KR102686709B1 - 경구용 박막 - Google Patents

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마리우스 보이어
미하엘 린
마르코 엠겐브로이히
크리스토프 슈미츠
마르쿠스 뮐러
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에르테에스 로만 테라피-시스테메 아게
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Abstract

본 발명은 추가로 제1 필름 층, 및 상기 제1 필름 층 위에 배열된 제2 필름 층을 포함하는, 카나비노이드의 군으로부터 선택되는 활성 물질을 구강내 용해시키기 위한 투여 형태에 관한 것으로서, 이때 제1 필름 층의 조성은 제2 필름 층의 조성과 동일할 수 있고 수용성 중합체를 포함하고, 제1 및 제2 필름 층은 이들의 중첩되는 가장자리를 통해 서로 접합되어, 하나 이상의 공동을 형성하고, 공동은 카나비노이드의 군으로부터 선택되는 활성 물질로 충전된다.

Description

경구용 박막
본 발명은 카나비노이드의 군으로부터의 활성 물질의 투여를 위한 경구용 박막, 이러한 활성 물질을 위한, 공동을 갖는 전달 형태, 이의 제조 방법, 및 약제로서 이의 용도에 관한 것이다.
캡슐, 정제, 환제, 다른 고체 경구 투여 형태, 또는 경구 투여되는 액체 제제의 형태의 나비노이드의 군으로부터의 활성 물질의 경구 투여는 여러 이유로 불리하다.
한편으로, 활성 물질은 위장관에서 흡수된다. 이는 작용의 발생 시간을 지연시키고, 작용의 신속한 발생에 적합하지 않다. 다른 한편으로, 카나비노이드의 군으로부터의 활성 물질은 산 또는 효소의 영향 하에 위장 통과 중에 적어도 부분적으로 분해되고/거나 불활성화되어 소화된 투약량의 단지 일부만이 활성 물질로서 작용할 수 있다. 또한, 경구 투여 후, 활성 물질의 상당한 부분은 제1 간 통과 중에 이미 대사된다("최초-통과(first-pass)" 효과).
상기 문제는 경구용 박막을 통해 카나비노이드의 군으로부터의 활성 물질을 투여함으로써 극복할 수 있다. 또한, 점막 전달 시스템으로 지칭되는 경구용 박막은, 점막, 특히 구강 점막에 적용될 때 점막에 활성 물질을 직접 전달하는, 얇은 중합체-기반 활성 물질-함유 필름이다. 이러한 전달 시스템은 대부분의 활성 물질 이 점막을 통해 흡수되므로, 정제 형태의 활성 물질의 통상적인 전달 형태를 고려하여야 하는 "최초-통과 대사"를 피할 수 있는 이점이 있다.
경구용 박막의 형태의 카나비노이드의 군으로부터의 활성 물질의 투여는 종래 기술로부터 공지되어 있다.
예를 들어, WO 03/105800 A2는 활성 물질이 친수성 수용성 매트릭스에 매립된 카나비노이드의 투여용 경구용 박막을 개시한다.
CA 2922959 A1은, 활성 물질이 외부 필름-형성 중합체 내에 수용액의 활성 물질을 포함하는 나노미셀의 형태인, 카나비노이드의 투여용 경구용 박막을 개시한다.
또한, 자유롭게 상업적으로 이용가능한 대마초 스트립은 미국에서 공지되어 있고, 이때 THC 추출물은 향미제와 함께 친수성 중합체 매트릭스에 매립된다.
그러나, 경구용 박막 또는 스트립 형태의 종래 기술의 카나비노이드 투여 형태는 카나비노이드의 군으로부터의 활성 물질이 상대적으로 산화되기 쉽고, 이에 따라 수용성 중합체에 거칠게 분산될 때 상대적으로 불안정하다는 단점이 있다. 특히, 테트라하이드로카나비놀(THC)은, 친수성 기질에 매립될 때, 왁스/수지 형태로 별도 상으로 존재하고, 이는 활성 물질의 산화적 분해 및 상 분리에 관한 경구용 박막의 안정성 측면에서 특히 불리하다. 산화적 분해에 대한 카나비노이드의 군으로부터의 활성 물질의 민감성으로 인해, 종래 기술로부터 공지된 경구용 박막은 특히 저장 안정성과 관련하여 불리하다. 또한, 대마초 스트립 형태의 투여 형태는 이러한 스트립이 상대적으로 두꺼워서 유연성이 없어 구강 내에 편안하게 착용할 수 없다는 단점이 있다.
본 발명의 목적은 전술한 종래 기술의 단점을 극복하는 것이다. 특히, 본 발명의 목적은 카나비노이드의 군으로부터의 활성 물질이 화학적으로 안정한, 즉 특히 산화적 분해로부터 보호되는 경구용 박막 또는 경점막 전달 시스템을 제공하는 것이다. 특히, 경구용 박막은 카나비노이드의 군으로부터의 활성 물질이 특히 산화적으로 상당히 분해되지 않고 장기간에 걸쳐 저장될 수 있어야 한다. 또한, 경구용 박막은 제조가 쉽고 저렴해야 한다.
하나 이상의 친수성 중합체를 함유하는 외부 친수성 상 및 하나 이상의 소수성 물질의 포함하는 내부 소수성 상, 및 카나비노이드의 군으로부터 선택되는 하나 이상의 약학적 활성 물질를 포함하고, 하나 이상의 유화제 및/또는 비타민 E 및/또는 비타민 E의 약학적으로 허용되는 유도체를 추가로 포함하는, 제1항에 따른 경구용 박막 또는 경점막 전달 시스템에 의해 상기 목적은 처리된다.
이러한 시스템은 카나비노이드의 군으로부터의 활성 물질이 친수성 상에서 안정화된 소수성 환경에서 존재하고, 경구용 박막에서 상 분리를 대부분 방지하는 이점을 갖는다. 또한, 카나비노이드의 군으로부터의 활성 물질은, 소수성 환경에 존재할 때, 산화적 분해에 대해 상당이 양호하게 안정화된다. 또한, 카나비노이드의 군으로부터의 활성 물질은 소수성 환경에서 용액으로 존재하고, 또한 흡수에 대한 긍정적인 효과를 가질 수 있다. 카나비노이드의 군으로부터의 활성 물질을 소수성 물질에 용해시키는 것은 또한 활성 물질의 가공 및 경구용 박막의 생산을 상당히 촉진한다.
본 발명에 따른 경구용 박막은 바람직하게는 수중유 유화액으로서 존재한다. 이러한 수중유 유화액은 바람직하게는 하나 이상의 유화제에 의해 안정화된다.
또한, 바람직하게는 약 1 중량% 이상의 양의 비타민 E 및/또는 비타민 E의 약학적으로 허용되는 유도체(이때, 비타민 E 및/또는 비타민 E의 약학적으로 허용되는 유도체 자체는 유화 특성을 갖지 않지만, 하나 이상의 카나비노이드의 군으로부터의 활성 물질을 위한 추가적인 용매로서 역할을 함)가 친수성 상 내에서도 하나 이상의 카나비노이드의 군으로부터의 활성 물질을 함유하는 내부 소수성 상을 안정화시킬 수 있음이 밝혀졌다. 따라서, 바람직하게는 약 1 중량%의 양의 비타민 E 및/또는 비타민 E의 약학적으로 허용되는 유도체는 하나 이상의 유화제에 더하여 또는 이를 대신하여 사용될 수 있다.
비타민 E 및/또는 비타민 E의 약학적으로 허용되는 유도체의 소수성에 기인하여, 하나 이상의 소수성 물질 및 하나 이상의 카나비노이드의 군으로부터의 활성 물질과 함께 비타민 E 및/또는 비타민 E의 약학적으로 허용되는 유도체는 바람직하게는 내부 소수성 상에 존재한다. 용어 "소수성 물질"은 소수성 물질 비타민 E 및/또는 비타민 E의 약학적으로 허용되는 유도체를 포함하도록 명백히 의도되지는 않는다.
비타민 E는 화학적 화합물 α-토코페롤, β-토코페롤, γ-토코페롤, δ-토코페롤 및 α-토코트라이엔올, β-토코트라이엔올, γ-토코트라이엔올 및 δ-토코트라이엔올을 포함한다.
α-토코페롤 아세테이트는 비타민 E의 약학적으로 허용되는 유도체로서 특히 바람직하다.
본 발명에 따른 경구용 박막의 바람직한 양태에서, 카나비노이드의 군으로부터의 활성 물질은 시스템의 내부 소수성 상에 실질적으로 존재한다. 용어 "실질적으로"는 카나비노이드의 군으로부터의 활성 물질이 경구용 박막 내의 카나비노이드의 군으로부터의 활성 물질의 총량을 기준으로 약 80 중량% 초과, 바람직하게는 약 85 중량% 초과, 특히 바람직하게는 약 90 중량% 초과, 매우 특히 바람직하게는 약 95 중량% 초과, 더욱 더 바람직하게는 약 99 중량% 초과의 정도까지 경구용 박막의 내부 소수성 상에 존재함을 의미하는 것으로 이해되어야 한다.
카나비노이드의 군으로부터의 활성 물질이 내부 상에 실질적으로 용해되고, 이에 따라 화학적으로 및/또는 물리적으로 더욱 안정한 이점을 가진다. 카나비노이드의 군으로부터의 활성 물질의 80 중량% 미만이 내부 소수성 상에 존재하는 경우, 카나비노이드의 군으로부터의 활성 물질이 외부 친수성 상에 너무 많이 존재하여, 활성 물질의 산화적 분해를 선호하는 단점을 갖는다.
용어 "카나비노이드"는 21개의 탄소 원자를 갖고, 대마초 종으로부터 단리될 수 있는 터페노이드 성분, 주로 벤조피란 유도체, 및 이들의 (반-)합성 유도체에 대한 집합적인 용어를 나타낸다. 70개 초과의 천연 발생 카나비노이드가 공지되어 있고, 이들 중 일부는 향정신성 효과 및 다른 약리학적 효과를 갖는다.
카나비노이드의 비제한적인 예의 목록을 다음을 포함한다:
카나비크로마논, 카나비크로멘, 카나비쿠마로논, 카나비사이클롤, 카나비다이올, 카나비디바린, 카나비디바르산, 카나비퓨란, 카나비노다이올, 카나비놀, 카나비놀산, 카나비트라이올, 카나비바리크로멘, 카나비바린, Δ8-테트라하이드로카나비놀, Δ9-테트라하이드로카나비놀. 카나비노이드의 군으로부터의 활성 물질은 천연 반-합성 또는 합성 유래일 수 있다.
합성적으로 생산된 카나비노이드로서, R-(6a,10a)-Δ9-테트라하이드로카나비놀은 또한 본 발명에 따른 경구용 박막의 투여에 적합하다.
대마초 추출물 및 대마초 오일, 특히 카나비스 사티바(Cannabis sativa) 또는 카나비스 인디카(Cannabis indica)의 추출물 및 오일이 또한 고려될 수 있다. 대마초 추출물 또는 오일은 특히 약리학적 활성 성분으로서 테트라하이드로카나비놀(주로 Δ9-테트라하이드로카나비놀, 더 작은 비율의 Δ8-테트라하이드로-카나비놀), 카나비다이올, 카나비놀 및 카나비크로멘을 포함한다. 특히 바람직하게는, 본 발명에 따른 경구용 박막은 카나비노이드 테트라하이드로카나비놀(THC), 바람직하게는 Δ8-테트라하이드로카나비놀, Δ9-테트라하이드로카나비놀 또는 R-(6a,10a)-Δ9-테트라하이드로카나비놀, 카나비놀, 카나비다이올 및/또는 카나비크로멘의 군으로부터 선택되는 하나 이상의 약학적 활성 물질을 포함한다.
본 발명에 따른 경구용 박막은 또한 바람직하게는 카나비노이드의 군으로부터 선택되는 하나 이상의 약학적 활성 물질의 양이 경구용 박막의 총 중량을 기준으로 약 1 내지 30 중량%, 바람직하게는 약 2 내지 25 중량%, 특히 바람직하게는 약 5 내지 20 중량%, 더욱 더 바람직하게는 약 8 내지 12 중량%인 것을 특징으로 한다.
외부 친수성 상 내의 친수성 중합체는 극성 또는 하전된 기를 함유하는 중합체이다. 이러한 기는 비-이온성, 음이온성, 양이온성 또는 양쪽이온성일 수 있다. 친수성 중합체는 통상적으로 물에 가용성이다.
특히 바람직하게는, 외부 친수성 상 내의 친수성 중합체는 친수성 및 수용성 중합체이다. 수용성 중합체는 화학적으로 매우 상이한 천연 또는 합성 중합체를 포함하고, 이들의 공통적인 특징은 물 또는 수성 매질 중 이들의 용해도이다. 이를 위한 전제조건은 이러한 중합체가 수용해도를 위한 충분한 수의 친수성 기를 갖고, 가교결합되지 않는 것이다.
본 발명에 따른 경구용 박막의 외부 친수성 상의 친수성 중합체는 바람직하게는 전분 및 전분 유도체, 덱스트란, 셀룰로스 및 셀룰로스 유도체, 예컨대 카복시메틸 셀룰로스, 하이드록시프로필 셀룰로스, 하이드록시에틸 셀룰로스, 하이드록시프로필메틸 셀룰로스, 하이드록시프로필에틸 셀룰로스, 나트륨 카복시메틸 셀룰로스, 에틸 또는 프로필 셀룰로스, 폴리아크릴산, 폴리아크릴레이트, 폴리비닐피롤리돈, 폴리에틸렌 글리콜/폴리비닐 알코올 공중합체, 폴리비닐 알코올, 폴리에틸렌 옥사이드 중합체, 폴리에틸렌 옥사이드/폴리에틸렌 글리콜 공중합체, 폴리아크릴아미드, 폴리에틸렌 글리콜, 젤라틴, 콜라겐, 알기네이트, 펙틴, 풀루란, 트라가칸트, 키토산, 알긴산, 아라비노갈락탄, 갈락토만난, 한천, 아가로스, 카라기난, 셸락, 천연 검 및/또는 이들의 공중합체로 이루어진 군으로부터 선택되는 친수성 중합체를 포함한다.
특히 바람직한 양태에서, 하나 이상의 친수성 중합체는 풀루란, 폴리비닐 알코올, 폴리비닐피롤리돈, 셀룰로스 유도체, 특히 하이드록시프로필메틸 셀룰로스 및/또는 이들의 공중합체를 포함한다. 폴리비닐 알코올의 사용이 특히 바람직하다.
이러한 친수성 중합체는, 건조될 때, 얇고 안정한 필름(점막에 적용될 때, 약학적으로 허용되는 시간 내에 용해되어 활성 물질을 방출함)을 형성하는 이점을 갖고, 이는 활성 물질의 비교적 신속한 이용가능성 및 활성 물질의 잔기-부재 투여의 이점을 갖는다.
폴리비닐 알코올은 특히폴리비닐 알코올 자체가 유화 특성을 갖고, 이에 따라 상 분리에 관해 경구용 박막을 안정화시킬 수 있는 이점을 갖는다.
본 발명에 따른 경구용 박막의 내부 소수성 상은 하나 이상의 소수성 물질을 포함한다.
소수성 물질은 log P 값이 약 1 초과, 바람직하게는 약 1.5 초과, 특히 바람직하게는 약 2 초과인 물질인 것으로 이해된다.
n-옥탄올/물 분배 계수 K ow (옥탄올/물 분배 계수와 같은 표시법은 또한 통상적이고 정확함)는 당업자에게 공지된 무차원(dimensionless) 분배 계수이고, n-옥탄올 및 물의 2-상 시스템에서 화학물질의 농도의 비를 나타내고, 이에 따라 물질의 소수성 또는 친수성의 측정치이다. log P 값은 n-옥탄올-물 분배 계수의 십진 로그이다. 하기 수학식이 적용된다:
Figure 112021091281839-pct00001
및
Figure 112021091281839-pct00002
이때,
Figure 112021091281839-pct00003
는 옥탄올-풍부 상 내의 화학물질의 농도이고,
Figure 112021091281839-pct00004
는 물-풍부 상 내의 화학물질의 농도이다.
K ow 는, 물질이 n-옥탄올과 같은 지방-형 용매에 더욱 가용성인 경우, 1 초과이고, 물에 더 가용성인 경우, 1 미만이다. 따라서, log P는 친지성 물질의 경우 양수이고, 친수성 물질의 경우 음수이다. 카나비노이드가 소수성 물질이므로, 카나비노이드는 바람직하게는 약 1 초과, 바람직하게는 약 1.5 초과, 특히 바람직하게는 약 2 초과의 log P 값을 갖는 소수성 물질에 용해된다.
유리하게는, 소수성 물질은 약학적으로 허용되는 소수성 물질, 예컨대 이소프로필 미리스테이트, 이소프로필 팔미테이트, 이소프로필 스테아레이트, 이소프로필 올레에이트, n-부틸 스테아레이트, n-헥실 라우레이트, n-데실 올레에이트, 이소옥틸 스테아레이트, 이소노닐 스테아레이트, 이소노닐 이소나노에이트, 2-에틸헥실 팔미테이트, 2-에틸헥실 라우레이트, 2-헥실데실 스테아레이트, 다이알킬 에터, 알코올, 지방산 트라이글리세라이드, 예컨대 포화 및/또는 불포화 알칸카복실산의 트라이글리세롤 에스터, 글리세롤 모노- 및 다이올레에이트, 합성, 반-합성 및 천연 오일, 예컨대 올리브유, 아몬드유, 아보카도유, 해바라기유, 대두유, 피너츠유, 평지씨유, 야자유, 코코넛 오일, 야자핵유, 2-옥틸도데실 팔미테이트, 에틸 올레에이트, 올레일 올레에이트, 올레일 쿠레이트, 에루실 올레에이트, 및 이러한 에스터의 합성, 반-합성 및 천연 혼합물, 중간쇄 트라이글리세라이드, 파라핀유, 스쿠알렌 또는 스쿠알란, 6 내지 18개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 지방 알코올, 및/또는 라우르산, 팔미트산, 미리스트산, 아랄디돈산, 올레산, 리놀렌산 및 리놀레산의 군으로부터의 산, 메틸 살리실레이트, 트라이부틸 시트레이트, 트라이에틸 시트레이트, 유칼립톨, 1,2-프로판다이올 및/또는 메틸 살리실레이트로 이루어진 군으로부터 선택된다.
중간쇄 트라이글리세라이드, 특히 이소프로필 미리스테이트, 지방산, 특히 라우르산, 및/또는 이들의 혼합물이 특히 바람직하다.
특히, 용어 소수성 물질은 비타민 E 및/또는 비타민 E의 약학적으로 허용되는 유도체를 포함하지 않는다.
본 발명에 따른 경구용 박막은 바람직하게는 하나 이상의 유화제를 포함한다. 유화제는 협의로 표면-활성 물질 또는 계면활성제로도 기술될 수 있는 유화액의 생산 및 안정화를 위한 부형제에 대한 용어이고, 통상적으로 유성 내지 왁스성뿐만 아니라 분말성 물질로서 존재한다. 긴 시간에 걸친 유화액의 안정화를 위하여, 유화액이 이의 목적을 만족시킬 때까지 열역학적으로 안정한 최종 상태로의 2상 오일 및 물의 분리를 예방하거나 지연시키는 부형제가 요구된다. 이것은 유화제 및/또는 안정화제에 의해 달성될 수 있다.
사용될 수 있는 유화제의 예는 비누, 금속 비누, 유기 비누, 예컨대 에탄올아민 올레에이트 또는 스테아레이트, 황화된 화합물, 예컨대 나트륨 도데실 설페이트, 4차 암모늄 화합물, 지방 알코올, 예컨대 라우릴, 세틸, 스테아릴, 또는 팔미틸 알코올, 포화 지방산과 다가 알코올의 부분 지방산 에스터, 예컨대 글리세롤 모노스테아레이트, 펜타에리트리톨 모노스테아레이트, 에틸렌 글리콜 모노스테아레이트, 프로필렌 글리콜 모노스테아레이트, 불포화 지방산과 다가 알코올의 부분 지방산 에스터, 예컨대 글리세롤 모노올레에이트, 글리세롤 다이올레에이트, 펜타에리트리톨 모노올레에이트, 또한 지방산의 폴리옥시에틸렌 에스터, 예컨대 폴리옥시에틸렌 스테아레이트, 에틸렌 옥사이드 및 프로필렌 옥사이드와 지방 알코올의 중합 생성물, 예컨대 지방 알코올 폴리글리콜 에터, 또는 지방산, 예컨대 지방산 에톡실레이트, 폴리소르베이트, 소르비탄 에스터, 매크로골 글리세롤 하이드록시 스테아레이트, 레시틴, 모노- 또는 다이글리세라이드 및/또는 폴리옥시에틸렌 지방산 에터이다.
유화제는 HLB 값(HLB = 친수성-친지성 밸런스 = 하이드로-친지성 비)에 의해 특징지어질 수 있다. HLB 값은 주로 비-이온성 계면활성제의 물 또는 오일 용해도 및 유화액의 안정성의 측정치이다.
비-이온성 계면활성제에 대한 HLB 값은 다음과 같이 계산될 수 있다:
Figure 112021091281839-pct00005
이때, Ml은 분자의 친지성 분획의 몰 질량이고, M은 전체 분자의 몰 질량이다. 인자 20은 자유롭게 선택된 스케일링 인자이다. 1의 HLB 값은 친지성 화합물을 나타내고, 20의 HLB 값을 갖는 화학적 화합물은 높은 친수성 분획을 갖는다. 3 내지 8의 값은 유중수 유화제에 할당되고, 8 내지 18의 값은 수중유 유화제에 할당된다.
바람직한 양태에서, 경구용 박막은 하나 이상의 유화제가 약 2 내지 18, 바람직하게는 약 3 내지 16의 HLB 값을 가짐을 특징으로 한다. 이러한 범위의 HLB 값을 갖는 유화제는 특히 하나 이상의 친수성 중합체를 함유하는 외부 친수성 상에서 하나 이상의 카나비노이드의 군으로부터의 활성 물질을 함유하는 내부 소수성 상을 안정화시키는 데 매우 적합하다. 2 미만 또는 18 초과의 HLB 값을 갖는 유화제는 안정한 유화액을 형성하지 않고, 이에 따라 불안정한 경구용 박막을 야기하는 단점을 갖는다.
특히 바람직하게는, 본 발명에 따른 경구용 박막의 하나 이상의 유화제는 비제한적으로 레시틴, 폴리소르베이트, 소르비탄 에스터, 예컨대 폴리옥시에틸렌(20)-소르비탄 모노올레에이트, 폴리옥시에틸렌(23)-소르비탄 모노라우레이트, 폴리옥시에틸렌 지방산 에터, 예컨대 폴리옥시에틸렌(23) 라우릴 에터 또는 폴리옥시에틸렌(2) 스테아릴 알코올, 매크로골 글리세롤 하이드록시 스테아레이트, 글리세롤 모노- 및 다이올레에이트, 및/또는 이들의 혼합물을 포함하고, 이들은, 예를 들어 상표명 폴리소르베이트 80, 스팬(Span) 83 또는 85, 콜리포어(Kolliphor) RH40, 트윈(Tween) 20, 트윈 80, 아트모스(Atmos) 300, 브리즈(Brij) S2 및 브리즈 L-23 하에 공지되어 있다.
경구용 박막은 바람직하게는 비타민 E 및/또는 비타민 E의 약학적으로 허용되는 유도체가 경구용 박막의 총 중량을 기준으로 약 1 중량% 초과의 양, 바람직하게는 약 1 내지 약 50 중량%의 양, 특히 바람직하게는 약 1 내지 약 30 중량%의 양, 매우 특히 바람직하게는 약 5 내지 약 20 중량%의 양으로 존재한다.
또한, 전술된 추가적인 가용화 용매로서 비타민 E 및/또는 비타민 E의 약학적으로 허용되는 유도체의 기능이 바람직하지 않은 본 발명에 따른 경구용 박막의 양태에서, 그럼에도 불구하고, 하나 이상의 라디칼 포집제 및/또는 산화방지제가 존재하는 것이 바람직하다. 하나 이상의 라디칼 포집제 및/또는 산화방지제는 바람직하게는 경구용 박막의 총 중량을 기준으로 약 1 중량%보다 상당히 적은 양으로 존재한다. 하나 이상의 라디칼 포집제 및/또는 산화방지제는 본 발명에 따른 경구용 박막에서 경구용 박막의 총 중량을 기준으로 바람직하게는 약 0.005 내지 약 0.3 중량%, 바람직하게는 약 0.05 내지 약 0.25 중량%의 양으로 함유된다.
이러한 하나 이상의 라디칼 포집제 및/또는 산화방지제는 다른 물질, 특히 활성 물질의 원치 않는 산화를 방지하거나 감소시키고, 이에 따라 경구용 박막의 에이징(ageing)을 방해하는 화학적 화합물이다. 특히, 라디칼 포집제 및/또는 산화방지제는, 특히 함유된 활성 물질의 경우, 대기 산소에 의해 야기된 민감한 분자의 산화적 분해를 방지하는 사실에 의해 특징지어진다.
하나 이상의 유리 라디칼 포집제는 특히 바람직하게는 비타민 E 및/또는 비타민 E의 약학적으로 허용되는 유도체, 부틸화된 하이드록시아니솔, 아스코르빌 팔미테이트 및/또는 부틸화된 하이드록시톨루엔이다.
바람직하게는, 본 발명에 따른 경구용 박막에서 카나비노이드의 군으로부터 선택되는 하나 이상의 약학적 활성 물질은 분해, 특히 산화적 분해에 대해 비교적 안정하다.
ICH 표준에 따라 25℃ 및 60% 상대 습도(RH)에서 2개월 저장 후에, 15 중량% 이하, 바람직하게는 10 중량% 이하, 매우 특히 바람직하게는 8 중량% 이하의 카나비노이드의 군으로부터 선택되는 하나 이상의 약학적 활성 물질이 분해되는 것이 바람직하다.
따라서, ICH 표준에 따라 25℃ 및 60% 상대 습도(RH)에서 2개월 저장 후에, 85 중량%, 바람직하게는 90 중량%, 매우 특히 바람직하게는 92 중량%의 저장 전에 함유된 카나비노이드의 군으로부터 선택되는 하나 이상의 약학적 활성 물질이 본 발명에 따른 경구용 박막에 여전히 존재하는 것이 바람직하다.
활성 물질 함량은 HPLC 방법에 의해 측정된다.
또한, 본 발명에 따른 경구용 박막은 당업자에게 공지된 추가적인 첨가제를 함유할 수 있다. 이러한 첨가제는, 예를 들어, 향미제, 착색제, 맛-가리움 물질, 투과 강화제, 감미제, 충전제, 액체, 바람직하게는 친지성 부형제 및/또는 pH 안정화제를 포함한다.
이러한 첨가제는 각각 바람직하게는 경구용 박막의 총 중량을 기준으로 약 0.01 내지 약 10 중량%의 양으로 존재한다. 또한, 본 발명에 따른 경구용 박막의 외부 친수성 상이 경구용 박막의 총 중량을 기준으로 약 30 내지 약 90 중량%, 바람직하게는 약 30 내지 약 80 중량%의 양으로 존재하는 것이 바람직하다.
본 발명에 따른 경구용 박막의 내부 소수성 상이 경구용 박막의 총 중량을 기준으로 약 5 내지 약 70 중량%, 바람직하게는 약 10 내지 약 60 중량%의 양으로 존재하는 것이 또한 바람직하다.
특정 양이 초과되거나 미달되는 경우, 균질한 유화액이 더 이상 생산될 수 없거나 활성 물질의 필수적인 양이 더 이상 본 발명에 따른 경구용 박막에 수용될 수 없는 단점을 갖는다.
본 발명에 따른 경구용 박막은 바람직하게는 유화제의 양이 경구용 박막의 총 중량을 기준으로 약 1 내지 약 15 중량%, 바람직하게는 약 2 내지 약 10 중량%임을 특징으로 한다.
유화제의 양이 과다한 경우, 유화액이 물리적으로 변하는 단점을 갖는다. 유화제의 양이 모자라는 경우, 소수성 상이 친수성 상 중에서 안정화될 수 없는 단점을 갖는다.
본 발명에 따른 경구용 박막은 바람직하게는 약 0.5 내지 약 10 cm2, 더욱 바람직하게는 약 2 내지 약 8 cm2의 면적을 갖는다.
바람직하게는, 본 발명에 따른 경구용 박막은 약 10 내지 약 300 g/m2, 바람직하게는 약 20 내지 약 250 g/m2, 특히 바람직하게는 약 50 내지 약 225 g/m2의 단위 면적 당 중량을 갖는다.
이것은 바람직하게는 약 20 내지 약 500 μm, 바람직하게는 약 50 내지 약 300 μm, 특히 바람직하게는 약 100 내지 200 μm, 매우 특히 바람직하게는 약 100 내지 150 μm의 층 두께에 상응한다.
특히 바람직하게는, 본 발명에 따른 경구용 박막은 또한 가요성이고, 구강에서 착용감을 증가시킨다.
이러한 바람직한 가요성은 약 100 내지 200 μm 또는 약 100 내지 150 μm의 필름 두께를 갖는 얇은 경구용 박막에서 두드러진다.
본 발명에 따른 경구용 박막이 실질적으로 무색이고/거나 실질적으로 투명한 것이 더욱 바람직하다. 다른 바람직한 양태에서, 본 발명에 따른 경구용 박막은 백색이다.
본 발명에 따른 경구용 박막은 바람직하게는 약 30분 미만의 기간 내에, 더욱 바람직하게는 약 15분 미만의 기간 내에, 매우 특히 바람직하게는 약 10분 미만의 기간 내에 구강에서 용해된다.
바람직하게는, 본 발명에 따른 경구용 박막은 약 50 내지 약 80 중량%, 바람직하게는 약 65 내지 약 70 중량%의 폴리비닐 알코올을 포함하는 외부 친수성 상, 약 2 내지 약 20 중량%, 바람직하게는 약 5 내지 약 15 중량%의 이소프로필 미리스테이트를 포함하는 내부 소수성 상, 및 약 2 내지 약 20 중량%, 바람직하게는 약 5 내지 약 15 중량%의 비타민 E 또는 이의 약학적으로 허용되는 유도체, 특히 α-토코페롤 아세테이트, 및 약 1 내지 약 20 중량%, 바람직하게는 약 5 내지 약 15 중량%의 카나비노이드의 군으로부터 선택되는 하나 이상의 활성 물질, 특히 테트라하이드로카나비놀(각각의 경우에 중량%는 경구용 박막의 총 중량을 기준으로 함)을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "포함하는"은 또한 "이루어진"을 의미할 수 있다.
본 발명은 또한 본 발명에 따른 경구용 박막의 제조 방법에 관한 것이다. 상기 방법은 하기 단계를 포함한다:
a1) 하나 이상의 친수성 중합체를 포함하는 수성 용액 또는 분산액을 제조하는 단계;
a2) 카나비노이드의 군으로부터 선택되는 하나 이상의 약학적 활성 물질 및 하나 이상의 소수성 물질을 포함하는 용액 또는 분산액을 제조하는 단계(이때, 단계 a1) 또는 a2)의 2개의 용액 중 하나 이상은 하나 이상의 유화제를 추가로 포함하고/거나 단계 a2)의 용액 또는 분산액이 비타민 E 및/또는 비타민 E의 약학적으로 허용되는 유도체를 포함함);
b) 단계 a1) 및 a2)로부터의 2개의 용액 또는 분산액을 혼합하여 유화액을 수득하는 단계; 및
c) 단계 b)에서 수득된 유화액을, 건조된 유화액이 약 50 내지 약 250 g/m2의 단위 면적 당 중량을 갖도록, 펴서 건조하는 단계.
바람직하게는, 상기 방법은 불활성 기체 대기, 바람직하게는 질소 대기 하에, 또는 산소-치환 조건 하에 수행된다.
본 발명은 또한 전술한 방법에 의해 수득가능한 경구용 박막에 관한 것이다.
마지막으로, 본 발명은 약제로서 더욱 자세히 전술된 경구용 박막 및 전술된 방법에 의해 수득가능한 경구용 박막에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 통증 병태, 메스꺼움 및 구토, 신경병증성 통증, 식욕 부진, 악액질, 다발성 경화증, 외상성 하반신 마비, 근긴장이상 운동 장애, 기관지 천식, 간질성 발작, 알코올 금단 증상, 벤조다이아제핀 또는 아편류 의존, 파킨슨병, 치매, 알츠하이머병, 관절염, 녹내장, 편두통 및/또는 월경통의 치료에 사용하기 위한, 더욱 자세히 전술된 경구용 박막 및 전술된 방법에 의해 수득가능한 경구용 박막에 관한 것이다.
본 발명은 또한 활성 물질이 존재하는 공동을 갖는 카나비노이드의 군으로부터 선택되는 활성 물질을 위한 전달 형태로서, 소화 시 입에서 신속하게 용해되고 카나비노이드의 군으로부터 선택되는 활성 물질을 방출하도록 수용성인 전달 형태에 관한 것이다. 카나비노이드의 군으로부터 선택되는 활성 물질이 전달 형태의 공동에 도입될 수 있다는 사실은 전형적인 박막 제형에 더 많은 양의 활성 물질의 포함하기 위한 기술적인 제한을 회피하여 더 많은 양의 활성 물질이 또한 어려움 없이 전달 형태에 포함될 수 있도록 한다. 또한, 이러한 방법에서 활성 물질의 열 부하는 이러한 전달 시스템의 통상적인 생산과 비교하여 유의하게 저하되고, 이것은 더 긴 저장 시간이 달성될 수 있음을 의미한다. 본 발명은 또한 상응하는 전달 형태의 제조 방법에 관한 것이다.
카나비노이드의 군으로부터 선택되는 활성 물질을 경구 점막을 통해 투여하는 경우, 협측 또는 설하 정제가 통상적으로 사용될 수 있고, 이것은 카나비노이드의 군으로부터 선택되는 활성 물질을 구강에 방출한다. 경구 점막을 통한 활성 물질의 흡수는 다른 경구용 투여 형태에 비해 여러 이점(예를 들어, 작용의 개시가 위장 통로를 우회함에 기인하여 신속한 점, 및 활성 물질의 이용이 높은 점)을 제공한다.
정제 또는 캡슐의 다른 문제는 이들이 통상적으로 삼켜지고, 이것은 환자가 이러한 투여 형태를 섭취하도록 준비된 액체를 필요로 한다. 그러나, 종종, 노인 환자 또는 어린이는 삼기키 어려워 정제 또는 캡슐을 섭취하는 것을 거부하거나 꺼려한다. 또한, 환자가 정제 및 캡슐을 더 긴 시간 동안 입에 머금고, 이어서 뱉는 것도 가능하다. 이것은 종종 불량한 순응도를 야기하고, 치료의 진행 및 치료법의 성공에 해롭다.
공지된 협측 및 설하 정제에 대한 대안 투여 형태로서, 평면 편원형 투여 형태(웨이퍼로도 지칭됨)가 공지되어 있다. 예를 들어, US 5,529,782는 피임제의 투여에 주로 사용되는 가용성 중합체 물질 또는 복합 폴리사카라이드의 신속-용해 필름 제품을 기술한다. 필름 제품은 3 내지 4 mm의 두께를 갖는 것으로 언급되고, 투여 후 5 내지 60초 내에 용해되도록 용해도가 조절가능한 것으로 언급된다. 필름 제품은 또한 기체-발포 공극을 갖는 라미네이트 형태일 수 있다.
타액과 접촉 시 신속하게 용해되는 약제 투여를 위한 담체 물질은 EP 0 450 141 B1에 공지되어 있다. 이러한 담체 물질은 다공성의 탈수된 골격형 담체 물질이고, 특히 단백질과 폴리사카라이드를 기반으로 한다. 탈수에 의해 생성된 공동은 액체 활성 물질의 도입에 사용된다.
WO 00/18365에서, 신속하게 용해될 뿐만 아니라 구강 점막에 잘 부착되어 항균 물질을 전달하고 구강 세균총에서 바람직하지 않은 미생물의 수를 감소시키도록 의도된 식용 필름이 제안된다. 항균 물질은, 예를 들어 에센셜 오일이고, 이는 친지성 상으로서, 바람직하게는 수성 상에서 매트릭스 물질로서 풀루란과 혼합된다.
WO 02/02085는 구강 또는 기타 신체 구멍에서 활성 물질의 방출을 위한 신속 붕해 투여 형태를 기술하고 있고, 상기 투여 형태는 하나 이상의 수용성 중합체를 염기성 물질로서 함유하고 공동이 제공되는 매트릭스를 갖는다.
구강 내에서 신속하게 용해되는 경구용 박막(OTF) 시스템은 또한 필름이 특정 물리적 요건을 충족하도록 제형화되어야 한다. 예를 들어, 이러한 필름은 환자가 만질 때 깨지지 않도록 특정 최소 강도를 가져야 한다. OTF 제형의 다른 문제점은, 필름의 본질적인 특성이 입에서 신속하게 용해되는 것이므로, 필름을 임의의 두께로 생산할 수 없다는 것이다. 그러나, 두께가 두꺼울수록 필름 내부 영역에 물 또는 타액의 접근이 더 어려우므로, 이것은 상대적으로 두꺼운 필름에서는 더 이상 보장되지 않는다.
또한, 사용자가 필름을 협측, 잇몸 및 혀 위 또는 아래와 같이 아무런 문제도 없이 입에 넣을 수 있어야 하고, 이것은 매우 큰 필름에서는 더 이상 가능하지 않으므로, OTF 시스템은 두께 측면에서 뿐만 아니라 최대 크기 측면에서도 제한된다. 이러한 일반적인 조건으로 인해, 적용되는 활성 물질의 양은 필름 형태의 통상적인 OTF 제형의 경우 약 20 mg으로 제한된다.
한편으로, 더 많은 양을 적용해야 하는 활성 물질이 문제이지만, 다른 한편으로, 불쾌한 맛이 나는 것으로 인식되는 쓴 활성 물질 또는 다른 활성 물질이 또한 문제이므로, 통상적으로 상당한 양의 맛-차폐제와 함께 제형화되어야 한다.
또한, 카나비노이드 군의 활성 물질은 특히 상대적으로 산화되기 쉬우므로 수용성 고분자에 거칠게 분산될 때 상대적으로 불안정하다. 특히 테트라하이드로카나비놀(THC)은 친수성 매트릭스에 매립될 때 왁스/수지 형태로 별도의 상으로 존재하고, 이것은 활성 물질의 산화적 분해 및 상 분리에 대한 경구용 박막의 안정성 측면에서 불리하다. 카나비노이드의 군으로부터의 활성 물질이 산화적 분해에 민감하기 때문에, 종래 기술로부터 공지된 경구용 박막은 특히 저장 안정성과 관련하여 불리한다.
이러한 배경기술에 대하여, 공지된 OTF 제형과 같은 이점, 즉 특히 구강에서 활성 물질의 신속 용해 및 방출을 갖지만, 다른 한편으로 적용되는 활성 물질의 가능한 양과 관련하여 이러한 강력한 제한이 적용되지 않는 활성 물질의 투여 형태에 대한 요구가 존재한다.
공지된 OTF 시스템의 다른 문제점은, 필름을 제조하기 위하여, 활성 물질이 사용된 매트릭스와 혼합되어야 하는 것이고, 특히 카나비노이드 군으로부터의 비-수용성 활성 물질로 수행하는 것이 어렵고, 이를 위하여 용매가 사용될 수 있거나 압출 공정의 일부로서 혼합이 수행될 수 있다. 용매를 사용하여 처리할 때, 이러한 용매는 공정의 추가 과정에서 시스템으로부터 제거되어야 하고, 이를 위하여 목적 시스템이 통상적으로 가열된다. 이것은 OTF에 통합된 활성 물질이 용매의 증발 동안 분해/열화될 수 있으므로, 온도 불안정 활성 물질, 예컨대 카나비노이드의 군으로부터 선택되는 활성 물질에 대한 문제를 제기한다. 다르게는, 용매는 또한 약간의 진공 하에 용액으로부터 제거될 수 있다. 그러나, 이것은 적절한 장비를 필요로 하고, 기술적인 관점에서 볼 때, 더 많은 노력을 기울여야만 실현될 수 있어서 비용 상의 단점이 있다.
압출 공정에서, 활성 물질은 또한 더 높은 온도에 노출되어 활성 물질의 부분적인 분해를 야기할 수 있다.
이러한 배경기술에 대하여, 카나비노이드의 군으로부터 선택되는 활성 물질이 고온에 노출될 필요 없이 생산될 수 있는 카나비노이드의 군으로부터 선택되는 활성 물질을 위한 전달 형태에 대한 요구가 또한 존재한다. 따라서, 온도-불안정한 활성 물질이 또한 로딩될 수 있는 전달 형태가 제조될 수 있다. 특히, 카나비노이드의 군으로부터의 활성 물질이, 특히 산화적으로, 현저하게 분해되지 않으면서 장기간, 특히 수일 이상 동안 저장될 수 있는, 카나비노이드의 군으로부터 선택되는 활성 물질을 포함하는 전달 형태가 생산되어야 한다.
본 발명은 이러한 요구를 처리한다.
상기 문제를 처리하기 위하여, 청구범위 제15항에 따른 본 발명은 제1 필름 층, 및 상기 제1 필름 층 상에 배열된 제2 필름 층을 포함하는, 하나 이상의 카나비노이드의 군으로부터 선택되는 활성 물질을 구강에서 용해시키기 위한 전달 형태를 목적으로 하고, 이때 제1 필름 층의 조성은 제2 층의 조성과 동일할 수 있고, 수용성 중합체를 포함하고, 제1 및 제2 필름 층은 이들의 중첩하는 가장자리를 통해 서로 접합되어 하나 이상의 공동을 형성하고, 상기 공동은 하나 이상의 카나비노이드의 군으로부터 선택되는 활성 물질로 충전된다.
따라서, 본 발명에 따른 전달 형태는 바람직하게는 하나의 필름 층 위에 다른 필름 층이 배열된 2개의 필름 층에 의해 형성된 포켓으로 실질적으로 이루어지고, 이때 포켓은 가장자리 영역에서 필름 층을 접합함으로써 형성된다. 이어서, 카나비노이드의 군으로부터 선택되는 활성 물질은 포켓의 공동으로 도입될 수 있다. 2개의 필름 층이 정규 OTF 제형과 유사한 수용성 중합체를 포함하므로, 이들은 정규 OTF 제형과 비교하여 유사한 용해 특성을 갖는다. 그러나, 이들과 비교하여, 본 발명에 따른 전달 형태는 카나비노이드의 군으로부터 선택되는 활성 물질이 단지 필름이 건조된 후에 도입되어 활성 물질 상의 직접적인 열적 응력이, 예를 들어 필름의 건조의 결과로서 회피되는 이점을 제공한다.
전달 형태가 "수용성" 포켓으로서 고안되는 사실은 활성 물질 및/또는 추가적인 부형제의 상당히 더 큰 양이 공동에 도입될 수 있음을 의미한다. 활성 물질의 삽입 후 포켓의 최종 페쇄는 전달 형태의 단지 하나의 가장자리를 통해 수행될 수 있고, 이러한 목적을 위해, 전달 형태의 중심에 위치하는 활성 물질이 직접적인 열적 응력에 노출될 필요가 없도록, 밀봉은 단지 전달 형태의 가장자리 영역에서 수행되어야 한다.
본 발명의 맥락에서, "수용성 중합체"는 수분 및 수성 환경, 예컨대 구강에서 신속하게 용해되고 붕해되어 전달 형태에 포함된 활성 물질을 방출하는 수용성 및/또는 수-팽윤성 중합체를 의미한다.
제1 및 제2 필름 층이 "이들의 중첩되는 가장자리를 통해 서로 접합되어 하나 이상의 공동을 형성하는"이라는 언급은 제1 및 제2 필름 층이 이들의 표면의 영역에서 서로 접촉할 수 있지만(단, 공동은 충전되지 않음), 이러한 영역에서 서로 접합되지 않아서 2개의 필름 층이 물질(특히 활성 물질)을 도입함으로써 노력 없이 이러한 영역에서 서로 분리될 수 있음을 의미하는 것으로 이해되어야 한다. 이러한 언급은 또한 필름 층의 원형 양태를 포함하고, 이러한 경우 단지 하나의 중첩하는 가장자리가 존재하지만, 활성 물질이 도입될 수 있도록, 이러한 가장자리는 전체 원주에 걸쳐 접합되지 않는다.
"공동"은 카나비노이드의 군으로부터 선택되는 활성 물질을 포함하지만, 수용성 중합체는 실질적으로 부재한다.
제2 필름 층으로의 제1 필름 층의 접합은 접착 또는 밀봉에 의해 편리하게 달성될 수 있다. 접착의 경우, 예를 들어 적당한 접착제는 제1 필름 층과 제2 필름 층 사이의 중간 공간에 도입될 수 있고, 이에 따라 제1 필름 층은 제2 필름 층에 부착될 수 있다. 밀봉을 위해, 제1 필름 층 및 제2 필름 층은 가열되고 서로에 대해 가압되어 제1 필름 층이 밀봉 영역에서 제2 필름 층에 접착될 수 있다.
제1 필름 층의 조성이 제2 필름 층의 조성과 동일할 수 있다는 것은 이미 전술하였다. 이것이 본 발명에 따른 전달 형태의 제조의 단순화를 야기하므로, 본 발명의 맥락에서 제1 필름 층 및 상기 제2 필름 층의 조성이 동일한 것이 바람직하다.
단지 하나의 필름 층이 존재하는 양태가 또한 생각될 수 있고, 이때 공동은 필름 층을 접고 밀봉함으로써 생성되고, 특히 카나비노이드의 군으로부터 선택되는 활성 물질이 공동에 도입될 수 있다. 이러한 양태는 밀봉 밀봉부(seal)가 생략될 수 있다는 이점을 갖는다.
다른 한편으로, 특정한 경우에, 제1 필름 층 및 제2 필름 층이 상이한 조성을 기반으로 하는 것이 편리할 수 있다. 예를 들어, 제2 층은 활성 물질이 방출 되도록 수성 환경에서 비교적 신속하게 용해되는 반면, 필름 층 중 하나를 점막접착성 층으로서 형성하는 것이 바람직할 수 있다. 다른 양태에서, 제1 필름 층이 점막접착성 필름 층으로서 형성되고, 제2 필름 층이 상기 제1 필름 층보다 구강에서 더 천천히 용해되는 것이 편리할 수 있다.
카나비노이드의 군으로부터 선택되는 활성 물질의 형태와 관련하여, 본 발명은 어떠한 실질적인 제한도 받지 않는다. 따라서, 카나비노이드의 군으로부터 선택되는 활성 물질은 액체 형태 또는 용액 형태 또는 고체 형태로 존재할 수 있고, 분말, 과립, 마이크로입자 또는 나노입자 또는 마이크로- 또는 나노-캡슐화된 형태가 고체 형태로서 특히 적합하다. 활성 물질이 액체 형태 또는 용액 형태로 존재하는 경우, 이러한 형태는 바람직하게는 가능한 인접한 필름 층을 공격하지 않아야 한다. 결합 물질은 또한 상기 공동 내에 제공될 수 있고, 액체 형태 또는 용액 형태의 활성 물질을 결합할 수 있다. 특히, 락토스가 결합 물질로서 사용될 수 있다.
전술한 바와 같이, 본 발명에 따른 전달 형태의 주요 이점은 비교적 큰 활성 물질-함유 충전제의 포함이 또한 가능하다는 것이다. 예를 들어, 전달 형태가 약 20 mg 초과, 특히 약 30 mg 초과인 활성 물질-함유 충전제의 양을 갖는 것이 바람직하다. 활성 물질-함유 충전제의 특히 바람직한 범위는 약 50 내지 약 1,000 mg의 양이다.
본 발명에 따른 전달 형태의 크기는 상응하는 양의 활성 물질-함유 충전제를 수용하도록 편리하게 치수화된다. 대략적인 기준으로서, 약 1 내지 약 10 cm2, 바람직하게는 약 1.5 내지 약 6 cm2의 면적이 지시될 수 있다. 예를 들어, 전달 형태가 직사각형 포켓 형태인 경우, 이것은 약 2 x 2.5 cm 또는 약 1 x 1.5 cm의 치수를 가질 수 있다.
본 발명에 따른 전달 형태는 일반적으로 얇고 평평하거나 약간 곡선이고, 예를 들어, 작은 포켓, 백, 사쉐 또는 패드의 형태이다. 이러한 작은 포켓, 백, 사쉐 또는 패드는 다양한 기하학적 형상, 예를 들어, 원형, 타원형, 가늘고 긴 형태 또는 각진 형태, 예컨대 특히 직사각형 또는 정사각형일 수 있다.
필름 층의 두께는 바람직하게는 약 0.01 내지 약 2 mm이고, 특히 바람직하게는 약 0.02 내지 약 0.5 mm이다.
수용성 중합체에 관하여, 본 발명은 수용성 중합체가 약학적으로 허용되는 물질이라면 어떠한 관련 제한도 갖지 않는다. 적합한 수용성 중합체는, 예를 들어, 전분 및 전분 유도체, 덱스트란; 셀룰로스 유도체, 예컨대 카복시메틸 셀룰로스, 하이드록시프로필 셀룰로스, 하이드록시에틸 셀룰로스, 하이드록시프로필메틸 셀룰로스, 하이드록시프로필에틸 셀룰로스, 나트륨 카복시메틸 셀룰로스, 에틸 또는 프로필 셀룰로스; 폴리아크릴산, 폴리아크릴레이트, 폴리비닐피롤리돈, 폴리비닐 알코올, 폴리에틸렌 옥사이드 중합체, 폴리아크릴아미드, 폴리에틸렌 글리콜, 젤라틴, 콜라겐, 알기네이트, 펙틴, 풀루란, 트라가칸트, 키토산, 알긴산, 아라비노갈락탄, 갈락토만난, 한천, 아가로스, 카라기난 및 천연 검이다.
폴리비닐 알코올, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리에틸렌 옥사이드, 셀룰로스 유도체, 풀루란, 젤라틴 및 한천을 포함하는 군으로부터 선택되는 수용성 중합체가 본 발명의 맥락에서 특히 바람직하다. 폴리비닐 알코올이 수용성 중합체로서 본 발명의 맥락에서 가장 바람직하다.
제1 및 제2 필름 층에서 수용성 중합체의 비율은 통상적으로 약 50 내지 약 100 중량%, 특히 약 90 내지 약 99.9 중량%, 가장 바람직하게는 약 90 내지 약 99.5 중량%이다. 고전적인 OTF 시스템과 대조적으로, 중합체 필름이 활성 물질을 함유하지 않으므로, 수용성 중합체의 비율은 매우 높을 수 있다. 다른 한편으로, 의도된 적용 결과에 따라서, 첨가제, 예컨대 맛-차폐제, 또는 활성 물질 및/또는 다른 상이한 약학적 활성 물질의 일부가 제1 필름 층 및/또는 제2 필름 층에 포함될 수 있다. 이러한 경우에, 제1 필름 층 및 제2 필름 층 내의 수용성 중합체의 양은 전술한 바보다 적을 수 있지만, 여전히 약 15 내지 약 75 중량%, 바람직하게는 약 50 내지 약 70 중량%의 범위여야 한다.
활성 물질은 본원에서 카나비노이드의 군으로부터 선택된다.
용어 카나비노이드는 대마초 종으로부터 단리될 수 있는 21개의 탄소 원자를 갖는 터페노이드 구성요소, 주로 벤조피란 유도체, 및 이들이 (반-)합성 유도체에 대한 집합적인 용어이다. 70개 초과의 천연 발생 카나비노이드가 공지되어 있고, 이들 중 일부는 향정신성 효과 및 다른 약리학적 효과를 갖는다.
카나비노이드의 군으로부터의 활성 물질의 예의 비-독점적인 목록은 카나비크로마논, 카나비크로멘, 카나비쿠마로논, 카나비사이클롤, 카나비다이올, 카나비디바린, 카나비디바르산, 카나비퓨란, 카나비노다이올, 카나비놀, 카나비놀산, 카나비트라이올, 카나비바리크로멘, 카나비바린, Δ8-테트라하이드로카나비놀, Δ9-테트라하이드로카나비놀을 포함한다.
카나비노이드의 군으로부터의 활성 물질은 천연, 반-합성 또는 합성 유래일 수 있다.
또한, R-(6a,10a)-Δ9-테트라하이드로카나비놀이 본 발명에 따른 경구용 박막의 투여를 위한 합성적으로 제조된 카나비노이드로서 적합하다.
대마초 추출물 및 대마초 오일, 특히 카나비스 사티바 또는 카나비스 인디카의 추출물 및 오일이 또한 고려될 수 있다. 대마초 추출물 또는 오일은 테트라하이드로카나비놀(주로 Δ9-테트라하이드로카나비놀, 보다 적은 양의 Δ8-테트라하이드로카나비놀), 카나비다이올, 카나비놀 및 카나비크로멘을 약리학적 활성 성분으로서 함유한다.
특히 바람직하게는, 카나비노이드의 군으로부터 선택되는 하나 이상의 약학적 활성 물질은 테트라하이드로카나비놀(THC), 바람직하게는 Δ8-테트라하이드로카나비놀, Δ9-테트라하이드로카나비놀 또는 R-(6a,10a)-Δ9-테트라하이드로카나비놀, 카나비놀, 카나비다이올, 카나비크로멘 등이다.
이러한 활성 물질의 경우, 이들이 정규 OTF 필름 제형에 포함될 수 있고, 이에 따라 통상적인 투여 방법, 예컨대 캡슐, 정제, 환제 또는 경구 투여되는 액체 제제의 단점을 제거함이 WO 03/105800 A2에 기술되어 있다.
제1 및 제2 필름 층의 성분으로서 전술한 수용성 중합체 및 카나비노이드의 군으로부터 선택되는 활성 물질(제1 필름 층과 제2 필름 층 사이의 공동에 위치함) 이외에, 본 발명에 따른 전달 형태는 추가 성분, 특히 착색제, 방향족 물질, 특히 향미제 및/또는 향료 물질, 감미제, 맛-차폐제, 계면활성제, 강화제, pH 조절제, 보존제, 액체 충전제를 위한 담체 또는 결합제, 예컨대 락토스, 및/또는 산화방지제를 포함하는 군으로부터 선택되는 부형제를 함유할 수 있다. 언급된 부형제는 1 또는 2개의 필름 층의 일부일 수 있고/거나 활성 물질과 함께 2개의 필름 층 사이의 공동에 도입될 수 있다.
개별적으로 또는 조합으로, 향미제, 향료 및 방향족 물질의 첨가가 특히 이롭다. 예를 들어, 향미제(예를 들어, 멘톨, 유칼립톨)의 첨가는 맛 인상을 개선할 수 있다. 동시에, 소화된 전달 형태는 보통의 상쾌한 단맛과 같은 냄새가 나므로, 이것은 카나비노이드의 군으로부터 선택되는 활성 약학 물질의 눈에 띄지 않는 소화를 가능하게 한다.
맛-차폐제는 제1 및/또는 제2 필름 층 둘 다의 성분으로서 존재할 수 있지만, 상기에서 명백한 바와 같이, 본 발명에 따른 전달 형태의 공동에 도입될 수도 있다.
본 발명에 따른 전달 형태가 맛-차폐제를 함유하는 경우, 이것은 1개의 필름 층 또는 2개의 필름 층 둘 다에 포함될 수 있거나, 다중층 필름 구조의 경우, 필름의 1개의 외부 층 또는 필름의 다수의 외부 층에 포함될 수 있다. 이러한 방식으로, 예를 들어, 본 발명에 따른 전달 형태 내부의 쓴맛 활성 물질에 대한 맛 수용체가 활성 물질이 방출되기 전에 이미 포화될 수 있도록, 예를 들어 활성 물질의 방출과 비교되는, 외부 중합체 층으로부터의 맛-차폐제의 조기 방출이 실현될 수 있다.
또한, 제1 및/또는 제2 필름 층은 UV 광으로부터 전달 형태의 공동에 도입된 감광성 활성 물질을 보호하는 하나 이상의 안료 또는 UV-흡수제를 함유할 수 있다. 또한, 제1 및/또는 제2 필름 층이 하나 이상의 착색제, 향미제 또는 감미제를 함유하는 것이 편리하다.
이미 전술된 부형제 이외에, 제1 필름 층 및/또는 제2 필름 층은 또한 이들의 가요성 또는 다른 물리적 특성을 최적화시키는 추가 성분, 예컨대 하나 이상의 가소제 및/또는 습윤제를 함유할 수 있다. 본 발명의 맥락에서 바람직한 가소제 및/또는 습윤제는 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜 및 시트르산 에스터를 포함하는 군으로부터 선택된다.
또한, 제1 필름 층 및/또는 제2 필름 층은 포말로서 고안될 수 있고, 즉 도입된 기체, 예컨대 공기, 질소 또는 CO2, 또는 다른 기체를 함유할 수 있다.
전술한 바와 같이, 본 발명에 따른 전달 형태에서 제1 필름 층 및 제2 필름 층은 단일층 또는 다중층일 수 있고, 제1 필름 층 및/또는 제2 필름 층이, 예를 들어 층의 조성물을 서로의 상부 상에 적용함으로써 제1 필름 층 또는 제2 필름 층을 제조함으로써, 동일한 조성의 다수의 층을 구축하는 것이 또한 가능하다. 다른 한편으로, 예를 들어 안료 또는 UV-흡수제를 제1 필름 층 또는 제2 필름 층의 층에 도입하고, 안료 또는 UV-흡수제가 없는 조성물로 이를 위에 놓거나 밑에 놓음으로써, 상기 층은 이들의 조성이 상이할 수 있다.
다중층 구조에서, 하나 이상의 층이 포말로서 구현될 수 있고, 즉 도입된 기체, 예컨대 공기, 질소 또는 CO2, 또는 다른 기체를 함유할 수 있다.
또한, 본 발명에 따른 전달 형태는 공간적으로 서로 분리된 2개의 공동을 갖는 방식으로 고안될 수도 있다. 예를 들어, 제1 필름 층은 이의 표면 영역에서 추가 밀봉을 통해 제2 필름 층에 접합될 수 있다. 이것은 2개 이상의 공동이 필름 층 사이에 형성되는 것을 허용하고, 공동은 동일하거나 상이한 충전제를 가질 수 있다.
본 발명에 따른 전달 형태의 2개의 필름 층 사이에 존재하는 부피를 증가시키기 위해, 제1 필름 층 및/또는 제2 필름 층이 비-평면 형태를 가질 수도 있다. 이를 위해, 제1 필름 층 또는 제2 필름 층은 바람직하게는 동일한 베이스 영역으로 더 많은 충전제 부피를 수득하기 위해 열 성형될 수 있다. 또한, 본 발명에 따른 전달 형태가 공동에 도입된 카나비노이드의 군으로부터 선택되는 활성 물질 이외에 필름 층에 도입된 활성 물질을 또한 함유하는 것이 가능하다. 마지막으로, 카나비노이드의 군으로부터 선택되는 활성 물질의 방출의 혼합된 동역학을 구현하기 위하여, 공동에 도입된 카나비노이드의 군으로부터 선택되는 활성 물질이 상이한 변형으로 도입되는 것이 가능하다(예를 들어, 하나의 부분은 직접-방출 형태인 반면, 다른 부분은 과립 형태 또는 서방 형태로 도입됨).
이미 언급한 특성에 기인하여, 카나비노이드를 활성 물질로서 함유하는 본 발명에 따른 전달 형태는 질병 또는 질병의 증상의 치료, 특히 통증 병태, 메스꺼움 또는 구토, 신경병증성 통증, 식욕 부진, 악액질, 다발성 경화증, 외상성 하반신 마비, 근긴장이상 운동 장애, 기관지 천식, 간질성 발작, 알코올 금단 증상, 벤조다이아제핀 또는 아편류 의존, 파킨슨병, 치매, 알츠하이머병, 관절염, 녹내장, 편두통 또는 월경통의 치료에 유리하게 사용될 수 있다.
따라서, 본 발명의 양상은 또한 카나비노이드를 활성 물질로서 함유하는, 하나 이상의 전술된 질병의 치료를 위한, 전술된 유형의 전달 형태에 관한 것이다.
이러한 경우에, 전달 형태는 경구 점막, 특히 설하 또는 협측을 통해 편리하게 적용될 수 있다.
마지막으로, 본 발명의 다른 양상은 하기 단계를 포함하는, 전술된 유형의 전달 형태의 제조 방법에 관한 것이다:
a) 제1 필름 층 및 제2 필름 층을 서로의 상부에 위치시키는 단계;
b) 상기 제1 필름 층을, 하나 이상의 포켓이 상기 제1 필름 층과 상기 제2 필름 층 사이에 형성되도록, 상기 제2 필름 층에 부착하는 단계;
c) 필요에 따라, 개별적인 포켓을 유지하면서, 단계 b)에서 수득한 필름 이중층을 절단하는 단계;
d) 하나 이상의 포켓을 카나비노이드의 군으로부터 선택되는 하나 이상의 활성 물질, 및 가능한 부형제로 충전하는 단계; 및
e) 포켓을 폐쇄하는 단계.
단계 b)의 부착 및/또는 포켓의 폐쇄(단계 e))는 바람직하게는 이러한 공정의 일부로서 접착 또는 밀봉에 의해 수행된다.
단계 a)의 제1 필름 층 및 제2 필름 층을 서로의 상부에 위치시키는 단계는 2개의 개별적인 필름을 서로의 상부에 위치시키거나, 필름을 이의 중간에서 접어서 하나의 필름 층이 다른 필름 층의 상부에 배열된 2개의 필름 층을 형성하고 하나의 가장자리에서 함께 접합시킴으로써 수행될 수 있다.
본 발명은 비제한적인 실시예에 의해 하기 설명된다.
실시예 1:
[표 1]
Figure 112021091281839-pct00006
활성 물질인 5.03 mg 드로나비놀(THC) 및 4.11 cm2의 크기를 갖는, 표 1에 열거된 조성을 갖는 경구용 박막을 본 발명에 따른 방법에 따라 제조하고, 이어서 안정성에 대해 시험하였다.
이를 위하여, 경구용 박막을 5℃에서, 25℃ 및 60% RH에서, 및 40℃ 및 75% RH에서(각각의 경우에, 2003년부터의 ICH 표준을 따름) 2개월 동안 저장하였다(ICH 표준은 본원에서 문헌["Guidance for Industry Q1A(R2) Stability Testing of New Drug Substances and Products" of the U.S. Department of Health and Human Services, Food and Drug Administration, Center for Drug Evaluation and Research (CDER), Center for Biologics Evaluation and Research (CBER), November 2003, ICH, Revision 2]인 것으로 이해됨).
이어서, 잔류 드로나비놀 함량 및 드로나비놀의 분해 생성물을 HPLC 방법에 의해 측정하였다. 각각의 경우에, 3개의 독립적인 시험을 수행하고 평균 값을 측정하였다.
안정성 시험의 결과를 표 2 내지 4에 요약한다.
[표 2]
Figure 112021091281839-pct00007
[표 3]
Figure 112021091281839-pct00008
[표 4]
Figure 112021091281839-pct00009
안정성 연구는 본 발명에 따른 경구용 박막에서 활성 물질 드로나비놀의 높은 안정성을 나타낸다.
실시예 2:
표 5에 지시된 조성을 갖는 중합체 필름을 제형화시키고, 표 5에 지시된 충전제를 제공한다. 이를 위하여, 다양한 중합체 필름은 언급된 성분의 용액으로부터 먼저 주조되고, 건조되어 필름을 형성한다. 이어서, 표 5에 지시된 치수를 갖는 상응하는 필름 조각을 천공하고, 서로의 상부에 위치시켜 이중 층을 형성하고, 열 밀봉에 의해 필름의 가장자리 중 3개에서 함께 접합시킨다. 이어서, 충전제를 붓고, 생성된 포켓을 또한 개방 가장자리에서 마찬가지로 열 밀봉에 의해 밀봉하였다.
[표 5]
Figure 112021091281839-pct00010
제형 D의 경우, HPLC 방법을 사용하여 잔류 드로나비놀 함량 및 드로나비놀의 분해 생성물을 측정하였다. 각각의 경우에, 3개의 독립적인 시험을 수행하고, 평균 값을 측정하였다. 안정성 시험의 결과를 표 6 및 7에 요약한다.
[표 6]
Figure 112021091281839-pct00011
[표 7]
Figure 112021091281839-pct00012
안정성 연구는 본 발명에 따른 경구용 박막에서 활성 물질 드로나비놀의 높은 안정성을 나타낸다.

Claims (32)

  1. 하나 이상의 친수성 중합체를 함유하는 외부 친수성 상;
    하나 이상의 소수성 물질을 함유하는 내부 소수성 상; 및
    카나비노이드의 군으로부터 선택되는 하나 이상의 약학적 활성 물질
    을 포함하는 경구용 박막을 포함하는, 통증 병태, 메스꺼움 또는 구토, 신경병증성 통증, 식욕 부진, 악액질, 다발성 경화증, 외상성 하반신 마비, 근긴장이상 운동 장애, 기관지 천식, 간질성 발작, 알코올 금단 증상, 벤조다이아제핀 또는 아편류 의존, 파킨슨병, 치매, 알츠하이머병, 관절염, 녹내장, 편두통 또는 월경통을 치료하기 위한 약제로서,
    상기 경구용 박막이 α-토코페롤, α-토코페롤 아세테이트, β-토코페롤, γ-토코페롤, δ-토코페롤, α-토코트라이엔올, β-토코트라이엔올, γ-토코트라이엔올 또는 δ-토코트라이엔올을 경구용 박막의 총 중량을 기준으로 5 내지 20 중량%의 양으로 추가로 포함하는, 약제.
  2. 제1항에 있어서,
    카나비노이드의 군으로부터 선택되는 하나 이상의 약학적 활성 물질이 내부 소수성 상에 95 중량% 초과의 정도까지 존재하는, 약제.
  3. 제1항에 있어서,
    카나비노이드의 군으로부터 선택되는 하나 이상의 약학적 활성 물질이 테트라하이드로카나비놀, Δ8-테트라하이드로카나비놀, Δ9-테트라하이드로카나비놀 또는 R-(6a,10a)-Δ9-테트라하이드로카나비놀, 카나비놀, 카나비다이올, 또는 카나비크로멘인, 약제.
  4. 제1항에 있어서,
    카나비노이드의 군으로부터 선택되는 하나 이상의 약학적 활성 물질의 양이 경구용 박막의 총 중량을 기준으로 1 내지 30 중량%인, 약제.
  5. 제1항에 있어서,
    외부 친수성 상의 하나 이상의 친수성 중합체가 전분, 덱스트란, 셀룰로스, 카복시메틸 셀룰로스, 하이드록시프로필 셀룰로스, 하이드록시에틸 셀룰로스, 하이드록시프로필메틸 셀룰로스, 하이드록시프로필에틸 셀룰로스, 나트륨 카복시메틸 셀룰로스, 에틸 또는 프로필 셀룰로스, 폴리아크릴산, 폴리아크릴레이트, 폴리비닐 피롤리돈, 폴리비닐 알코올, 폴리에틸렌 옥사이드 중합체, 폴리아크릴아미드, 폴리에틸렌 글리콜, 젤라틴, 콜라겐, 알기네이트, 펙틴, 풀루란, 트라가간트, 키토산, 알긴산, 아라비노갈락탄, 갈락토만난, 한천, 아가로스, 카라기난, 천연 검 또는 이들의 공중합체로 이루어진 군으로부터 선택되는, 약제.
  6. 제1항에 있어서,
    내부 소수성 상의 하나 이상의 소수성 물질이 중간쇄 트라이글리세라이드, 지방산, 이소프로필 미리스테이트, 또는 이들의 혼합물을 포함하는, 약제.
  7. 제1항에 있어서,
    상기 경구용 박막이 하나 이상의 유화제를 추가로 포함하고, 상기 하나 이상의 유화제가 폴리소르베이트, 소르비탄 에스터, 폴리옥시에틸렌 지방산 에터, 매크로골 글리세롤 하이드록시 스테아레이트, 글리세롤 모노올레에이트 또는 다이올레에이트, 또는 이들의 혼합물을 포함하는, 약제.
  8. 제1항에 있어서,
    외부 친수성 상이 경구용 박막의 총 중량을 기준으로 30 내지 80 중량%를 구성하는, 약제.
  9. 제1항에 있어서,
    내부 소수성 상이 경구용 박막의 총 중량을 기준으로 10 내지 60 중량%를 구성하는, 약제.
  10. 제1항에 있어서,
    상기 경구용 박막이 하나 이상의 유화제를 추가로 포함하고, 상기 유화제의 양이 경구용 박막의 총 중량을 기준으로 2 내지 10 중량%인, 약제.
  11. 제1항에 있어서,
    25℃ 및 60% 상대 습도에서 2개월 동안 저장한 후, 저장 전에 함유된 카나비노이드의 군으로부터 선택되는 하나 이상의 약학적 활성 물질의 85 중량% 이상이 본 발명에 따른 경구용 박막에 여전히 함유되는, 약제.
  12. al) 하나 이상의 친수성 중합체를 포함하는 수성 용액 또는 분산액을 제조하는 단계;
    a2) 카나비노이드의 군으로부터 선택되는 하나 이상의 약학적 활성 물질 및 하나 이상의 소수성 물질을 포함하는 용액 또는 분산액을 제조하는 단계로서, 단계 a2)의 용액 또는 분산액이 α-토코페롤, α-토코페롤 아세테이트, β-토코페롤, γ-토코페롤, δ-토코페롤, α-토코트라이엔올, β-토코트라이엔올, γ-토코트라이엔올 또는 δ-토코트라이엔올을 포함하는 단계;
    b) 단계 a1) 및 a2)의 2개의 용액 또는 분산액을 혼합하여 유화액을 수득하는 단계; 및
    c) 단계 b)에서 수득된 유화액을, 건조된 유화액이 20 내지 250 g/m2의 단위 면적 당 중량을 갖도록, 펴서 건조하는 단계
    를 포함하는, 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 따른 약제의 제조 방법.
  13. 제12항에 따른 제조 방법에 의해 수득되는 약제.
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