KR102632320B1 - 간질액의 추출 및 진단용 장치 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 간질액(ISF)의 추출용 장치, 간질액 내 물질의 검출 또는 측정용 장치 및 간질액을 이용한 질환의 진단용 장치에 관한 것으로, 상기 장치는 마이크로니들의 칩습 각도를 낮추어, ISF 추출량이 증가된 것을 특징으로 한다.
Description
본 발명은 간질액 추출용 장치, 간질액 내 물질의 검출 또는 측정용 장치, 및 간질액을 이용한 질환의 진단용 장치에 관한 것이다.
전해질, 호르몬 및 영양소로 구성된 간질액(Interstitial fluid, ISF)은 세포를 채우고 둘러싸는 체액으로 세포에 영양분을 공급하고 세포에서 분비되는 분비물을 받아들인다. ISF는 신체의 생리학적 정보를 포함하기 때문에 당뇨병, 고지혈증 등 다양한 질병을 진단하기 위한 바이오마커 소스로 활용될 수 있다(Kolluru, C. et al. Biomed. Microdevices 21(1), 14 (2019); Teymourian, H. et al. Anal. Chem. 92(2), 2291-2300 (2019); Suman, P. & Chandra, P. (eds) (Springer, 2021)).
ISF 성분은 혈장 및 혈청과 유사하며 혈액, 소변, 타액과 같은 다른 체액의 대안으로 전처리 없이 바이오마커 분석에 직접 사용할 수 있다. 또한 ISF에는 혈액에 존재하지 않는 다양한 바이오마커가 포함되어 있다. 예를 들어, 엑소좀은 ISF에 혈액보다 12~13배 더 많이 존재하므로 암을 비롯한 질병을 진단하는 데 사용할 수 있다.
그러나 기포 흡입, 깊이 제한 피하 캐뉼러 및 개방 흐름 미세 관류와 같은 ISF 추출을 위한 기존 방법은 시간이 많이 걸리고 환자에게 위험하며 의료 전문 지식과 전문 도구가 필요하다.
이에 상술한 문제를 해결하기 위해 통증이 없고 최소 침습 전략으로 피부 ISF를 추출하기 위해 마이크로니들(microneedle, MN)을 활용하는 방법이 제안되었다. MN은 길이가 수백 미크론인 금속 또는 폴리머로 제작되어 피부의 주요 장벽인 각질층을 관통하여 피부에 접근할 수 있는 경로를 만든다. MN의 스타일은 용도에 따라 디자인할 수 있다.
하이드로겔 MN은 피부 ISF를 다시 방출할 수 있으므로 다른 시약과의 추가 반응 또는 외부 기기에 의한 분석이 필요할 때 사용하는 것이 유리하고, 반면, 신속한 현장 진단이 필요한 경우 금속 MN을 이용한 ISF 추출이 유리하다.
일반적으로 금속 MN은 바이오마커가 감지될 수 있는 종이와 함께 결합되어 사용된다. 강철, 스테인리스 스틸과 같은 금속의 표면은 친수성이므로 각질층을 관통하면 피부 ISF를 끌어당겨 금속 MN의 표면을 적셔 ISF를 종이로 전달한다. 종이로 전달된 ISF의 바이오마커는 즉시 감지되어 손상 및 샘플 오염 가능성을 줄이고 감지 시간을 절약할 수 있게 한다. 또한 추출된 ISF의 대부분을 진단에 활용할 수 있어 검출 감도를 높일 수 있다. 종이 기반 진단 플랫폼은 간단하고 저렴하며 대부분의 감지 신호를 한 눈에 확인할 수 있다. 예를 들어, 측면 흐름 스트립은 고가의 탐지 장비 없이도 착색 반응을 통해 육안으로 식중독 박테리아와 같은 표적을 탐지할 수 있다. 무엇보다도 종이 시료 저장부를 포함한 금속 MN은 생체 조건에서 분당 2-4 μL의 속도로 ISF를 추출하는 것으로 보고되었으며, 이는 하이드로겔 MN보다 빠르다.
위양성, 위음성 등의 진단오류를 최소화하기 위해서는 바이오마커의 안정성과 충분한 양의 검체를 확보하여 진단감도를 높이는 것이 필수적이다. 따라서 바이오마커 진단을 위한 MN 장치는 빠른 추출 속도로 안전한 범위 내에서 충분한 양의 ISF를 얻을 수 있는 능력이 있어야 한다. 신속한 ISF 샘플링은 샘플 무결성과 환자 순응도를 높이고 충분한 샘플을 수집하면 적용 가능한 바이오마커의 범위가 확장된다. 금속 MN에서 ISF 추출 용량을 향상시키는 간단한 방법은 조직과 접촉하는 MN의 영역을 확장하는 것이다. 그러나 MN의 너비가 증가하면 환자의 통증이 증가하고 피부 투과성이 감소하는 반면 길이가 증가하면 바늘이 상피층의 모세혈관을 관통하게 되어 환자의 통증도 증가하는 문제가 있다.
본 발명의 목적은 상기와 같은 문제점을 해결하기 위하여, 마이크로니들의 침습 각도를 낮춤으로써, ISF의 추출 효율이 증가한 장치를 제공하는데 있다.
본 발명은 간질액 추출용 장치로서,
복수개의 니들을 포함하는 마이크로니들 어플리케이터;
상기 마이크로니들 어플리케이터와 연결된 하부실린더 및 상기 하부 실린더에 연결된 상부실린더;
상기 상부실린더 상에 구비되어, 상부실린더를 하부로 가압하는 버튼; 및
상기 하부실린더를 수용하는 하부하우징 및 상기 상부실린더를 수용하는 상부하우징;을 포함하고,
상기 마이크로니들 어플리케이터, 하부실린더 및 하부하우징은, 니들이 하단 방향에 기울어져 침습되도록 경사진 형태를 갖는 것을 특징으로 하는, 간질액 추출용 장치를 제공한다.
본 발명의 일구현예로 상기 복수개의 니들은, 2개 이상일 수 있다.
본 발명의 다른 구현예로, 상기 마이크로니들 어플리케이터, 하부실린더 및 하부하우징은, 니들이 추출 대상의 표면에 대하여 10° 내지 70°의 각도로 기울어져 침습되도록 경사진 것일 수 있다.
본 발명의 또다른 구현예로, 상기 니들은 10 내지 1000μm의 길이를 가질 수 있다.
또한 본 발명은 간질액 내 물질의 검출 또는 측정용 장치로서,
복수개의 니들 및 상기 니들과 결합된 스트립을 포함하는 마이크로 니들부;
상기 마이크로 니들부가 거치되고, 마이크로 니들부가 외부로 배출되도록하는 버튼을 포함하는 마이크로 니들 수용부;
니들 수용부가 거치되는 하부케이스; 및
상기 하부 케이스 위를 덮는 상부 케이스;를 포함하고,
상기 하부케이스는, 마이크로 니들부의 니들이 하단 방향으로 기울어지도록 경사진 것을 특징으로 하는, 간질액 내 물질의 검출 또는 측정용 장치를 제공한다.
본 발명의 일구현예로, 상기 하부케이스는, 검출 또는 측정 대상의 표면에 대하여 10° 내지 70°의 각도로 기울어지도록 경사진 것일 수 있다.
본 발명의 다른 구현예로, 상기 스트립은 간질액 내 물질의 검출 또는 측정을 위한 제제가 포함되는 것으로,
상기 물질은, 마약류, 니코틴, 혈당, 알코올, 콜레스테롤, 및 경기력향상 약물로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상일 수 있다.
본 발명의 또다른 구현예로, 상기 마이크로 니들부는 마이크로 니들수용부로부터 탈거되어 교체 가능한 것일 수 있다.
아울러, 본 발명은 간질액을 이용한 질환의 진단용 장치로서,
복수개의 니들 및 상기 니들과 결합된 스트립을 포함하는 마이크로 니들부;
상기 마이크로 니들부가 거치되고, 마이크로 니들부가 외부로 배출되도록 하는 버튼을 포함하는 마이크로 니들 수용부;
니들 수용부가 거치되는 하부케이스; 및
상기 하부 케이스 위를 덮는 상부 케이스;를 포함하고,
상기 하부케이스는, 마이크로 니들부의 니들이 하단 방향으로 기울어지도록 경사진 것을 특징으로 하는, 간질액을 이용한 질환의 진단용 장치를 제공한다.
본 발명의 일구현예로, 상기 스트립은 질환의 진단을 위한 제제가 포함되는 것으로,
상기 질환은, 당뇨, 고지혈증, 암, 치매, 결핵, 및 감염병 등으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상일 수 있다.
본 발명의 다른 구현예로, 상기 감염병은 인플루엔자바이러스, 코로나바이러스 및 말라리아로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상일 수 있다.
본 발명의 목적은 상기와 같은 문제점을 해결하기 위하여, 마이크로니들의 침습 각도를 낮춤으로써, ISF의 추출 효율이 증가한 장치를 제공하는데 있다.
도 1은 본 발명의 간질액 추출용 장치의 사시도이다.
도 2는 본 발명의 간질액 내 물질의 검출 또는 측정용 장치와 진단용 장치의 사시도이다.
도 3은 본 발명의 마이크로 니들부 및 니들부가 거치되는 마이크로 니들 수용부를 포함하는 하부케이스와, 하부케이스 위를 덮는 상부케이스의 확대 사시도이다.
도 4는 진단, 검출 또는 측정용 장치의 구동 예시를 나타낸 도면이다.
도 5는 ISF 안의 바이오마커 검출의 예시를 나타낸 도면이다.
도 6은 TMICS, SMICS 및 MN의 정보를 나타낸 도면으로, (a) TMICS를 보여주는 개략도(삽입 각도 66°, 침투 깊이 820 μm); (b) 스테인리스 마이크로니들 어레이(i) 및 종이 시료 저장부(ii)에 부착된 MN 어레이의 광학 이미지(눈금 막대 1mm), 마이크로니들 평면도(iii) 및 측면도(iv)의 확대된 이미지(눈금 막대 500μm); (c) TMICS의 개략도; (d) MN 적용 전(i) 및 MN 적용 후(ii) TMICS의 디지털 이미지(눈금 막대 1cm); (e) SMICS의 개략도; (f) MN 적용 전(i) 및 MN 적용 후(ii) SMICS의 디지털 이미지(눈금 막대 1cm)를 나타낸 것이다.
도 7은 MN 장치를 사용한 생체 외 피부 침투 테스트 결과를 나타낸 것으로, (a) TMICS(i) 및 SMICS(ii)에 의한 생체 외 돼지 피부에 MN 삽입의 개략도; (b) TMICS(i) 및 SMICS(ii)에 의한 MN 침투의 디지털 이미지, TMICS(iii) 및 SMICS(iv)에 의한 MN 침투 기울기 확인 이미지; (c) TMICS(ii) 및 SMICS(iv)에 의한 피부 침투 전(i 및 iii) 및 후의 피부 광학 이미지(눈금 막대 1mm(n = 3))를 나타낸 것이다.
도 8은 종이 시료 저장부를 사용하여 분홍색 염료 용액의 정량화 결과를 나타낸 것으로, (a) 용액 부피가 0.1 μL 간격으로 0-1 μL로 증가함에 따라 종이 보관함의 용액 면적이 증가함을 보여주는 디지털 이미지; (b) 용액 부피의 선형성과 용액이 차지하는 면적의 비율을 나타내는 그래프를 나타낸 것이다.
도 9는 생체 외 돼지 피부에서 MN 장치를 사용하여 ISF를 추출한 결과를 나타낸 것으로, (a) 피부 ISF를 수집한 후 SMN, SMICS 및 TMICS의 MN 이미지; (b) 단일 MN 패치(양쪽)에서 추출된 피부 ISF 추출량, (c) SMN, SMICS 및 TMICS의 MN에서 추출된 총 ISF 추출량을 나타낸 것이다.
도 10은 생체 내 Wistar 쥐의 피부에서 MN 장치를 사용하여 ISF 를 추출한 결과를 나타낸 것으로, (a) MN 패치의 앞면과 뒷면에서 추출된 총 ISF(각 MN 패치 및 각 장치당), (b) 5회 또는 10회 적용하여 TMICS에서 MN 패치의 앞면과 뒷면에서 추출된 ISF의 양을 나타낸 것이다.
도 11은 쥐 피부의 조직학적 이미지를 나타낸 것으로, TMICS(a) 및 SMICS(b) 적용 후 쥐 피부 조직의 대표적인 조직학적 이미지를 나타내었다 : (i) 처리되지 않은 피부(대조군), (ii) 5번 찔린 피부, (iii) 장치로 10번 찔린 피부. 빨간색 화살표[(ii),(iii)] 및 검은색 점선[a(iii)]은 MN 침투의 흔적을 나타냄. 모든 눈금 막대는 100μm임(n = 3마리).
도 2는 본 발명의 간질액 내 물질의 검출 또는 측정용 장치와 진단용 장치의 사시도이다.
도 3은 본 발명의 마이크로 니들부 및 니들부가 거치되는 마이크로 니들 수용부를 포함하는 하부케이스와, 하부케이스 위를 덮는 상부케이스의 확대 사시도이다.
도 4는 진단, 검출 또는 측정용 장치의 구동 예시를 나타낸 도면이다.
도 5는 ISF 안의 바이오마커 검출의 예시를 나타낸 도면이다.
도 6은 TMICS, SMICS 및 MN의 정보를 나타낸 도면으로, (a) TMICS를 보여주는 개략도(삽입 각도 66°, 침투 깊이 820 μm); (b) 스테인리스 마이크로니들 어레이(i) 및 종이 시료 저장부(ii)에 부착된 MN 어레이의 광학 이미지(눈금 막대 1mm), 마이크로니들 평면도(iii) 및 측면도(iv)의 확대된 이미지(눈금 막대 500μm); (c) TMICS의 개략도; (d) MN 적용 전(i) 및 MN 적용 후(ii) TMICS의 디지털 이미지(눈금 막대 1cm); (e) SMICS의 개략도; (f) MN 적용 전(i) 및 MN 적용 후(ii) SMICS의 디지털 이미지(눈금 막대 1cm)를 나타낸 것이다.
도 7은 MN 장치를 사용한 생체 외 피부 침투 테스트 결과를 나타낸 것으로, (a) TMICS(i) 및 SMICS(ii)에 의한 생체 외 돼지 피부에 MN 삽입의 개략도; (b) TMICS(i) 및 SMICS(ii)에 의한 MN 침투의 디지털 이미지, TMICS(iii) 및 SMICS(iv)에 의한 MN 침투 기울기 확인 이미지; (c) TMICS(ii) 및 SMICS(iv)에 의한 피부 침투 전(i 및 iii) 및 후의 피부 광학 이미지(눈금 막대 1mm(n = 3))를 나타낸 것이다.
도 8은 종이 시료 저장부를 사용하여 분홍색 염료 용액의 정량화 결과를 나타낸 것으로, (a) 용액 부피가 0.1 μL 간격으로 0-1 μL로 증가함에 따라 종이 보관함의 용액 면적이 증가함을 보여주는 디지털 이미지; (b) 용액 부피의 선형성과 용액이 차지하는 면적의 비율을 나타내는 그래프를 나타낸 것이다.
도 9는 생체 외 돼지 피부에서 MN 장치를 사용하여 ISF를 추출한 결과를 나타낸 것으로, (a) 피부 ISF를 수집한 후 SMN, SMICS 및 TMICS의 MN 이미지; (b) 단일 MN 패치(양쪽)에서 추출된 피부 ISF 추출량, (c) SMN, SMICS 및 TMICS의 MN에서 추출된 총 ISF 추출량을 나타낸 것이다.
도 10은 생체 내 Wistar 쥐의 피부에서 MN 장치를 사용하여 ISF 를 추출한 결과를 나타낸 것으로, (a) MN 패치의 앞면과 뒷면에서 추출된 총 ISF(각 MN 패치 및 각 장치당), (b) 5회 또는 10회 적용하여 TMICS에서 MN 패치의 앞면과 뒷면에서 추출된 ISF의 양을 나타낸 것이다.
도 11은 쥐 피부의 조직학적 이미지를 나타낸 것으로, TMICS(a) 및 SMICS(b) 적용 후 쥐 피부 조직의 대표적인 조직학적 이미지를 나타내었다 : (i) 처리되지 않은 피부(대조군), (ii) 5번 찔린 피부, (iii) 장치로 10번 찔린 피부. 빨간색 화살표[(ii),(iii)] 및 검은색 점선[a(iii)]은 MN 침투의 흔적을 나타냄. 모든 눈금 막대는 100μm임(n = 3마리).
ISF (interstitial fluid)는 세포 사이를 채우고 있는 체액으로 세포 간의 상호작용에 대한 정보를 갖는 다양한 바이오마커를 포함하고 있으며, 동안 당뇨병, 콜레스테롤 측정 등 진단목적으로 다양하게 연구가 되었다. 피부 ISF의 구성성분은 혈장, 혈청과 비슷하며 혈액과 달리 별다른 전처리없이 바로 분석이 가능하기 때문에 액체 생검을 위한 최적의 체액이 될 수 있다. 최근 연구들을 보면 ISF에 혈액에 존재하지 않는 특이적 바이오마커들이 다수 존재하고 있다는 것을 확인한바 있다.
그러나, 기존의 피부 ISF 추출은 피부에 구멍을 내거나 음압을 가해 ISF를 얻는 방식으로 추출속도가 분당 3μL 이내로 느리고, 얻을 수 있는 ISF의 총량도 20μL 이내로 제한적인 문제가 있으므로, ISF 추출량을 증가시킬 수 있는 플랫폼이 필요하고, 적은 추출량을 고감도로 측정할 수 있는 분석법이 요구된다.
이에 본 발명은 간질액(ISF)의 효율적인 추출을 위한 장치와, 간질액의 추출을 통한 물질의 검출 또는 측정용 장치 및 진단용 장치를 제공하는 것으로, 본 발명의 장치는 마이크로니들이 삽입되는 표면에 대하여 각도가 90°보다 낮게 침습될 수 있도록 한 것으로, 상기와 같이 마이크로니들의 삽입 각도를 낮춤으로써 간질액의 추출 효율을 향상시킬 수 있는 것을 특징으로 하는 것이다.
이하, 도면을 참조하여 본 발명을 보다 상세하게 설명한다.
본 발명은, 도 1에 나타낸 것과 같이, 간질액 추출용 장치(100)로서,
복수개의 니들(1)을 포함하는 마이크로니들 어플리케이터(110);
상기 마이크로니들 어플리케이터와 연결된 하부실린더(121) 및 상기 하부 실린더에 연결된 상부실린더(122);
상기 상부실린더(122) 상에 구비되어, 상부실린더(122)를 하부로 가압하는 버튼(130); 및
상기 하부실린더(121)를 수용하는 하부하우징(141) 및 상기 상부실린더(122)를 수용하는 상부하우징(142);을 포함하고,
상기 마이크로니들 어플리케이터(110), 하부실린더(121) 및 하부하우징(141)은, 니들(1)이 하단 방향에 기울어져 침습되도록 경사진 형태를 갖는 것을 특징으로 하는, 간질액 추출용 장치를 제공한다.
본 발명의 마이크로니들 어플리케이터(110)는 복수개의 니들(1)과, 니들과 연결된 시료 저장부를 포함하는 것으로 상기 니들이 비스듬하게 피부에 침습됨으로써, 마이크로니들이 얕은 침습 깊이를 가지면서도 길게 들어가, 시료 저장부에 이동되어 ISF 추출량을 늘릴 수 있도록 설계된 것이다. 상기 시료 저장부는 종이, 펄프 또는 섬유소재 등으로 이루어질 수 있으나, 시료의 저장이 가능한 재료라면 이에 제한되지 않는다.
상기 니들의 개수는 2개 이상일 수 있고, 바람직하게는 2개 내지 20개, 보다 바람직하게는 2개 내지 10개일 수 있으나, 추출하고자 하는 시료의 양에 따라 변경이 가능하다.
상기 니들이 낮은 각도로 침습될 수 있도록, 니들이 구비된 상기 마이크로니들 어플리케이터, 상기 어플리케이터와 연결된 하부실린더 및 하부실린더가 거치된 하부하우징은 추출 대상의 표면에 대하여 10° 내지 70°의 각도로 기울어져 침습되도록 경사진 것을 특징으로 한다. 상기 각도는 표피층의 간질액을 추출하기 위한 각도로서, 10° 미만일 경우 간질액이 충분히 추출되지 않을 가능성이 있고, 70°를 초과할 경우 진피층까지 침습되어 혈액이 혼합된 시료를 추출할 가능성이 있다.
상기 니들은 10 내지 1000μm의 길이를 가질 수 있다. 바늘의 길이가 10μm 미만일 경우 간질액이 충분히 추출되지 않을 가능성이 있고, 1000μm를 초과할 경우 진피층까지 침습되어 혈액이 혼합된 시료를 추출할 가능성이 있다. 상기 니들은 10 내지 200 μm의 깊이로 피부에 침투되는 것이다.
상기 간질액 추출용 장치의 버튼(130)을 가압하면, 상부 실린더(122)가 하향 이동되며, 상부 실린더(122) 아래에 구비된, 경사진 하부 실린더(121)도 하향이동되며 마이크로니들 어플리케이터(110)에 포함된 복수개의 니들(1)이 피부에 침습될 수 있다.
또한, 본 발명은 도 2에 나타낸 것과 같이, 간질액 내 물질의 검출 또는 측정용 장치(200)로서,
복수개의 니들(1) 및 상기 니들(1)과 결합된 스트립(2)을 포함하는 마이크로 니들부(210);
상기 마이크로 니들부가 거치되고, 마이크로 니들부가 외부로 배출되도록 하는 버튼(230)을 포함하는 마이크로 니들 수용부(220);
니들 수용부가 거치되는 하부케이스(241); 및
상기 하부 케이스 위를 덮는 상부 케이스(242);를 포함하고,
상기 하부케이스는, 마이크로 니들부의 니들이 하단 방향으로 기울어지도록 경사진 것을 특징으로 하는, 간질액 내 물질의 검출 또는 측정용 장치와,
간질액을 이용한 질환의 진단용 장치(200)로서,
복수개의 니들 및 상기 니들(1)과 결합된 스트립(2)을 포함하는 마이크로 니들부(210);
상기 마이크로 니들부(21)가 거치되고, 마이크로 니들부(210)가 외부로 배출되도록 하는 버튼을 포함하는 마이크로 니들 수용부(220);
니들 수용부가 거치되는 하부케이스(241); 및
상기 하부 케이스(241) 위를 덮는 상부 케이스(242)로서, 상기 마이크로 니들(1)이 외부로 배출되도록 하는 버튼(230)을 포함하는, 상부케이스(242);를 포함하고,
상기 하부케이스는, 마이크로 니들부의 니들이 하단 방향으로 기울어지도록 경사진 것을 특징으로 하는, 간질액을 이용한 질환의 진단용 장치를 제공한다.
상기 검출 또는 측정용 장치와 진단용 장치에서, 니들은, 10 내지 1000μm의 길이를 가질 수 있다. 바늘의 길이가 10μm 미만일 경우 간질액이 충분히 추출되지 않아, 검출 또는 측정하고자 하는 물질 또는 바이오마커의 양이 부족하여 측정 정확성이 저하될 가능성이 있고, 1000μm를 초과할 경우 진피층까지 침습되어 혈액이 혼합된 시료를 추출할 가능성이 있다.
상기 니들의 개수는 2개 이상일 수 있고, 바람직하게는 2개 내지 20개, 보다 바람직하게는 2개 내지 10개일 수 있으나, 검사하고자 하는 물질이나 진단하고자 하는 질환의 종류에 따라 자유롭게 변경이 가능하다.
상기 케이스들의 확대 사시도를 도 3에 나타내었다. 추출용 장치(100)와 다르게, 검출 또는 측정용 장치와 진단용 장치의 니들은 스트립이 결합되어 있는 것이다. 상기 스트립의 소재는 일반 진단용 소재에 사용되는 소재라면 제한없이 이용이 가능하다.
상기 하부케이스(241)는 마이크로 니들부(210)가 거치되는 니들 수용부(220)가 구비된 것으로, 상기 니들 수용부에 진단용 스트립이 거치되는 것이다. 상기 니들 수용부(220)에는 버튼(230)이 구비되어 있다. 상기 상부 케이스(242)는 버튼(230)이 걸려 마이크로 니들부(210)가 케이스의 밖으로 완전히 배출되는 것을 방지할 수 있는 걸림홈(242-1)과, 마이크로 니들부에 포함되는 스트립을 확인할 수 있는 창(242-2)가 포함되어 있다.
도 4에는 ISF 안의 바이오마커 검출의 예시를 나타낸 것이다. 장치의 버튼을 슬라이드하여 아래로 내리면, 피부의 표피층에 낮은 각도로 침습되는 것을 알 수 있다. 상기 마이크로 니들은 금나노입자를 포함하는 것으로, 도 5와 같이 ISF 안의 타겟은 상기 금나노입자와 결합한 후 스트립 상의 검출 영역으로 이동하여 ISF 안의 바이오마커가 검출될 수 있는 것이다.
상기 스트립에는 간질액 내 물질의 검출 또는 측정을 위한 제제나 질환의 진단을 위한 제제가 포함될 수 있다. 상기 제제는 통상적으로 물질의 검출 또는 측정 및 질환의 진단에 사용되는 제제라면 제한없이 이용이 가능하다. 본 발명에서 상기 물질은 마약류, 니코틴, 혈당, 알코올, 콜레스테롤 또는 경기력향상 약물 등일 수 있다. 또한 질환의 진단을 위한 항체, 유전자 등의 제제가 이용될 수 있으며, 상기 성분을 검출 또는 측정하기 위한 성분이나 또는 질환의 진단을 위한 제제를 스트립에 흡수시켜, 이를 통해 바이오마커를 검출할 수 있다. 이에 더하여 상기 스트립에 바이오마커의 빠른 이동을 위해 러닝버퍼를 첨가할 수 있다. 상기 질환은 당뇨, 고지혈증, 암, 치매, 결핵, 또는 감염병 등일 수 있고, 상기 감염병은 인플루엔자바이러스, 코로나바이러스 또는 말라리아 등일 수 있으나 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명에서 하우징 및 케이스의 소재는 통상적으로 시료의 추출, 진단기기 등에 사용되는 재료로서, 플라스틱, 금속, 또는 유리 등의 소재가 이용될 수 있으나 이에 제한되지는 않는다.
이하에서, 첨부된 도면을 참조하여 실시예들을 상세하게 설명한다. 그러나, 실시예들에는 다양한 변경이 가해질 수 있어서 특허출원의 권리 범위가 이러한 실시예들에 의해 제한되거나 한정되는 것은 아니다. 실시예들에 대한 모든 변경, 균등물 내지 대체물이 권리 범위에 포함되는 것으로 이해되어야 한다.
실시예에서 사용한 용어는 단지 설명을 목적으로 사용된 것으로, 한정하려는 의도로 해석되어서는 안된다. 단수의 표현은 문맥상 명백하게 다르게 뜻하지 않는 한, 복수의 표현을 포함한다. 본 명세서에서, "포함하다" 또는 "가지다" 등의 용어는 명세서 상에 기재된 특징, 숫자, 단계, 동작, 구성요소, 부품 또는 이들을 조합한 것이 존재함을 지정하려는 것이지, 하나 또는 그 이상의 다른 특징들이나 숫자, 단계, 동작, 구성요소, 부품 또는 이들을 조합한 것들의 존재 또는 부가 가능성을 미리 배제하지 않는 것으로 이해되어야 한다.
다르게 정의되지 않는 한, 기술적이거나 과학적인 용어를 포함해서 여기서 사용되는 모든 용어들은 실시예가 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자에 의해 일반적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 가지고 있다. 일반적으로 사용되는 사전에 정의되어 있는 것과 같은 용어들은 관련 기술의 문맥 상 가지는 의미와 일치하는 의미를 가지는 것으로 해석되어야 하며, 본 출원에서 명백하게 정의하지 않는 한, 이상적이거나 과도하게 형식적인 의미로 해석되지 않는다.
또한, 첨부 도면을 참조하여 설명함에 있어, 도면 부호에 관계없이 동일한 구성 요소는 동일한 참조부호를 부여하고 이에 대한 중복되는 설명은 생략하기로 한다. 실시예를 설명함에 있어서 관련된 공지 기술에 대한 구체적인 설명이 실시예의 요지를 불필요하게 흐릴 수 있다고 판단되는 경우 그 상세한 설명을 생략한다.
<실험방법>
1.
재료
여과지(Whatman grade 1), 젠티안 바이올렛 용액(2%), 인산염 완충 식염수, 플루오레세인, 파라포름알데히드(PFA, 4%), 헤마톡실린-에오신 및 이소플루란은 Sigma-Aldrich Korea(서울, 한국)에서 구입하여 사용하였다. 생체 외 돼지 피부(3 × 3cm)는 Cronex(서울, 한국)에서 구입하였다. 크실렌은 대중(경기도, 한국)에서 입수하였다.
2.
기울어진 MN ISF 수집 시스템의 제조
본 발명의 TMICS(Tilted microneedle ISF collecting system)는 정확한 기울기와 동일한 힘으로 MN(마이크로니들)을 주입하여 피부 ISF를 효율적으로 추출하는 장치로, 버튼, 상부/하부케이스, MN 어플리케이터, 스테인리스 MN, 윈도우로 구성되어 있다(도 6c). 버튼에 수직으로 가해지는 힘이 빨간색 화살표 방향과 같이 대각선으로 피부에 전달되도록 66°의 기울기를 갖도록 하부 케이스를 설계했다(도 6c,d). 66°의 각도는 한 손으로 피부에 장치를 안전하게 잡고 적용할 수 있도록 설계된 것으로, 4.9N으로 버튼을 누르면 상부/하부 케이스에 위치한 실린더를 통해 MN 홀딩부에 힘이 전달되어 어플리케이터 아래에 결합된 MN이 피부를 관통하여 이동하는 것이다. MN의 정확한 침투는 장치 최하단의 창을 통해 확인할 수 있다(도 6d). 조립된 장치의 전체 길이는 52mm이고 MN 고정 부분은 TMICS당 총 15개의 바늘(5 MN × 3 패치)을 포함하는 3개의 MN 패치와 결합되는 것이다.
TMICS의 ISF 추출을 비교하기 위해 TMICS와 동일한 높이와 유사한 구성을 갖도록 설계된 SMICS(straight MN ISF collecting system)을 제작했다(도 6e). 9.8N으로 버튼을 눌러 MN이 수직으로 피부를 관통할 수 있도록 하는 장치(도 6e,f의 빨간색 화살표)로 MN 고정부의 높이를 조절하여 동일한 관통 깊이(즉, 750μm) TMICS의 MN이 820μm와 66°에서 피부에 삽입되었을 때와 같다(도 6f).
TMICS 및 SMICS의 구성 요소는 CAD 프로그램으로 설계되었으며 스테인리스 MN을 제외한 모든 부품은 저렴하고 TMICS 및 SMICS 제조에 적합한 해상도를 갖는 FDM 3D 프린터로 출력되었다. 3D 프린팅 재료로 경질의 폴리락트산을 사용하였으며, 출력 후 아크릴계 접착제를 이용하여 각 부품을 조립하였다(도 6d,f).
3.
여과지를 사용한 ISF 부피 측정
일반적으로 추출된 ISF는 분당 2~4μL 이하의 소량으로 주변 조건에서 빠르게 증발하여 손실될 수 있으므로 추출된 ISF를 정확하게 측정하기가 쉽지 않다. ISF 추출 측정을 용이하게 하기 위해 종이소재 시료 저장부의 습윤 면적과 추출된 ISF 양 사이의 관계를 도출하였다. 스테인리스 MN 패치에 사용된 것과 동일한 재료 및 크기(2 × 7mm 크기)인 종이 시료 저장부에 PBS 버퍼의 분홍색 염료 용액을 마이크로피펫으로 떨어뜨리고 ImageJ를 통해 종이 시료 저장부의 습윤 영역을 분석했다. 그러나 추출된 ISF를 정확하게 측정하려면 마이크로피펫의 측정 한계를 초과하는 수백 나노리터 단위로 정량화가 가능해야 한다. 따라서 용지 저장 영역을 4배(4 × 14mm) 확장한 다음 실험을 통해 원래 크기(2 × 7mm)로 다시 변환하여 측정하였고, 추출된 ISF 부피는 0 ~ 1 μL 범위(n = 5)에서 0.1 μL 간격으로 종이 시료 저장부에 젖은 염료 용액의 면적을 측정하여 계산하였다.
4.
TMICS를 이용한 피부 침투 테스트
TMICS에 의한 피부 침투는 생체 외 돼지 피부를 사용하여 수행되었다. 모피를 제거하고 알코올 면봉으로 청소하여 피부를 준비하고 핀으로 보드에 단단히 고정하였다. 그런 다음 TMICS를 사용하여 피부를 찔러 2%의 젠티안 바이올렛 용액을 처리된 피부에 10분 동안 두었다. 용액을 제거한 후 현미경(Olympus, SZ61 TR, Tokyo, Japan)을 이용하여 피부영상을 촬영하여 TMICS로 피부 투과도를 확인하였다.
5.
생체 외 돼지 피부에서 ISF 수집
생체 외 돼지 피부(3 Х 3cm)를 알코올 면봉으로 세척한 다음 PBS에 녹인 0.1mg/mL의 플루오레세인 용액에서 밤새 배양했다. TMICS를 적용하기 전에 면도기로 피부의 털을 제거하고 알코올 면봉으로 청소하였다. 피부 표면을 건조시킨 후 TMICS를 3초 간격(30초)으로 10회 도포하여 ISF를 수집하였다. Fluorescein에 의한 종이 시료 저장부의 습윤 영역은 현미경(Olympus, SZ61 TR, Tokyo, Japan)을 사용하여 촬영하였고, 습윤 영역의 추출물 ISF 부피는 ImageJ 분석을 통해 얻었다. 모든 실험은 최소 5번 이상 수행되었다.
생체 내 쥐 피부에서 ISF 수집. Wistar 쥐(8주령, 수컷, 180-200g 체중, 경기도 라온바이오)는 모든 절차 동안 isoflurane(Forane, 중외제약, 서울) 흡입으로 마취되었다. 실험 하루 전 전기면도기로 쥐의 털을 제거한 후 제모 크림(SEWHAP&C, 충청도, 한국)을 사용하여 피부의 나머지 짧은 털을 제거하였다. 피부를 세척한 후 TMICS, SMICS 또는 Single MN 패치를 30초 동안 3초 간격으로 10회 적용하여 생체 내 피부 ISF를 추출하였다(n = 3쥐). MN 장치는 쥐의 동일한 부분인 등 상부에 일관되게 적용되었다. MN 장치의 적용 개수에 따른 ISF 추출량 변화를 확인하기 위해 TMICS와 SMICS를 각각 5회, 10회 적용하였다. 장치 적용 후 panniculus carnosus 층을 포함한 피부 조직을 수술용 가위를 사용하여 수집하고 두 개의 슬라이드 글라스 사이에 삽입한 다음 파라필름으로 밀봉하였다. 처리되지 않은 대조군 피부는 처리된 랫트의 다른 쪽에서 수집하였다. 그런 다음 4% 파라포름알데히드(PFA, Sigma-Aldrich)로 피부를 고정시켰다.
6.
조직분석
고정된 피부 조직을 조직 카세트로 옮기고 PBS 완충액으로 세척하여 나머지 PFA를 제거하였다. 그런 다음 샘플을 일련의 에탄올 용액(70-80-90-100%)으로 탈수하고 자일렌과 함께 배양했다. 샘플을 파라핀에 포매한 후, 조직 블록을 microtome (RM2255, Leica, Bensheim, Germany)을 사용하여 6μm 두께로 절단하고 조직 슬라이드에 부착하였다. 조직 슬라이드를 자일렌에서 탈파라핀화한 다음 일련의 에탄올로 세척하여 헤마톡실린-에오신 염색을 수행했다. 염색 후 슬라이드는 에탄올로 탈수되고 자일렌으로 투명해졌다. 그런 다음, 마운팅 솔루션(Tissue-Tek®Glas™ 마운팅 미디어, 사쿠라, 일본)을 사용하여 커버 유리를 슬라이드 위에 올려 놓았다. 피부 조직 슬라이드는 이미지이고 슬라이드 유리 스캐너 Easy Scan(Motic, Richmond, Canada)으로 분석되었다.
7.
통계분석
평균과 평균의 표준편차는 최소 3번의 반복실험으로 얻은 데이터에서 계산되었다. TMICS, SMICS 및 SMN 패치 간의 ISF 추출 차이를 비교하는 데 통계적 유의성을 결정하기 위해 unpaired t-test 및 일원 분산 분석(ANOVA)이 사용되었다. 모든 데이터에서 p-값 < 0.05는 통계적으로 유의한 것으로 간주되었다. p-값 < 0.05, < 0.01 또는 < 0.001은 그래프에서 별표 1개(*), 별표 2개(**) 또는 별표 3개(***)로 표시되었다.
<실험결과>
1.
3D 프린팅을 이용한 MN 소자 제작
스테인리스 MN 패치는 3D max로 디자인되었으며 SKB Tech(Ulsan, Korea)에서 맞춤 제작되었다. TMICS에서 결합된 MN 길이는 이전 연구에서 사용된 750μm의 이전 MN 길이와 MN 삽입 각도(66°)를 고려하여 820μm로 계산되어 820과 820 사이에서 동일한 피부 침투 깊이를 얻었다. 750μm MN(도 6a). 맞춤형 MN 패치(SKB Tech, Ulsan, Korea)는 820μm 길이의 5개의 MN으로 구성되며, 단면은 50 × 200μm로 측정되며 반경이 1μm 미만인 팁으로 가늘어진다(도 6b,i- iii). 추출된 ISF를 저장하기 위해 MN의 양면에 2 × 7mm의 종이 시료 저장부(Whatman grade 1, Sigma)를 부착했다(도 6b, iv). MN 장치인 TMICS 및 SMICS는 3D max(도 6c, e)로 설계되었으며 FDM(Fused Deposition Modeling) 3D 프린터(M160, Moment, Seoul, 한국)(도 6d,f). 3D 프린터의 해상도를 높이기 위해 히팅베드를 230°C(n = 3)로 유지하면서 히팅베드의 온도 범위를 60, 70, 80°C로 변경했다. TMICS 및 SMICS는 주어진 모든 온도 조건에서 결함이나 균열 없이 고해상도로 제작되었다.
2.
MN 장치를 이용한 생체 외 피부 침투 테스트
TMICS와 SMICS가 MN을 피부에 삽입하는 데 필요한 최소 힘을 측정하기 위해 장치의 버튼에 200g, 500g 또는 1kg의 무게를 가했다. TMICS에서는 200g의 추를 사용했을 때 버튼이 제자리에 있었고, 500g의 추를 버튼에 놓았을 때 버튼을 아래쪽으로 이동시켰다. 이와 반면에 SMICS에서는 500g 추를 사용할 때 버튼이 눌리지 않았지만 1kg 추를 사용할 때 버튼이 움직였다. 그 결과 TMICS와 SMICS를 작동시키기 위해서는 각각 4.9N과 9.8N의 힘이 필요하며, TMICS는 마이크로니들 삽입에 더 적은 힘을 사용하는 것이 확인되었다(n = 3).
이에 생체 외 돼지 피부에 MN 장치를 사용하여 피부 침투 테스트를 수행했다(도 7a). TMICS를 적용했을 때 MN은 기울어진 상태에서 피부에 성공적으로 침투했으며 이를 창을 통해 확인했다(도 7b,i,ii). SMICS의 MN은 피부에 수직으로 침투하는 것이 확인되었다(도 7b,iii,iv). MN이 지정된 각도로 침투하는지 확인하기 위해 PDMS 인공 피부에 삽입된 MN의 각도를 측정하였다. TMICS 및 SMICS의 삽입 각도는 각각 66.3° ± 0.8° 및 90.2° ± 0.9°에서 측정되었다. TMICS와 SMICS를 모두 적용한 후 처리된 피부를 젠티안 바이올렛 용액(n = 3)으로 염색했다(도 7c). 그 결과 두 MN 장치 모두 MN이 피부에 침투하는 것을 확인했다(도 7c,ii,iv).
3.
여과지를 사용한 ISF 부피 측정
추출된 ISF는 분홍색 염료 용액이 차지하는 종이 시료 저장부 면적을 측정하여 정량화했다(도 8a). 분홍색 용액의 부피가 증가함에 따라 종이 시료 저장부의 면적도 증가했다. 용액 부피는 용액이 차지하는 면적과 전체 종이 시료 저장부의 면적에 선형적으로 상관되었다(도 8b). 용액과 면적비의 관계는 y = 66.54x, R2 값은 0.9963으로 완벽한 선형성을 보였다. 따라서 이러한 결과를 기반으로 피부에서 추출한 ISF를 종이 소재의 시료 저장부를 통해 정량화할 수 있음을 입증하였다.
4.
생체 외 돼지 피부에서 ISF 수집
ISF 추출은 TMICS 및 SMICS를 사용하여 생체 외 돼지 피부에 수행되었다. ISF 추출에 의해 종이 시료 저장부의 습윤 영역을 결정하기 위해 돼지 피부를 추출하기 전에 밤새 플루오레세인 용액에서 인큐베이션하였다. ISF 추출은 SMN(Single MN) 패치, SMICS, TMICS를 이용하여 수행하였으며, 이들 장치의 추출 효율을 분석 및 비교하였다. 플루오레세인을 포함한 ISF는 생체 외 돼지 피부에서 황록색으로 종이 시료 저장부로 추출되었다(도 9a). ISF는 MN 측에서 고르게 젖었고 종이에 위킹 영역의 경계가 표시되었다. 각 MN 장치의 단일 MN에서 추출한 ISF의 위킹 영역을 비교하면 예상대로 TMICS가 SMN 및 SMICS보다 더 많은 ISF를 수집함을 확인할 수 있었다. ISF가 전체 종이저장고에서 차지하는 부분(%)을 구한 관계식에 따라 부피로 환산하였다(도 8b). 그런 다음 MN 장치에 따라 MN 패치당 추출된 ISF 볼륨을 플로팅했다(도 9b). SMN 패치(장치 제외)는 1.22 ± 0.66 μL의 ISF를 수집할 수 있었고 SMICS 및 TMICS는 각각 0.97 ± 0.32 및 2.28 ± 0.39 μL의 ISF를 추출했다(one-way ANOVA, p < 1.7 × 10-5).
ISF를 TMICS로 추출한 경우 추출량이 SMICS의 2.4배 증가하였다. TMICS와 SMICS에 사용된 MN의 피부 접촉 면적을 비교하면 SMICS보다 TMICS를 사용하는 경우 접촉 면적이 9.5% 증가했다. 이는 MN당 0.0185mm2, 패치당 0.0925mm2(5 MN)의 접촉 면적이 증가했음을 의미하는 것이다. 그 결과, 침투 표면적의 증가에 비해 ISF 추출량이 급격히 증가하였으며, ISF 추출량을 증가시키기 위해서는 표면적을 넓히는 것이 중요함을 알 수 있다.
SMICS는 SMICS의 단일 MN 패치보다 더 많은 ISF를 추출했다(도 9b). 그 이유는 SMICS는 3D 프린팅 장치에 의해 제어되는 90°의 일정한 삽입 각도를 가지므로 MN이 피부에 접촉하는 면적이 최소화되기 때문이다. 반면 손으로 수행하는 SMN은 삽입 각도가 일정하지 않아 MN 접촉 면적과 ISF 추출이 증가하였다. 각 MN 장치의 추출량을 분석하면 SMICS(1.22 ± 0.66 μL)의 오차 범위가 SMICS 및 TMICS(0.97 ± 0.32 및 2.28 ± 0.39 μL)보다 컸다. 따라서 결과는 3D 인쇄 장치에 의한 ISF 추출이 동일한 침투 각도와 힘으로 MN을 삽입하여 균일한 ISF 샘플링 환경을 생성함을 증명하였다.
3개의 MN 패치를 포함하는 SMICS와 TMICS는 2.91 ± 0.48 및 6.86 ± 0.42 μL로 ISF를 수집할 수 있으며, 이는 SMN 패치(1.22 ± 0.66 μL)보다 2.4배 및 5.6배 더 컸다(one-way ANOVA, p < 1.2 × 10-7) (도 9c). MN 패치가 많을수록 그에 비례하여 ISF 추출량이 증가했으며 3D 프린팅 장치는 MN 패치의 확장에 기여했다. 장치의 총 적용 시간은 30초이므로 MN 적용 간격을 고려하면 ex-vivo ISF 수집을 통해 최대 13.7μL/min의 ISF를 추출할 수 있음을 확인했다. 또한, TMICS를 사용한 경우 추출량이 SMICS보다 3배 증가하였다. 결과적으로, MN 삽입 각도와 MN 수에 의해 제어되는 피부 접촉 면적의 증가가 ISF 추출에 중요하다는 것을 확인하였다.
5.
생체 내 쥐 피부에서 ISF 수집
생체 외 결과를 바탕으로 생체 내 쥐 피부에 TMICS를 사용하여 ISF 추출 효율을 연구했다. 수집 조건을 최적화하기 위해 MN 삽입 횟수를 5회 또는 10회로 제어했다(도 10). SMICS는 5회 삽입 시 0.3μL(0.10 ± 0.05μL/패치), 10회 삽입 시 1.2μL(0.40 ± 0.20μL/패치)을 수집했다(unpaired t-test, p < 0.00001)(도 10a). 반면 TMICS는 5회 삽입 시 1.0μL(0.35±0.10μL/패치), 10회 삽입 시 2.9μL(0.97±0.29μL/패치)을 추출했다(unpaired t-test, p < 0.0007). 결과는 ISF 추출 장치의 10번 삽입이 장치의 5번 삽입보다 SMICS에서 4배, TMICS에서 2.9배 더 효율적임을 입증했다. MN 장치를 비교하면 TMICS는 SMICS보다 5회 및 10회 삽입에서 각각 3.3배 및 2.4배 더 효율적이었다(unpaired t-test, p < 0.0011 및 p < 0.0013). 이러한 결과는 반복적인 MN 삽입으로 인해 발생하는 펌핑 효과와 동일한 위치에 반복적인 MN 적용으로 인해 발생하는 움직임에 의해 ISF 추출이 증가한다는 것을 분명히 보여주는 것이다. ISF 추출 중에 약간의 블리딩이 관찰되었지만 샘플 볼륨 사이에는 큰 오류가 없었고 ISF는 종이 시료 저장부에 성공적으로 수집되었다. 결과적으로 MN 삽입 횟수가 증가할수록 ISF 추출 볼륨이 증가하는 것이 확인되었다.
TMICS는 66°의 각도로 피부에 삽입되기 때문에 패치에서 앞뒤로 추출되는 ISF의 양에 차이가 있을 것으로 예상했다(도 10b). 장치를 5회 적용했을 때 패치의 앞면은 0.06±0.05μL의 ISF를 추출한 반면 뒷면은 앞면보다 4.67배 많은 0.28±0.11μL의 ISF를 수집했다(unpaired t-test, p < 0.00007). 10회 적용에서 앞면은 0.22 ± 0.10μL의 ISF를 추출하고 뒷면은 0.75 ± 0.21μL의 ISF를 수집했는데, 이는 앞면보다 3.41배 높았다(unpaired t-test, p < 0.000007). 모든 테스트에서 패치 뒷면이 동시에 더 많은 ISF를 수집했는데, 이는 장치가 피부에 비스듬히 삽입될 때 패치 뒷면이 피부와 밀착되는 것이 원인인 것으로 판단된다(n = 3 쥐). 따라서 MN을 삽입할 때 종이 시료 저장부를 피부와 직접 접촉하도록 하는 것이 중요하다. 종이 시료 저장부 위치의 작은 차이라도 ISF 수집에 영향을 미치기 때문이다.
6.
조직학 분석
장치의 종류에 따른 MN 삽입의 차이를 확인하고 장치 반복 적용에 따른 피부 조직 손상을 확인하기 위해 조직학적 분석을 수행하였다(도 11). 조직학적 샘플에서 대조군과 MN이 적용된 조직 간의 차이가 확인되었다. 그러나 MN 침투로 인한 피부 조직 손상은 발견되지 않았다. MN 침투의 흔적은 각질층과 표피층의 손상을 확인하여 결정되었다. 5회 적용한 조직에서 MN 자취는 10회 적용한 것보다 적게 발견되었다(도 11a,ii,iii,b,ii,iii). 10회 도포한 조직을 관찰한 결과, TMICS 처리된 조직은 MN이 기울어진 형태로 침투하였고, SMICS는 수직으로 찌그러졌다(도 11a,iii,b,iii). 따라서, 조직학 분석은 TMICS와 SMICS를 사용한 ISF 수집을 위한 반복적인 MN 삽입이 조직 손상 없이 잘 견디는 것으로 나타났다.
본 실시예에서는, MN의 삽입 각도에 따른 ISF 추출양을 비교해보았다. 종래 많은 ISF를 수집하는 가장 간단한 방법은 MN 길이를 늘려 MN과 피부 조직 사이의 접촉 면적을 넓히는 것이었다. 그러나 이 경우 MN의 침투 깊이가 깊어져 통증을 유발하게 되므로 본 발명에서는 이러한 문제를 극복하기 위해 66°로 기울어진 MN을 피부에 삽입하여 침투 깊이를 최소화하면서 MN과 조직 사이의 접촉 면적을 늘렸다. 3D 프린팅으로 TMICS를 제작하여 MN을 66°의 일정한 각도로 관통했다. SMICS는 TMICS와 동일한 침투 깊이로 MN을 수직으로 삽입하도록 제작되어 삽입 각도가 ISF 추출에 미치는 영향을 확인했다. 결과적으로 TMICS를 쥐의 피부에 생체 내 10회(30초 동안) 삽입했을 때 동일한 조건에서 SMICS를 적용했을 때보다 추출 효율이 2.4배 향상되었다(도 10). 따라서 MN을 비스듬히 삽입하여 접촉 면적을 늘리면 ISF 추출이 용이하고 3D 인쇄 장치가 MN 삽입 각도를 일관되게 조정함을 확인했다.
MN 패치의 확장은 ISF 추출량을 늘리는 간단한 방법이다. 본 발명에서는 ISF 추출을 향상시키기 위해 3D 인쇄 장치에 3개의 MN 패치를 통합했다(도 7 및 10a). TMICS, SMICS와 같이 패치가 확장됨에 따라 하나의 장치에서 동일한 표적을 여러 번 탐지하여 진단 재현성을 확보할 수 있고, 하나의 장치에서 수많은 바이오마커를 동시에 탐지하여 진단 다양성을 확보할 수 있다. In vivo 연구 결과에 따르면 패치당 1.0μL/min의 ISF가 추출되기 때문에 포도당, 콜레스테롤 또는 반코마이신과 같은 표적에 대한 동시 검출 시스템을 구현할 수 있다.
또한 ISF 추출을 증가시키고 ISF의 일정한 부피를 얻기 위해 3개의 MN 패치를 결합한 3D 인쇄 장치(예: TMICS 및 SMICS)를 제작하고 정확한 힘과 각도로 피부를 관통하는 연구를 수행한 결과, MN이 TMICS를 사용하여 66° 각도로 삽입되었을 때 생체 내 쥐 피부에서 5.8μL/min의 높은 ISF 추출 속도를 얻을 수 있는 것이 확인되었다(도 10b).
본 실시예를 통해, 본 발명의 TMICS는 30초 이내에 2.9μL의 ISF가 추출되며, 균일한 ISF가 추출 가능함이 확인되었다. 본 발명의 TMICS는 3개의 MN 패치로 구성되어 있기 때문에 향후 연구에서 단일 ISF 추출로 여러 바이오마커를 동시에 검출할 수 있는 가능성도 보여주었다. 따라서 TMICS는 다양한 ISF에 바이오마커를 적용하여 환자 친화적인 질병 진단 및 모니터링 시스템을 구축할 수 있을 것으로 기대된다.
이상과 같이 실시예들이 비록 한정된 도면에 의해 설명되었으나, 해당 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자라면 상기를 기초로 다양한 기술적 수정 및 변형을 적용할 수 있다. 예를 들어, 설명된 기술들이 설명된 방법과 다른 순서로 수행되거나, 및/또는 설명된 시스템, 구조, 장치, 회로 등의 구성요소들이 설명된 방법과 다른 형태로 결합 또는 조합되거나, 다른 구성요소 또는 균등물에 의하여 대치되거나 치환되더라도 적절한 결과가 달성될 수 있다.
그러므로, 다른 구현들, 다른 실시예들 및 특허청구범위와 균등한 것들도 후술하는 청구범위의 범위에 속한다.
간질액 추출용 장치(100)
복수개의 니들(1) 마이크로니들 어플리케이터(110)
하부실린더(121) 상부실린더(122) 버튼(130)
하부하우징(141) 상부하우징(142) 창(150)
간질액 내 물질의 검출 또는 측정용 장치(200)
복수개의 니들(1) 스트립(2) 마이크로 니들부(210)
마이크로 니들 수용부(220) 하부케이스(241) 상부 케이스(242)
버튼(230) 걸림홈(242-1) 창(242-2)
복수개의 니들(1) 마이크로니들 어플리케이터(110)
하부실린더(121) 상부실린더(122) 버튼(130)
하부하우징(141) 상부하우징(142) 창(150)
간질액 내 물질의 검출 또는 측정용 장치(200)
복수개의 니들(1) 스트립(2) 마이크로 니들부(210)
마이크로 니들 수용부(220) 하부케이스(241) 상부 케이스(242)
버튼(230) 걸림홈(242-1) 창(242-2)
Claims (17)
- 간질액 내 물질의 검출 또는 측정용 장치로서,
복수개의 니들 및 상기 니들과 결합된 스트립을 포함하는 마이크로 니들부;
상기 마이크로 니들부가 거치되고, 마이크로 니들부가 외부로 배출되도록 하는 버튼을 포함하는 마이크로 니들 수용부;
니들 수용부가 거치되는 하부케이스; 및
상기 하부 케이스 위를 덮는 상부 케이스;를 포함하고,
상기 하부케이스는, 마이크로 니들부의 니들이 하단 방향으로 기울어지도록 경사진 것을 특징으로 하는, 간질액 내 물질의 검출 또는 측정용 장치. - 제1항에 있어서,
상기 복수개의 니들은, 2개 이상인 것을 특징으로 하는, 간질액 내 물질의 검출 또는 측정용 장치. - 제1항에 있어서,
상기 하부케이스는, 검출 또는 측정 대상의 표면에 대하여 10° 내지 70°의 각도로 기울어지도록 경사진 것을 특징으로 하는, 간질액 내 물질의 검출 또는 측정용 장치. - 제1항에 있어서,
상기 스트립은 간질액 내 물질의 검출 또는 측정을 위한 제제가 포함되는 것으로,
상기 물질은, 마약류, 니코틴, 혈당, 알코올, 콜레스테롤 및 경기력향상 약물로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상인 것을 특징으로 하는, 간질액 내 물질의 검출 또는 측정용 장치. - 제1항에 있어서,
상기 니들은 금나노입자 소재를 포함하고, 10 내지 1000μm의 길이를 갖는 것을 특징으로 하는, 간질액 내 물질의 검출 또는 측정용 장치. - 제1항에 있어서,
상기 마이크로 니들부는 마이크로 니들수용부로부터 탈거되어 교체 가능한 것을 특징으로 하는, 간질액 내 물질의 검출 또는 측정용 장치. - 간질액을 이용한 질환의 진단용 장치로서,
복수개의 니들 및 상기 니들과 결합된 스트립을 포함하는 마이크로 니들부;
상기 마이크로 니들부가 거치되고, 마이크로 니들부가 외부로 배출되도록하는 버튼을 포함하는 마이크로 니들 수용부;
니들 수용부가 거치되는 하부케이스; 및
상기 하부 케이스 위를 덮는 상부 케이스;를 포함하고,
상기 하부케이스는, 마이크로 니들부의 니들이 하단 방향으로 기울어지도록 경사진 것을 특징으로 하는, 간질액을 이용한 질환의 진단용 장치. - 제7항에 있어서,
상기 복수개의 니들은, 2개 이상인 것을 특징으로 하는, 간질액을 이용한 질환의 진단용 장치. - 제7항에 있어서,
상기 하부케이스는, 진단 대상의 표면에 대하여 10° 내지 70°의 각도로 기울어지도록 경사진 것을 특징으로 하는, 간질액을 이용한 질환의 진단용 장치. - 제7항에 있어서,
상기 스트립은 질환의 진단을 위한 제제가 포함되는 것으로,
상기 질환은, 당뇨, 고지혈증, 암, 치매, 결핵, 및 감염병으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상인 것을 특징으로 하는, 간질액을 이용한 질환의 진단용 장치. - 제10항에 있어서,
상기 감염병은 인플루엔자바이러스, 코로나바이러스 및 말라리아로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상인 것인, 간질액을 이용한 질환의 진단용 장치. - 제7항에 있어서,
상기 니들은 금나노입자 소재를 포함하고, 10 내지 1000μm의 길이를 갖는 것을 특징으로 하는, 간질액을 이용한 질환의 진단용 장치. - 제7항에 있어서,
상기 마이크로 니들부는 마이크로 니들수용부로부터 탈거되어 교체 가능한 것을 특징으로 하는, 간질액을 이용한 질환의 진단용 장치. - 삭제
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