KR102626199B1 - Composition of solid dispersion using temperature-sensitive gel and method for producing the same - Google Patents
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Abstract
기존에 난용성 약물의 고체분산 입자를 만들기 위하여 폴록사머를 사용한 예는 있으나, 본 출원 발명의 폴록사머를 사용하여 제조된 고체분산 입자들의 생체이용률을 조절할 수 있는 기술은 없었다.
폴로사머를 이용한 본 출원 발명의 구성은 저온상태(5℃)에서 폴록사머를 정제수에 분산시켜 솔을 제조하는 폴록사머 솔 제조단계(S1); 및 난용성 약물을 에탄올에 녹이는 난용성 약물의 용해단계(S2); 및 S1 단계 및 S2 단계에서 각각 제조된 폴록사머 솔과 에탄올에 용해된 난용성 약물을 혼합하여 난용성 약물을 폴록사머 솔에 분산시키는 난용성 약물 혼합물의 분산단계(S3); 및 폴록사머 솔에 분산된 상기 난용성 약물 혼합물을 30℃정도로 가온하여 겔을 형성하는 난용성 약물 겔 형성단계(S4); 및 상기 난용성 약물 겔 형성단계에서 형성된 겔을 진공오픈에서 건조하여 젤로겔 형태의 고체분산 입자를 형성하는 진공건조단계(S5)를 포함하는 것을 특징으로 하는 온도감응형 겔을 이용한 고체분산 입자의 제조방법을 제공한다.
상기와 같은 구성에 의하여 난용성 약제의 고체분산 입자를 제조함에 있어서, 유해 용매와 고온의 조건 없이 고체분산 입자를 생성시켜 이를 경구용 고형제제로 제제화 할 수 있는 고효율의 생상방법을 제공하는 효과가 있다.There have been existing examples of using poloxamer to produce solid dispersion particles of poorly soluble drugs, but there has been no technology to control the bioavailability of solid dispersion particles manufactured using the poloxamer of the present application.
The composition of the present invention using poloxamer includes a poloxamer sol manufacturing step (S1) of dispersing poloxamer in purified water at a low temperature (5° C.) to prepare a sol; and a step of dissolving the poorly soluble drug in ethanol (S2); and a dispersion step (S3) of the poorly soluble drug mixture in which the poloxamer sol prepared in steps S1 and S2, respectively, and the poorly soluble drug dissolved in ethanol are mixed to disperse the poorly soluble drug into the poloxamer sol; and forming a poorly soluble drug gel by heating the poorly soluble drug mixture dispersed in poloxamer sol to about 30° C. to form a gel (S4); and a vacuum drying step (S5) of drying the gel formed in the poorly soluble drug gel forming step in a vacuum open to form solid dispersed particles in the form of a gel. Manufacturing method is provided.
In manufacturing solid dispersion particles of poorly soluble drugs using the above configuration, the effect of providing a highly efficient production method that can produce solid dispersion particles without hazardous solvents and high temperature conditions and formulate them into oral solid preparations is effective. there is.
Description
본 출원 난용성 약물을 가용화 하기 위한 기술에 관한 것이다. 더욱 자세하게는 난용성 약물의 가용화에 적용할 수 있는 온도 감응성 겔을 이용한 난용성 약물의 고체분산 입자 제조방법에 관한 것이다.This application relates to technology for solubilizing poorly soluble drugs. More specifically, it relates to a method for producing solid dispersed particles of poorly soluble drugs using a temperature-sensitive gel that can be applied to solubilization of poorly soluble drugs.
본 발명의 출원 이전의 생산기술로 난용성 약물인 세레콕시브에 폴록사머를 첨가하여 공융 현상을 일으킴으로써, 용해도 및 생체이용률이 현저하게 증가된 세레콕시브를 제공하는 공융 혼합물에 관한 기술이 개시되어 있다.A technology related to a eutectic mixture that provides celecoxib with significantly increased solubility and bioavailability is disclosed by adding poloxamer to celecoxib, a poorly soluble drug, using a production technology prior to the application of the present invention to create a eutectic phenomenon. It is done.
또 다른 선행기술로는 용매-증발 방법을 이용한 난용성 약물이 함유된 생체적합성 나노입자의 제조방법 및 이에 의해 제조된 나노입자에 관한 기술이 개시되어 있다. 이 기술에서는 생체적합성 나노입자는 수용액에서의 안정성을 증가시키며 난용성 약물을 가용화하는 기술이 개시되어 있다.Another prior art discloses a method for producing biocompatible nanoparticles containing poorly soluble drugs using a solvent-evaporation method and a technology for nanoparticles produced thereby. In this technology, biocompatible nanoparticles increase the stability in aqueous solutions and solubilize poorly soluble drugs.
상기 선행기술에서는 난용성 약물의 고체분산 입자를 만들기 위하여 폴록사머를 사용한 예는 있으나, 기존의 방법은 유해한 유기용매 또는 고온의 조건에서 제조한 것이어서, 제조공정에서 인체에 위해한 물질이 배출되어 작업자가 작업과정에서 위험에 노출될 수 있으며, 공정에 많은 에너지가 소비되어 문제가 되어왔다.In the above prior art, there are examples of using poloxamer to produce solid dispersion particles of poorly soluble drugs, but the existing method was manufactured in harmful organic solvents or under high temperature conditions, so substances hazardous to the human body are emitted during the manufacturing process, causing damage to workers. It can be exposed to danger during the work process, and a lot of energy is consumed in the process, which has been a problem.
본 출원 발명은 상기와 같은 문제를 해결한 것으로 낮은 온도에서 유해한 유기용매를 사용하지 않고 폴록사머를 이용하여 고체분산 입자를 만들기 위한 방법을 제공하고자 한다.The present invention solves the above problems and seeks to provide a method for making solid dispersed particles using poloxamer at low temperatures without using harmful organic solvents.
상기와 같은 과제를 해결하기 위하여 다음의 과제해결 수단을 제공한다.In order to solve the above problems, the following problem solving means are provided.
저온상태(5℃)에서 폴록사머를 정제수에 분산시켜 솔을 제조하는 폴록사머 솔 제조단계(S1); 및Poloxamer sol manufacturing step (S1) of dispersing poloxamer in purified water at low temperature (5°C) to prepare a sol; and
난용성 약물을 에탄올에 녹이는 난용성 약물의 용해단계(S2); 및A step of dissolving poorly soluble drugs in ethanol (S2); and
S1 단계 및 S2 단계에서 각각 제조된 폴록사머 솔과 에탄올에 용해된 난용성 약물을 혼합하여 난용성 약물을 폴록사머 솔에 분산시키는 난용성 약물 혼합물의 분산단계(S3); 및A dispersion step (S3) of the poorly soluble drug mixture in which the poloxamer sol prepared in steps S1 and S2, respectively, and the poorly soluble drug dissolved in ethanol are mixed to disperse the poorly soluble drug into the poloxamer sol; and
폴록사머 솔에 분산된 상기 난용성 약물 혼합물을 30℃정도로 가온하여 겔을 형성하는 난용성 약물 겔 형성단계(S4); 및A poorly soluble drug gel formation step (S4) of forming a gel by heating the poorly soluble drug mixture dispersed in poloxamer sol to about 30°C; and
상기 난용성 약물 겔 형성단계에서 형성된 겔을 진공오븐에서 건조하여 젤로겔 형태의 고체분산 입자를 형성하는 진공건조단계(S5)를 포함하는 것을 특징으로 하는 온도감응형 겔을 이용한 고체분산 입자의 제조방법을 제공한다.Manufacturing solid dispersed particles using a temperature-sensitive gel, characterized in that it includes a vacuum drying step (S5) of drying the gel formed in the poorly soluble drug gel forming step in a vacuum oven to form solid dispersed particles in the form of a gel. Provides a method.
또한, 정제수는 65 중량% 이고, 상기 폴록사머의 함량은 10 중량% 이고, 에탄올은 20 중량% 첨가하며, 난용성 약물은 5 중량% 인 것을 특징으로 하는 온도감응형 겔을 이용한 고체분산 입자의 제조방법을 제공한다.In addition, the purified water is 65% by weight, the poloxamer content is 10% by weight, ethanol is added at 20% by weight, and the poorly soluble drug is 5% by weight. Manufacturing method is provided.
또한, 정제수는 60 중량% 이고, 상기 폴록사머의 함량은 15 중량% 이고, 에탄올은 20 중량% 첨가하며, 난용성 약물은 5 중량% 인 것을 특징으로 하는 온도감응형 겔을 이용한 고체분산 입자의 제조방법을 제공한다.In addition, the purified water is 60% by weight, the poloxamer content is 15% by weight, ethanol is added at 20% by weight, and the poorly soluble drug is 5% by weight. Manufacturing method is provided.
또한, 정제수는 55 중량% 이고, 상기 폴록사머의 함량은 20 중량% 이고, 에탄올은 20 중량% 첨가하며, 난용성 약물은 5 중량% 인 것을 특징으로 하는 온도감응형 겔을 이용한 고체분산 입자의 제조방법을 제공한다.In addition, the purified water is 55% by weight, the poloxamer content is 20% by weight, ethanol is added at 20% by weight, and the poorly soluble drug is 5% by weight. Manufacturing method is provided.
또한, 상기 난용성 약물의 첨가량은 상기 난용성 약물의 용해단계에서 상기 난용성 약물이 에탄올에 용해 가능한 최대의 농도로 용해하는 것을 특징으로 하는 온도감응형 겔을 이용한 고체분산 입자의 제조방법을 제공한다.In addition, the amount of the poorly soluble drug added is such that the poorly soluble drug is dissolved in ethanol at the maximum concentration soluble in ethanol in the dissolution step of the poorly soluble drug. A method for producing solid dispersed particles using a temperature-sensitive gel is provided. do.
또한, 상기 에탄올의 첨가량은 상기 폴록사머가 온도에 따라 솔에서 겔로 변화되는 특성이 나타날 수 있는 첨가량 중 최대의 첨가량을 사용하는 것을 특징으로 하는 온도감응형 겔을 이용한 고체분산 입자의 제조방법을 제공한다.In addition, the amount of ethanol added is the maximum amount that can cause the poloxamer to change from a sol to a gel depending on the temperature. Provided is a method for producing solid dispersed particles using a temperature-sensitive gel. do.
또한, 상기 에탄올의 첨가량은 상기 폴록사머가 온도에 따라 솔에서 겔로 변화되는 특성이 나타날 수 있는 첨가량 중 최대의 첨가량을 사용하며,In addition, the amount of ethanol added is the maximum amount that can cause the poloxamer to change from a sol to a gel depending on the temperature,
상기 난용성 약물의 첨가량은 상기 난용성 약물의 용해단계에서 상기 난용성 약물이 에탄올에 용해 가능한 최대의 농도로 용해하는 것을 특징으로 하는 온도감응형 겔을 이용한 고체분산 입자의 제조방법을 제공한다.The addition amount of the poorly soluble drug provides a method for producing solid dispersed particles using a temperature-sensitive gel, characterized in that the poorly soluble drug is dissolved in ethanol at the maximum soluble concentration in the dissolution step of the poorly soluble drug.
상기 온도감응형 겔을 이용한 고체분산 입자의 제조방법으로 제조된 온도감응형 겔을 이용한 고체분산 입자를 제공한다.Provided are solid dispersed particles using a temperature-sensitive gel produced by the method for producing solid-dispersed particles using the temperature-sensitive gel.
또한, 또 다른 실시예로, 청구항 제2항에 의하여 제조된 온도감응형 겔을 이용한 고체분산 입자 Fn1; 및 청구항 제3항에 의하여 제조된 온도감응형 겔을 이용한 고체분산 입자 Fn2; 및 청구항 제4항에 의하여 제조된 온도감응형 겔을 이용한 고체분산 입자 Fn3의 용해도 차이를 이용하여 인체 흡수속도를 조절하기 위하여 상기 Fn1, Fn2 및 Fn3의 비율을 달리하여 약을 제제하는 것을 특징으로 하는 온도감응형 겔을 이용한 고체분산 입자 혼합물의 제조방법을 제공한다.In addition, as another example, solid dispersed particles Fn1 using the temperature-sensitive gel prepared according to claim 2; and solid dispersed particles Fn2 using the temperature-sensitive gel prepared according to claim 3; And the drug is prepared by varying the ratio of Fn1, Fn2 and Fn3 in order to control the absorption rate in the human body by using the difference in solubility of solid dispersed particles Fn3 using the temperature-sensitive gel prepared according to claim 4. A method for producing a solid dispersed particle mixture using a temperature-sensitive gel is provided.
본 발명의 상기와 같은 수단에 의하여 난용성 약제의 고체분산 입자를 제조함에 있어서, 유해 용매와 고온의 조건 없이 고체분산 입자를 생성시켜 이를 경구용 고형제제로 제제화 할 수 있는 고효율의 생산 방법을 제공하며, 추가적으로 본 발명의 다양한 난용성 약제의 고체분산 입자화 방법에 따른 용출 데이터로부터 약제의 시간당 흡수율을 조절할 수 있도록 상기 다양한 난용성 약제의 고체분산 입화 방법으로 제조된 고체분산 입자를 혼합하여 약제의 흡수 속도와 흡수 시간을 자조절할 수 있는 수단을 제공하는 효과가 있다.In producing solid dispersion particles of poorly soluble drugs by the above-mentioned means of the present invention, a highly efficient production method is provided that can generate solid dispersion particles without hazardous solvents and high temperature conditions and formulate them into solid dosage forms for oral use. In addition, in order to control the absorption rate per hour of the drug from the dissolution data according to the solid dispersion particleization method of various poorly soluble drugs of the present invention, the solid dispersion particles prepared by the solid dispersion granulation method of various poorly soluble drugs are mixed to form the drug. It has the effect of providing a means to self-regulate the absorption speed and absorption time.
도 1은 본 발명의 알벤다졸 폴록사머 고체분산 입자의 용출 평가 그래프
도 2는 본 발명의 이부프로펜 폴록사버 고체분산 입자의 용출 평가 그래프
도 3은 본 발명의 이부프로펜-폴록사머 407 고체분산 입자의 물성평가 그래프
도 4는 본 발명의 효과를 평가하기위한 분말 X선 회절 그래프
도 5는 본 발명의 다양한 방법으로 분산한 고체분산 입자의 주사전자현미경 (SEM) 사진
도 6은 본 발명의 방법으로 제조된 고체분산 입자의 안전성 평가 그래프Figure 1 is a dissolution evaluation graph of albendazole poloxamer solid dispersed particles of the present invention.
Figure 2 is a dissolution evaluation graph of ibuprofen poloxavir solid dispersed particles of the present invention.
Figure 3 is a physical property evaluation graph of the ibuprofen-poloxamer 407 solid dispersed particles of the present invention.
Figure 4 is a powder X-ray diffraction graph for evaluating the effect of the present invention
Figure 5 is a scanning electron microscope (SEM) photograph of solid dispersed particles dispersed by various methods of the present invention.
Figure 6 is a safety evaluation graph of solid dispersed particles produced by the method of the present invention.
본 출원 발명의 목적은 난용성 약물의 가용화에 적용할 수 있는 온도감응성 겔의 건조 공정에 의해 제조한 약물의 고체분산 입자들의 조성물 및 제조방법에 관한 것이다.The purpose of the present application relates to a composition and manufacturing method of solid dispersion particles of a drug prepared by a drying process of a temperature-sensitive gel that can be applied to solubilization of poorly soluble drugs.
고체 분산체(고체분산 입자)란 난용성 약물을 분자수준의 크기의 균일한 입자로 만들어진 입자형태의 분말을 의미한다. 대표적인 제조 방법으로는 열용융법(hot melting; HM))과 용매증발법(solvent evaporation; SE)이 있다. 용매증발법은 진공건조, 분무건조, 동결건조 등의 방법으로 나눌 수 있다.Solid dispersion (solid dispersed particle) refers to a particle-type powder made of poorly soluble drugs into uniform particles of molecular size. Representative manufacturing methods include hot melting (HM) and solvent evaporation (SE). Solvent evaporation methods can be divided into vacuum drying, spray drying, and freeze drying.
본 출원 발명에서는 상기와 같은 목적을 이루기 위하여 난용성 약물인 이부프로펜과 알벤다졸 등의 약물을 에탄올에 녹여 온도감응성 겔을 형성하는 폴록사머 솔에 분산시킨 후 실온에서 겔로 전환시키고, 이를 진공 건조함으로써 유해 용매와 고온의 조건 없이 고체분산 입자를 생성시켜 이를 경구용 고형제제로 제제화 할 수 제조방법을 제공하고 이러한 제조방법에 의하여 제조된 고체분산 약제 조성물을 제공하는 것이다. 본 출원 발명의 결과로 사용될 수 있는 난용성 약물은 이부프로펜과 알벤다졸에 제한되지 않고, 에탄올에 녹는 약물로 확장하여 모두 적용할 수 있다.In the present application, in order to achieve the above object, poorly soluble drugs such as ibuprofen and albendazole are dissolved in ethanol and dispersed in poloxamer sol that forms a temperature-sensitive gel, converted to a gel at room temperature, and dried in vacuum. The present invention provides a manufacturing method for producing solid dispersion particles without hazardous solvents and high temperature conditions and formulating them into oral solid preparations, and provides a solid dispersion pharmaceutical composition manufactured by this manufacturing method. Poorly soluble drugs that can be used as a result of the invention of this application are not limited to ibuprofen and albendazole, and can be extended to drugs that are soluble in ethanol.
본 출원 발명은 상기한 바와 같이 난용성 물질의 고체분산 입자를 제조함으로써 난용성 약제의 용출성능을 높임으로써 인체 이용율을 향상시키는 고체분산 입자 제조 방법과 그 방법에 의하여 제조된 고체분산 입자와 다양한 방법에 의하여 제조된 고체분산 입자의 혼합에 의한 용출 시간 제어를 통한 약물흡수량과 속도의 제어 방법을 제공하는 것이다.The present invention relates to a method for producing solid dispersion particles that improves human usability by increasing the dissolution performance of poorly soluble drugs by producing solid dispersion particles of poorly soluble substances as described above, and the solid dispersion particles produced by the method and various methods. To provide a method of controlling the amount and rate of drug absorption through controlling the dissolution time by mixing the solid dispersed particles prepared by.
본 출원 발명과 관련된 연구로 폴록사머를 이용한 연구가 있다. 폴록사머(poloxamer)는 폴리에틸엔옥사이드(PEO)의 블록 사이에 폴리프로필렌옥사이드(PPO) 블록이 배열 된 3개의 블록(PEO-PPO-PEO)으로 구성된 공중합체군으로 외부의 온도에 따라 가연적인 솔-겔 상전이(Sol-Gel phase transition)가 일어나는 특징과 양친매성 계면활성제의 성질을 가진 물질이다. Research related to the invention of this application includes research using poloxamer. Poloxamer is a group of copolymers composed of three blocks (PEO-PPO-PEO) with polypropylene oxide (PPO) blocks arranged between polyethyl oxide (PEO) blocks. It is flammable depending on external temperature. It is a material that undergoes sol-gel phase transition and has the properties of an amphipathic surfactant.
폴록사머에 대하여 비이온성 삼중 블록 공중 합체 중앙으로 구성 소수성 사슬 폴리 옥시 프로필렌 (폴리 (프로필렌 옥사이드)) 2 개 측면 친수성 사슬 폴리 옥시 에틸렌 (폴리 (에틸렌 옥사이드))이 결합된 형태로, 1973년에 이 재료에 대한 특허를 받은 발명가 Irving Schmolka에 의해 만들어졌다. 폴리머 블록의 길이를 맞춤화 할 수 있기 때문에 약간 다른 특성을 가진 다양한 폴록사머가 존재한다. 폴록사머의 명명법은 문자로 명명되며, 뒤에 3 자리 숫자를 기록한다. 앞쪽의 2 자리 숫자에 100을 곱하면 폴리옥시프로필렌 코어의 대략적인 분자량을 알수 있고, 마지막 숫자에 10을 곱하면 폴리옥시에틸렌의 함량을 알 수 있도록 하였다. 예를 들어 폴록사머 P407은 폴리 옥시 프로필렌 분자량이 4000 g / mol이고, 폴리 옥시 에틸렌 함량이 70 % 인 폴록사머를 의미한다(Dumortier, Gilles, et al. "A review of poloxamer 407 pharmaceutical and pharmacological characteristics." Pharmaceutical research 23.12 (2006): 2709-2728. 참조)Poloxamer is a non-ionic triblock copolymer consisting of a central hydrophobic chain of polyoxypropylene (poly(propylene oxide)) and two side hydrophilic chains of polyoxyethylene (poly(ethylene oxide)). It was discovered in 1973. It was created by inventor Irving Schmolka, who received a patent for the material. Because the length of the polymer block can be customized, a variety of poloxamers exist with slightly different properties. Poloxamers are named by letters, followed by a three-digit number. By multiplying the first two digits by 100, you can find the approximate molecular weight of the polyoxypropylene core, and by multiplying the last number by 10, you can know the polyoxyethylene content. For example, poloxamer P407 refers to a poloxamer with a polyoxypropylene molecular weight of 4000 g/mol and a polyoxyethylene content of 70% (Dumortier, Gilles, et al. "A review of poloxamer 407 pharmaceutical and pharmacological characteristics. (See Pharmaceutical research 23.12 (2006): 2709-2728.)
폴록사머는 제약 및 제제 분야에서는 저독성과 우수한 가용화 기능으로 인해 반고형제제에서 가용화제, 습윤제, 유화제, 겔화제, 좌제의 기제 등으로, 분산제제에서 유화제, 가용화제 등으로 사용되고 있다. 폴록사머 하이드로겔은 낮은 온도에서 솔(sol)상태로 존재하지만 생체 내 온도에서는 겔(gel)을 형성하는 특징으로 in situ 겔을 형성할 수 있어 최근에는 체내 이식 제형 및 유전자 전달체 등으로도 연구되고 있다. 경구용 고형제제에서 폴록사머는 난용성 약물의 가용화와 습윤의 용도로 주로 사용되어 왔고, 고체분산체에서는 과포화된 무정형 약물의 침전 및 재결정화를 방지하기 위하여 사용되고 있으며, 용매증말법, 고온용융법, 동결건조법 등을 사용하여 폴록사머 자체를 고체 분산체의 분산매로 전용하여 사용한 경우도 있다.In the pharmaceutical and formulation fields, poloxamers are used as solubilizers, wetting agents, emulsifiers, gelling agents, and suppository bases in semi-solid formulations and as emulsifiers and solubilizers in dispersion formulations due to their low toxicity and excellent solubilization function. Poloxamer hydrogel exists in a sol state at low temperatures, but has the characteristic of forming a gel at in vivo temperature and can form an in situ gel. Recently, it has been studied as an implantable formulation and gene delivery vehicle. there is. In oral solid preparations, poloxamer has been mainly used for solubilization and wetting of poorly soluble drugs, and in solid dispersions, it is used to prevent precipitation and recrystallization of supersaturated amorphous drugs, and is used by solvent vaporization and high-temperature melting methods. In some cases, the poloxamer itself was used as a dispersion medium for the solid dispersion using freeze-drying methods, etc.
고체 분산체의 제조법에 따라 약물의 용출속도와 생체 내의 약동학적 프로파일의 차이를 나타낼 수 있는데, 실제 실로스타졸의 고체 분산체를 포비돈과 소디움 라우릴설페이트를 이용하여 용매증발법, 용매습윤법, 표면부착법 등의 다른 방법으로 제조한 경우 약동학적 프로파일이 달리진 사례가 있다. 이는 고체분말 입자의 표면에서의 용매의 제거과정에서 생성된 고체분산입자의 크기 및 형태학적 차이로부터 발생하는 결과로 해석된다.Depending on the manufacturing method of the solid dispersion, the dissolution rate of the drug and the pharmacokinetic profile in vivo may differ. In fact, the solid dispersion of cilostazol is prepared using povidone and sodium lauryl sulfate, using solvent evaporation, solvent wetting, and solvent evaporation methods. There are cases where the pharmacokinetic profile is different when manufactured by other methods such as surface attachment. This is interpreted as a result of differences in size and morphology of solid dispersed particles generated during the removal of solvent from the surface of solid powder particles.
본 출원 발명에서는 제조방법에 따라 폴록사머를 적용한 고체분산체의 용해속도를 측정하고 이를 이용하고자 한다.In the present application, the dissolution rate of a solid dispersion using poloxamer is measured and used according to the manufacturing method.
또한, 본 출원 발명에서는 폴록사머의 온도에 따른 가역적 솔-겔 상전이 특징을 적용하여 난용성 약물의 가용화를 위한 폴록사머 겔 기반 고체분산 미립자 제조술 방법을 개발하고자 한다. 기존의 연구는 폴록사머의 온도감응성 겔의 특성을 이용하여 in-situ 겔로서 체내 이식제 또는 약물의 재결정화에 적용한 사례만 있을 뿐 폴록사머의 온도에 따른 솔-겔의 상변화특성을 이용하여 난용성 약제의 가용화를 위한 미립자의 개발법으로 적용된 사례는 없었다.In addition, the present invention seeks to develop a method for producing poloxamer gel-based solid dispersed microparticles for solubilization of poorly soluble drugs by applying the temperature-dependent reversible sol-gel phase transition characteristics of poloxamer. Existing studies have only used the temperature-sensitive gel properties of poloxamer to recrystallize implants or drugs in the body as an in-situ gel, but the phase change characteristics of sol-gel according to the temperature of poloxamer have been used to There have been no cases of application of the method for developing microparticles for solubilization of poorly soluble drugs.
본 출원 발명의 난용성 약제의 고체분산 입자 제조방법은 저온상태에서 폴록사머를 물에 분산시켜 솔을 제조하는 폴록사머 솔 제조단계(S1); 및The method for producing solid dispersed particles of a poorly soluble drug of the present application includes a poloxamer sol manufacturing step (S1) of dispersing poloxamer in water at a low temperature to prepare a sol; and
난용성 약물을 에탄올에 녹이는 난용성 약물의 용해단계(S2); 및A step of dissolving poorly soluble drugs in ethanol (S2); and
S1 단계 및 S2 단계에서 각각 제조된 폴록사머 솔과 에탄올에 용해된 난용성 약물을 혼합하여 난용성 약물을 폴록사머 솔에 분산시키는 난용성 약물 혼합물의 분산단계(S3); 및A dispersion step (S3) of the poorly soluble drug mixture in which the poloxamer sol prepared in steps S1 and S2, respectively, and the poorly soluble drug dissolved in ethanol are mixed to disperse the poorly soluble drug into the poloxamer sol; and
폴록사머 솔에 분산된 상기 난용성 약물 혼합물을 30℃정도로 가온하여 겔을 형성하는 난용성 약물 겔 형성단계(S4); 및A poorly soluble drug gel formation step (S4) of forming a gel by heating the poorly soluble drug mixture dispersed in poloxamer sol to about 30°C; and
상기 난용성 약물 겔 형성단계에서 형성된 겔을 진공오픈에서 건조하여 젤로겔 형태의 고체분산 입자를 형성하는 진공건조단계(S5)를A vacuum drying step (S5) in which the gel formed in the poorly soluble drug gel formation step is dried in an open vacuum to form solid dispersed particles in the form of a gel.
포함하는 것을 특징으로 하는 온도감응형 겔을 이용한 고체분산 입자의 제조방법을 제공한다.A method for producing solid dispersed particles using a temperature-sensitive gel comprising:
만약, 용매증발법 중 분무건조법을 사용하여 난용성 약제의 고체분산 입자를 제조하고자 하는 경우에는 상기 S3 단계에서 고결방지제(anti-caking agent)로 이산화규소를 추가로 첨가함으로써 폴록사머 겔과 같은 점성과 부착성이 큰 고체분산체의 경우 발생할 수 있는 흐름성 및 수율의 감소를 방지할 수 있다.If you want to produce solid dispersed particles of a poorly soluble drug using the spray drying method among the solvent evaporation methods, silicon dioxide is additionally added as an anti-caking agent in step S3 to achieve the same viscosity as poloxamer gel. In the case of solid dispersions with high adhesion, it is possible to prevent reductions in flowability and yield that may occur.
그러나, 진공건조방법을 사용함으로써 고결방지제 없이 제조하는 것이 더욱 바람직하다.However, it is more preferable to manufacture it without an anti-caking agent by using a vacuum drying method.
본 발명의 실시예와 작용효과를 도면을 활용하여 설명하면 다음과 같다.The embodiments and effects of the present invention will be described using the drawings as follows.
(실시예 1) 온도감응성 겔 기반 알벤다졸 고체분산 입자 제조 및 용출 평가(Example 1) Preparation and dissolution evaluation of temperature-sensitive gel-based albendazole solid dispersed particles
다양한 종류의 폴록사머가 동일한 작용효과를 나타내는지 비교하기 위하여 폴록사머 중 대표적인 폴록사머 188과 폴록사머 407의 비교실험을 하기와 같이 하였다.In order to compare whether various types of poloxamers show the same effect, a comparative experiment was conducted between the representative poloxamers, poloxamer 188 and poloxamer 407, as follows.
1) 알벤다졸을 함유한 폴록사머 솔의 형성과 용해도 측정(폴록사머 188과 407 비교실험)1) Formation and solubility measurement of poloxamer sol containing albendazole (comparative experiment of poloxamer 188 and 407)
폴록사머 188과 407을 각각 5w/w%, 10w/w%, 20w/w% 함유하도록 물을 녹인 후 5℃에서 교반하여 폴록사머 솔을 생성시킨 후, 과량의 알벤다졸을 첨가하여 알벤다졸의 용해도를 측정하여 아래와 같은 결과를 얻었으며 30℃에서 겔로 전환됨을 확인하였다.Poloxamer 188 and 407 were dissolved in water to contain 5w/w%, 10w/w%, and 20w/w%, respectively, and then stirred at 5°C to generate poloxamer sol, and then an excess amount of albendazole was added to Albend. The solubility of the sol was measured and the following results were obtained, and it was confirmed that it converted to a gel at 30°C.
(에탄올 99.9%)Anhydrous ethanol addition amount
(ethanol 99.9%)
상기 표의 무수에탄올은 농도 99.9%의 에탄올이며, 상기 F7 및 F8에 첨가된 무수에탄올 20 w/w%는 본 출원 발명의 폴록사머가 겔로 변화될 수 있는 최대한의 농도 값을 선정한 것이다.The anhydrous ethanol in the table above is ethanol with a concentration of 99.9%, and the 20 w/w% of anhydrous ethanol added to F7 and F8 is selected as the maximum concentration value at which the poloxamer of the present application can be transformed into a gel.
상기 실험 조건에서 F5 및 F7 조성 조건은 폴록사머 407을 20w/w% 첨가한 조건으로 점도가 높은 솔이 형성되어, 여기에 알벤다졸을 용해시켜 과포화상태로 만드는 것이 불가능했으며, 용해도 측정을 위해서는 HPLC에서 주입하는 검체를 여과하여 사용하여야 하는데 높은 점도로 여과가 불가능하여 용해도 측정기 불가하였다. 그러나, 폴록사머 407과 폴록사머 188의 비교하였을 때 용해도 측면에서는 폴록사머 407이 좀더 좋은 결과가 나왔으나, 폴록사며 407과 폴록사머 188 모두 사용가능한 것으로 평가하였다.In the above experimental conditions, the F5 and F7 composition conditions were 20 w/w% of poloxamer 407 added, and a highly viscous sol was formed, so it was impossible to dissolve albendazole in it to make it supersaturated, and HPLC was used to measure solubility. The sample injected must be filtered before use, but filtration was impossible due to its high viscosity, so a solubility meter was not possible. However, when comparing Poloxamer 407 and Poloxamer 188, Poloxamer 407 gave better results in terms of solubility, but both Poloxamer 407 and Poloxamer 188 were evaluated as usable.
역시 상기 표의 F6과 F8의 조성 조건에서 폴록사머 188 20 w/w% 솔에 99.9%의 무수에탄올 20w/w%를 첨가하였을 때 솔 상태가 유지되었다. 30℃의 온도조건에서 겔 상태로 변환되는 정도를 확인하였을 때 무수에탄올의 첨가량이 20w/w% 까지 첨가될 수 있음을 확인하였다.Also, when 20 w/w% of 99.9% anhydrous ethanol was added to 20 w/w% poloxamer 188 under the composition conditions of F6 and F8 in the table above, the sol state was maintained. When the degree of conversion to a gel state was confirmed under a temperature condition of 30°C, it was confirmed that the amount of anhydrous ethanol could be added up to 20w/w%.
상기 실험 결과로부터 알벤다졸 용해도가 70~90 ㎍/mL 정도로, 물에 대한 알벤다졸의 용해도가 0.2 ㎍/mL임을 감안하면 폴록사머를 첨가하여 300배 이상의 용해도 향상을 확인할 수 있었다.From the above experimental results, the solubility of albendazole was about 70-90 ㎍/mL, and considering that the solubility of albendazole in water was 0.2 ㎍/mL, it was confirmed that the solubility was improved by more than 300 times by adding poloxamer.
2) 알벤다졸 폴록사머 고체분산 입자의 용출 평가2) Elution evaluation of albendazole poloxamer solid dispersed particles
(실시예 1)의 1)의 방법으로 생성된 알벤다졸-폴록사머 겔을 30℃에서 진공 건조하여 얻은 고체분산 입자와 알벤다졸-폴록사머 407 물리적 혼합물 및 알벤다졸 약물을 5 mg에 해당하는 양을 취하여 900 mL의 0.1 N HCI (pH 1.2) 용액을 용출시험액으로 하여 용출시험법 제2법 (50 rpm)으로 적용하였을 때, 폴록사머 겔 분산체의 용출속도가 물리적 혼합물에 비해 50% 이상 향상된 것을 도1의 실험결과 그래프로부터 확인할 수 있다. 그래프상에서 ABZ(알벤다졸 약물 만으로 용출시험을 실시한 결과임)The solid dispersed particles obtained by vacuum drying the albendazole-poloxamer gel produced by method 1) of (Example 1) at 30° C., the albendazole-poloxamer 407 physical mixture, and the albendazole drug were added to 5 mg. When the corresponding amount was applied to the dissolution test method 2 (50 rpm) using 900 mL of 0.1 N HCI (pH 1.2) solution as the dissolution test solution, the dissolution rate of the poloxamer gel dispersion was 50% faster than that of the physical mixture. An improvement of more than % can be seen from the experimental results graph in Figure 1. On the graph, ABZ (this is the result of a dissolution test conducted with only albendazole drug)
(실시예 2) 이부프로펜-폴록사머 407 고체분산 입자 제조 및 용출 평가(Example 2) Preparation and dissolution evaluation of ibuprofen-poloxamer 407 solid dispersed particles
1) 이부프로펜을 함유한 폴록사머 407 솔의 형성과 용해도 측정(진공건조 결과)1) Formation and solubility measurement of poloxamer 407 sol containing ibuprofen (vacuum drying results)
폴록사머 407에 아래와 같은 조성으로 물을 가항 후 5℃에서 교반하여 솔로 제조하고, 에탄올에 녹인 이부프로펜을 전체의 5% 질량비로 첨가하여 균질한 이부프로펜-폴록사머 솔을 제조하였다.A brush was prepared by adding water to Poloxamer 407 with the following composition and stirring at 5°C, and adding ibuprofen dissolved in ethanol in a mass ratio of 5% of the total to prepare a homogeneous ibuprofen-poloxamer brush.
이를 실온에 방치하여 겔로 전환시키고 이후 35 ± 2℃, - 0.06 MPa의 감압 조건에서 24 시간 동안 건조하고 얻어진 건조물을 60호 체(250 ㎛)로 정립하였다.This was left at room temperature to convert into a gel, then dried for 24 hours at 35 ± 2°C and reduced pressure of -0.06 MPa, and the obtained dried product was sieved through a No. 60 sieve (250 ㎛).
이부프로펜
에탄올
정제수Poloxamer 407
ibuprofen
ethanol
Purified water
5%
20%
65%10%
5%
20%
65%
5%
20%
60%15%
5%
20%
60%
5%
20%
55%20%
5%
20%
55%
여기에서 얻어진 이부프로펜-폴록사머 407 고체분산 입자를 10 mL의 물에 과량 첨가하고 100 rpm, 37℃의 교반수조에서 교반하여 30분과 3시간 후에 용해도를 측정하였을 때 이부프로펜 자체의 용해도 보다 20배 이상 형상된 용해도를 나타내었다.When the solid dispersed particles of ibuprofen-poloxamer 407 obtained here were added in excess to 10 mL of water and stirred in a stirring water bath at 100 rpm and 37°C, and the solubility was measured after 30 minutes and 3 hours, it was more than 20 times the solubility of ibuprofen itself. showed solubility.
(㎍/mL)Solubility after 30 minutes
(㎍/mL)
(㎍/mL)Solubility after 3 hours
(㎍/mL)
2) 용매증발법과 용융법을 적용한 이부프로펜-폴록사머 407 고체분산 입자의 제조2) Preparation of ibuprofen-poloxamer 407 solid dispersed particles using solvent evaporation and melting methods
이부프로펜과 폴록사머 407을 1:2의 비율(무게비율 ?)로 하여 100 mL의 디클로로메탄에 녹인 후 회전식 증발농축기로 용매를 제거하고 60호 체로 정립하여 얻은 고체분산 입자(Eva 1:2)의 용해도를 측정하였을 때 F1 (Gel 1:2)의 용해도가 다른 제조 방법에서 얻은 고체분산 입자의 용해도와 유사하거나 우수하였다.Ibuprofen and poloxamer 407 were dissolved in 100 mL of dichloromethane at a ratio of 1:2 (weight ratio?), the solvent was removed using a rotary evaporator, and the solid dispersed particles (Eva 1:2) obtained by sifting through a No. 60 sieve were obtained. When the solubility was measured, the solubility of F1 (Gel 1:2) was similar to or superior to the solubility of solid dispersed particles obtained from other manufacturing methods.
(이부프로펜:폴록사머)formulation
(ibuprofen:poloxamer)
(㎍/mL)Solubility after 30 minutes
(㎍/mL)
(㎍/mL)Solubility after 3 hours
(㎍/mL)
3) 이부프로펜 폴록사머 고체분산 입자의 용출 평가3) Elution evaluation of ibuprofen poloxamer solid dispersed particles
상기의 방법으로 생성된 알벤다졸-폴록사머 407 고체분산 입자의 용출시험을 900 mL의 인산완충액 (pH 6.8), 용출시험액으로 하여 용출시험법 제2법 (50 rpm)으로 적용하였을 때, 폴록사머 겔 고체분산 입자의 용출속도가 용매증발법과 용융법으로 제조된 고체분산 입자의 용출속도가 유사하였으며 물리적 혼합물에 비해 향상되었음으로 도2의 결과 그래프로부터 확인할 수 있다.When the dissolution test of albendazole-poloxamer 407 solid dispersed particles produced by the above method was applied using the dissolution test method 2 (50 rpm) using 900 mL of phosphate buffer (pH 6.8) as the dissolution test solution, Pollock It can be confirmed from the result graph in Figure 2 that the dissolution rate of the Samer gel solid dispersed particles was similar to that of the solid dispersed particles prepared by the solvent evaporation method and the melting method and was improved compared to the physical mixture.
하기의 이부프로펜과 폴록사머 407을 이용한 실험결과는 폴록사머 188을 이용한 실험결과와 매우 유사한 결과를 얻을 수 있었다.The experimental results using ibuprofen and poloxamer 407 below were very similar to the experimental results using poloxamer 188.
(실시예 3) 이부프로펜-폴록사머 407 고체분산 입자의 물성 평가(Example 3) Evaluation of physical properties of ibuprofen-poloxamer 407 solid dispersed particles
1) 시차주사열량계(Differential scanning calorimetry, DSC)분석1) Differential scanning calorimetry (DSC) analysis
도3은 본 출원 발명의 시차주사열량계 분석 그래프로 0-300℃까지의 10℃/min 의 속도로 가온하여 열량의 변화를 평가한 결과이다. 도3의 그래프로부터 고체분산 입자의 흡열피크가 이부프로펜이나 폴록사머보다 낮은 온도에서 나타나는 결과로부터 낮은 온도에서 피크가 나타나는 것은 공융혼합물의 특성이므로 이러한 결과로부터 본 발명의 이부프로펜-폴록사머 407 고체분산 입자가 고체분산 입자로서의 효용성이 있음으로 알 수 있다.Figure 3 is a differential scanning calorimeter analysis graph of the invention of this application, showing the results of evaluating the change in heat amount by heating from 0 to 300°C at a rate of 10°C/min. From the graph of Figure 3, the endothermic peak of the solid dispersed particles appears at a lower temperature than that of ibuprofen or poloxamer. Since it is a characteristic of a eutectic mixture that the peak appears at a low temperature, it can be seen from these results that the solid dispersed particles of ibuprofen-poloxamer 407 of the present invention are It can be seen that it is useful as a solid dispersed particle.
2) 분말 X선회절 분석2) Powder X-ray diffraction analysis
도4는 각도에 따는 분말의 X선회절 그래프이다. 도4의 그래프로부터 6°, 12°에서 나타나는 이부프로펜의 특징적인 피크가 고체분산 입자에서는 나타나지 않았기 때문에 본 발명의 (실시에 2)에 의하여 제조된 이부프로펜-폴록사머 407 고체분산 입자는 이부프로펜이 폴록사머에 분산되어 분포되어 있음을 확인할 수 있다.Figure 4 is an X-ray diffraction graph of powder according to angle. From the graph of Figure 4, since the characteristic peaks of ibuprofen that appear at 6° and 12° did not appear in the solid dispersed particles, the ibuprofen-poloxamer 407 solid dispersed particles prepared by (Practice 2) of the present invention showed that ibuprofen was a poloxamer. It can be confirmed that it is dispersed and distributed.
3) 주사전자현미경(SEM)3) Scanning electron microscopy (SEM)
도5는 상기와 같은 현상이 발생하는 이유를 가시화하여 분석할 수 있도록 주사전자현미경(SEM)으로 각각의 제조방법으로 제조된 고체분산 입자의 모습을 보여주고 있다. 본 출원 발명에 의하여 제조된 고체분산입자는 바늘모양(침상)의 이부프로펜이나 구형상(구상)의 폴록사머와는 다르게 다각형 모양의 표면에 많은 주름이 형성된 부서진 자갈과 유상한 입자형태를 보임으로써 표면적이 넓어졌음을 확인할 수있다.Figure 5 shows the appearance of solid dispersed particles manufactured by each manufacturing method using a scanning electron microscope (SEM) so that the reason why the above phenomenon occurs can be visualized and analyzed. The solid dispersed particles produced according to the invention of this application, unlike needle-shaped ibuprofen or spherical-shaped poloxamer, have a shape similar to broken pebbles with many wrinkles formed on the polygonal surface, thereby increasing the surface area. You can see that it has widened.
4) 고체분산 입자의 표면적 측정4) Measurement of surface area of solid dispersed particles
0.5 g의 시료를 상대압력범위 0.08 - 0.175에서 BET 식을 이용하여 질소 흡착을 측정하여 입자의 표면적을 계산하였을 때 겔을 건조한 고체분산입자의 표면적이 용융법의 2배, 용매증발법의 8배 정도 크게 나타나 보다 효율적인 가용화의 방법이 될 수 있음을 보여줌.When the surface area of the particles was calculated by measuring the nitrogen adsorption of a 0.5 g sample using the BET equation in the relative pressure range of 0.08 - 0.175, the surface area of the solid dispersed particles obtained by drying the gel was twice that of the melting method and eight times that of the solvent evaporation method. The degree is large, showing that it can be a more efficient solubilization method.
실시예 3. 이부프로펜-폴록사머 407 고체분산 입자의 안정성 평가Example 3. Stability evaluation of ibuprofen-poloxamer 407 solid dispersed particles
도6에 도시된 바와 같이 본 출원 발명의 이부프로펜-폴록사머 407 고체분산 입자의 4주간의 장기보존시험에서 함량 및 용출 양상의 평가결과 유의적인 변화르 발견할 수 없었다. 따라서 본 출원 발명의 이부프로펜-폴록사머 407 고체분산 입자는 장기간의 보존에도 변화가 없음이 확인되었다.As shown in Figure 6, no significant changes were found as a result of evaluation of content and dissolution pattern in a 4-week long-term storage test of the ibuprofen-poloxamer 407 solid dispersed particles of the present application. Therefore, it was confirmed that the solid dispersed particles of ibuprofen-poloxamer 407 of the present invention showed no change even after long-term storage.
본 출원 발명에서는 최초 폴록사머 188과 폴록사머 407을 이용하여, 알벤다졸의 솔의 형성과 겔로의 변환 및 용해도 실험결과에서 폴록사머 407이 비교 우위에 있어서, 폴록사머 407의 실험결과만 제시하였으나 폴록사머 188을 사용한 실험에서도 유사한 결과를 얻을 수 있었다. In the present application, Poloxamer 188 and Poloxamer 407 were first used, and Poloxamer 407 had a comparative advantage in the formation of albendazole sol, conversion to gel, and solubility test results, so only the experimental results of Poloxamer 407 were presented. Similar results were obtained in experiments using poloxamer 188.
즉, 본 출원 발명에서는 에탄올에 용해 가능한 난용성 약제의 경우 폴록사머의 분자량에 관계없이 폴록사머를 이용하여 폴록사머의 온도에 따른 솔과 겔의 변화 특성을 이용하여 고체분산 입자의 제조가 가능한 것으로 확인되었다.In other words, in the present invention, in the case of a poorly soluble drug that can be dissolved in ethanol, it is possible to manufacture solid dispersed particles using poloxamer regardless of the molecular weight of the poloxamer, using the change characteristics of the sol and gel depending on the temperature of the poloxamer. Confirmed.
또한, 본 출원 발명의 목적은 난용성 약제의 고체분산 입자를 생산하는 방법을 제공하는 것으로, 고체분산 입자를 동일한 과정을 거치면서 더 많이 생산한다면 더 효율적일 것이므로, 상기 제조과정에서 난용성 약제의 첨가량을 무수에탄올에서 용해될 수 있는 최대량을 사용하면 더욱 효율적일 것이며, 상기 무수에탄올의 첨가량 역시 상기 폴록사머와 정제수를 혼합하여 제조한 솔에 상기 솔이 온도에 따라 겔로 변화되는 특성을 잃지않는 범위에서 첨가량을 늘릴 수 있다면 동일한 공정을 통하여 더 많은 난용성 약제의 고제분산 입자를 생산할 수 있을 것이다.In addition, the purpose of the invention of this application is to provide a method for producing solid dispersed particles of a poorly soluble drug. It will be more efficient if more solid dispersed particles are produced through the same process, so the amount of poorly soluble drug added in the manufacturing process is It will be more efficient to use the maximum amount that can be dissolved in anhydrous ethanol, and the amount of anhydrous ethanol added is also within a range that does not lose the property of the sol to change into a gel according to temperature in the sol prepared by mixing the poloxamer and purified water. If it can be increased, more highly dispersed particles of poorly soluble drugs can be produced through the same process.
상기 용해도 및 첨가량은 난용성 약제의 종류에 따라 차이가 있어, 이를 수치로써 한정하기보다는 난용성 약제가 무수에탄올에 용해될 수 있는 최대의 양을 용해하여 사용하고, 상기 폴록사머 솔이 온도에 따라 겔로 변화되는 성질을 잃지않는 범위에서 상기 난용성 약제가 용해된 에탄올을 첨가하는 것으로 난용성 약제와 에탄올의 첨가량을 한정함으로써 가장 효율적인 난용성 약제의 고체분산 입자 방법을 한정 하였다.The solubility and addition amount vary depending on the type of poorly soluble drug, so rather than limiting it to a numerical value, the maximum amount that the poorly soluble drug can be dissolved in anhydrous ethanol is used, and the poloxamer sol turns into a gel depending on the temperature. The most efficient solid dispersed particle method for poorly soluble drugs was limited by limiting the amount of addition of the poorly soluble drug and ethanol by adding ethanol in which the poorly soluble drug was dissolved within the range without losing the changing properties.
상기와 같은 실시예와 작용효과를 나타내는 발명의 구성은 다음과 같다.The configuration of the invention showing the above-described embodiments and effects are as follows.
저온상태(5℃)에서 폴록사머를 정제수에 분산시켜 솔을 제조하는 폴록사머 솔 제조단계(S1); 및Poloxamer sol manufacturing step (S1) of dispersing poloxamer in purified water at low temperature (5°C) to prepare a sol; and
난용성 약물을 에탄올에 녹이는 난용성 약물의 용해단계(S2); 및A step of dissolving the poorly soluble drug in ethanol (S2); and
S1 단계 및 S2 단계에서 각각 제조된 폴록사머 솔과 에탄올에 용해된 난용성 약물을 혼합하여 난용성 약물을 폴록사머 솔에 분산시키는 난용성 약물 혼합물의 분산단계(S3); 및A dispersion step (S3) of the poorly soluble drug mixture in which the poloxamer sol prepared in steps S1 and S2, respectively, and the poorly soluble drug dissolved in ethanol are mixed to disperse the poorly soluble drug into the poloxamer sol; and
폴록사머 솔에 분산된 상기 난용성 약물 혼합물을 30℃정도로 가온하여 겔을 형성하는 난용성 약물 겔 형성단계(S4); 및A poorly soluble drug gel formation step (S4) of forming a gel by heating the poorly soluble drug mixture dispersed in poloxamer sol to about 30°C; and
상기 난용성 약물 겔 형성단계에서 형성된 겔을 진공오픈에서 건조하여 젤로겔 형태의 고체분산 입자를 형성하는 진공건조단계(S5)를A vacuum drying step (S5) in which the gel formed in the poorly soluble drug gel formation step is dried in an open vacuum to form solid dispersed particles in the form of a gel.
포함하는 것을 특징으로 하는 온도감응형 겔을 이용한 고체분산 입자의 제조방법을 제공한다.A method for producing solid dispersed particles using a temperature-sensitive gel comprising:
또한, 정제수는 65 중량% 이고, 상기 폴록사머의 함량은 10 중량% 이고, 에탄올은 20 중량% 첨가하며, 난용성 약물은 5 중량% 인 것을 특징으로 하는 온도감응형 겔을 이용한 고체분산 입자의 제조방법을 제공한다.In addition, the purified water is 65% by weight, the poloxamer content is 10% by weight, ethanol is added at 20% by weight, and the poorly soluble drug is 5% by weight. Manufacturing method is provided.
또한, 정제수는 60 중량% 이고, 상기 폴록사머의 함량은 15 중량% 이고, 에탄올은 20 중량% 첨가하며, 난용성 약물은 5 중량% 인 것을 특징으로 하는 온도감응형 겔을 이용한 고체분산 입자의 제조방법을 제공한다.In addition, the purified water is 60% by weight, the poloxamer content is 15% by weight, ethanol is added at 20% by weight, and the poorly soluble drug is 5% by weight. Manufacturing method is provided.
또한, 정제수는 55 중량% 이고, 상기 폴록사머의 함량은 20 중량% 이고, 에탄올은 20 중량% 첨가하며, 난용성 약물은 5 중량% 인 것을 특징으로 하는 온도감응형 겔을 이용한 고체분산 입자의 제조방법을 제공한다.In addition, the purified water is 55% by weight, the poloxamer content is 20% by weight, ethanol is added at 20% by weight, and the poorly soluble drug is 5% by weight. Manufacturing method is provided.
또한, 상기 난용성 약물의 첨가량은 상기 난용성 약물의 용해단계에서 상기 난용성 약물이 에탄올에 용해 가능한 최대의 농도로 용해하는 것을 특징으로 하는 온도감응형 겔을 이용한 고체분산 입자의 제조방법을 제공한다.In addition, the amount of the poorly soluble drug added is such that the poorly soluble drug is dissolved in ethanol at the maximum concentration soluble in ethanol in the dissolution step of the poorly soluble drug. A method for producing solid dispersed particles using a temperature-sensitive gel is provided. do.
또한, 상기 에탄올의 첨가량은 상기 폴록사머가 온도에 따라 솔에서 겔로 변화되는 특성이 나타날 수 있는 첨가량 중 최대의 첨가량을 사용하는 것을 특징으로 하는 온도감응형 겔을 이용한 고체분산 입자의 제조방법을 제공한다.In addition, the amount of ethanol added is the maximum amount that can cause the poloxamer to change from a sol to a gel depending on the temperature. Provided is a method for producing solid dispersed particles using a temperature-sensitive gel. do.
또한, 상기 에탄올의 첨가량은 상기 폴록사머가 온도에 따라 솔에서 겔로 변화되는 특성이 나타날 수 있는 첨가량 중 최대의 첨가량을 사용하며,In addition, the amount of ethanol added is the maximum amount that can cause the poloxamer to change from a sol to a gel depending on the temperature,
상기 난용성 약물의 첨가량은 상기 난용성 약물의 용해단계에서 상기 난용성 약물이 에탄올에 용해 가능한 최대의 농도로 용해하는 것을 특징으로 하는 온도감응형 겔을 이용한 고체분산 입자의 제조방법을 제공한다.The addition amount of the poorly soluble drug provides a method for producing solid dispersed particles using a temperature-sensitive gel, characterized in that the poorly soluble drug is dissolved in ethanol at the maximum soluble concentration in the dissolution step of the poorly soluble drug.
상기 온도감응형 겔을 이용한 고체분산 입자의 제조방법으로 제조된 온도감응형 겔을 이용한 고체분산 입자를 제공한다.Provided are solid dispersed particles using a temperature-sensitive gel produced by the method for producing solid-dispersed particles using the temperature-sensitive gel.
또한, 상기 온도감응형 겔을 이용한 고체분산 입자의 제조방법으로 제조된 온도감응형 겔을 이용한 고체분산 입자를 제공한다.In addition, it provides solid dispersed particles using a temperature-sensitive gel produced by the method for producing solid-dispersed particles using the temperature-sensitive gel.
또한, 또 다른 실시예로, 청구항 제2항에 의하여 제조된 온도감응형 겔을 이용한 고체분산 입자 Fn1; 및 청구항 제3항에 의하여 제조된 온도감응형 겔을 이용한 고체분산 입자 Fn2; 및 청구항 제4항에 의하여 제조된 온도감응형 겔을 이용한 고체분산 입자 Fn3의 용해도 차이를 이용하여 인체 흡수속도를 조절하기 위하여 상기 Fn1, Fn2 및 Fn3의 비율을 달리하여 약을 제제하는 것을 특징으로 하는 온도감응형 겔을 이용한 고체분산 입자 혼합물의 제조방법을 제공한다.In addition, as another example, solid dispersed particles Fn1 using the temperature-sensitive gel prepared according to claim 2; and solid dispersed particles Fn2 using the temperature-sensitive gel prepared according to claim 3; And the drug is prepared by varying the ratio of Fn1, Fn2 and Fn3 in order to control the absorption rate in the human body by using the difference in solubility of solid dispersed particles Fn3 using the temperature-sensitive gel prepared according to claim 4. A method for producing a solid dispersed particle mixture using a temperature-sensitive gel is provided.
또한, 본 출원 발명의 고체분산 입자 혼합물의 대량 제조를 위한 제조장치는 난용성 약물을 에탄올과 혼합하여 녹이는 회전 믹서가 구비된 난용성약제 용해조; 및In addition, the manufacturing apparatus for mass production of the solid dispersed particle mixture of the present invention includes a sparingly soluble drug dissolution tank equipped with a rotating mixer for dissolving the poorly soluble drug by mixing it with ethanol; and
폴록사머를 정제수에 분산시켜 솔을 제조하는 폴록사머 용해조; 및A poloxamer dissolution tank for producing a sol by dispersing poloxamer in purified water; and
상기 폴록사머 용해조는 내부온도를 -10℃에서 60℃로 조절가능한 것을 특징으로 하며 고속의 회전믹서가 용해조 하단에 구비되고,The poloxamer dissolution tank is characterized in that the internal temperature can be adjusted from -10 ℃ to 60 ℃, and a high-speed rotating mixer is provided at the bottom of the dissolution tank,
상기 난용성약제 용해조에서 용해된 난용성 약제가 유입되는 유입구를 상기 폴록사머 용해조 상단부 측면에 구비하여 에탄올에 용해된 난용성약제를 유입받는 유입구와 유입을 제어하는 솔레노이드밸브를 구비하며,An inlet through which the poorly soluble drug dissolved in the poorly soluble drug dissolution tank flows is provided on the upper side of the poloxamer dissolution tank, and an inlet through which the poorly soluble drug dissolved in ethanol flows in and a solenoid valve for controlling the inflow,
상기 폴록사머 용해조 상단에는 진공건조를 위한 진공펌프와 연결되는 파이프가 구비되며, 상기 진공펌프는 - 10 기압까지 진공압력을 가할 수 있고,A pipe connected to a vacuum pump for vacuum drying is provided at the top of the poloxamer dissolution tank, and the vacuum pump can apply vacuum pressure up to -10 atmospheres,
상기 폴록사머 용해조 하단에는 히터를 구비하여 상기 에탄올에 용해된 난용성 약물과 폴록사머 솔의 혼합물인 난용성 약물 혼합물의 분산물을 가열하여 건조할 수 있도록 하며,A heater is provided at the bottom of the poloxamer dissolution tank to heat and dry the dispersion of the poorly soluble drug mixture, which is a mixture of the poorly soluble drug dissolved in ethanol and the poloxamer sol,
상기 진공펌프와 상기 폴록사머 용해조 사이에는 수분을 제거하기위한 제습장치로 컴프레셔 방식의 수분제거기를 사용하며, 상기 컴프레셔에서 발생한 열과 상기 히터로 상기 폴록사머 용해조를 가열하며, 냉각을 위해서는 별도의 증발기를 구비하여 냉매를 상기 폴록사머 용해조의 표면세 순환시켜 냉각시키는 것을 특징으로 하는 온도감응형 겔을 이용한 고체분산 입자의 제조장치를 제공한다.Between the vacuum pump and the poloxamer dissolution tank, a compressor-type moisture remover is used as a dehumidifying device to remove moisture. The poloxamer dissolution tank is heated using the heat generated from the compressor and the heater, and a separate evaporator is used for cooling. An apparatus for producing solid dispersed particles using a temperature-sensitive gel is provided, which is provided for cooling by circulating a refrigerant through the surface area of the poloxamer dissolution tank.
Claims (8)
난용성 약물을 에탄올에 녹이는 난용성 약물의 용해단계(S2); 및
상기 난용성 약물은 알벤다졸 또는 이부프로펜이며,
S1 단계 및 S2 단계에서 각각 제조된 폴록사머 솔과 에탄올에 용해된 난용성 약물을 혼합하여 난용성 약물을 폴록사머 솔에 분산시키는 난용성 약물 혼합물의 분산단계(S3); 및
폴록사머 솔에 분산된 상기 난용성 약물 혼합물을 30℃ 로 가온하여 겔을 형성하는 난용성 약물 겔 형성단계(S4); 및
상기 난용성 약물 겔 형성단계에서 형성된 겔을 진공오픈에서 건조하여 젤로겔(Xerogel) 형태의 고체분산 입자를 형성하는 진공건조단계(S5); 및
상기 난용성 약물 혼합물의 분산단계에서 정제수는 65 중량% 이고, 상기 폴록사머의 함량은 10 중량% 이고, 에탄올은 20 중량% 첨가하며, 난용성 약물은 5 중량% 인 것을 특징으로 하는 온도감응형 겔을 이용한 고체분산 입자의 제조방법.Poloxamer sol manufacturing step (S1) of dispersing poloxamer in purified water at 5°C to prepare a sol; and
A step of dissolving poorly soluble drugs in ethanol (S2); and
The poorly soluble drug is albendazole or ibuprofen,
A dispersion step (S3) of the poorly soluble drug mixture in which the poloxamer sol prepared in steps S1 and S2, respectively, and the poorly soluble drug dissolved in ethanol are mixed to disperse the poorly soluble drug into the poloxamer sol; and
A poorly soluble drug gel forming step (S4) of forming a gel by heating the poorly soluble drug mixture dispersed in poloxamer sol to 30°C; and
A vacuum drying step (S5) of drying the gel formed in the poorly soluble drug gel forming step in an open vacuum to form solid dispersed particles in the form of Xerogel; and
In the dispersion step of the poorly soluble drug mixture, purified water is 65% by weight, the poloxamer content is 10% by weight, ethanol is added at 20% by weight, and the poorly soluble drug is 5% by weight. Method for producing solid dispersed particles using gel.
난용성 약물을 에탄올에 녹이는 난용성 약물의 용해단계(S2); 및
상기 난용성 약물은 알벤다졸 또는 이부프로펜이며,
S1 단계 및 S2 단계에서 각각 제조된 폴록사머 솔과 에탄올에 용해된 난용성 약물을 혼합하여 난용성 약물을 폴록사머 솔에 분산시키는 난용성 약물 혼합물의 분산단계(S3); 및
폴록사머 솔에 분산된 상기 난용성 약물 혼합물을 30℃ 로 가온하여 겔을 형성하는 난용성 약물 겔 형성단계(S4); 및
상기 난용성 약물 겔 형성단계에서 형성된 겔을 진공오픈에서 건조하여 젤로겔(Xerogel) 형태의 고체분산 입자를 형성하는 진공건조단계(S5); 및
상기 난용성 약물 혼합물의 분산단계에서 정제수는 60 중량% 이고, 상기 폴록사머의 함량은 15 중량% 이고, 에탄올은 20 중량% 첨가하며, 난용성 약물은 5 중량% 인 것을 특징으로 하는 온도감응형 겔을 이용한 고체분산 입자의 제조방법.Poloxamer sol manufacturing step (S1) of dispersing poloxamer in purified water at 5°C to prepare a sol; and
A step of dissolving poorly soluble drugs in ethanol (S2); and
The poorly soluble drug is albendazole or ibuprofen,
A dispersion step (S3) of the poorly soluble drug mixture in which the poloxamer sol prepared in steps S1 and S2, respectively, and the poorly soluble drug dissolved in ethanol are mixed to disperse the poorly soluble drug into the poloxamer sol; and
A poorly soluble drug gel forming step (S4) of forming a gel by heating the poorly soluble drug mixture dispersed in poloxamer sol to 30°C; and
A vacuum drying step (S5) of drying the gel formed in the poorly soluble drug gel forming step in an open vacuum to form solid dispersed particles in the form of Xerogel; and
In the dispersion step of the poorly soluble drug mixture, purified water is 60% by weight, the poloxamer content is 15% by weight, ethanol is added at 20% by weight, and the poorly soluble drug is 5% by weight. Method for producing solid dispersed particles using gel.
난용성 약물을 에탄올에 녹이는 난용성 약물의 용해단계(S2); 및
상기 난용성 약물은 알벤다졸 또는 이부프로펜이며,
S1 단계 및 S2 단계에서 각각 제조된 폴록사머 솔과 에탄올에 용해된 난용성 약물을 혼합하여 난용성 약물을 폴록사머 솔에 분산시키는 난용성 약물 혼합물의 분산단계(S3); 및
폴록사머 솔에 분산된 상기 난용성 약물 혼합물을 30℃ 로 가온하여 겔을 형성하는 난용성 약물 겔 형성단계(S4); 및
상기 난용성 약물 겔 형성단계에서 형성된 겔을 진공오픈에서 건조하여 젤로겔(Xerogel) 형태의 고체분산 입자를 형성하는 진공건조단계(S5); 및
상기 난용성 약물 혼합물의 분산단계에서 정제수는 55 중량% 이고, 상기 폴록사머의 함량은 20 중량% 이고, 에탄올은 20 중량% 첨가하며, 난용성 약물은 5 중량% 인 것을 특징으로 하는 온도감응형 겔을 이용한 고체분산 입자의 제조방법.Poloxamer sol manufacturing step (S1) of dispersing poloxamer in purified water at 5°C to prepare a sol; and
A step of dissolving poorly soluble drugs in ethanol (S2); and
The poorly soluble drug is albendazole or ibuprofen,
A dispersion step (S3) of the poorly soluble drug mixture in which the poloxamer sol prepared in steps S1 and S2, respectively, and the poorly soluble drug dissolved in ethanol are mixed to disperse the poorly soluble drug into the poloxamer sol; and
A poorly soluble drug gel forming step (S4) of forming a gel by heating the poorly soluble drug mixture dispersed in poloxamer sol to 30°C; and
A vacuum drying step (S5) of drying the gel formed in the poorly soluble drug gel forming step in an open vacuum to form solid dispersed particles in the form of Xerogel; and
In the dispersion step of the poorly soluble drug mixture, purified water is 55% by weight, the poloxamer content is 20% by weight, ethanol is added at 20% by weight, and the poorly soluble drug is 5% by weight. Method for producing solid dispersed particles using gel.
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Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20090214685A1 (en) * | 2008-02-22 | 2009-08-27 | Hunt Terrence J | Sustained release poloxamer containing pharmaceutical compositions |
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|---|---|---|---|---|
| US20090214685A1 (en) * | 2008-02-22 | 2009-08-27 | Hunt Terrence J | Sustained release poloxamer containing pharmaceutical compositions |
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