EA026213B1 - Thermostable solid pharmaceutical composition comprising nanomicelles and process for preparing same - Google Patents

Thermostable solid pharmaceutical composition comprising nanomicelles and process for preparing same Download PDF

Info

Publication number
EA026213B1
EA026213B1 EA200900572A EA200900572A EA026213B1 EA 026213 B1 EA026213 B1 EA 026213B1 EA 200900572 A EA200900572 A EA 200900572A EA 200900572 A EA200900572 A EA 200900572A EA 026213 B1 EA026213 B1 EA 026213B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
micelles
pharmaceutical composition
mixture
peg
solid pharmaceutical
Prior art date
Application number
EA200900572A
Other languages
Russian (ru)
Other versions
EA200900572A1 (en
Inventor
Ян П. Мешвитцер
Original Assignee
Солвей Фармасьютикалс Б.В.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Солвей Фармасьютикалс Б.В. filed Critical Солвей Фармасьютикалс Б.В.
Publication of EA200900572A1 publication Critical patent/EA200900572A1/en
Publication of EA026213B1 publication Critical patent/EA026213B1/en

Links

Classifications

    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/19Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles lyophilised, i.e. freeze-dried, solutions or dispersions
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/34Macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyesters, polyamino acids, polysiloxanes, polyphosphazines, copolymers of polyalkylene glycol or poloxamers
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A61K9/2077Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022Organic macromolecular compounds
    • A61K9/2027Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • BPERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B82NANOTECHNOLOGY
    • B82YSPECIFIC USES OR APPLICATIONS OF NANOSTRUCTURES; MEASUREMENT OR ANALYSIS OF NANOSTRUCTURES; MANUFACTURE OR TREATMENT OF NANOSTRUCTURES
    • B82Y30/00Nanotechnology for materials or surface science, e.g. nanocomposites
    • BPERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B82NANOTECHNOLOGY
    • B82YSPECIFIC USES OR APPLICATIONS OF NANOSTRUCTURES; MEASUREMENT OR ANALYSIS OF NANOSTRUCTURES; MANUFACTURE OR TREATMENT OF NANOSTRUCTURES
    • B82Y5/00Nanobiotechnology or nanomedicine, e.g. protein engineering or drug delivery

Abstract

The present invention relates to a thermostable solid composition containing nanosized micelles, the micelles containing a poorly soluble chemical substance, such as a biologically active substance, dissolved in an auxiliary material, and the micelles being embedded in a water soluble carrier. The invention further relates to a process for preparing a thermostable solid composition and to a process for preparing pharmaceutical dosage forms comprising the same.

Description

Большая часть молекул новых лекарственных средств, появляющихся в результате исследовательских программ по лекарственным средствам, показывает низкую растворимость в водной среде или они практически нерастворимы в водной среде. Поэтому весьма многообещающим является изготовление таких препаративных форм этих активных веществ, которые можно принимать парентерально или перорально. Скорость растворения и кишечная проницаемость являются ключевыми определяющими факторами для биодоступности, особенно для перперорально введенных лекарственных средств (низкая растворимость в основном коррелирует с низкой скоростью растворения, закон Нойеса-Уитни (Лило с1 а1., ЕГГсс! оГ рагйс1е δί/с гебисбоп оп άίδδοίυΐίοη апб ога1 аЬкогрОоп оГ а роог1у уа1ег-8о1иЪ1е бгид, сПок1а/оГ ίη Ъсад1с бодк, ί. оГ Соп1го11еб Ке1еа8е 111 (1-2), 56-64, 2006)). Согласно Биофармацевтической системе классификации (БСК) (С. Ь. Ат1боп, Н. Ьеппегиак, V. Р. 8НаН и ί. К. СгЛоп. А 1Ьеогебса1 Ъа818 Гог а ЪюркагтассиОск бгид с1а881йсайоп: 1Пс соггеЫюп оГ ш уйго бгид ргобис! б188о1ибоп апб ш у1уо Ъюау1а1аЪбйу. РЬагт. Кек. 12:413-420 (1995)), плохо растворимые лекарственные средства принадлежат или ко II классу по БСК, или к IV классу по БСК. IV классом по БСК обозначают лекарственное средство, проявляющее одновременно плохую растворимость и низкую проницаемость, тогда как биодсступность лекарственных средств II класса по БСК обычно ограничена скоростью растворения (Рогти1а1юп оГ роог1у уа1ег-5о1иЪ1е бгидк Гог ога1 абтищ1га0оп: РЬу5юосЬетюа1 апб рЬ\йо1од1са1 155ие5 апб 1Пс Пр1б Гогти1а1юп сЦккШсайоп 8у81ет, СоЬп У. Рои!оп, Еигореап 1оигпа1 оГ РЬагтассиЬса1 Баепсек 2006, 29, 278-87). Это значит, что биодоступность лекарственных средств II класса по БСК может быть увеличена путем улучшения их скорости растворения и/или концентрации насыщения с8.Most of the molecules of new drugs resulting from drug research programs show low solubility in the aquatic environment or they are practically insoluble in the aquatic environment. Therefore, it is very promising to make such formulations of these active substances that can be taken parenterally or orally. Dissolution rate and intestinal permeability are key determinants for bioavailability, especially for perorally administered drugs (low solubility mainly correlates with low dissolution rate, the Noyes-Whitney law (Lilo s1 a1. ogrgrOop ogr rog1u ya1eg-8o1ib1e bgid, sokok1a / og ίη с ад к 1 б о к,,,, о. According to the Biopharmaceutical Classification System (BSC) (S. b. Atlbop, N. Löpeggiak, V. P. 8HaN and K. K. Schlop. yyyyyyyyyyyyyyyyybact. Kek. 12: 413-420 (1995)), poorly soluble drugs belong either to class II according to BSC, or to class IV according to BSC. Class B IV refers to a drug that exhibits both poor solubility and low permeability, while the bioavailability of class II drugs according to BSC is usually limited by the dissolution rate Goglii-ayyup szkkSiSiop 8u81et, CoBn U. Roy! Op, Eigoreap 1oigpa1 og Ragtassiisa Baepsek 2006, 29, 278-87). This means that the bioavailability of class II drugs by BSK can be increased by improving their dissolution rate and / or saturation concentration from 8 .

Различные стратегии подбора препаративных форм были применены для улучшения растворимости и скорости растворения применены для улучшения растворимости и скорости растворения плохо растворимых лекарственных средств.Various formulation strategies have been applied to improve the solubility and dissolution rate used to improve the solubility and dissolution rate of poorly soluble drugs.

Подбор препаративных форм комплексов включения активных веществ с циклодекстринами может улучшить растворимость лекарственных средств (например, см. УО 9932107, раскрывающий применение циклодекстринов для растворения ТНС). Циклодекстрины представляют собой циклические олигомеры декстрозы или производных декстрозы, которые могут образовывать обратимые, нековалентные соединения с плохо растворимыми лекарственными средствами для повышения их растворимости.The selection of formulations of inclusion complexes of active substances with cyclodextrins can improve the solubility of drugs (for example, see UO 9932107, which discloses the use of cyclodextrins for dissolving THC). Cyclodextrins are cyclic oligomers of dextrose or dextrose derivatives, which can form reversible, non-covalent compounds with poorly soluble drugs to increase their solubility.

Системы, основанные на липидах, такие как эмульсии, микроэмульсии, самоэмульгирующиеся системы доставки лекарственных средств (СЭСДЛС) или самомикроэмульгирующиеся системы доставки лекарственных средств (СМЭСДЛС) являются пригодными для активных веществ, которые растворимы в липидах и маслах. В этих липидных препаративных формах активное вещество растворено в маслах или липидах, которые или образуют эмульсию, или образуют эмульсионную систему после растворения водой.Lipid-based systems such as emulsions, microemulsions, self-emulsifying drug delivery systems (SESDS) or self-microemulsifying drug delivery systems (SESMS) are suitable for active substances that are soluble in lipids and oils. In these lipid formulations, the active substance is dissolved in oils or lipids, which either form an emulsion or form an emulsion system after dissolution with water.

В ситуациях, когда активное вещество хранится в твердой форме, один подход, который был применен для улучшения растворения плохо растворимых лекарственных средств, представляет собой уменьшение размера частиц твердого аморфного или кристаллического активного вещества для производства твердого аморфного или кристаллического материала с уменьшенным размером частиц. Уменьшенный размер частиц приводит к увеличенной площади поверхности. Благодаря большей площади поверхности частицы лекарственного средства имеют улучшенную скорость растворения.In situations where the active substance is stored in solid form, one approach that has been used to improve the dissolution of poorly soluble drugs is to reduce the particle size of a solid amorphous or crystalline active substance to produce a solid amorphous or crystalline material with a reduced particle size. A reduced particle size results in an increased surface area. Due to the larger surface area, the drug particles have an improved dissolution rate.

В основном, в производстве материалов со сниженным размером частиц различие проводится между нисходящими и восходящими технологиями. Нисходящие технологии вовлекают потребляемую энергию на разрушение больших частиц до маленьких частиц. В зависимости от применяемого способа средний размер частиц вещества, подлежащего дроблению, может быть достигнут в микрометровом диапазоне (например, размолом на струйной мельнице, молотковым дроблением) или может быть достигнут в нанометровом диапазоне (например, влажным размолом на шаровой мельнице и гомогенизацией под высоким давлением). С недавнего времени рекомендуется использование микронизированного начального материала (И8 5145684; И8 5858410). Обычным препятствием для этих технологий является то, что они требуют огромного количества энергии для разрушения начального материала.Basically, in the production of materials with reduced particle size, a distinction is made between downstream and upstream technologies. Top-down technologies involve the energy consumed in breaking down large particles to small particles. Depending on the method used, the average particle size of the substance to be crushed can be achieved in the micrometer range (e.g., by grinding in a jet mill, hammer grinding) or can be achieved in the nanometer range (e.g., by wet grinding in a ball mill and high pressure homogenization ) Recently, the use of micronized starting material has been recommended (I8 5145684; I8 5858410). A common obstacle to these technologies is that they require a huge amount of energy to destroy the starting material.

Восходящие технологии используются для производства нанокристаллов лекарственных средств с помощью преципитации. Эта технология описывается в старой фармакопее как у1а Ьшшба рага!ит. Активное вещество растворяют в растворителе, растворитель добавляют к осадителю или антирастворителю (который смешивается с растворителем), и активное вещество осаждается в виде аморфных или кристаллических наночастиц, последние также обозначаются как нанокристаллы лекарственного средства. Частицы, как правило, стабилизированы поверхностно-активными веществами или полимерными стабилизаторами. Этот принцип применяется для производства так называемых гидрозолей (И8 5389382). Недавно были описаны некоторые модификации этого принципа преципитации (заявка на патент США 20050139144). Однако очень сложно фиксировать преципитировавшие кристаллы в нанометровом диапазоне. Обычно структуры наночастиц стремятся расти для формирования микрочастиц или микрокристаллов. Один подход к решению этой проблемы представляет собой немедленное высушивание приготовленной суспензии, например с помощью лиофилизации (8искег Н., Нубгоко1е - еше АЬегпаЦуе Гиг б1е рагеп1ега1е Апуепбипд уоп ксЬуег уаккейокйсЬеп УйккФГГеп т:Ми11ег, К. Н., НббеЪгапб, С.Rising technologies are used for the production of nanocrystals of drugs using precipitation. This technology is described in the old Pharmacopoeia as 1 ш ш ба ба ра ра ит! The active substance is dissolved in a solvent, the solvent is added to the precipitant or anti-solvent (which is mixed with the solvent), and the active substance precipitates in the form of amorphous or crystalline nanoparticles, the latter are also referred to as drug nanocrystals. Particles are typically stabilized by surfactants or polymer stabilizers. This principle applies to the production of so-called hydrosols (I8 5389382). Recently, several modifications of this precipitation principle have been described (US Patent Application 20050139144). However, it is very difficult to fix precipitated crystals in the nanometer range. Typically, nanoparticle structures tend to grow to form microparticles or microcrystals. One approach to solving this problem is the immediate drying of the prepared suspension, for example, by lyophilization (8.

- 1 026213- 1,026,213

Е., (Нгкд.), Ркагта/еибкске Тескпо1од1е: Мобегпе Лг/псбогтсп. 2. ЛиПадс. 1998, У\УС. §1икдаг1).E., (Ngkd.), Rkagta / ebkske Teskpo1od1e: Mobegpe Lg / psbogtsp. 2. LiPads. 1998, U \ US. §1ikdag1).

Совсем недавно в литературе были описаны процессы, разработанные для уменьшения размера частиц, вовлекающие сверхкритические жидкости или распылительную лиофильную сушку для производства твердых наночастиц лекарственных средств (Лакш Ни, Кейк Р. 1окпкЮп и Кокей О. ^Лкатк III, №шорагбс1е Епдшеейпд Ргосеккек бог Епкапсшд 1ке П1кко1ийоп Ка!ек об Роог1у \Уа1ег 8о1ик1е Эгидк, ΌΚυΟ 1ЛЛТТОР\1Е\Т ΑΝΩ ΙΝΏυδΤΚΙΑΕ РНЛКМЛСУ, νο1. 30, Νο. 3, рр. 233-245, 2004).More recently, literature has described processes designed to reduce particle size, involving supercritical fluids or spray freeze drying for the production of solid drug nanoparticles (Lakshi Ni, Kake R. 1okpkYup and Kokey O. ^ Lkatk III, Shoraggs1e Epdsheypd Rgosekkek god Epkapskek P1kko1iyop Ka! Ek about Roog1u \ Wa1eg 8o1ik1e Egidk, ΌΚυΟ 1LLTTOR \ 1Е \ Т ΑΝΩ ΙΝΏυδΤΚΙΑΕ РНЛКМЛСУ, νο1.30, .ο. 3, pp. 233-245, 2004).

Все технологии уменьшения размера частиц имеют один общий недостаток: обычно лекарственное средство должно быть растворено, чтобы всосаться через кишку. Для некоторых очень плохо растворимых лекарственных средств уменьшение размера частиц может быть недостаточным для улучшения характера растворения и увеличения биодоступности.All particle size reduction technologies have one common drawback: usually the drug must be dissolved in order to be absorbed through the intestine. For some very poorly soluble drugs, a reduction in particle size may not be sufficient to improve dissolution and increase bioavailability.

Другой подход к улучшению растворимости плохо растворимых активных веществ представляет собой встраивание указанных субстанций в аморфные системы, такие как твердые дисперсии. Термин твердая дисперсия определяет систему в твердом состоянии (в противовес жидкой или газообразной системе), содержащую по крайней мере два компонента, где один компонент диспергирован более или менее равномерно в другом компоненте или компонентах. Твердая дисперсия, которая химически или физически однородна или гомогенна на всем протяжении или выполнена из одной фазы, как определяется в термодинамике, также может упоминаться как твердый раствор (например, \УО 97/044014). Твердая матрица может быть или кристаллической, или аморфной. Лекарственное средство может быть диспергировано на молекулярном уровне или существовать в виде аморфных частиц (кластеров), а также кристаллических частиц (твердая дисперсия). Примеры такой твердой дисперсии представляют собой препаративную форму тебуфелона, описанную в υδ 5281420, и биоактивную пептидную препаративную форму, описанную в \УО 2005/053727.Another approach to improving the solubility of poorly soluble active substances is the incorporation of these substances into amorphous systems, such as solid dispersions. The term solid dispersion defines a system in the solid state (as opposed to a liquid or gaseous system) containing at least two components, where one component is dispersed more or less evenly in the other component or components. A solid dispersion that is chemically or physically homogeneous or homogeneous throughout or made of one phase, as defined in thermodynamics, can also be referred to as solid solution (for example, \ UO 97/044014). The solid matrix may be either crystalline or amorphous. The drug can be dispersed at the molecular level or exist in the form of amorphous particles (clusters), as well as crystalline particles (solid dispersion). Examples of such a solid dispersion are the tebufelon formulation described in υδ 5281420 and the bioactive peptide formulation described in UO 2005/053727.

Твердые дисперсии могут быть приготовлены с использованием различных способов, например методом сплавления, экструзией горячего расплава выпариванием растворителя или способом со сверхкритической жидкостью (ЭЛ уап Эгооде СотЫшпд 1ке ЫсотраЛЫе, Куккитуегкйей Оготпдеп, РШ-Ткекк 2006). Твердые дисперсии или твердые растворы могут содержать поверхностно-активные вещества или другие эксципиенты для усиления растворения или для стабилизации лекарственного средства. Некоторые способы производства твердых дисперсий обсуждаются в Патентной заявке США 20050266088А1. Эта заявка также раскрывает процесс производства сахарного стекла из липофильного соединения, где липофильное соединение растворено в сорастворителе, предпочтительно в С16 спирте.Solid dispersions can be prepared using various methods, for example, fusion method, hot melt extrusion by evaporation of a solvent or a supercritical fluid method (EL uap Egoode Sotyshpd 1ke YsotraLye, Kukkituegky Ogotpdep, RS-Tkekk 2006). Solid dispersions or solid solutions may contain surfactants or other excipients to enhance dissolution or to stabilize the drug. Some methods for producing solid dispersions are discussed in US Patent Application 20050266088A1. This application also discloses a process for producing sugar glass from a lipophilic compound, wherein the lipophilic compound is dissolved in a co-solvent, preferably in a C 1 -C 6 alcohol.

Предпочтительный растворитель имеет высокое давление насыщенного пара и высокую температуру плавления. Однако, при использовании предложенного высокого давления насыщенного пара, легко воспламеняющиеся сорастворители могут вызывать сложности при крупномасштабном производстве, в особенности, когда распылительная сушка применяется в качестве способа высушивания. Для того, чтобы защитить полные системы от взрыва, содержание кислорода в сушильном воздухе должно быть снижено. Кроме того, липофильное соединение недостаточно стабилизировано в системе водного сорастворителя и стремится выпасть в осадок. По этой причине предлагается быстрая обработка, чтобы избежать появления облаков.A preferred solvent has a high saturated vapor pressure and a high melting point. However, when using the proposed high pressure saturated steam, flammable cosolvents can cause difficulties in large-scale production, especially when spray drying is used as a drying method. In order to protect complete systems from explosion, the oxygen content in the drying air must be reduced. In addition, the lipophilic compound is not sufficiently stabilized in the aqueous co-solvent system and tends to precipitate. For this reason, quick processing is suggested to avoid the appearance of clouds.

Когда активная субстанция является гидрофобной, но не липофильной, т.е. нерастворимой в липидах и маслах, сорастворители или смеси сорастворителей и поверхностно-активных веществ можно использовать для растворения активного вещества. Для того, чтобы классифицировать различные солюбилизирующие системы, К. Пуатон ввел систему классификации липидных препаративных форм (СКЛС). Последняя версия этой схемы различает четыре разных типа препаративных форм (Ротти1аЛоп об роог1у Аа1ег-ко1ик1е бгидк бог ога1 абпипкйабоп: Ркук1соскетюа1 апб ркукю1одюа1 ккиек апб 1ке кр1б Гогппбабоп с1акк1б1сакоп кук!ет, Сокп Рои!оп, Еигореап 1оигпа1 об РкаттасеиЛса1 δ^ΐ'^κ 2006, 29, 278-87). СКЛС IV типа описывает препаративные формы, не содержащие масла, основанные на смесях поверхностноактивного вещества и сорастворителя. Обычно этими смесями поверхностно-активного вещества и сорастворителя заполняют мягкие желатиновые капсулы или запечатывают в твердые желатиновые капсулы. При пероральном введении лекарственное средство высвобождается после растворения оболочки капсулы. Так как лекарственное средство уже растворено в носителе, оно может быть быстро абсорбировано (Ыцшб- РШеб апб δеа1 Нагб Се1айпе Сарки1е Тескпо1од1ек, Е\\аг1 Т. Со1е, ш: МобШеб-Ке1еаке Этидк Эебуегу Тескпо1оду, ебк. МТ Ка!ккоп, I. Набдтай, Μ. δ. Кокейк, Магсе1 Эеккет, Ваке1, 2003).When the active substance is hydrophobic, but not lipophilic, i.e. insoluble in lipids and oils, cosolvents or mixtures of cosolvents and surfactants can be used to dissolve the active substance. In order to classify various solubilizing systems, C. Poiton introduced a system for the classification of lipid formulations (SCS). The latest version of this scheme distinguishes between four different types of preparative forms (Rotti1aLop o rogu aa1eg-ko1ik1e bgidk god oga1 apkipkabop: Rkuk1sosketyu1 apb rkuku1odyu1 kkiyek apb 1ke kr1b Gogppbabop s1akk1obkopt otkopit 2006, 29, 278-87). Type IV HFCS describes oil-free formulations based on mixtures of a surfactant and a co-solvent. Typically, these surfactant-cosolvent mixtures are filled in soft gelatin capsules or sealed in hard gelatin capsules. When administered orally, the drug is released after dissolution of the capsule shell. Since the drug has already been dissolved in the carrier, it can be rapidly absorbed (Lysbb-Rsheb apb δea1 Nagb Ce1epe Sarkié Teskpo1od1ek, E \\ ag1 T. Co1e, w: MobSheb-Ke1eake Etidk Eebuegu Teskpoodu, kebk. Nabdtai, Μ. Δ. Kokake, Magse1 Ekeket, Vake1, 2003).

Для того, чтобы произвести обычную твердую лекарственную форму из плохо растворимого жидкого лекарственного средства, Спиреас и др. предложили производство порошкообразных растворов (Лрйеак е! а1., Ро\\бегеб ко1иЛоп 1ескпо1оду: рйпар1ек апб тескапктк, Ркагт. Кек. 9 Νο. 10, 1351-1358, 1992). Порошкообразный раствор был произведен посредством смешивания жидких лекарственных средств или растворов лекарственных средств с выбранным носителем. Продукт, полученный с помощью этой технологии, представляет собой физическую смесь или смесь лекарственного средства/раствора поверхностно-активного вещества и выбранного носителя.In order to produce the usual solid dosage form from a poorly soluble liquid medicinal product, Spiraeas et al. Proposed the production of powdered solutions (Lrjeak e! A1., Po \\ bebeb koiLop 1 eskpo1od: riparek apb teskapktk, Rkagt. Kek. 9 Nov 10. , 1351-1358, 1992). A powder solution was produced by mixing liquid drugs or drug solutions with a selected carrier. The product obtained using this technology is a physical mixture or a mixture of a drug / surfactant solution and a selected carrier.

Примеры препаративных форм этого типа раскрыты в \УО 2005/041929, \УО 2006/113631 и \УО 2006/135480. Однако обычным недостатком полученного порошка является его плохая текучесть, его плохая термостабильность и/или его плохая сжимаемость.Examples of formulations of this type are disclosed in \ UO 2005/041929, \ UO 2006/113631 and \ UO 2006/135480. However, a common disadvantage of the obtained powder is its poor fluidity, its poor thermal stability and / or its poor compressibility.

- 2 026213- 2,026,213

Целью настоящего изобретения является предоставление улучшенных препаративных форм соединений, в особенности, биологически активных соединений, которые могут быть приготовлены с использованием коммерчески доступных материалов и стандартных процессов и оборудования. В случае биологически активных соединений дополнительной целью настоящего изобретения является получение препаративных форм с хорошей биодоступностью.An object of the present invention is to provide improved formulations of compounds, in particular biologically active compounds, which can be prepared using commercially available materials and standard processes and equipment. In the case of biologically active compounds, an additional object of the present invention is to provide formulations with good bioavailability.

Сущность изобретенияSUMMARY OF THE INVENTION

Настоящее изобретение относится к термостабильной композиции, обладающей улучшенным характером растворения, композиция содержит нанометровые мицеллы, где мицеллы содержат плохо растворимое соединение. В одном из вариантов осуществления фармацевтическая композиция по настоящему изобретению содержит нанометровые мицеллы, где мицеллы содержат поверхностно-активное вещество или смесь поверхностно-активного вещества и сорастворителя, содержащую плохо растворимое химическое вещество, такое как лекарственное средство, плохо растворимое лекарственное средство, где мицеллы включены в водорастворимую матрицу водорастворимого носителя, такого как фармацевтически приемлемый носитель.The present invention relates to a thermostable composition having an improved dissolution character, the composition contains nanometer micelles, where the micelles contain a poorly soluble compound. In one embodiment, the pharmaceutical composition of the present invention contains nanometer micelles, where the micelles contain a surfactant or a mixture of a surfactant and a co-solvent containing a poorly soluble chemical substance, such as a drug, a poorly soluble drug, where the micelles are included in a water soluble matrix of a water soluble carrier, such as a pharmaceutically acceptable carrier.

Другой аспект изобретения относится к приготовлению фармацевтической композиции, включающему приготовление водного раствора мицелл, содержащих плохо растворимое соединение, материал вспомогательного вещества или смесь материалов вспомогательных веществ и водорастворимую матрицу, и высушивание раствора мицелл для внедрения этих мицелл в водорастворимую матрицу носителя для получения термостабильной композиции. Мицеллы, содержащие плохо растворимое соединение, производят с использованием одного или нескольких поверхностно-активных веществ и необязательно одного или более сорастворителей.Another aspect of the invention relates to the preparation of a pharmaceutical composition comprising the preparation of an aqueous solution of micelles containing a poorly soluble compound, an excipient material or a mixture of excipient materials and a water-soluble matrix, and drying the micelles solution to incorporate these micelles into a water-soluble matrix of a carrier to obtain a thermostable composition. Micelles containing a poorly soluble compound are produced using one or more surfactants and optionally one or more cosolvents.

Краткое описание чертежейBrief Description of the Drawings

Фиг. 1 представляет собой схему основного процесса приготовления композиции, например, фармацевтической композиции по настоящему изобретению.FIG. 1 is a diagram of a basic process for preparing a composition, for example, a pharmaceutical composition of the present invention.

Фиг. 2 представляет собой график, который показывает концентрации соединения 1 в плазме, полученные после введения четырех разных препаративных форм, включая препаративную форму по настоящему изобретению, самцам гончей собаки.FIG. 2 is a graph that shows the plasma concentrations of compound 1 obtained after the administration of four different formulations, including the formulation of the present invention, to male beagle dogs.

Подробное описание изобретенияDETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION

В первом аспекте настоящее изобретение относится к термостабильной твердой композиции, содержащей нанометровые мицеллы, где указанные мицеллы содержат плохо растворимое химическое вещество, растворенное в материале вспомогательного вещества, и где указанные мицеллы включены в водорастворимый носитель.In a first aspect, the present invention relates to a thermostable solid composition comprising nanometer micelles, wherein said micelles contain a poorly soluble chemical substance dissolved in an excipient material, and wherein said micelles are included in a water-soluble carrier.

В другом аспекте настоящее изобретение относится к термостабильной твердой фармацевтической композиции, содержащей нанометровые мицеллы, где указанные мицеллы содержат плохо растворимое биологически активное вещество, растворенное в материале вспомогательного вещества, и где указанные мицеллы внедрены в матрицу водорастворимого фармацевтически приемлемого носителя.In another aspect, the present invention relates to a thermostable solid pharmaceutical composition comprising nanometer micelles, wherein said micelles contain a poorly soluble biologically active substance dissolved in an excipient material, and where said micelles are incorporated into a matrix of a water-soluble pharmaceutically acceptable carrier.

В настоящем изобретении термин термостабильный означает, что препаративная форма остается свободно сыпучим стабильным порошком при нагревании выше температуры плавления основного материала вспомогательного вещества. Это значит, что препаративная форма остается физически стабильной при нагревании на 5, 10, 20, 30, 40 или 50°С выше температуры плавления основного материала вспомогательного вещества.In the present invention, the term thermostable means that the formulation remains a free-flowing stable powder when heated above the melting temperature of the base material of the excipient. This means that the formulation remains physically stable when heated 5, 10, 20, 30, 40, or 50 ° C above the melting temperature of the main material of the auxiliary substance.

Например, витамин Е ТПГС (й-альфа-токоферилполиэтиленгликоль 1000 сукцинат) имеет температуру плавления 36°С (ссылка: ЕаЯтап, Ма1спа1 8аГе1у Эа1а 8Нее1 οί УД Е ТРС8 ΝΕ Сгайе). Специалисту в данной области понятно, что если витамин Е ТПГС является основным компонентом препаративной формы, эта препаративная форма будет проявлять по меньшей мере частичное плавление при воздействии температуры, значительно превышающей 36°С, например на 80°С. Однако, если витамин Е ТПГС используется в качестве материала вспомогательного вещества в настоящем изобретении, витамин Е ТПГС образует мицеллы, и мицеллы витамина Е ТПГС (и активной субстанции) внедряются в материал водорастворимой матрицы, который имеет температуру плавления выше 36°С. Таким образом, полученный порошок не будет проявлять значительных изменений в морфологии порошка и сыпучести. Он остается стабильным, свободно сыпучим порошком, даже если подвергается температурам на 5, 10, 20, 30, 40 или 50°С выше температуры плавления основного материала вспомогательного вещества - витамина Е ТПГС.For example, vitamin E TPGS (y-alpha-tocopherylpolyethylene glycol 1000 succinate) has a melting point of 36 ° C (reference: EaYaTap, Ma1spa1 8aGe1u Ea1a 8Ne1 οί UD E TRC8 ΝΕ Sgaye). One skilled in the art will recognize that if TPGS Vitamin E is the main component of the formulation, this formulation will exhibit at least partial melting when exposed to temperatures well above 36 ° C, such as 80 ° C. However, if vitamin E TPGS is used as an excipient material in the present invention, vitamin E TPGS forms micelles, and micelles of vitamin E TPGS (and active substance) are incorporated into the water-soluble matrix material, which has a melting point above 36 ° C. Thus, the resulting powder will not show significant changes in the morphology of the powder and flowability. It remains a stable, free-flowing powder, even if it is exposed to temperatures 5, 10, 20, 30, 40 or 50 ° C higher than the melting temperature of the main material of the auxiliary substance - vitamin E TPGS.

В пределах настоящего изобретения термины биологически активное вещество, фармацевтически активное вещество, лекарственное средство, активное соединение, активный ингредиент используют взаимозаменяемо для указания на химическое вещество или химическое соединение, которое при введении человеку или животному вызывает фармакологический эффект.Within the framework of the present invention, the terms biologically active substance, pharmaceutically active substance, drug, active compound, active ingredient are used interchangeably to indicate a chemical substance or chemical compound which, when administered to a human or animal, causes a pharmacological effect.

Термин плохо растворимое соединение в пределах настоящего изобретения означает соединение, которое имеет растворимость в воде при 37°С менее чем 33 г/л. В частности, для фармацевтически активных соединений, термин плохо растворимое соединение используется для описания соединения, которое имеет растворимость менее чем 33 г/л при условиях, в частности рН, на участке ίη νίνο (например, в желудке, в кишечнике, подкожно), где соединение должно стать доступным организму (в частности,The term poorly soluble compound within the framework of the present invention means a compound that has a solubility in water at 37 ° C of less than 33 g / L. In particular, for pharmaceutically active compounds, the term poorly soluble compound is used to describe a compound that has a solubility of less than 33 g / l under conditions, in particular pH, in the ίη νίνο site (for example, in the stomach, intestines, subcutaneously), where the compound should be available to the body (in particular,

- 3 026213 где соединение растворяется, чтобы всосаться организмом). Таким образом, например, плохо растворимое соединение, которое должно раствориться в желудке, имеет растворимость ниже 33 г/л в желудочном соке (рН примерно 1-3) и плохо растворимое соединение, которое должно раствориться в кишечнике, имеет растворимость ниже 33 г/л в кишечном соке (обычно рН приблизительно до 7,4) (ссылка И8 0050266088, РггЩик). Настоящее изобретение особенно полезно для еще более плохо растворимых соединений, таких как соединения, обладающие растворимостью в желудочно-кишечном соке ниже 10, 4, 1 г/л, 100, 40, 10, 4, 1, 0,4 или 0,1 мг/л.- 3,026,213 where the compound dissolves to be absorbed by the body). Thus, for example, a poorly soluble compound that must dissolve in the stomach has a solubility lower than 33 g / l in gastric juice (pH about 1-3) and a poorly soluble compound that must dissolve in the intestine has a solubility below 33 g / l in intestinal juice (usually a pH of up to about 7.4) (Ref. I8 0050266088, PrgSCH). The present invention is particularly useful for even more poorly soluble compounds, such as compounds having a solubility in the gastrointestinal juice below 10, 4, 1 g / l, 100, 40, 10, 4, 1, 0.4 or 0.1 mg / l

Плохо растворимое соединение, которое может быть обработано согласно этому изобретению, может быть жидкостью, полутвердым, твердым аморфным, жидким кристаллическим или твердым кристаллическим.The poorly soluble compound that can be processed according to this invention may be a liquid, semi-solid, solid amorphous, liquid crystalline or solid crystalline.

Плохо растворимое соединение, подлежащее обработке по данному изобретению, предпочтительно представляет собой фармацевтически активное средство и может быть выбрано из анальгетиков, антиаритмических средств, противоастматических средств, антибиотиков, противогельминтных, противовоспалительных средств, противовирусных средств, антикоагулянтов, антидепрессантов, противодиабетических, противоэпилептических, средств против эректильной дисфункции, противогрибковых средств, средств против подагры, антигипертензивных средств, противомалярийных, средств от мигрени, противомускариновых средств, антинеопластических средств, средств против ожирения, средств против паркинсонизма, противопротозойных средств, антитиреоидных средств, противокашлевых, анксиолитиков, бета-блокаторов, гипнотических, иммунодепрессантов, нейролептиков, агонистов и антагонистов каннабиоидных рецепторов, сердечных инотропных средств, ингибиторов клеточной адгезии, кортикостероидов, модуляторов активности цитокиновых рецепторов, диуретиков, желудочно-кишечных средств, антагонистов гистаминовых Н-рецепторов, кератолитиков, регуляторов липидного обмена, мышечных релаксантов, нитратов и других антиангинальных средств, нестероидных противоастматических средств, опиоидных анальгетиков, седативных, половых гормонов и стимуляторов.The poorly soluble compound to be treated according to this invention is preferably a pharmaceutically active agent and can be selected from analgesics, antiarrhythmic agents, anti-asthma drugs, antibiotics, anthelmintic, anti-inflammatory drugs, antiviral agents, anticoagulants, antidepressants, antidiabetic, antiepileptic, antiepileptic, antiepileptic dysfunction, antifungal agents, anti-gout agents, antihypertensive drugs, anti antimalarial drugs, anti-migraine drugs, anti-muscarinic drugs, antineoplastic drugs, anti-obesity drugs, anti-parkinson drugs, antiprotozoal drugs, antithyroid drugs, antitussive drugs, anxiolytics, beta-blockers, hypnotic drugs, immunosuppressants, antipsychotics, antagonists, cardiac cannabis drugs cell adhesion inhibitors, corticosteroids, modulators of cytokine receptor activity, diuretics, gastrointestinal agents, histamine antagonists New H-receptors, keratolytics, lipid regulators, muscle relaxants, nitrates and other antianginal drugs, nonsteroidal antiasthmatics, opioid analgesics, sedatives, sex hormones and stimulants.

Некоторые примеры плохо растворимых соединений представляют собой плохо растворимые каннабиоидные антагонисты, обратные агонисты и антагонисты. Некоторые примеры этих соединений представляют собой соединения, раскрытые в νϋ 01/70700, νϋ 02/076949, νϋ 03/026647, νϋ 03/026648, νϋ 03/027076, νϋ 2005/074920, νϋ 2005/080345, νϋ 2005/118553 и νϋ 2006/087355, такие как (4§)-3-(4-хлорфенил)-4,5-дигидро-М-метил-4-фенил-№-(1-пиперидинил-сульфонил)-1Н-пиразол-1карбоксимидамид, описанный в νϋ 03/026648, и (4§)-3-(4-хлорфенил)-Ы-[(4-хлорфенил)сульфонил]-4,5дигидро-№-метил-4-фенил-1Н-пиразол-1-карбоксимидамид (также известный как ибипинабант или §ЬУ319) и (4§)-3-(4-хлорфенил)-4,5-дигидро-М-метил-4-фенил-№-[[4-(трифторметил)фенил]сульфонил]1Н-пиразол-1-карбоксимидамид, как описано в νϋ 02/076949.Some examples of poorly soluble compounds are poorly soluble cannabioid antagonists, inverse agonists, and antagonists. Some examples of these compounds are those disclosed in νϋ 01/70700, νϋ 02/076949, νϋ 03/026647, νϋ 03/026648, νϋ 03/027076, νϋ 2005/074920, νϋ 2005/080345, νϋ 2005/118553 and νϋ 2006/087355 such as (4§) -3- (4-chlorophenyl) -4,5-dihydro-M-methyl-4-phenyl-No- (1-piperidinyl-sulfonyl) -1H-pyrazole-1 carboximidamide, described in νϋ 03/026648, and (4§) -3- (4-chlorophenyl) -Y - [(4-chlorophenyl) sulfonyl] -4,5dihydro-No-methyl-4-phenyl-1H-pyrazole-1- carboximidamide (also known as ibipinabant or § LY319) and (4§) -3- (4-chlorophenyl) -4,5-dihydro-M-methyl-4-phenyl-No - [[4- (trifluoromethyl) phenyl] sulfonyl ] 1H-pyrazole-1-carboximidamide, as opi ano in νϋ 02/076949.

Плохо растворимое соединение в композиции по настоящему изобретению предпочтительно имеет 1од Р ниже, чем 10, более предпочтительно ниже, чем 5 и даже более предпочтительно ниже, чем 2,5 и может присутствовать в количестве от 0,05% мас./мас, по меньшей мере до 50% мас./мас, предпочтительно в количестве между 0,05 и 10% или между 0,05 и 5% или между 0,05 и 1% от общей массы композиции.The poorly soluble compound in the composition of the present invention preferably has 1ode P lower than 10, more preferably lower than 5 and even more preferably lower than 2.5 and may be present in an amount of from 0.05% w / w, at least at least up to 50% w / w, preferably in an amount between 0.05 and 10% or between 0.05 and 5% or between 0.05 and 1% of the total weight of the composition.

Термин материал вспомогательного вещества в пределах настоящего изобретения представляет собой материал, который делает возможным образование мицелл, когда он вступает в контакт с водой, или материал, который обладает положительным действием на стабильность мицелл, когда они образуются, такой как поверхностно-активное вещество, сорастворитель или смесь поверхностно-активного вещества и сорастворителя.The term excipient material within the framework of the present invention is a material that enables the formation of micelles when it comes into contact with water, or a material that has a positive effect on the stability of micelles when they are formed, such as a surfactant, cosolvent or a mixture of a surfactant and a co-solvent.

Термин мицелла в пределах настоящего изобретения означает объединение молекул поверхностноактивного вещества, которые в водных растворах находятся выше точки Крафта и критической концентрации мицеллообразования (ссылка Котрр ОпПпс Эюйопагу). Согласно ШРАС, поверхностно-активные вещества в растворе часто образуют ассоциированные коллоиды. То есть они стремятся образовать агрегаты коллоидных размеров, которые существуют в равновесии с молекулами или ионами, из которых они образованы. Такие агрегаты называются мицеллами. Точка Крафта обозначает температуру (более точно - узкий температурный диапазон), выше которого растворимость поверхностно-активного вещества в воде резко возрастает. При этой температуре растворимость поверхностно-активного вещества становится равной критической концентрации мицелл. Это можно определить по локализации внезапного изменения наклона кривой логарифма растворимости к 1 или 1/Т. Существует относительно маленький диапазон концентрации поверхностно-активного вещества, отделяющий границу, ниже которой виртуально мицеллы не определяются, и границу, выше которой виртуально все молекулы поверхно.стноактивного вещества образуют мицеллы. Изменения многих свойств растворов поверхностно-активных веществ, в зависимости от концентрации, в различной степени проявляются выше и ниже этого диапазона. Экстраполируя кривые таких свойств выше и ниже этого диапазона до тех пор, пока они не пересекутся, можно получить значение, известное как критическая концентрация мицеллообразования (критическая концентрация мицелл) (ШРАС СотреЫшт о£ Сйет1са1 Тегтто1оду, ОоМЪоок).The term micelle within the scope of the present invention means the combination of surfactant molecules that are above the Kraft point and critical micelle concentration in aqueous solutions (reference Kotr Oppps Eyyopagu). According to SHRAS, surfactants in solution often form associated colloids. That is, they tend to form aggregates of colloidal size that exist in equilibrium with the molecules or ions from which they are formed. Such aggregates are called micelles. The Kraft point denotes the temperature (more precisely, a narrow temperature range) above which the solubility of a surfactant in water increases sharply. At this temperature, the solubility of the surfactant becomes equal to the critical micelle concentration. This can be determined by localizing a sudden change in the slope of the solubility logarithm to 1 or 1 / T. There is a relatively small range of surfactant concentration separating the boundary below which virtually no micelles are determined, and the boundary above which virtually all of the surfactant molecules form micelles. Changes in many properties of surfactant solutions, depending on the concentration, manifest themselves to varying degrees above and below this range. By extrapolating the curves of such properties above and below this range until they intersect, we can obtain the value known as the critical micelle concentration (critical micelle concentration) (SHRAS et al.

Мицеллы в композиции по настоящему изобретению имеют средний размер меньше 1000 нм, предпочтительно меньше чем 500 нм или меньше чем 200 нм, или меньше чем 100 нм.The micelles in the composition of the present invention have an average size of less than 1000 nm, preferably less than 500 nm or less than 200 nm, or less than 100 nm.

- 4 026213- 4,026,213

Термин средний размер в пределах настоящего изобретения относится к среднему эффективному диаметру, определяемому с помощью способов динамического рассеяния света (например, фотокореллирующеей спектроскопии (ФКС), лазерной дифракции (ЛД), малоуглового лазерного светорассеяния (МУЛСВ), среднеуглового лазерного светорассеяния (СУЛСВ), способов светозатемнения (способом Культера, например), реологией или микроскопией (световой или электронной) в приведенных выше пределах). Средний эффективный размер частицы менее чем приблизительно х нм обозначает то, что по меньшей мере 90% частиц имеют средневзвешенный размер частиц менее чем приблизительно х нм при измерении вышеуказанными способами.The term average size, within the framework of the present invention, refers to the average effective diameter, determined using dynamic light scattering methods (e.g., photo-correlating spectroscopy (FCC), laser diffraction (LD), small-angle laser light scattering (MULSW), medium-angle laser light scattering (SULSV, methods) darkening (by Culter’s method, for example), rheology or microscopy (light or electron) within the above limits). An average effective particle size of less than about x nm means that at least 90% of the particles have a weight average particle size of less than about x nm when measured by the above methods.

Композиция по настоящему изобретению может содержать по меньшей мере 10% поверхностноактивного вещества или по меньшей мере 30%, или по меньшей мере 50% и может содержать до 99,95% поверхностно-активного вещества. Необязательно композиция также содержит один или несколько сорастворителей и/или одно или несколько соповерхностно-активных веществ.The composition of the present invention may contain at least 10% surfactant, or at least 30%, or at least 50%, and may contain up to 99.95% surfactant. Optionally, the composition also contains one or more cosolvents and / or one or more co-surfactants.

Для фармацевтических композиций поверхностно-активные вещества и необязательные соповерхностно-активные вещества, которые можно использовать, перечислены в М. М. Ктедег, §игГас1аи18, СЬар!ег 8 ίη РЬагтасеиПса1 Оокаде Рогтк, Магсе1 Эеккег 1пс., (1993), р. 285-359. Предпочтительные поверхностно-активные вещества представляют собой поверхностно-активные вещества со значением НЬВ больше, чем 8. Наиболее предпочтительные поверхностно-активные вещества выбраны из группы, состоящей из полиоксиэтиленстеаратов (таких как 8о1и1о1®), полиоксиэтиленсорбитановых эфиров жирных кислот (таких как Тетееп®), полиоксиэтиленовых производных касторового масла (таких как СЬгешорйог®), витамина Е ТПГС, неионных полиоксиэтилен-полиоксипропилен блоксополимеров (таких как Ро1охашег®), водорастворимых длинноцепочечных органических фосфатных эфиров (таких как Аг1а1опе®). инулин лаурил карабамата (такого как 1пи1ес §Р1®).For pharmaceutical compositions, surfactants and optional co-surfactants that can be used are listed in M. M. Ktedeg, §igGas1ai18, Chap! Eg 8 ίη Pagtasei Psa1 Ookade Rogtk, Magce1 Eekkeg 1ps., (1993), p. 285-359. Preferred surfactants are surfactants with an Hb value of greater than 8. Most preferred surfactants are selected from the group consisting of polyoxyethylene stearates (such as 8o1i1o1®), polyoxyethylene sorbitan fatty acid esters (such as Teteep®), polyoxyethylene derivatives of castor oil (such as CGeshorjog®), vitamin E TPGS, non-ionic polyoxyethylene-polyoxypropylene block copolymers (such as Plohasheg®), water-soluble long chain organic phosphate esters (such as Ar1a1ope®). inulin lauryl karabamata (such as 1p1ec §P1®).

Используемый для фармацевтических композиций необязательный сорастворитель предпочтительно представляет собой фармацевтически приемлемый нелетучий сорастворитель, который является субстанцией, обладающей давлением насыщенного пара ниже, чем 0,50 мм ртутного столба при 25°С. Фармацевтическая композиция связана только с растворяющими смесями IV типа по системе классификации липидных препаративных форм (СКЛС), определенной Пуатоном (см. абзац [0012]) как безмасляные препаративные формы, основанные на поверхностно-активных веществах и сорастворителях, и поэтому масла специально исключены в качестве сорастворителей в настоящем изобретении. Также исключены препаративные формы I типа по СКЛС (недиспергирующие; требуется гидролиз), препаративные формы II типа по СКЛС (СЭСДЛС без водорастворимых компонентов), препаративные формы ΙΙΙΑ типа по СКЛС (СЭСДЛС/СМЭСДЛС с водорастворимыми компонентами), препаративные формы ШВ типа по СКЛС (СМЭСДЛС с водорастворимыми компонентами и низким содержанием масла).The optional co-solvent used for the pharmaceutical compositions is preferably a pharmaceutically acceptable non-volatile co-solvent, which is a substance having a saturated vapor pressure lower than 0.50 mmHg at 25 ° C. The pharmaceutical composition is associated only with type IV solvent mixtures according to the classification system for lipid formulations (LPS) defined by Poiton (see paragraph [0012]) as oil-free formulations based on surfactants and cosolvents, and therefore oils are specifically excluded as cosolvents in the present invention. Also excluded are preparative forms of type I according to HFRS (non-dispersive; hydrolysis is required), preparative forms of type II according to HFS (SESDLS without water-soluble components), preparative forms of type СК according to HFS (SESDLS / SMESDS with water-soluble components), preparative forms of ShV type according to HFS ( SMESDS with water-soluble components and low oil content).

Примеры нелетучих сорастворителей включают, без ограничения, алкиленгликоли, такие как полиэтиленгликоль (ПЭГ), пропиленгликоль, диэтиленгликоля моноэтиловый эфир, глицерилтриацетат, бензиловый спирт, многоатомные спирты, например, маннит, сорбит и ксилит; полиоксиэтилены; линейные полиолы, например, этиленгликоль, 1,6-гександиол, неопентилгликоль и метоксиполиэтиленгликоль; и их смеси.Examples of non-volatile cosolvents include, but are not limited to, alkylene glycols such as polyethylene glycol (PEG), propylene glycol, diethylene glycol monoethyl ether, glyceryl triacetate, benzyl alcohol, polyols, for example mannitol, sorbitol and xylitol; polyoxyethylenes; linear polyols, for example, ethylene glycol, 1,6-hexanediol, neopentyl glycol and methoxypolyethylene glycol; and mixtures thereof.

Чрезвычайно полезным в качестве нелетучего сорастворителя в настоящем изобретении является ПЭГ, который представляет собой полимер этиленоксида, который, как правило, соответствует формуле (НОСН2СН2)пОН, где η представляет собой количество звеньев, которое обычно является числом, определяющим среднюю молекулярную массу (м.м.) полимера.Extremely useful as a non-volatile co-solvent in the present invention is PEG, which is an ethylene oxide polymer, which usually corresponds to the formula (HOSN 2 CH 2 ) p OH, where η is the number of units, which is usually the number that determines the average molecular weight (m.m.) polymer.

Типы ПЭГ, пригодные в настоящем изобретении, могут быть классифицированы по их агрегатному состоянию, т.е. находится ли вещество в твердой или жидкой форме при комнатной температуре и давлении. В пределах настоящего изобретения жидкий ПЭГ относится к ПЭГ, обладающему такой молекулярной массой (м.м.), при которой вещество находится в жидком состоянии при комнатной температуре и давлении. Например, средняя м.м. ПЭГ менее чем 800 Да. Чрезвычайно полезным является ПЭГ 400 (м.м. приблизительно от 380-420 Да), ПЭГ 600 (м.м. приблизительно от 570-630 Да) и их смеси. ПЭГ коммерчески доступны в Эо\у СЬетюа1 (ОапЬигу, Сопп.) в рамках линии продуктов САКВО^АХ 8ΕΝΤΚΥ.The types of PEGs useful in the present invention can be classified by their state of aggregation, i.e. whether the substance is in solid or liquid form at room temperature and pressure. Within the scope of the present invention, liquid PEG refers to a PEG having such a molecular weight (m. M.) That the substance is in a liquid state at room temperature and pressure. For example, average m.m. PEG less than 800 Yes. PEG 400 (m.m from about 380-420 Da), PEG 600 (m.m from about 570-630 Da) and mixtures thereof are extremely useful. PEGs are commercially available at Eo \ y Chtoya1 (Oapuigu, Sopp.) As part of the SAKVO ^ AX 8ΕΝΤΚΥ product line.

В пределах настоящего изобретения твердый ПЭГ относится к ПЭГ, обладающему такой молекулярной массой, что вещество находится в твердом состоянии при комнатной температуре и давлении. Например, ПЭГ, обладающий средней м.м. в интервале от 900 до 20000 Да, является твердым ПЭГ. Чрезвычайно полезными твердыми ПЭГ являются такие, которые обладают м.м. от 3350 Дальтон (м.м. приблизительно от 3015 приблизительно до 3685 Да) и 8000 Да (м.м. приблизительно от 7000 до 9000 Да). Особенно полезным в качестве твердого ПЭГ является ПЭГ 3350, ПЭГ 4000 (м.м. приблизительно от 3600 до 4400 Да), ПЭГ 8000 и их смеси.In the framework of the present invention, solid PEG refers to a PEG having such a molecular weight that the substance is in a solid state at room temperature and pressure. For example, a PEG having an average m.m. in the range of 900 to 20,000 Da, is a solid PEG. Extremely useful solid PEGs are those which possess m. from 3350 Daltons (m. from about 3015 to about 3685 Da) and 8000 Yes (m. from about 7000 to 9000 Da). Particularly useful as a solid PEG is PEG 3350, PEG 4000 (m. From about 3600 to 4400 Da), PEG 8000 and mixtures thereof.

При замещении жидкого ПЭГ (например, ПЭГ 400) твердым ПЭГ (например, ПЭГ 4000) полученная смесь из лекарственного средства, поверхностно-активного вещества и сорастворителя должна быть нагрета до 80°С. Неожиданно было обнаружено, что характер высвобождения сильно не меняется, когда ПЭГ 400 заместили ПЭГ 4000, хотя полученный после сублимационной сушилки брикет продукта изWhen replacing a liquid PEG (e.g., PEG 400) with a solid PEG (e.g., PEG 4000), the resulting mixture of a drug, a surfactant and a co-solvent should be heated to 80 ° C. It was unexpectedly found that the nature of the release does not change much when the PEG 400 replaced the PEG 4000, although the briquette of the product obtained from the freeze dryer was

- 5 026213- 5,026,213

ПЭГ 4000 является более жестким, чем при использовании ПЭГ 400.PEG 4000 is more stringent than using PEG 400.

Препаративная форма содержит сорастворитель в количестве от 0,01% мас./мас, до 99,95% мас./мас., предпочтительно от 10,0% мас./мас. до 90,0% мас./мас. и наиболее предпочтительно от 20,0% мас./мас, до 70,0% мас./мас.The formulation contains a co-solvent in an amount of from 0.01% w / w to 99.95% w / w, preferably from 10.0% w / w. up to 90.0% w / w and most preferably from 20.0% w / w to 70.0% w / w.

Водорастворимый носитель (также обозначаемый как матрица) может быть любым полимерным материалом, растворимым в воде. Материал матрицы можно считать растворимым в воде, если, по меньшей мере, одна часть материала матрицы может быть растворена 10-30 частями воды (определение согласно И8Р 24, стр. 2254).A water-soluble carrier (also referred to as a matrix) may be any polymer material soluble in water. The matrix material can be considered soluble in water if at least one part of the matrix material can be dissolved in 10-30 parts of water (definition according to IPR 24, p. 2254).

Для фармацевтических композиций водорастворимый носитель должен быть фармацевтически приемлемым. Примеры фармацевтически приемлемых носителей, которые пригодны для настоящего изобретения, выбраны из алкилцеллюлоз, таких как метилцеллюлоза;For pharmaceutical compositions, a water-soluble carrier must be pharmaceutically acceptable. Examples of pharmaceutically acceptable carriers that are suitable for the present invention are selected from alkyl celluloses, such as methyl cellulose;

гидроксиалкилцеллюлоз, таких как гидроксиметилцеллюлоза, гидроксиэтилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза и гидроксибутилцеллюлоза;hydroxyalkyl celluloses such as hydroxymethyl cellulose, hydroxyethyl cellulose, hydroxypropyl cellulose and hydroxybutyl cellulose;

гидроксиалкил алкилцеллюлоз, таких как гидроксиэтил-метилцеллюлоза и гидроксипропилметилцеллюлоза;hydroxyalkyl alkyl celluloses such as hydroxyethyl methyl cellulose and hydroxypropyl methyl cellulose;

карбоксиалкилцеллюлоз, таких как карбоксиметилцеллюлоза;carboxyalkyl celluloses, such as carboxymethyl cellulose;

соли щелочных металлов карбоксиалкилцеллюлоз, таких как карбоксиметилцеллюлоза натрия; карбоксиалкилалкилцеллюлоз, таких как карбоксиметилэтилцеллюлоза; эфиров карбоксиалкилцеллюлозы;alkali metal salts of carboxyalkyl celluloses, such as sodium carboxymethyl cellulose; carboxyalkylalkyl celluloses, such as carboxymethyl ethyl cellulose; carboxyalkyl cellulose esters;

крахмалов;starches;

пектинов, таких как карбоксиметиламилопектин натрия; производных хитина, таких как хитозан;pectins, such as sodium carboxymethylamylopectin; chitin derivatives such as chitosan;

полисахаридов, таких как альгиновая кислота и ее соли щелочных металлов и аммония, каррагенанов, галактоманнанов, трагаканта, агар-агара, аравийской камеди, гуаровой камеди и ксантановой камеди;polysaccharides such as alginic acid and its salts of alkali metals and ammonium, carrageenans, galactomannans, tragacanth, agar-agar, gum arabic, guar gum and xanthan gum;

полиакриловых кислот и их солей;polyacrylic acids and their salts;

полиметакриловых кислот и их солей, метакрилатных сополимеров; поливинилового спирта;polymethacrylic acids and their salts, methacrylate copolymers; polyvinyl alcohol;

поливинилпирролидона, сополимеров поливинилпирролидона с винилацетатом; полиалкиленоксидов, таких как полиэтиленоксид и полипропиленоксид и сополимеров этиленоксида и пропиленоксида.polyvinylpyrrolidone; copolymers of polyvinylpyrrolidone with vinyl acetate; polyalkylene oxides such as polyethylene oxide and polypropylene oxide; and copolymers of ethylene oxide and propylene oxide.

Неперечисленные полимеры, которые являются фармацевтически приемлемыми и обладают подходящими физико-химическими свойствами, как определено в настоящем документе ранее, являются в равной степени пригодными в качестве носителя в настоящем изобретении для фармацевтических композиций.Unlisted polymers that are pharmaceutically acceptable and have suitable physicochemical properties as previously defined herein are equally useful as carriers in the present invention for pharmaceutical compositions.

Предпочтительные водорастворимые полимеры, которые пригодны для настоящего изобретения, включают гидроксипропилметилцеллюлозы и ГПМЦ. ГПМЦ содержит достаточно гидроксипропильных и метоксигрупп, чтобы считать ее водорастворимой. ГПМЦ, обладающие степенью замещения метоксигруппы приблизительно от 0,8 приблизительно до 2,5 и молярным замещением гидроксипропила приблизительно от 0,05 приблизительно до 3,0, как правило, являются водорастворимыми. Степень замещения метокси относится к среднему количеству метилэфирных групп в остатке ангидроглюкозы молекулы целлюлозы. Молярное замещение гидроксипропила относится к среднему числу молей пропиленоксида, который прореагировал с каждым остатком ангидроглюкозы молекулы целлюлозы. Гипромеллоза является в США адаптированным названием для гидроксипропилметилцеллюлозы.Preferred water-soluble polymers that are suitable for the present invention include hydroxypropyl methyl cellulose and HPMC. HPMC contains enough hydroxypropyl and methoxy groups to consider it water soluble. HPMCs having a methoxy substitution degree of from about 0.8 to about 2.5 and a hydroxypropyl molar substitution of from about 0.05 to about 3.0 are typically water soluble. Methoxy substitution refers to the average amount of methyl ester groups in the anhydroglucose residue of the cellulose molecule. Hydroxypropyl molar substitution refers to the average number of moles of propylene oxide that reacted with each anhydroglucose residue of the cellulose molecule. Hypromellose is the adapted name for hydroxypropyl methylcellulose in the United States.

Композиция по настоящему изобретению может содержать одну или несколько других добавок. В случае фармацевтической композиции эти добавки могут быть фармацевтически приемлемыми добавками, такими как вкусовые вещества, красители, связующие вещества, наполнители, наполнителисвязующие вещества, смазывающие вещества, дезинтегрирующие средства и/или другие фармацевтически приемлемые добавки.The composition of the present invention may contain one or more other additives. In the case of a pharmaceutical composition, these additives may be pharmaceutically acceptable additives, such as flavors, colorants, binders, fillers, excipients, lubricants, disintegrants and / or other pharmaceutically acceptable additives.

Приготовление композиции по настоящему изобретению включает приготовление водного раствора мицелл плохо растворимого соединения после стадии высушивания для включения этих мицелл в водорастворимую матрицу носителя, такого как фармацевтически приемлемый носитель. Мицеллы, содержащие плохо растворимое соединение, получают с использованием одного или нескольких поверхностно-активных веществ. При желании, один или более сорастворителей также могут быть включены.The preparation of the composition of the present invention includes the preparation of an aqueous solution of micelles of a poorly soluble compound after a drying step to incorporate these micelles into a water-soluble matrix of a carrier, such as a pharmaceutically acceptable carrier. Micelles containing a poorly soluble compound are prepared using one or more surfactants. If desired, one or more cosolvents may also be included.

В другом аспекте по изобретению раствор мицелл, содержащий плохо растворимое соединение, приготовлен растворением плохо растворимого соединения в одном или нескольких поверхностноактивных веществах. Растворение означает, что плохо растворимое соединение, главным образом, мономолекулярно диспергировано, т.е. по меньшей мере 95%, предпочтительно по меньшей мере 98%, более предпочтительно по меньшей мере 99%, даже более предпочтительно по меньшей мере 99,5% и наиболее предпочтительно по меньшей мере 99,9% плохо растворимого соединения является мономолекулярно диспергированным. Если необходимо, может быть добавлен один или более сорастворителей. В одномIn another aspect of the invention, a micelle solution containing a poorly soluble compound is prepared by dissolving a poorly soluble compound in one or more surfactants. Dissolution means that a poorly soluble compound is mainly monomolecularly dispersed, i.e. at least 95%, preferably at least 98%, more preferably at least 99%, even more preferably at least 99.5% and most preferably at least 99.9% of the poorly soluble compound is monomolecularly dispersed. If necessary, one or more cosolvents may be added. In one

- 6 026213 аспекте изобретения для того, чтобы сделать возможным полное молекулярное распределение с помощью нагревания, смешивания или перемешивания компонентов, может быть приложена энергия. Когда компоненты образовали молекулярную дисперсную систему, они смешиваются вместе с водной фазой для образования раствора мицелл. Водная фаза может содержать растворенную матрицу носителя, такого как фармацевтически приемлемый носитель, или водорастворимую матрицу носителя растворяют после в растворе мицелл. Эту смесь высушивают для получения твердого порошка. Порошок можно использовать как есть или в смеси с другими эксципиентами и дополнительно обрабатывать.- 6,026,213 aspect of the invention, in order to enable complete molecular distribution by heating, mixing or mixing the components, energy can be applied. When the components form a molecular disperse system, they are mixed together with the aqueous phase to form a micelle solution. The aqueous phase may contain a dissolved carrier matrix, such as a pharmaceutically acceptable carrier, or a water-soluble carrier matrix is then dissolved in the micelle solution. This mixture is dried to obtain a solid powder. The powder can be used as is or mixed with other excipients and further processed.

В другом аспекте по изобретению композиция по изобретению способствует всасыванию плохо растворимых лекарственных средств с помощью образования раствора мицелл лекарственного средства при введении композиции.In another aspect of the invention, the composition of the invention promotes the absorption of poorly soluble drugs by forming a micelle solution of the drug upon administration of the composition.

Еще одним аспектом по изобретению является то, что композиция, например твердый порошок, может быть легко переработана в препаративные формы даже при использовании эксципиентов, о которых известно, что они не совместимы с твердыми желатиновыми капсулами (например, ПЭГ 400, глицерин, полиоксил 35 касторовое масло (например Стеторйот ЕЬ®), пропиленгликоль, моноэтиловый эфир диэтиленгликоля (например Тгаи8си1о1 Р®), сорбитанмоноолеат (например 8раи 80®)), могут быть переработаны в порошок для наполнения капсул.Another aspect of the invention is that a composition, for example a solid powder, can be easily formulated even using excipients that are known to be incompatible with hard gelatin capsules (for example, PEG 400, glycerin, castor polyoxyl 35 oil (for example, Stetoriot E®), propylene glycol, diethylene glycol monoethyl ether (for example Tgai8si1o1 P®), sorbitan monooleate (for example 8pai 80®)) can be processed into powder for filling capsules.

Обычно лиофильная сушка не является производственным процессом, используемым в широкомасштабном производстве, и обычно используется только для крайне лабильных лекарственных средств, таких как белки. Распылительная сушка является более подходящей и более пригодна для широкомасштабного производства. Поэтому распылительная сушка была протестирована в качестве способа высушивания для раствора мицелл по изобретению и была признана самой пригодной для производства. Так как не использовались легковоспламеняющиеся сорастворители с высоким давлением насыщенного пара, производство высушенных распылением порошков может выполняться на стандартном оборудовании без специальной защиты от взрыва. Кроме того, раствор мицелл остается стабильным в течение часов, в некоторых случаях даже в течение дней, без преципитации лекарственного средства. Тест на растворимость показал, что приблизительно одинаковая скорость растворения может быть получена, независимо от применяемого способа высушивания.Freeze drying is usually not a manufacturing process used in large-scale production, and is usually only used for extremely labile drugs, such as proteins. Spray drying is more suitable and more suitable for large-scale production. Therefore, spray drying was tested as a drying method for the micelle solution according to the invention and was recognized as the most suitable for production. Since flammable cosolvents with high saturated vapor pressure have not been used, the production of spray-dried powders can be carried out on standard equipment without special explosion protection. In addition, the micelle solution remains stable for hours, in some cases even for days, without drug precipitation. The solubility test showed that approximately the same dissolution rate can be obtained, regardless of the drying method used.

Анализ размера частиц с использованием лазерной дифракции был выполнен для того, чтобы проверить влияние стадии высушивания на размер частиц мицелл, и он показал, что размер частиц до распылительной сушки и после редисперсии из высушенного распылением порошка обладал размерами того же порядка. Из этого результата можно заключить, что процесс высушивания не изменяет размера конечных мицелл.Particle size analysis using laser diffraction was performed in order to verify the effect of the drying step on the particle size of the micelles, and it showed that the particle size before spray drying and after redispersion from the spray dried powder had the same dimensions. From this result we can conclude that the drying process does not change the size of the final micelles.

Изобретенный способ не ограничивается смесью поверхностно-активного вещества и сорастворителей. Когда водный раствор мицелл плохо растворимого соединения может быть получен в присутствии растворенного, фармацевтически приемлемого носителя, конечный раствор мицелл может быть обработан по изобретению.The inventive method is not limited to a mixture of surfactant and cosolvents. When an aqueous solution of micelles of a poorly soluble compound can be obtained in the presence of a dissolved, pharmaceutically acceptable carrier, the final micelle solution can be treated according to the invention.

Далее фармацевтическая композиция по настоящему изобретению может быть переработана в твердую лекарственную форму для любого пути введения. Особый интерес представляют такие лекарственные формы, как гранулы, прессованные (с немедленным высвобождением) таблетки для перорального введения, сублингвальные или таблетки для медленного растворения в щечном кармане и твердые желатиновые капсулы или пакетики, наполненные порошком или гранулами.Further, the pharmaceutical composition of the present invention can be processed into a solid dosage form for any route of administration. Of particular interest are dosage forms such as granules, compressed (immediate release) tablets for oral administration, sublingual or tablets for slow dissolution in the buccal pocket and hard gelatin capsules or sachets filled with powder or granules.

Таблетка представляет собой общий тип твердой лекарственной формы, используемой для введения фармацевтической композиции. Однако до сих пор сложно производить таблетки из жидких или полутвердых препаративных форм, которые содержат плохо растворимое лекарственное средство в солюбилизированной (т.е. растворенной) форме. Одна процедура, которая используется для производства таких таблеток, представляет собой адсорбцию жидких лекарственных средств или раствора лекарственного средства на выбранные носители (§риеа8 е1 а1., Ро^бетеб 8о1ибои 1есЬио1оду: ргшс1р1е8 аиб тесйапкпъ. Рйатт. Ке8. 9 Ыо. 10, 1351-1358, 1992). Однако обычным недостатком конечного порошка является его плохая сыпучесть и сжимаемость. Целью по данному изобретению является предоставление раствора для этой проблемы. Порошки, произведенные по настоящему изобретению, в частности, порошки, произведенные с помощью распылительной сушки, показывают очень хорошую сыпучесть. Сухой порошок может быть смешан в сухом состоянии с фармацевтическими эксципиентами. Полученные порошковые смеси могут быть помещены прямо в капсулы, однако возможно даже прессование в таблетки. Полученные таблетки показали очень быстрое высвобождение лекарственного средства, скорость высвобождения была сравнима со скоростью высвобождения препаративной формы капсул из порошка сходной препаративной формы. В особенности, когда в качестве наполнителя в настоящем изобретении использовали гранулированный пирогенный кремнезем (например, АЕКОРЕКЬ® 300), была достигнута очень быстрая дезинтеграция таблеток и, следовательно, хорошее высвобождение лекарственного средства.A tablet is a general type of solid dosage form used for administering a pharmaceutical composition. However, it is still difficult to produce tablets from liquid or semi-solid formulations that contain a poorly soluble drug in a solubilized (i.e., dissolved) form. One procedure that is used to manufacture such tablets is the adsorption of liquid drugs or a drug solution onto selected carriers (§piea8 e1 a1., PoEbeto 8o1ibo 1ecio1od: prgcc1p1e8 aib teciapkp. Ryatt. Ke8. 9 Ba 10, 1351. -1358, 1992). However, a common disadvantage of the final powder is its poor flowability and compressibility. The aim of this invention is to provide a solution for this problem. Powders produced by the present invention, in particular, powders produced by spray drying, show very good flowability. The dry powder can be mixed in a dry state with pharmaceutical excipients. The resulting powder mixtures can be placed directly in capsules, however, it is even possible to compress into tablets. The resulting tablets showed a very rapid release of the drug, the release rate was comparable to the release rate of the capsule formulation from a powder of a similar formulation. In particular, when granular pyrogenic silica (for example, AECOREK® 300) was used as a filler in the present invention, very fast disintegration of the tablets and, consequently, good drug release was achieved.

Произведенные по настоящему изобретению таблетки показали значительно лучшее высвобождение лекарственного средства, чем произведенные с использованием стандартных подходов (например, экструзия из расплава или наполненные жидкостью капсулы).The tablets produced according to the present invention showed significantly better drug release than those produced using standard approaches (e.g., melt extrusion or liquid-filled capsules).

- 7 026213- 7,026,213

При сравнении профиля высвобождения таблеточной препаративной формы, полученной по настоящему изобретению, с препаративной формой, полученной с помощью экструзии из расплава, оказалось, что было очень сложно превратить в порошок затвердевшую массу, полученную с помощью экструзии из расплава; поэтому могут быть получены только неоднородные таблетки и только 60% лекарственного средства высвободилось после 20 мин в сравнении с высвобождением более чем 80%, когда использовали препаративную форму по настоящему изобретению.When comparing the release profile of the tablet formulation obtained according to the present invention with the formulation obtained by melt extrusion, it turned out that it was very difficult to powder the solidified mass obtained by melt extrusion; therefore, only non-uniform tablets can be obtained, and only 60% of the drug is released after 20 minutes, compared with a release of more than 80% when the formulation of the present invention was used.

Производство наполненных жидкостью капсул является другой стороной области, известной из предшествующего уровня техники, предоставляющей лекарственную форму, которую можно использовать для введения фармацевтической композиции.The production of liquid-filled capsules is another side of the prior art providing a dosage form that can be used to administer a pharmaceutical composition.

Когда расплавленную смесь лекарственного средства, поверхностно-активного вещества и сорастворителя (ПЭГ 4000) поместили в твердые желатиновые капсулы, затвердевшие и предназначенные для изучения высвобождения лекарственного средства, оказалось, что расплавленная смесь лекарственного средства, поверхностно-активного вещества и сорастворителя была совместима с оболочкой капсулы. Однако также эти капсулы показали относительно медленное высвобождение лекарственного средства. Через 20 мин высвободилось только 52% лекарственного средства. Таким образом, высвобождение лекарственного средства из препаративной формы по настоящему изобретению, которая обладает высвобождением более чем 80%, является более качественным по сравнению с высвобождением лекарственного средства из обыкновенных наполненных жидкостью капсул, известных в данной области.When the molten mixture of the drug, surfactant and cosolvent (PEG 4000) was placed in hard gelatin capsules that were solidified and designed to study the release of the drug, it turned out that the molten mixture of the drug, surfactant and cosolvent was compatible with the capsule shell . However, also these capsules showed a relatively slow release of the drug. After 20 minutes, only 52% of the drug was released. Thus, the release of the drug from the formulation of the present invention, which has a release of more than 80%, is better than the release of the drug from ordinary liquid-filled capsules known in the art.

Хотя лиофильная сушка обычно не используется в широкомасштабном производстве, она также может быть использована по настоящему изобретению для производства порошков, которые могут быть спрессованы в таблетки. Лиофильную сушку можно использовать, только когда доступно ограниченное количество лекарственного средства (например, на ранних стадиях разработки) и требуются таблетки по настоящему изобретению. Было обнаружено, что лиофилизированный порошок может быть успешно спрессован в таблетки, даже без добавления дополнительного эксципиента. Эти несоставленные таблетки показали многообещающее высвобождение лекарственного средства, примерно равное 62% после 20 мин, которое конечно может быть индуцировано посредством добавления стандартных таблеточных эксципиентов.Although freeze drying is not usually used in large-scale production, it can also be used according to the present invention for the production of powders that can be compressed into tablets. Freeze drying can only be used when a limited amount of the drug is available (for example, in the early stages of development) and the tablets of the present invention are required. It was found that lyophilized powder can be successfully compressed into tablets, even without the addition of an additional excipient. These uncompounded tablets showed a promising drug release of approximately 62% after 20 minutes, which of course could be induced by the addition of standard tablet excipients.

Настоящее изобретение также относится к процессу приготовления композиции по настоящему изобретению.The present invention also relates to a process for preparing a composition of the present invention.

В первом аспекте изобретение относится к процессу приготовления твердой фармацевтической композиции, как описано выше, включающему следующие стадии:In a first aspect, the invention relates to a process for preparing a solid pharmaceutical composition as described above, comprising the following steps:

a) растворение плохо растворимого активного вещества в материале вспомогательного вещества или смеси материалов вспомогательных веществ;a) dissolving a poorly soluble active substance in an excipient material or a mixture of excipient materials;

b) необязательное добавление одного или нескольких дополнительных материалов вспомогательных веществ к раствору, полученному в а);b) optionally adding one or more additional excipient materials to the solution obtained in a);

c) смешивание раствора, полученного в а) или Ь) с водой для образования нанометровых мицелл; ά) растворение материала, образующего матрицу, в смеси, полученной в с); иc) mixing the solution obtained in a) or b) with water to form nanometer micelles; ά) dissolving the matrix-forming material in the mixture obtained in c); and

е) высушивание смеси, полученной в ά) для получения твердой фармацевтической композиции, где мицеллы внедрены в материал, образующий матрицу.e) drying the mixture obtained in ά) to obtain a solid pharmaceutical composition, where the micelles are embedded in the matrix forming material.

В дополнительном аспекте изобретение относится к процессу приготовления твердой фармацевтической композиции, как описано выше, включающему следующие стадии:In an additional aspect, the invention relates to a process for preparing a solid pharmaceutical composition as described above, comprising the following steps:

a) растворение плохо растворимого активного вещества в материале вспомогательного вещества или смеси материалов вспомогательных веществ;a) dissolving a poorly soluble active substance in an excipient material or a mixture of excipient materials;

b) необязательно добавление одного или нескольких дополнительных материалов вспомогательных веществ к раствору, полученному в а);b) optionally adding one or more additional excipient materials to the solution obtained in a);

c) растворение образующего матрицу материала в воде;c) dissolving the matrix forming material in water;

ά) смешивание раствора, полученного в а) или Ь) с раствором, полученным в с), для образования нанометровых мицелл; иά) mixing the solution obtained in a) or b) with the solution obtained in c) to form nanometer micelles; and

е) высушивание смеси, полученной в (ά) для получения твердой фармацевтической композиции, где мицеллы внедрены в материал, образующий матрицу.e) drying the mixture obtained in (ά) to obtain a solid pharmaceutical composition, where the micelles are embedded in the material forming the matrix.

В дополнительном аспекте изобретение относится к процессу для приготовления твердой фармацевтической композиции, как описано выше, включающему следующие стадии:In an additional aspect, the invention relates to a process for preparing a solid pharmaceutical composition as described above, comprising the following steps:

a) растворение плохо растворимого активного вещества или в материале вспомогательного вещества, или в смеси материалов вспомогательных веществ;a) dissolving a poorly soluble active substance either in an excipient material or in a mixture of excipient materials;

b) растворение раствора, полученного в а) в воде для образования нанометровых мицелл;b) dissolving the solution obtained in a) in water to form nanometer micelles;

c) необязательно добавление одного или нескольких дополнительных материалов вспомогательных веществ к раствору, полученному в Ь);c) optionally adding one or more additional excipient materials to the solution obtained in b);

ά) растворение образующего матрицу материала в растворе, полученном в Ь) или с); и е) высушивание смеси, полученной в ά), для получения твердой фармацевтической композиции, где мицеллы включены в образующий матрицу материал.ά) dissolving the matrix-forming material in the solution obtained in b) or c); and e) drying the mixture obtained in ά), to obtain a solid pharmaceutical composition, where the micelles are included in the matrix-forming material.

В другом аспекте изобретение относится к процессу приготовления твердой фармацевтической композиции, как описано выше, включающей следующие стадии:In another aspect, the invention relates to a process for preparing a solid pharmaceutical composition as described above, comprising the following steps:

- 8 026213- 8,026,213

a) растворение материала вспомогательного вещества или смеси материалов вспомогательных веществ в воде для образования нанометровых мицелл;a) dissolving the excipient material or a mixture of excipient materials in water to form nanometer micelles;

b) растворение плохо растворимого активного вещества в растворе, полученном в а), где полученный раствор содержит мицеллы, содержащие плохо растворимое активное вещество;b) dissolving the poorly soluble active substance in the solution obtained in a), where the resulting solution contains micelles containing a poorly soluble active substance;

c) необязательно добавление одного или нескольких дополнительных материалов вспомогательных веществ к раствору, полученному в Ь); иc) optionally adding one or more additional excipient materials to the solution obtained in b); and

4) растворение образующего матрицу материала в растворе, полученном в Ь) или е); и е) высушивание смеси, полученной в 4), для получения твердой фармацевтической композиции, где мицеллы внедрены в образующий матрицу материал.4) dissolution of the matrix-forming material in the solution obtained in b) or e); and e) drying the mixture obtained in 4) to obtain a solid pharmaceutical composition, where the micelles are embedded in a matrix forming material.

В еще одном аспекте изобретение относится к процессу приготовления твердой фармацевтической композиции, как описано выше, включающей следующие стадии:In another aspect, the invention relates to a process for preparing a solid pharmaceutical composition as described above, comprising the following steps:

a) растворение материала вспомогательного вещества или смеси материалов вспомогательных веществ в воде;a) dissolving the excipient material or a mixture of excipient materials in water;

b) растворение плохо растворимого активного вещества в растворе, полученном в а);b) dissolving the poorly soluble active substance in the solution obtained in a);

c) добавление одного или нескольких дополнительных материалов вспомогательных веществ к раствору, полученному в Ь), для образования раствора, содержащего мицеллы, содержащие плохо растворимое активное вещество; иc) adding one or more additional excipient materials to the solution obtained in b) to form a solution containing micelles containing a poorly soluble active substance; and

4) растворение образующего матрицу материала в растворе, содержащем мицеллы, содержащие плохо растворимое активное вещество, полученное в с); и4) dissolving the matrix-forming material in a solution containing micelles containing a poorly soluble active substance obtained in c); and

е) высушивание смеси, полученной в 4), для получения твердой фармацевтической композиции, где мицеллы включены в образующий матрицу материал.e) drying the mixture obtained in 4) to obtain a solid pharmaceutical composition, where micelles are included in the matrix-forming material.

При использовании вышеуказанных процессов мицеллы могут быть образованы или на стадии а), или на стадии Ь), или на стадии с), или на стадии 4). Например, мицеллы могут быть образованы на стадии а), когда материал вспомогательного вещества или смесь материалов вспомогательных веществ, использованные на стадии а), содержат поверхностно-активное вещество, и поверхностно-активное вещество приведено в контакт с водой на стадии а). В этом случае мицеллы еще не содержат плохо растворимое активное вещество, и плохо растворимое активное вещество встраивается в мицеллы на стадии Ь). Альтернативно мицеллы могут быть образованы на стадии Ь), когда поверхностно-активное вещество приведено в контакт с водой на стадии Ь). В третьем варианте мицеллы образованы на стадии с), если они еще не были образованы на стадии а) или Ь). В этом случае поверхностно-активное вещество в первый раз добавляется на стадии с), и/или поверхностно-активное вещество приведено в контакт с водой на стадии с). В четвертом варианте мицеллы образованы на стадии 4), если поверхностно-активное вещество впервые приведено в контакт с водой на стадии 4).Using the above processes, micelles can be formed either at the stage a), or at the stage b), or at the stage c), or at the stage 4). For example, micelles can be formed in step a) when the excipient material or a mixture of excipient materials used in step a) contains a surfactant and the surfactant is brought into contact with water in step a). In this case, the micelles do not yet contain a poorly soluble active substance, and a poorly soluble active substance is incorporated into the micelles in step b). Alternatively, micelles can be formed in step b) when the surfactant is brought into contact with water in step b). In a third embodiment, micelles are formed in step c) if they have not yet been formed in step a) or b). In this case, the surfactant is added for the first time in step c), and / or the surfactant is brought into contact with water in step c). In a fourth embodiment, micelles are formed in step 4) if the surfactant is first brought into contact with water in step 4).

В еще одном аспекте изобретение относится к процессу для приготовления твердой фармацевтической композиции, как описано выше, включающему следующие стадии:In another aspect, the invention relates to a process for preparing a solid pharmaceutical composition as described above, comprising the following steps:

A) объединение плохо растворимого активного вещества, материала вспомогательного вещества или смеси материалов вспомогательных веществ, необязательно одного или нескольких дополнительных материалов вспомогательных веществ, образующего матрицу материала и воды для образования нанометровых мицелл; иA) combining poorly soluble active substance, excipient material or a mixture of excipient materials, optionally one or more additional excipient materials, forming a matrix of material and water to form nanometer micelles; and

B) высушивание смеси, полученной в А), для получения твердой фармацевтической композиции, где мицеллы внедрены в образующий матрицу материал.B) drying the mixture obtained in A) to obtain a solid pharmaceutical composition, where the micelles are embedded in a matrix forming material.

Обозначенная выше стадия высушивания может быть выполнена с помощью лиофилизации, распылительной сушки или распылительной лиофилизационной сушки. Наиболее предпочтительным методом высушивания является распылительная сушка.The aforementioned drying step may be performed by lyophilization, spray drying or spray lyophilization drying. The most preferred drying method is spray drying.

Порошок, образованный при использовании одного из вышеописанных процессов, является свободно сыпучим и остается стабильным и свободно сыпучим при нагревании выше температуры плавления основного материала вспомогательного вещества, даже когда количество образующего матрицу материала очень мало, например, ниже чем 50%, даже ниже чем 30%, даже ниже чем 20% или даже ниже чем 10%. В порошке мицеллы сохраняются как в исходном водном растворе мицелл, но теперь они внедрены в твердую матрицу и таким образом стабилизированы. При растворении в воде снова образовывается исходный водный раствор мицелл (см. фиг. 1).The powder formed using one of the above processes is free flowing and remains stable and free flowing when heated above the melting temperature of the excipient base material, even when the amount of the matrix-forming material is very small, for example, lower than 50%, even lower than 30% , even lower than 20% or even lower than 10%. In the powder, the micelles are preserved as in the initial aqueous solution of micelles, but now they are embedded in a solid matrix and are thus stabilized. Upon dissolution in water, an initial aqueous solution of micelles forms again (see Fig. 1).

После высушивания продукт может быть дополнительно переработан в гранулы, прессованные таблетки, сублингвальные таблетки или таблетки для медленного растворения в щечном кармане, или высушенной композицией можно заполнить капсулы или пакетики в форме порошка или в форме гранул с помощью обычных способов и оборудования.After drying, the product can be further processed into granules, compressed tablets, sublingual tablets or tablets for slow dissolution in the buccal cavity, or capsules or sachets in powder form or in the form of granules can be filled in the dried composition using conventional methods and equipment.

Преимуществом настоящего изобретения является то, что может быть получена термостабильная твердая композиция плохо растворимого активного соединения с очень высокой биодоступностью. Было проведено исследование биодоступности препаративных форм (на самцах гончих собак), содержащих плохо растворимое соединение, соединение 1 (8ЬУ330). Было обнаружено, что относительная биодоступность у самцов гончих собак композиции по настоящему изобретению была примерно в б раз выше, по сравнению с относительной биодоступностью композиции, содержащей тонкодисперсное активное соединение (см. далее табл. 2).An advantage of the present invention is that a thermostable solid composition of a poorly soluble active compound with very high bioavailability can be obtained. A study was made of the bioavailability of formulations (in male beagle dogs) containing a poorly soluble compound, compound 1 (8LU330). It was found that the relative bioavailability in male beagle dogs of the composition of the present invention was approximately b times higher compared to the relative bioavailability of a composition containing a finely divided active compound (see Table 2 below).

- 9 026213- 9,026,213

Хотя настоящее изобретение выполнено на основании активных веществ, которые можно использовать в области медицины, принцип можно использовать в других областях техники, где нанометровые частицы имеют преимущество, и поэтому использование настоящего изобретения не ограничивается областью медицины.Although the present invention is based on active substances that can be used in the field of medicine, the principle can be used in other areas of technology where nanometer particles have an advantage, and therefore the use of the present invention is not limited to the field of medicine.

Следующие примеры предназначены только для дополнительного иллюстрирования изобретения в больших подробностях, и поэтому эти предоставленные здесь примеры, в любом случае, не считаются ограничивающими объем изобретения.The following examples are intended only to further illustrate the invention in great detail, and therefore these examples provided here are, in any case, not considered to limit the scope of the invention.

ПримерыExamples

Пример 1. Материалы и способыExample 1. Materials and methods

Материалы: полиэтиленгликоль (например, ПЭГ 400 и ПЭГ 4000), полиоксиэтиленсорбатмоноолеат (например, полисорбат 80®), макрогол-15 гидроксистеарат (например, 8о1и!о1® Н§ 15), безводная лимонная кислота, маннит, гидроксипропилметилцеллюлоза (например, ГПМЦ Е5®), б-альфатокоферилполиэтиленгликоль 1000 (Витамин Е ТПГС), додецилсульфат натрия (δΌδ), поливинилполипирролидон (РУР-СЬ), стеарилфумарат натрия (например, Ргиу®), микрокристаллическая целлюлоза (МКЦ) и гранулированная коллоидальная двуокись кремния (например, Аегореаг1 300®) были получены из коммерческих источников.Materials: polyethylene glycol (e.g., PEG 400 and PEG 4000), polyoxyethylene sorbate monooleate (e.g. Polysorbate 80®), macrogol-15 hydroxystearate (e.g. 8o1i! O1® Н§ 15), anhydrous citric acid, mannitol, hydroxypropyl methylcellulose (e.g. HPMC E5 ®), b-alpha-catocerylpolyethylene glycol 1000 (Vitamin E TPGS), sodium dodecyl sulfate (δΌδ), polyvinylpolypyrrolidone (PUR-Cb), sodium stearyl fumarate (e.g. Rgiu®), microcrystalline cellulose (MCC) and granular silicon dioxide1 ®) were obtained from commercial sources.

Соединение 1: (4§)-3-(4-хлорфенил)-4,5-дигидро-Х-метил-4-фенил-№-(1-пиперидинилсульфонил)1Н-гидразол-1-карбоксимидамид был приготовлен, как описано в \УО 03/026648.Compound 1: (4§) -3- (4-chlorophenyl) -4,5-dihydro-X-methyl-4-phenyl-N- (1-piperidinylsulfonyl) 1H-hydrazole-1-carboximidamide was prepared as described in \ UO 03/026648.

Соединение 2: (4§)-3-(4-хлорфенил)-Л-[(4-хлорфенил)сульфонил]-4,5-дигидро-№-метил-4-фенил1Н-пиразол-1-карбоксимидамид был приготовлен, как описано в \УО 02/076949.Compound 2: (4§) -3- (4-chlorophenyl) -L - [(4-chlorophenyl) sulfonyl] -4,5-dihydro-no-methyl-4-phenyl1H-pyrazole-1-carboximidamide was prepared as described in \ UO 02/076949.

Соединение 3: (4§)-3-(4-хлорфенил)-4,5-дигидро-Х-метил-4-фенил-№-[[4-(трифторметил)фенил]сульфонил]-1Н-пиразол-1-карбоксимидамид был приготовлен, как описано в \УО 02/076949.Compound 3: (4§) -3- (4-chlorophenyl) -4,5-dihydro-X-methyl-4-phenyl-No - [[4- (trifluoromethyl) phenyl] sulfonyl] -1H-pyrazole-1- carboximidamide was prepared as described in \ UO 02/076949.

Способы.Ways.

Образцы плазмы были проанализированы согласно следующей процедуре. Внутренний стандарт (20 мкл, 250 нг/мл) был добавлен к размороженным образцам плазмы (20 мкл). Затем образцы были подвергнуты преципитации белков с использованием метанола (210 мкл). Образцы были перемешаны, центрифугированы (5 мин, 3400 об./мин, комнатная температура) и 50 мкл полученного супернатанта перенесли в 96-луночную плашку. В каждую лунку добавили муравьиную кислоту (0,2%, 150 мкл). Экстракты были перемешаны и центрифугированы (5 мин, 3400 об./мин, номинальная 4°С) перед тем, как отправить их на ЬС-Μδ/Μδ анализ на \Уа1ег5 Ассщйу ИРЬС, соединенном с АррНеб ВюкуЧепъ АР1 4000. Масс-спектрометр работал в режиме ТигЬо 1оп§ргау рокШуе, аналитической колонкой была \Уа1ег5 Асс|ибу ВЕН рйепу1 1,7 мкм, 100 мм х 2,1 мм (ί6). Концентрации соединения 1 в калибровочных стандартах и образцах контроля качества определяли с использованием квадратической регрессии, обратнопропорциональной концентрации (1/х) в качестве весового коэффициента. Данные были собраны и обработаны с использованием программного обеспечения АррНеб ВюкуЧетСМЭЗ §щех Апа1ук!™ 1.4.1.Plasma samples were analyzed according to the following procedure. An internal standard (20 μl, 250 ng / ml) was added to thawed plasma samples (20 μl). Then the samples were subjected to protein precipitation using methanol (210 μl). Samples were mixed, centrifuged (5 min, 3400 rpm./min, room temperature), and 50 μl of the obtained supernatant was transferred to a 96-well plate. Formic acid (0.2%, 150 μl) was added to each well. The extracts were mixed and centrifuged (5 min, 3400 rpm, nominal 4 ° C) before sending them to a bC-Μδ / Μδ analysis for a Va1eg5 Assistant IRIS connected to an Arrneb VukuChep AR1 4000. The mass spectrometer was working In the TybO1OpGröcker Schue regime, the analytic column was \ Wa1e5 Ass | ibu Ven rieu1 1.7 μm, 100 mm x 2.1 mm (S6). Concentrations of compound 1 in calibration standards and quality control samples were determined using quadratic regression, inversely proportional concentration (1 / x) as a weight coefficient. Data was collected and processed using the ArrNeb VukuChetSMEZ software §schekh Apa1uk! ™ 1.4.1.

Пример 2. Приготовления препаративной формы соединения 1 (ΡΌ ПЭГ 400) мг плохо растворимого лекарственного средства соединения 1 было взвешено в стеклянном пузырьке для инъекций. Затем в этот пузырек добавили 950 мг смеси поверхностно-активного вещества и сорастворителя, содержащей 66,34% (мас./мас.) ПЭГ 400, 16,58% (мас./мас.) полисорбата 80, 16,58% (мас./мас.) 8о1и!о1® Н§ 15 и 0,5% безводной лимонной кислоты (мас./мас.). После полного растворения лекарственного средства 4 мл водного раствора маннита (10% мас./мас.) добавили в пузырек и содержимое хорошо перемешали. В следующие 5 с пузырек поместили в ванну с жидким азотом для быстрой заморозки смеси. В конце концов, замороженная смесь была лиофилизирована в лабораторной лиофильной сушке (СНг18! А1рНа 2-4, §а1т апб Ктрр, ТНе №!Нег1апб8) при -80°С и 0,050 миллибар в течение 48 ч. Был получен мягкий брикет.Example 2. Preparation of a formulation of compound 1 (ΡΌ PEG 400) mg of a poorly soluble drug of compound 1 was weighed in a glass vial for injection. Then, 950 mg of a mixture of a surfactant and a co-solvent containing 66.34% (w / w) PEG 400, 16.58% (w / w) Polysorbate 80, 16.58% (w / w) was added to this vial ./mass.) 8o1i! o1® Н§ 15 and 0.5% anhydrous citric acid (w / w). After the drug was completely dissolved, 4 ml of an aqueous solution of mannitol (10% w / w) was added to the vial and the contents were mixed well. In the next 5 s, the vial was placed in a bath with liquid nitrogen to quickly freeze the mixture. In the end, the frozen mixture was lyophilized in a laboratory freeze dryer (CHg18! A1rHa 2-4, §a1t apb Ktrr, THe No.! Neg1apb8) at -80 ° C and 0.050 mbar for 48 hours. A soft briquette was obtained.

Пример 3. Приготовление препаративной формы соединения 1 (ΡΌ ПЭГ 4000) мг плохо растворимого лекарственного средства (соединение 1) взвесили в стеклянном пузырьке для инъекций. Затем в этот пузырек добавили 950 мг смеси поверхностно-активного вещества и сорастворителя, содержащей 66,34% (мас./мас.) ПЭГ 4000, 16,58% (мас./мас.) полисорбата 80, 16,58% (мас./мас.) 8о1и!о1® Н§ 15 и 0,5% безводной лимонной кислоты (мас./мас.). Эта смесь хранилась в печи при 80°С до тех пор, пока лекарственное средство полностью не растворилось. Потом 4 мл нагретого (80°С) водного раствора маннита (10% мас./мас.) добавили в пузырек и содержимое хорошо перемешивали до тех пор, пока не растворится все твердое содержимое. В течение следующих 5 с пузырек поместили в ванну с жидким азотом для быстрой заморозки смеси. В конце концов, замороженная смесь была лиофилизирована в лабораторной лиофильной сушке (СНгМ А1рНа 2-4, §а1т апб Ктрр, ТНе ЫеШепапбк) при -80°С и 0,050 миллибар в течение 48 ч. Полученный брикет легко размельчался в порошок с помощью шпателя.Example 3. Preparation of a formulation of compound 1 (ΡΌ PEG 4000) mg of a poorly soluble drug (compound 1) was weighed in a glass vial for injection. Then, 950 mg of a mixture of a surfactant and a co-solvent containing 66.34% (w / w) PEG 4000, 16.58% (w / w) Polysorbate 80, 16.58% (w / w) was added to this vial ./mass.) 8o1i! o1® Н§ 15 and 0.5% anhydrous citric acid (w / w). This mixture was stored in an oven at 80 ° C until the drug was completely dissolved. Then 4 ml of a heated (80 ° C) aqueous solution of mannitol (10% w / w) was added to the vial and the contents were mixed well until all solid contents had dissolved. Over the next 5 seconds, the vial was placed in a liquid nitrogen bath to quickly freeze the mixture. In the end, the frozen mixture was lyophilized in a laboratory freeze dryer (SNgM A1rHa 2-4, §a1t apb Ktrr, THe LeShepapbk) at -80 ° C and 0.050 mbar for 48 hours. The resulting briquette was easily pulverized with a spatula.

Пример 4. Приготовление препаративной формы соединения 1 (δΌ ПЭГ 4000)Example 4. Preparation of a formulation of compound 1 (δΌ PEG 4000)

13,7 г плохо растворимого лекарственного средства (соединение 1) взвесили в стеклянной колбе. Затем 260 г смеси поверхностно-активного вещества и сорастворителя, содержащей 66,34% (мас./мас.) ПЭГ 4000, 16,58% (мас./мас.) полисорбата 80, 16,58% (мас./мас.) 8о1и!о1® Н§ 15 и 0,5% безводной ли- 10 026213 монной кислоты (мас./мас.) добавили в эту колбу. Эта смесь хранилась в печи при 80°С до тех пор, пока лекарственное средство не растворилось полностью. 1 г этого горячего раствора смешали с 250 мл водного раствора гидроксипропилметилцеллюлозы (ГПМЦ класса Е5, 0,016% мас./мас.). Затем полученный раствор подвергли сушке распылением с использованием Μίηί 8ргау Игуег ВисЫ 191 (ВисЫ, 8\\11/ег1апб). Поток воздуха был 600 л/ч, входная температура была 150°С, аспиратор был установлен на 80%, скорость подачи потока была примерно 5,5 г /мин, и выходная температура при этих условиях была примерно 90°С. Был получен свободно-сыпучий порошок.13.7 g of poorly soluble drug (compound 1) was weighed in a glass flask. Then 260 g of a mixture of a surfactant and a co-solvent containing 66.34% (w / w) PEG 4000, 16.58% (w / w) polysorbate 80, 16.58% (w / w ) 8o1i! O1® Н§ 15 and 0.5% anhydrous citric acid (w / w) were added to this flask. This mixture was stored in an oven at 80 ° C until the drug was completely dissolved. 1 g of this hot solution was mixed with 250 ml of an aqueous solution of hydroxypropyl methylcellulose (HPMC class E5, 0.016% w / w). Then, the resulting solution was spray dried using Μίηί 8 р у И гу ег ег Ы Ы Ы 191 (Ы \,, 8 \\ 11 / er1apb). The air flow was 600 l / h, the inlet temperature was 150 ° C, the aspirator was set to 80%, the flow rate was about 5.5 g / min, and the outlet temperature under these conditions was about 90 ° C. Free-flowing powder was obtained.

Пример 5. Приготовление препаративной формы соединения 1 (8И ТПГС)Example 5. Preparation of a formulation of compound 1 (8I TPGS)

1,0 г плохо растворимого лекарственного средства (соединение 1) взвесили в колбе. Затем в эту колбу добавили 20,0 г нагретого (80°С) витамина Е ТИГС, содержащего 0,5% (мас./мас.) безводной лимонной кислоты. Эта смесь хранилась в печи при 80°С до тех пор, пока лекарственное средство не растворилось полностью. 1 г этого нагретого раствора смешали с 25 мл водного раствора гидроксипропилметилцеллюлозы (ГПМЦ класса Е5, 0,16% мас./мас.). Затем полученный раствор высушили распылением с использованием Μίηί 8ргау Игуег ВисЫ 191 (ВисНк 8\уН/ег1апб). Поток воздуха был 600 л/ч, входная температура была 150°С, аспиратор был установлен на 80%, скорость подачи потока была примерно 5,5 г/мин, выходная температура при этих условиях была примерно 90°С. Был получен свободно-сыпучий порошок. Этот пример показывает, что настоящее изобретение не ограничивается смесью поверхностноактивного вещества и сорастворителей. Когда водный раствор мицелл плохо растворимого соединения был получен в присутствии растворенного фармацевтически приемлемого носителя, полученный раствор мицелл был обработан по настоящему изобретению.1.0 g of poorly soluble drug (compound 1) was weighed into a flask. Then, 20.0 g of heated (80 ° C.) TIGS vitamin E containing 0.5% (w / w) anhydrous citric acid was added to this flask. This mixture was stored in an oven at 80 ° C until the drug was completely dissolved. 1 g of this heated solution was mixed with 25 ml of an aqueous solution of hydroxypropyl methylcellulose (HPMC class E5, 0.16% w / w). Then, the resulting solution was spray dried using Μίηί 8 р у у гу ег ег Ы Ы 191 (VisNK 8 \ yN / er1apb). The air flow was 600 l / h, the inlet temperature was 150 ° C, the aspirator was set to 80%, the flow rate was approximately 5.5 g / min, the outlet temperature under these conditions was approximately 90 ° C. Free-flowing powder was obtained. This example shows that the present invention is not limited to a mixture of surfactant and cosolvents. When an aqueous solution of micelles of a poorly soluble compound was obtained in the presence of a dissolved pharmaceutically acceptable carrier, the resulting micelle solution was processed according to the present invention.

Пример 6. Размер частиц препаративной формы соединения 1 (до и после 8И ПЭГ 4000)Example 6. The particle size of the preparative form of compound 1 (before and after 8I PEG 4000)

Размер частиц мицелл с лекарственным средством определили до и после распылительной сушки с использованием лазерного дифрактометра СоиНег Ь8 13 320 (Весктап СоиИег, Ри11ег!оп, СА, И8А), оборудованного СоиИег Ациеоиз ϋίητιίά Моби1е. Истинный показатель преломления для жидкости был установлен на 1,33 (вода). Для образца истинный показатель преломления был установлен на 1,46 и мнимый показатель преломления - на 0,01. 50 мг плохо растворимого лекарственного средства (соединение 1) взвесили в стеклянном пузырьке для инъекций. Затем в этот пузырек добавили 950 мг нагретой (80°С) смеси поверхностно-активного вещества и сорастворителя, содержащей 66,67% (мас./мас.) ПЭГ 4000, 16,67% (мас./мас.) полисорбата 80 и 16,67% (мас./мас.) 8о1и1о1® Н8 15. Эту смесь хранили в печи при 80°С до тех пор, пока лекарственное средство не растворилось полностью. 1 г этого нагретого раствора смешали с 250 мл водного раствора гидроксипропилметилцеллюлозы (ГПМЦ класса Е5, 0,016% мас./мас.). Размер частиц полученного раствора мицелл, который определяли с помощью лазерной дифракции как средневзвешенный диаметр ά 95%, составил 345 нм. 1,4 г порошка, содержащего лекарственное средство, (содержит 50 мг соединения 1), произведенного в соответствии с примером 3, растворили в 250 мл воды. Размер частиц полученного раствора мицелл, который определяли с помощью лазерной дифракции как средневзвешенный диаметр ά 95%, составил 254 нм.The particle size of the micelles with the drug was determined before and after spray drying using a CoiNeg L8 13 320 laser diffractometer (Veskstap CoiGe, RiGeGi, CA, I8A) equipped with CoiGe Aceiois ϋίητιίά Mobi1e. The true refractive index for the liquid was set to 1.33 (water). For the sample, the true refractive index was set to 1.46 and the imaginary refractive index was set to 0.01. 50 mg of a poorly soluble drug (compound 1) was weighed in a glass vial for injection. Then, 950 mg of a heated (80 ° C) mixture of a surfactant and a co-solvent containing 66.67% (w / w) of PEG 4000, 16.67% (w / w) of Polysorbate 80 and was added to this vial 16.67% (w / w) 8o1i1o1® H8 15. This mixture was stored in an oven at 80 ° C until the drug was completely dissolved. 1 g of this heated solution was mixed with 250 ml of an aqueous solution of hydroxypropyl methylcellulose (HPMC class E5, 0.016% w / w). The particle size of the resulting micelle solution, which was determined using laser diffraction as a weighted average diameter of ά 95%, was 345 nm. 1.4 g of the drug-containing powder (containing 50 mg of compound 1) produced in accordance with Example 3 was dissolved in 250 ml of water. The particle size of the resulting micelle solution, which was determined using laser diffraction as a weighted average diameter of ά 95%, was 254 nm.

Пример 7. Таблетирование РИ порошка соединения 1Example 7. Tableting RI powder of compound 1

Порошок, полученный в примере 3, спрессовали в двустороннюю таблетку с диаметром 12,5 мм с использованием экспериментального гидравлического пресса и давлением сжатия 100 бар, приложенным в течение 40 с.The powder obtained in example 3 was compressed into a double-sided tablet with a diameter of 12.5 mm using an experimental hydraulic press and a compression pressure of 100 bar applied for 40 s.

Пример 8. Таблетирование 8И порошка соединения 1Example 8. Tableting 8I powder of compound 1

325 мг порошка, произведенного согласно примеру 4, смешали с 325 мг гранулированной гидрофильной коллоидальной двуокиси кремния (АЕКОРЕРЬ® 300/30, Иедизза АС, Оегтапу) и 125 мг поливинилпирролидона (КоШбоп®® СЬ, ВА8Р, Оегтапу). Затем смесь спрессовали в двустороннюю таблетку с диаметром 12,5 мм с использованием экспериментального гидравлического пресса и давление сжатия в 40 бар приложили на 2 с.325 mg of the powder produced according to Example 4 was mixed with 325 mg of granular hydrophilic colloidal silicon dioxide (AEKOPER® 300/30, Iedizza AC, Oegtapu) and 125 mg of polyvinylpyrrolidone (Koshbop®® CI, VA8P, Oegtapu). The mixture was then compressed into a double-sided tablet with a diameter of 12.5 mm using an experimental hydraulic press and a compression pressure of 40 bar was applied for 2 s.

Пример 9. Профиль высвобождения ПЭГ 400 капсул (РИ) с соединением 1Example 9. The release profile of PEG 400 capsules (RI) with compound 1

Порошком, произведенным согласно примеру 2, наполнили твердые желатиновые капсулы. Содержание лекарственного средства в одной капсуле было 25 мг. Тест на растворимость выполнили в соответствии с И8Р II. Сосуды наполнили 900 мл 0,1 М НС1, содержащей 0,5% мас./об. додецилсульфата натрия при 37,5°С. Скорость мешалки была установлена на 50 об./мин в течение первых 90 мин, после которых скорость мешалки увеличилась до 150 об./мин на другие 30 мин. Образцы по 10 мл, забранные после 0, 5, 10, 20, 30, 45, 60, 90 и 120 мин, фильтровали через 0,22 мкм фильтр. Все эксперименты выполняли трижды и средние значения этих трех экспериментов ± ковариации были нанесены на график в виде зависимости от времени. Содержание лекарственного средства в образцах определяли с помощью ВЭЖХ. После 20 мин высвободилось примерно 95% лекарственного средства.Powder made according to example 2, filled hard gelatin capsules. The drug content in one capsule was 25 mg. The solubility test was performed in accordance with I8P II. The vessels were filled with 900 ml of 0.1 M HC1 containing 0.5% w / v. sodium dodecyl sulfate at 37.5 ° C. The stirrer speed was set at 50 rpm for the first 90 minutes, after which the stirrer speed increased to 150 rpm for another 30 minutes. 10 ml samples taken after 0, 5, 10, 20, 30, 45, 60, 90, and 120 minutes were filtered through a 0.22 μm filter. All experiments were performed in triplicate and the average values of these three experiments ± covariances were plotted on a graph as a function of time. The drug content in the samples was determined using HPLC. After 20 minutes, approximately 95% of the drug was released.

Пример 10. Профиль высвобождения ПЭГ 4000 капсул (РИ) с соединением 1Example 10. The release profile of PEG 4000 capsules (RI) with compound 1

Порошком, полученным в примере 3, наполнили твердые желатиновые капсулы. Содержание лекарственного средства в одной капсуле было 25 мг. Тест на растворимость выполняли в соответствии с И8Р II. Сосуды наполнили 900 мл 0,1 М НС1, содержащей 0,5% мас./об. додецилсульфата натрия при 37,5°С. Скорость мешалки была установлена на 50 об./мин в течение первых 90 мин, после которых ско- 11 026213 рость мешалки увеличилась до 150 об./мин на другие 30 мин. Образцы по 10 мл, забранные после 0, 5, 10, 20, 30, 45, 60, 90 и 120 мин, фильтровали через 0,22 мкм фильтр. Все эксперименты выполняли трижды и средние значения этих трех экспериментов ± ковариации были нанесены на график в виде зависимости от времени. Содержание лекарственного средства в образцах определяли с помощью ВЭЖХ. После 20 мин высвободилось примерно 85% лекарственного средства.The powder obtained in example 3, filled hard gelatin capsules. The drug content in one capsule was 25 mg. The solubility test was performed in accordance with IIP II. The vessels were filled with 900 ml of 0.1 M HC1 containing 0.5% w / v. sodium dodecyl sulfate at 37.5 ° C. The stirrer speed was set at 50 rpm for the first 90 minutes, after which the stirrer speed increased to 150 rpm for another 30 minutes. 10 ml samples taken after 0, 5, 10, 20, 30, 45, 60, 90, and 120 minutes were filtered through a 0.22 μm filter. All experiments were performed in triplicate and the average values of these three experiments ± covariances were plotted on a graph as a function of time. The drug content in the samples was determined using HPLC. After 20 minutes, approximately 85% of the drug was released.

Пример 11. Профиль высвобождения ПЭГ 4000 капсул (8Ό) с соединением 1Example 11. The release profile of PEG 4000 capsules (8Ό) with compound 1

650 мг порошка, произведенного в соответствии с примером 4, наполнили твердые желатиновые капсулы. Содержание лекарственного средства в одной капсуле было 25 мг. Тест на растворимость выполняли в соответствии с И8Р II. Сосуды наполнили 900 мл 0,1 М НС1, содержащей 0,5% мас./об. додецилсульфата натрия при 37,5°С. Скорость мешалки установили на 50 об./мин в течение первых 90 мин, после чего скорость мешалки увеличилась до 150 об./мин на другие 30 мин. Образцы по 10 мл, забранные через 0, 5, 10, 20, 30, 45, 60, 90 и 120 мин, фильтровали через 0,22 мкм фильтр. Все эксперименты выполняли трижды и средние значения этих трех экспериментов ± ковариации были нанесены на график в виде зависимости от времени. Содержание лекарственного средства в образцах определяли с помощью ВЭЖХ. После 20 мин высвободилось примерно 85% лекарственного средства.650 mg of the powder produced in accordance with example 4, filled hard gelatin capsules. The drug content in one capsule was 25 mg. The solubility test was performed in accordance with IIP II. The vessels were filled with 900 ml of 0.1 M HC1 containing 0.5% w / v. sodium dodecyl sulfate at 37.5 ° C. The stirrer speed was set at 50 rpm for the first 90 minutes, after which the stirrer speed increased to 150 rpm for another 30 minutes. Samples of 10 ml taken after 0, 5, 10, 20, 30, 45, 60, 90, and 120 minutes were filtered through a 0.22 μm filter. All experiments were performed in triplicate and the average values of these three experiments ± covariances were plotted on a graph as a function of time. The drug content in the samples was determined using HPLC. After 20 minutes, approximately 85% of the drug was released.

Пример 12. Профиль высвобождения ПЭГ 4000 таблеток (8Ό) с соединением 1Example 12. The release profile of PEG 4000 tablets (8Ό) with compound 1

Провели тестирование высвобождения лекарственного средства из таблеток, произведенных в соответствии с примером 8. Содержание лекарственного средства на таблетку было 25 мг. Тест на растворимость выполняли в соответствии с И8Р II. Сосуды наполнили 900 мл 0,1 М НС1, содержащей 0,5% мас./об. додецилсульфата натрия при 37,5°С. Скорость мешалки установили на 50 об./мин в течение первых 90 мин, после которых скорость мешалки увеличилась до 150 об./мин на другие 30 мин. Образцы по 10 мл, забранные после 0, 5, 10, 20, 30, 45, 60, 90 и 120 мин, фильтровали через 0,22 мкм фильтр. Все эксперименты выполняли трижды и средние значения этих трех экспериментов ± ковариации были нанесены на график в виде зависимости от времени. Содержание лекарственного средства в образцах определяли с помощью ВЭЖХ. После 20 мин высвободилось примерно 82% лекарственного средства.The release of the drug from the tablets produced according to Example 8 was tested. The drug content per tablet was 25 mg. The solubility test was performed in accordance with IIP II. The vessels were filled with 900 ml of 0.1 M HC1 containing 0.5% w / v. sodium dodecyl sulfate at 37.5 ° C. The stirrer speed was set at 50 rpm for the first 90 minutes, after which the stirrer speed increased to 150 rpm for another 30 minutes. 10 ml samples taken after 0, 5, 10, 20, 30, 45, 60, 90, and 120 minutes were filtered through a 0.22 μm filter. All experiments were performed in triplicate and the average values of these three experiments ± covariances were plotted on a graph as a function of time. The drug content in the samples was determined using HPLC. After 20 minutes, approximately 82% of the drug was released.

Пример 13. ПЭГ 4000 таблетки с соединением 1 без распылительной сушилкиExample 13. PEG 4000 tablets with compound 1 without a spray dryer

В этом примере была приготовлена препаративная форма для того, чтобы сравнить профиль высвобождения препаративных форм, произведенных в соответствии с изобретением, с другими препаративными формами, произведенными с помощью стандартных подходов (например, экструзии из расплата). Поэтому 150 мг плохо растворимого лекарственного средства (соединение 1) взвесили в стеклянном пузырьке для инъекций. Затем 2850 мг нагретой (80°С) смеси поверхностно-активного вещества и сорастворителя, содержащей 66,67% (мас./мас.) ПЭГ 4000, 16,67% (мас./мас.) полисорбата 80 и 16,67% (мас./мас.) 8о1и1о1® Н8 15 добавили в этот пузырек. Эта смесь хранилась в печи при 80°С до тех пор, пока лекарственное средство не растворилось полностью. Полученный раствор вылили на стеклянную пластину и охладили до 25°С для застывания. Затем твердую массу раздробили шпателем на неравномерные частицы с диаметром примерно от 2 до 5 мм. Три двусторонних таблетки с диаметром 12,5 мм, состоящие из 325 мг раздробленной твердой массы (содержит 12,5 мг лекарственного средства), 325 мг гранулированной гидрофильной коллоидальной двуокиси кремния (АЕКОРЕКЬ® 300/30, Эедизза АС, Сегтаиу) и 125 мг поливинилпирролидона (КоШйоп® СЬ, ВА8Р, Сегтапу), спрессовали с использованием экспериментального гидравлического пресса и давление сжатия в 40 бар приложили на 2 с.In this example, a formulation was prepared in order to compare the release profile of the formulations produced in accordance with the invention with other formulations produced using standard approaches (e.g., extrusion from a reckoning). Therefore, 150 mg of a poorly soluble drug (compound 1) was weighed in a glass vial for injection. Then, 2850 mg of a heated (80 ° C) mixture of surfactant and cosolvent containing 66.67% (w / w) PEG 4000, 16.67% (w / w) polysorbate 80 and 16.67% (w / w) 8o1i1o1® H8 15 was added to this vial. This mixture was stored in an oven at 80 ° C until the drug was completely dissolved. The resulting solution was poured onto a glass plate and cooled to 25 ° C for solidification. Then the solid mass was crushed with a spatula into uneven particles with a diameter of about 2 to 5 mm. Three double-sided tablets with a diameter of 12.5 mm, consisting of 325 mg of crushed solid mass (contains 12.5 mg of the drug), 325 mg of granular hydrophilic colloidal silicon dioxide (AECOREC® 300/30, Eedizza AC, Segtaiu) and 125 mg of polyvinylpyrrolidone (CoShop® Cb, BABP, Segtapu), compressed using an experimental hydraulic press, and a compression pressure of 40 bar was applied for 2 s.

Пример 14. Растворение ПЭГ 4000 таблеток с соединением 1 без распылительного высушиванияExample 14. Dissolution of PEG 4000 tablets with compound 1 without spray drying

Тестировали высвобождение лекарственного средства из таблетки, произведенной в соответствии с примером 13. Содержание лекарственного средства на таблетку было 12,5 мг. Тест на растворимость выполнили в соответствии с И8Р II. Сосуды наполнили 900 мл 0,1 М НС1, содержащей 0,5% мас./об. додецилсульфата натрия при 37,5°С. Скорость мешалки установили на 50 об./мин в течение первых 90 мин, после которых скорость мешалки увеличилась 150 об./мин на другие 30 мин. Образцы по 10 мл, забранные после 0, 5, 10, 20, 30, 45, 60, 90 и 120 мин, фильтровали через 0,22 мкм фильтр. Все эксперименты выполняли трижды и средние значения этих трех экспериментов ± ковариации были нанесены на график в виде зависимости от времени. Содержание лекарственного средства в образцах определяли с помощью ВЭЖХ. После 20 мин высвободилось примерно 60% лекарственного средства.The release of the drug from the tablet produced according to Example 13 was tested. The drug content per tablet was 12.5 mg. The solubility test was performed in accordance with I8P II. The vessels were filled with 900 ml of 0.1 M HC1 containing 0.5% w / v. sodium dodecyl sulfate at 37.5 ° C. The stirrer speed was set at 50 rpm for the first 90 minutes, after which the stirrer speed increased 150 rpm for another 30 minutes. 10 ml samples taken after 0, 5, 10, 20, 30, 45, 60, 90, and 120 minutes were filtered through a 0.22 μm filter. All experiments were performed in triplicate and the average values of these three experiments ± covariances were plotted on a graph as a function of time. The drug content in the samples was determined using HPLC. After 20 minutes, approximately 60% of the drug was released.

Пример 15. Наполненные жидкостью капсулы с соединением 1, основанным на ПЭГ 4000Example 15. Liquid-filled capsules with compound 1 based on PEG 4000

В этом примере была приготовлена препаративная форма для того, чтобы сравнить профиль высвобождения препаративных форм, произведенных в соответствии с изобретением, с другими образцами, произведенными с помощью стандартных подходов (например, наполненные жидкостью капсулы). Поэтому 150 мг плохо растворимого лекарственного средства (соединение 1) взвесили в стеклянном пузырьке для инъекций. Затем в этот пузырек добавили 2850 мг нагретой (80°С) смеси поверхностноактивного вещества и сорастворителя, содержащей 66,67% (мас./мас.) ПЭГ 4000, 16,67% (мас./мас.) полисорбата 80, и 16,67% (мас./мас.) 8о1и1о1® Н8 15. Эту смесь хранили в печи при 80°С до тех пор, пока лекарственное средство не растворилось полностью. Полученным раствором наполнили твердые желатиновые капсулы (Псарз δί/е 0, Сарзиде1, Ве1дшт) и охладили до 25°С для застывания. Каждую капсулу наполнили 500 мг нагретой массы (содержит 25 мг соединения 1).In this example, a formulation was prepared in order to compare the release profile of the formulations produced in accordance with the invention with other samples produced using standard approaches (e.g., liquid-filled capsules). Therefore, 150 mg of a poorly soluble drug (compound 1) was weighed in a glass vial for injection. Then, 2850 mg of a heated (80 ° C) mixture of a surfactant and a co-solvent containing 66.67% (w / w) of PEG 4000, 16.67% (w / w) of Polysorbate 80, and 16 were added to this vial , 67% (w / w) 8o1i1o1® H8 15. This mixture was stored in an oven at 80 ° C until the drug was completely dissolved. Hard gelatin capsules were filled with the resulting solution (Parsz δί / е 0, Sarzide1, Be1dst) and cooled to 25 ° C for solidification. Each capsule was filled with 500 mg of heated mass (contains 25 mg of compound 1).

- 12 026213- 12,026,213

Пример 16. Растворение наполненных жидкостью капсул с соединением 1, основанным на ПЭГExample 16. Dissolution of liquid-filled capsules with PEG-based compound 1

40004000

Тестировали высвобождение лекарственного средства из капсул, произведенных в соответствии с примером 15. Содержание лекарственного средства на таблетку было 25 мг. Тест на растворимость выполняли в соответствии с И8Р II. Сосуды наполнили 900 мл 0,1 М НС1, содержащей 0,5% мас./об. додецилсульфата натрия, при 37,5°С. Скорость мешалки установили на 50 об./мин в течение первых 90 мин, после которых скорость мешалки увеличилась до 150 об./мин в течение 30 мин. Образцы по 10 мл, забранные после 0, 5, 10, 20, 30, 45, 60, 90 и 120 мин, фильтровали через 0,22 мкм фильтр. Все эксперименты выполняли трижды и средние значения этих трех экспериментов ± ковариации были нанесены на график в виде зависимости от времени. Содержание лекарственного средства в образцах определяли с помощью ВЭЖХ. После 20 мин высвободилось примерно 52% лекарственного средства.The release of the drug from the capsules produced according to Example 15 was tested. The drug content per tablet was 25 mg. The solubility test was performed in accordance with IIP II. The vessels were filled with 900 ml of 0.1 M HC1 containing 0.5% w / v. sodium dodecyl sulfate, at 37.5 ° C. The stirrer speed was set at 50 rpm for the first 90 minutes, after which the stirrer speed increased to 150 rpm for 30 minutes. 10 ml samples taken after 0, 5, 10, 20, 30, 45, 60, 90, and 120 minutes were filtered through a 0.22 μm filter. All experiments were performed in triplicate and the average values of these three experiments ± covariances were plotted on a graph as a function of time. The drug content in the samples was determined using HPLC. After 20 minutes, approximately 52% of the drug was released.

Пример 17. Приготовление препаративной формы соединения 2(§Э)Example 17. Preparation of a formulation of compound 2 (§E)

250 мг плохо растворимого лекарственного средства соединения 2 взвесили в стеклянной колбе. Затем в эту колбу добавили 9,75 г смеси поверхностно-активного вещества и сорастворителя, содержащей 66,34% (мас./мас.) ПЭГ 4000, 16,58% (мас./мас.) полисорбата 80, 16,58% (мас./мас.) витамина Е ТПГС и 0,5% безводной лимонной кислоты (мас./мас.). Эта смесь хранилась в печи при 80°С до тех пор, пока лекарственное средство не растворилось полностью. 1 г этого нагретого раствора смешали с 100 мл водного раствора гидроксипропилметилцеллюлозы (ГПМЦ класса Е5, 0,016% мас./мас.). Затем полученный раствор высушили распылением с использованием Μίηί §ргау Эгуег ВисЫ 191 (ВисЫ, 8\уП/ег1апй). Поток воздуха был 600 л/ч, входная температура была 150°С, аспиратор был установлен на 80%, скорость подачи потока была примерно 5,5 г /мин, выходная температура при этих условиях была примерно 90°С. Этот процесс повторялся до тех пор, пока не была обработана вся смесь лекарственного средства, поверхностно-активного вещества и сорастворителя. Был получен свободно-сыпучий порошок.250 mg of poorly soluble drug compound 2 was weighed in a glass flask. Then, 9.75 g of a mixture of a surfactant and a co-solvent containing 66.34% (w / w) PEG 4000, 16.58% (w / w) Polysorbate 80, 16.58% was added to this flask. (wt./wt.) Vitamin E TPGS and 0.5% anhydrous citric acid (wt./wt.). This mixture was stored in an oven at 80 ° C until the drug was completely dissolved. 1 g of this heated solution was mixed with 100 ml of an aqueous solution of hydroxypropyl methylcellulose (HPMC class E5, 0.016% w / w). Then, the resulting solution was spray dried using Μίηί р га у у Э гу ег ег Ы Ы 191 (Visy, 8 \ yn / er1apy). The air flow was 600 l / h, the inlet temperature was 150 ° C, the aspirator was set to 80%, the flow rate was approximately 5.5 g / min, the outlet temperature under these conditions was approximately 90 ° C. This process was repeated until the entire mixture of the drug, surfactant and cosolvent was processed. Free-flowing powder was obtained.

Пример 18. Таблетирование 8Ό порошка с соединением 2Example 18. Tableting 8Ό powder with compound 2

650 мг порошка, произведенного в соответствии с примером 17, смешали с 450 мг гранулированной гидрофильной коллоидальной двуокиси кремния (АЕКОРЕКЬ® 300/30, Эеди88а АС, Сегшапу) и 200 мг поливинилпирролидона (КоШйоп® СЬ, ВА8Р, Сегшапу). Смесь спрессовали в двустороннюю таблетку диаметром 12,5 мм с использованием экспериментального гидравлического пресса и приложили давление сжатия 40 бар на 2 с.650 mg of the powder produced in accordance with Example 17 was mixed with 450 mg of granular hydrophilic colloidal silicon dioxide (AECOREC® 300/30, Eedi88A AC, Segshapu) and 200 mg of polyvinylpyrrolidone (CoShyop® SC, BA8P, Segshapu). The mixture was pressed into a double-sided tablet with a diameter of 12.5 mm using an experimental hydraulic press and a compression pressure of 40 bar for 2 s was applied.

Пример 19. Профиль высвобождения ПЭГ 4000 капсул (8Ό) с соединением 2Example 19. The release profile of PEG 4000 capsules (8Ό) with compound 2

Тестировали высвобождение лекарственного средства из таблеток, произведенных в соответствии с примером 18.The release of the drug from the tablets produced according to Example 18 was tested.

Содержание лекарственного средства на таблетку было 12,5 мг. Тест на растворимость проводили в соответствии с И8Р II. Сосуды наполнили 900 мл 0,1 М НС1, содержащей 0,5% мас./об. додецилсульфата натрия при 37,5°С. Скорость мешалки установили на 50 об./мин в течение первых 90 мин, после которых скорость мешалки увеличилась до 150 об./мин в течение 30 мин. Образцы по 10 мл, забранные после 0, 5, 10, 20, 30, 45, 60, 90 и 120 мин, фильтровали через 0,22 мкм фильтр. Все эксперименты выполняли трижды и средние значения этих трех экспериментов ± ковариации были нанесены на график в виде зависимости от времени. Содержание лекарственного средства в образцах определяли с помощью ВЭЖХ. После 20 мин высвободилось примерно 92% лекарственного средства.The drug content per tablet was 12.5 mg. The solubility test was carried out in accordance with I8P II. The vessels were filled with 900 ml of 0.1 M HC1 containing 0.5% w / v. sodium dodecyl sulfate at 37.5 ° C. The stirrer speed was set at 50 rpm for the first 90 minutes, after which the stirrer speed increased to 150 rpm for 30 minutes. 10 ml samples taken after 0, 5, 10, 20, 30, 45, 60, 90, and 120 minutes were filtered through a 0.22 μm filter. All experiments were performed in triplicate and the average values of these three experiments ± covariances were plotted on a graph as a function of time. The drug content in the samples was determined using HPLC. After 20 minutes, approximately 92% of the drug was released.

Пример 20. Приготовление препаративной формы соединения 3 (§Э ТПГС)Example 20. Preparation of a formulation of compound 3 (§E TPGS)

0,2 г плохо растворимого лекарственного средства (соединение 3) взвесили в колбе. Затем в эту колбу добавили 1,8 г нагретого (80°С) витамина Е ТПГС, содержащего 0,5% (мас./мас.) безводной лимонной кислоты. Эта смесь хранилась в печи при 80°С до тех пор, пока лекарственное средство не растворилось полностью. 2 г этого нагретого раствора смешали со 100 мл водного раствора гидроксипропилметилцеллюлозы (ГПМЦ класса Е5, 0,6% мас./мас.). Затем полученный раствор высушили распылением с использованием Μίηί §ргау Эгуег ВисЫ 191 (ВисЫ, 8\уП/ег1апй). Поток воздуха был 600 л/ч, входная температура была 120°С, аспиратор установили на 80%, скорость подачи потока была примерно 5,5 г/мин, выходная температура при этих условиях была примерно 80°С. Был получен свободно-сыпучий порошок. Этот пример показывает, что настоящее изобретение не ограничивается смесью поверхностноактивного вещества и сорастворителей. Когда водный раствор мицелл плохо растворимого соединения был получен в присутствии растворенного, фармацевтически приемлемого водорастворимого носителя, полученный раствор мицелл был обработан по настоящему изобретению.0.2 g of poorly soluble drug (compound 3) was weighed into a flask. Then, 1.8 g of heated (80 ° C.) TPGS vitamin E containing 0.5% (w / w) anhydrous citric acid was added to this flask. This mixture was stored in an oven at 80 ° C until the drug was completely dissolved. 2 g of this heated solution was mixed with 100 ml of an aqueous solution of hydroxypropyl methylcellulose (HPMC class E5, 0.6% w / w). Then, the resulting solution was spray dried using Μίηί р га у у Э гу ег ег Ы Ы 191 (Visy, 8 \ yn / er1apy). The air flow was 600 l / h, the inlet temperature was 120 ° C, the aspirator was set to 80%, the flow rate was about 5.5 g / min, the outlet temperature under these conditions was about 80 ° C. Free-flowing powder was obtained. This example shows that the present invention is not limited to a mixture of surfactant and cosolvents. When an aqueous solution of micelles of a poorly soluble compound was obtained in the presence of a dissolved, pharmaceutically acceptable water-soluble carrier, the resulting micelle solution was processed according to the present invention.

Пример 21. Широкомасштабный эксперимент с препаративной формой соединения 1 (§Э ТПГС)Example 21. A large-scale experiment with the preparative form of compound 1 (§E TPGS)

100,0 г плохо растворимого лекарственного средства (соединение 1) взвесили в колбе. Затем в эту колбу добавили 1900,0 г нагретого (80°С) витамина Е ТПГС, содержащего 0,5% (мас./мас.) безводной лимонной кислоты. Эта смесь хранилась в печи при 80°С и помешивалась до тех пор, пока лекарственное средство не растворилось полностью. 2 кг этого нагретого раствора (2000,0 г) смешали с 18,0 л водного раствора гидроксипропилметилцеллюлозы (ГПМЦ класса Е5, 3,33% мас./мас.). Затем полученный раствор мицелл высушили распылением с использованием распылительной сушки №го А1опп/ег МоЫ1е Μίпог (№го !пс.). Входная температура была 250°С, скорость подачи потока была примерно 50 г/мин и вы- 13 026213 ходная температура при этих условиях была примерно 80°С. Был получен свободно-сыпучий порошок. Этот пример показывает, что увеличение масштаба до большего оборудования также возможно и приводит к порошку, обладающему теми же свойствами, что и порошок, произведенный в маленьком лабораторном масштабе.100.0 g of poorly soluble drug (compound 1) was weighed into a flask. Then, 1900.0 g of heated (80 ° C) TPGS vitamin E containing 0.5% (w / w) anhydrous citric acid was added to this flask. This mixture was stored in an oven at 80 ° C and stirred until the drug was completely dissolved. 2 kg of this heated solution (2000.0 g) was mixed with 18.0 L of an aqueous solution of hydroxypropyl methylcellulose (HPMC class E5, 3.33% w / w). Then, the resulting micelle solution was spray dried using spray drying Ngo A1opp / er MoY1e Μίpoh (Ngo! Ps.). The inlet temperature was 250 ° C., the flow rate was approximately 50 g / min, and the outlet temperature under these conditions was approximately 80 ° C. Free-flowing powder was obtained. This example shows that zooming to larger equipment is also possible and leads to a powder having the same properties as a powder produced on a small laboratory scale.

Пример 22. Измерение температурной стабильности порошка, полученного в примере 21 (8Ό ТПГС)Example 22. Measurement of the temperature stability of the powder obtained in example 21 (8Ό TPGS)

Продукт из примера 21 (крупномасштабное производство соединения 1 8Ό ТПГС) поместили в печь при 80°С и хранили при 80°С в течение 4 недель. Не наблюдалось никаких серьезных изменений в отношении морфологии порошка. Даже после 4 недель хранения при 80°С свободно-сыпучий порошок все еще сохранился. Для сравнения, физическая смесь с той же композицией была полностью расплавлена уже после 1 ч хранения при 80°С в той же печи.The product from example 21 (large-scale production of compound 1 8Ό TPGS) was placed in an oven at 80 ° C and stored at 80 ° C for 4 weeks. No major changes were observed regarding the morphology of the powder. Even after 4 weeks of storage at 80 ° C., free-flowing powder was still preserved. For comparison, a physical mixture with the same composition was completely melted after 1 h of storage at 80 ° C in the same furnace.

Пример 23. Данные о сравнительной биодоступности для 4 различных препаративных форм с соединением 1 у самцов гончих собакExample 23. Comparative bioavailability data for 4 different formulations with compound 1 in male beagle dogs

Было выполнено исследование сравнительной биодоступности в перекрестной постановке эксперимента для тестирования биодоступности конечной лекарственной формы, содержащей внедренные мицеллы по настоящему изобретению в сравнении с препаративными формами других типов. Четырем самцам гончих собак ввели 50 мг соединения 1, составленного в несколько лекарственных форм, составленных, как показано ниже в табл. 1.A cross-sectional comparative bioavailability study was performed to test the bioavailability of the final dosage form containing the incorporated micelles of the present invention in comparison with other types of formulations. Four male beagle dogs were given 50 mg of compound 1 formulated in several dosage forms formulated as shown below in table. one.

Таблица 1. Композиции исследованных препаративных формTable 1. Compositions of the studied formulations

Раствор мицелл Solution micelles Тонкодисперс ная таблетка Fine particles naya tablet Наполненная жидкостью капсула Stuffed fluid capsule Таблетка со встроенными мицеллами Tablet with embedded micelles {мг) {mg) 1%) one%) {мг) {mg) (%) (%) (мг) (mg) 1%) one%) (мг) (mg) (%) (%) Соединение 1 Compound 1 50 fifty 5 5 25 25 8, 33 8, 33 25 25 5 5 25 25 1,72 1.72 505 505 0,5 0.5 0,17 0.17 ρνρ-сь ρνρ 30 thirty 10 10 400 400 27,59 27.59 ГПМЦ Е5Ф GPMC E5F 2,5 2,5 0,03 0,03 150 150 10,34 10.34 Вит. Е ТПГС Vit. E TPGS 945,25 945.25 94,53 94.53 472,63 472.63 94,53 94.53 472,63 472.63 32, 6 32, 6 Лимонная кислота Lemon acid 4,75 4.75 0,49 0.49 2,37 2,37 0, 47 0, 47 2,37 2,37 0,16 0.16 Ρηιν® Ρηιν® 1, 5 fifteen 0,5 0.5 МХЦ MHC 240,5 240.5 80,17 80.17 Аегореаг1 300® Aegoreag1 300® 400 400 27,59 27.59 всего Total 100 one hundred 100 one hundred 300 300 100 one hundred 500 500 100 one hundred 1450 1450 100 one hundred

Во всех случаях вводили 50 мг соединения 1, что означает то, что в некоторых случаях вводили две лекарственные формы одновременно. Средние уровни в плазме после перорального введения, измеренные в соответствии со способом, описанным в примере 1, изображены на фиг. 2. Из этих измерений были получены данные, приведенные в табл. 2.In all cases, 50 mg of compound 1 was administered, which means that in some cases two dosage forms were administered simultaneously. Average plasma levels after oral administration, measured in accordance with the method described in Example 1, are depicted in FIG. 2. From these measurements, the data shown in table. 2.

Таблица 2. Результаты исследования сравнительной биодоступности соединения 1 у самцов гончих собакTable 2. The results of the study of the comparative bioavailability of compound 1 in male beagle dogs

Тип препаративной формы Type of formulation Стах отношение Stah the attitude Относительная биодоступность Relative bioavailability Раствор мицелл Micelle solution 18 eighteen 7,6 7.6 Таблетка (тонкодисперсная) Tablet (fine) 1 one 1 one Наполненная жидкостью капсула Liquid filled capsule 8 8 3,5 3,5 Таблетка со встроенными мицеллами Embedded micelles tablet 10 10 5,7 5.7

Как показано выше, у самцов гончих собак относительная биодоступность композиции по настоящему изобретению, например таблетки, содержащей внедренные мицеллы, содержащие активное соединение, была примерно в 6 раз выше в сравнении с относительной биодоступностью таблетки, содержащей тонкодисперсное активное соединение.As shown above, in male beagle dogs, the relative bioavailability of a composition of the present invention, for example, a tablet containing embedded micelles containing an active compound, was about 6 times higher than the relative bioavailability of a tablet containing a finely divided active compound.

Claims (22)

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯCLAIM 1. Термостабильная твердая фармацевтическая композиция, содержащая наномицеллы, где мицеллы содержат плохо растворимое активное вещество, имеющее растворимость менее чем 33 г/л в воде при 37°С, растворенное в поверхностно-активном веществе или в смеси поверхностно-активных веществ, каждого имеющего значение гидрофильно-липофильного баланса более чем 8, и где мицеллы включены в матрицу водорастворимого фармацевтически приемлемого носителя, где термостабильная твердая фармацевтическая композиция получена способом, включающим следующие стадии:1. Thermostable solid pharmaceutical composition containing nanomicelles, where the micelles contain a poorly soluble active substance having a solubility of less than 33 g / l in water at 37 ° C, dissolved in a surfactant or in a mixture of surfactants, each of which is significant hydrophilic-lipophilic balance of more than 8, and where the micelles are included in the matrix of a water-soluble pharmaceutically acceptable carrier, where the thermostable solid pharmaceutical composition is obtained by a method comprising tadii: А) растворение плохо растворимого активного вещества, поверхностно-активного вещества или смеси поверхностно-активных веществ, каждого имеющего значение гидрофильно-липофильного баланса более чем 8 и комбинирование указанного растворенного активного вещества с материалом, обра- 14 026213 зующим матрицу, и водой для образования водного раствора наномицелл; иA) dissolving a poorly soluble active substance, surfactant, or a mixture of surfactants, each having a hydrophilic-lipophilic balance of more than 8, and combining said dissolved active substance with a matrix-forming material and water to form an aqueous a solution of nanomicelles; and В) высушивание смеси, полученной на стадии А), для получения твердой фармацевтической композиции, где мицеллы внедрены в материал, образующий матрицу.C) drying the mixture obtained in stage A), to obtain a solid pharmaceutical composition, where the micelles are embedded in the material forming the matrix. 2. Композиция по п.1, где смесь поверхностно-активных веществ, каждого имеющего значение гидрофильно-липофильного баланса более чем 8, дополнительно содержит один или более сорастворителей.2. The composition according to claim 1, where the mixture of surfactants, each with a hydrophilic-lipophilic balance value of more than 8, further comprises one or more cosolvents. 3. Композиция по п.1 или 2, где мицеллы имеют эффективный средний размер частиц менее чем 1000 нм, определенный с помощью лазерной дифракции как средневзвешенный диаметр Д 95%.3. The composition according to claim 1 or 2, where the micelles have an effective average particle size of less than 1000 nm, determined using laser diffraction as a weighted average diameter of D 95%. 4. Композиция по п.3, где мицеллы имеют эффективный средний размер частиц менее чем 500 нм, определенный с помощью лазерной дифракции как средневзвешенный диаметр Д 95%.4. The composition according to claim 3, where the micelles have an effective average particle size of less than 500 nm, determined using laser diffraction as a weighted average diameter of D 95%. 5. Композиция по пп.1-4, где одно поверхностно-активное вещество или смесь поверхностноактивных веществ присутствуют в количестве по меньшей мере 10% мас./мас.5. The composition according to claims 1 to 4, where one surfactant or mixture of surfactants is present in an amount of at least 10% wt./wt. 6. Композиция по пп.1-5, где поверхностно-активные вещества выбраны из полиоксиэтиленстеаратов, полиоксиэтиленсорбитановых эфиров жирной кислоты, полиоксиэтиленовых производных касторового масла, витамина Е ТПГС, неионных полиоксиэтилен-полиоксипропилен блок-сополимеров, водорастворимых длинноцепочечных органических фосфатных эфиров и инулинлаурил карбамата.6. The composition according to claims 1-5, wherein the surfactants are selected from polyoxyethylene stearates, polyoxyethylene sorbitan fatty acid esters, castor oil polyoxyethylene derivatives, TPGS vitamin E, non-ionic polyoxyethylene-polyoxypropylene block copolymers, water-soluble long chain organic phosphate esters and inorganic phosphates. 7. Композиция по п.5 или 6, где сорастворитель выбран из алкиленгликолей; многоатомных спиртов; полиоксиэтиленов; линейных полиолов и их смесей.7. The composition according to claim 5 or 6, where the co-solvent is selected from alkylene glycols; polyhydric alcohols; polyoxyethylene; linear polyols and mixtures thereof. 8. Композиция по п.7, где сорастворитель представляет собой полиэтиленгликоль (ПЭГ), обладающий молекулярной массой, равной или менее чем 800 г/моль.8. The composition according to claim 7, where the co-solvent is a polyethylene glycol (PEG) having a molecular weight equal to or less than 800 g / mol. 9. Композиция по п.8, где сорастворитель выбран из группы, состоящей из ПЭГ 200, ПЭГ 400 и ПЭГ 800.9. The composition of claim 8, where the co-solvent is selected from the group consisting of PEG 200, PEG 400 and PEG 800. 10. Композиция по п.7, где сорастворитель представляет собой полиэтиленгликоль (ПЭГ), имеющий молекулярную массу в интервале от 950 до 20000 г/моль.10. The composition according to claim 7, where the co-solvent is a polyethylene glycol (PEG) having a molecular weight in the range from 950 to 20,000 g / mol. 11. Композиция по п.10, где сорастворитель выбран из группы, состоящей из ПЭГ 2000, ПЭГ 3350, ПЭГ 4000 и ПЭГ 8000.11. The composition of claim 10, where the co-solvent is selected from the group consisting of PEG 2000, PEG 3350, PEG 4000 and PEG 8000. 12. Композиция по пп.1-11, где водорастворимый фармацевтически приемлемый носитель выбран из группы, состоящей из алкилцеллюлоз;12. The composition according to claims 1-11, where the water-soluble pharmaceutically acceptable carrier is selected from the group consisting of alkyl celluloses; гидроксиалкилцеллюлоз;hydroxyalkyl cellulose; гидроксиалкилалкилцеллюлоз;hydroxyalkylalkyl celluloses; карбоксиалкилцеллюлоз;carboxyalkyl cellulose; солей щелочных металлов карбоксиалкилцеллюлоз;alkali metal salts of carboxyalkyl celluloses; карбоксиалкилалкилцеллюлоз;carboxyalkylalkyl celluloses; сложных эфиров карбоксиалкилцеллюлозы;carboxyalkyl cellulose esters; крахмалов;starches; пектинов;pectins; производных хитина;chitin derivatives; полисахаридов и их солей щелочных металлов и аммония, карагиннанов, галактоманнанов, трагаканта, агар-агара, аравийской камеди, гуаровой камеди и ксантановой камеди;polysaccharides and their salts of alkali metals and ammonium, caraginnans, galactomannans, tragacanth, agar-agar, Arabian gum, guar gum and xanthan gum; полиакриловых кислот и их солей;polyacrylic acids and their salts; полиметакриловых кислот и их солей, сополимеров метакрилата; поливинилового спирта;polymethacrylic acids and their salts, methacrylate copolymers; polyvinyl alcohol; поливинилпирролидона, сополимеров поливинилпирролидона и винилацетата; полиалкиленоксидов и их сополимеров.polyvinylpyrrolidone, copolymers of polyvinylpyrrolidone and vinyl acetate; polyalkylene oxides and their copolymers. 13. Композиция по пп.1-12, где плохо растворимое активное вещество выбрано из группы, состоящей из каннабиоидных агонистов, каннабиоидных обратных агонистов и каннабиоидных антагонистов.13. The composition according to claims 1-12, where the poorly soluble active substance is selected from the group consisting of cannabioid agonists, cannabioid inverse agonists and cannabioid antagonists. 14. Композиция по любому из пп.1-13, где стадия высушивания представляет собой лиофильную сушку, сушку распылением, лиофильную сушку распылением, вакуумную сушку и их комбинацию.14. The composition according to any one of claims 1 to 13, wherein the drying step is freeze drying, spray drying, freeze drying, vacuum drying, and a combination thereof. 15. Способ изготовления твердой фармацевтической композиции по пп.1-14, включающий следующие стадии:15. A method of manufacturing a solid pharmaceutical composition according to claims 1-14, comprising the following steps: a) растворение плохо растворимого активного вещества в поверхностно-активном веществе или в смеси поверхностно-активных веществ, каждого имеющего значение гидрофильно-липофильного баланса более чем 8;a) dissolving a poorly soluble active substance in a surfactant or in a mixture of surfactants, each having a hydrophilic-lipophilic balance value of more than 8; b) смешивание раствора, полученного на стадии а) с водой для образования наномицелл;b) mixing the solution obtained in stage a) with water to form nanomicelles; c) растворение образующего матрицу материала в смеси, полученной на стадии Ь); иc) dissolving the matrix forming material in the mixture obtained in step b); and Д) высушивание смеси, полученной на стадии с), для получения твердой фармацевтической композиции, где мицеллы внедрены в образующий матрицу материал.D) drying the mixture obtained in stage c) to obtain a solid pharmaceutical composition, where the micelles are embedded in a matrix forming material. 16. Способ изготовления твердой фармацевтической композиции по пп.1-14, включающий следующие стадии:16. A method of manufacturing a solid pharmaceutical composition according to claims 1-14, comprising the following steps: а) растворение плохо растворимого активного вещества в поверхностно-активном веществе или в смеси поверхностно-активных веществ, каждого имеющего значение гидрофильно-липофильного балан- 15 026213 са более чем 8;a) dissolving a poorly soluble active substance in a surfactant or in a mixture of surfactants, each hydrophilic-lipophilic balance of 15,026,213 sa more than 8; b) растворение образующего матрицу материала в воде;b) dissolving the matrix forming material in water; c) смешивание раствора, полученного на стадии а), с раствором, полученным на стадии Ь), для образования наномицелл иc) mixing the solution obtained in stage a) with the solution obtained in stage b) to form nanomicelles and й) высушивание смеси, полученной на стадии с), для получения твердой фармацевтической композиции, где мицеллы внедрены в образующий матрицу материал.g) drying the mixture obtained in step c) to obtain a solid pharmaceutical composition, wherein the micelles are embedded in a matrix forming material. 17. Способ по п.15 или 16, где один или более сорастворителей добавляют к раствору, полученному на стадии а).17. The method according to clause 15 or 16, where one or more co-solvents are added to the solution obtained in stage a). 18. Способ изготовления твердой фармацевтической композиции по пп.1-14, включающий следующие стадии:18. A method of manufacturing a solid pharmaceutical composition according to claims 1-14, comprising the following steps: a) растворение плохо растворимого активного вещества в поверхностно-активном веществе или смеси поверхностно-активных веществ, каждого имеющего значение гидрофильно-липофильного баланса более чем 8;a) dissolving a poorly soluble active substance in a surfactant or mixture of surfactants, each having a hydrophilic-lipophilic balance value of more than 8; b) растворение раствора, полученного на стадии а), в воде для образования наномицелл;b) dissolving the solution obtained in stage a) in water to form nanomicelles; c) растворение образующего матрицу материала в растворе, полученном на стадии Ь); иc) dissolving the matrix forming material in the solution obtained in step b); and й) высушивание смеси, полученной на стадии с), для получения твердой фармацевтической композиции, где мицеллы внедрены в образующий матрицу материал.g) drying the mixture obtained in step c) to obtain a solid pharmaceutical composition, wherein the micelles are embedded in a matrix forming material. 19. Способ по п.18, включающий добавление одного или нескольких сорастворителей к раствору, полученному на стадии Ь).19. The method of claim 18, comprising adding one or more cosolvents to the solution obtained in step b). 20. Способ по пп.15-19, где стадию сушки выполняют с помощью лиофилизационной сушки, распылительной сушки, распылительной лиофилизационной сушки, вакуумной сушки или их сочетания.20. The method according to claims 15-19, wherein the drying step is performed by freeze drying, spray drying, spray freeze drying, vacuum drying, or a combination thereof. 21. Способ получения лекарственной формы твердой фармацевтической композиции, получаемой способом по пп.15-20, включающий переработку указанной твердой фармацевтической композиции в гранулы, прессованную таблетку, сублингвальную таблетку или буккальную таблетку.21. A method of obtaining a dosage form of a solid pharmaceutical composition obtained by the method according to claims 15-20, comprising processing said solid pharmaceutical composition into granules, a compressed tablet, a sublingual tablet or a buccal tablet. 22. Способ получения лекарственной формы твердой фармацевтической композиции, получаемой способом по пп.15-20, включающий заполнение капсулы или пакетика указанной твердой фармацевтической композицией.22. A method of obtaining a dosage form of a solid pharmaceutical composition obtained by the method according to claims 15-20, comprising filling a capsule or sachet with said solid pharmaceutical composition.
EA200900572A 2006-10-20 2007-10-19 Thermostable solid pharmaceutical composition comprising nanomicelles and process for preparing same EA026213B1 (en)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US85302306P 2006-10-20 2006-10-20
EP06122648 2006-10-20
PCT/EP2007/061194 WO2008046905A1 (en) 2006-10-20 2007-10-19 Micellar nanoparticles of chemical substances

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200900572A1 EA200900572A1 (en) 2009-10-30
EA026213B1 true EA026213B1 (en) 2017-03-31

Family

ID=38661928

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200900572A EA026213B1 (en) 2006-10-20 2007-10-19 Thermostable solid pharmaceutical composition comprising nanomicelles and process for preparing same

Country Status (9)

Country Link
EP (1) EP2083799A1 (en)
JP (1) JP5439182B2 (en)
KR (1) KR101434334B1 (en)
AU (1) AU2007312233B2 (en)
CA (1) CA2666587C (en)
EA (1) EA026213B1 (en)
IL (1) IL197701A (en)
NO (1) NO20091975L (en)
WO (1) WO2008046905A1 (en)

Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AR071375A1 (en) * 2008-04-22 2010-06-16 Solvay Pharm Gmbh FORMULATIONS FOR ACTIVE PHARMACEUTICAL INGREDIENTS OF DEFICIENT PERMEABILITY, PREPARATION AND PRODUCT PROCESS
RU2519193C2 (en) 2008-09-12 2014-06-10 Критикал Фармасьютикалс Лимитед Improving absorption of therapeutic agents through mucous membranes or skin
AR075180A1 (en) * 2009-01-29 2011-03-16 Novartis Ag SOLID ORAL FORMULATIONS OF A PYRIDOID-PYRIMIDINONE
WO2013163162A1 (en) * 2012-04-24 2013-10-31 Amylin Pharmaceuticals, Llc Site-specific enzymatic modification of exendins and analogs thereof
GB201304662D0 (en) 2013-03-14 2013-05-01 Sigmoid Pharma Ltd Compositions
FR3014317B1 (en) * 2013-12-11 2016-04-22 Patrice Binay NOVEL PROCESS FOR THE PRODUCTION OF TRANSMUCAL PHARMACEUTICAL FORMULATIONS AND FORMATIONS THUS OBTAINED
EP3424493A1 (en) * 2017-07-07 2019-01-09 SolMic Research GmbH Stable cannabinoid compositions
EP3886910A4 (en) * 2018-11-30 2022-07-27 Canopy Growth Corporation Compositions comprising a cannabinoid or a cannabis-derived compound, methods of making and use
JP7386967B2 (en) * 2019-07-25 2023-11-27 北京盛諾基医薬科技股▲フン▼有限公司 Icaritin nanomicelle preparation, its preparation method and its application
CN112915121A (en) 2019-12-06 2021-06-08 汉义生物科技(北京)有限公司 Cannabinoid nano micelle preparation and preparation method thereof
MX2022007013A (en) 2019-12-09 2022-09-07 Nicoventures Trading Ltd Oral product comprising a cannabinoid.
WO2023002199A1 (en) * 2021-07-22 2023-01-26 Nicoventures Trading Limited Composition comprising a constituent, derivative or extract of cannabis
CA3224601A1 (en) * 2021-07-22 2023-01-26 Steven Alderman Constituent, derivative or extract of cannabis in a water soluble matrix
WO2023002197A1 (en) * 2021-07-22 2023-01-26 Nicoventures Trading Limited Compositions comprising a constituent, derivative or extract of cannabis
WO2023002201A1 (en) * 2021-07-22 2023-01-26 Nicoventures Trading Limited Compositions comprising constituents, derivatives or extracts of cannabis

Citations (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5281420A (en) * 1992-05-19 1994-01-25 The Procter & Gamble Company Solid dispersion compositions of tebufelone
WO2001012155A1 (en) * 1999-08-17 2001-02-22 Lipocine, Inc. Compositions and methods for enhanced absorption of hydrophilic therapeutic agents
WO2001058450A2 (en) * 2000-02-09 2001-08-16 Sanofi-Synthelabo Use of central cannabinoid receptor antagonist for preparing medicines designed to facilitate smoking cessation
WO2003026647A1 (en) * 2001-09-21 2003-04-03 Solvay Pharmaceuticals B.V. Novel 4,5-dihydro-1h-pyrazole derivatives having cb1-antagonistic activity
WO2003026648A1 (en) * 2001-09-21 2003-04-03 Solvay Pharmaceuticals B.V. 4,5-dihydro-1h-pyrazole derivatives having potent cb1-antagonistic activity
WO2005041929A1 (en) * 2003-11-03 2005-05-12 Lipocine, Inc Pharmaceutical compositions with synchronized solubilizer release
WO2005053727A2 (en) * 2003-11-29 2005-06-16 Sangstat Medical Corporation Pharmaceutical compositions for bioactive peptide agents
WO2005063206A1 (en) * 2003-12-23 2005-07-14 Alza Corporation Methods and dosage forms for increasing solubility of drug compositions for controlled delivery
US20060074027A1 (en) * 2004-02-10 2006-04-06 Takeda Pharmaceutical Company Limited Sustained-release preparations
WO2006045799A2 (en) * 2004-10-25 2006-05-04 Solvay Pharmaceuticals Gmbh Pharmaceutical compositions comprising cb1 cannabinoid receptor antagonists and potassium channel openers for the treatment of diabetes mellitus type i, obesity and related conditions
WO2006113631A2 (en) * 2005-04-18 2006-10-26 Rubicon Research Pvt. Ltd. Bioenhanced compositions
WO2006135480A2 (en) * 2005-04-08 2006-12-21 Abbott Laboratories Oral pharmaceutical formulations comprising fenofibric acid and/or its salts

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB0305941D0 (en) * 2003-03-14 2003-04-23 Camurus Ab Composition
US20050191343A1 (en) * 2003-11-26 2005-09-01 Shire Laboratories, Inc. Micellar systems useful for delivery of lipophilic or hydrophobic compounds

Patent Citations (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5281420A (en) * 1992-05-19 1994-01-25 The Procter & Gamble Company Solid dispersion compositions of tebufelone
WO2001012155A1 (en) * 1999-08-17 2001-02-22 Lipocine, Inc. Compositions and methods for enhanced absorption of hydrophilic therapeutic agents
WO2001058450A2 (en) * 2000-02-09 2001-08-16 Sanofi-Synthelabo Use of central cannabinoid receptor antagonist for preparing medicines designed to facilitate smoking cessation
WO2003026647A1 (en) * 2001-09-21 2003-04-03 Solvay Pharmaceuticals B.V. Novel 4,5-dihydro-1h-pyrazole derivatives having cb1-antagonistic activity
WO2003026648A1 (en) * 2001-09-21 2003-04-03 Solvay Pharmaceuticals B.V. 4,5-dihydro-1h-pyrazole derivatives having potent cb1-antagonistic activity
WO2005041929A1 (en) * 2003-11-03 2005-05-12 Lipocine, Inc Pharmaceutical compositions with synchronized solubilizer release
WO2005053727A2 (en) * 2003-11-29 2005-06-16 Sangstat Medical Corporation Pharmaceutical compositions for bioactive peptide agents
WO2005063206A1 (en) * 2003-12-23 2005-07-14 Alza Corporation Methods and dosage forms for increasing solubility of drug compositions for controlled delivery
US20060074027A1 (en) * 2004-02-10 2006-04-06 Takeda Pharmaceutical Company Limited Sustained-release preparations
WO2006045799A2 (en) * 2004-10-25 2006-05-04 Solvay Pharmaceuticals Gmbh Pharmaceutical compositions comprising cb1 cannabinoid receptor antagonists and potassium channel openers for the treatment of diabetes mellitus type i, obesity and related conditions
US20060128673A1 (en) * 2004-10-25 2006-06-15 Michael Firnges Pharmaceutical compositions comprising CB1 cannabinoid receptor antagonists and potassium channel openers for the treatment of obesity and related conditions
WO2006135480A2 (en) * 2005-04-08 2006-12-21 Abbott Laboratories Oral pharmaceutical formulations comprising fenofibric acid and/or its salts
WO2006113631A2 (en) * 2005-04-18 2006-10-26 Rubicon Research Pvt. Ltd. Bioenhanced compositions

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
VERVAET C, REMON J P: "Continuous granulation in the pharmaceutical industry", CHEMICAL ENGINEERING SCIENCE, OXFORD, GB, vol. 60, 1 January 2005 (2005-01-01), GB, pages 3949 - 3957, XP002458753, ISSN: 0009-2509, DOI: 10.1016/j.ces.2005.02.028 *

Also Published As

Publication number Publication date
NO20091975L (en) 2009-07-09
EP2083799A1 (en) 2009-08-05
JP2010506886A (en) 2010-03-04
AU2007312233A1 (en) 2008-04-24
CA2666587C (en) 2015-12-22
WO2008046905A1 (en) 2008-04-24
EA200900572A1 (en) 2009-10-30
KR101434334B1 (en) 2014-08-28
IL197701A (en) 2014-12-31
IL197701A0 (en) 2009-12-24
AU2007312233B2 (en) 2012-09-20
JP5439182B2 (en) 2014-03-12
KR20090077074A (en) 2009-07-14
CA2666587A1 (en) 2008-04-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA026213B1 (en) Thermostable solid pharmaceutical composition comprising nanomicelles and process for preparing same
US7923026B2 (en) Embedded micellar nanoparticles
US20190275019A1 (en) Pharmaceutical compositions
JP5936705B2 (en) Pharmaceutical compositions with improved bioavailability of high melting point hydrophobic compounds
RU2489149C2 (en) Stabilised amorphous forms of imanitib mesylate
KR20100017109A (en) Ziprasidone formulations
EP3254699B1 (en) Solid dispersion containing dutasteride, and composition containing same
TWI392507B (en) Embedded micellar nanoparticles
EP3250188B1 (en) Pharmaceutical composition comprising aprepitant and method for the preparation thereof
WO2011113320A1 (en) Pharmaceutical compositions comprising dronedarone
CA2612288A1 (en) Pharmaceutical formulation of the tubulin inhibitor indibulin for oral administration with improved pharmacokinetic properties, and process for the manufacture thereof
EP3094315A1 (en) Pharmaceutical composition comprising aripiprazole or salt thereof
KR101799539B1 (en) Solid lipid nanoparticles composition comprising docetaxel for oral formulation
WO2010082855A1 (en) Pharmaceutical compositions comprising ziprasidone free base or ziprasidone hydrochloride and the method for their preparation
KR20110029249A (en) Pharmaceutical composition having the improved solubility of planlukast
rights are reserved by Kharde et al. Formulation and Evaluation of Fast Disintegrating Tablet of Carvedilol
TW201247246A (en) Dronedarone solid dispersion and its preparation method

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU

NF4A Restoration of lapsed right to a eurasian patent

Designated state(s): RU

MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): RU