KR102673422B1 - 암을 치료하기 위한 레고라페닙 및 pd-1/pd-l1(2) 억제제의 조합 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 인간 및 다른 포유류에서의 암과 같은 과증식성 장애를 포함하는 질환 및 병상을 치료, 예방 또는 관리하기 위한, 레고라페닙 또는 그의 수화물, 용매화물, 대사산물 또는 약학적으로 허용가능한 염 또는 이의 다형체, 및 PD-1/PD-L1(2) 억제제를 포함하는 약학 조성물 및 조합에 관한 것이다.

Description

암을 치료하기 위한 레고라페닙 및 PD-1/PD-L1(2) 억제제의 조합
본 발명은 인간 및 다른 포유류에서의 암과 같은 과증식성 장애를 포함하는 질환 및 병상을 치료, 예방 또는 관리하기 위한, 레고라페닙 또는 그의 수화물, 용매화물, 대사산물 또는 약학적으로 허용가능한 염 또는 이의 다형체, 및 PD-1/PD-L1(2) 억제제를 포함하는 약학 조성물 및 조합에 관한 것이다.
4{4-[3-(4-클로로-3-트리플루오로메틸페닐)-우레이도]-3-플루오로페녹시}-피리딘-2-카르복실산 메틸아미드, 식 (I) 의 화합물인 레고라페닙은:
Figure 112019133807433-pct00001
VEGFR, PDGFR, raf, p38, 및/또는 flt-3 키나아제 신호전달 분자에 대한 억제 활성을 포함하는 다양한 활성을 갖는 강력한 항암, 항혈관신생 및 항전이제이며, WO 2005/009961 에 기재된 바와 같은 암, 종양, 림프종, 육종 및 백혈병과 같은 과증식성 장애와 같은 다양한 질환 및 병상을 치료하는데 사용될 수 있다. 이는 특정 조건 하의 결장직장암, 위장관 간질 종양 및 간암의 치료에 현재 승인되어 있다. 또한, 식 (I) 의 화합물의 염 예컨대 이의 히드로클로라이드, 메실레이트 및 페닐술포네이트가 WO 2005/009961 에 언급되어 있다. 식 (I) 의 화합물의 일수화물이 WO 2008/043446 에 언급되어 있다. 고순도로 레고라페닙을 제조하기 위한 개선된 방법이 WO 2011/128261 에 기재되어 있다.
최근, PD-1/PD-L1(2) 신호전달 경로는 면역계 활성의 중요한 조절자로서 등장하였다. 암에서, 종양 세포는 PD-1 의 리간드 인 PD-L1 을 발현하여, 이로써 숙주 면역계에 의한 사멸을 회피할 수 있다. PD-1 및 그의 리간드 PD-L1 및 PD-L2 에 대한 억제제는 최근, 다양한 유형의 암 환자의 전체 생존의 연장에 의해, 이러한 면역-억제 메커니즘을 방해하며 놀라운 임상 효능을 나타내는 것으로 개발되었다. 이들 억제제 중 일부는 흑색종, NSCLC, HNSCC, RCC, 방광암 및 NHL 과 같은 다양한 암 징후에 대해 승인되었다. 치료적 활성을 개선시키기 위해서 다른 징후 및/또는 다양한 다른 항종양제와의 조합에서 다수의 추가적인 임상 시험이 진행 중이다 (Iwai et al, J. Biomedical Sci. (2017) 24:26, 1-11; Sweis and Luke, Pharm. Res. (2017) 120, 1-9; Bersanelle and Buti, World Journal of Clinical Oncology, (2017) 8(1), 37-53; Park et al., Arch. Pharm. Res. (2016) 39, 1577-1587).
PD-1 억제제는 생물제제, 주로 G 서브클래스의 면역글로불린이며, PD-1 로도 공지된 프로그램된 세포 사멸 단백질 1 에 결합하여 그의 활성을 차단한다. 공지된 PD-1 억제제는 니볼루맙 (옵디보, BMS-936558, MDX1106), 펨브롤리주맙 (키트루다, MK-3475, 람브롤리주맙), 피딜리주맙 (CT-011), PDR-001, JS001, STI-A1110, AMP-224 및 AMP-514 (MEDI0680) 이다. 후자 2 개는 PD-L2 융합 단백질이다 (Iwai et al, J. Biomedical Sci. (2017) 24:26, 1-11; Menon et al., Cancers (2016) 8, 106, 1-21)
PD-1(CD279) 은 주로 활성화된 CD4+ 및 CD8+ T 세포, 대식세포 및 활성화된 B 세포 상에서 다양한 면역 세포의 표면에서 단량체로서 발현되는 수용체 단백질이지만, 자연 살해 (NK) 세포 및 항원 제시 세포 (APC) 에서도 발견되었다. 이러한 유형 I 멤브레인 단백질의 세포외 도메인은 단일 IgV-유사 도메인, 이후 트랜스멤브레인 도메인 및 세포질 부위로 이루어지는데, 이는 면역수용체 티로신-기반 억제 및 스위치 모티프 (ITIM 및 ITSM) 를 함유한다. 그의 리간드 PD-L1 또는 PD-L2 에 대한 결합시, 포스파타아제 SHP-2 가 동원되는데, 이는 T 세포 수용체 (TCR) 신호전달 복합체의 주요 성분인 키나아제 ZAP70 을 탈인산화한다. 이는 TCR 신호전달을 차단하며 T 세포의 세포독성 활성, 그의 인터페론 γ 생성 및 증식을 억제한다. 또한, PD-1 라이게이션은 T 세포 수용체 하향-조절을 촉발하는 E3-유비퀴틴 리가아제 CBL-b 및 c-CBL 을 상향-조절한다. PD-1 은 인간에서 Pdcd1 유전자에 의해 인코딩되며, 형질전환 성장 인자 β 및 에오메소더민과 같은 T 세포 고갈 신호에 의해 및 TCR 활성화시 활성화되는 전사 인자 NFATc1, IRF9 및 FoxO1 에 의해 전사적으로 활성화된다. PD-1 의 활성화 유도된 발현은, 이 수용체가 말초 조직에서의 면역 반응의 후기 단계 (이펙터 단계, 기억 반응 및 만성 감염) 를 상당히 조절한다는 것을 제시한다. 이는 면역 반응의 초기 프라이밍 단계에서 보다 활성인 또 다른 면역 체크 포인트 단백질인 CTLA-4 와 반대이며 CTLA-4 의 억제제 (예를 들어, 이필리무맙) 는 환자에서 덜 용인되는 것으로 나타난다 (Iwai et al, J. Biomedical Sci. (2017) 24:26, 1-11; Sweis and Luke, Pharm. Res. (2017) 120, 1-9; Park et al., Arch. Pharm. Res. (2016) 39, 1577-1587).
PD-L1 억제제는 생물제제, 주로 G 서브클래스의 면역글로불린이며, PD-1 의 리간드에 결합하여 그의 활성을 차단한다. 공지된 PD-L1 억제제는 아테졸리주맙 (티센트릭, MPDL3280A), 더발루맙 (MEDI4736), 아벨루맙 (MSB0010718C), BMS-936559 (MDX1105) 및 LY3300054 이다.
PD-L1 (B7-H1, CD274) 은 PD-1 의 리간드 중 하나이다. PD-L1 은 많은 상이한 면역 세포 집단 (예를 들어, T-, B- NK-세포, DC, 단핵구, 대식세포) 의 세포 표면, 활성화된 혈관 내피 세포 뿐만 아니라 흑색종, 폐암, 난소암 및 대장암과 같은 다양한 독립체의 종양 세포를 포함하는 상피 세포에서 광범위하게 발현된다. PD-L1 의 발현은 전염증성 사이토카인 예컨대 인터페론 γ, 인터페론 유형 I 및 γ 사슬 사이토카인 (IL-2, -4, -7, -9, -15, -21) 에 의해 증진된다. 상기 기재된 바와 같이, T 세포 활성화는 PD-1 과의 상호작용시 억제되며 이로써 면역 반응이 약화된다 (Park et al., Arch. Pharm. Res. (2016) 39, 1577-1587; Menon et al., Cancers (2016) 8, 106, 1-21)
PD-L2 (CD273, B7-DC) 는 PD-1 에 결합하는 것으로 확인된 두 번째 리간드이다. 이는 또한 멤브레인 결합 단백질이고, 그의 발현은 작은 하위집합의 면역 세포 (DC 및 대식세포) 에 제한되며, 간, 자궁경부 및 식도의 암과 같은 몇몇 종양 징후에서 발생한다. 현재 융합 단백질로서 사용되는 PD-L2 는 PD-1 의 활성을 차단하기 위한 치료제로서 개발 중에 있으며, 궁극적으로 PD-L2 억제제는 또한 치료제로서 나타날 수 있다.
우선 먼저 PD-1/PD-L1 억제제는 항체 생물제제를 포함한다. 그러나, 보다 최근의 조사는 PD-1/PD-L1(2) 의 다른 유형의 억제제, 예컨대 소분자 및 펩티드가 발견되게 하였다. 기재된 PD-1/PD-L1 의 소분자 억제제의 예는 BMS-202, BMS-8, BMS-37 (Zak et al., Structure. 2017 Aug 1;25(8):1163-1174; Guzik et al., J Med Chem. 2017 Jul 13;60(13):5857-5867), CA-170, CA-137 (Tuck D ICI symposium March 2017) 및 카페오일퀴닌산 화합물 (Han et al., Anal Biochem. 2018 Apr 15;547:52-56) 이다. 펩티드 억제제의 예는 Maute et al., (Proc Natl Acad Sci U S A. 2015 Nov 24;112(47):E6506-14) 에 기재되어 있다. 또한, GSKa/β 억제제 SB415286 와 같은 PD-1 의 전사에 영향을 주는 소분자 억제제가 또한 확인되었다 (Taylor et al., Cancer Res. 2018 Feb 1;78(3):706-717).
WO 2015/11993 에서 암의 치료를 위한 VEGF 억제제 및 PD-1 안타고니스트의 조합이 기재되어 있다.
본 발명의 목표는 조합으로의 레고라페닙 및 PD-1/PD-L1(2) 억제제의 투여에 의한 암 치료요법의 개선이다.
놀랍게도, 레고라페닙 및 PD-1/PD-L1(2) 억제제의 조합은 단일치료요법의 합계에 비해 상당한 효능 개선, 특히 상당한 항종양 및/또는 항전이 효능 개선을 나타낸다. 또한, 부작용 프로필 (예를 들어, 손발 증후군 (hand-foot syndrome), 혈압 상승, 피로, 설사 및 점막 염증) 이 개선될 수 있다.
본 발명은 식 (I) 의 화합물인 레고라페닙:
또는 그의 수화물, 용매화물, 대사산물 또는 약학적으로 허용가능한 염, 또는 이의 다형체 및 PD-1/PD-L1(2) 억제제를 포함하는 조합에 관한 것이다.
용어 "식 (I) 의 화합물" 또는 "레고라페닙" 은 식 (I) 에서 나타낸 바와 같은 4-{4-[({[4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐]아미노}카르보닐)아미노]-3-플루오로페녹시}-N-메틸피리딘-2-카르복사미드를 지칭한다.
본 발명의 목적을 위한 용매화물은 용매 분자가 고체 상태로의 화학량론적 복합체를 형성하며 예를 들어 물, 에탄올 및 메탄올을 포함하지만 이에 제한되지 않는, 화합물 또는 그의 염의 형태이다.
수화물은 용매 분자가 물인 용매화물의 특정 형태이다. 본 발명의 화합물 또는 그의 염의 수화물은 화합물 또는 염과 물의 화학량론적 조성물, 예를 들어 반수화물, 일수화물 또는 이수화물이다. 레고라페닙의 일수화물이 바람직하다.
본 발명의 목적을 위한 염은 바람직하게는 본 발명에 따른 화합물의 약학적으로 허용가능한 염이다. 적합한 약학적으로 허용가능한 염은 당업자에게 널리 공지되어 있으며, 무기산 및 유기산, 예컨대 염산, 히드로브롬산, 황산, 인산, 메탄술폰산, 트리플루오로메탄술폰산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산 (토실레이트 염), 1-나프탈렌술폰산, 2-나프탈렌술폰산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 락트산, 옥살산, 숙신산, 푸마르산, 말레산, 벤조산, 살리실산, 페닐아세트산 및 만델산의 염을 포함한다. 추가로, 약학적으로 허용가능한 염은 무기 염기의 염, 예컨대 알칼리 양이온 (예를 들어, Li+, Na+ 또는 K+), 알칼리 토 양이온 (예를 들어, Mg+2, Ca+2 또는 Ba+2), 암모늄 양이온을 함유하는 염 뿐만 아니라 지방족 및 방향족 치환 암모늄, 및 4 급 암모늄 양이온, 예컨대 트리에틸아민, N,N-디에틸아민, N,N-디시클로헥실아민, 리신, 피리딘, N,N-디메틸아미노피리딘 (DMAP), 1,4-디아자바이시클로[2.2.2]옥탄 (DABCO), 1,5-디아자바이시클로[4.3.0]-논-5-엔 (DBN) 및 1,8-디아자바이시클로[5.4.0]운데크-7-엔 (DBU) 의 양성자화 또는 퍼알킬화로부터 발생한 것들을 포함하는 유기 염기의 산 염을 포함한다. 레고라페닙의 히드로클로라이드, 메실레이트 또는 페닐술포네이트 염이 바람직하다.
본 발명의 목적을 위한 레고라페닙의 대사산물은 4-[4-({[4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐]카르바모일}아미노)-3-플루오로페녹시]-N-메틸피리딘-2-카르복사미드 1-옥시드, 4-[4-({[4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐]카르바모일}아미노)-3-플루오로페녹시]-N-(히드록시메틸)피리딘-2-카르복사미드, 4-[4-({[4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐]카르바모일}아미노)-3-플루오로페녹시]피리딘-2-카르복사미드 및 4-[4-({[4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐]카르바모일}아미노)-3-플루오로페녹시]피리딘-2-카르복사미드 1-옥시드를 포함한다.
본 발명의 화합물로서 레고라페닙 및 레고라페닙의 일수화물이 바람직하다.
본 발명의 화합물은 공지된 화학 반응 및 절차를 사용하여 제조될 수 있다.
용어 "PD-1/PD-L1(2) 억제제" 는 니볼루맙 (옵디보, BMS-936558, MDX1106), 펨브롤리주맙 (키트루다, MK-3475, 람브롤리주맙), 피딜리주맙 (CT-011), PDR-001, JS001, STI-A1110, AMP-224 및 AMP-514 (MEDI0680) 를 포함하나 이에 제한되지 않는 항-PD-1 항체를 지칭하거나, 아테졸리주맙 (티센트릭, MPDL3280A), 더발루맙 (MEDI4736), 아벨루맙 (MSB0010718C), BMS-936559 (MDX1105) 및 LY3300054 를 포함하나 이에 제한되지 않는 항-PD-L1 항체를 지칭하거나, 항-PD-L2 항체를 지칭한다.
항-PD-1 항체로서 니볼루맙 또는 펨브롤리주맙 또는 피딜리주맙이 바람직하다.
또한, 항-PD-L1-항체로서 아테졸리주맙 또는 더발루맙 또는 아벨루맙이 바람직하다.
용어 "PD-1/PD-L1(2) 억제제" 는 또한 BMS-202, BMS-8, BMS-37, 카페오일퀴닌산 화합물 및 GSKa/β 억제제 SB415286 을 포함하나 이에 제한되지 않는 소분자 및 펩티드를 지칭한다.
치료 방법:
본 발명은 또한 포유동물 과증식성 장애를 치료하기 위해 이의 조합 및 조성물을 사용하는 방법에 관한 것이다. 이 방법은 인간을 포함하는, 이를 필요로 하는 포유류에게 장애를 치료하는데 효과적인 양의 조합을 투여하는 것을 포함한다. 과증식성 장애는 고형 종양, 예컨대 유방, 호흡기, 뇌, 생식 기관, 소화관, 요로, 눈, 간, 피부, 두경부, 갑상선, 부갑상선 및 그의 원격 전이 (distant metastase) 의 암을 포함하나 이에 제한되지 않는다. 이러한 장애는 또한 림프종, 육종 및 백혈병을 포함한다.
유방암의 예는 침습성 관암종, 침습성 소엽 암종, 관상피내암 및 소엽성 상피내암을 포함하나 이에 제한되지 않는다.
호흡기 암의 예는 소세포 및 비소세포 폐 암종 뿐만 아니라 기관지 선종 및 흉막폐아세포종을 포함하나 이에 제한되지 않는다.
뇌암의 예는 뇌 줄기 및 시상하부 교종, 소뇌 및 뇌성 성상세포종, 수모세포종, 상의세포종 뿐만 아니라 신경외배엽 및 송과 종양을 포함하나 이에 제한되지 않는다.
남성 생식 기관의 종양은 전립선 암 및 고환암을 포함하나 이에 제한되지 않는다. 여성 생식 기관의 종양은 자궁내막, 자궁경부, 난소, 질 및 외음부의 암 뿐만 아니라 자궁의 육종을 포함하나 이에 제한되지 않는다.
소화관의 종양은 항문, 결장, 결장직장, 식도, 담낭, 위, 췌장, 직장, 소장 및 침샘의 암을 포함하나 이에 제한되지 않는다.
결장직장암이 바람직하다.
위장관 간질 종양 (GIST) 이 또한 바람직하다.
요로의 종양은 방광, 음경, 신장, 신우, 요관 및 요도의 암을 포함하나 이에 제한되지 않는다.
안암은 안내 흑색종 및 망막모세포종을 포함하나 이에 제한되지 않는다.
간암의 예는 간세포 암종 (섬유층판 변이가 있거나 없는 간 세포 암종), 담관암종 (간내 담도암종) 및 혼합 간세포 담관암종을 포함하나 이에 제한되지 않는다.
간 세포 암이 바람직하다.
피부암은 편평세포암종, 카포시 육종, 악성 흑색종, 메르켈 세포 피부암 및 비-흑색종 피부암을 포함하나 이에 제한되지 않는다.
두경부암은 후두 / 하인두 / 비인두 / 구강인두의 암, 및 입술 및 구강암을 포함하나 이에 제한되지 않는다.
림프종은 AIDS-관련 림프종, 비호지킨 림프종, 피부 T-세포 림프종, 호지킨 질환 및 중추 신경계의 림프종을 포함하나 이에 제한되지 않는다.
육종은 연조직의 육종, 골육종, 악성 섬유성 조직구종, 림프육종 및 횡문근육종을 포함하나 이에 제한되지 않는다.
백혈병은 급성 골수성 백혈병, 급성 림프아구성 백혈병, 만성 림프구성 백혈병, 만성 골수성 백혈병 및 모발 세포 백혈병을 포함하나 이에 제한되지 않는다.
이들 장애는 인간에서 잘 특징분석되어 있으나, 다른 포유류에서도 유사한 병인이 존재하며, 본 발명의 약학 조성물을 투여하여 치료할 수 있다.
과증식성 장애의 치료에 유용한 화합물을 평가하기 위한 것으로 공지된 표준 실험실 기법을 기반으로, 표준 독성 시험 및 포유류에서 상기 확인된 병상의 치료 결정을 위한 표준 약물학적 검정에 의해, 그리고 이들 결과와 이들 병상을 치료하는데 사용되는 공지된 약제의 결과의 비교에 의해, 본 발명의 화합물의 효과적인 투약량은 각각의 원하는 징후의 치료를 위해 쉽게 결정될 수 있다. 이들 병상 중 하나의 치료에서 투여될 활성 성분의 양은 이용되는 특정 화합물 및 투약 단위, 투여 방식, 치료 기간, 치료되는 환자의 연령 및 성별, 및 치료, 및 치료되는 병상의 성질 및 정도와 같은 고려사항에 따라 광범위하게 가변적일 수 있다.
본 발명은 또한 상기 장애의 치료를 위한 약학 조성물의 제조를 위한 본 발명의 화합물의 용도를 제공한다.
투여
본 발명의 조합은, 예를 들어, 경구, 비경구, 경장, 정맥내, 복강내, 국소, 경피 (예를 들어, 임의의 표준 패치 사용), 안과, 비강, 국부, 비-경구, 예컨대 에어로졸, 흡입, 피하, 근육내, 구강, 설하, 직장, 질, 동맥내 및 척수강내 등을 포함하는 임의의 효과적인 경로에 의해 임의의 형태로 투여될 수 있다. 이들은 단독으로, 또는 활성 또는 비활성의 임의의 구성요소(들) 와 조합으로 투여될 수 있다.
예를 들어 정제로서 레고라페닙의 경구 투여가 바람직하다.
바람직하게는 PD-1/PD-L1(2) 억제제는 정맥내 투여될 수 있다.
본 발명의 조합은 공지된 방식으로 통상의 제형으로 전환될 수 있으며, 이는 액체 또는 고체 제형, 예를 들어 제한없이, 정상 및 장용 코팅 정제, 캡슐, 알약, 분말, 과립, 엘릭시르, 팅크제, 용액, 현탁액, 시럽, 고체 및 액체 에어로졸 및 에멀션일 수 있다.
일반적으로, 이전에 언급된 본 발명의 조합의 사용은 하기 역할을 할 것이다:
(1) 단독 작용제의 투여와 비교하여 종양의 성장을 감소시키거나 심지어 종양을 제거하는데 더 양호한 효능을 산출함,
(2) 투여된 화학요법제의 더 적은 양의 투여를 제공함,
(3) 단일 작용제 화학요법 및 특정한 다른 병용 요법으로 관찰된 것보다 유해한 약물학적 합병증이 더 적은 환자에서 잘 용인되는 화학요법 치료를 제공함,
(4) 포유류, 특히 인간에서 더 넓은 스펙트럼의 상이한 암 유형의 치료를 제공함,
(5) 치료되는 환자 중에서 더 높은 반응률을 제공함,
(6) 표준 화학요법 치료와 비교하여 치료되는 환자 중에서 더 긴 생존 시간을 제공함,
(7) 종양 진행에 더 긴 시간을 제공함, 및/또는
(8) 다른 암 작용제 조합이 억제 효과를 생성하는 공지된 경우와 비교하여, 적어도 단독으로 사용된 작용제의 경우만큼 양호한 효능 및 내약성 결과를 산출함.
"조합" 은 본 발명의 목적을 위해, 모든 성분 (소위 고정 조합) 을 함유하는 투약 형태 및 서로 별개로 성분을 함유하는 조합 팩 뿐만 아니라, 이들이 동일한 질환의 예방 또는 치료에 이용되는 한, 동시에 또는 연속하여 투여되는 성분을 의미한다.
투여된 활성 성분의 양은 이용되는 특정 화합물 및 투약 단위, 투여 방식 및 시간, 치료 기간, 치료되는 환자의 연령, 성별 및 일반적인 상태, 치료되는 병상의 성질 및 정도, 약물 대사 및 배설의 속도, 잠재적 약물 조합 및 약물-약물 상호작용 등과 같은 고려사항에 따라 광범위하게 가변적일 수 있다.
특정 관심의 본 발명의 양태는, 4 내지 400 mg, 바람직하게는 10 내지 200 mg, 보다 바람직하게는 10 내지 100 mg 의 양으로의 레고라페닙의 투여, 및 0.005 내지 10 mg/kg (환자 체중), 바람직하게는 1 내지 10 mg/kg (환자 체중) 의 양으로의 PD-1/PD-L1(2) 억제제의 투여를 포함하는 조합이다.
본 발명에 따르면 레고라페닙 및 PD-1/PD-L1(2) 억제제가 동시발생적으로 투여될 수 있다.
본 발명의 추가 양태에서 레고라페닙이 먼저 투여된 후 PD-1/PD-L1(2) 억제제가 투여된다.
대안적으로, PD-1/PD-L1(2) 억제제가 먼저 투여된 후 레고라페닙이 투여되며 이는 바람직한 투여 방식이다.
본 발명에 따른 약학 조성물은 1 일 당 1 회 이상, 바람직하게는 최대 3 회, 보다 바람직하게는 최대 2 회 투여된다. 경구 경로를 통한 레고라페닙의 투여 및 정맥내 경로를 통한 PD-1/PD-L1(2) 억제제의 투여가 바람직하다.
그럼에도 불구하고, 일부 경우에, 체중, 활성 성분에 대한 개별 행동, 제조 유형 및 투여에 영향을 주는 시간 또는 간격에 따라 명시된 양을 벗어나는 것이 유리할 수 있다. 예를 들어, 일부 경우에는 상술한 최소량보다 적은 양이 충분할 수 있으나, 다른 경우에는 명시된 상한이 초과되어야 한다. 상대적으로 많은 양을 투여하는 경우, 하루에 걸쳐 여러 개별 용량으로 나누는 것이 바람직할 수 있다.
조합은 유효량의 식 I 의 화합물 및 PD-1/PD-L1(2) 억제제를 포함할 수 있는데, 이는 화합물이 단독으로 사용될 때보다 더 큰 치료적 효능을 달성한다.
조합에서 각각의 화합물의 상대적 비는 또한 그의 각각의 작용 메커니즘 및 질환 생물학을 기반으로 하여 선택될 수 있다. 각각의 화합물의 상대적 비는 광범위하게 가변적일 수 있다.
조합의 하나 이상의 작용제의 방출은 또한 적절한 경우 단일 투약 형태, 조합 팩, 키트일 때, 또는 별개의 독립적인 투약 형태일 때 원하는 치료적 활성이 제공되도록 제어될 수 있다.
본 발명은 약학적으로 허용가능한 담체 및 약학적 유효량의 본 발명의 화합물로 구성되는 약학 조성물을 포함한다. 약학적으로 허용가능한 담체는 활성 성분의 유효 활성과 일치하는 농도로 환자에게 상대적으로 비독성이며 무해한 임의의 담체로서, 담체에 기인할 수 있는 임의의 부작용이 활성 성분의 유익한 효과를 저해하지는 않는다. 약학적 유효량의 화합물은 결과를 생성하거나 치료되는 특정 병상에 영향을 미치는 양이다.
경구 투여를 위해, 화합물은 고체 분산물, 캡슐, 알약, 정제, 트로키, 로젠 지, 용융물, 분말, 용액, 현탁액 또는 에멀션과 같은 고체 또는 액체 제제로 제형화될 수 있으며, 약학 조성물의 제조에 대한 당업계에 공지된 방법에 따라 제조될 수 있다. 고체 단위 투약 형태는 예를 들어 계면활성제, 윤활제, 및 불활성 충전제 예컨대 락토오스, 수크로오스, 칼슘 포스페이트, 및 옥수수 전분을 함유하는 통상적인 경질- 또는 연질-쉘 젤라틴 유형의 것일 수 있는 캡슐일 수 있다.
또 다른 구현예에서, 본 발명의 화합물은 결합제 예컨대 아카시아, 옥수수 전분 또는 젤라틴, 투여 후 정제의 분해 및 용해를 보조하는 것으로 의도된 붕해제 예컨대 감자 전분, 알긴산, 옥수수 전분, 및 구아 검, 검 트래거캔스, 아카시아, 정제 과립화의 흐름을 개선시키고 정제 물질의 타정 다이 및 펀치 표면에 대한 부착을 방지하도록 의도된 윤활제, 예를 들어 탈크, 스테아르산, 또는 마그네슘, 칼슘 또는 징크 스테아레이트, 염료, 착색제, 및 정제의 심미적인 품질을 증진시키고 환자에게 보다 허용가능하게 만드는 것으로 의도되는 착향제 예컨대 페퍼민트, 윈터그린 (wintergreen) 의 오일, 또는 체리 향과 조합으로, 종래의 정제 베이스 예컨대 락토오스, 수크로오스 및 옥수수 전분으로 타정될 수 있다. 경구 액체 투약 형태에서 사용하기 위한 적합한 부형제는 약학적으로 허용가능한 계면활성제, 현탁제 또는 에멀션화제를 첨가하거나 첨가하지 않고, 디칼슘 포스페이트 및 희석제 예컨대 물 및 알코올, 예를 들어, 에탄올, 벤질 알코올, 및 폴리에틸렌 알코올을 포함한다. 다양한 다른 물질이 코팅으로서 또는 다르게는 투약 단위의 물리적 형태를 개질하기 위해 존재할 수 있다. 예를 들어 정제, 알약 또는 캡슐은 셸락, 당 또는 둘 모두로 코팅될 수 있다.
분산성 분말 및 과립은 수성 현탁액의 제조에 적합하다. 이들은 분산제 또는 습윤제, 현탁제 및 하나 이상의 보존제와의 혼화물로 활성 성분을 제공한다. 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁제는 상기 이미 언급된 것들로 예시된다. 추가적인 부형제, 예를 들어 상기 기재된 감미제, 착향제 및 착색제가 또한 존재할 수 있다.
본 발명의 약학 조성물은 또한 수중유 에멀션의 형태일 수 있다. 유상은 액체 파라핀과 같은 식물성 오일 또는 식물성 오일의 혼합물일 수 있다. 적합한 에멀션화제는 (1) 검 아카시아 및 검 트래거캔스와 같은 자연 발생 검, (2) 대두 및 레시틴과 같은 자연 발생 포스페이트, (3) 지방산 및 헥시톨 무수물로부터 유래하는 에스테르 또는 부분 에스테르, 예를 들어 소르비탄 모노올리에이트, (4) 상기 부분 에스테르와 에틸렌 옥시드의 축합 생성물, 예를 들어 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올리에이트일 수 있다. 에멀션은 또한 감미제 및 착향제를 함유할 수 있다.
유성 현탁액은 활성 성분을 예를 들어 아라키스 오일, 올리브 오일, 참깨 오일 또는 코코넛 오일과 같은 식물성 오일, 또는 액체 파라핀과 같은 미네랄 오일 중 현탁하여 제형화될 수 있다. 유성 현탁액은 예를 들어 밀랍, 경질 파라핀 또는 세틸 알코올과 같은 증점제를 함유할 수 있다. 현탁액은 또한 하나 이상의 보존제, 예를 들어 에틸 또는 n-프로필 p-히드록시벤조에이트; 하나 이상의 착색제; 하나 이상의 착향제; 및 수크로오스 또는 사카린과 같은 하나 이상의 감미제를 함유할 수 있다.
시럽 및 엘릭시르는 예를 들어 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 소르비톨 또는 수크로오스와 같은 감미제로 제형화될 수 있다. 이러한 제형은 또한 완화제, 및 보존제, 예컨대 메틸 및 프로필 파라벤 및 착향제 및 착색제를 함유할 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한, 약학적으로 허용가능한 계면활성제 예컨대 비누 또는 세제, 현탁제 예컨대 펙틴, 카르보머, 메틸셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 또는 카르복시메틸셀룰로오스, 또는 에멀션화제 및 기타 약학적 아쥬반트를 첨가하거나 첨가하지 않고, 멸균 액체 또는 액체의 혼합물 예컨대 물, 염수, 수성 덱스트로오스 및 관련 당 용액, 알코올 예컨대 에탄올, 이소프로판올, 또는 헥사데실 알코올, 글리콜 예컨대 프로필렌 글리콜 또는 폴리에틸렌 글리콜, 글리세롤 케탈 예컨대 2,2-디메틸-1,1-디옥솔란-4-메탄올, 에테르 예컨대 폴리(에틸렌 글리콜) 400, 오일, 지방산, 지방산 에스테르, 또는 지방산 글리세라이드, 또는 아세틸화 지방산 글리세라이드일 수 있는 약학 담체를 갖는 생리학적으로 허용가능한 희석제 중 화합물의 주사가능 투약량으로서, 비경구, 즉 피하, 정맥내, 안내, 윤활막내, 근육내 또는 복강내 투여될 수 있다.
본 발명의 비경구 제형에서 사용될 수 있는 오일의 예는 석유, 동물, 식물 또는 합성 기원의 것들, 예를 들어, 땅콩 오일, 대두 오일, 참깨 오일, 면실 오일, 옥수수 오일, 올리브 오일, 바셀린 및 미네랄 오일이다. 적합한 지방산은 올레산, 스테아르산, 이소스테아르산 및 미리스트산을 포함한다. 적합한 지방산 에스테르는 예를 들어, 에틸 올리에이트 및 이소프로필 미리스테이트이다. 적합한 비누는 지방산 알칼리 금속, 암모늄, 및 트리에탄올아민 염을 포함하며, 적합한 세제는 양이온성 세제, 예를 들어 디메틸 디알킬 암모늄 할라이드, 알킬 피리디늄 할라이드, 및 알킬아민 아세테이트; 음이온성 세제, 예를 들어 알킬, 아릴, 및 올레핀 술포네이트, 알킬, 올레핀, 에테르, 및 모노글리세라이드 술페이트, 및 술포숙시네이트; 비-이온성 세제, 예를 들어 지방 아민 옥시드, 지방산 알칸올아미드, 및 폴리(옥시에틸렌-옥시프로필렌) 또는 에틸렌 옥시드 또는 프로필렌 옥시드 공중합체; 및 양쪽성 세제, 예를 들어 알킬-베타-아미노프로피오네이트, 및 2-알킬이미다졸린 4 급 암모늄 염 뿐만 아니라 혼합물을 포함한다.
본 발명의 비경구 조성물은 전형적으로 용액 중 약 0.5 내지 약 25 중량% 의 활성 성분을 함유할 것이다. 보존제 및 완충제가 또한 유리하게 사용될 수 있다. 주사 위치에서의 자극을 최소화하거나 제거하기 위해, 이러한 조성물은 약 12 내지 약 17 의 친수성-친유성 균형 (HLB) 을 갖는 비-이온성 계면활성제를 함유할 수 있다. 이러한 제형 중 계면활성제의 양은 약 5 내지 약 15 중량% 범위이다. 계면활성제는 상기 HLB 를 갖는 단일 성분일 수 있거나, 원하는 HLB 를 갖는 둘 이상의 성분의 혼합물일 수 있다.
비경구 제형에 사용되는 계면활성제의 예는 폴리에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르의 부류, 예를 들어 소르비탄 모노올리에이트, 및 프로필렌 옥시드와 프로필렌 글리콜의 축합에 의해 형성된, 소수성 염기를 갖는 에틸렌 옥시드의 고분자량 부가물이다.
약학 조성물은 멸균 주사가능 수성 현탁액의 형태일 수 있다. 이러한 현탁액은 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁제, 예를 들어 소듐 카르복시메틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 히드록시프로필메틸-셀룰로오스, 소듐 알기네이트, 폴리비닐피롤리돈, 검 트래거캔스 및 검 아카시아; 자연 발생 포스파티드일 수 있는 분산제 또는 습윤제, 예컨대 레시틴, 알킬렌 옥시드와 지방산의 축합 생성물, 예를 들어, 폴리옥시에틸렌 스테아레이트, 에틸렌 옥시드와 장쇄 지방족 알코올의 축합 생성물, 예를 들어, 헵타데카에틸렌옥시세탄올, 에틸렌 옥시드와 지방산 및 헥시톨에서 유래하는 부분 에스테르의 축합 생성물 예컨대 폴리옥시에틸렌 소르비톨 모노올리에이트, 또는 에틸렌 옥시드와 지방산 및 헥시톨 무수물에서 유래하는 부분 에스테르의 축합 생성물, 예를 들어 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올리에이트를 사용하여 공지된 방법에 따라 제형화될 수 있다.
멸균 주사가능 제제는 또한 비독성 비경구 허용가능 희석제 또는 용매 중 멸균 주사가능 용액 또는 현탁액일 수 있다. 이용될 수 있는 희석제 및 용매는 예를 들어 물, 링거액, 등장성 소듐 클로라이드 용액 및 등장성 글루코오스 용액이다. 또한, 멸균 고정 오일은 용매 또는 현탁 매질로서 관례적으로 이용된다. 이러한 목적을 위해, 임의의 자극적이지 않은, 고정 오일 (합성 모노글리세라이드 또는 디글리세라이드를 포함함) 이 이용될 수 있다. 또한, 올레산과 같은 지방산이 주사가능물질의 제조에 사용될 수 있다.
본 발명의 조성물은 또한 약물의 직장 투여를 위한 좌제의 형태로 투여될 수 있다. 이들 조성물은 약물과, 보통의 온도에서 고체이나 직장 온도에서 액체이고 따라서 직장에서 용융되어 약물을 방출시킬 적합한 무자극 부형제를 혼합하여 제조될 수 있다. 이러한 물질은 예를 들어 코코아 버터 및 폴리에틸렌 글리콜이다.
비경구 투여를 위한 제어 방출 제형은 당업계에 공지되는 리포솜, 중합체성 미소구체 및 중합체성 겔 제형을 포함한다.
본 발명의 약학 조성물은 또한 고체 분산물의 형태일 수 있다. 고체 분산물은 고체 용액, 유리 용액, 유리 현탁액, 결정질 담체 중 비정질 침전물, 공융 (eutectic) 또는 편정 (monotecic), 화합물 또는 복합체 형성물 및 이의 조합일 수 있다.
특정 관심의 본 발명의 양태는 고체 분산물을 포함하는 약학 조성물이며, 여기서 매트릭스는 약학적으로 허용가능한 중합체, 예컨대 폴리비닐피롤리돈, 비닐피롤리돈/비닐아세테이트 공중합체, 폴리알킬렌 글리콜 (즉 폴리에틸렌 글리콜), 히드록시알킬 셀룰로오스 (즉 히드록시프로필 셀룰로오스), 히드록시알킬 메틸 셀룰로오스 (즉 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스), 카르복시메틸 셀룰로오스, 소듐 카르복시메틸 셀룰로오스, 에틸 셀룰로오스, 폴리메타크릴레이트, 폴리비닐 알코올, 폴리비닐 아세테이트, 비닐 알코올/비닐 아세테이트 공중합체, 폴리글리콜화 글리세라이드, 잔탄 검, 카라기난, 키토산, 키틴, 폴리덱스트린, 덱스트린, 전분 및 단백질을 포함한다.
본 발명의 또 다른 양태는 고체 분산물을 포함하는 약학 조성물이며, 여기서 매트릭스는 당 및/또는 당 알코올 및/또는 시클로덱스트린, 예를 들어 수크로오스, 락토오스, 프룩토오스, 말토오스, 라피노오스, 소르비톨, 락티톨, 만니톨, 말티톨, 에리트리톨, 이노시톨, 트레할로오스, 이소말트, 이눌린, 말토덱스트린, β-시클로덱스트린, 히드록시프로필-β-시클로덱스트린 또는 술포부틸 에테르 시클로덱스트린을 포함한다.
고체 분산물의 매트릭스의 형성에서 유용한 추가적인 적합한 담체는 알코올, 유기산, 유기 염기, 아미노산, 인지질, 왁스, 염, 지방산 에스테르, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르, 및 우레아를 포함하나 이에 제한되지 않는다.
매트릭스 중 레고라페닙의 고체 분산물은 계면활성제, 충전제, 붕해제, 재결정화 억제제, 가소제, 소포제, 산화방지제, 탈점착제, pH-개질제, 활택제 및 윤활제와 같은 특정한 추가적인 약학적으로 허용가능한 구성요소를 함유할 수 있다.
본 발명의 고체 분산물은 고체 분산물의 제조를 위한 당업계에 공지된 방법, 예컨대 융합/용융 기술, 핫 멜트 압출, 용매 증발 (즉, 동결 건조, 분무 건조 또는 과립 분말의 층상화), 공침, 초임계 유체 기술 및 정전기 방사 방법에 따라 제조된다.
본 발명의 조성물은 또한, 필요하거나 원하는 바에 따라, 담체 또는 희석제로서 일반적으로 지칭되는 종래의 약학적으로 허용가능한 조제 구성요소를 함유할 수 있다. 적절한 투약 형태의 이러한 조성물 제조를 위한 종래의 절차를 활용할 수 있다.
의도된 투여 경로에 대해 조성물을 제형화하기 위해 적절히 사용될 수 있는, 흔히 사용되는 약학적 구성요소는 하기를 포함한다:
산성화제 (예는 아세트산, 시트르산, 푸마르산, 염산, 질산을 포함하나 이에 제한되지 않음);
알칼리화제 (예는 암모니아 용액, 암모늄 카르보네이트, 디에탄올아민, 모노에탄올아민, 포타슘 히드록시드, 소듐 보레이트, 소듐 카르보네이트, 소듐 히드록시드, 트리에탄올아민, 트롤라민을 포함하나 이에 제한되지 않음);
흡착제 (예는 분말화 셀룰로오스 및 활성탄을 포함하나 이에 제한되지 않음);
에어로졸 추진제 (예는 카본 디옥시드, CCl2F2, F2ClC-CClF2 및 CClF3 을 포함하나 이에 제한되지 않음);
공기 대체제 (예는 질소 및 아르곤을 포함하나 이에 제한되지 않음);
항진균 보존제 (예는 벤조산, 부틸파라벤, 에틸파라벤, 메틸파라벤, 프로필파라벤, 소듐 벤조에이트를 포함하나 이에 제한되지 않음);
항미생물 보존제 (예는 벤즈알코늄 클로라이드, 벤즈에토늄 클로라이드, 벤질 알코올, 세틸피리디늄 클로라이드, 클로로부탄올, 페놀, 페닐에틸 알코올, 페닐머큐릭 니트레이트 및 티메로살을 포함하나 이에 제한되지 않음);
산화방지제 (예는 아스코르브산, 아스코르빌 팔미테이트, 부틸화 히드록시아니솔, 부틸화 히드록시톨루엔, 하이포아인산, 모노티오글리세롤, 프로필 갈레이트, 소듐 아스코르베이트, 소듐 바이술파이트, 소듐 포름알데히드 술폭실레이트, 소듐 메타바이술파이트를 포함하나 이에 제한되지 않음);
결합 물질 (예는 블록 중합체, 천연 및 합성 고무, 폴리아크릴레이트, 폴리우레탄, 실리콘, 폴리실록산 및 스티렌-부타디엔 공중합체를 포함하나 이에 제한되지 않음);
완충제 (예는 포타슘 메타포스페이트, 디포타슘 포스페이트, 소듐 아세테이트, 무수 소듐 시트레이트 및 소듐 시트레이트 이수화물을 포함하나 이에 제한되지 않음);
운반제 (예는 아카시아 시럽, 방향족 시럽, 방향족 엘릭시르, 체리 시럽, 코코아 시럽, 오렌지 시럽, 시럽, 옥수수 오일, 미네랄 오일, 땅콩 오일, 참깨 오일, 정균 소듐 클로라이드 주사물 및 주사용 정균수를 포함하나 이에 제한되지 않음);
킬레이트제 (예는 에데테이트 디소듐 및 에데트산을 포함하나 이에 제한되지 않음);
착색제 (예는 FD&C 레드 3 번, FD&C 레드 20 번, FD&C 옐로우 6 번, FD&C 블루 2 번, D&C 그린 5 번, D&C 오렌지 5 번, D&C 레드 8 번, 캬라멜 및 제2철 옥시드 레드를 포함하나 이에 제한되지 않음);
정화제 (예는 벤토나이트를 포함하나 이에 제한되지 않음);
에멀션화제 (예는 아카시아, 세토마크로골, 세틸 알코올, 글리세릴 모노스테아레이트, 레시틴, 소르비탄 모노올리에이트, 폴리옥시에틸렌 50 모노스테아레이트를 포함하나 이에 제한되지 않음);
캡슐화제 (예는 젤라틴 및 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트를 포함하나 이에 제한되지 않음);
향미제 (예는 아니스 오일, 시나몬 오일, 코코아, 멘톨, 오렌지 오일, 페퍼민트 오일 및 바닐린을 포함하나 이에 제한되지 않음);
보수제 ( humectant ) (예는 글리세롤, 프로필렌 글리콜 및 소르비톨을 포함하나 이에 제한되지 않음);
분말화제 ( levigating agent) (예는 미네랄 오일 및 글리세린을 포함하나 이에 제한되지 않음);
오일 (예는 아라키스 오일, 미네랄 오일, 올리브 오일, 땅콩 오일, 참깨 오일 및 식물성 오일을 포함하나 이에 제한되지 않음);
연고 베이스 (예는 라놀린, 친수성 연고, 폴리에틸렌 글리콜 연고, 바셀린, 친수성 바셀린, 백색 연고, 황색 연고 및 장미수 연고를 포함하나 이에 제한되지 않음);
침투 증강제 ( 경피 전달) (예는 모노히드록시 또는 폴리히드록시 알코올, 일가 또는 다가 알코올, 포화 또는 불포화 지방 알코올, 포화 또는 불포화 지방 에스테르, 포화 또는 불포화 디카르복실산, 에센셜 오일, 포스파티딜 유도체, 세팔린, 테르펜, 아미드, 에테르, 케톤 및 우레아를 포함하나 이에 제한되지 않음);
가소제 (예는 디에틸 프탈레이트 및 글리세롤을 포함하나 이에 제한되지 않음);
용매 (예는 에탄올, 옥수수 오일, 면실 오일, 글리세롤, 이소프로판올, 미네랄 오일, 올레산, 땅콩 오일, 정제수, 주사용수, 주사용 멸균수 및 관류용 멸균수를 포함하나 이에 제한되지 않음);
경화제 (예는 세틸 알코올, 세틸 에스테르 왁스, 미세결정질 왁스, 파라핀, 스테아릴 알코올, 백랍 및 황랍을 포함하나 이에 제한되지 않음);
좌제 베이스 (예는 코코아 버터 및 폴리에틸렌 글리콜 (혼합물) 을 포함하나 이에 제한되지 않음);
계면활성제 (예는 벤즈알코늄 클로라이드, 노녹시놀 10, 옥스톡시놀 9, 폴리소르베이트 80, 소듐 라우릴 술페이트 및 소르비탄 모노-팔미테이트를 포함하나 이에 제한되지 않음);
현탁제 (예는 아가, 벤토나이트, 카르보머, 카르복시메틸셀룰로오스 소듐, 히드록시에틸 셀룰로오스, 히드록시프로필 셀룰로오스, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스, 카올린, 메틸셀룰로오스, 트래거캔스 및 비검 (veegum) 을 포함하나 이에 제한되지 않음);
감미제 (예는 아스파탐, 덱스트로오스, 글리세롤, 만니톨, 프로필렌 글리콜, 사카린 소듐, 소르비톨 및 수크로오스를 포함하나 이에 제한되지 않음);
정제 접착방지제 (예는 마그네슘 스테아레이트 및 탈크를 포함하나 이에 제한되지 않음);
정제 결합제 (예는 아카시아, 알긴산, 카르복시메틸셀룰로오스 소듐, 압축성 당 (compressible sugar), 에틸셀룰로오스, 젤라틴, 액체 글루코오스, 메틸셀룰로오스, 비-가교 폴리비닐 피롤리돈, 및 전호화분 전분을 포함하나 이에 제한되지 않음);
정제 및 캡슐 희석제 (예는 이염기성 칼슘 포스페이트, 카올린, 락토오스, 만니톨, 미세결정질 셀룰로오스, 분말화 셀룰로오스, 침전 칼슘 카르보네이트, 소듐 카르보네이트, 소듐 포스페이트, 소르비톨 및 전분을 포함하나 이에 제한되지 않음);
정제 코팅제 (예는 액체 글루코오스, 히드록시에틸 셀룰로오스, 히드록시프로필 셀룰로오스, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 에틸셀룰로오스, 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트 및 셸락을 포함하나 이에 제한되지 않음);
정제 직접 압축 부형제 (예는 이염기성 칼슘 포스페이트를 포함하나 이에 제한되지 않음);
정제 붕해제 (예는 알긴산, 카르복시메틸셀룰로오스 칼슘, 미세결정질 셀룰로오스, 폴라크릴린 포타슘, 가교 폴리비닐피롤리돈, 소듐 알기네이트, 소듐 전분 글리콜레이트 및 전분을 포함하나 이에 제한되지 않음);
정제 활택제 (예는 콜로이드성 실리카, 옥수수 전분 및 탈크를 포함하나 이에 제한되지 않음);
정제 윤활제 (예는 칼슘 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 미네랄 오일, 스테아르산 및 징크 스테아레이트를 포함하나 이에 제한되지 않음);
정제/캡슐 오파퀀트 ( opaquant ) (예는 티타늄 디옥시드를 포함하나 이에 제한되지 않음);
정제 연마제 (예는 카르나우바 왁스 및 백랍을 포함하나 이에 제한되지 않음);
증점제 (예는 밀랍, 세틸 알코올 및 파라핀을 포함하나 이에 제한되지 않음);
등장화제 (tonicity agent) (예는 덱스트로오스 및 소듐 클로라이드를 포함하나 이에 제한되지 않음);
점도 증가제 (예는 알긴산, 벤토나이트, 카르보머, 카르복시메틸셀룰로오스 소듐, 메틸셀룰로오스, 폴리비닐 피롤리돈, 소듐 알기네이트 및 트래거캔스를 포함하나 이에 제한되지 않음); 및
습윤제 (예는 헵타데카에틸렌 옥시세탄올, 레시틴, 소르비톨 모노올리에이트, 폴리옥시에틸렌 소르비톨 모노올리에이트, 및 폴리옥시에틸렌 스테아레이트를 포함하나 이에 제한되지 않음).
전술한 정보를 활용하여, 당업자가 본 발명을 최대한으로 활용할 수 있다고 여겨진다.
실시예 :
실시예 1:
레고라페닙 및 항-마우스 PD-1 항체 (RMP1-14, Peng et al., Cancer Res., (2012) 72(20), 5209-5218) 의 조합 활성을 동계 쥐과 MC38 CRC 모델에서 조사하였다.
방법:
MC38 동계 종양을 마우스에서 피하 성장시키고, 하기 양생법에 따라 레고라페닙 및/또는 항-마우스 PD-1 항체 (RMP1-14) 로 처리하였다:
a) PluronicF68 / PEG400 / 프로필렌글리콜 (15/42,5/42,5+20% 물) po (경구 (per oral)) 제형으로서 15 일 동안 1 일 1 회 1 일 당 3 mg/kg 의 용량으로의 레고라페닙 단독, 및 ip (복강내) 제형으로서 PBS (인산완충식염수) 중 5 회, 3 일마다 제공된 10 mg/kg 의 비-결합 rIgG2a 동형 대조군 (클론 2A3),
b) PBS ip 제형으로서 5 회, 3 일마다 10 mg/kg 으로 단독 투여된 항-마우스 PD-1 항체 (RMP1-14), 및 po 제형으로서 15 일 동안 1 일 1 회 PluronicF68 / PEG400 / 프로필렌글리콜 (15/42,5/42,5+20% 물) 비히클,
c) 동시발생적으로, PluronicF68 / PEG400 / 프로필렌글리콜 (15/42,5/42,5+20% 물) po 제형으로서 4 일 동안 1 일 1 회 1 일 당 3 mg/kg 의 용량으로의 레고라페닙, 및 PBS ip 제형으로서 5 회 3 일마다 10 mg/kg 으로 투여된 항-마우스 PD-1 항체 (RMP1-14),
d) 연속하여, PluronicF68 / PEG400 / 프로필렌글리콜 (15/42,5/42,5+20% 물) po 제형으로서 4 일 동안 1 일 1 회 1 일 당 3 mg/kg 의 용량으로의 제 1 레고라페닙, 이후 제 5 일에 PBS ip 제형으로서 4 회 3 일마다 10 mg/kg 으로 투여된 항-마우스 PD-1 항체 (RMP1-14) 에 의한 후-무작위화,
e) 연속하여, PBS ip 제형으로서 2 회 3 일마다 10 mg/kg 으로 투여된 첫 번째 항-마우스 PD-1 항체 (RMP1-14), 이후 제 5 일에 PluronicF68 / PEG400 / 프로필렌글리콜 (15/42,5/42,5) po 제형으로서 10 일 동안 1 일 1 회 1 일 당 3 mg/kg 의 용량으로의 레고라페닙에 의한 후-무작위화.
대조군 동물을 레고라페닙 비히클 (PluronicF68 / PEG400 / 프로필렌글리콜 (15/42,5/42,5+20% 물)) 및 비-결합 동형 대조군 항체 (랫트 IgG2a, 클론 2A3) 로 동시발생적으로 처리하였다. 캘리퍼 측정에 의해 종양 성장을 모니터링하고, 식 a x b (식 중, a 및 b 는 각각 종양의 긴 직경 및 짧은 직경임) 를 사용하여 종양 면적을 계산하였다. 연구 완료 후 종양 중량을 측정하였다. 참조로서, 비히클 처리된 동물을 사용하여, 종양 대 대조군 (T/C) 을 계산하였다.
결과:
레고라페닙 및 항-마우스 PD-1 항체 둘 모두는 대조군에 비해 MC38 종양의 성장을 억제하였으며, 이 효과는 동시발생적 (concomitant) 처리에 의해, 또는 레고라페닙이 항 PD1 후에 제공되었을 때, 상당히 증진되었다.
표 1:
도 1: 동계 쥐과 MC38 CRC 모델에서 레고라페닙 및 항 PD-1 단독, 및 조합의 항종양 활성: v+i= 비히클 + 동형, a) = 양생법 a), b) = 양생법 b), c) = 양생법 c), d) = 양생법 d), e) = 양생법 e)
실시예 2:
레고라페닙 및 항-마우스 PD-1 항체 (RMP1-14, Peng et al., Cancer Res., (2012) 72(20), 5209-5218) 의 조합 활성을 동계 쥐과 CT26 CRC 모델에서 조사하였다.
CT26 동계 종양을 마우스에서 동소이식으로 성장시키고 (Abou-Elkacem et al., Mol Cancer Ther. 2013 Jul;12(7):1322-31), 하기 양생법에 따라 레고라페닙 및/또는 항-마우스 PD-1 항체 (RMP1-14) 로 처리하였다:
a) 대조군으로서 제형 비히클 단독을 사용하여, PluronicF68 / PEG400 / 프로필렌글리콜/물 (12/34/34/20) po (경구) 제형으로서 10 일 동안 1 일 1 회 1 일 당 30 mg/kg 의 용량으로의 레고라페닙 단독, 또는 3 일마다 PBS 중 20 mg/kg 의 용량으로 복강내 (i.p.) 제공된 비특이적 대조군 항체와의 조합,
b) PBS i.p. 제형으로서 4 회 3 일마다 20 mg/kg 으로 투여된 항-마우스 PD-1 항체 (RMP1-14) 단독, 및 비특이적 항체를 대조군으로서 사용함,
c) 조합으로, PluronicF68 / PEG400 / 프로필렌글리콜/물 (/12/34/34/20) p.o. 제형으로서 10 일 동안 1 일 1 회 1 일 당 20 mg/kg 의 용량으로의 레고라페닙 및 PBS i.p. 제형으로서 4 회 3 일마다 20 mg/kg 으로 투여된 항-마우스 PD-1 항체 (RMP1-14).
처리가 중단된 후, 종양의 재성장 (데이터는 나타내지 않음) 및 간 전이의 출현 (표 2) 을 조사하기 위해 일부 마우스를 추가 11 일 동안 관찰하였다. 처리 말미에, 또는 관찰 기간 말미에 마우스를 희생시키고, 간을 표면 상에서의 전이에 대해 육안으로 스크리닝하였다. 간 전이를 갖는 마우스의 수는 각각의 연구 부문 (arm) 에서 마우스의 총 수와 관련되었다.
표 2: 레고라페닙 및 항-PD1 의 조합은 단일 작용제와 비교하여 간 전이를 보다 효율적으로 예방함
Figure 112019133807433-pct00004
표 2 에서, 시험 시스템을 사용한 "+" 로 표시한다. 14 일 처리 후 레고라페닙으로는 6 마리 동물 중 0 마리가, 그리고 PD-1 군에서는 6 마리 동물 중 4 마리가 전이를 나타냈다. 25 일 처리 후 레고라페닙 및 대조군 항체의 조합은 8 마리 동물 중 8 마리에서 전이를 나타낸 반면, 레고라페닙 및 PD-1 의 조합으로 처리된 군에서는 놀랍게도 동물이 전이를 나타내지 않았다.

Claims (11)

  1. 레고라페닙 또는 그의 수화물, 용매화물 또는 약학적으로 허용가능한 염; 및
    니볼루맙을 포함하는,
    유방, 호흡기, 뇌, 생식 기관, 소화관, 요로, 눈, 간, 피부, 두경부, 갑상선, 부갑상선 및 그의 원격 전이 (distant metastase) 의 암으로 이루어지는 군에서 선택되는 과증식성 장애의 치료용 약제로서 사용하기 위한 약학 조성물.
  2. 제 1 항에 있어서, 과증식성 장애가 간 세포 암, 결장직장암 및 위장관 간질 종양 (GIST) 으로 이루어지는 군에서 선택되는 약학 조성물.
  3. 제 1 항에 있어서, 성분을 서로 별개로 함유하는 조합 팩인 약학 조성물.
  4. 제 1 항에 있어서, 동일한 질환의 치료에서 사용하기 위해, 성분이 별개 투약 형태로 동시에 또는 연속하여 투여되는 약학 조성물.
  5. 삭제
  6. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서, 성분이 별개 투약 형태로 연속하여 투여되는 약학 조성물.
  7. 제 6 항에 있어서, 레고라페닙은 정제로서 경구 투여되고, 니볼루맙은 정맥내 투여되는 약학 조성물.
  8. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서, 레고라페닙이 먼저 투여된 후 니볼루맙이 투여되는 약학 조성물.
  9. 삭제
  10. 삭제
  11. 삭제
KR1020197038281A 2017-06-02 2018-05-25 암을 치료하기 위한 레고라페닙 및 pd-1/pd-l1(2) 억제제의 조합 KR102673422B1 (ko)

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Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2016173959A1 (en) * 2015-04-28 2016-11-03 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Regorafenib for treating colorectal cancer

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2016173959A1 (en) * 2015-04-28 2016-11-03 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Regorafenib for treating colorectal cancer

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Archives of pharmacal research, 2016, 39, 1577-1587
Digestive Diseases, 2016, 34(6), 714-730*

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