KR102665487B1 - 염증 질환의 예방 및 치료 - Google Patents

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Abstract

본원의 일부 구체예에 따르면, 염증 상태의 예방 및 치료를 위한 방법 및 조성물이 제공된다. 일부 구체예에서, NKT-2 활성화제, 예를 들면 밀테포신을 포함하는 조성물이 제공된다. 일부 구체예에서, 조성물은 설파타이드 및/또는 RAR 아고니스트를 더 포함한다. 일부 구체예에서, 조성물은 유형 II NKT 세포의 활성화제, 및/또는 유형 I NKT 세포의 억제제를 포함한다.

Description

염증 질환의 예방 및 치료{PREVENTION AND TREATMENT OF INFLAMMATORY CONDITIONS}
관련 출원에 대한 교차-참조
본 출원은 본원에 전체 내용이 참조로 포함되는, 2014년 12월 9일에 "염증 상태의 예방 및 치료"라는 제목으로 출원된, 미국 임시 특허 출원 번호 62/089,690의 우선권 유익을 주장한다.
기술분야
본원의 일부 구체예들은 간의 염증 상태의 예방 및 치료에서 유형 II 및/또는 유형 I NKT 세포를 조절하기 위한 조성물 및 방법에 관한 것이다.
관련 기술의 설명
과잉의 알코올 사용은 서구 세계에서는 간 질환의 주요 원인이다. 간 손상의 증거는 하루에 4회 이상 알코올 음료 (남성의 경우 12온스 맥주 4병, 와인 4잔 또는 4온스의 독한 술 또는 여성의 경우 그 양의 절반)를 마시는 개인들에게서 관찰된다. 비록 알코올이 간을 어떻게 손상시키는지에 대해 완전히 인지되지는 않지만, 만성 알코올 소비가 염증, 세포자멸 및 궁극적으로 간세포의 섬유증을 유발하는 전-염증성 사이토킨 (TNF-알파, IL6 및 IL8)의 분비, 산화 스트레스, 지질 과산화 및 아세트알데하이드 독성을 초래한다.
알코올성 간 질환 (ALD)은 3가지 주요 단계를 가진다: 알코올성 지방간 질환, 알코올성 간염 및 간경변. 간에 지방산의 축적을 특징으로 하는 알코올성 지방간 질환은 통상적으로 무증상이며 개인이 2주 동안 알코올을 자제하면 원상회복이 가능하다. 심각한 경우에, 나약함, 구역질, 복부 통증, 식욕 상실 및 불안감이 경험될 수 있다. 비록 대부분의 폭음자가 어느 정도 수준의 지방간 질환을 경험하긴 하지만, 일부 경우에, 대량 음주는 단지 1주 미만의 기간에 걸쳐 매일 증상이 나타났고, 5명의 폭음자 중 단지 1명만이 알코올성 간염을 나타내며, 4명 중 1명이 간경변을 나타냈다. 알코올성 간염은 간세포의 염증을 특징으로 하고 보통은 금주에 의해 원상으로 회복될 수 있다. 신체에서 화학물질의 해독을 방해하고, 흉터 및 괴사로 끝나는 염증, 섬유증 (세포 경화) 및 손상된 막을 특징으로 하는 간경변은 보통 원상회복이 안 된다.
알코올성 간 질환에서 간조직 손상의 상이한 단계들의 기저에 있는 세포 및 분자 메커니즘은 빈약하게 인지된다. 비록 진전이 여러 지역에서 이루어졌지만, 이 질환을 멈추기 위한 효과적인 치료 접근법은 여전히 부족하다. 이것은 부분적으로는 간이 해부학적으로뿐만 아니라 면역학적으로도 독특한 기관이기 때문이다. 예를 들어, 간의 실질세포 (hepatic parenchymal cell)가 대사적 기능을 갖는 한편으로, 비-실질세포는 면역학적 기능들을 수행한다. 실질적 간세포에 더불어, 간은 여러 비-실질세포, 예컨대 LSEC, 쿠퍼 세포, 수지상 세포, NK 세포 및 NKT 세포를 함유하며, 이것들은 모두 면역력에 참여할 수 있다. 면역 반응이 알코올-유도된 손상에 대한 내성 또는 면역력을 제공하기 위해 어떻게 편성되는지는 알려져 있지 않다.
발명의 요약
본원의 일부 구체예를 따르면, 대상체에서 적어도 하나의 염증 상태를 완화 또는 예방하는 방법이 제공된다. 상기 방법은 대상체에게 유형 II NKT 세포를 활성화시키기에 충분한 양의 NKT-2 활성화제를 투여하는 것을 포함할 수 있다.
본원의 일부 구체예를 따르면, 대상체에서 적어도 하나의 염증 상태를 완화 또는 예방하는 방법이 제공된다. 상기 방법은 대상체에게 일정량의 NKT-2 활성화제 및 일정량의 설파타이드를 투여하는 것을 포함할 수 있는데, 이때 일정량의 NKT-2 활성화제 및 일정량의 설파타이드는 함께 대상체에서 유형 II NKT-세포를 활성화시키기에 충분하다.
본원의 일부 구체예를 따르면, 대상체에서 유형 I NKT 세포-중재된 조직 손상을 억제하는 방법이 제공된다. 상기 방법은 유효량의 NKT-2 활성화제를 대상체에게 투여하는 것을 포함할 수 있고, 이때 유형 I NKT 세포의 활성화는 감소된다.
본원의 일부 구체예를 따르면, 대상체에서 적어도 하나의 염증 상태를 완화 또는 예방하는데 사용하기 위한 조성물이 제공된다. 상기 조성물은 대상체에서 유형 II NKT 세포를 활성화시키기에 충분한 양의 NKT-2 활성화제를 포함할 수 있다.
본원의 일부 구체예를 따르면, 대상체에서 적어도 하나의 염증 상태를 완화 또는 예방하는 데 사용하기 위한 조성물이 제공된다. 상기 조성물은 일정량의 NKT-2 활성화제 및 일정량의 설파타이드를 포함할 수 있는데, 이 일정량의 NKT-2 활성화제 및 일정량의 설파타이드는 함께 대상체에서 유형 II NKT-세포를 활성화시키기에 충분하다.
많은 대체예들이 또한 본원에 제공된다:
대체예 1은 대상체에서 적어도 하나의 염증 상태를 완화 또는 예방하는 방법이 제공되는 것을 포함한다. 상기 방법은 대상체에게 유형 II NKT 세포를 활성화시키기에 충분한 양의 NKT-2 활성화제를 투여하는 단계를 포함할 수 있다.
대체예 2는 염증 상태가 지방간 질환, 알코올 유도된 간염, 비-알코올성 지방증 간염, 간경변, 비-알코올성 지방간 질환, 섬유증, 원발성 경화 담관염, 원발성 담관 경화증, 전격성 간경변, 특발성 간염, 바이러스-유도된 간염 (A, B, C형 및 기타), 간-담관 암종과 관련된 염증성 간염, 다발성 경화증, 유형 I 당뇨병, 허혈성 재관류 손상, 고형 장기 이식, 전신성 홍반성 루푸스, 류머티스성 관절염, 근위축성 측색 경화증, 및 염증성 장 질환 (크론병 및 대장염)으로 구성되는 군으로부터 선택되는, 대체예 1의 방법을 포함한다.
대체예 3은 방법이 대상체에 대해 유형 I NKT 세포의 활성화를 억제하기에 충분한 양의 RAR 아고니스트를 대상체에게 투여하는 단계를 더 포함하는, 대체예 1 또는 대체예 2의 방법을 포함한다.
대체예 4는 NKT-2 활성화제 및 RAR 아고니스트가 동시에 투여되는, 대체예 3의 방법을 포함한다.
대체예 5는 NKT-2 활성화제 및 RAR 아고니스트가 별도로 투여되는, 대체예 3의 방법을 포함한다.
대체예 6은 NKT-2 활성화제 및 RAR 아고니스트가 연속적으로 투여되는, 대체예 3의 방법을 포함한다.
대체예 7은 NKT-2 활성화제가 경구로 투여되는, 대체예 1 내지 대체예 6 중 어느 하나의 방법을 포함한다.
대체예 8은 NKT-2 활성화제가 밀테포신 (miltefosine), 밀테포신 유사체 또는 인지질 중 적어도 하나를 포함하는, 대체예 1 내지 대체예 7 중 어느 하나의 방법을 포함한다.
대체예 9는 인지질이 리소포스파티딜콜린 (LPC), LPC의 유사체, 용해 혈소판-활성화 인자 (LPAF), 리소스핑고미엘린 (LSM) 또는 LSM의 유사체를 포함하는, 대체예 8의 방법을 포함한다.
대체예 10은 LPC가 LPC (C18:0), LPC (C16:0), LPC (C18:1(9Z)), LPC(C18:1(1올레일) 또는 LignA(LPC)(C24:0) 중 하나를 포함하는, 대체예 9의 방법을 포함한다.
대체예 11은 NKT-2 활성화제가 밀테포신 또는 밀테포신 유사체 중 적어도 하나를 포함하는, 대체예 1 내지 대체예 7 중 어느 하나의 방법을 포함한다.
대체예 12는 밀테포신 유사체가 표 2 또는 표 3로부터의 화합물을 포함하는, 대체예 8 내지 대체예 11 중 어느 하나의 방법을 포함한다.
대체예 13은 밀테포신 유사체가 표 2로부터의 화합물을 포함하는, 대체예 8 내지 대체예 11 중 어느 하나의 방법을 포함한다.
대체예 14는 NKT-2 활성화제가 밀테포신을 포함하는, 대체예 1 내지 대체예 7 중 어느 하나의 방법을 포함한다.
대체예 15는 RAR 아고니스트가 ATRA 또는 아이소트레티노인 (isotretinoin)을 포함하는, 대체예 3 내지 대체예 14 중 어느 하나의 방법을 포함한다.
대체예 16은 RAR 아고니스트가 타자로텐 (tazarotene)을 포함하는, 대체예 3 내지 대체예 14 중 어느 하나의 방법을 포함한다.
대체예 17은 RAR 아고니스트가 레티놀 또는 레티놀의 에스테르를 포함하는, 대체예 3 내지 대체예 14 중 어느 하나의 방법을 포함한다.
대체예 18은 유형 II NKT 세포의 활성화가 유형 II NKT 세포에 의한 IL-2의 생성, 유형 II NKT 세포의 증식 또는 유형 II NKT 세포의 표면에서의 CD69의 발현 중 적어도 하나를 포함하는, 대체예 1 내지 대체예 17 중 어느 하나의 방법을 포함한다.
대체예 19는 유형 I NKT 세포의 활성화의 억제가 알파-GalCer/CD1d-사량체+TCR-베타+ 세포의 축적의 억제를 포함하는, 대체예 3 내지 대체예 18 중 어느 하나의 방법을 포함한다.
대체예 20은 일정량의 NKT-2 활성화제 및 일정량의 설파타이드를 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 적어도 하나의 염증 상태를 완화 또는 예방하는 방법을 포함하고, 이때 일정량의 NKT-2 활성화제 및 일정량의 설파타이드는 함께 대상체에서 유형 II NKT 세포를 활성화시키기에 충분하다.
대체예 21은 염증 상태가 지방간 질환, 알코올 유도된 간염, 비-알코올성 지방증 간염, 간경변, 비-알코올성 지방간 질환, 섬유증, 원발성 경화 담관염, 원발성 담관 경화증, 전격성 간경변, 특발성 간염, 바이러스-유도된 간염 (A, B, C형 및 기타), 간-담관 암종과 관련된 염증성 간염, 다발성 경화증, 제1형 당뇨병, 허혈성 재관류 손상, 고형 장기 이식, 전신성 홍반성 루푸스, 류머티스성 관절염, 근위축성 측색 경화증 및 염증성 장 질환 (크론병 및 대장염)으로 구성되는 군으로부터 선택되는, 대체예 20의 방법을 포함한다.
대체예 22는 설파타이드 및 NKT-2 활성화제가 동시에 투여되는, 대체예 20 또는 대체예 21의 방법을 포함한다.
대체예 23은 설파타이드 및 NKT-2 활성화제가 별도로 투여되는, 대체예 20 또는 대체예 21의 방법을 포함한다.
대체예 24는 NKT-2 활성화제가 경구로 투여되는, 대체예 20 내지 대체예 23 중 어느 하나의 방법을 포함한다.
대체예 25는 NKT-2 활성화제의 양은 대상체에서 유형 II NKT 세포를 활성화시키기에 충분하고, 설파타이드의 양은 대상체에서 유형 II NKT 세포를 활성화시키기에 충분한, 대체예 20 내지 대체예 24 중 어느 하나의 방법을 포함한다.
대체예 26은 방법이 대상체에 대해 유형 I NKT 세포의 활성화를 억제하기에 충분한 양의 RAR 아고니스트를 대상체에게 투여하는 단계를 더 포함하는, 대체예 20 내지 대체예 25 중 어느 하나의 방법을 포함한다.
대체예 27은 NKT-2 활성화제 및 RAR 아고니스트가 동시에 투여되는, 대체예 26의 방법을 포함한다.
대체예 28은 NKT-2 활성화제 및 RAR 아고니스트가 별도로 투여되는, 대체예 26의 방법을 포함한다.
대체예 29는 NKT-2 활성화제 및 RAR 아고니스트가 연속적으로 투여되는, 대체예 26의 방법을 포함한다.
대체예 30은 NKT-2 활성화제가 밀테포신, 밀테포신 유사체 또는 인지질 중 적어도 하나를 포함하는, 대체예 20 내지 대체예 29 중 어느 하나의 방법을 포함한다.
대체예 31은 인지질이 리소포스파티딜콜린 (LPC), LPC의 유사체, 용해 혈소판-활성화 인자 (LPAF), 리소스핑고미엘린 (LSM) 또는 LSM의 유사체를 포함하는, 대체예 30의 방법을 포함한다.
대체예 32는 LPC가 LPC (C18:0), LPC (C16:0), LPC (C18:1(9Z)), LPC(C18:1(1올레일) 또는 LignA(LPC)(C24:0) 중 하나를 포함하는, 대체예 31의 방법을 포함한다.
대체예 33은 NKT-2 활성화제가 밀테포신 또는 밀테포신 유사체 중 적어도 하나를 포함하는, 대체예 20 내지 대체예 29 중 어느 하나의 방법을 포함한다.
대체예 34는 밀테포신 유사체가 표 2 또는 표 3로부터의 화합물을 포함하는, 대체예 30 내지 대체예 32 중 어느 하나의 방법을 포함한다.
대체예 35는 밀테포신 유사체가 표 2로부터의 화합물을 포함하는, 대체예 30 내지 대체예 32 중 어느 하나의 방법을 포함한다.
대체예 36은 NKT-2 활성화제가 밀테포신을 포함하는, 대체예 20 내지 대체예 29 중 어느 하나의 방법을 포함한다.
대체예 37은 설파타이드가 하기의 화학 구조식을 가지는, 대체예 20 내지 36 중 어느 하나의 방법을 포함한다:
상기 식에서, R1은 결합, 수소, C1 내지 C30 알킬, C1 내지 C30 치환된 알킬, C1 내지 C30 알켄일, C1 내지 C30 치환된 알켄일 및 C5 내지 C12 당으로 구성되는 군으로부터 선택되고; R2는 수소, 하이드록시기, 메톡시기 및 알콕시기로 구성되는 군으로부터 선택되며; R3은 수소, 하이드록시기, 메톡시기, 에톡시기 및 알콕시기로 구성되는 군으로부터 선택되고; R4는 수소, 하이드록시기 및 알콕시기로 구성되는 군으로부터 선택되며; R5는 수소, 하이드록실, 카르보닐, 알콕시 및 결합으로 구성되는 군으로부터 선택되고; R6은 C1 내지 C40 알킬, C1 내지 C40 치환된 알킬, C1 내지 C40 알켄일, C1 내지 C40 치환된 알켄일 및 C1 내지 C40 알킨일로 구성되는 군으로부터 선택되며; R7은 C1 내지 C40 알킬, C1 내지 C40 치환된 알킬, C1 내지 C40 알켄일, C1 내지 C40 치환된 알켄일 및 C1 내지 C40 알킨일로 구성되는 군으로부터 선택되고; R8은 수소, 하이드록실기, 카르보닐, 알콕시기 및 결합으로 구성되는 군으로부터 선택된다.
대체예 38은 설파타이드가 하기의 화학 구조식을 가지는, 대체예 20 내지 36 중 어느 하나의 방법을 포함한다:
대체예 39는 RAR 아고니스트가 ATRA 또는 아이소트레티노인을 포함하는, 대체예 20 내지 35 중 어느 하나의 방법을 포함한다.
대체예 40은 RAR 아고니스트가 타자로텐을 포함하는, 대체예 20 내지 38 중 어느 하나의 방법을 포함한다.
대체예 41은 RAR 아고니스트가 레티놀 또는 레티놀의 에스테르를 포함하는, 대체예 20 내지 38 중 어느 하나의 방법을 포함한다.
대체예 42는 대상체에서 유형 I NKT 세포-중재된 조직 손상을 억제하는 방법을 포함하는데, 그 방법은 대상체에게 유효량의 인지질을 투여하는 단계를 포함하고, 그로써 유형 I NKT 세포의 활성화가 감소된다.
대체예 43은 염증 상태가 지방간 질환, 알코올 유도된 간염, 비-알코올성 지방증 간염, 간경변, 비-알코올성 지방간 질환, 섬유증, 원발성 경화 담관염, 원발성 담관 경화증, 전격성 간경변, 특발성 간염, 바이러스-유도된 간염 (A, B, C형 및 기타), 간-담관 암종과 관련된 염증성 간염, 다발성 경화증, 제1형 당뇨병, 허혈성 재관류 손상, 고형 장기 이식, 전신성 홍반성 루푸스, 류머티스성 관절염, 근위축성 측색 경화증 및 염증성 장 질환 (크론병 및 대장염)으로 구성되는 군으로부터 선택되는, 대체예 42의 방법을 포함한다.
대체예 44는 인지질이 밀테포신, 밀테포신 유사체 또는 인지질 중 적어도 하나를 포함하는, 대체예 42 또는 대체예 43의 방법을 포함한다.
대체예 45는 인지질이 리소포스파티딜콜린 (LPC), LPC의 유사체, 용해 혈소판-활성화 인자 (LPAF), 리소스핑고미엘린 (LSM) 또는 LSM의 유사체를 포함하는, 대체예 44의 방법을 포함한다.
대체예 46은 LPC가 LPC (C18:0), LPC (C16:0), LPC (C18:1(9Z)), LPC(C18:1(1올레일) 또는 LignA(LPC)(C24:0) 중 하나를 포함하는, 대체예 45의 방법을 포함한다.
대체예 47은 NKT-2 활성화제가 밀테포신 또는 밀테포신 유사체 중 적어도 하나를 포함하는, 대체예 42 또는 대체예 43의 방법을 포함한다.
대체예 48은 밀테포신 유사체가 표 2 또는 표 3로부터의 화합물을 포함하는, 대체예 44 내지 대체예 47 중 어느 하나의 방법을 포함한다.
대체예 49는 밀테포신 유사체가 표 2로부터의 화합물을 포함하는, 대체예 44 내지 대체예 47 중 어느 하나의 방법을 포함한다.
대체예 50은 NKT-2 활성화제가 밀테포신을 포함하는, 대체예 42 또는 대체예 43의 방법을 포함한다.
대체예 51은 대상체에서 적어도 하나의 염증 상태를 완화 또는 예방하는 데 사용하기 위한 조성물을 포함하며, 그 조성물은 대상체에서 유형 II NKT 세포를 활성화시키기에 충분한 양의 NKT-2 활성화제를 포함한다.
대체예 52는 대상체에 대해 유형 I NKT 세포의 활성화를 억제하기에 충분한 양의 RAR 아고니스트를 더 포함하는, 대체예 51의 조성물을 포함한다.
대체예 53은 염증 상태가 지방간 질환, 알코올 유도된 간염, 비-알코올성 지방증 간염, 비-알코올성 지방간 질환, 섬유증, 원발성 경화 담관염, 원발성 담관 경화증, 간경변, 전격성 간경변, 특발성 간염, 바이러스-유도된 간염 (A, B, C형 및 기타), 간-담관 암종과 관련된 염증성 간염, 자가면역 간염, 다발성 경화증, 제1형 당뇨병, 허혈성 재관류 손상, 고형 장기 이식, 전신성 홍반성 루푸스, 류머티스성 관절염, 근위축성 측색 경화증 및 염증성 장 질환 (크론병 및 대장염)으로 구성되는 군으로부터 선택되는, 대체예 51 또는 대체예 52의 조성물을 포함한다.
대체예 54는 NKT-2 활성화제가 밀테포신, 밀테포신 유사체 또는 인지질 중 적어도 하나를 포함하는, 대체예 51 내지 대체예 53 중 어느 하나의 조성물을 포함한다.
대체예 55는 인지질이 리소포스파티딜콜린 (LPC), LPC의 유사체, 용해 혈소판-활성화 인자 (LPAF), 리소스핑고미엘린 (LSM) 또는 LSM의 유사체를 포함하는, 대체예 54의 조성물을 포함한다.
대체예 56은 LPC가 LPC (C18:0), LPC (C16:0), LPC (C18:1(9Z)), LPC(C18:1(1올레일) 또는 LignA(LPC)(C24:0) 중 하나를 포함하는, 대체예 55의 조성물을 포함한다.
대체예 57은 인지질이 밀테포신 또는 밀테포신 유사체 중 적어도 하나를 포함하는, 대체예 51 내지 대체예 53 중 어느 하나의 조성물을 포함한다.
대체예 58은 밀테포신 유사체가 표 2 또는 표 3로부터의 화합물을 포함하는, 대체예 54 내지 대체예 57 중 어느 하나의 조성물을 포함한다.
대체예 59는 밀테포신 유사체가 표 2로부터의 화합물을 포함하는, 대체예 51 내지 대체예 57 중 어느 하나의 조성물을 포함한다.
대체예 60은 NKT-2 활성화제가 밀테포신을 포함하는, 대체예 51 내지 대체예 53 중 어느 하나의 조성물을 포함한다.
대체예 61은 RAR 아고니스트가 ATRA 또는 아이소트레티노인을 포함하는, 대체예 52 내지 대체예 60 중 어느 하나의 조성물을 포함한다.
대체예 62는 RAR 아고니스트가 타자로텐을 포함하는, 대체예 52 내지 대체예 60 중 어느 하나의 조성물을 포함한다.
대체에 63은 RAR 아고니스트가 레티놀 또는 레티놀의 에스테르를 포함하는, 대체예 52 내지 대체예 60 중 어느 하나의 조성물을 포함한다.
대체예 64는 조성물이 경구 투여를 위해 제형되는, 대체예 51 내지 대체예 63 중 어느 하나의 조성물을 포함한다.
대체예 65는 대상체에서 적어도 하나의 염증 상태를 완화 또는 예방하는 데 사용하기 위한, 일정량의 NKT-2 활성화제 및 일정량의 설파타이드를 포함하는 조성물을 포함하고, 이때 NKT-2 활성화제의 양 및 설파타이드의 양은 함께 대상체에서 유형 II NKT 세포를 활성화하기에 충분하다.
대체예 66은 염증 상태가 지방간 질환, 알코올 유도된 간염, 비-알코올성 지방증 간염, 간경변, 비-알코올성 지방간 질환, 섬유증, 원발성 경화 담관염, 원발성 담관 경화증, 전격성 간경변, 특발성 간염, 바이러스-유도된 간염 (A, B, C형 및 기타), 간-담관 암종과 관련된 염증성 간염, 자가면역 간염, 다발성 경화증, 제1형 당뇨병, 허혈성 재관류 손상, 고형 장기 이식, 전신성 홍반성 루푸스, 류머티스성 관절염, 근위축성 측색 경화증 및 염증성 장 질환 (크론병 및 대장염)으로 구성되는 군으로부터 선택되는, 대체예 61의 조성물을 포함한다.
대체예 67은 NKT-2 활성화제의 양이 대상체에서 유형 II NKT 세포를 활성화하기에 충분하고, 설파타이드의 양이 대상체에서 유형 II NKT 세포를 활성화시키기에 충분한, 대체예 65 또는 대체예 66의 조성물을 포함한다.
대체예 68은 NKT-2 활성화제가 밀테포신, 밀테포신 유사체 또는 인지질 중 적어도 하나를 포함하는, 대체예 65 내지 대체예 67 중 어느 하나의 조성물을 포함한다.
대체예 69는 인지질이 리소포스파티딜콜린 (LPC), LPC의 유사체, 용해 혈소판-활성화 인자 (LPAF), 리소스핑고미엘린 (LSM) 또는 LSM의 유사체를 포함하는, 대체예 68의 조성물을 포함한다.
대체예 70은 LPC가 LPC (C18:0), LPC (C16:0), LPC (C18:1(9Z)), LPC(C18:1(1올레일) 또는 LignA(LPC)(C24:0) 중 하나를 포함하는, 대체예 69의 조성물을 포함한다.
대체예 71은 NKT-2 활성화제가 밀테포신 또는 밀테포신 유사체 중 적어도 하나를 포함하는, 대체예 65 내지 대체예 67 중 어느 하나의 조성물을 포함한다.
대체예 72는 밀테포신 유사체가 표 2 또는 표 3로부터의 화합물을 포함하는, 대체예 68 내지 대체예 71 중 어느 하나의 조성물을 포함한다.
대체예 73은 밀테포신 유사체가 표 2로부터의 화합물을 포함하는, 대체예 68 내지 대체예 71 중 어느 하나의 조성물을 포함한다.
대체예 74는 NKT-2 활성화제가 밀테포신을 포함하는, 대체예 65 내지 대체예 67 중 어느 하나의 조성물을 포함한다.
대체예 75는 설파타이드가 하기의 화학 구조식을 가지는, 대체예 65 내지 대체예 74 중 어느 하나의 조성물을 포함한다:
상기 식에서, R1은 결합, 수소, C1 내지 C30 알킬, C1 내지 C30 치환된 알킬, C1 내지 C30 알켄일, C1 내지 C30 치환된 알켄일 및 C5 내지 C12 당으로 구성되는 군으로부터 선택되고; R2는 수소, 하이드록시기, 메톡시기 및 알콕시기로 구성되는 군으로부터 선택되며; R3은 수소, 하이드록시기, 메톡시기, 에톡시기 및 알콕시기로 구성되는 군으로부터 선택되고; R4는 수소, 하이드록시기 및 알콕시기로 구성되는 군으로부터 선택되며; R5는 수소, 하이드록실, 카르보닐, 알콕시 및 결합으로 구성되는 군으로부터 선택되고; R6은 C1 내지 C40 알킬, C1 내지 C40 치환된 알킬, C1 내지 C40 알켄일, C1 내지 C40 치환된 알켄일 및 C1 내지 C40 알킨일로 구성되는 군으로부터 선택되며; R7은 C1 내지 C40 알킬, C1 내지 C40 치환된 알킬, C1 내지 C40 알켄일, C1 내지 C40 치환된 알켄일 및 C1 내지 C40 알킨일로 구성되는 군으로부터 선택되고; R8은 수소, 하이드록실기, 카르보닐, 알콕시기 및 결합으로 구성되는 군으로부터 선택된다.
대체예 76은 설파타이드가 하기의 화학 구조식을 가지는, 대체예 65 내지 대체예 74 중 어느 하나의 조성물을 포함한다:
대체예 77은 조성물이 대상체에서 유형 I NKT 세포의 활성화를 억제하기에 충분한 양의 RAR 아고니스트를 더 포함하는, 대체예 65 내지 대체예 76 중 어느 하나의 조성물을 포함한다.
대체예 78은 RAR 아고니스트가 ATRA 또는 아이소트레티노인을 포함하는, 대체예 77의 조성물을 포함한다.
대체예 79는 RAR 아고니스트가 타자로텐을 포함하는, 대체예 77의 조성물을 포함한다.
대체예 80은 RAR 아고니스트가 레티놀 또는 레티놀의 에스테르를 포함하는, 대체예 77의 조성물을 포함한다.
대체예 81은 염증 상태가 지방간 질환, 알코올 유도된 간염, 비-알코올성 지방증 간염, 간경변, 비-알코올성 지방간 질환, 섬유증, 원발성 경화 담관염, 원발성 담관 경화증, 전격성 간경변, 특발성 간염, 바이러스-유도된 간염 (A, B, C형 및 기타), 간-담관 암종과 관련된 염증성 간염, 다발성 경화증, 제1형 당뇨병, 허혈성 재관류 손상, 고형 장기 이식, 전신성 홍반성 루푸스, 류머티스성 관절염, 근위축성 측색 경화증 및 염증성 장 질환 (크론병 및 대장염)으로 구성되는 군으로부터 선택되는, 대체예 1 내지 대체예 50 중 어느 하나의 방법을 포함한다.
대체예 82는 NKT-2 활성화제의 양이 대상체의 간에서 CD8αα+ T 세포를 활성화시키기에 충분한, 대체예 1 내지 대체예 50, 또는 대체예 81 중 어느 하나의 방법을 포함한다.
대체예 83은 분리된 CD8αα+, TCRαβ+ T 세포를 대상체에게 투여하는 단계를 더 포함하는, 대체예 1 내지 대체예 50, 대체예, 81 또는 대체예 82 중 어느 하나의 방법을 포함한다.
대체예 84는 분리된 CD8αα+, TCRαβ+ T 세포가 NKT-2 활성화제보다 앞서 대상체에게 투여되는, 대체예 82 또는 대체예 83의 방법을 포함한다.
대체예 85는 분리된 CD8αα+, TCRαβ+ T 세포가 NKT-2 활성화제와 동시에 대상체에게 투여되는, 대체예 82 또는 대체예 83의 방법을 포함한다.
대체예 86은 분리된 CD8αα+, TCRαβ+ T 세포가 NKT-2 활성화제 다음에 대상체에게 투여되는, 대체예 82 또는 대체예 83의 방법을 포함한다.
대체예 87은 대체예 82 내지 대체예 86 중 어느 하나의 방법을 포함하고, 세포 샘플을 포유류로부터 얻는 단계, 세포 샘플로부터 CD8αα+, TCRαβ+ T 세포를 분리하는 단계 및 분리된 T 세포를 팽창시키는 단계를 더 포함한다.
대체예 88은 포유류가 대상체인, 대체예 87의 방법을 포함한다.
대체예 89는 포유류가 대상체 이외의 유기체인, 대체예 87의 방법을 포함한다.
대체예 90은 분리된 T 세포가 CD8αα+, TCRαβ+, CD200+인, 대체예 82 내지 대체예 89 중 어느 하나의 방법을 포함한다.
대체예 91은 분리된 T 세포가 CD8αα+, TCRαβ+, CD122+인, 대체예 82 내지 대체예 89 중 어느 하나의 방법을 포함한다.
대체예 92는 분리된 T 세포가 CD8αα+, TCRαβ+, CD200+, CD122+인, 대체예 82 내지 대체예 89 중 어느 하나의 방법을 포함한다.
대체예 93은 분리된 T 세포가 CD8αα+TCRαβ+ T 세포, CD8αα+TCRαβ+CD200+ T 세포, CD8αα+TCRαβ+CD122+ T 세포, 및 CD8αα+TCRαβ+CD200+CD122+ T 세포 중 둘 이상의 혼합물인, 대체예 82 내지 대체예 92 중 어느 하나의 방법을 포함한다.
대체예 94는 대상체에서 적어도 하나의 염증 상태를 완화 또는 예방하는 방법을 포함하며, 그 방법은 분리된 CD8αα+, TCRαβ+ T 세포를 대상체에게 투여하는 단계, 및 대상체에게 유형 II NKT 세포를 활성화시키기에 충분한 양의 NKT-2 활성화제를 투여하는 단계를 포함한다.
대체예 95는 염증 상태가 지방간 질환, 알코올 유도된 간염, 비-알코올성 지방증 간염, 자가면역 간염, 간경변, 비-알코올성 지방간 질환, 섬유증, 원발성 경화 담관염, 원발성 담관 경화증, 전격성 간경변, 특발성 간염, 바이러스-유도된 간염 (A, B, C형 및 기타), 간-담관 암종과 관련된 염증성 간염, 다발성 경화증, 제1형 당뇨병, 허혈성 재관류 손상, 고형 장기 이식, 전신성 홍반성 루푸스, 류머티스성 관절염, 근위축성 측색 경화증 및 염증성 장 질환 (크론병 및 대장염)으로 구성되는 군으로부터 선택되는, 대체예 94의 방법을 포함한다.
대체예 96은 NKT-2 활성화제가 밀테포신 또는 밀테포신 유사체 중 적어도 하나를 포함하는, 대체예 94 또는 대체예 95의 방법을 포함한다.
대체예 97은 NKT-2 활성화제가 밀테포신을 포함하는, 대체예 94 또는 대체예 95의 방법을 포함한다.
대체예 98은 NKT-2 활성화제의 양이 대상체의 간에서 CD8αα+ T 세포를 활성화시키기에 충분한, 대체예 94 내지 대체예 97 중 어느 하나의 방법을 포함한다.
대체예 99는 분리된 CD8αα+, TCRαβ+ T 세포가 NKT-2 활성화제보다 앞서 대상체에게 투여되는, 대체예 94 내지 98 중 어느 하나의 방법을 포함한다.
대체예 100은 분리된 CD8αα+, TCRαβ+ T 세포가 NKT-2 활성화제와 동시에 대상체에게 투여되는, 대체예 94 내지 대체예 98 중 어느 하나의 방법을 포함한다.
대체예 101은 분리된 CD8αα+, TCRαβ+ T 세포가 NKT-2 활성화제 다음에 대상체에게 투여되는, 대체예 94 내지 대체예 98 중 어느 하나의 방법을 포함한다.
대체예 102는 대체예 94 내지 대체예 101 중 어느 하나의 방법을 포함하고, 세포 샘플을 포유류로부터 얻는 단계, 세포 샘플로부터 CD8αα+, TCRαβ+ T 세포를 분리하는 단계 및 분리된 T 세포를 팽창시키는 단계를 더 포함한다.
대체예 103은 포유류가 대상체인, 대체예 102의 방법을 포함한다.
대체예 104는 포유류가 대상체 이외의 유기체인, 대체예 102의 방법을 포함한다.
대체예 105는 분리된 T 세포가 CD8αα+, TCRαβ+, CD200+인, 대체예 94 내지 대체예 104 중 어느 하나의 방법을 포함한다.
대체예 106은 분리된 T 세포가 CD8αα+, TCRαβ+, CD122+인, 대체예 94 내지 대체예 104 중 어느 하나의 방법을 포함한다.
대체예 107은 분리된 T 세포가 CD8αα+, TCRαβ+, CD200+, CD122+인, 대체예 94 내지 대체예 104 중 어느 하나의 방법을 포함한다.
대체예 108은 분리된 T 세포가 CD8αα+TCRαβ+ T 세포, CD8αα+TCRαβ+CD200+ T 세포, CD8αα+TCRαβ+CD122+ T 세포, 및 CD8αα+TCRαβ+CD200+CD122+ T 세포 중 둘 이상의 혼합물인, 대체예 94 내지 대체예 104 중 어느 하나의 방법을 포함한다.
대체예 109는 염증 상태가 지방간 질환, 알코올 유도된 간염, 비-알코올성 지방증 간염, 간경변, 비-알코올성 지방간 질환, 섬유증, 원발성 경화 담관염, 원발성 담관 경화증, 전격성 간경변, 특발성 간염, 바이러스-유도된 간염 (A, B, C형 및 기타), 간-담관 암종과 관련된 염증성 간염, 다발성 경화증, 제1형 당뇨병, 허혈성 재관류 손상, 고형 장기 이식, 전신성 홍반성 루푸스, 류머티스성 관절염, 근위축성 측색 경화증 및 염증성 장 질환 (크론병 및 대장염)으로 구성되는 군으로부터 선택되는, 대체예 51 내지 대체예 80 중 어느 하나의 조성물을 포함한다.
대체예 110은 NKT-2 활성화제의 양이 대상체의 간에서 CD8αα+ T 세포를 활성화시키기에 충분한, 대체예 51 내지 대체예 80 또는 대체예 109 중 어느 하나의 조성물을 포함한다.
대체예 111은 대체예 51 내지 대체예 80 또는 대체예 109 또는 대체예 110 중 어느 하나의 조성물을 포함하고, 대상체에 투여하는 데 사용하기 위한 분리된 CD8αα+, TCRαβ+ T 세포를 더 포함한다.
대체예 112는 분리된 T 세포가 CD8αα+, TCRαβ+, CD200+인, 대체예 111의 조성물을 포함한다.
대체예 113은 분리된 T 세포가 CD8αα+, TCRαβ+, CD122+인, 대체예 111의 조성물을 포함한다.
대체예 114는 분리된 T 세포가 CD8αα+, TCRαβ+, CD200+, CD122+인, 대체예 111의 조성물을 포함한다.
대체예 115는 분리된 T 세포가 CD8αα+TCRαβ+ T 세포, CD8αα+TCRαβ+CD200+ T 세포, CD8αα+TCRαβ+CD122+ T 세포, 및 CD8αα+TCRαβ+CD200+CD122+ T 세포 중 둘 이상의 혼합물인, 대체예 111의 조성물을 포함한다.
도 1은 본원의 일부 구체예를 따라, 밀테포신에 의한 유형 II NKT 세포의 자극을 도시하는 그래프이다.
도 2a는 본원의 일부 구체예를 따라, 밀테포신의 주입 후 유형 I NKT 세포 팽창의 억제를 도시하는 그래프이다.
도 2b는 본원의 일부 구체예를 따라, 밀테포신의 주입 후 유형 I NKT 세포 팽창의 억제를 보여주는 유동 세포분석 데이터를 도시하는 일련의 그래프이다.
도 3a는 본원의 일부 구체예를 따라, 밀테포신으로의 치료 후 ConA-유도된 간염의 억제를 도시하는 그래프이다.
도 3b는 본원의 일부 구체예를 따라, 밀테포신으로의 치료 후 ConA-유도된 간염의 억제를 도시하는 일련의 현미경 영상이다.
도 3c는 도 3b의 흑백 재생사진이다.
도 4a는 본원의 일부 구체예를 따라, 밀테포신으로 치료된 마우스에서 알코올성 간 질환 (ALD) 중에 유형 I NKT 세포의 축적의 억제를 도시하는 그래프이다.
도 4b는 본원의 일부 구체예를 따라, 밀테포신으로 치료된 마우스에서 알코올성 간 질환 (ALD) 중에 유형 I NKT 세포의 축적의 억제를 보여주는 유동 세포분석 데이터를 도시하는 일련의 그래프이다.
도 4c는 본원의 일부 구체예를 따라, 밀테포신으로 치료된 마우스에서 알코올성 간 질환 (ALD) 중에 활성화된 (CD69+) 유형 I NKT 세포의 축적의 억제를 도시하는 그래프이다.
도 4d는 본원의 일부 구체예를 따라, 밀테포신으로 치료된 마우스에서 알코올성 간 질환 (ALD) 중에 호중구의 축적의 억제를 도시하는 그래프이다.
도 5는 본원의 일부 구체예를 따라, 다발성 경화증에 대한 원형인, 만성 및 재발하는 실험적 자가면역 뇌척수염 (EAE)의 밀테포신을 사용한 치료를 도시하는 그래프이다.
도 6은 다발성 경화증에 대한 원형인, 만성 실험적 자가면역 뇌척수염 (EAE)의 설파타이드를 사용한 치료를 도시하는 그래프이다.
도 7은 본원의 일부 구체예를 따라, 밀테포신 치료 후에 인간 PBMC의 유형 I NKT 세포의 시험관 내 팽창이 억제되는 것을 도시하는 그래프이다.
도 8a 및 도 8b는 본원의 일부 구체예를 따라, MBPAc1-9 (미엘린 기저 단백질) 주입으로 EAE가 유도된 후 경과일 수의 관점에서 팽창된 Treg 세포 집단의 상이한 양을 받은 마우스의 평균 질환 스코어를 도시하는 한 쌍의 그래프도이다. 도 8a는 2D11 세포로 주입된 마우스에 대한 결과를 도시한다. 도 8b는 p42-50-반응성 T 세포주로 주입된 마우스에 대한 결과를 도시한다.
도 9a 내지 도 9c는 본원의 일부 구체예를 따라, 마우스를 아고니스트 항-Vβ6 mAb로 치료하면 생체내에서 CD8αα+ Vβ6+ T 세포의 활성화 및 EAE의 예방을 초래하는 것을 보여주는 일련의 그래프도이다. 도 9a는 유동 세포분석에 의한 세포의 특성화를 도시한다. 도 9b는 실시간 PCR 데이터를 기반으로 한 Vβ6 및 Vβ8.2의 상대적 양을 도시한다. 도 9c는 TL-사량체/CD8+ T 세포의 백분율을 도시한다.
본원의 일부 구체예를 따르면, 유형 II NKT 세포를 활성화시키기에 충분한 양의 NKT-2 활성화제를 포함하는 조성물은 많은 염증 상태 중 임의의 것을 완화 또는 예방하는 데 유용할 수 있다. 어떠한 이론에 의해 제한되지 않으면서, 본원에서는, 활성화될 때, 유형 II NKT 세포가 유형 I NKT 세포의 활성화를 억제할 수 있고, 그로써 염증과 관련된 유형 I NKT 세포-중재된 손상을 완화 또는 예방할 수 있다고 여겨진다. 따라서, 일부 구체예에서, 염증 상태를 완화 또는 예방하는 방법은 유형 II NKT 세포를 활성화시키기에 충분한 양의 NKT-2 활성화제, 예를 들면 밀테포신 또는 밀테포신의 유사체를 포함하는 조성물을 투여하는 단계를 포함한다. 선택적으로 조성물은 유형 II NKT 세포를 활성화시키기에 충분한 양의 설파타이드를 포함할 수 있다. 선택적으로 조성물은 유형 I NKT 세포의 활성화를 억제하기에 충분한 양의 RAR 아고니스트를 포함할 수 있다.
NKT 세포
간은 쿠퍼 (Kupffer) 세포, 천연 킬러 (NK) 세포, 천연 킬러 T (NKT) 세포 및 수지상 세포를 포함하여, 선천적인 면역시스템의 많은 특수화된 세포를 은닉하고 있다. NKT 세포는 그것이 NK 세포 (예컨대 NK1.1)의 세포 표면 수용체를 공유하고 그 외에도 T 세포 수용체 (TCR)를 발현하여 그것이 CD1d 분자의 맥락에서 지질 항원을 인지하고 적응 면역력에 선천적인 면역 반응을 연결시키는 것을 가능하게 한다는 점에서 독특하다. NKT 세포는 조직의 염증 및 관련된 세포 손상에 기여하는 다른 세포들의 활성을 조절하는 능력을 가진다. 활성화될 때, NKT 세포는 다량의 IFN-감마, IL-4, 과립구-대식세포 콜로니-자극 인자, 뿐만 아니라 다수의 다른 사이토카인 및 케모카인을 신속하게 분비한다. NKT 세포가 Th1 및 Th2 사이토카인 둘 다를 분비할 수 있기 때문에, 생체 내에서 NKT 세포 활성화의 결과를 예측하는 것은 어려울 수 있다. 맥락에 따라, NKT 세포 활성화는 상이한 면역 반응을 촉진하거나 억제하는 사건들의 캐스케이드를 촉발시킨다. 일부 맥락에서, NKT 세포의 활성화는 NK 세포, 수지상 세포 (DC) 및 B 세포의 활성화를 유도한다. NKT 세포의 측면은 Kumar, "NKT-cell subsets: Promoters and protectors in inflammatory liver disease" Journal of Hepatology, 2013, 59:618-620에서 논의되고, 이 문헌은 여기에서 전체 내용이 참조로 포함된다.
NKT 세포는 단형성 MHC 부류 I-유사 분자, CD1d의 맥락에서 표현된 지질 항원을 인지한다. CD1d-제한된 NKT 세포는 CD1d 분자로 표현된 상이한 지질 항원들을 인지하는 유형 I (또한 "유형 I NKT 세포" 또는 "NKT-1" 세포로서 언급됨) 또는 유형 II (또한 "유형 II NKT 세포" 또는 "NKT-2" 세포로서 언급됨)로 분류된다. 두 NKT 세포 하위세트는 배타적으로 NK1.1+ (마우스) 또는 CD161+/CD56+ (인간)이고, 그것들의 상대적인 수는 마우스 및 인간에서 상이하다: 그러므로, 유형 I NKT 세포는 마우스에서 우세한 한편, 유형 II NKT 세포 하위세트는 인간에서 우세하다.
불변 NKT 세포로도 알려져 있는 유형 I은 마우스에서 Vα14-Jα18 및 Vβ8.2, Vβ7 또는 Vβ2에 의해 또는 인간에서 Vα24-JαQ 및 Vβ11에 의해 특성화된 반-불변 T 세포 수용체 (TCR)를 발현하고, 해양 해면동물-유도된 당지질 알파-갈락토실 세라미드 ("알파-GalCer" 또는 "αGalCer")와 활발하게 반응하며, 유동 세포분석에서 알파-GalCer/CD1d-사량체에 의해 확인된다. 유형 I NKT 세포는 또한 지질-기반 항원, 예컨대 박테리아-유도된 지질 및 자체-당지질인 아이소글로보트라이헥소실 세라미드 (iGb3)을 인지한다. 유형 I NKT 세포는 메모리 마커를 나타내고 사이토킨에 대해 사전형성된 mRNA를 저장하는 데 있어 독특하다. Jα18 유전자가 결핍된 마우스 (Jα18 마우스)는 유형 I NKT 세포에서만 결핍이다.
유형 I NKT 세포와는 구별되는 유형 II NKT 세포는 유형 I NKT 세포를 포함한, 여러 다른 세포 하위세트의 활성을 조절할 수 있는 조절 세포이다. 유형 II NKT 세포는 마우스 및 인간 둘 다에서 자체-당지질인 설파타이드 (3'-설포갈락토실 세라미드)를 인지한다. 유동 세포분석에서 설파타이드/CD1d-사량체를 사용하여 확인될 수 있는, 유형 II NKT 세포의 주요 하위세트는 Vβ8.1/Vβ3.1-Jβ2.7 및 Vα1/Vα3-Jα7 유전자 분절을 독점적으로 이용하고 설파타이드에 반응한다. 유형 II NKT 세포의 활성화는 후보 제제에 대한 유형 II NKT 세포의 시험관 내 증식성 반응을 평가함으로써, 뿐만 아니라 세포내 사이토카인 염색 또는 IFN-감마, IL-4 또는 IL-13에 대한 실시간 PCR에 의한 CD69 발현 및 사이토카인 분비 프로파일을 평가함으로써 평가될 수 있다. 또한, 활성화된 유형 II NKT 세포의 유형 I NKT 세포를 무력화시키는 능력은 알파-GalCer (유형 I NKT 세포의 강력한 활성화제)에 대한 유형 I NKT 세포의 증식성 반응을 CF8E 희석 분석 및 알파-GalCer/CO 1 d 사량체 세포의 세포내 사이토킨 염색을 이용하여 평가함으로써 평가될 수 있다. 본원의 일부 구체예에 따르면 NKT 세포 (유형 I 또는 유형 II)의 활성화는 티미딘 통합을 기반으로 한 자극 지수로서 정량될 수 있다 (도 2a 참조).
본원에서 사용되는 "NKT-2 활성화제"는 이 기본 용어의 변이를 포함하여, 유형 II NKT 세포와 접촉할 때 유형 II NKT 세포에 의한 IL-2의 분비, 유형 II NKT 세포의 증식 또는 유형 II NKT 세포의 표면에 상승된 CD69 발현 중 적어도 하나를 유도하는 화합물을 나타낸다. 본원의 방법, 키트 및 조성물에 따라 적합한 예시적인 NKT-2 활성화제는, 한정하는 것은 아니지만, 밀테포신, 밀테포신 유사체 (예를 들면 표 2 및 표 3에 열거된 화합물들), 인지질, 예컨대 리소포스파티딜콜린 (LPC)(예컨대 LPC (C18:0), LPC (C16:0), LPC (C18:1(9Z)), LPC(C18:1(1올레일)), 및/또는 LignA(LPC)(C24:0)), LPC의 유사체, 용해 혈소판-활성화 인자 (LPAF), 리소스핑고미엘린 (LSM) 및/또는 LSM의 유사체를 포함한다. 어떠한 이론에 의해 제한되지 않으면서, 본원의 일부 구체예에 따르는 NKT-2 활성화제는 그로써 유형 II NKT 세포를 활성화할 수 있고, 그것은 계속해서 유형 I NKT 세포의 활성화를 억제할 수 있다.
일부 구체예에서, 유형 II NKT 세포의 활성화는 유형 II NKT 세포에 의한 IL-2의 분비, 유형 II NKT 세포의 증식, 유형 II NKT 세포의 표면에 상승된 CD69 발현, 이것들 중 임의의 두 가지, 이것들 중 임의의 세 가지 또는 이것들 중 임의의 네 가지를 포함한다.
일부 구체예에서, 유형 I NKT 세포의 활성화의 억제는 유형 I NKT 세포의 증식의 억제, 유형 I NKT 세포의 감소된 축적, 유형 I NKT 세포의 표면에 감소된 CD69 발현, 이것들 중 임의의 두 가지 또는 이것들 중 임의의 세 가지를 포함한다.
허혈성 재관류 손상 후 NKT-2 활성화제 및 유형 I 및 유형 II NKT 세포
재관류 손상은 혈액 공급이 허혈 기간 후 기관 또는 조직에 대해 회복될 때 발생한다. 간성 재관류 손상은 일반적으로 수술 또는 외상과 관련하여 발생하고 간 이식 후 이식 조직의 질 및 기능에서 중요한 역할을 한다. 허혈성 재관류 손상 (IRI)의 발달은 적어도 2 단계로 발생한다: 쿠퍼 세포 활성화, 반응성 산소 종의 방출, CD4+ 세포 충원 및 전염증성 사이토카인의 분비가 우위에 있는 초기 기간 (재관류의 약 1 내지 약 6시간 후), 및 호중구 축적 및 괴사의 유도를 특징으로 하는 후기 기간 (초기 기간 후 재관류의 약 6시간 내지 약 48시간). 전형적으로, 유형 I NKT 세포는 또한 허혈성 재관류 후에 활성화되고 IFN-감마를 분비한다. 밀테포신과 같은 NKT-2 활성화제의 투여가 유형 II NKT 세포를 자극할 수 있고 (도 1 참조) 유형 I NKT 세포 팽창을 억제 (도 2a 및 도 2b 참조)하는 것에서 알 수 있는 것과 같이, 본원의 일부 구체예에 따라 밀테포신 및 밀테포신의 유사체 및 인지질과 같은 NKT-2 활성화제가 허혈성 재관류와 관련된 유형 I NKT 활성화를 억제하는 데 유용할 수 있는 것으로 여겨진다.
따라서, 일부 구체예에서, 유형 II NKT 세포를 활성화시키기에 충분한 양의 NKT-2 활성화제, 예를 들면 밀테포신 또는 밀테포신 유사체 또는 인지질을 포함하는 조성물이 허혈성 재관류 손상의 발달 위험을 치료, 완화, 예방 또는 감소시키는 데 사용하기 위해 제공된다. 선택적으로, 조성물은 유형 I NKT 세포를 억제하기에 충분한 양의 RAR 아고니스트, 예를 들면 타자로텐을 더 포함한다. 선택적으로, 조성물은 유형 II NKT 세포를 활성화시키기에 충분한 양으로 설파타이드를 더 포함한다. 일부 구체예에서, 조성물은 허혈성 재관류 손상에 걸린, 또는 그것이 발달할 위험이 있는 대상체에게 투여된다.
일부 구체예에서, 함께 유형 II NKT 세포를 활성화시키기에 충분한 양의 NKT-2 활성화제 (예를 들면 밀테포신 또는 밀테포신 유사체 또는 인지질) 및 충분한 양의 설파타이드를 포함하는 조성물이 허혈성 재관류 손상의 발달 위험을 치료, 완화, 예방 또는 감소시키는 데 사용하기 위해 제공된다. 선택적으로, 조성물은 유형 I NKT 세포를 억제하기에 충분한 양의 RAR 아고니스트 (예를 들면 타자로텐)를 더 포함한다. 일부 구체예에서, 조성물은 허혈성 재관류 손상에 걸린, 또는 그것이 발달할 위험이 있는 대상체에게 투여된다. 선택적으로, 조성물은 경구 투여를 위한 것이다.
일부 구체예에서, 유형 II NKT 세포를 활성화시키기에 충분한 양의 NKT-2 활성화제 (예를 들면 밀테포신 또는 밀테포신 유사체 또는 인지질)가 IRI에 걸린, 또는 걸릴 위험이 있는 대상체에게 투여된다. 선택적으로, 유형 I NKT 세포의 활성화를 억제하기에 충분한 양의 RAR 아고니스트 (예를 들면 타자로텐)가 대상체에게 투여된다. 선택적으로 투여는 경구이다. 선택적으로, 유형 II NKT 세포를 활성화시키기에 충분한 양의 설파타이드가 대상체에게 추가로 투여된다. 일부 구체예에서, NKT-2 활성화제 및 RAR 아고니스트는 동시에 투여된다. 일부 구체예에서, NKT-2 활성화제 및 RAR 아고니스트는 별도로 투여된다. 일부 구체예에서, NKT-2 활성화제가 먼저 투여되고 RAR 아고니스트가 나중에 투여된다. 일부 구체예에서, RAR 아고니스트가 먼저 투여되고 NKT-2 활성화제가 나중에 투여된다. 일부 구체예에서, RAR 아고니스트 및 NKT-2 활성화제의 교대 투여가 수행된다.
간 질환에서 NKT-2 활성화제 및 활성화된 유형 I 및 유형 II NKT 세포
미국 특허 제 8,044,029호 및 미국 공개출원 번호 2011/0118197 및 미국 공개 출원 번호 2014/0187504 (이것들은 여기에 전체 내용이 참조로 포함됨)에서 기술된 것과 같이, 자체-당지질 리간드, 설파타이드, 뿐만 아니라 합성 설파타이드 유사체의 투여는 유형 I 및 유형 II NKT 세포의 활성을 조절할 수 있다. 어떠한 이론에 의해 제한되지 않으면서, 설파타이드의 CD1d-의존성 인지는 유형 II NKT 세포 및 독점적으로, 종래의 수지상 세포 (cDC) 집단 (보통 유형 I NKT 세포에 의해 활성화됨)이 아닌, 플라스마사이토이드 수지상 세포 (pDC)를 활성화시켜서, IL-12 및 MIP2-의존성 양상으로 유형 I NKT 세포의 간으로의 신속한 충원을 유도한다. 그러나, 충원된 유형 I NKT 세포는 활성화되지 않고, 사이토킨을 분비하지 않으며 무력화된다. 설파타이드의 생체 내 투여는 a) 알파-GalCer에 의한 자극에 대한 반응으로 유형 I NKT 세포의 시험관 내 증식을 억제하고 b) 세포질내 IFN-감마 염색으로 설파타이드/CD1d-사량체+ 세포의 백분율을 증가시키는 것으로 밝혀졌다.
허혈 및 재관류 손상의 초기 단계 중에 간의 유형 I NKT 세포에 의한 IFN-감마의 분비는 미처리 동물들과 비교하여 설파타이드를 받은 마우스에서 상당히 감소한다. 나아가, Jα18-/- 마우스에서 유형 I NKT 세포의 부재로서와 같이, 허혈/재관류 후의 간 손상은 설파타이드로 처리된 마우스에서 상당히 감소한다. 이런 관찰은 간성 허혈 및 재관류 손상의 중재에서 유형 I NKT 세포에 대한 발병학적 역할을 가리킨다. 어떠한 이론에 의해 제한되지 않으면서, 유형 I NKT 세포에 의한 IFN-감마 분비의 역할은, 신장 허혈 및 재관류 손상이 또한 유형 I NKT가 결핍된 Jα18-/- 마우스에서 감쇠하기 때문에, 허혈성 기관 손상의 공통적인 특징일 수 있다.
IRI와 유사하게, 설파타이드 또는 NKT-2 활성화제 (예를 들면 밀테포신 또는 밀테포신 유사체 또는 인지질)의 투여는 감소된 간세포 괴사, 및 알라닌 아미노트란스페라제 (ALT) 및 간세포 손상의 표시인 아스파테이트 아미노트란스페라제 (AST)의 감소된 혈청 수준에 의해 표시되는 것과 같이, 콘카나발린 A (ConA)-유도된 간염에 대해 보호할 수 있다. 더욱이, ConA보다 12시간 전에 밀테포신의 투여는 ALT 24시간 후의 혈청 수준을 감소시켰고 (도 3a), 간 섹션들의 H&E 염색에 의해 측정되는바 세포의 괴사를 감소시켰다 (도 3b). 어떠한 이론에 의해 제한되지 않으면서, 이들 관찰은 ConA-유도된 간염에서 유형 I NKT 세포에 대한 발병학적 역할, 및 설파타이드 및/또는 인지질 (예를 들면 밀테포신 또는 밀테포신 유사체)의 보호 역할을 가리킨다.
어떠한 이론에 의해 제한되지 않으면서, 간 손상의 두 모델, IRI 및 ConA-유도된 간염 모델로부터의 데이터는 유형 I NKT 세포가 다양한 원인들로부터 발생하는 간 염증에서 유해한 역할을 담당하고 설파타이드/NKT-2 활성화제-반응성 유형 II NKT 세포가 보호 역할을 하는 면역조절 경로와 일치한다. 그런 보호는 유형 I NKT 세포에 의한 사이토카인 분비의 억제 (억제된 표현형) 및 미성숙 골수 세포 (CD11b+Gr-1+) CD11b+Gr-1- 및 NK 세포의 간 충원의 유의미한 감소와 관련된다. 유형 I NKT 세포의 억제는 또한 종래의 수지상 세포 (cDC)의 용인 또는 변형과 관련되고 세포들은 억제된 유형 I NKT 세포와 함께 적응 Th1/Th17 CD4+/CD8+ T 세포의 활성화/팽창을 억제한다. 이것은 설파타이드 및/또는 NKT-2 활성화제 (예를 들면 밀테포신 또는 밀테포신의 유사체 또는 인지질)의 투여가 유형 II NKT 세포의 활성을 자극하고, 계속해서 유형 I NKT 세포 활성 및 유형 I NKT 세포-중재된 염증에 의해 유발된 간 손상을 억제하는 모델을 유도한다.
따라서, 일부 구체예에서, 유형 II NKT 세포를 활성화시키기에 충분한 양의 NKT-2 활성화제 (예를 들면 밀테포신 또는 밀테포신 유사체 또는 인지질)를 포함하는 조성물이 간 손상 또는 간 질환의 치료에 사용하기 위해 제공된다. 선택적으로, 조성물은 유형 I NKT 세포의 활성화를 억제하기에 충분한 양의 RAR 아고니스트 (예를 들면 타자로텐)를 더 포함한다. 선택적으로, 조성물은 유형 II NKT 세포를 활성화시키기에 충분한 양의 설파타이드를 더 포함한다. 일부 구체예에서, 조성물은 간 손상에 걸렸거나 또는 간 손상 또는 간 질환, 예를 들면 지방간 질환, 알코올 유도된 간염, 비-알코올성 지방증 간염, 비-알코올성 지방간 질환, 섬유증, 원발성 경화 담관염, 원발성 담관 경화증, 간경변, 전격성 간경변, 특발성 간염, 바이러스-유도된 간염 (A, B, C형 및 기타), 간-담관 암종과 관련된 염증성 간염을 발달시킬 위험이 있는 대상체에게 투여된다.
일부 구체예에서, 함께 유형 II NKT 세포를 활성화시키기에 충분한 양의 NKT-2 활성화제 (예를 들면 밀테포신 또는 밀테포신 유사체 또는 인지질) 및 충분한 양의 설파타이드를 포함하는 조성물이 간 손상 또는 간 질환의 발달 위험을 치료, 완화, 예방 또는 감소시키는 데 사용하기 위해 제공된다. 선택적으로, 조성물은 유형 I NKT 세포의 활성화를 억제하기에 충분한 양의 RAR 아고니스트 (예를 들면 타자로텐)를 더 포함한다. 일부 구체예에서, 조성물은 간 손상 또는 간 질환, 예를 들면 지방간 질환, 알코올 유도된 간염, 비-알코올성 지방증 간염, 비-알코올성 지방간 질환, 섬유증, 원발성 경화 담관염, 원발성 담관 경화증, 간경변, 전격성 간경변, 특발성 간염, 바이러스-유도된 간염 (A, B, C형 및 기타), 간-담관 암종과 관련된 염증성 간염에 걸렸거나, 발달시킬 위험이 있는 대상체에게 투여된다.
일부 구체예에서, 유형 II NKT 세포를 활성화시키기에 충분한 양의 NKT-2 활성화제 (예를 들면 밀테포신 또는 밀테포신 유사체 또는 인지질)가 간 손상 또는 간 질환에 걸렸거나, 걸릴 위험이 있는 대상체에게 투여된다. 선택적으로, 유형 I NKT 세포의 활성화를 억제하기에 충분한 양의 RAR 아고니스트 (예를 들면 타자로텐)가 대상체에게 투여된다. 선택적으로, 투여는 경구이다. 선택적으로, 유형 II NKT 세포를 활성화시키기에 충분한 양의 설파타이드가 추가로 대상체에게 투여된다. 일부 구체예에서, NKT-2 활성화제 및 RAR 아고니스트는 동시에 투여된다. 일부 구체예에서, NKT-2 활성화제 및 RAR 아고니스트는 별도로 투여된다. 일부 구체예에서, NKT-2 활성화제가 먼저 투여되고 RAR 아고니스트가 나중에 투여된다. 일부 구체예에서, RAR 아고니스트가 먼저 투여되고 NKT-2 활성화제가 나중에 투여된다. 일부 구체예에서, RAR 아고니스트 및 NKT-2 활성화제의 교대 투여가 수행된다. 일부 구체예에서, 대상체는 간 손상 또는 간 질환, 예를 들면 지방간 질환, 알코올 유도된 간염, 비-알코올성 지방증 간염, 비-알코올성 지방간 질환, 섬유증, 원발성 경화 담관염, 원발성 담관 경화증, 간경변, 전격성 간경변, 특발성 간염, 바이러스-유도된 간염 (A, B, C형 및 기타), 간-담관 암종과 관련된 염증성 간염에 걸렸거나, 발달시킬 위험이 있다.
알코올성 간 질환에서 NKT 세포
알코올성 간 질환 (ALD)은 과잉 알코올 소비에 의해 유발된 간세포의 손상의 결과로서 발생한다. ALD의 임상적 징후가 관찰되기 전에 Multiple insult가 필요할 수 있다. 그러나, 유형 II NKT 세포 또는 CD11b+Gr-1- 세포가 아니라, 유의미하게 증가된 수의 유형 I NKT 세포 (알파-GalCer/CD1d-사량체+ 세포), CD4+ 세포 및 CD11b+Gr-1+ 골수성 세포가 만성 알코올 소비 후의 간에서 관찰되는 것으로 밝혀졌다. CD69 마커의 증대된 발현은 추가로 유형 I NKT 세포가 적어도 부분적으로 활성화되는 것을 가리킨다. 그러므로, 질환 (전임상 단계)의 임의의 임상 신호가 없을 때라도 염증 반응을 중재하는 세포는 과잉의 알코올 소비 후의 간에서 축적된다. 유형 I NKT 세포가 없을 때 (Jα18-/- 마우스), 만성 알코올 소비 후의 간에서 CD11b+Gr-1+ 골수성 세포의 축적은 유의미하게 감소된다. 어떠한 이론에 의해 제한되지 않으면서, 이들 데이터는 유형 I NKT 세포가 ALD의 전임상 단계를 중재하는 데 포함되는 것을 시사한다.
ALD의 전임상 단계에서 유형 I NKT 세포 에 대한 역할을 시사하는 데이터와 일치하게, 과잉 알코올 소비 후의 간 손상의 임상적 징후는, 예를 들어 유형 I NKT 세포 결핍 (Jα18-/-) 마우스에서, 조직학 및 간 효소 분석에 의해 측정되는 바, 유의미하게 감소된다. 어떠한 이론에 의해 제한되지 않으면서, 이들 데이터는 유형 I NKT 세포가 간에 대한 알코올성 손상에서 중요한 역할을 하는 것을 시사한다.
NKT 세포는 T 세포 수용체를 발현하는데, 그것은 CD1d 분자의 맥락에서 지질 항원을 인지하는 것을 가능하게 한다. 특정 이론에 의해 구속되는 바라지 않지만, 유형 I NKT 세포는 CD1d-발현 항원 제공 세포 (APC)에 의해 산화된 자체-지질의 국소적 제공에 의해 에탄올 소비 후의 간에서 활성화된다. 그러면 활성화된 유형 I NKT 세포가 다단계 과정을 개시하여 쿠퍼 세포 활성화, 과립구의 충원/활성화에 이어 간세포에 대한 염증 손상이 초래된다.
도 4a 및 도 4b에 도시된 것과 같이, 알코올성 간 질환의 쥐과 모델에서 에탄올과 함께 밀테포신의 투여는 에탄올만의 투여와 비교하여, 유형 I NKT 세포의 축적을 억제하였다. 더욱이, 도 4c에서 알 수 있는 것과 같이, 에탄올과 함께 밀테포신의 투여는 또한 에탄올 단독의 투여와 비교하여 활성화된 (CD69+) NKT 세포의 수준을 감소시켰다. 더욱이, 도 4d에서 알 수 있는 것과 같이, 에탄올과 함께 밀테포신의 투여는 또한 에탄올 단독의 투여와 비교하여 호중구의 수준을 감소시켰다.
알코올 소비 후 NKT 세포 하위유형들 사이의 상호작용은 간 손상 및 심각한 경우 알코올성 간 질환 (ALD)의 단계를 설정한다. 본원에서 기술된 여러 구체예들은 유형 I NKT 세포 및 유형 II NKT 세포의 반대 역할 및 알코올 소비 후 간에 대한 손상을 치료, 완화 또는 예방하기 위한 다른 간 세포들과의 상호작용을 조절하기 위한 방법 및 조성물에 관련된다.
설파타이드 치료는 과잉 알코올 소비 후 간 손상으로부터 거의 완전한 보호를 초래한다. 특정 이론에 의해 구속되는 것을 바라지 않지만, 설파타이드의 보호 효과는 유형 II NKT 세포의 직접적인 활성화를 통해 중재될 수 있고, 그것은 유형 I NKT 세포 및 cDC에 대해 억제 효과를 발휘한다.
따라서, 본원의 일부 구체예는 간에 대한 알코올-유도된 손상을 치료, 완화 및/또는 예방하기 위하여 NKT 세포 하위유형의 활성을 조절하는 것에 관련된다. 본원에서 기술되는 것과 같이, NKT-2 활성화제 (예를 들면 밀테포신), 설파타이드 또는 레틴산 수용체 (RAR) 아고니스트의 투여는 알코올-유도된 간 손상을 억제한다. 예를 들어, 밀테포신의 경구 투여는 유형 I NKT 세포 축적 및 활성화, 및 에탄올에 의해 유도된 호중구 축적을 감소시킨다 (도 4a, 4b, 4c 및 4d 참조).
여러 구체예가 설파타이드에 대해 반응성인, 유형 II NKT 세포의 주요 하위세트에 대해 알코올 유도된 간 손상에서의 보호 역할에 관련된다. 이 NKT 세포 하위세트의 설파타이드에 의한 활성화는 과잉 알코올 소비 후의 유형 I NKT 세포-중재된 손상을 억제한다. 설파타이드-중재된 보호는 유형 II NKT 세포의 활성화 및 간의 유형 I NKT 세포에 의한 IFN-감마 분비의 억제 및 골수성 세포, 예를 들면 CD11b+Gr-1int 및 Gr-1- 하위세트, 및 NK 세포의 간으로의 유형 I NKT 세포-중재된 충원의 억제와 관련된다.
따라서, 일부 구체예에서, 유형 II NKT 세포를 활성화시키기에 충분한 양의 NKT-2 활성화제 (예를 들면 밀테포신 또는 밀테포신 유사체)를 포함하는 조성물이 알코올성 간 질환을 치료, 완화 또는 예방하는 데 사용하기 위해 제공된다. 선택적으로, 화합물은 유형 I NKT 세포의 활성화를 억제하기에 충분한 양의 RAR 아고니스트 (예를 들면 타자로텐)를 더 포함한다. 선택적으로, 조성물은 경구 투여를 위한 것이다.
일부 구체예에서, 함께 유형 II NKT 세포를 활성화시키기에 충분한 양의 NKT-2 활성화제 (예를 들면 밀테포신 또는 밀테포신 유사체) 및 충분한 양의 설파타이드를 포함하는 조성물이 알코올성 간 질환의 위험을 치료, 완화, 예방 또는 감소시키는 데 사용하기 위해 제공된다. 선택적으로, 조성물은 유형 I NKT 세포의 활성화를 억제하기에 충분한 양의 RAR 아고니스트 (예를 들면 타자로텐)를 더 포함한다. 선택적으로, 조성물은 경구 투여를 위한 것이다.
일부 구체예에서, 유형 II NKT 세포를 활성화시키기에 충분한 양의 NKT-2 활성화제 (예를 들면 밀테포신 또는 밀테포신 유사체)가 알코올성 간 질환에 걸렸거나, 발달 위험이 있는 대상체에게 투여된다. 선택적으로, 유형 I NKT 세포의 활성화를 억제하기에 충분한 양의 RAR 아고니스트 (예를 들면 타자로텐)가 대상체에게 투여된다. 선택적으로, 투여는 경구이다. 선택적으로, 유형 II NKT 세포를 활성화시키기에 충분한 양의 설파타이드가 대상체에게 추가로 투여된다. 일부 구체예에서, NKT-2 활성화제 및 RAR 아고니스트는 동시에 투여된다. 일부 구체예에서, NKT-2 활성화제 및 RAR 아고니스트는 별도로 투여된다. 일부 구체예에서, NKT-2 활성화제가 먼저 투여되고 RAR 아고니스트가 나중에 투여된다. 일부 구체예에서, RAR 아고니스트가 먼저 투여되고 NKT-2 활성화제가 나중에 투여된다. 일부 구체예에서, RAR 아고니스트 및 NKT-2 활성화제의 교대 투여가 수행된다.
설파타이드
일부 구체예에서, 설파타이드는, 예를 들면 Sigma Inc. (Chicago, IL, USA)로부터 얻어진 약 20가지의 상이한 종의 혼합물인, 소 뇌-유도된 설파타이드를 포함한다. 다른 구체예에서, 설파타이드는 반합성이고 설파타이드의 단일 종, 예를 들면 Maitreya Inc. (Pleasant Gap, PA, USA)로부터 얻어진 시스-테트라코세노일 설파타이드 또는 리소설파타이드를 포함한다. 또 다른 구체예에서, 설파타이드는 전체적으로 합성 설파타이드일 수 있다.
소 뇌의 미엘린으로부터 유도된 설파타이드는 포화/불포화 주요 아실 사슬 (C24)의 2:1 혼합물로 구성되고, 이때 불포화는 C19에서 일어난다. 여러 구체예들이 합성 설파타이드 유사체, 예컨대 지방산 또는 스핑고신 부분에서 상이한 길이의 아실 사슬 (더 긴 것뿐 아니라 더 짧은 것, 예를 들면 C18, C32)로 구성된 유사체뿐만 아니라 포화된 아실 사슬 (C24) 및 불포화 사슬 (C24: 1)을 가진 유사체, 예를 들면 갈락토오스 부분에 3' 대비 4'-황산화된 기를 가진 위치 이성질체 (3'-803 대비 4'-803)의 사용에 관련된다.
일부 구체예에서 설파타이드는 하기의 화학식 I을 가진다:
식 I
(I)
상기 식에서 R1은 결합, 수소, C1 내지 C30 알킬, C1 내지 C30 치환된 알킬, C1 내지 C30 알켄일, C1 내지 C30 치환된 알켄일 또는 C5 내지 C12 당일 수 있고; R2는 수소, 하이드록시기, 메톡시기 또는 알콕시기일 수 있으며; R3은 수소, 하이드록시기, 메톡시기, 에톡시기 또는 알콕시기일 수 있고; R4는 수소, 하이드록시기 또는 알콕시기일 수 있으며; R5는 수소, 하이드록시기, 카르보닐, 알콕시 또는 결합일 수 있고; R6은 C1 내지 C40 알킬, C1 내지 C40 치환된 알킬, C1 내지 C40 알켄일, C1 내지 C40 치환된 알켄일 또는 C1 내지 C40 알킨일일 수 있으며; R7은 C1 내지 C40 알킬, C1 내지 C40 치환된 알킬, C1 내지 C40 알켄일, C1 내지 C40 치환된 알켄일 또는 C1 내지 C40 알킨일일 수 있고; R8은 수소, 하이드록시기, 카르보닐, 알콕시기 또는 결합일 수 있다.
다른 구체예에서, 설파타이드는 하기의 화학식 II를 가진다:
식 II
(II)
상기 식에서, R1은 C1 내지 C40 알킬, C1 내지 C40 치환된 알킬, C1 내지 C40 알켄일, C1 내지 C40 치환된 알켄일 및 C1 내지 C40 알킨일로 구성되는 군으로부터 선택되고; R2는 수소, 하이드록실기, 카르보닐, 알콕시기 및 결합으로 구성되는 군으로부터 선택된다.
다른 구체예에서, 설파타이드는 하기의 화학식을 가진다:
식 III
(III)
본원에서 사용되는 용어 "아릴"은 임의의 분지되지 않은 또는 분지된, 포화된 탄화수소를 의미한다. 용어 "치환된 알킬"은 임의의 분지되지 않은 또는 분지된, 치환된 포화된 탄화수소를 의미한다. 고리형 화합물, 고리형 탄화수소 및 헤테로원자를 가지는 고리형 화합물은 둘 다 "알킬"의 의미 내에 있다.
본원에서 사용되는 용어 "치환된"은 작용기로 수소 원자의 임의의 치환을 의미한다.
본원에서 사용되는 용어 "작용기"는 그것의 통상적인 정의를 가지며, 바람직하게는 할로겐 원자, C1 내지 C20 알킬, 치환된 C1 내지 C20 알킬, 과할로겐화된 알킬, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 벤질, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 시아노 및 니트로로 구성되는 군으로부터 선택된 화학적 부분을 나타낸다.
본원에서 사용되는 용어 "할로겐" 및 "할로겐 원자"는 원소 주기율표의 17열의 방사선-안정 원자들 중 어떠한 하나, 바람직하게는 플루오르, 염소, 브롬 또는 요오드를 나타내고, 플루오르 및 염소가 특히 바람직하다.
본원에서 사용되는 용어 "알켄일"은 임의의 분지되지 않은 또는 분지된, 치환된 또는 비치환된, 불포화된 탄화수소를 의미한다. 용어 "치환된 알켄일"은 임의의 분지되지 않은 또는 분지된, 치환된 불포화된 탄화수소, "치환된 알킬"의 정의 내에 있는 하나 이상의 작용기로, 분지되지 않은 C2 내지 C6 알켄일 이차 아민, 치환된 C2 내지 C6 이차 알켄일 아민 및 분지되지 않은 C2 내지 C6 알켄일 삼차 아민으로 치환된 것을 의미한다. 고리형 화합물, 불포화된 고리형 탄화수소 및 헤테로원자를 가지는 고리형 화합물은 둘 다 "알켄일"의 의미 내에 있다.
본원에서 사용되는 용어 "알콕시"는 임의의 분지되지 않은 또는 분지된, 치환된 또는 비치환된, 포화된 또는 불포화된 에테르를 나타낸다.
본원에서 사용되는 용어 "설파타이드"는 그것의 일반적인 관용적 의미를 가지며 분자의 황 위치에 하나 이상의 설페이트기를 함유하는 세레브로사이드 황산 에스테르를 나타낸다.
본원에서 사용되는 용어 "세레브로사이드"는 당을 함유하는 임의의 지질 화합물을 나타내고, 일반적으로 뇌 및 신경 조직에서 보통 발견되는 것이다.
식 (I), (II) 및 (III)의 화합물들은 그것들의 제약학적으로 허용되는 비독성 염의 형태일 수 있다. 식 (I), (II) 및 (III)의 염은 산 부가 염, 예컨대 무기산 (예컨대 염산, 황산, 질산 및 인산)의 염 또는 유기산 (예컨대 아세트산, 프로피온산, 말레산, 올레산, 팔미트산, 시트르산, 석신산, 타르타르산, 푸마르산, 글루탐산, 판토텐산, 라우릴설폰산, 메탄설폰산 및 프탈산)의 염을 포함한다.
식 (I), (II) 및 (III)의 화합물들은 그것의 용매 화합물 (예컨대 수화물)의 형태일 수 있다.
식 (I), (II) 및 (III)의 화합물들은 설파타이드를 합성하기 위해 임의의 목적 방법에 의해 제조될 수 있다.
식 (I), (II) 및 (III)의 화합물들은 또한 천연 생성물 (예컨대 생물학적 유기체)로부터 분리될 수 있고 칼럼 크로마토그래피 등에 의해 정제될 수 있다.
한 구체예에서, 설파타이드는 화학식: (2S, 3R, 4E)-N-네르보닉-1-[-D-(3-설페이트)-갈락토피라노실]-2-아미노-옥타데센-3-올을 가진다. 이 화학식은 또한 시스-테트라코세노일 설파타이드로서 언급된다.
일부 구체예에서, 환자에게 투여된 설파타이드의 구체적인 양은 치료될 질환 또는 상태, 뿐만 아니라 치료되는 환자의 연령, 체중 및 성별에 따라 달라질 것이다. 일반적으로, 예컨대 장 또는 혈액에서 그런 최종 농도를 이루기 위하여, 본 구체예들의 단일 단위용량 조성물 중의 설파타이드 분자의 양은 일반적으로 약 0.1 밀리그램 내지 약 100 밀리그램, 바람직하게는 약 2.0　밀리그램 내지 약 60　밀리그램, 더 바람직하게는 약 20 밀리그램 내지 약 50 밀리그램일 것이다. 마찬가지로, 본 구체예들의 단일 경구 단위용량 중의 이차 치료 화합물의 양은 일반적으로 약 0.01 밀리그램 내지 약 1000 밀리그램, 더 바람직하게는 약 0.1 밀리그램 내지 약 100 밀리그램의 범위일 것이다. 분명하게, 정확한 단위용량은 치료되는 질환 또는 장애로 달라질 것이고, 바람직한 범위는 쉽게 측정가능하다. 일부 구체예에서, 환자는 인간이다.
일부 구체예에서, 대상체에게 0.1-10　mg/kg 체중, 예를 들면 약 0.1 mg/kg 체중, 0.2 mg/kg 체중, 0.3 mg/kg 체중, 0.5 mg/kg 체중, 1 mg/kg 체중, 2 mg/kg 체중, 3 mg/kg 체중, 5 mg/kg 체중, 9 mg/kg 체중, 또는 예컨대 0.2 내지 0.5 mg/kg 체중, 0.2 내지 1 mg/kg 체중, 0.2 내지 5 mg/kg 체중, 0.2 내지 10 mg/kg 체중, 0.5 내지 1 mg/kg 체중, 0.5 내지 5 mg/kg 체중, 0.5 내지 10 mg/kg 체중, 1 내지 5 mg/kg 체중, 1 내지 10 mg/kg 체중, 2 내지 5 mg/kg 체중, 2 내지 10 mg/kg 체중 또는 5 내지 10 mg/kg 체중의 설파타이드가 투여된다. 바람직하게는, 이 단위용량은 필요에 따라 반복된다. 선택적으로, 단위용량은 반복될 수 있다. 선택적으로, 단위용량은 매일 5회, 매일 4회, 매일 3회, 매일 2회, 매일 1회 또는 덜 자주, 예를 들면 열거된 값들의 어떠한 두 값 사이의 범위들, 예를 들면 매 1 내지 2일, 매 1 내지 3일, 매 1 내지 5일, 매 1 내지 10일, 매 1 내지 20일, 매 2 내지 3일, 매 3 내지 5일, 매 3 내지 10일, 매 3 내지 20일, 매 5 내지 10일 또는 매 5 내지 20일을 포함하여, 매 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 또는 20일마다 1회 반복될 수 있다.
레틴산 수용체 ( RAR ) 아고니스트
본원에서 기술된 것과 같이, 레틴산 수용체 (RAR) 아고니스트, 모든 트랜스 레틴산 (ATRA)의 투여는 알코올 소비에 의해 유발된 간 손상을 유의미하게 억제한다. 에탄올 섭취는 간의 레티닐 에스테르를 고갈시키고 많은 생물학적 기능을 지지하고 IL-6의 존재하에서도 나이브 CD4+ T 세포의 생성, 안정성 및 기능, FoxP3+ Treg로의 분화를 증대시킬 수 있는 모든 트랜스 레틴산 (ATRA), 비타민 A의 생물학적 활성 형태의 생리적 수준을 변경시킨다. 본원에 기술된 여러 구체예들은 이들 세포에 의한 사이토카인 분비의 억제를 포함하여, ATRA가 유형 I NKT 세포 이펙터 기능을 억제한다는 발견과 관련된다. 나아가, ATRA는 항원-제공 세포의 부재시에 억제 효과를 발휘하는, 유형 I NKT 세포 활성에 대한 직접적인 억제 효과를 가진다. 또한, ATRA는 단백질 항원, 예컨대 미엘린 기저 단백질 또는 MBPAc1-9를 인지하는 종래의 MHC-제한된 CD4+ T 세포의 활성을 직접적으로 억제하지 못한다. 특정 이론에 의해 구속되는 것을 바라지 않지만, 이들 데이터는 ATRA가 유형 I NKT 세포를 억제함으로써 과잉 알코올 소비에 의해 유발된 간 손상에 대해 보호하는 것을 가리킨다.
본원에 기술되는 것과 같이, RAR 아고니스트는 유형 I NKT 세포의 억제를 유도한다. 나아가, 과잉 알코올 소비로부터 유발되는 유형 I NKT 세포 중재된 염증에 의해 유발된 간 손상은 RAR 아고니스트를 투여함으로써 예방, 감소 또는 경감될 수 있다. 간은 다양한 상이한 이유로 염증이 생길 수 있다. 예를 들어, 간 염증은 박테리아 또는 바이러스 감염, 손상 또는 개인의 자체 면역 시스템으로부터의 공격에 의해 유발될 수 있다. 염증이 정상적으로는 보호 반응이고 치류 과정의 필요한 단계인 한편으로, 연장된 또는 만성 염증은 손상을 유발할 수 있다. 본원에 기술된 여러 구체예들은 염증 후의, 염증과 관련된 또는 염증에 의해 유발된 간 손상을 유발하는 선천적인 면역 메커니즘의 RAR 아고니스트 중재된 조절에 관련된다. 일부 구체예들은 자체 확인되지 않은 병원체에 대한 선천적인 면역 반응에 영향을 미치지 않거나 또는 최소한으로 영향을 미치면서 소화관-유도된 또는 대사물-유도된 항원들에 대한 용인을 제공하기 위하여 선천적 면역 시스템의 성분들 중에서의 상호작용을 조절하는 유형 I NKT 세포 활성의 RAR 아고니스트 중재된 억제를 위한 방법 및 조성물에 관련된다.
RAR 아고니스트는 유형 I NKT 세포를 직접적으로 무력화시킬 수 있고, RAR 아고니스트는 유형 I NKT 세포가 병원체 역할을 하는 임의의 조짐을 치료하기 위해 사용될 수 있다. 본 개시의 구체예들에 의해 치료될 수 있는 질환들의 여러 실례로는, 알코올 유도된 간염, 비-알코올성 지방증 간염, 간경변, 비-알코올성 지방간 질환, 섬유증, 원발성 경화 담관염, 원발성 담관 경화증, 전격성 간경변, 특발성 간염, 바이러스-유도된 간염 (A, B, C형 및 기타), 간-담관 암종과 관련된 염증성 간염, 다발성 경화증, 제1형 당뇨병, 허혈성 재관류 손상, 고형 장기 이식, 전신성 홍반성 루푸스, 류머티스성 관절염, 근위축성 측색 경화증 및 염증성 장 질환 (크론병 및 대장염)을 포함한다.
일부 구체예에서, 자가면역 또는 면역 관련 질환 또는 장애의 다양한 표시가 유형 I NKT 세포 활성의 RAR 아고니스트 중재된 억제에 의하여 치료, 예방 또는 경감된다. 특히, 본 구체예의 한 측면은 자가면역 또는 면역 관련 질환 또는 장애, 예컨대, 다발성 경화증, 전신성 홍반성 루푸스, AIDS, 알츠하이머병, 류머티스성 관절염, 인슐린 의존성 당뇨병 진성, 자가면역 간염, 천식, 소아 지방변증, 원발성 경화 담관염, 원발성 담관 경화증의 증상들로 고생하는 환자를 유효량의 RAR 아고니스트로 치료하는 방법에 관련된다. 일부 구체예에서, 유형 I NKT 세포 활성의 RAR 아고니스트 중재된 억제는 천식 증상을 치료, 예방 또는 경감시킨다. 일부 구체예에서, 환자는 인간이다.
일부 구체예는 RAR 아고니스트를 투여함으로써 허혈성 재관류 후의 유형 I NKT 세포 중재된 염증을 억제 또는 예방하는 방법에 관련된다. 유형 I NKT 세포는 허혈 및 재관류 손상과 같은 상태에서 병원체 역할을 한다. 재관류 손상은 혈액 공급이 허혈 기간 후 회복될 때 다양한 조직에서 발생할 수 있다. 실례는 압궤 손상 후 골격근 조직, 심근 경색 또는 심장 수술, 또는 허혈선 심장 질환과 관련된 심장 근육, 뇌졸중 또는 뇌 외상과 관련된 신경 조직, 및 수술 또는 외상과 관련된 간 및 신장 조직을 포함한다. 허혈성 재관류 손상은 또한 기관 이식에서 이식 조직의 질과 기능에 주요 역할을 한다. 허혈 및 재관류 손상은 증가된 입원 기간 및 감소된 장기간 이식 생존율에 대한 주요 원인이다. 일부 구체예에서, 유형 I NKT 세포 활성의 RAR 아고니스트 중재된 억제는 수술 또는 외상과 관련된 간의 허혈성 재관류 손상을 억제 또는 예방한다.
본원에 기술된 구체예들은 하나 이상의 레틴산 수용체 (RAR) 아고니스트에 의한 유형 I NKT 세포 활성의 억제에 관련된다. 레틴산 수용체는 3가지 주요 하위유형을 포함한다: RARα, RAR β 및 RARγ. 일부 구체예는 하나 이상의 pan-활성 RAR 아고니스트, 이러한 pan-활성 RAR 아고니스트의 전구체 및 그것들의 혼합물에 의한 유형 I NKT 세포 활성의 억제에 관련된다. 본원에서 사용되는 "pan-활성 RAR 아고니스트"는 실질적으로 동등하게 또는 비-선택적으로 RARα, RAR β 및 RARγ에 영향을 주는, 예를 들면 활성화시키는 RAR 아고니스트를 나타낸다. 일부 구체예는 선택적으로 또는 심지어 특이적으로, RARα와 관련하여 RAR β 및 RARγ 중 적어도 하나, 바람직하게는 둘 다에 영향을 주는, 예를 들면 활성화시키는 하나 이상의 활성 RAR 아고니스트, 이러한 활성 RAR 아고니스트의 전구체 및 그것들의 혼합물에 의한 유형 I NKT 세포 활성의 억제에 관련된다. 이 맥락에서 사용되는 용어 "선택적으로"는 RAR 아고니스트의 RAR 아고니스트 전구체 및 그것들의 혼합물이 RARα와 관련하여 RAR β 및 RARγ 중 적어도 하나, 바람직하게는 둘 다에 영향을 주기에 효과적인, 바람직하게는 적어도 약 10 또는 약 100배 내지 약 1000배 이상 효과적인 것을 의미한다. 일부 구체예는 하나 이상의 하위유형-선택적 RAR 아고니스트, 이러한 하위유형-선택적 RAR 아고니스트의 전구체 및 그것들의 혼합물에 의한 유형 I NKT 세포 활성의 억제에 관련된다. 본원에서 사용되는 용어 "하위유형-선택적 RAR 아고니스트"는 하나의 RAR 하위유형에 선택적으로 영향을 주는, 예를 들면 활성화시키는 RAR 아고니스트를 나타낸다. RARα, RAR β 및 RARγ-선택성을 가지는 레티노이드 화합물은 기술분야에 알려져 있고, 예를 들면 미국 특허 제 6,534,544호 및 6,025,388호 (이것들은 전체 내용이 여기서 참조로 포함됨)에서 개시된다.
여러 구체예는 하나 이상의 레틴산 수용체 (RAR) 아고니스트를 투여함으로써 전-염증성 유형 I NKT 세포 활성을 억제하는 방법에 관련된다. RAR 아고니스트의 실례는, 한정하는 것은 아니지만, 표 1에 열거된 RAR 아고니스트들을 포함한다.
[표 1]
RAR 아고니스트
일부 구체예에서, 전-염증성 유형 I NKT 세포 활성은 ATRA, 레티놀, 9-시스-RA 또는 13-시스-RA, 트레티노인, AM580, AC55649, CD1530 또는 타자로텐으로 구성되는 군으로부터 선택된 하나 이상의 RAR 아고니스트에 의해 억제된다. 일부 구체예에서, 전-염증성 유형 I NKT 세포 활성은 하나 이상의 폴리올레핀계 레티노이드, 예컨대 아이소레티노인 및 아시트레틴에 의해 억제된다. 일부 구체예에서, 전-염증성 유형 I NKT 세포 활성은 에트레티네이트, 아시트레틴 및 아이소트레티노인으로 구성되는 군으로부터 선택된 하나 이상의 RAR 아고니스트에 의해 억제된다.
여러 구체예는 타자로텐, 타자로텐산 또는 그것들의 혼합물에 의한 전-염증성 유형 I NKT 세포 활성의 억제에 관련된다. 타자로텐은 상응하는 유리 산인 타자로텐산으로 대사되는 에틸 에스테르 선구 약물이다. 타자로텐은 레틴산 수용체 (RAR)에 대한 천연 리간드인 모든-트랜스-레틴산과 비교하여 제한된 형태적 가요성을 제공하는 견고한 고리-폐쇄된 구조를 가진다. 이런 구조적 변화는 RAR에 대한 선택성 및 RARβ 및 RARγ에 대한 선택성을 가지는 타자로텐산을 제공한다.
RAR 아고니스트의 실례는 추가로 시스- 및 트랜스-레틴산의 에스테르, 예를 들면 알킬 에스테르, 예컨대 한정하는 것은 아니지만, 메틸, 에틸, 프로필, 아이소-프로필, 부틸, 아이소-부틸, 헥실, 헵틸, 에틸헥실, 옥틸, 노닐, 라우릴, 올레일, 스테아릴, 하이드록시에틸, 하이드록시프로필, 벤질, 알파-메틸벤질, 알파-프로필페닐, 아밀, 아이소-아밀, 아니실, 세틸, 멘틸, 신나밀, 피나콜, 퓨릴 또는 미리스틸을 포함하는, 일차, 이차 또는 삼차 알코올을 포함한다.
RAR 아고니스트의 제약학적으로 허용되는 염이 또한 유형 I NKT 세포 활성을 억제하기 위해 사용될 수 있다. 따라서 충분히 산성, 충분히 염기성, 또는 둘 다의 작용기를 가지는 본원에 개시된 화합물들이 많은 유기 또는 무기 염기 및 무기 및 유기 산 중 어느 것과 반응하여 염이 형성될 수 있다.
염기성기로 RAR 아고니스트로부터 산 부가염을 형성하기 위해 사용될 수 있는 산의 실례는 무기산, 예컨대 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 황산, 인산 등, 및 유기산, 예컨대 p-톨루엔설폰산, 메탄설폰산, 옥살산, p-브로모페닐-설폰산, 탄산, 석신산, 시트르산, 벤조산, 아세트산 등을 포함한다. 그런 염의 실례는 설페이트, 피로설페이트, 바이설페이트, 설파이트, 바이설파이트, 포스페이트, 모노하이드로겐포스페이트, 다이하이드로겐포스페이트, 메타포스페이트, 피로포스페이트, 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드, 아세테이트, 프로피오네이트, 데카노에이트, 카프릴레이트, 아크릴레이트, 포르메이트, 아이소부티레이트, 카프로에이트, 헵타노에이트, 프로피올레이트, 옥살레이트, 말로네이트, 석시네이트, 수베레이트, 세바세이트, 푸마레이트, 말레에이트, 부틴-1,4-다이오에이트, 헥신-1,6-다이오에이트, 벤조에이트, 클로로벤조에이트, 메틸벤조에이트, 다이니트로벤조에이트, 하이드록시벤조에이트, 메톡시벤조에이트, 프탈레이트, 설포네이트, 크실렌설포네이트, 페닐아세테이트, 페닐프로피오네이트, 페닐부티레이트, 시트레이트, 락테이트, 감마-하이드록시부티레이트, 글리콜레이트, 타르타레이트, 메탄설포네이트, 프로판설포네이트, 나프탈렌-1-설포네이트, 나프탈렌-2-설포네이트, 만델레이트 등을 포함한다.
산성기로 RAR 아고니스트로부터 염기 부가염을 형성하기 위해 사용될 수 있는 염기의 실례는, 한정하는 것은 아니지만, 나트륨, 칼륨 및 리튬과 같은 알칼리 금속의 하이드록사이드; 칼슘 및 마그네슘과 같은 알칼리 토금속의 하이드록사이드; 다른 금속, 예컨대 알루미늄 및 아연의 하이드록사이드; 암모니아, 및 유기 아민, 예컨대 비치환된 또는 하이드록시-치환된 모노-, 다이- 또는 트라이알킬아민; 다이사이클로헥실아민; 트라이부틸 아민; 피리딘; N-메틸, N-에틸아민; 다이에틸아민; 트라이에틸아민; 모노-, 비스- 또는 트리스-(2-하이드록시-저급 알킬 아민), 예컨대 모노-, 비스- 또는 트리스-(2-하이드록시에틸)아민, 2-하이드록시-삼차-부틸아민 또는 트리스-(하이드록시메틸)메틸아민, N,N-다이-저급 알킬-N-(하이드록시 저급 알킬)-아민, 예컨대 N,N-다이메틸-N-(2-하이드록시에틸)아민 또는 트라이(2-하이드록시에틸)아민; N-메틸-D-글루카민; 및 아르기닌, 라이신 등과 같은 아미노산을 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 "환자" 또는 "대상체"는 치료적 처치의 수령체를 나타내고 동물계 내의 모든 유기체를 포함한다. 바람직한 구체예에서, 동물은 포유류, 예컨대 인간, 소, 양, 돼지, 고양이, 버팔로, 개, 염소, 말, 당나귀, 사슴 및 영장류 과 (family)에 속한다. 일부 구체예에서, 동물은 비-인간 포유류를 포함한다. 가장 바람직한 동물은 인간이다. 따라서, 일부 구체예에서, 환자 또는 대상체는 인간이다.
본원에서 사용되는 용어 "치료하다", "치료하는" 및 "치료"는 각각 "예방", "예방하는" 및 "예방"을 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 제제의 "유효량"은 전-염증성 유형 I NKT 세포 활성으로부터 유발되는 간 손상을 치료, 억제 또는 예방하기에 충분한 양이다.
일부 구체예는 ALD의 임상적 징후 전에 설파타이드 및/또는 RAR 아고니스트로 환자들의 사전치료에 관련된다. 여러 구체예에서, 환자들은 폭음의 알코올 소비 전에 유효량의 설파타이드 및/또는 RAR 아고니스트로 치료된다. 일부 다른 구체예에서, 환자들은 폭음의 알코올 소비 전 약 0.5 시간 내지 약 18시간 전에 유효량의 설파타이드 및/또는 RAR 아고니스트로 치료된다. 일부 다른 구체예에서, 환자들은 만성적인 알코올 소비 기간 동안 유효량의 설파타이드 및/또는 RAR 아고니스트로 치료된다. 일부 구체예에서, 환자는 인간이다.
일부 구체예에서, 환자에게 투여된 RAR 아고니스트의 구체적인 양은 치료되는 질환 또는 상태, 뿐만 아니라 치료되는 환자의 연령, 체중 및 성별에 따라 달라질 것이다. 일반적으로, 예컨대 장 또는 혈액에서 그런 최종 농도를 이루기 위하여, 본 구체예들의 단일 단위용량 조성물 중의 RAR 아고니스트의 양은 일반적으로 약 0.1 밀리그램 내지 약 100 밀리그램, 바람직하게는 약 2.0 밀리그램 내지 약 60 밀리그램, 더 바람직하게는 약 20 밀리그램 내지 약 50 밀리그램일 것이다. 적합한 용량의 실례는 다음을 포함한다: 약 0.1 내지 약 10 mg/일; 약 0.5 내지 약 2 mg/일; 약 0.01 내지 100 mg/일; 약 1 내지 약 50 mg/일; 약 0.1 mg/일 내지 약 1.0 mg/일; 약 1.0 mg/일 내지 약 5.0 mg/일; 약 5.0 mg/일 내지 약 10.0 mg/일; 약 10.0 mg/일 내지 약 15 mg/일; 약 15.0 mg/일 내지 약 20.0 mg/일; 약 20.0 mg/일 내지 약 25.0 mg/일; 약 30.0 mg/일 내지 약 35.0 mg/일; 약 35.0 mg/일 내지 약 40.0 mg/일; 약 40.0 mg/일 내지 약 45.0 mg/일; 약 45.0 mg/일 내지 약 50.0 mg/일; 약 50.0 mg/일 내지 약 55.0 mg/일; 약 55.0 내지 약 60.0 mg/일; 약 60.0 mg/일 내지 약 65.0 mg/일; 약 65.0 mg/일 내지 약 70.0 mg/일; 약 70.0 mg/일 내지 약 75.0 mg/일; 약 75.0 mg/일 내지 약 80.0 mg/일; 약 80.0 mg/일 내지 약 85.0 mg/일; 약 85.0 내지 약 90.0 mg/일; 약 85.0 mg/일 내지 약 90.0 mg/일; 약 90.0 mg/일 내지 약 95.0 mg/일; 및 약 95.0 mg/일 내지 약 100.0 mg/일. 분명하게, 정확한 단위용량은 치료되는 질환 또는 장애에 따라 다를 것이고, 바람직한 범위는 쉽게 측정가능하다. 일부 구체예에서, 환자는 인간이다.
타자로텐이 유형 I NKT 세포 활성의 감소를 이루기 위하여 경구로 투여되는 경우, 타자로텐의 매일의 단위용량은 바람직하게 약 0.3 mg/일 내지 약 7 mg/일 또는 약 8 mg/일의 범위, 더 바람직하게는 약 0.6 mg/일 내지 약 6.5 mg/일 또는 약 7 mg/일의 범위이다. 일부 구체예에서, 경구 투여된 타자로텐은 0.4 mg/일, 0.75 mg/일, 1.5 mg/일, 2.8 mg/일, 3 mg/일, 4.5 mg/일, 6 mg/일 및 6.3 mg/일을 포함하는 타자로텐의 매일 단위용량으로 투여된다.
구체예들에 따라, RAR 아고니스트는 환자의 증상을 완화시키기 위해 투여될 수 있고, 또는 장애 자체의 메커니즘에 대응하기 위해 투여될 수 있다. 특정 구체예에서, RAR 아고니스트는 예방적 조치로서 투여될 수 있다. 일부 구체예에서 다중 용량의 RAR 아고니스트가 투여된다. 기술분야의 숙련자들은 이들 치료 목적이 자주 관련되고 치료가 다양한 인자들을 기반으로 특정 환자들에 맞춤일 수 있다는 것을 인지할 것이다. 이들 인자는 환자의 연령, 성별 또는 건상 상태, 및 자가면역 또는 면역 관련 질환 또는 장애의 진행을 포함한다. 환자에 대한 치료 방법론은 따라서 단위용량, 투여 시기, 투여 경로에 대해, 및 다른 치료법의 동시적인 또는 순차적인 투여에 의해 맞춰질 수 있다. 일부 구체예에서, 환자는 인간이다.
일부 구체예에서, 하나 이상의 RAR 아고니스트 화합물이 단독으로 또는 다른 치료 화합물과 함께 투여될 수 있다. 예를 들어, 하나 이상의 RAR 아고니스트 화합물이 설파타이드와 함께 투여될 수 있다. 알코올성 간 질환, 염증 질환, 자가면역 질환 또는 재관류 손상의 치료에 현재 사용되는 임의의 알려져 있는 치료 화합물이 사용될 수 있다. 일부 구체예에서, RAR 아고니스트는 하이드로겐 설파이드 (H2S)와 함께 투여될 수 있다. 일부 구체예에서, RAR 아고니스트는 항산화제와 함께 투여될 수 있다. 일부 구체예에서, RAR 아고니스트는 예를 들면 코르티코스테로이드, 생물제제 (예컨대 항-TNF-알파 및 항-IL-6), 면역조절제 (예컨대 RU-486), 질환 변형 항-류머티스 약물 (DMARDS, 레플루노미드), COX-2 억제제 (셀레콕십), 비-스테로이드성 항-염증성 약물 (NSAIDS, 예컨대 나프록센), 경구용 항-당뇨제 (OAD, 예컨대 메트포르민 또는 시타글립텐), GLP-1 아고니스트, 인슐린, PPAR 아고니스트/길항제, EGF 조절제 (항암제), 간암을 치료하기에 효과적인 다른 제제들, 간암용 세포-기저 치료제; C형 간염, 다발성 경화증 또는 홍반성 루푸스용 인터페론 (IFN); 및 LFA-1 길항제와 함께 투여될 수 있다.
본원에 기술된 RAR 아고니스트 화합물 및 설파타이드 화합물은 제약학적 조성물로 통합되는 활성 성분으로서 사용될 수 있다. 일부 구체예에서 제약학적 조성물은 단일 활성 성분을 포함할 수 있다. 일부 구체예에서 제약학적 조성물은 2, 3, 4, 5 또는 그 이상의 활성 성분을 포함할 수 있다. 모든 투여 모드, 예를 들면 경구로, 직장으로, 비경구로, 국소적으로, 또는 정맥 내, 근육 내, 흉골 내 또는 피하 주입에 의해 또는 흡입에 적합한 형태로의 투여가 고려된다. 제형은, 필요한 경우, 편리하게 별개의 단위용량 단위로 제공될 수 있고 제약학 분야에 잘 알려져 있는 방법들 중 어느 것에 의해 제조될 수 있다. 활성 성분들은 통상 공지되고 수립된 실시에 따라 하나 이상의 제약학적으로 허용되는 부형제와 함께 제형될 것이다. 그러므로, 제약학적 조성물은 액체, 분말, 엘릭시르제, 주사용 용액, 현탁액, 좌제 등으로서 제형될 수 있다.
일부 구체예에서, 전-염증성 유형 I NKT 세포 활성은 ATRA, 레티놀, 9-시스-RA 또는 13-시스-RA, 트레티노인, AM580, AC55649, CD1530 또는 타자로텐으로 구성되는 군으로부터 선택된 하나 이상의 RAR 아고니스트에 의해 억제된다. 일부 구체예에서, 전-염증성 유형 I NKT 세포 활성은 하나 이상의 폴리올레핀계 레티노이드, 예컨대 아이소레티노인 및 아시트레틴에 의해 억제된다. 일부 구체예에서, 전-염증성 유형 I NKT 세포 활성은 에트레티네이트, 아시트레틴 및 아이소트레티노인으로 구성되는 군으로부터 선택된 하나 이상의 RAR 아고니스트에 의해 억제된다.
여러 구체예는 타자로텐, 타자로텐산 또는 그것들의 혼합물에 의한 전-염증성 유형 I NKT 세포 활성의 억제에 관련된다. 타자로텐은 상응하는 유리 산인 타자로텐산으로 대사되는 에틸 에스테르 선구 약물이다. 타자로텐은 레틴산 수용체 (RAR)에 대한 천연 리간드인 모든-트랜스-레틴산과 비교하여 제한된 형태적 가요성을 제공하는 견고한 고리-폐쇄된 구조를 가진다. 이런 구조적 변화는 RAR에 대한 특이성 및 RARβ 및 RARγ에 대한 특이성을 가지는 타자로텐산을 제공한다.
RAR 아고니스트의 실례는 추가로 시스- 및 트랜스-레틴산의 에스테르, 예를 들면 알킬 에스테르, 예컨대 한정하는 것은 아니지만, 메틸, 에틸, 프로필, 아이소-프로필, 부틸, 아이소-부틸, 헥실, 헵틸, 에틸헥실, 옥틸, 노닐, 라우릴, 올레일, 스테아릴, 하이드록시에틸, 하이드록시프로필, 벤질, 알파-메틸벤질, 알파-프로필페닐, 아밀, 아이소-아밀, 아니실, 세틸, 멘틸, 신나밀, 피나콜, 퓨릴 또는 미리스틸을 포함하는, 일차, 이차 또는 삼차 알코올을 포함한다.
RAR 아고니스트의 제약학적으로 허용되는 염이 또한 유형 I NKT 세포 활성을 억제하기 위해 사용될 수 있다. 충분히 산성, 충분히 염기성, 또는 둘 다의 작용기를 가지는 본원에 개시된 화합물들이 많은 유기 또는 무기 염기 및 무기 및 유기 산 중 어느 것과 반응하여 염이 형성될 수 있다.
염기성 기로 RAR 아고니스트로부터 산 부가염을 형성하기 위해 사용될 수 있는 산의 실례는 무기산, 예컨대 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 황산, 인산 등, 및 유기산, 예컨대 p-톨루엔설폰산, 메탄설폰산, 옥살산, p-브로모페닐-설폰산, 탄산, 석신산, 시트르산, 벤조산, 아세트산 등을 포함한다. 그런 염의 실례는 설페이트, 피로설페이트, 바이설페이트, 설파이트, 바이설파이트, 포스페이트, 모노하이드로겐포스페이트, 다이하이드로겐포스페이트, 메타포스페이트, 피로포스페이트, 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드, 아세테이트, 프로피오네이트, 데카노에이트, 카프릴레이트, 아크릴레이트, 포르메이트, 아이소부티레이트, 카프로에이트, 헵타노에이트, 프로피올레이트, 옥살레이트, 말로네이트, 석시네이트, 수베레이트, 세바세이트, 푸마레이트, 말레에이트, 부틴-1,4-다이오에이트, 헥신-1,6-다이오에이트, 벤조에이트, 클로로벤조에이트, 메틸벤조에이트, 다이니트로벤조에이트, 하이드록시벤조에이트, 메톡시벤조에이트, 프탈레이트, 설포네이트, 크실렌설포네이트, 페닐아세테이트, 페닐프로피오네이트, 페닐부티레이트, 시트레이트, 락테이트, 감마-하이드록시부티레이트, 글리콜레이트, 타르타레이트, 메탄설포네이트, 프로판설포네이트, 나프탈렌-1-설포네이트, 나프탈렌-2-설포네이트, 만델레이트 등을 포함한다.
산성기로 RAR 아고니스트로부터 염기 부가염을 형성하기 위해 사용될 수 있는 염기의 실례는, 한정하는 것은 아니지만, 나트륨, 칼륨 및 리튬과 같은 알칼리 금속의 하이드록사이드; 칼슘 및 마그네슘과 같은 알칼리 토금속의 하이드록사이드; 다른 금속, 예컨대 알루미늄 및 아연의 하이드록사이드; 암모니아, 및 유기 아민, 예컨대 비치환된 또는 하이드록시-치환된 모노-, 다이- 또는 트라이알킬아민; 다이사이클로헥실아민; 트라이부틸 아민; 피리딘; N-메틸, N-에틸아민; 다이에틸아민; 트라이에틸아민; 모노-, 비스- 또는 트리스-(2-하이드록시-저급 알킬 아민), 예컨대 모노-, 비스- 또는 트리스-(2-하이드록시에틸)아민, 2-하이드록시-삼차-부틸아민 또는 트리스-(하이드록시메틸)메틸아민, N,N-다이-저급 알킬-N-(하이드록시 저급 알킬)-아민, 예컨대 N,N-다이메틸-N-(2-하이드록시에틸)아민 또는 트라이(2-하이드록시에틸)아민; N-메틸-D-글루카민; 및 아르기닌, 라이신 등과 같은 아미노산을 포함한다.
일부 구체예에서, 환자에게 투여된 RAR 아고니스트의 구체적인 양은 치료되는 질환 또는 상태, 뿐만 아니라 치료되는 환자의 연령, 체중 및 성별에 따라 달라질 것이다. 일반적으로, 예컨대 장 또는 혈액에서 그런 최종 농도를 이루기 위하여, 본 구체예들의 단일 단위용량 조성물 중의 RAR 아고니스트의 양은 일반적으로 약 0.1 밀리그램 내지 약 100 밀리그램, 바람직하게는 약 2.0 밀리그램 내지 약 60 밀리그램, 더 바람직하게는 약 20 밀리그램 내지 약 50 밀리그램일 것이다. 적합한 용량의 실례는 다음을 포함한다: 약 0.1 내지 약 10 mg/일; 약 0.5 내지 약 2 mg/일; 약 0.01 내지 100 mg/일; 약 1 내지 약 50 mg/일; 약 0.1 mg/일 내지 약 1.0 mg/일; 약 1.0 mg/일 내지 약 5.0 mg/일; 약 5.0 mg/일 내지 약 10.0 mg/일; 약 10.0 mg/일 내지 약 15 mg/일; 약 15.0 mg/일 내지 약 20.0 mg/일; 약 20.0 mg/일 내지 약 25.0 mg/일; 약 30.0 mg/일 내지 약 35.0 mg/일; 약 35.0 mg/일 내지 약 40.0 mg/일; 약 40.0 mg/일 내지 약 45.0 mg/일; 약 45.0 mg/일 내지 약 50.0 mg/일; 약 50.0 mg/일 내지 약 55.0 mg/일; 약 55.0 내지 약 60.0 mg/일; 약 60.0 mg/일 내지 약 65.0 mg/일; 약 65.0 mg/일 내지 약 70.0 mg/일; 약 70.0 mg/일 내지 약 75.0 mg/일; 약 75.0 mg/일 내지 약 80.0 mg/일; 약 80.0 mg/일 내지 약 85.0 mg/일; 약 85.0 내지 약 90.0 mg/일; 약 85.0 mg/일 내지 약 90.0 mg/일; 약 90.0 mg/일 내지 약 95.0 mg/일; 및 약 95.0 mg/일 내지 약 100.0 mg/일. 분명하게, 정확한 단위용량은 치료되는 질환 또는 장애에 따라 다를 것이고, 바람직한 범위는 쉽게 측정가능하다. 일부 구체예에서, 환자는 인간이다.
타자로텐이 유형 I NKT 세포 활성의 감소를 이루기 위하여 경구로 투여되는 경우, 타자로텐의 매일의 단위용량은 바람직하게 약 0.3 mg/일 내지 약 7 mg/일 또는 약 8 mg/일의 범위, 더 바람직하게는 약 0.6 mg/일 내지 약 6.5 mg/일 또는 약 7 mg/일의 범위이다. 일부 구체예에서, 경구 투여된 타자로텐은 0.4 mg/일, 0.75 mg/일, 1.5 mg/일, 2.8 mg/일, 3 mg/일, 4.5 mg/일, 6 mg/일 및 6.3 mg/일을 포함하는 타자로텐의 매일 단위용량으로 투여된다.
구체예들에 따라, RAR 아고니스트는 환자의 증상을 완화시키기 위해 투여될 수 있고, 또는 장애 자체의 메커니즘에 대응하기 위해 투여될 수 있다. 특정 구체예에서, RAR 아고니스트는 예방적 조치로서 투여될 수 있다. 일부 구체예에서 다중 용량의 RAR 아고니스트가 투여된다. 기술분야의 숙련자들은 이들 치료 목적이 자주 관련되고 치료가 다양한 인자들을 기반으로 특정 환자들에 맞춤일 수 있다는 것을 인지할 것이다. 이들 인자는 환자의 연령, 성별 또는 건강 상태, 및 자가면역 또는 면역 관련 질환 또는 장애의 진행을 포함한다. 환자에 대한 치료 방법론은 따라서 단위용량, 투여 시기, 투여 경로에 대해, 및 다른 치료법의 동시적인 또는 순차적인 투여에 의해 맞춰질 수 있다. 일부 구체예에서, 환자는 인간이다.
일부 구체예에서, 하나 이상의 RAR 아고니스트 화합물이 단독으로 또는 다른 치료 화합물과 함께 투여될 수 있다. 예를 들어, 하나 이상의 RAR 아고니스트 화합물은 NKT-2 활성화제 (예를 들면 밀테포신 또는 밀테포신 유사체 또는 인지질), 설파타이드, 또는 NKT-2 활성화제 (예를 들면 밀테포신 또는 밀테포신 유사체 또는 인지질)와 설파타이드와 함께 투여될 수 있다.
NKT -2 활성화제
많은 NKT-2 활성화제가 본원의 일부 구체예를 따라 사용될 수 있다. 일부 구체예에서, NKT-2 활성화제는 인지질, 예를 들면 리소인지질, 예를 들면 리소포스파티딜콜린 (LPC), 밀테포신 또는 밀테포신 유사체를 포함한다. 일부 LPC 화합물의 유형 II NKT 세포에 미치는 효과는 2014년 9월 26일, 1400699로 온라인으로 공개되고, 여기서 전체 내용이 참조로 포함된 Maricic et al., "Recognition of Lysophosphatidylcholine by Type II NKT Cells and Protection from an Inflammatory Liver Disease" J . Immunology에 기술되어 있다.
일부 구체예에서, NKT-2 활성화제는 하기 식 IV를 가지는 LPC를 포함한다:
식 IV
(IV)
상기 식에서, R은 C1 내지 C40 알킬, C1 내지 C40 치환된 알킬, C1 내지 C40 알켄일, C1 내지 C40 치환된 알켄일 및 C1 내지 C40 알킨일로 구성되는 군으로부터 선택된다. 예시적인 LPC는 LPC (C18:0) (구조는 아래에 나타냄):
LPC (C16:0) (구조는 아래에 나타냄):
LPC (C18:1(9Z)) (구조는 아래에 나타냄):
LPC (C18:1(1올레일)) (구조는 아래에 나타냄):
및 Lign A (LPC (C24:0)) (구조는 아래에 나타냄):
을 포함한다.
적합한 NKT-2 활성화제로서 고려되는 추가의 예시적인 인지질은, 한정하는 것은 아니지만, 용해 혈소판-활성화 인자 (LPAF), 예컨대 LPAF (C18:0) (구조는 아래에 나타냄):
및 리소스핑고미엘린 (LSM) (구조는 아래에 나타냄):
을 포함한다.
일부 구체예에서, NKT-2 활성화제는 밀테포신을 포함한다. 밀테포신의 구조는 아래에 나타낸다:
일부 구체예에서, NKT-2 활성화제는 밀테포신 유사체를 포함한다. 본원에서 사용되는 "밀테포신 유사체"는 광범위하게 밀테포신의 구조적 유사체 및 밀테포신의 기능적 유사체를 나타낸다. 본원의 일부 구체예를 따르는 일부 밀테포신 유사체는 하기 식 V의 화합물을 포함한다:
식 V
(V),
상기 식에서 R은 C1 내지 C30 알킬, C1 내지 C30 치환된 알킬, C1 내지 C30 알켄일, C1 내지 C30 치환된 알켄일 및 C1 내지 C30 알킨일로 구성되는 군으로부터 선택된다.
본원의 일부 구체예에 따라 사용될 수 있는 예시적인 밀테포신 유사체는, 한정하는 것은 아니지만, 아래의 표 2 및 표 3에 열거된 화합물들을 포함한다.
[표 2]
밀테포신 유사체
[표 3]
밀테포신 유사체
일부 구체예에서, 밀테포신 유사체는 표 2에 나타낸 화합물들 중 어느 것을 포함하거나, 그것으로 구성되거나, 또는 본질적으로 구성된다. 일부 구체예에서, 밀테포신 유사체는 표 2로부터 선택된 화합물을 포함하거나, 그것으로 구성되거나, 또는 본질적으로 구성된다. 일부 구체예에서, 밀테포신 유사체는 표 2 또는 표 3에 나타낸 화합물들 중 어느 것을 포함하거나, 그것으로 구성되거나, 또는 본질적으로 구성된다. 일부 구체예에서, 밀테포신 유사체는 표 2 또는 표 3로부터 선택된 화합물을 포함하거나, 그것으로 구성되거나, 또는 본질적으로 구성된다. 일부 구체예에서, 밀테포신 유사체는 표 3에 나타낸 화합물들 중 어느 것을 포함하거나, 그것으로 구성되거나, 또는 본질적으로 구성된다. 일부 구체예에서, 밀테포신 유사체는 표 3로부터 선택된 화합물을 포함하거나, 그것으로 구성되거나, 또는 본질적으로 구성된다. 일부 구체예에서, 밀테포신 유사체는 식 V의 화합물을 포함하거나, 그것으로 구성되거나, 또는 본질적으로 구성된다.
밀테포신 및 밀테포신 유사체의 모든 투여 모드, 예를 들면 경구로, 직장으로, 비경구로, 국소적으로, 또는 정맥 내, 근육 내, 흉골 내 또는 피하 주입에 의해 또는 흡입에 적합한 형태로의 투여가 고려된다. 제형은, 필요한 경우, 편리하게 별개의 단위용량 단위로 제공될 수 있고 제약학 분야에 잘 알려져 있는 방법들 중 어느 것에 의해 제조될 수 있다. 활성 성분들은 통상 공지되고 수립된 실시에 따라 하나 이상의 제약학적으로 허용되는 부형제와 함께 제형될 것이다. 그러므로, 제약학적 조성물은 액체, 분말, 엘릭시르제, 주사용 용액, 현탁액, 좌제 등으로서 제형될 수 있다.
밀테포신은 경구 또는 국소적 투여에 적합할 수 있다. 그로써, 일부 구체예에서, 밀테포신 또는 밀테포신 유사체는 경구로 투여된다. 일부 구체예에서, 밀테포신 또는 밀테포신 유사체는 국소적으로 투여된다. 일부 구체예에서, 밀테포신 또는 밀테포신 유사체는 정맥내, 근육내, 흉골 내 또는 피하 주입에 의해 또는 흡입에 적합한 형태로 투여된다.
본원의 일부 구체예에 따르면, 대상체에게 투여되는 밀테포신 또는 밀테포신 유사체의 구체적인 양은 치료되는 질환 또는 상태, 뿐만 아니라 치료되는 환자의 연령, 체중 및 성별에 따라 달라질 것이다. 일부 구체예에서, 밀테포신 또는 밀테포신 유사체는 약 0.1 밀리그램 내지 약 10 mg/kg 체중의 단위용량으로 투여된다. 일부 구체예에서, 밀테포신 또는 밀테포신 유사체는 약 0.1 mg/kg 체중, 0.2 mg/kg 체중, 0.3 mg/kg 체중, 0.5 mg/kg 체중, 1 mg/kg 체중, 2 mg/kg 체중, 3 mg/kg 체중, 4 mg/kg 체중, 5 mg/kg 체중, 6 mg/kg 체중, 7 mg/kg 체중, 8 mg/kg 체중, 9 mg/kg 체중의 단위용량으로, 이를테면 열거된 값들의 임의의 두 값 사이의 범위를 포함하여, 예를 들면 약 0.2 내지 0.5 mg/kg 체중, 0.2 내지 1 mg/kg 체중, 0.2 내지 5 mg/kg 체중, 0.2 내지 10 mg/kg 체중, 0.5 내지 1 mg/kg 체중, 0.5 내지 3 mg/kg 체중, 0.5 내지 5 mg/kg 체중, 0.5 내지 10 mg/kg 체중, 1 내지 3 mg/kg 체중, 1 내지 5 mg/kg 체중, 1 내지 10 mg/kg 체중, 2 내지 3 mg/kg 체중, 2 내지5 mg/kg 체중, 2 내지 10 mg/kg 체중 또는 5 내지 10 mg/kg 체중으로 투여된다. 바람직하게, 이 단위용량은 필요에 따라 반복된다. 선택적으로, 단위용량은 매일 5회, 매일 4회, 매일 3회, 매일 2회, 매일 1회 또는 덜 자주, 예를 들면 열거된 값들의 어떠한 두 값 사이의 범위들, 예를 들면 매 1 내지 2일, 매 1 내지 3일, 매 1 내지 5일, 매 1 내지 10일, 매 1 내지 20일, 매 2 내지 3일, 매 3 내지 5일, 매 3 내지 10일, 매 3 내지 20일, 매 5 내지 10일 또는 매 5 내지 20일을 포함하여, 매 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 또는 20일마다 1회 반복될 수 있다. 일부 구체예에서, 적어도 2 단위용량, 예를 들면 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 60, 70, 80, 90 또는 100 용량, 이를테면 열거된 값들의 임의의 두 개 사이의 범위, 예를 들면 2 내지 10, 2 내지 20, 2 내지 50, 2 내지 100, 5 내지 10, 5 내지 50, 5 내지 100, 10 내지 20, 10 내지 50, 10 내지 100, 20 내지 50 또는 20 내지 100 용량이 투여된다. 일부 구체예에서, 환자는 인간이다.
일부 구체예에서, 밀테포신 또는 밀테포신 유사체가 투여되는 대상체는 염증 상태, 예를 들면 지방간 질환, 알코올 유도된 간염, 비-알코올성 지방증 간염, 간경변, 비-알코올성 지방간 질환, 섬유증, 원발성 경화 담관염, 원발성 담관 경화증, 전격성 간경변, 특발성 간염, 바이러스-유도된 간염 (A, B, C형 및 기타), 자가면역 간염, 간-담관 암종과 관련된 염증성 간염, 다발성 경화증, 제1형 당뇨병, 허혈성 재관류 손상, 고형 장기 이식, 전신성 홍반성 루푸스, 류머티스성 관절염, 근위축성 측색 경화증 및 염증성 장 질환 (크론병 및 대장염)을 가진다.
제약학적 조성물
본원에 기술된 NKT-2 활성화제, 예컨대 밀테포신 또는 밀테포신 유사체 또는 인지질, RAR 아고니스트 화합물 및 설파타이드 화합물은 제약학적 조성물로 통합되는 활성 성분으로서 사용될 수 있다. 일부 구체예에서 제약학적 조성물은 단일 활성 성분을 포함할 수 있다. 일부 구체예에서 제약학적 조성물은 2, 3, 4, 5 또는 그 이상의 활성 성분을 포함할 수 있다. 다음의 NKT-2 활성화제 조성물 중 어떠한 것이든지 염증 상태, 예를 들면 지방간 질환, 알코올 유도된 간염, 비-알코올성 지방증 간염, 자가면역 간염, 간경변, 비-알코올성 지방간 질환, 섬유증, 원발성 경화 담관염, 원발성 담관 경화증, 전격성 간경변, 특발성 간염, 바이러스-유도된 간염 (A, B, C형 및 기타), 간-담관 암종과 관련된 염증성 간염, 다발성 경화증, 제1형 당뇨병, 허혈성 재관류 손상, 고형 장기 이식, 전신성 홍반성 루푸스, 류머티스성 관절염, 근위축성 측색 경화증 및 염증성 장 질환 (크론병 및 대장염)의 치료, 완화 또는 예방에 사용될 수 있다.
일부 구체예에서, 제약학적 조성물은 유형 II NKT 세포를 활성화하기에 충분한 양의 NKT-2 활성화제 (예를 들면 밀테포신 또는 밀테포신 유사체 또는 인지질)를 포함한다. 선택적으로, 제약학적 조성물은 유형 I NKT 세포의 활성화를 억제하기에 충분한 양의 RAR 아고니스트, 예컨대 레티노이드, 예를 들면 타자로텐을 더 포함한다.
일부 구체예에서, 제약학적 조성물은 함께 유형 II NKT 세포를 활성화시키기에 충분한 양의 NKT-2 활성화제 (예를 들면 밀테포신 또는 밀테포신 유사체 또는 인지질) 및 충분한 양의 설파타이드를 포함한다.
일부 구체예에서, 제약학적 조성물은 함께 유형 II NKT 세포를 활성화시키기에 충분한 양의 NKT-2 활성화제 (예를 들면 밀테포신 또는 밀테포신 유사체 또는 인지질) 및 충분한 양의 설파타이드를 포함하고, 유형 I NKT 세포의 활성화를 억제하기에 충분한 양의 RAR 아고니스트, 예컨대 레티노이드 (예를 들면 타자로텐)를 더 포함한다.
일부 구체예에서, 제약학적 조성물은 유형 II NKT 세포를 활성화시키기에 충분한 양의 NKT-2 활성화제 (예를 들면 밀테포신 또는 밀테포신 유사체 또는 인지질), 및 유형 II NKT 세포를 활성화시키기에 충분한 양의 설파타이드를 포함한다.
일부 구체예에서, 제약학적 조성물은 유형 II NKT 세포를 활성화시키기에 충분한 양의 NKT-2 활성화제 (예를 들면 밀테포신 또는 밀테포신 유사체 또는 인지질), 유형 II NKT 세포를 활성화시키기에 충분한 양의 설파타이드, 및 유형 I NKT 세포의 활성화를 억제하기에 충분한 양의 RAR 아고니스트, 예컨대 레티노이드 (예를 들면 타자로텐)를 포함한다.
일부 구체예에서, 제약학적 조성물은 유형 II NKT 세포를 활성화시키기에 충분한 양의 밀테포신 또는 밀테포신 유사체 및 유형 I NKT 세포의 활성화를 억제하기에 충분한 양의 타자로텐을 포함한다.
모든 투여 모드, 예를 들면 경구로, 직장으로, 비경구로, 국소적으로, 또는 정맥 내, 근육 내, 흉골 내 또는 피하 주입에 의해 또는 흡입에 적합한 형태로의 투여가 고려된다. 제형은, 필요한 경우, 편리하게 별개의 단위용량 단위로 제공될 수 있고 제약학 분야에 잘 알려져 있는 방법들 중 어느 것에 의해 제조될 수 있다. 활성 성분들은 통상 공지되고 수립된 실시에 따라 하나 이상의 제약학적으로 허용되는 부형제와 함께 제형될 것이다. 그러므로, 제약학적 조성물은 액체, 분말, 엘릭시르제, 주사용 용액, 현탁액, 좌제 등으로서 제형될 수 있다. 제약학적 제형에 대한 접근법들은 Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Edition, A.R. Gennaro, ed., Mack Publishing Company (1995)에 기술되어 있고, 그 전체 내용은 참조로 여기에 포함된다.
일부 측면에 따르는 활성 성분들은 분말, 부형제와의 블렌드, 액체 또는 용액, 현탁액, 고체 용액의 형태로 활성 성분을 포함하는, 정제, 경질 젤라틴 캡슐, 연질 젤라틴 캡슐로서의 경구 투여를 위해 투여에 대해 제형될 수 있다. 일부 구체예에 따르는 활성 성분들은 신속하게 녹거나 발포되는 정제, 박막, 볼 웨이퍼의 고형 단위용량 형태로서, 또는 액체 또는 반-고체 형태, 예컨대 겔, 용액, 에멀션, 현탁액으로서 구강-내 투여 (혀밑 또는 볼)를 위한 투여에 대해 제형될 수 있다. 일부 구체예에 따르는 활성 성분들은 수성 또는 비-수성 용액, 현탁액 또는 에멀션으로서 주사를 위한 투여에 대해 제형될 수 있다. 오일-기반 용액 및 현탁액은 천연 및 또는 합성 오일, 예컨대 대두유, 면실유, 미네랄 오일, 참기름, 캐스터유, 수소화된 식물 오일, 밀랍을 포함한다. 일부 구체예에 따르는 활성 성분들은 크림, 겔, 에멀션, 수성-기반 용액, 오일-기반 용액, 현탁액, 필름, 패치, 발포체로서의 경피 투여를 위한 투여에 대해 제형될 수 있다. 일부 측면에 따르는 활성 성분들은 분말, 현탁액, 용액, 에멀션으로서의 비강 내 투여를 위한 투여에 대해 제형될 수 있다. 일부 측면에 따르는 활성 성분들은 미세하게 분할된 분말로서 폐 전달을 위한 투여에 대해 제형될 수 있다. 경구 투여는 대사 효소의 유도뿐 아니라 제1 통과 대사와 관련된다. 그러므로 경구 투여되는 레틴산의 단위용량 강도 및 투약 처방은 최적의 효과에 대해 맞춰질 수 있다. 전달의 대체 경로, 예컨대 혀밑, 볼, 주사, 폐 및 경피가 경구 투여보다 바람직할 수 있다. 대체 투여 경로, 예컨대 기술된 것과 같은 것들이 제1 통과 대사 및 GI 흡수를 피하고, 더 적은 효소 유도를 증명하며 꾸준한 반복 용량 약물동역학을 증명한다.
본 구체예들에 따르는 제약학적 제형은 즉각적인 방출 또는 변형된 방출 (즉 지속성 방출, 박동성 방출, 제어된 방출, 지연된 방출, 느린 방출)일 수 있다. 그것은 즉각적으로 활성이기 때문에, 경구로 투여된 레티노이드 이성질체의 약리학적 양은 부작용을 나타낼 수 있다. 이들 부작용은 치료법에서 경구용 레티노이드의 사용에 심각한 제한이 되었다. 비록 국소적으로 적용된 레티노이드가 기형 발생물질의 법적 책임은 거의 없을지라도, 피부 흥분을 포함하여 그것들의 사용을 제한하는 이 투여 경로와 관련된 다른 독성이 있다. 경구 및 국소 독성 둘 다에 대한 주요 이유는 레티노이드가 투여시 전체적으로 및 즉시 이용가능하다는 것이다. 그로써 레티노이드를 생체 내에서 더 느리고 더 연속적으로 이용가능하게 만들 수 있는 과정은 더 연장된 기간에 걸쳐 화합물의 효과적인 생체 내 수준을 제공하고 또한 자주 과잉량의 물질의 갑작스러운 이용으로부터 유발되는 독성을 피하거나 실질적으로 감소시키는, 레티노이드의 유용성의 피크 및 골 (valley)을 피할 것이다. 레티놀, 레티놀의 에스테르, 특히 레티놀의 지방 에스테르, 레틴산 또는 레틴산 에스테르의 오일 기반 주사용 제형이 주 기준으로 근육-내로 투여될 수 있을 것이고 그런 원리에 따라 체계적인 느린-방출 전달을 제공한다.
일부 구체예는 본원에 기술된 것과 같은 본 구체예들의 하나 이상의 활성 성분의 경구 단위용량 형태의 제형에 관련된다. 10 g의 레틴산은 밀랍, 부틸화된 하이드록시아니솔, 에데테이트 2나트륨, 수소화된 대두유 플레이크, 수소화된 식물 오일 및 대두유 알코올의 혼합물에 약간 고온에서 고전단 혼합과 함께 용해된다. 혼합물은 경구 투여를 위해 2 mg, 5 mg 및 10 mg의 단위용량 강도로 연질-젤라틴 캡슐에 밀봉된다.
일부 구체예는 본 구체예들의 하나 이상의 활성 성분을 함유하는 생체접착성 볼 정제의 제형에 관련된다. 24%의 활성 성분, 21%의 HPMC, 18%의 옥수수 전분, 24%의 락토오스, 1%의 실리카, 2.5%의 폴리카르보필 (Noveon), 7.5%의 카르보머 974P, 1.2%의 탈크 및 0.7%의 스테아르산 마그네슘을 함유하는 부형제들의 혼합물이 제조된다. 혼합물은 직경이 대략 1 cm인 정제로 압축되었다.
일부 구체예는 본 구체예들의 하나 이상의 활성 성분을 함유하는 혀밑 필름의 제형에 관련된다. 다음이 50 g의 물에 혼합된다: 3 g의 메토셀 E5, 5 g의 메토셀 E50, 1 g의 클루셀, 1 g의 말토덱스트린, 1 g의 시트르산, 3 g의 수크랄로오스, 5 g의 오렌지 향, 0.2 g의 파라벤, 0.1 g의 에데테이트 나트륨 및 5 g의 소르비톨. 1 g의 레틴산이 첨가되고 혼합물은 교반으로 가스가 제거된다. 조성물은 폴리에스테르 필름 지지체를 가로질러 얇게 펼쳐지고 공기 중에서 분해를 피하기 위해 어떠한 직사광 없이 건조되는 것이 허용된다. 그런 다음 필름은 2 내지 10 mg의 용량을 생성하기 위해 절단된다.
일부 구체예는 하나 이상의 설파타이드, RAR 아고니스트 또는 그것들의 어떠한 조합, 바람직하게는 제약학적 조성물을 포함할 수 있는 키트에 관련된다. 일부 구체예에서, 시스-테트라코세노일이 제약학적으로 허용되는 담체로 제공된다. 일부 구체예에서, ATRA가 제약학적으로 허용되는 담체로 제공된다. 일부 구체예에서, 타자로텐이 제약학적으로 허용되는 담체로 제공된다. 여러 구체예에서, 하이드로겐 설파이드 (H2S)가 선택적으로 제공될 수 있다. 여러 구체예에서, 하나 이상의 항산화제가 선택적으로 제공될 수 있다. 여러 구체예에서, 키트는 사용을 위해 적합한 패키징 및/또는 지시사항을 더 포함할 수 있다. 키트는 또한 하나 이상의 설파타이드, RAR 아고니스트 또는 그것들의 조합의 전달을 위한 수단, 예컨대 흡입기, 분무 디스펜서 (예컨대 코 스프레이), 주사용 주사기, 바늘, 캡슐, 정제, 좌제를 위한 IV 주머니 또는 압력 팩을 포함할 수 있다. 하나 이상의 설파타이드, RAR 아고니스트 또는 그것들의 조합은 건조 또는 동결건조된 형태로 또는 용액, 특히 멸균 용액으로 있을 수 있다. 건조 형태로 있을 때, 키트는 액체 제형을 제조하기 위하여 제약학적으로 허용되는 희석제를 포함할 수 있다. 키트는 한정하는 것은 아니지만, 주사기, 피펫, 경피 패치 또는 흡입제를 포함한, 조성물을 투여 또는 분배하기 위한 장치를 함유할 수 있다. 일부 구체예는 개인에 대해 연장된 기간, 예컨대 1주, 2주, 3주, 4주, 6주 또는 8주 또는 그 이상의 기간 동안 효과적인 치료를 제공하기 위하여 화합물 또는 조성물이 충분한 단위용량을 함유하는 키트에 관련된다.
CD8 조절 T 세포
본원의 일부 구체예에 따라 CD8 Treg 세포를 투여하는 단계와 NKT-2 활성화제를 투여하는 단계의 조합은 염증 상태, 예를 들면 자가면역 질환을 치료 또는 예방하기 위해 유용할 수 있다. 일부 구체예에서, CD8 Treg 세포는 염증 상태를 가지고 있거나, 발달시킬 위험이 있는 대상체에게 투여된다. NKT-2 억제제가 또한 대상체에게 투여될 수 있다. 선택적으로, NKT-2 억제제는 밀테포신을 포함한다. 선택적으로, 염증 상태는 다음 중 적어도 하나를 포함한다: 지방간 질환, 알코올 유도된 간염, 비-알코올성 지방증 간염, 자가면역 간염, 간경변, 비-알코올성 지방간 질환, 섬유증, 원발성 경화 담관염, 원발성 담관 경화증, 전격성 간경변, 특발성 간염, 바이러스-유도된 간염 (A, B, C형 및 기타), 간-담관 암종과 관련된 염증성 간염, 다발성 경화증, 제1형 당뇨병, 허혈성 재관류 손상, 고형 장기 이식, 전신성 홍반성 루푸스, 류머티스성 관절염, 근위축성 측색 경화증 및 염증성 장 질환 (크론병 및 대장염)의, 또는 이들 열거된 항목들 중 둘 이상의 조합.
면역 시스템은 자체-항원뿐 아니라 외래 항원에 반응하는 한편으로 평형 상태를 유지한다. 외래 항원에 대한 면역 반응 후에 항상성을 유지하기 위한 또는 자체-항원에 대한 해로운 반응을 예방 또는 없애기 위한 조절 메커니즘은 CTLA-4-중재된 T 세포 억제, 활성화-유도된 세포 사망 (AICD), IL-2-중재된 조절 및 조절 T 세포 (Treg)를 포함한다 (1Abbas, A.K., Lohr, J., Knoechel, B. & Nagabhushanam, V. T cell tolerance and autoimmunity. Autoimmun Rev 3, 471-5 (2004)). CD8 Treg 세포의 유도는 또한 PCT 공개 공보 WO 2007/136518 및 미국 공개출원 공보 번호 2007/0286849에 기술되어 있고, 이것들은 각각 전체 내용이 본원에 참조로 포함된다.
고갈 항체 및 특이적 유전자 녹아웃을 가진 동물들을 사용하는 실험들은 자가면역 질환에서 (Koh, D.R. et al. Less mortality but more relapses in experimental allergic encephalomyelitis in CD8-/- mice. Science 256, 1210-3 (1992)), 이식 내성에서 (Seydel, K. et al. Anti-CD8 abrogates effect of anti-CD4-mediated islet allograft survival in rat model. Diabetes 40, 1430-4 (1991)), 신생아 내성에서 (Field, A.C., Caccavelli, L., Bloch, M.F. & Bellon, B. Regulatory CD8+ T cells control neonatal tolerance to a Th2-mediated autoimmunity. J Immunol 170, 2508-15 (2003)), 및 정상적인 세포성 및 체액성 면역 반응의 항상성에서 (Nanda, N.K. & Sercarz, E. A truncated T cell receptor repertoire reveals underlying immunogenicity of an antigenic determinant. J Exp Med 184, 1037-43 (1996)) CD8+ 림프구에 대한 중요한 조절 역할을 나타냈다.
다발성 경화증에서, 예를 들면 면역 시스템은 미엘린 막으로부터 일부 자체-항원을 외래물질로서 병리적으로 인식하고 그것들에 대한 면역 반응을 개시한다. 이것은 신경 세포 (뉴론)를 싸는 단열 및 보호 지방 단백질인 미엘린의 파괴적 제거인 탈수초화를 초래한다. 다발성 경화증에서 탈수초화는 CNS에서 항원-제공 사건으로부터 개시되거나 전신성 분자 모사 반응에 의한 말초 활성화 후에 유도되는 T-세포 안내된 면역 반응에 의해 중재된다.
어떠한 이론에 의해 제한되지 않으면서, CD8αα+, TCRαβ+ Treg 세포는 자가면역 및 면역 관련 질환 및 장애의 징후를 치료 및/또는 예방하는 데 유용할 수 있다. 밀테포신과 같은 NKT-2 억제제는 대상체의 간에서 CD8 Treg 세포를 유도할 수 있다 (예컨대 도 8a-b 참조). 그로써, 일부 구체예에서, CD8 Treg 세포가 본원에 기술된 염증 상태를 가지고 있거나, 가질 위험이 있는 대상체에게 투여된다. 선택적으로 NKT-2 억제제가 대상체에게 추가로 투여된다. 일부 구체예에서, NKT-2 억제제는 밀테포신을 포함한다. 선택적으로, 투여된 CD8 Treg 세포는 대상체로부터 유래한다 (즉 "자가조직" CD8 Treg 세포). 선택적으로, 투여된 CD8 Treg 세포는 다른 개체로부터 유래한다 (즉 "동종이계" CD8 Treg 세포). 선택적으로, 투여된 CD8 Treg 세포는 대상체에게 투여되기 전에 팽창된다, 예를 들면 세포는 시험관 내에서 팽창될 수 있다. 자가면역 질환 또는 장애와 같은 염증 상태의 근간에서 병리적 자체-반응성 면역 반응은 치료되고 감소 또는 제거될 수 있는 것으로 고려된다.
일반적으로, 예컨대 장 또는 혈액에서 최종 유효 농도를 이루기 위하여, 본원의 구체예들에 따르는 단일 단위용량 조성물 중의 팽창된 Treg 세포 집단의 양은 일반적으로 약 10,000 내지 약 1조 세포, 바람직하게는 약 100,000 내지 약 100 x 106 세포, 더 바람직하게는 약 1 x 106 내지 약 50 x 106 세포, 더욱 더 바람직하게는 약 10 x 106 내지 약 30 x 106 세포, 더욱 더 바람직하게는 약 15 x 106 내지 약 25 x 106 세포, 더욱 더 바람직하게는 약 20 x 106 세포일 것이다. 마찬가지로, 본 구체예들의 단일 경구 단위용량 조성물 중의 이차 치료 화합물의 양은 일반적으로 약 0.01 밀리그램 내지 약 1000 밀리그램, 더 바람직하게는 약 0.1 밀리그램 내지 약 100 밀리그램의 범위에 있을 것이다. 분명하게, 정확한 양은 치료되는 질환 또는 장애에 따라 달라질 것이고, 바람직한 범위는 쉽게 측정 가능하다.
일부 구체예에서, 팽창된 Treg 세포 집단은 제약학적으로 허용되는 비히클과 조합될 수 있다. 적합한 제약학적으로 허용되는 비히클은, 예를 들면 포스페이트 완충 식염수를 포함한다. 한 구체예에서, 약 1,000 내지 약 3,000,000 세포/kg 체중의 Treg 세포가 환자에게 투여된다. 바람직하게, 약 100,000 내지 약 1백만 세포/kg 체중의 Treg 세포가 환자에게 투여된다. 이 단위용량은 필요에 따라 시간, 일, 주, 개월 또는 산발성 기준으로 반복될 수 있다. 예시적인 단위용량 및 용량 스케줄은 아래에서 논의된다.
일부 구체예에서, 투여된 Treg 세포는 CD8αα+, TCRαβ+, CD200+ 세포를 포함한다. 일부 구체예에서, 투여된 Treg 세포는 CD8αα+, TCRαβ+, IL-2Rβ+ (CD122+)를 포함한다. 일부 구체예에서, 투여된 Treg 세포는 CD8αα+, TCRαβ+, CD200+, CD122+를 포함한다. 어떠한 이론에 의해 제한되지 않으면서, CD8αα+, TCRαβ+, CD200+ Treg 세포, CD8αα+, TCRαβ+, CD122+ Treg 세포 및 CD8αα+, TCRαβ+, CD200+, CD122+ Treg 세포가 또한 활성화된 Vβ8.2+ CD4 T 세포를 생체 내에서 조절하고 본원에 기술된 CD8αα+, TCRαβ+ Treg 세포와 유사한 방식으로 활용될 수 있는 것으로 고려된다.
일부 구체예에서, 조절 T 세포는 그것들이 얻어지는 동일한 대상체에게 투여된다. 다른 구체예에서, 조절 T 세포는 그것들이 얻어지는 동일한 대상체 이외의 대상체에게 투여될 수 있다. 또 다른 구체예에서, 조절 T 세포는 대상체가 아닌 포유류로부터 얻어질 수 있다. 일부 구체예에서, 투여된 조절 T 세포는 그 조절 T 세포가 투여되는 대상체, 그 조절 T 세포가 투여되는 대상체 이외의 대상체 및 비-대상 동물 중 적어도 둘로부터 얻어진 세포들의 혼합물을 포함한다.
일부 구체예에서, IL-2, IL-7 및 IL-15와 같은 성장 인자를 가지는 항-CD3 코팅된 플레이트가 T 세포 집단을 팽창시키기 위해 사용된다. 일부 구체예에서, Treg는 시험관 내에서 재조합 TCR 단백질 또는 펩티드, 예를 들면 TCR Vβ 8.2 사슬로부터 유도된 p42-50을 사용하여 팽창될 수 있다. 선택적으로, 질환-특이적 병원체 T 세포에 의해 활용된 TCR Vβ 또는 Vα 사슬 유전자가 측정될 수 있다. 그런 다음 그런 TCR Vβ 또는 Vα 사슬 유전자에 상응하는 단백질들이 신체 안으로 도입되어 적절한 Treg 세포 집단을 활성화시킬 수 있다.
치료용 Treg 세포 집단의 투여의 많은 상이한 모드 및 방법들이 본원에 기술된 구체예들에 적합하다. 일부 구체예에서, 전달 경로는, 예를 들면 정맥 내, 복강 내, 흡입, 근육 내, 피하, 비강 및 경구 투여 또는 기술분야에서 이용할 수 있는 임의의 다른 전달 경로를 포함한다. 특정 투여 경로에 따라, 단위용량 형태는 예를 들면 고체, 반고체, 액체, 증기 또는 에어로졸 제제일 수 있다. 단위용량은 예를 들면 제약학적 제형 기술분야에서 이용 가능한 그런 첨가제, 윤활제, 안정화제, 완충제, 코팅 및 부형제를 포함할 수 있다.
많은 상이한 제약학적 제형이 본원에 기술된 구체예들을 따라 고려된다. 일부 구체예에서, 제약학적 제형은 본원에 기술된 CD8 Treg 세포 및 NKT-2 활성화제를 포함한다. 일부 구체예에서, 제약학적 제형은 CD8 Treg 세포 및 밀테포신을 포함한다. 일부 구체예에서, 제약학적 제형은 다음 유형의 CD8 Treg 세포: CD8αα+TCRαβ+ T 세포, CD8αα+TCRαβ+CD200+ T 세포, CD8αα+TCRαβ+CD122+ T 세포, 및 CD8αα+, TCRαβ+, CD200+ CD122+ T 세포 중 적어도 하나를 포함하고, 본원에 기술된 NKT-2 활성화제를 더 포함한다. 일부 구체예에서, 제약학적 제형은 다음 유형의 CD8 Treg 세포: CD8αα+TCRαβ+ T 세포, CD8αα+TCRαβ+CD200+ T 세포, CD8αα+TCRαβ+CD122+ T 세포, 및 CD8αα+, TCRαβ+, CD200+ CD122+ T 세포 중 적어도 하나를 포함하고, 밀테포신을 더 포함한다. 일부 구체예에서, 제1 제약학적 제형은 CD8 Treg 세포를 포함하고 제2 제약학적 제형은 본원에 기술된 NKT-2 활성화제를 포함한다.
일부 구체예에서, 제1 제약학적 제형은 CD8 Treg 세포를 포함하고 제2 제약학적 제형은 밀테포신을 포함한다. 일부 구체예에서, 제1 제약학적 제형은 다음 유형의 CD8 Treg 세포: CD8αα+TCRαβ+ T 세포, CD8αα+TCRαβ+CD200+ T 세포, CD8αα+TCRαβ+CD122+ T 세포, 및 CD8αα+, TCRαβ+, CD200+ CD122+ T 세포 중 적어도 하나를 포함하고, 제2 제약학적 제형은 NKT-2 활성화제를 포함한다. 일부 구체예에서, 제1 제약학적 제형은 다음 유형의 CD8 Treg 세포: CD8αα+TCRαβ+ T 세포, CD8αα+TCRαβ+CD200+ T 세포, CD8αα+TCRαβ+CD122+ T 세포, 및 CD8αα+, TCRαβ+, CD200+ CD122+ T 세포 중 적어도 하나를 포함하고, 제2 제약학적 제형은 밀테포신을 포함한다. 일부 구체예에서, 제1 및 제2 제약학적 제형은 동시에 투여된다. 일부 구체예에서, 제1 및 제2 제약학적 제형은 상이한 시간에 투여된다. 일부 구체예에서, 제1 제약학적 제형은 제2 제약학적 제형 전에 투여된다. 일부 구체예에서, 제2 제약학적 제형은 제1 제약학적 제형 전에 투여된다. 선택적으로, 본원에 기술된 제약학적 제형 중 어느 것이든지 다음의 제약학적으로 허용되는 비히클 등을 사용하여 종래 방법에 의해 제조될 수 있다: 용매 (예컨대 물, 생리 식염수), 벌크화제 및 충전제 (예컨대 락토오스, 전분, 결정질 셀룰로오스, 만니톨, 말토오스, 칼슘 하이드로겐포스페이트, 연질 무수 규산 및 탄산 칼슘)와 같은 부형제; 가용화제 (예컨대 에탄올 및 폴리소르베이트), 결합제 (예컨대 전분, 폴리비닐 피롤리딘, 하이드록시프로필 셀룰로오스, 에틸셀룰로오스, 카르복시메틸 셀룰로오스 및 아라비아 고무), 붕괴제 (예컨대 전분 및 카르복시메틸 셀룰로오스 칼슘), 윤활제 (예컨대 마그네슘 스테아레이트, 탈크 및 수소화된 오일), 안정화제 (예컨대 락토오스, 만니톨, 말토오스, 폴리소르베이트, 마크로겔 및 폴리옥시에틸렌 수소화된 캐스터유), 등장성 제제, 습윤제, 윤활제, 분산제, 완충제 및 가용화제와 같은 보조제; 및 항산화제, 보존제, 풍미제 및 방향제, 진통제, 안정화제, 착색제 및 감미제와 같은 첨가제.
다음의 실시예는 예시용 목적만으로 제공되며, 어떤 방식으로든 본원에 기술된 구체예들을 제한하기 위해 의도되지 않는다.
실시예 1
플레이트-결합 CD1d 분석에서 밀테포신은 유형 II NKT 세포 하이브리도마, Hy19.3을 자극할 수 있다. CD1d 단백질 코팅된 96-웰 플레이트를 표시된 지질과 함께 6시간 동안 인큐베이션하고, 세척하고 유형 II NKT 세포 Hy 19.3을 첨가하고 (50,000 세포/웰) 16시간 후에 상층액 중의 IL-2를 측정하였다. LSF, 리소설파타이드; LPC, 리소포스파타딜콜린.
이들 데이터는 리소포스파타딜콜린 (LPC)의 유사체인 밀테포신은 CD1d 분자에 결합하고 유형 II NKT 세포를 자극할 수 있음을 보여준다.
실시예 2
나이브 B6 마우스를 7일 동안 매일 DMSO로 (대조표준) 또는 밀테포신 1 mg (DMSO에 녹이고 PBS에 희석됨)으로 경구 위관영양법을 사용하여 매일 치료하였다. 비장 세포를 시험관 내에서 90시간 동안 알파-GalCer의 존재 또는 부재하에 배양하였다. 10 ng/ml의 알파-GalCer 농도에서 유형 I NKT 세포의 자극 (자극 지수로서) 및 팽창 (알파-GalCer/CD1d-사량체+ 세포로의 FACS 염색으로서)을 도 2a 및 도 2b에 나타낸다.
도 2a 및 도 2b의 데이터는 밀테포신 치료된 동물에서 유형 I NKT 세포 증식 및 팽창의 유의미한 억제가 그것들의 인식 리간드 알파-GalCer의 존재하에 있음을 보여준다.
이들 데이터는 다른 지질, 예컨대 설파타이드 (당지질) 또는 리소포스파티딜콜린 (LPC, 인지질)이 유형 II NKT 세포를 활성화하여, 유형 I NKT 세포의 비활성화 또는 억제를 유도한다는 관찰과 일치한다.
실시예 3
BL/6 마우스들의 그룹을 ConA 투여 전 12시간 전에 DMSO/PBS 또는 밀테포신 중 어느 하나로 투여하고 간 손상을 간 섹션의 H&E 염색 및 24시간 후에 조사한 혈청 중의 간 효소, 예컨대 ALT에 의해 측정하였다 (도 3a 및 도 3b). 도시된 데이터는 2개의 독립적인 실험을 나타낸다.
도 3b에서 알 수 있는 것과 같이, 괴사를 나타내는 염색 (적색 H&E 염색) 1은 con A로 처리된 간 섹션에서 관찰되었지만, 감소된 괴사를 나타내는 염색 (감소된 적색 H&E 염색) 2는 con A 및 밀테포신으로 처리된 간 섹션에서 관찰되었다.
따라서, ConA-유도된 간염의 억제를 밀테포신으로의 치료 후에 관찰하였다. 이들 데이터는 설파타이드 또는 LPC와 유사하게, 밀테포신으로의 마우스의 치료가 ConA 주사 후 간 손상의 유의미한 억제를 초래하는 것을 보여준다.
실시예 4
C57BL/6 마우스들의 그룹에 밀테포신 (~500 μg/일) 또는 DMSO/PBS 중 어느 하나를 함유하는 액체 알코올 (EtOh) 식이 또는 등가열량 대조표준 (대조표준) 식이를 10일 동안 공급하였다. 제11 일에, 폭음 (만성 + 폭음 공급) 후 9시간 후, 유형 I NKT 세포 (알파-GalCer/CD1d-사량체+ 세포) 또는 호중구 (Ly-6G+ CD11b+)의 축적 및 활성화를 간에서 조사하였다. 도 4a 및 도 4b에서 알 수 있는 것과 같이, 대조 식이 그룹과 비교하여, 유형 I NKT 세포는 액체 만성 + 폭음 EtOh 식이를 공급받은 마우스들에서 간으로 축적된다. 도 4c 및 도 4d에서 알 수 있는 것과 같이, 유형 I NKT 세포는 호중구 (Ly-6G+CD11b+ 세포)의 간으로의 축적에 수반하여 활성화된다 (알파-GalCer/CD1d-사량체+ 세포에서 CD69 세포 표면 발현의 발현에 의해 조사됨). 활성화된 유형 I NKT 세포 및 호중구의 축적은 염증 캐스케이드를 유도하고 그것은 ALD 중의 간세포 손상을 초래한다. 분명하게, 밀테포신으로 처리된 마우스에서 이들 세포는 둘 다 축적되지 않고 간 손상으로부터의 보호를 초래한다.
이들 데이터는 밀테포신으로 처리된 마우스에서 알코올성 간 질환 (ALD) 중에 호중구뿐 아니라 활성화된 유형 I NKT 세포의 축적의 억제를 보여준다. 그로써, 밀테포신이 염증성 간 질환, 이를테면 ALD, NASH, PBC, PSC, 바이러스 간염 등의 치료에 사용될 수 있는 것으로 고려된다.
실시예 5
설파타이드로의 치료는 SJL/J 마우스에서 만성 및 재발하는 EAE의 유의미한 억제를 초래하는 것으로 관찰되었다. 그러나 도 6에서 알 수 있는 것과 같이, 설파타이드로의 경구 치료는 경구로 주어졌을 때 초기에는 질환을 억제하지만 매우 효과적이지는 않다. 어떠한 이론에 의해 제한되지 않으면서, 설파타이드가 소화관에서 매우 안정적이지 않으며, 그것은 관찰된 저효율과 일치하는 것으로 고려된다. 도 6을 참조하면, B6 마우스들의 그룹을 설파타이드 (200 μl의 PBS 중의 200 μg)로, 질환 유도 전 하루 전에 시작하여 7일 동안 경구 처리하였다. 임상적 마비를 매일 모니터링하였고 1부터 5의 등급으로 기록하였다. 비록 초기에 4 내지 5일 동안에는 보호가 있었지만 그 다음에는 두 그룹에서 모두 마우스들이 유사한 심각한 질환에 걸렸다. 어떠한 이론에 의해 제한되지 않으면서, 두 그룹의 관찰된 유사성은 소화관에서 설파타이드의 불안정성과 일치한다.
도 5에서 알 수 있는 것과 같이, 상대적으로 안정한 것으로 여겨지는 밀테포신으로의 경구 치료가 다발성 경화증에 대한 원형인, 만성 및 재발성 EAE를 치료할 수 있는지를 조사하였다. SJL 마우스들의 그룹을 밀테포신 (200 μl의 10% DMSO/PBS 중의 1 mg) 또는 대조표준 (DMSO/PBS)으로, 화살표로 표시된 것과 같이, 주 2회 경구로 위관영양하였다. 질환의 임상적 심각성을 마우스의 두 그룹에서 척도 1 내지 5의 마비로서 매일 모니터링하고 도시하였다.
도 5의 데이터는 다발성 경화증에 대한 원형인, 만성 및 재발성 실험적 자가면역 뇌척수염 (EAE)의 밀테포신으로의 치료에 대한 결과를 요약한 것이다. 이들 실험은 MS, T1DD, RA, 루푸스 및 IBD 등을 포함하여, T 세포 중재된 자가면역 질환이 밀테포신으로 치료될 수 있음을 보여준다.
실시예 6
PBMC (1 x 106/웰)를 시험관 내에서 100 ng/ml의 αGalCer, 100 ng/ml의 αGalCer + 5 μg/ml의 밀테포신으로 자극하거나 자극하지 않았다. 12일 후에, 세포를 수득하고 유형 I NKT 세포의 백분율을 유동 세포분석에 의해 평가하였다. 염색된 세포를 BD FACS Canto를 사용하여 수집하였다. 데이터를 FlowJo 소프트웨어를 사용하여 분석하였다. 인간 유형 I NKT 세포를 CD3+/Vα24Jα18 TCR+ 세포 (CD1d-제한된 유형 I NKT 세포)로서 확인하였고 도 7에서 모아진 구역에 % NKT 세포로서 나타낸다. 신선한 PBMC (배양 없음) 및 시험관 내 팽창 후 PBMC로부터의 유형 I NKT 세포의 백분율을 각 도표 안에 나타낸다. 도 7에 도시된 데이터는 5보다 많은 독립적인 실험을 나타낸다.
따라서, 본원의 일부 구체예에 따르면, 밀테포신 치료는 인간 유형 I NKT 세포의 팽창을 유도할 수 있는 것으로 보여진다.
본 출원에서, 단일 형태의 사용은 구체적으로 다르게 명시되지 않는 한 복수의 것을 포함할 수 있고, 또는 본 개시의 관점에서 기술분야의 숙련자에 의해 인지될 것과 같이, 단일 형태는 단지 기능적인 구체예이다. 그러므로, 예를 들어 "한"은 하나 이상을 의미할 수 있고, "한 구체예"는 설명이 다중 구체예들에 적용되는 것을 의미할 수 있다.
전술한 설명 및 실시예는 특정 구체예를 상세히 설명한다. 그러나, 전술한 설명을 얼마나 상세하게 텍스트에 드러냈는지는 문제가 되지 않으며, 발명은 많은 방법으로 실시될 수 있고 발명은 첨부된 청구범위와 그것의 임의의 동등물에 따라 해석되어야 하는 것이 인지될 것이다.
실시예 7
암컷 SJL/J 마우스들의 그룹에 도 2에서 도시된, 1 mg의 밀테포신을 질환의 과정 전 및 중에 경구로 투여하였다. 마우스들을 59일째에 희생시켰다. CD4, CD8α 및 CD8β mAb로 염색된 간 단핵 세포의 유동 세포분석 프로파일을 도 8a 및 도 8b에 나타낸다. 흥미롭게도, 조절 CD8αα+ T 세포가 간에서 유의미하게 증가하는 한편, 다른 CD4+ 및 CD8αβ+ T 세포는 대조표준 대비 처리 그룹에서 상이하지 않다.
따라서, 본원의 일부 구체예에 따라 밀테포신과 같은 NKT-2 억제제의 투여는 간에서 CD8αα+ T 세포의 유도를 증가시킬 수 있다.
실시예 8
CD8 Treg의 생체 내 조절 잠재력을 측정하기 위하여, 2D11 세포를 동계 마우스에 정맥 내로 양자 전달하였다 (adoptively transferred). 24시간 후, 수령체를 EAE의 유도를 위해 MBPAc1-9/CFA/PT로 면역화하고, 임상적 증상들을 매일 모니터링하고 35 내지 45일 동안 1부터 5의 등급으로 기록하였다: 1은 꼬리 마비; 2는 뒷다리 마비; 3은 뒤쪽 몸통 마비; 4는 뒷다리 및 부분적인 몸통 마비; 및 5는 전체 몸통 마비 또는 빈사. 도 8a에서 알 수 있는 것과 같이, 1백만개의 2D11 세포를 주입한 마우스는 대조 그룹에서의 마우스보다 더 경미한 질환으로부터 더 빠르게 회복한다. 질환을 제어하는 능력이 특정 클론의 장기간 배양의 인공물인 가능성을 배제하기 위하여, 단기간 p42-50-반응성 T 세포주를 생성하였고 유사한 적응성 전달 실험에 사용하였다. 도 8b에서 알 수 있는 것과 같이, 5백만 세포의 p42-50-반응성 T 세포주를 받은 마우스들은 MBP-유도된 EAE로부터 완전히 보호되었고, 단지 1백만 세포의 전달이 더 온건한 마비로부터의 더 빠른 회복을 가능하게 한다. 단기간 T 세포주의 적응성 전달은 EAE에 영향을 미치지 않는 2가지 무관한 TCR 펩티드에 대해 상승되었다 (데이터는 제시하지 않음). 도 8a 및 도 8b 참조.
따라서, 본원의 일부 구체예에 따른 CD8 Treg 주 및 클론의 적응성 전달이 EAE로부터의 신속한 회복 및 보호를 초래한다. 따라서, 본원의 일부 구체예에 따른 CD8 Treg 주 및 클론의 적응성 전달은 적어도 하나의 염증 상태를 완화 및/또는 예방할 수 있다.
실시예 9
CD8 Treg에 의한 TCR Vβ6 사슬의 우세한 사용은 항-Vβ6 mAb로의 마우스의 치료가 CD8 Treg 레퍼토리 및 MBPAc1-9-유도 EAE의 과정에 영향을 미치는지의 여부를 조사함으로써 나타난다. 항-TCR Vβ6 mAb (RR4-7, 300 μg/마우스)의 단일 정맥 내 주사 후에, 비장 세포를 상이한 시간에 Vβ6+ 세포의 존재에 대해 생체 내에서 조사하였다. 예상했던 것과 같이, 항-TCR Vβ6 mAb 주사는 초기 활성화 마커 CD69의 발현 (도 9a, 제2 열)에 의해, 이어서 세포-표면 Vβ6 발현에 의해 (도 9a, 제1 열) 측정되는 바 생체 내에서 TCR Vβ6+ T 세포의 초기 활성화를 유도하였다. 항-TCR Vβ6 mAb의 효과는 Vβ8+ T 세포가 동일한 실험 조건하에서 영향을 받지 않았기 때문에 (도 9a, 제3 및 제4 열) TCR-특이적이었다. 항-TCR Vβ6-처리된 마우스로부터의 비장 세포에서 TCR Vβ6 mRNA 발현의 실시간 RT-PCR 분석은 전부는 아니지만 대부분의 TCR Vβ6+ T 세포가 연속적인 처리 후에 고갈되었음을 나타냈다 (도 9b 및 데이터는 제시되지 않음).
장의 상피내 림프구 (IEL)에 대부분 존재하는 CD8αα T 세포는 상대적으로 자체-아고니스트에 의한 결실에 내성이고 T 세포 수용체를 통한 활성화에 대한 반응에서 CD8αβ T 세포와 다를 것이다. 항-TCR Vβ6 mAb 투여가 주변에서 TL-사량체로의 염색을 사용하여 CD8αα T 세포의 결실 또는 활성화를 유도하는지를 조사하였다. 도 9c의 데이터는 TL-사량체+ CD8+ 세포가 항체 투여 후 고갈되지 않음을 보여준다. 실제로, p42-50에 대한 시험관 내 리콜 반응에서 약간의 증가가 항체-처리된 마우스에서 발견되었다 (데이터는 제시하지 않음). 추가로 CD8αα+ Vβ6+ T 세포의 활성화 후의 조절 기능을 시험하기 위하여, 마우스들의 그룹을 EAE의 유도를 위해 MBPAc1-9/CFA/PT로 면역화하였다. 1일 및 1주 후에 저용량의 항-TCR V6β mAb (100 μg/마우스), 아이소타입 대조 mAb (100 μg/마우스) 또는 PBS 중 어느 하나를 정맥 내로 주사하였다. 임상적 증상을 제2 주사 후 매일 모니터링하였다. 도 9d 및 표 5의 데이터는 항-TCR Vβ6 mAb로의 Vβ6+ T 세포의 생체 내 활성화가 B10.PL 마우스에서 EAE로부터 보호를 초래하였음을 보여준다. 대조적으로, 아이소타입 대조 mAb 또는 무관한 mAb로 주사한 그룹의 동물들은 질환으로부터 보호되지 않았다 (데이터는 제시하지 않음).
항-TCR Vβ6 mAb (300 μg/마우스)로의 단일 정맥 내 주사 후의 Vβ8+ T 세포가 아닌, Vβ6+의 하향조절/고갈이 이어지는 활성화 (CD69 발현). 0, 1 및 3일에, 비장 세포를 TCR Vβ6-FITC/CD8α-PE/CD69-PerCP (제1 및 제2 열) 또는 TCR Vβ8-FITC/CD8α-PE/CD69-PerCP (제3 및 제4 열)로 염색하였다. 세포를 초기 활성화 마커 CD69의 발현을 분석하기 위하여 TCR Vβ6/CD8α+ T 세포 (제2 열) 또는 TCR Vβ8/CD8α+ T 세포 (제4 열) 중 어느 하나에 모았다. 데이터는 두 개의 독립적인 실험을 나타낸다. (b) 실시간 PCR에 의해 측정되는 항-Vβ6 주사 후의 Vβ6+ T 세포의 유의미한 고갈. mRNA의 발현은 두 개의 내부 대조 유전자 (L32 및 사이클로필린)에 대한 표준화 후의 상대량으로서 나타낸다. 데이터는 두 개의 독립적인 실험을 나타낸다. (c) TL-사량체+ CD8 T 세포는 항-TCR Vβ6 주사 후에 고갈되지 않는다. 비장 세포를 항체 주사 후 표시된 일에 CD8α-FITC/TL-사량체-PE로 염색하였다. 데이터는 두 개의 독립적인 실험을 나타낸다. (d) 항-TCR Vβ6 mAb로 주사된 마우스들은 EAE로부터 보호되었다. MBPAc1-9/CFA/PT로 EAE를 유도하고 1일 및 7일 후에, 마우스들의 그룹을 항-TCR Vβ6 mAb (100 μg/마우스) 또는 IgG 아이소타입 대조표준 또는 PBS로 주사하였다. 마비성 질환을 방법에서 기술한 대로 모니터링하였다. 데이터를 3개의 독립적인 실험으로부터 조합한다.
[표 4]
CD8αα + T 세포 클론 1 의 반응 프로파일
[표 5]
TCR Vβ6 + T 세포의 활성화는 EAE로부터의 보호를 유도한다.
따라서, 본원의 일부 구체예에 따르는 TCR Vβ6+ T 세포의 활성화는 EAE로부터의 보호를 유도한다.

Claims (115)

  1. 대상체에서 적어도 하나의 염증 상태를 완화 또는 예방하는 데 대상체의 유형 II NKT 세포(NKT-2)를 활성화시키기에 충분한 양으로 사용하기 위한 NKT-2 활성화제를 유효성분으로 포함하는 염증 질환 완화 또는 예방용 약학적 조성물로서,
    상기 NKT-2 활성화제는 밀테포신이고,
    상기 염증 상태는 지방간 질환, 알코올 유도된 간염, 비-알코올성 지방증 간염, 자가면역 간염, 간경변, 비-알코올성 지방간 질환, 섬유증, 원발성 경화 담관염, 원발성 담관 경화증, 전격성 간경변, 특발성 간염, 바이러스-유도된 간염 (A, B, C형 및 기타), 간-담관 암종과 관련된 염증성 간염, 다발성 경화증, 및 전신성 홍반성 루푸스로 구성되는 군으로부터 선택되는 것인, 염증 질환 완화 또는 예방용 약학적 조성물.
  2. 제1항에 있어서,
    대상체에 대해 유형 I NKT 세포의 활성화를 억제하기에 충분한 양의 RAR 아고니스트를 더 포함하는 것인, 염증 질환 완화 또는 예방용 약학적 조성물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    상기 NKT-2 활성화제는 경구로 투여되는 것인, 염증 질환 완화 또는 예방용 약학적 조성물.
  4. 제2항에 있어서,
    상기 RAR 아고니스트는 ATRA 또는 아이소트레티노인을 포함하는 것인, 염증 질환 완화 또는 예방용 약학적 조성물.
  5. 제2항에 있어서,
    상기 RAR 아고니스트는 타자로텐을 포함하는 것인, 염증 완화 또는 예방용 약학적 조성물.
  6. 제2항에 있어서,
    상기 RAR 아고니스트는 레티놀 또는 레티놀의 에스테르를 포함하는 것인, 염증 질환 완화 또는 예방용 약학적 조성물.
  7. 제1항, 제2항, 또는 제4항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 유형 II NKT 세포의 활성화는 유형 II NKT 세포에 의한 IL-2의 생성, 유형 II NKT 세포의 증식 또는 유형 II NKT 세포의 표면에서의 CD69의 발현 중 적어도 하나를 포함하는 것인, 염증 질환 완화 또는 예방용 약학적 조성물.
  8. 제2항 또는 제4항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 유형 I NKT 세포의 활성화의 억제는 알파-GalCer/CD1d-사량체+TCR-베타+ 세포(alpha-GalCer/CD1d-tetramer+TCR-beta+ cells)의 축적의 억제를 포함하는 것인, 염증 질환 완화 또는 예방용 약학적 조성물.
  9. 제1항, 제2항, 또는 제4항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 NKT-2 활성화제의 양은 대상체의 간에서 CD8αα+ T 세포를 활성화시키기에 충분한 것인, 염증 질환 완화 또는 예방용 약학적 조성물.
  10. 제1항, 제2항, 또는 제4항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 사용은 분리된 CD8αα+, TCRαβ+ T 세포를 대상체에게 투여하는 단계를 더 포함하는 것인, 염증 질환 완화 또는 예방용 약학적 조성물.
  11. 제10항에 있어서,
    상기 사용은 세포 샘플을 포유류로부터 얻는 단계;
    상기 세포 샘플로부터 CD8αα+, TCRαβ+ T 세포를 분리하는 단계; 및
    상기 분리된 T 세포를 팽창시키는 단계를 더 포함하는 것인, 염증 질환 완화 또는 예방용 약학적 조성물.
  12. 제1항에 있어서,
    상기 NKT-2 세포를 활성화시키기에 충분한 NKT-2 활성화제의 양은 1일당 0.1 mg/kg 체중 내지 10 mg/kg 체중인 것인, 염증 질환 완화 또는 예방용 약학적 조성물.
  13. 제1항에 있어서,
    상기 NKT-2 활성화제는 주 2회 투여되는 것인, 염증 질환 완화 또는 예방용 약학적 조성물.
  14. 제1항에 있어서,
    상기 NKT-2 활성화제는 4일 내지 20일에 1회 투여되는 것인, 염증 질환 완화 또는 예방용 약학적 조성물.
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