링커에 연결되고, 각 링커는 복수의 모이어티 중 한 모이어티에 연결되는 화합물.
  7. 삭제
  8. 삭제
  9. 제1항에 있어서, 모이어티는 형광체, 생물학적 분자, 킬레이트제 및 이들의 조합 중 적어도 하나를 포함하는 화합물.
  10. 나노도트를 극성 액체에서 기계적으로 처리하여 나노도트 상에 결함을 생성하는 단계; 및
    나노도트를 처리하여 결함에서 극성 기를 제공하는 단계
    를 포함하는 나노도트 캐리어 제조 방법으로서,
    여기서 나노도트 캐리어는 h-BN 나노도트 캐리어이고,
    나노도트 캐리어는 적어도 하나의 극성 기를 갖고, 제1 작용기는 적어도 하나의 극성 기에서 나노도트 캐리어에 공유적으로 연결되고,
    적어도 하나의 극성 기는 하이드록실(-OH) 기이고,
    나노도트 캐리어는 물 내에 현탁가능한, 나노도트 캐리어 제조 방법.
  11. 제10항에 있어서, 링커를 나노도트에 연결하는 단계를 추가로 포함하고, 링커는 제1 및 제2 작용기를 갖고, 제1 작용기는 극성 기에 공유적으로 연결되는 방법.
  12. 제11항에 있어서, 모이어티를 제2 작용기에 공유적으로 연결하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
  13. 제12항에 있어서, 모이어티는 형광체인 방법.
  14. 제10항에 있어서, 기계적으로 가공하는 것은 교반을 포함하는 방법.
  15. 제14항에 있어서, 교반은 초음파처리 또는 균질화기에 의해 수행되는 방법.
  16. 제10항에 있어서, 처리는 산처리이고, 극성 기는 하이드록실 (-OH) 기인 방법.
  17. 제10항에 있어서, 극성 액체는 디메틸포름아미드(DMF)인 방법.
  18. 제10항에 있어서, 나노도트 캐리어 및 극성 액체를 원심분리하여 기계적 가공 후에 나노도트 캐리어를 침전시키는 단계를 추가로 포함하는 방법.
  19. 제18항에 있어서, 원심분리 후 극성 액체를 물로 교환하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
  20. 제19항에 있어서, 처리는 산처리이고, 처리는 교환 후 수행되는 방법.
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