KR102612001B1 - 리포좀 조성물을 포함하는 항암 치료 보조용 조성물 및 이를 이용한 약물 전달 방법 - Google Patents
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Abstract
일 양상에 따른 리포좀 조성물을 포함하는 항암 치료 보조용 조성물 및 약물 전달 방법에 따르면, 면역증강제의 면역세포내 전달 효율을 향상시켜 면역계의 활성을 높이고, 결과적으로는 여러 종류의 암 환자에게서 암 치료 효과를 증진시킬 수 있다.
Description
리포좀 조성물을 포함하는 항암 치료 보조용 조성물 및 이를 이용한 약물 전달 방법에 관한 것이다.
암은 우리나라 국민의 사망률 1위를 기록하는 질병으로, 항암제 개발의 필요성은 꾸준히 대두되고 있다.
항암제 개발 과정을 살펴보면, 빠르게 증식하는 종양세포의 특성을 이용하여 분열하는 세포를 공격하는 화학항암제와 종양 세포의 특정 분자나 신호전달 체계를 공격하는 표적항암제가 존재하였으나, 여러 부작용이 존재하였고, 체내의 선천면역을 이용하여 부작용을 최소화할 수 있는 면역항암제가 등장하였다.
면역항암치료란, 인체의 면역체계를 활성화시켜서 암세포와 싸우게 하는 암 치료법을 말한다. 면역항암치료는 면역시스템을 이용하여 암세포만 공격해 기존의 항암치료보다 부작용이 적고, 면역시스템의 기억능력과 적응력을 이용하기 때문에 장기간의 항암효과를 얻을 수 있다는 장점이 있다. 상기와 같이 기존 항암제의 단점을 극복하는 면역항암치료는 암 치료의 새로운 패러다임으로 각광받고 있으며, 사이언스지는 2013년 올해의 연구로 면역항암제를 선정한 바 있다.
그러나, 기존 면역치료법은 면역기능을 높이는 것이 아니라 면역세포에 대한 암의 회피 기능을 무력화시키는 방법이다. 면역항암제의 치료효과는 기존의 화학항암제 보다 우월하다고 알려져 있으나, 모든 환자에게 적용되지 않고, 극소수의 환자에게만 치료 효과를 보이는 한계가 있었다. 한 연구결과에 따르면, 면역항암제를 단독으로 사용할 때 최대 80%의 환자들에게서는 작용하지 않는다고 알려져 있다. 따라서 현재 면역항암제 투여 시 다른 치료제와 병용하여 치료율을 향상시키는 것이 일반적인 방법이다.
병용 방법의 예시로서, 다른 면역항암제와의 병용, 분자표적 약물과의 병용, 화학요법과의 병용, 방사선요법과의 병용, 면역증강제와의 병용 등이 있다. 그 중 면역증강제(immunologic adjuvant)란 체내의 면역 반응을 강화 또는 조절하는 물질을 의미하며, 특정 백신과 함께 사용될 때 항원 특이적 면역을 증진시키는 것일 수 있다. 항암면역반응을 효과적으로 유도하기 위해서는 면역증강제가 효과적으로 면역세포에 전달될 필요가 있다. 일반적으로는 알루미늄 염을 이용한 면역증강제가 널리 사용되고 있으나, 기존의 면역증강제는 세포 내 전달율이 저조한 한계가 존재하였다.
따라서, 본 발명자들은 기존의 알루미늄 염을 이용한 방법이 아닌 세포막결합성 리포좀을 사용하였다. 세포 내 전달율을 높인 리포좀을 이용하여 면역증강제를 효과적으로 전달함과 동시에, 비가역적 전기천공법을 병용하여 항암면역활성을 높임으로서 암 치료의 효과를 증대시키고자 하였다.
일 양상은 이중지질막으로 구성되고, 내부에 면역증강제(immunotherapy adjuvant)를 포함하는 세포막결합성 리포좀(fusogenic liposomes; FLs)으로서, 상기 리포좀은 비가역적 전기천공법으로 투여되는 것인 리포좀을 제공한다.
다른 양상은, 상기 리포좀을 포함하는 항암 치료 보조용 약학적 조성물을 제공한다.
다른 양상은, 상기 리포좀을 포함하는 약물전달용 약학적 조성물을 제공한다.
또 다른 양상은 면역증강제가 봉입된 세포막결합성 리포좀(fusogenic liposomes; FLs)을 제조하는 단계; 상기 리포좀을 비가역적 전기천공법(irreversible electroporation, IRE)을 이용하여 개체에 투여하는 단계를 포함하는 개체에 약물을 전달하는 방법을 제공한다.
일 양상은 이중지질막으로 구성되고, 내부에 면역증강제(immunotherapy adjuvant)를 포함하는 세포막결합성 리포좀(fusogenic liposomes; FLs)으로서, 상기 리포좀은 비가역적 전기천공법으로 투여되는 것인 리포좀을 제공한다.
다른 양상은, 상기 리포좀을 포함하는 항암 치료 보조용 약학적 조성물을 제공한다.
다른 양상은, 상기 리포좀을 포함하는 약물전달용 약학적 조성물을 제공한다.
다른 양상은, 상기 리포좀을 그를 필요로 하는 개체에 투여하는 단계를 포함하는 암을 예방 또는 치료하는 방법을 제공한다.
본 명세서에서 용어 “면역증강제(immunotherapy adjuvant)”는 항암제 내성이나 항암제의 부작용을 억제 또는 개선시키기 위해 사용되는 보조제를 의미할 수 있으며, "항암 치료 보조용 조성물", "항암 치료 보조용 조성물(anti-cancer therapy adjuvant)", 또는 "항암 보조제(anti-cancer adjuvant)"로 명명되기도 한다.
상기 면역증강제는 자극인자 작용제(Stimulator of interferon genes agonist: STING agonist)을 포함하는 것일 수 있다.
상기 자극인자 작용제는, STING 신호전달(signaling)을 활성화(activation)시킬 수 있는 DNA, RNA, 단백질, 펩타이드 단편, 화합물을 의미하는 것일 수 있다.
상기 자극인자 작용제는 c-di-GMP(cyclic diguanylate), cGAMP, 3'3'-cGAMP, c-di-GAMP, c-di-AMP, 2'3'-cGAMP, 10-(카복시메틸)9(10H)아크리돈(CMA)(10-(carboxymethyl)9(10H)acridone(CMA)), 5,6-디메틸크산테논-4-아세트산(5,6-Dimethylxanthenone-4-acetic acidㅡDMXAA), 메톡시본(methoxyvone), 6, 4'-디메톡시플라본(6, 4'-dimethoxyflavone), 4'-메톡시플라본(4'-methoxyflavone), 3', 6'-디하이드록시플라본(3', 6'-dihydroxyflavone), 7, 2'-디하이드록시플라본(7, 2'-dihydroxyflavone), 다이드제인(daidzein), 포르모노네틴(formononetin), 레투신 7-메틸 에터(retusin 7-methyl ether) 또는 크산톤(xanthone) 일 수 있다.
본 명세서에서 용어 “세포막결합성 리포좀(fusogenic liposomes; FLs)”이란, 세포의 이중지질막으로 구성되며, 세포막에 융합하여 약물을 포접하는 세포막성 수포를 의미할 수 있다. 리포좀의 이중지질막은 세포의 이중지질막과 유사한 성분으로 구성되는 것일 수 있다. 구체적으로, 기본 지질(base lipid) 또는 PEG(polyethylene glycol; 폴리에틸렌 글리콜)가 결합된 지질로 구성되는 것일 수 있다.
상기 세포막 결합성 리포좀의 이중지질막은 DOPE(dioleoylphosphatidylethanolamine), DMPC(1,2-dimyristoyl-sn-glycero-3-phosphocholine), DOPC(1,2-di-(9Z-octadecenoyl)-sn-glycero-3-phosphocholine), PEG-PE(Dioleoyl-N-(monomethoxypolyethylene glycol succinyl)phosphatidylethanolamine), DOTAP(N-[1-(2,3-Dioleoyloxy)propyl]-N, N, N-trimethylammonium methyl-sulfate) 및 DiR(1,1'-Dioctadecyl-3,3,3',3'-Tetramethylindotricarbocyanine Iodide)으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 것을 포함하는 것일 수 있다.
상기 리포좀은 DOPE, PEG-PE, 및 DOTAP을 포함하는 것일 수 있고, DOPC, PEG-PE, 및 DOTAP을 포함하는 것일 수 있으며, 또한 DMPC, PEG-PE, 및 DOTAP을 포함하는 것일 수 있다.
상기 DOPE은 하기 화학식 1의 구조를 포함하는 것일 수 있다.
[화학식 1]
상기 DOPC은 하기 화학식 2의 구조를 포함하는 것일 수 있다.
[화학식 2]
상기 DMPC은 하기 화학식 3의 구조를 포함하는 것일 수 있다.
[화학식 3]
상기 PEG-PE는 하기 화학식 4의 구조를 포함하는 것일 수 있다.
[화학식 4]
상기 DOTAP는 하기 화학식 5의 구조를 포함하는 것일 수 있다.
[화학식 5]
일 구체예에 있어서, 상기 리포좀은 DOPE 및 PEG-PE를 포함하며, 상기 DOPE 대 상기 PEG-PE의 몰(mol) 비율은 1 대 0.1 내지 1 대 1.6 인 것일 수 있다. 또한, 상기 리포좀은 DOPC, 및 PEG-PE를 포함하며, 상기 DOPC 대 상기 PEG-PE의 몰(mol) 비율은 1 대 0.1 내지 1 대 1.6 인 것일 수 있다.
일 구체예에 있어서, 상기 리포좀은 DOPE, DOTAP 및 DiR을 포함하는 것일 수 있다. 더불어 상기 DOPE 대 상기 DOTAP의 몰(mol) 비율은 1 대 0.7 내지 1 대 1.4일 수 있다. 구체적으로, 1 대 0.8, 1 대 0.9, 1 대 1, 1 대 1.1, 1 대 1.2, 1 대 1.3일 수 있다. 바람직하게는 1 대 1일 수 있다.
일 구체예에 있어서, 상기 DOTAP 대 상기 DiR의 몰 비율은 1 대 0.05 내지 1대 0.3 일 수 있다. 구체적으로, 상기 몰 비율은 1 대 0.07, 1 대 0.1, 1 대 0.15, 1 대 0.2, 1 대 0.25 일 수 있다. 바람직하게는 1 대 0.2 일 수 있다.
일 구체예에 있어서, 상기 리포좀은 DMPC, PEG-PE, DOTAP 및 DiR을 포함하는 것일 수 있다. 더불어 상기 DMPC 대 상기 DOTAP의 몰(mol) 비율은 1 대 0.7 내지 1 대 1.4일 수 있다. 구체적으로, 1 대 0.8, 1 대 0.9, 1 대 1, 1 대 1.1, 1 대 1.2, 1 대 1.3일 수 있다. 바람직하게는 1 대 1일 수 있다.
일 구체예에 있어서, 상기 DMPC 대 상기 PEG-PE의 몰 비율은 1 대 0.05 내지 1대 2 일 수 있다. 구체적으로, 1 대 0.07, 1 대 0.1, 1 대 0.15, 1 대 0.2, 1 대 0.25, 1 대 1, 1 대 2 일 수 있다. 바람직하게는 1 대 1 일 수 있다.
일 구체예에 있어서, 상기 DOTAP 대 상기 DiR의 몰 비율이 1 대 0.05 내지 1대 0.3 일 수 있다. 구체적으로, 1 대 0.07, 1 대 0.1, 1 대 0.15, 1 대 0.2, 1 대 0.25 일 수 있다. 바람직하게는 1 대 0.2 일 수 있다.
일 구체예에 있어서, 상기 리포좀은 DOPC, DOTAP 및 DiR을 포함하는 것일 수 있다. 더불어 상기 DOPC 대 상기 DOTAP의 몰(mol) 비율은 1 대 0.7 내지 1 대 1.4일 수 있다. 구체적으로, 1 대 0.8, 1 대 0.9, 1 대 1, 1 대 1.1, 1 대 1.2, 1 대 1.3일 수 있다. 바람직하게는 1 대 1일 수 있다.
일 구체예에 있어서, 상기 DOTAP 대 상기 DiR의 몰 비율은 1 대 0.05 내지 1대 0.3 일 수 있다. 구체적으로, 1 대 0.07, 1 대 0.1, 1 대 0.15, 1 대 0.2, 1 대 0.25 일 수 있다. 바람직하게는 1 대 0.2 일 수 있다.
상기 몰 비율이 상기 범위 미만이거나 또는 범위를 초과하는 경우, 세포막에 대한 결합성이 부족하여 세포막결합성 리포좀으로 적합하지 않은 바 약물 전달률이 떨어지는 문제점이 있을 수 있다.
일 구체예에 있어서, 상기 리포좀의 표면 전하는 양이온일 수 있다. 표면의 양이온으로 인해 세포막 융합이 용이하게 이루어지는 효과가 있을 수 있다.
또한, DMPC 및 PEG-PE를 포함하는 리포좀의 경우, PEG-PE 비율이 높을수록 제타 전위가 놓은 것일 수 있으며, DOPC 및 PEG-PE을 포함하는 리포좀의 경우 PEG-PE 비율에 상관없이 DMPC 및 PEG-PE를 포함하는 리포좀보다 제타 전위가 높은 것일 수 있다. 상기 제타 전위는 리포좀의 크기에 영향을 미치지 않는 것일 수 있다.
일 구체예에 있어서, 상기 리포좀의 크기는 30nm 내지 200nm일 수 있다. 구체적으로, 30 내지 190, 30 내지 180, 40 내지 170, 40 내지 160, 50 내지 150, 50 내지 140 55 내지 140, 60 내지 135, 65 내지 130, 70 내지 125, 75 내지 120, 80 내지 120, 85 내지 115nm일 수 있다. 바람직하게는 50 내지 110 nm일 수 있다.
일 구체예에 있어서, 상기 조성물은 리포좀을 1 X 103 내지 1 X 109 개 포함하는 것일 수 있다. 구체적으로, 상기 리포좀을 1 X 104 내지 1 X 108, 또는 1 X 105 내지 1 X 107 개 포함하는 것일 수 있다. 상기 조성물에 포함되는 상기 리포좀의 수가 상기 범위 미만이거나 또는 범위를 초과하는 경우, 리포좀 내의 약물의 활성도가 충분하지 못한 문제점이 있을 수 있다.
일 실시예에 있어서, 상기 리포좀은 항암제에 의한 항암 효과의 증가, 전이 억제 효과의 증가, 항암제 내성 감소 또는 면역활성의 촉진 효과를 가지는 것을 확인하였다.
일 실시예에 있어서 일 양상의 리포좀이 상기 지질 종류 및 몰 비율을 포함할 때, 비세포막 결합성 리포좀과 비교하여 리포좀 내 면역증강제의 인터페론 활성도가 높고 면역증강제의 종양 내 축척률이 높은 것을 확인하였다. 따라서, 일 양상에 따른 리포좀은 대상 세포 내에 면역증강제를 효과적으로 전달할 수 있다.
본 명세서에서 용어 “전기천공법(irreversible electroporation, IRE)”이란, DNA 또는 약물 현탁액에 세포를 넣은 다음, 고전압의 펄스를 사용하여 세포 내에 DNA 또는 약물을 도입하는 것을 이용한 방법이다. 본 명세서에서 용어 “비가역적 전기천공법”이란, DNA 또는 약물을 세포 내 도입 시 도입 효율이 높은 전기천공법을 의미한다.
일 구체예에 있어서, 상기 비가역적 전기천공법의 전압은 200V 내지 3500V일 수 있다. 구체적으로, 200 내지 3300, 200 내지 3000, 300 내지 2900, 300 내지 200, 400 내지 2700, 400 내지 2600, 500 내지 2500, 600 내지 2400V일 수 있다.
일 구체예에 있어서, 상기 비가역적 전기천공법의 펄스(pulse)는 5회 내지 100회일 수 있다. 구체적으로, 5 내지 99, 8 내지 90, 10 내지 85, 15 내지 80, 20 내지 75, 25 내지 70, 30 내지 65, 30 내지 60회, 35 회 내지 55회일 수 있다.
일 구체예에 있어서, 상기 비가역적 전기천공법의 펄스(pulse)의 지속시간은 1 μs 내지 1500 μs 일 수 있다. 구체적으로, 10 내지 1400, 30 내지 1300, 50 내지 1200, 70 내지 1100, 80 내지 1000, 90 내지 1000, 100 내지 950, 110 내지 900, 120 내지 850, 150 내지 830, 180 내지 800, 200 내지 770, 230 내지 750, 250 내지 730, 270 내지 700, 300 내지 670, 300 내지 650, 300 내지 600, 330 내지 570, 330 내지 550 μs일 수 있다.
일 구체예에 있어서, 상기 비가역적 전기천공법의 바늘 간격은 0.5 mm 내지 10 mm일 수 있다. 구체적으로, 0.7 내지 10, 1 내지 9, 1.3 내지 8.5, 1.3 내지 8, 1.5 내지 7.5, 1.5 내지 7, 1.8 내지 6.7, 1.8 내지 6.5, 2 내지 6.3, 2 내지 6, 2.3 내지 5.7, 2.3 내지 5.5, 2.3 내지 5.3, 2.4 내지 5, 2.5 내지 4.7, 2.5 내지 4.5, 2.5 내지 4, 2.8 내지 4.3, 2.8 내지 4 또는 2.8 내지 3.8nm일 수 있다.
상기 펄스 지속시간 또는 바늘 간격이 상기 범위를 초과하는 경우, 리포좀의 안정성이 떨어질 수 있으며, 상기 범위 미만인 경우 천공이 충분하지 않은 문제점이 있을 수 있다.
일 구체예에 있어서, 상기 리포좀은 상기 전기천공법과 병용하거나, 상기 전기천공법의 전기적 자극에 의해 세포 내로 봉입됨으로써, 면역활성을 보다 촉진시킬 수 있다. 또한, 수지상세포의 성숙을 촉진하고 세포독성 T세포의 활성화를 촉진시켜 효과적인 면역항암치료를 촉진하는 것일 수 있다.
일 실시예에 있어서, 상기 세포막결합성 리포좀이 전기천공법과 병용되어 투여될 때, 단순 투여한 경우보다 세포 내 약물 축척률이 높음을 확인하였다. 따라서, 일 양상에 따른 리포좀은 적용 부위에 약물을 효과적으로 전달할 수 있다.
일 구체예에 있어서, 상기 조성물은 항암제와 동시에, 별도로, 또는 순차적으로 병용 투여되어 항암제의 항암효과 구체적으로, 암세포 성장 저해 효과 또는 암의 전이 억제 효과를 증진시키는 것일 수 있다. 상기 조성물은 항암제와 병용 투여될 때 발생되는 효과가, 상기 조성물이 단독으로 투여될 때 발생되는 효과보다 더 큰 것을 의미할 수 있다. 구체적으로, 상기 조성물의 단독 투여시에는 유의한 항암효과를 나타내지 않으나, 항암제와 병용 투여 시 항암제의 항암 효과를 증진시키는 것일 수 있다. 본 명세서에서 용어 "항암제의 항암효과 증진"은 항암제 민감성을 증진시켜 항암제의 반복 투여 시에 항암효과 지속성을 증가시키는 것을 의미할 수 있다.
일 구체예에 있어서, 상기 조성물은 항암제와 반복적으로 교차 투여되는 것일 수 있다. 더불어, 교차 투여 시 상기 조성물의 용량이 점차적으로 증가하는 것일 수 있다.
본 명세서에서 용어 "억제"는 항암 보조제의 투여에 의해 항암제의 부작용이나 내성을 감소시키는 모든 행위를 의미할 수 있고, 본 명세서에서 용어, "개선"이란 항암보조제의 투여에 의한 항암제 부작용이나 내성의 감소 또는 항암제 부작용이나 내성의 감소로 인한 암에 의한 증세가 호전되거나 이롭게 변경되는 모든 행위를 의미할 수 있다.
본 명세서에서 용어 "치료(treatment)" 및 "예방(prevention)"은 질병을 앓거나 또는 질병을 발병할 위험이 있는 개체에게, 상기 개체의 상태(예를 들면, 하나 이상의 증상)의 개선, 질병 진행의 지연, 증상 발생의 지연 또는 증상 진행의 둔화 등을 포함한 효과를 제공하는 임의의 형태의 치료 또는 예방을 의미한다. 따라서, 본 명세서에서 용어 "치료(treatment)"는 또한 증상의 발생을 예방하는 개체의 예방적 치료를 포함한다.
일 구체예에 있어서, 상기 조성물은 항암제 내성 암에 대한 항암제의 항암 효과를 증진시키기 위한 것일 수 있다. 본 명세서에서 용어 "항암제 내성 암"은 항암제 투여에 의한 항암 치료에서 암의 예방, 개선 또는 치료가 효과적으로 이루어지지 않는 상태를 의미할 수 있다., 구체적으로, 암 세포의 항암제에 대한 민감성이 낮아져서 항암제로 인해 유도되는 세포 사멸, 세포 독성 기전이 효과적으로 이루어지지 않는 모든 종류의 암뿐만 아니라, 초기에는 항암제 투여에 따른 항암 효과가 나타났으나, 반복적인 항암제 투여에 의해 점차 항암제에 대한 항암 효과가 감소되거나 효과가 사라진 암을 모두 포함하는 것일 수 있다.
일 구체예에 있어서, 상기 암은, 자궁경부암, 유방암, 난소암, 전립선암, 고환암, 요로상피 암종, 방광암, 비소세포 폐암, 소세포 폐암, 육종, 결장직장 선암종, 위장 기질 종양, 위식도 암종, 결장직장암, 췌장암, 신장암, 간세포성암, 악성 중피종, 백혈병, 림프종, 골수이형성증 증후군, 다발성 골수종, 이행 세포 암종, 신경모세포종, 형질 세포 신생물, 윌름스 종양, 또는 간세포성 암종일 수 있다.
일 구체예에 있어서, 상기 조성물은 1종 이상의 추가의 요법(구체적으로, 1종 이상의 추가의 치료제 및/또는 1종 이상의 치료 요법)또는 1종 이상의 추가의 암 요법을 투여하는 것을 추가로 포함할 수 있다.
상기 1종 이상의 추가의 암 요법은 비제한적으로 수술, 방사선요법, 화학요법, 독소 요법, 면역요법, 동결요법, 암 백신(구체적으로, HPV 백신, B형 간염 백신, 온코파지, 프로벤지) 및 유전자 요법, 뿐만 아니라 그의 조합을 포함할 수 있다. 면역요법은 비제한적으로 입양 세포 요법, 줄기 세포 및/또는 수지상 세포의 유도, 수혈, 세척, 및/또는 비제한적으로 종양의 동결을 포함한 다른 치료를 포함할 수 있다.
상기 1종 이상의 추가 암 요법은, 1종 이상의 추가의 화학요법제를 투여하는 것을 포함할 수 있다.
일 구체예에 있어서, 추가의 화학요법제는 면역조정 모이어티 또는 면역 체크포인트 억제제일 수 있다. 구체적으로, 면역 체크포인트 억제제는 CTLA-4, PD-1, PD-L1, PD-1-PD-L1, PD-1-PD-L2, 인터류킨-2(IL-2), 인돌아민 2,3-디옥시게나제(IDO), IL-10, 형질전환 성장 인자-β(TGFβ), T 세포 이뮤노글로불린 및 뮤신 3(TIM3 또는 HAVCR2), 갈렉틴 9-TIM3, 포스파티딜세린-TIM3, 림프구 활성화 유전자 3 단백질(LAG3), MHC 클래스 II-LAG3, 4-1BB-4-1BB 리간드, OX40-OX40 리간드, GITR, GITR 리간드-GITR, CD27, CD70-CD27, TNFRSF25, TNFRSF25-TL1A, CD40L, CD40-CD40 리간드, HVEM-LIGHT-LTA, HVEM, HVEM-BTLA, HVEM-CD160, HVEM-LIGHT, HVEM-BTLA-CD160, CD80, CD80-PDL-1, PDL2-CD80, CD244, CD48-CD244, CD244, ICOS, ICOS-ICOS 리간드, B7-H3, B7-H4, VISTA, TMIGD2, HHLA2-TMIGD2, BTNL2를 포함한 부티로필린, Siglec 패 밀리, TIGIT 및 PVR 패밀리 구성원, KIR, ILT 및 LIR, NKG2D 및 NKG2A, MICA 및 MICB, CD244, CD28, CD86-CD28, CD86 -CTLA, CD80-CD28, CD39, CD73 아데노신-CD39-CD73, CXCR4-CXCL12, 포스파티딜세린, TIM3, 포스 파티딜세린-TIM3, SIRPA-CD47, VEGF, 뉴로필린, CD160, CD30, 및 CD155; 구체적으로, CTLA-4 또는 PD1 또는 PD-L1)로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 면역 체크포인트 수용체를 표적화하는 것일 수 있다.
일 구체예에 있어서, 상기 면역 체크포인트 억제제는 우렐루맙, PF-05082566, MEDI6469, TRX518, 바를리루맙, CP-870893, 펨브롤리주맙(PD1), 니볼루맙(PD1), 아테졸리주맙(이전 MPDL3280A)(PDL1), MEDI4736(PD-L1), 아벨루맙(PD-L1), PDR001(PD1), BMS-986016, MGA271, 리릴루맙, IPH2201, 에막투주맙, INCB024360, 갈루니세 르팁, 울로쿠플루맙, BKT140, 바비툭시맙, CC-90002, 베바시주맙, 및 MNRP1685A, 및 MGA271로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 것일 수 있다.
일 구체예에 있어서, 추가의 화학요법제는 STING 효능제일 수 있다. 구체적으로, STING 효능제는 플라보노이드를 포함할 수 있다. 상기 플라보노이드는 10-(카르복시메틸)-9(10H)아크리돈(CMA), 5,6-디메틸크산테논-4-아세트산(DMXAA), 메톡시본, 6,4'-디 메톡시플라본, 4'-메톡시플라본, 3',6'-디히드록시플라본, 7,2'-디히드록시플라본, 다이드제인, 포르모노네틴, 레투신 7-메틸 에테르, 크산톤, 또는 그의 임의의 조합을 포함할 수 있다. 또한, STING 효능제는 10-(카르복시메틸)-9(10H)아크리돈(CMA)일 수 있고, STING 효능제는 5,6-디메 틸크산테논-4-아세트산(DMXAA), 메톡시본 6,4'-디메톡시플라본, 4'-메톡시플라본, 또는 6'-디히드록시플라본, 7,2'-디히드록시플라본, 다이드제인, 포르모노네틴, 레투신 7-메틸 에테르, 크산톤일 수 있다. 또한, 일 구체예에 있어서 상기 플라보노이드는 DMXAA를 포함한다.
일 구체예에 있어서, 추가의 화학요법제는 알킬화제일 수 있다. 알킬화제는 시스플라틴, 카르보플라틴, 메클로레타민, 시클로포스파미드, 클로람부실, 이포 스파미드 및/또는 옥살리플라틴을 포함한다. 또한, 상기 알킬화제는 생물학적으로 중요한 분자 내에서 아미노, 카르복실, 술프히드릴 및 포스페이트 기와의 공유 결합을 형성함으로써 세포 기능을 손상시킴으로써 기능할 수 있거나, 또는 세포의 DNA를 변경시킴으로써 작용할 수 있다. 추가 실시양태에서, 알킬화제는 합성, 반 합성 또는 유도체이다.
일 구체예에 있어서, 추가의 화학요법제는 항대사물일 수 있다. 항대사물은 또한 RNA 합성에 영향을 미칠 수 있다. 상기 항대사물은 아자티 오프린 및/또는 메르캅토퓨린을 포함한다.
일 구체예에 있어서, 추가의 화학요법제는 식물 알칼로이드 및/또는 테르페노이드일 수 있다. 식물 알칼로이드 및/또는 테르페노이드는 빈카 알칼로이드, 포도필로톡신 및/또는 탁산이다. 빈카 알칼로이드는 일반적으로 튜불린의 특이적 부위에 결합하여, 일반적으로 세포 주기의 M 기 동안, 튜불린이 미세관으로 어셈블리되는 것을 억제한다.
일 구체예에 있어서, 추가의 화학요법제는 스틸베노이드일 수 있다. 스틸베노이드는 레스베라트롤, 피세아타놀, 피노실빈, 프테로스틸벤, 알파-비니페린, 암펠롭신 A, 암펠롭신 E, 딥토인도네신 C, 딥토인도네신 F, 엡실론- 비니페린, 플렉수오솔 A, 그네틴 H, 헴슬레야나 D, 호페아페놀, 트랜스-딥토인도네신 B, 아스트린긴, 피세이드 및 딥토인도네신 A를 포함한다. 추가 실시양태에서, 스틸베 노이드는 합성, 반합성 또는 유도체이다.
일 구체예에 있어서, 추가의 화학요법제는 세포독성 항생제일 수 있다. 상기 세포독성 항생제는 비제한적으로 악티노마이신, 안트라센디온, 안트라시클린, 탈리도미드, 디클로로아세트산, 니코틴산, 2-데옥시글루코스 및/또는 클로파지민일 수 있다.
일 구체예에 있어서, 추가의 화학요법제는 엔도스타틴, 안지오제닌, 안지오스타틴, 케모카인, 안지오아레스틴, 안지오스타틴(플라스미노겐 단편), 기저막 콜라겐-유래 항-혈관신생 인자(툼스타틴, 칸스타틴, 또는 아레스틴), 항혈관신생 항트롬빈 III, 신호 전달 억제제, 연골-유래 억제제(CDI), CD59 보체 단편, 피브로넥틴 단편, gro-베타, 헤파리나제, 헤파린 헥사사카라이드 단편, 인간 융모성 고나도트로핀(hCG), 인터페론 알파/베 타/감마, 인터페론 유도성 단백질(IP-10), 인터류킨-12, 크링글 5(플라스미노겐 단편), 메탈로프로테이나제 억제제(TIMP), 2-메톡시에스트라디올, 태반 리보뉴클레아제 억제제, 플라스미노겐 활성화제 억제제, 혈소판 인 자-4(PF4), 프로락틴 16 kD 단편, 프로리페린-관련 단백질(PRP), 다양한 레티노이드, 테트라히드로코르티솔- S, 트롬보스폰딘-1(TSP-1), 형질전환 성장 인자-베타(TGF-β), 바스큘로스타틴, 바소스타틴(칼레티쿨린 단편), 알트레타민, 안히드로빈블라스틴, 아우리스타 틴, 벡사로텐, 비칼루타미드, BMS 184476, 2,3,4,5,6-펜타플루오로-N-(3-플루오로-4-메톡시페닐)벤젠 술폰아미드, 블레오마이신, N,N-디메틸-L-발릴-L-발릴-N-메틸-L-발릴-L-프롤리-1-L프롤린-t-부틸아미드, 카켁틴, 세마도틴, 클로람부실, 시클로포스파미드, 3',4'-디데히드로-4'-데옥시-8'-노르빈카류코블라스틴, 도세탁솔, 도세탁셀, 시클로포스파미드, 카르보플라틴, 카르무스틴, 시스플라틴, 크립토피신, 시클로포스파미드, 시타라빈, 다카르바진(DTIC), 닥티노마이신, 다우노루비신, 데시타빈 돌라스타틴, 독소루비신(아드리아마이신), 에토포시드, 5-플루오로우라실, 피나스테리드, 플루타미드, 히드록시우레아 및 히드록시우레 아탁산, 이포스파미드, 리아로졸, 로니다민, 로무스틴(CCNU), MDV3100, 메클로레타민(질소 머스타드), 멜팔란, 미보불린 이세티오네이트, 리족신, 세르테네프, 스트렙토조신, 미토마이신, 메토트렉세이트, 탁산, 닐루타미드, 오나프리스톤, 파클리탁셀, 프레드니무스틴, 프로카르바진, RPR109881, 스트라무스틴 포스페이트, 타목시펜, 타소네르민, 탁솔, 트레티노인, 빈블라스틴, 빈크리스틴, 빈데신 술페이트, 및 빈플루닌으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 것일 수 있다.
일 구체예에 있어서, 제2 치료제 또는 요법은 화학 물질과 접촉시키거나 또는 그를 투여하기 전 약 1시간 전, 또는 약 6시간 전, 또는 약 12시간 전, 또는 약 24시간 전, 또는 약 48시간 전, 또는 약 1주일 전, 또는 약 1개월 전에 대상체에게 투여되는 것일 수 있다.
일 구체예에 있어서, 제2 치료제 또는 요법은 화학 물질과 접촉시키거나 또는 그를 투여하는 시점에 거의 동시에 대상체에게 투여되는 것일 수 있다.
일 구체예에 있어서, 제2치료제 또는 요법의 화학물질은 화학물질과 접촉시키거나 또는 그를 투여한후 약 1시간 후, 또는 약 6시간 후, 또는 약 12시간 후, 또는 약 24시간 후, 또는 약 48시간 후, 또는 약 1주일 후, 또는 약 1개월 후에 대상체에게 투여되는 것일 수 있다.
일 구체예에 있어서, 상기 항암 치료는 면역항암치료를 포함하는 것일 수 있다.
일 구체예에 있어서, 상기 조성물은 기존에 알려져 있는 다른 면역항원보강제를 추가로 포함할 수 있으며, 다른 면역항원보강제로는 바람직하게는 모노포스포릴 리피드 A(monophosphoryl lipid A, MPL) 및 GLA-SE(Glucopyranosyl Lipid Adjuvant, formulated in a stable nano-emulsion of squalene oilin- water) 중 하나를 포함하는 것일 수 있다.
상기 조성물은 약학적 조성물일 수 있다. 이 경우, 상기 약학적 조성물은 약학적으로 허용 가능한 담체를 더 포함할 수 있다. 상기 담체의 종류는 특별히 제한되지 아니하며 당해 기술 분야에서 통상적으로 사용되는 담체라면 어느 것이든 사용할 수 있다. 상기 담체의 비제한적인 예로는, 식염수, 멸균수, 링거액, 완충 식염수, 알부민주사 용액, 락토오스, 덱스트로오스, 수크로오스, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말티톨, 말토 덱스트린, 글리세롤, 에탄올 등을 들 수 있다. 이들은 단독으로 사용되거나 2 종 이상을 혼합하여 사용될 수 있다. 또한, 상기 약학적 조성물은 필요한 경우, 부형제, 희석제, 항산화제, 완충액 또는 정균제 등 기타 약학적으로 허용 가능한 첨가제 들을 첨가하여 사용할 수 있으며, 충진제, 증량제, 습윤제, 붕해제, 분산제, 계면 활성제, 결합제 또는 윤활제 등을 부가적으로 첨가하여 사용할 수 있다.
상기 약학적 조성물은 경구 투여 또는 비경구 투여를 위한 적합한 다양한 제형으로 제제화되어 사용될 수 있다.
상기 경구 투여용 제제는, 트로키제(troches), 로젠지(lozenge), 정제, 수용성 현탁액, 유성 현탁액, 조제 분말, 과립제, 환제, 산제, 에멀젼, 경질캡슐제, 연질캡슐제, 시럽제 또는 엘릭시르제 등이다. 상기 조성물을 경구 투여용으로 제제화하기 위하여, 락토오스, 사카로오스, 솔비톨, 만니톨, 전분, 아밀로펙틴(Amylopectin), 셀룰로오스(Cellulose) 또는 젤라틴(Gelatin) 등과 같은 결합제; 디칼슘 포스페이트(Dicalcium phosphate) 등과 같은 부형제; 옥수수 전분 또는 고구마 전분 등과 같은 붕괴제; 스테아르산 마그네슘(Magnesium stearate), 스테아르산 칼슘(Calcium stearate), 스테아릴 푸마르산 나트륨(Sodium stearyl fumarate) 또는 폴리에틸렌 글리콜 왁스(Polyethylene glycol wax) 등과 같은 윤활유 등을 사용할 수 있으며, 감미제, 방향제, 시럽제 등도 사용할 수 있다. 나아가 캡슐제의 경우에는 상기 언급한 물질 외에도 지방유와 같은 액체 담체 등을 추가로 사용할 수 있다.
상기 비경구용 제제는, 정맥 내 주사, 근육 내 주사, 복강 내 주사, 피하주사 등의 주사제, 좌제, 호흡기 흡입용 분말, 스프레이용 에어로졸제, 연고, 도포용 파우더, 오일, 크림 등을 들 수 있다. 상기 조성물을 비경구 투여용으로 제제화하기 위하여, 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결 건조 제제, 외용제 등을 사용할 수 있으며, 상기 비수성용제, 현탁제로는 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다. 구체적으로 상기 조성물을 주사액으로 제제화 하는 경우, 상기 조성물을 안정제 또는 완충제와 함께 물에서 혼합하여 용액 또는 현탁액으로 제조하고 이를 앰플(ampoule) 또는 바이알(vial)의 단위 투여용으로 제제화 할 수 있다. 또한, 상기 조성물을 에어로졸제로 제제화하는 경우, 수분산된 농축물 또는 습윤 분말이 분산되도록 추진제 등이 첨가제와 함께 배합할 수 있다. 또한, 상기 조성물을 연고, 크림 등으로 제제화하는 경우에는, 동물성 유, 식물성 유, 왁스, 파라핀, 전분, 트라칸트, 셀룰로오스 유도체, 폴리에틸렌 글리콜, 실리콘, 벤토나이트, 실리카, 탈크, 산화 아연 등을 담체로 사용하여 제제화 할 수 있다.
상기 약학적 조성물의 치료적 유효량, 유효 투여량은 상기 약학적 조성물의 제제화 방법, 투여 방식, 투여 시간 및/또는 투여 경로 등에 의해 다양해질 수 있으며, 상기 조성물의 투여로 달성하고자 하는 반응의 종류와 정도, 투여 대상이 되는 개체의 종류, 연령, 체중, 일반적인 건강 상태, 질병의 증세나 정도, 성별, 식이, 배설, 해당 개체에 동시 또는 이시에 함께 사용되는 약물 기타 조성물의 성분 등을 비롯한 여러 인자 및 의약 분야에서 잘 알려진 유사 인자에 따라 다양해질 수 있으며, 당해 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자는 목적하는 치료에 효과적인 투여량을 용이하게 결정하고 처방할 수 있다. 본 명세서에서 용어 "치료적 유효량(treatment-effective amount)"은 암에 걸린 환자에서, 암 환자의 항암 치료에 의한 부작용이나 항암제 내성, 상태(예를 들면, 하나 이상의 증상)의 개선, 질병의 진행의 지연 등을 포함한 원하는 효과를 생성하기에 충분한 양을 의미한다.
다른 양상은, 이중지질막의 내부에 면역증강제(immunotherapy adjuvant)를 봉입하는 단계를 포함하는 리포좀 조성물의 제조방법을 제공한다.
다른 양상은, 이중지질막의 내부에 면역증강제(immunotherapy adjuvant)를 봉입하는 단계를 포함하는 암 치료 보조용 조성물의 제조방법을 제공한다.
다른 양상은, 이중지질막의 내부에 면역증강제(immunotherapy adjuvant)를 봉입하는 단계를 포함하는 약물 전달용 약학적 조성물의 제조방법을 제공한다.
상기 면역증강제, 리포좀, 암은 상술한 바와 같다.
또 다른 양상은, 면역증강제가 봉입된 세포막결합성 리포좀(fusogenic liposomes; FLs)을 제조하는 단계; 상기 리포좀을 비가역적 전기천공법(irreversible electroporation, IRE)을 이용하여 개체에 투여하는 단계를 포함하는 개체에 약물을 전달하는 방법을 제공한다.
본 명세서에서 용어 치료, 예방, 억제, 면역증강제, 세포막결합성 리포좀 및 이중지질막은 상술한 바와 같다.
상기 방법에서, 면역증강제가 봉입된 세포막결합성 리포좀(fusogenic liposomes; FLs)을 제조하는 단계는 리포좀을 혼합 후 증발법(Evaporation)을 사용하여 50 내지 70도에서 15 분 내지 25분 동안 지질 필름을 형성 하도록 건조시키는 단계; 상기 형성된 필름을 필름 수화 방법(film hydration method)으로 수화하는 단계; 수화된 리포좀 중에 다중층의 리포좀을 파괴하기 위하여 초음파분쇄기(sonicator)를 통해 얼음에서 10분 내지 20분 동안 처리하는 단계; 70 내지 140nm 크기의 기공(pore)을 가진 필터(filter)를 사용하여 상기 수화된 리포좀을 압출(extrusion)하는 단계 및 액체질소에서 5분 처리 후 37도의 물에서 10분을 15번 반복 처리 하는 단계를 포함하는 것일 수 있다.
상기 수화하는 단계는, 1 ml의 20 mM HEPES 용액을 첨가하여 필름이 바이알에서 떨어질 수 있도록 4 내지 5 초 동안 볼텍싱 하였으며 완전히 수화 될 수 있게 락커 쉐이커를 이용하여 밤새 리포좀을 완전히 수화 시키는 것일 수 있다.
상기 압출 단계는, 입자 크기를 100 nm 이하로 조절하는 것일 수 있다. 더불어, 리포좀을 세포에 처리하기 위하여 0.22 μm 필터를 통과시켜 이용하는 단계를 추가로 포함할 수 있다.
상기 방법에서, 상기 리포좀의 성분은 DOPE, DMPC, DOPC, PEG-PE, DOTAP 및 DiR으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 것을 포함하는 것일 수 있고, 상기 리포좀은 DOPE, 및 PEG-PE 를 포함하며, 상기 DOPE 대 상기 PEG-PE의 몰(mol) 비율은 1 대 0.1 내지 1 대 1.6 인 것일 수 있다. 또한, 상기 리포좀은 DOPC 및 PEG-PE를 포함하며, 상기 DOPC 대 상기 PEG-PE의 몰(mol) 비율은 1 대 0.1 내지 1 대 1.6 인 것일 수 있다.
상기 개체는 쥐, 마우스, 개, 토끼, 말, 및 인간을 포함하는 포유동물일 수 있다.
상기 방법은, 개체에 항암제를 투여하는 단계를 추가적으로 포함할 수 있다. 상기 항암제의 투여는 2회 이상 반복적으로 실시되며, 반복 시 용량을 증가를 수반하는 것일 수 있다.
상기 면역증강제는 자극인자 작용제(Stimulator of interferon genes agonist: STING agonist)을 포함하는 것일 수 있다.
일 구체예에 있어서, 상기 전기천공법에 의한 전기적 자극에 의해, 사멸한 암세포에서의 암 항원과 면역자극물질이 면역활성을 보다 촉진하게 하는 것일 수 있다. 또한, 수지상세포의 성숙을 촉진하고 세포독성 T세포의 활성화를 촉진시켜 효과적인 면역항암치료를 촉진하는 것일 수 있다.
일 양상에 따른 리포좀 조성물, 항암 치료 보조용 조성물, 약물 전달용 조성물 및 약물 전달 방법에 따르면, 면역증강제의 면역세포내 전달 효율을 향상시켜 면역계의 활성을 높이고, 결과적으로는 암 치료 효과를 증진시키는 효과가 있다.
도 1은 면역증강제가 봉입된 세포막결합성 리포좀(fusogenic liposomes; FLs)과 비가역적 전기천공법의 병용 시 생체내 항암면역활성 메커니즘을 나타낸 모식도이다.
도 2는 DOPE 지질을 이용한 세포막 결합성 리포좀에 PEG-PE를 농도 별로 첨가했을 때의 리포좀의 응집현상을 관찰한 이미지이다.
도 3은 DOPE 지질을 이용한 세포막 결합성 리포좀과 DOPC 지질을 이용한 세포막 비결합성 리포좀(non-fusogenic liposome; NFLs)을 수화(hydration), 균질화(sonication), 압출(extrusion)한 후 그 안정성을 확인한 이미지이다.
도 4는 DOPE 지질을 이용한 세포막 결합성 리포좀과 DOPC 지질을 이용한 세포막 비결합성 리포좀에 따른 세포막 결합성을 확인하기 위해 공초점 현미경(confocal microscopy)으로 관찰한 이미지이다.
도 5는 DMPC 지질을 이용한 세포막 결합성 리포좀에 PEG-PE를 농도 별로 첨가했을 때의 안정성을 확인한 뒤, 그 안정성이 제작 과정에서도 유지되는지를 확인하기 위해 리포좀의 응집현상을 관찰한 이미지이다.
도 6은 DMPC를 포함하는 세포막 결합성 리포좀에 PEG-PE를 농도별로 처리하였을 때의 동적광산란(dynamic light scattering; DLS)를 통한 입자 크기 분석을 나타낸 이미지이다.
도 7는 리포좀의 동적광산란(dynamic light scattering; DLS)를 통한 평균 입자 크기 분석을 나타낸 그래프이다; 파란색은 DOPC, DMPC, DOPE, PEG-PE 지질을 이용한 세포막비결합성 리포좀, 빨간색은 DOPC, DMPC, DOPE, PEG-PE, DOTAP 지질을 이용한 세포막결합성 리포좀이다.
도 8은 리포좀의 동적광산란(dynamic light scattering; DLS)를 통한 표면전위 분석한 그래프이다. 파란색은 DOPC, DMPC, DOPE, PEG-PE 지질을 이용한 세포막비결합성 리포좀, 빨간색은 DOPC, DMPC, DOPE, PEG-PE, DOTAP 지질을 이용한 세포막결합성 리포좀이다.
도 9은 리포좀의 동적광산란(dynamic light scattering; DLS)를 통한 다분산지수(polydispersity index; PDI) 입자 크기 분포를 분석한 그래프이다. 파란색은 DOPC, DMPC, DOPE, PEG-PE 지질을 이용한 세포막비결합성 리포좀, 빨간색은 DOPC, DMPC, DOPE, PEG-PE, DOTAP 지질을 이용한 세포막결합성 리포좀이다.
도 10은 리포좀 조성에 따른 세포막 결합성을 확인하기 위해 DMPC를 포함하는 세포막 결합성 리포좀을 PEG-PE 농도별로 공초점 현미경(confocal microscopy)으로 관찰한 이미지이다.
도 11은 STING 효능제를 포함한 DOPC, DOPE, DMPC, PEG-PE를 이용한 세포막 결합성 리포좀 및 세포막 비결합성 리포좀을 DOTAP의 유무로 인한 면역 세포에서 인터페론 활성도를 관찰한 그래프이다.
도 12는 DOPC, DOPE, DMPC, PEG-PE를 이용한 세포막 결합성 리포좀 및 세포막 비결합성 리포좀을 DOTAP의 유무로 세포막 결합성을 확인하기 위해 공초점 현미경(confocal microscopy) 이미지이다.
도 13은 DOPE, PEG-PE 지질을 이용한 세포막 비결합성 리포좀과 DOPE, PEG-PE, DOTAP 지질을 이용한 세포막결합성 리포좀의 세포막 결합력을 확인하기 위해 인간 대동맥 내피세포(HAEC), 인간 대동맥 평활근 세포(HASMC), 루이스폐암(LLC) 및 대식세포(Raw264.7)에 처리 후 공초점 현미경(confocal microscopy)을 통해 관찰한 이미지이다.
도 14는 DOPC, DOPE, DMPC, PEG-PE를 이용한 세포막 결합성 리포좀 및 세포막 비결합성 리포좀을 DOTAP의 비율별로 다양한 세포에서 세포 독성을 관찰한 그래프이다.
도 15는 STING 효능제를 포함한 DOPC, DOPE, DMPC, PEG-PE를 이용한 세포막 결합성 리포좀 및 세포막 비결합성 리포좀을 DOTAP의 비율별로 처리하였을 때 면역 세포에서 세포 독성을 관찰한 그래프이다.
도 16은 STING 효능제를 포함한 DOPC, DOPE, DMPC, PEG-PE를 이용한 세포막 결합성 리포좀 및 세포막 비결합성 리포좀을 DOTAP의 비율별로 처리하였을 때 면역 세포에서 인터페론 활성도를 관찰한 그래프이다.
도 17은 STING 효능제를 포함한 DOPE, PEG-PE, DOTAP 지질을 이용한 세포막 결합성 리포좀을 처리하였을 때 면역세포에서의 인터페론 활성도를 관찰한 그래프이다.
도 18은 STING 효능제를 포함한 DOPE, PEG-PE, DOTAP 지질을 이용한 세포막 결합성 리포좀과 DC101약물을 처리하였을 때 다양한 세포에서 인터페론 활성도를 관찰한 그래프이다.
도 19는 STING 효능제를 포함한 DOPE, PEG-PE, DOTAP 지질을 이용한 세포막 결합성 리포좀과 STING효능제를 포함한 DOPE, PEG-PE 지질을 이용한 세포막 비결합성 리포좀을 B16-Blue IFNα/β 세포에 처리하여 인터페론 활성도를 관찰한 그래프이다.
도 20은 STING 효능제를 포함한 DOPE, PEG-PE, DOTAP 지질을 이용한 세포막 결합성 리포좀과 STING효능제를 포함한 DOPE, PEG-PE 지질을 이용한 세포막 비결합성 리포좀을 대식세포 및 암세포에 처리하여 인터페론 활성도를 관찰한 그래프이다.
도 21은 STING 효능제를 포함한 DOPE, PEG-PE, DOTAP 지질을 이용한 세포막 결합성 리포좀과 STING효능제를 포함한 DOPE, PEG-PE 지질을 이용한 세포막 비결합성 리포좀의 STING 효능제의 캡슐화 효율성을 나타낸 그래프이다.
도 22는 STING 효능제를 포함한 DOPE, PEG-PE, DOTAP 지질을 이용한 세포막 결합성 리포좀과 STING효능제를 포함한 DOPE, PEG-PE 지질을 이용한 세포막 비결합성 리포좀을 골수 유래 수지상세포(Bone marrow-derived dendritic cell, BMDC) 표면 성숙 마커의 활성도를 관찰한 그래프이다.
도 23은 STING 효능제를 포함한 DOPE, PEG-PE, DOTAP 지질을 이용한 세포막 결합성 리포좀과 STING효능제를 포함한 DOPE, PEG-PE 지질을 이용한 세포막 비결합성 리포좀의 STING 효능제를 동물 모델에 정맥 투여 및 종양 내 투여를 하였을 때 생체 내 약물 잔여 효과 및 약물의 장기 분포를 관찰한 이미지이다.
도 2는 DOPE 지질을 이용한 세포막 결합성 리포좀에 PEG-PE를 농도 별로 첨가했을 때의 리포좀의 응집현상을 관찰한 이미지이다.
도 3은 DOPE 지질을 이용한 세포막 결합성 리포좀과 DOPC 지질을 이용한 세포막 비결합성 리포좀(non-fusogenic liposome; NFLs)을 수화(hydration), 균질화(sonication), 압출(extrusion)한 후 그 안정성을 확인한 이미지이다.
도 4는 DOPE 지질을 이용한 세포막 결합성 리포좀과 DOPC 지질을 이용한 세포막 비결합성 리포좀에 따른 세포막 결합성을 확인하기 위해 공초점 현미경(confocal microscopy)으로 관찰한 이미지이다.
도 5는 DMPC 지질을 이용한 세포막 결합성 리포좀에 PEG-PE를 농도 별로 첨가했을 때의 안정성을 확인한 뒤, 그 안정성이 제작 과정에서도 유지되는지를 확인하기 위해 리포좀의 응집현상을 관찰한 이미지이다.
도 6은 DMPC를 포함하는 세포막 결합성 리포좀에 PEG-PE를 농도별로 처리하였을 때의 동적광산란(dynamic light scattering; DLS)를 통한 입자 크기 분석을 나타낸 이미지이다.
도 7는 리포좀의 동적광산란(dynamic light scattering; DLS)를 통한 평균 입자 크기 분석을 나타낸 그래프이다; 파란색은 DOPC, DMPC, DOPE, PEG-PE 지질을 이용한 세포막비결합성 리포좀, 빨간색은 DOPC, DMPC, DOPE, PEG-PE, DOTAP 지질을 이용한 세포막결합성 리포좀이다.
도 8은 리포좀의 동적광산란(dynamic light scattering; DLS)를 통한 표면전위 분석한 그래프이다. 파란색은 DOPC, DMPC, DOPE, PEG-PE 지질을 이용한 세포막비결합성 리포좀, 빨간색은 DOPC, DMPC, DOPE, PEG-PE, DOTAP 지질을 이용한 세포막결합성 리포좀이다.
도 9은 리포좀의 동적광산란(dynamic light scattering; DLS)를 통한 다분산지수(polydispersity index; PDI) 입자 크기 분포를 분석한 그래프이다. 파란색은 DOPC, DMPC, DOPE, PEG-PE 지질을 이용한 세포막비결합성 리포좀, 빨간색은 DOPC, DMPC, DOPE, PEG-PE, DOTAP 지질을 이용한 세포막결합성 리포좀이다.
도 10은 리포좀 조성에 따른 세포막 결합성을 확인하기 위해 DMPC를 포함하는 세포막 결합성 리포좀을 PEG-PE 농도별로 공초점 현미경(confocal microscopy)으로 관찰한 이미지이다.
도 11은 STING 효능제를 포함한 DOPC, DOPE, DMPC, PEG-PE를 이용한 세포막 결합성 리포좀 및 세포막 비결합성 리포좀을 DOTAP의 유무로 인한 면역 세포에서 인터페론 활성도를 관찰한 그래프이다.
도 12는 DOPC, DOPE, DMPC, PEG-PE를 이용한 세포막 결합성 리포좀 및 세포막 비결합성 리포좀을 DOTAP의 유무로 세포막 결합성을 확인하기 위해 공초점 현미경(confocal microscopy) 이미지이다.
도 13은 DOPE, PEG-PE 지질을 이용한 세포막 비결합성 리포좀과 DOPE, PEG-PE, DOTAP 지질을 이용한 세포막결합성 리포좀의 세포막 결합력을 확인하기 위해 인간 대동맥 내피세포(HAEC), 인간 대동맥 평활근 세포(HASMC), 루이스폐암(LLC) 및 대식세포(Raw264.7)에 처리 후 공초점 현미경(confocal microscopy)을 통해 관찰한 이미지이다.
도 14는 DOPC, DOPE, DMPC, PEG-PE를 이용한 세포막 결합성 리포좀 및 세포막 비결합성 리포좀을 DOTAP의 비율별로 다양한 세포에서 세포 독성을 관찰한 그래프이다.
도 15는 STING 효능제를 포함한 DOPC, DOPE, DMPC, PEG-PE를 이용한 세포막 결합성 리포좀 및 세포막 비결합성 리포좀을 DOTAP의 비율별로 처리하였을 때 면역 세포에서 세포 독성을 관찰한 그래프이다.
도 16은 STING 효능제를 포함한 DOPC, DOPE, DMPC, PEG-PE를 이용한 세포막 결합성 리포좀 및 세포막 비결합성 리포좀을 DOTAP의 비율별로 처리하였을 때 면역 세포에서 인터페론 활성도를 관찰한 그래프이다.
도 17은 STING 효능제를 포함한 DOPE, PEG-PE, DOTAP 지질을 이용한 세포막 결합성 리포좀을 처리하였을 때 면역세포에서의 인터페론 활성도를 관찰한 그래프이다.
도 18은 STING 효능제를 포함한 DOPE, PEG-PE, DOTAP 지질을 이용한 세포막 결합성 리포좀과 DC101약물을 처리하였을 때 다양한 세포에서 인터페론 활성도를 관찰한 그래프이다.
도 19는 STING 효능제를 포함한 DOPE, PEG-PE, DOTAP 지질을 이용한 세포막 결합성 리포좀과 STING효능제를 포함한 DOPE, PEG-PE 지질을 이용한 세포막 비결합성 리포좀을 B16-Blue IFNα/β 세포에 처리하여 인터페론 활성도를 관찰한 그래프이다.
도 20은 STING 효능제를 포함한 DOPE, PEG-PE, DOTAP 지질을 이용한 세포막 결합성 리포좀과 STING효능제를 포함한 DOPE, PEG-PE 지질을 이용한 세포막 비결합성 리포좀을 대식세포 및 암세포에 처리하여 인터페론 활성도를 관찰한 그래프이다.
도 21은 STING 효능제를 포함한 DOPE, PEG-PE, DOTAP 지질을 이용한 세포막 결합성 리포좀과 STING효능제를 포함한 DOPE, PEG-PE 지질을 이용한 세포막 비결합성 리포좀의 STING 효능제의 캡슐화 효율성을 나타낸 그래프이다.
도 22는 STING 효능제를 포함한 DOPE, PEG-PE, DOTAP 지질을 이용한 세포막 결합성 리포좀과 STING효능제를 포함한 DOPE, PEG-PE 지질을 이용한 세포막 비결합성 리포좀을 골수 유래 수지상세포(Bone marrow-derived dendritic cell, BMDC) 표면 성숙 마커의 활성도를 관찰한 그래프이다.
도 23은 STING 효능제를 포함한 DOPE, PEG-PE, DOTAP 지질을 이용한 세포막 결합성 리포좀과 STING효능제를 포함한 DOPE, PEG-PE 지질을 이용한 세포막 비결합성 리포좀의 STING 효능제를 동물 모델에 정맥 투여 및 종양 내 투여를 하였을 때 생체 내 약물 잔여 효과 및 약물의 장기 분포를 관찰한 이미지이다.
이하 본 발명을 실시예를 통하여 보다 상세하게 설명한다. 그러나, 이들 실시예는 본 발명을 예시적으로 설명하기 위한 것으로 본 발명의 범위가 이들 실시예에 한정되는 것은 아니다.
실시예 1. 세포막결합성 이중지질막 구성 비율 별 리포좀 제조
세포막결합성 리포좀을 구성 비율 별로 제조하여 비교하기 위하여, 하기 표 1의 DOPE, DMPC, DOPC, PEG-PE, DOTAP 및 DiR을 하기 표 2의 비율로 혼합하여 리포좀을 제조하였다.
| 지질 | 분자량 | 분말 무게 | 추가된 용매 부피 | 최종농도 |
| DMPC | 677.95 | 25 mg | 25 ml | 36.8758758 mM, 1 mg/ml |
| DOPC | 786.113 | 25 mg | 25 ml | 31.80204373 mM, 1 mg/ml |
| DOPE | 744.034 | 100 mg | 100 ml | 134.4024601 mM, 1 mg/ml |
| PEG-PE | 2805.497 | 25 mg | 25 ml | 8.911077075 mM, 1 mg/ml |
| DOTAP | 774.186 | 25 mg | 25 ml | 32.29198151 mM, 1 mg/ml |
| DiR | 1013.4088 | 10 mg | 10 ml | 9.86768617 mM, 1 mg/ml |
| 리포좀 구성 (몰비율) | |||||
| DMPC | DOPC | DOPE | PEG-PE | DOTAP | |
| 1 (용매양: 1ml, 지질양: 1mg) |
- | - | 0.2 (용매양: 0.828 ml, 지질양: 0.828 mg) |
1 (용매양: 1.142 ml, 지질양 1.142 mg) |
|
| 1 (용매양: 1ml, 지질양: 1mg) |
- | - | 0.4 (용매양: 1.655 ml, 지질양: 1.655 mg) |
1 (용매양: 1.142 ml, 지질양 1.142 mg) |
|
| 1 (용매양: 1ml, 지질양: 1mg) |
- | - | 0.6 (용매양: 2.483 ml, 지질양: 2.483 mg) |
1 (용매양: 1.142 ml, 지질양 1.142 mg) |
|
| 1 (용매양: 1ml, 지질양: 1mg) |
- | - | 0.8 (용매양: 3.311 ml, 지질양: 3.311 mg) |
1 (용매양: 1.142 ml, 지질양 1.142 mg) |
|
| 1 (용매양: 1ml, 지질양: 1mg) |
- | - | 1.0 (용매양: 4.138 ml, 지질양: 4.138 mg) |
1 (용매양: 1.142 ml, 지질양 1.142 mg) |
|
| - | 1 (용매양: 1ml, 지질양: 1mg) |
- | 0.2 (용매양: 0.714 ml, 지질양: 0.714 mg) |
1 (용매양: 0.985 ml, 지질양: 0.985 mg) |
0.1 (용매양: 1.289 ml) |
| - | 1 (용매양: 1ml, 지질양: 1mg) |
- | 0.4 (용매양: 1.428 ml, 지질양: 1.428 mg) |
1 (용매양: 0.985 ml, 지질양: 0.985 mg) |
0.1 (용매양: 1.289 ml) |
| - | 1 (용매양: 1ml, 지질양: 1mg) |
- | 0.6 (용매양: 2.141 ml, 지질양: 2.141 mg) |
1 (용매양: 0.985 ml, 지질양: 0.985 mg) |
0.1 (용매양: 1.289 ml) |
| - | 1 (용매양: 1ml, 지질양: 1mg) |
- | 0.8 (용매양: 2.855 ml, 지질양: 2.855 mg) |
1 (용매양: 0.985 ml, 지질양: 0.985 mg) |
0.1 (용매양: 1.289 ml) |
| - | 1 (용매양: 1ml, 지질양: 1mg) |
- | 1.0 (용매양: 3.569 ml, 지질양: 3.569 mg) |
1 (용매양: 0.985 ml, 지질양: 0.985 mg) |
0.1 (용매양: 1.289 ml) |
| - | - | 1 (용매양: 1ml, 지질양: 1mg) |
0.2 (용매양: 0.754 ml, 지질양: 0.754 mg) |
1 (용매양: 1.041 ml, 지질양: 0.985 mg) |
0.1 (용매양: 1.362 ml) |
| - | - | 1 (용매양: 1ml, 지질양: 1mg) |
0.4 (용매양: 1.508 ml, 지질양: 1.508 mg) |
1 (용매양: 1.041 ml, 지질양: 0.985 mg) |
0.1 (용매양: 1.362 ml) |
| - | - | 1 (용매양: 1ml, 지질양: 1mg) |
0.6 (용매양: 2.262 ml, 지질양: 2.262 mg) |
1 (용매양: 1.041 ml, 지질양: 0.985 mg) |
0.1 (용매양: 1.362 ml) |
| - | - | 1 (용매양: 1ml, 지질양: 1mg) |
0.8 (용매양: 3.017 ml, 지질양: 3.017 mg) |
1 (용매양: 1.041 ml, 지질양: 0.985 mg) |
0.1 (용매양: 1.362 ml) |
| - | - | 1 (용매양: 1ml, 지질양: 1mg) |
1.0 (용매양: 3.771 ml, 지질양: 3.771 mg) |
1 (용매양: 1.041 ml, 지질양: 0.985 mg) |
0.1 (용매양: 1.362 ml) |
표 1은 유기 용매에 녹아 있는 지질의 양을 나타낸 것이다.
표 2는 리포좀의 구체적 구성비를 나타낸 것이다.
표 1 및 2의 DMPC는 1,2-dimyristoyl-sn-glycero-3-phosphocholine이고, DOPC는 1,2-di-(9Z-octadecenoyl)-sn-glycero-3-phosphocholine이며, DOPC는 dioleoylphosphatidylethanolamine이고, PEG-PE는 Dioleoyl-N-(monomethoxypolyethylene glycol succinyl)phosphatidylethanolamine이다. DOTAP은 N-[1-(2,3-Dioleoyloxy)propyl]-N, N, N-trimethylammonium methyl-sulfate이다. 상기 화합물들은 sigma aldrich에서 수득하였다.
구체적으로, 표 2와 같은 몰비율로 혼합 후 증발법(Evaporation)을 사용하여 60 도에서 20 분 동안 유기 용매를 제거하여 지질 필름을 형성하도록 건조시켰다. 그 후 형성된 필름에서 리포좀을 형성하기 위하여 필름 수화 방법(film hydration method)을 통해 1 ml의 20 mM HEPES 용액을 첨가하여 수화(hydration) 시켰다. 수화 과정은 4 ~ 5 초 동안 볼텍싱 하였으며 완전히 수화 될 수 있게 밤새 락커 쉐이커에서 배양하였다. 수화 된 리포좀 중에 다중층의 리포좀을 파괴하기 위하여 초음파분쇄기(sonicator)를 통해 얼음에서 15분 동안 처리하였다. 이어서 액체질소에서 5분 처리 후 37도의 물에서 10분을 15번 반복 처리하는 단계를 통해 입자 크기를 200 nm 이하로 조절하였다. 리포좀을 세포에 처리하기 위하여 0.22 μm 필터를 통과시켜 이용하였다.
실시예 2. 리포좀 안정성 확인
상기 실시예 1에서 비교한 리포좀의 안정성을 확인하기 위하여, 상기에서 제조된 리포좀을 암실 및 상온에서 5일 동안 보관하였다.
도 2는 DOPE 지질을 이용한 세포막 결합성 리포좀에 PEG-PE를 농도 별로 첨가했을 때의 리포좀의 응집현상을 관찰한 이미지이다.
도 3은 DOPE 지질을 이용한 세포막 결합성 리포좀과 DOPC 지질을 이용한 세포막 비결합성 리포좀(non-fusogenic liposome; NFLs)을 수화(hydration), 균질화(sonication), 압출(extrusion)한 후 그 안정성을 확인한 이미지이다.
도 4는 DOPE 지질을 이용한 세포막 결합성 리포좀과 DOPC 지질을 이용한 세포막 비결합성 리포좀에 따른 세포막 결합성을 확인하기 위해 공초점 현미경(confocal microscopy)으로 관찰한 이미지이다.
도 5는 DMPC 지질을 이용한 세포막 결합성 리포좀에 PEG-PE를 농도 별로 첨가했을 때의 안정성을 확인한 뒤, 그 안정성이 제작 과정에서도 유지되는지를 확인하기 위해 리포좀의 응집현상을 관찰한 이미지이다.
그 결과, 도 2에서 나타낸 바와 같이, PEG-PE의 몰 비율이 1이 되었을 때 가장 안정적인 리포좀이 형성되는 것을 관찰하였다.
또한 도 3 및 4에서 나타낸 바와 같이, DOPE를 활용한 세포막결합성 리포좀은 PEG-PE의 몰 비율이 1이 되었을 때 DOPC를 포함하는 세포막 비결합성 리포좀보다 수화, 균질화, 압출한 후 안정성이 높은 것을 확인할 수 있었다.
더불어, 도 5에서 나타낸 바와 같이, DMPC를 활용한 세포막결합성 리포좀은 PEG-PE의 몰 비율이 1이 되었을 때, 수화, 균질화, 압출한 후 PEG-PE의 안정적인 리포좀이 형성되는 것을 확인할 수 있었다.
실시예 3. 리포좀 크기 및 제타전위
상기 실시예에서 제조된 리포좀의 크기 및 제타 전위를 측정하기 위하여, 먼저 리포좀 용액을 10배로 희석하였다. 다음으로, 리포좀의 크기 및 표면 전위는 동적 광산란(dynamic light scattering)을 통해 측정하였다.
도 6은 DMPC를 포함하는 세포막 결합성 리포좀에 PEG-PE를 농도별로 처리하였을 때의 동적광산란(dynamic light scattering; DLS)를 통한 입자 크기 분석을 나타낸 이미지이다.
도 7는 리포좀의 동적광산란(dynamic light scattering; DLS)를 통한 평균 입자 크기 분석을 나타낸 그래프이다; 파란색은 DOPC, DMPC, DOPE, PEG-PE 지질을 이용한 세포막비결합성 리포좀, 빨간색은 DOPC, DMPC, DOPE, PEG-PE, DOTAP 지질을 이용한 세포막결합성 리포좀이다.
도 8은 리포좀의 동적광산란(dynamic light scattering; DLS)를 통한 표면전위 분석한 그래프이다. 파란색은 DOPC, DMPC, DOPE, PEG-PE 지질을 이용한 세포막비결합성 리포좀, 빨간색은 DOPC, DMPC, DOPE, PEG-PE, DOTAP 지질을 이용한 세포막결합성 리포좀이다.
도 9은 리포좀의 동적광산란(dynamic light scattering; DLS)를 통한 다분산지수(polydispersity index; PDI) 입자 크기 분포를 분석한 그래프이다. 파란색은 DOPC, DMPC, DOPE, PEG-PE 지질을 이용한 세포막비결합성 리포좀, 빨간색은 DOPC, DMPC, DOPE, PEG-PE, DOTAP 지질을 이용한 세포막결합성 리포좀이다.
그 결과, 도 6에 나타낸 바와 같이 DMPC를 활용한 세포막결합성 리포좀 또한 PEG-PE의 변화에 상관없이 평균적으로 50 nm의 크기로 균일하게 유지되었다.
도 7에 나타낸 바와 같이 DOPC, DMPC, PEG-PE, DOTAP 리피드로 만든 리포좀의 크기는 100 ~ 150 nm 사이의 크기이며 DOPE, PEG-PE, DOTAP 리피드로 만든 리포좀의 크기는 150 ~ 200 nm를 유지하였다. 또한, 도 8에 나타낸 바와 같이 모든 리포좀의 다분산 지수는 0.2 ~ 0.4 사이를 유지하였으며, 도 9에 나타낸 바와 같이 DOPC, DMPC, PEG-PE, DOTAP 리피드로 만든 리포좀은 중성전위로 관찰하였으며, 크기이며 DOPE, PEG-PE, DOTAP 지질로 만든 리포좀은 DOTAP의 유무에 따라 음전위(NF), 양전위(FU)로 관찰되었다.
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실시예 4. 리포좀을 공초점 형광 현미경(confocal fluorescence microscopre)으로 관찰
세포막결합성 리포좀과 세포막비결합성 리포좀을 구별하기 위하여 세포에 리포좀을 처리하여 공초점 형광 현미경으로 리포좀의 세포 결합능을 확인하였다.
세포는, B16-Blue IFNα/β 세포, 골수 유래 수지상세포(BMDC), 암세포(LLC), 대동맥 내피세포(HAEC), 인간 대동맥 평활근 세포(HASMC) 및 대식세포(Raw 264.7)을 사용하였으며, 각각 온도 37℃ 및 CO2 5%의 조건의 인큐베이터(ESCO)에서 배양하였다. 구체적으로 10%(v/v) FBS(fetal bovine serum) 및 1%(v/v) 페니실린/스트렙토마이신(penicillin/streptomycin)을 포함하는 세포에 맞는 배지에서 배양하였다. 또한, 세포 부착이 가능한 유리소재가 중앙에 부착된 dish와 96 well plate에서 배양하였다.
구체적으로, 상기 배양된 세포에 표 2과 같이 적색으로 염색된 DiR로 포접된 리포좀을 0.1 x106 개의 세포에 5분 동안 처리한 후 공초점 현미경으로 관찰하였다.
도 10은 리포좀 조성에 따른 세포막 결합성을 확인하기 위해 DMPC를 포함하는 세포막 결합성 리포좀을 PEG-PE 농도별로 공초점 현미경(confocal microscopy)으로 관찰한 이미지이다.
도 11는 STING 효능제를 포함한 DOPC, DOPE, DMPC, PEG-PE를 이용한 세포막 결합성 리포좀 및 세포막 비결합성 리포좀을 DOTAP의 유무로 인한 면역 세포에서 인터페론 활성도를 관찰한 그래프이다.
도 12은 DOPC, DOPE, DMPC, PEG-PE를 이용한 세포막 결합성 리포좀 및 세포막 비결합성 리포좀을 DOTAP의 유무로 세포막 결합성을 확인하기 위해 공초점 현미경(confocal microscopy) 이미지이다.
도 13은 DOPE, PEG-PE 지질을 이용한 세포막 비결합성 리포좀과 DOPE, PEG-PE, DOTAP 지질을 이용한 세포막결합성 리포좀의 세포막 결합력을 확인하기 위해 인간 대동맥 내피세포(HAEC), 인간 대동맥 평활근 세포(HASMC), 루이스폐암(LLC) 및 대식세포(Raw264.7)에 처리 후 공초점 현미경(confocal microscopy)을 통해 관찰한 이미지이다.
그 결과, 도 4에 나타낸 바와 같이, DOPC, PEG-PE, DOTAP을 이용한 세포막 비결합성 리포좀은 닷형태로 엔도사이토시스 되는 것을 확인할 수 있었으나, DOPE, PEG-PE, DOTAP을 사용한 세포막 결합성 리포좀의 경우 세포막에 결합되는 것을 확인할 수 있었다. 또한, 도 10에 나타낸 바와 같이, DMPC를 활용한 세포막 결합성 리포좀에 PEG-PE를 농도별로 처리했을 경우, 리포좀이 세포막에 결합되는 정도를 확인할수 있었으며, PEG-PE의 비율이 1일 때 가장 잘 결합하는 것을 확인하였다. 또한, 도 11 내지 14에 나타낸 바와 같이, DOPC, DMPC, DOPE, PEG-PE로 제작한 리포좀에 DOTAP의 첨가 유무에 따른 세포막 결합능을 관찰 한 결과 DOPE, PEG-PE, DOTAP을 사용한 리포좀과 DMPC, PEG-PE, DOTAP을 사용한 리포좀에서 세포막에 결합되는 것을 확인하였으며, DOPC, PEG-PE를 사용한 리포좀은 세포에 결합하지 않았다. 그 외 다른 리포좀은 닷형태로 엔도사이토시스 되는 것을 관찰할 수 있었다.
실시예 5. 리포좀 세포 독성 관찰
세포막 결합성 리포좀과 세포막 비결합성 리포좀의 비율별 세포 독성을 관찰하기 위하여 다양한 세포에 리포좀을 처리하여 CCK-8으로 리포좀의 세포 독성을 확인하였다.
상기 세포는, 상기 실시예 4와 같이, B16-Blue IFNα/β 세포, 골수 유래 수지상세포(BMDC), 암세포(LLC), 대동맥 내피세포(HAEC), 인간 대동맥 평활근 세포(HASMC) 및 대식세포(Raw 264.7)을 사용하였으며, 같은 방법으로 배양하였다.
도 14는 DOPC, DOPE, DMPC, PEG-PE를 이용한 세포막 결합성 리포좀 및 세포막 비결합성 리포좀을 DOTAP의 비율별로 다양한 세포에서 세포 독성을 관찰한 그래프이다.
도 15은 STING 효능제를 포함한 DOPC, DOPE, DMPC, PEG-PE를 이용한 세포막 결합성 리포좀 및 세포막 비결합성 리포좀을 DOTAP의 비율별로 처리하였을 때 면역 세포에서 세포 독성을 관찰한 그래프이다.
그 결과, 도 14에 나타낸 바와 같이, DOPC, DOPE 또는 DMPC와 DOTAP의 비율이 1:1과 1:2로 제작된 리포좀의 독성은 모든 세포에서 나타내지 않았다. 하지만 1:4와 1:8에서는 대식세포와 Reporter 세포에서 세포 독성이 관찰되었다.
도 15에 나타낸 바와 같이, STING 효능제를 포함한 DOPC, DOPE 또는 DMPC와 DOTAP의 비율이 1:1과 1:2로 제작된 리포좀의 독성 또한 대식세포와 골수유래 세포에서 관찰되지 않았다.
따라서 도 14 및 도 15의 결과로 1:1, 1:2, 1:4의 리포좀을 실시예 7에 적용하여 실험을 진행하였다.
실시예 6. STING 효능제를 포함한 리포좀에서 다양한 세포의 인터페론 활성을 통한 면역 증진 관찰
상기 리포좀의 면역 활성을 관찰하기 위하여 리포터 셀(Reporter cell)을 이용하여 다양한 세포에서 면역 활성을 관찰하였다.
도 16은 STING 효능제를 포함한 DOPC, DOPE, DMPC, PEG-PE를 이용한 세포막 결합성 리포좀 및 세포막 비결합성 리포좀을 DOTAP의 비율별로 처리하였을 때 면역 세포에서 인터페론 활성도를 관찰한 그래프이다.
도 17은 STING 효능제를 포함한 DOPE, PEG-PE, DOTAP 지질을 이용한 세포막 결합성 리포좀을 처리하였을 때 면역세포에서의 인터페론 활성도를 관찰한 그래프이다.
도 18는 STING 효능제를 포함한 DOPE, PEG-PE, DOTAP 지질을 이용한 세포막 결합성 리포좀과 DC101약물을 처리하였을 때 다양한 세포에서 인터페론 활성도를 관찰한 그래프이다.
도 19은 STING 효능제를 포함한 DOPE, PEG-PE, DOTAP 지질을 이용한 세포막 결합성 리포좀과 STING효능제를 포함한 DOPE, PEG-PE 지질을 이용한 세포막 비결합성 리포좀을 B16-Blue IFNα/β 세포에 처리하여 인터페론 활성도를 관찰한 그래프이다.
도 20는 STING 효능제를 포함한 DOPE, PEG-PE, DOTAP 지질을 이용한 세포막 결합성 리포좀과 STING효능제를 포함한 DOPE, PEG-PE 지질을 이용한 세포막 비결합성 리포좀을 대식세포 및 암세포에 처리하여 인터페론 활성도를 관찰한 그래프이다.
그 결과, 도 16에 나타낸 바와 같이, DOPC, DOPE 또는 DMPC와 DOTAP의 비율이 1:1, 1:2 및 1:4로 제작된 리포좀의 인터페론의 활성화는 모든 리포좀 그룹에서 차이를 보이지 않았다. 따라서 상기 결과를 토대로 1:1의 지질 비율이 가장 적합함을 확인하였다.
또한, 도 11에 나타낸 바와 같이 DOPC, DOPE 또는 DMPC와 DOTAP의 비율이 1:0 또는 1:1로 제작된 리포좀의 인터페론의 활성화는 DOTAP이 포함된 1:1의 비율의 리포좀에서 인터페론의 활성이 가장 높은 것으로 관찰되었으며 DOPC, DOPE, DMPC의 지질차이로 인한 활성화는 큰 차이가 없었다.
도 17에서 나타낸 바와 같이, STING 효능제를 포함한 DOPE, PEG-PE, DOTAP으로 제작된 세포막 결합성 리포좀을 세포 수에 따라 동일양을 처리하여 보았을 때, 세포 수가 높아질수록 인터페론의 활성화가 증가하기는 하였으나 큰 차이가 없었다. 따라서 적당한 세포수는 1x106 개의 세포로 판단되었다.
도 18에서 나타낸 바와 같이, STING 효능제를 포함한 DOPE, PEG-PE, DOTAP으로 제작된 세포막 결합성 리포좀을 도 17에서 얻은 결과를 토대로 1x106 개의 다양한 세포에서 인터페론 활성도를 관찰하였다. 또한 DC101(anti-VEGFR2)의 약물을 비교군으로 보았을 때, 리포좀에 담지된 STING의 인터페론 활성화가 가장 높은 효율을 보여주고 있음을 관찰하였다.
도 19에서 나타낸 바와 같이, DOPE, PEG-PE로 제작된 세포막 비결합성 리포좀 및 DOPE, PEG-PE, DOTAP으로 제작된 세포막 결합성 리포좀에 STING 효능제를 다른 양으로 함유시켰을 때, B16-Blue IFNα/β 세포에서 인터페론 활성을 관찰하였다. 그 결과, DOPE, PEG-PE, DOTAP으로 제작된 세포막 결합성 리포좀에 STING 효능제가 10 μg이 담지 되었을 때, 가장 높은 인터페론 활성을 관찰하였다.
도 20에서 나타낸 바와 같이, STING 효능제를 포함한 DOPE, PEG-PE로 제작된 세포막 비결합성 리포좀 및 STING 효능제가 함유된 DOPE, PEG-PE, DOTAP으로 제작된 세포막 결합성 리포좀을 대식세포와 암세포에 처리하여 인터페론 활성을 관찰하였다. 그 결과, 대식세포와 암세포 모두, DOPE, PEG-PE, DOTAP으로 제작된 세포막 결합성 리포좀에서 가장 높은 인터페론 활성을 관찰하였으며, 특히 암세포에서는 DOPE, PEG-PE, DOTAP으로 제작된 세포막 결합성 리포좀에서만 효과가 있는 것으로 관찰되었다.
실시예 8. STING을 포함한 리포좀에서 골수 유래 수지상 세포의 성숙도 관찰
STING을 포함한 리포좀에서 골수 유래 수지상 세포의 성숙도를 관찰하기 위하여, STING이 포함된 DOPE, PEG-PE로 제작된 세포막 비결합성 리포좀 및 STING 이 포함된 DOPE, PEG-PE, DOTAP으로 제작된 세포막 결합성 리포좀을 유세포분석기(flowcytometry, FACS)를 통해 골수유래 수지상 세포(BMDC)의 표면 성숙 마커 활성도를 측정하여 성숙도를 관찰하였다.
도 21은 STING 효능제를 포함한 DOPE, PEG-PE, DOTAP 지질을 이용한 세포막 결합성 리포좀과 STING효능제를 포함한 DOPE, PEG-PE 지질을 이용한 세포막 비결합성 리포좀의 STING 효능제의 캡슐화 효율성을 나타낸 그래프이다.
도 22은 STING 효능제를 포함한 DOPE, PEG-PE, DOTAP 지질을 이용한 세포막 결합성 리포좀과 STING효능제를 포함한 DOPE, PEG-PE 지질을 이용한 세포막 비결합성 리포좀을 골수 유래 수지상세포(Bone marrow-derived dendritic cell, BMDC) 표면 성숙 마커의 활성도를 관찰한 그래프이다.
그 결과, 도 21에 나타낸 바와 같이 DOPE, PEG-PE, DOTAP 지질을 이용한 세포막 결합성 리포좀에서 우수한 STING 효능제 담지율을 관찰하였다. 따라서 그와 일치하는 결과로 도 22에 나타낸 바와 같이 골수 유래 수지상세포(BMDC)의 표면 성숙 마커는 DOPE, PEG-PE, DOTAP으로 제작된 세포막 결합성 리포좀에서 가장 우수하게 발현되어 있음을 관찰하였다.
실시예 9. 리포좀과 비가역적 전기천공법 병용치료 시 생체 내 리포좀 잔여 효과 및 장기 분포
상기 실시예의 비결합성 리포좀 및 DOPE, PEG-PE, DOTAP으로 제작된 세포막 결합성 리포좀을 생체 내로 정맥 투여 및 종양 내 투여하였다. 또한 비가역적 전기천공법과 리포좀을 병용치료 하였을 때, 리포좀의 잔여 효과 및 장기 분포를 관찰하였다.
도 23는 STING 효능제를 포함한 DOPE, PEG-PE, DOTAP 지질을 이용한 세포막 결합성 리포좀과 STING효능제를 포함한 DOPE, PEG-PE 지질을 이용한 세포막 비결합성 리포좀의 STING 효능제를 동물 모델에 정맥 투여 및 종양 내 투여를 하였을 때 생체 내 약물 잔여 효과 및 약물의 장기 분포를 관찰한 이미지이다.
그 결과, 24에서 나타낸 바와 같이, 종양 내 투여를 수행하였을 때 리포좀 단독 군 및 비가역적 전기천공법과 리포좀의 병용치료군 모두 세포막 비결합성 리포좀과 세포막 결합성 리포좀의 잔여 효과에는 큰 차이가 없었으며, 다른 장기로의 이동 또한 관찰되지 않았다. 하지만 세포막 결합성 리포좀을 정맥 투여하였을 때 세포막 비결합성 리포좀과는 다르게 종양내로 축적되는 것을 관찰하였다. 더불어 비가역적 전기천공법과 세포막비결합성 리포좀을 정맥투여 하였을 때는 종양으로의 리포좀 축적이 크게 향상한 것을 관찰하였다.
Claims (17)
- 이중지질막으로 구성되고, 내부에 면역증강제(immunotherapy adjuvant)를 포함하는 세포막결합성 리포좀(fusogenic liposomes; FLs)으로서, 상기 리포좀은 비가역적 전기천공법으로 투여되는 것인 리포좀로서,
상기 면역증강제는 자극인자 작용제(Stimulator of interferon genes agonist: STING agonist)이고,
상기 이중지질막은 PEG-PE, DOTAP 및 DiR를 포함하는 것이고,
상기 이중지질막은 DOPE, DOPC 및 DMPC로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 것을 더 포함하는 것이고,
상기 이중지질막이 DOPE 및 PEG-PE를 포함하면, 상기 DOPE 대 상기 PEG-PE의 몰(mol) 비율은 1 대 0.1 내지 1 대 1.6 이고,
상기 이중지질막이 DOPC 및 PEG-PE를 포함하면, 상기 DOPC 대 상기 PEG-PE의 몰(mol) 비율은 1 대 0.1 내지 1 대 1.6인 것인, 리포좀. - 청구항 1에 있어서, 상기 자극인자 작용제(Stimulator of interferon genes agonist: STING agonist)는 c-di-GMP(cyclic diguanylate), cGAMP, 3'3'-cGAMP, c-di-GAMP, c-di-AMP, 2'3'-cGAMP, 10-(카복시메틸)9(10H)아크리돈(CMA)(10-(carboxymethyl)9(10H)acridone(CMA)), 5,6-디메틸크산테논-4-아세트산(5,6-Dimethylxanthenone-4-acetic acidㅡDMXAA), 메톡시본(methoxyvone), 6, 4'-디메톡시플라본(6, 4'-dimethoxyflavone), 4'-메톡시플라본(4'-methoxyflavone), 3', 6'-디하이드록시플라본(3', 6'-dihydroxyflavone), 7, 2'-디하이드록시플라본(7, 2'-dihydroxyflavone), 다이드제인(daidzein), 포르모노네틴(formononetin), 레투신 7-메틸 에터(retusin 7-methyl ether) 또는 크산톤(xanthone)인 것인, 리포좀.
- 청구항 1에 있어서, 상기 리포좀의 표면 전하는 양이온인 것인, 리포좀.
- 청구항 1에 있어서, 상기 리포좀의 크기는 30nm 내지 200nm인 것인, 리포좀.
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 청구항 1에 있어서, 상기 비가역적 전기천공법의 전압은 200V 내지 3500V인 것인, 리포좀.
- 청구항 1에 있어서, 상기 비가역적 전기천공법의 펄스(pulse)는 5회 내지 100회인 것인, 리포좀.
- 청구항 1에 있어서, 상기 비가역적 전기천공법의 펄스(pulse)의 지속시간은 1 μs 내지 1500 μs 인 것인, 리포좀.
- 청구항 1에 있어서, 상기 비가역적 전기천공법의 바늘 간격은 0.5 mm 내지 10mm 인 것인, 리포좀.
- 청구항 1의 리포좀을 유효성분으로 포함하는 항암 치료 보조용 조성물.
- 청구항 12에 있어서, 상기 조성물은 항암제와 동시에, 별도로, 또는 순차적으로 병용 투여되는 것인 항암 치료 보조용 조성물.
- 청구항 12에 있어서, 상기 항암 치료 보조용 조성물은 리포좀을 1 X 103 내지 1 X 109 개 포함하는 것인 항암 치료 보조용 조성물.
- 청구항 1의 리포좀을 유효성분으로 포함하는 약물전달용 약학적 조성물.
- 면역증강제가 봉입된 세포막결합성 리포좀(fusogenic liposomes; FLs)을 제조하는 단계; 및
상기 리포좀을 비가역적 전기천공법(irreversible electroporation, IRE)을 이용하여 인간을 제외한 개체에 투여하는 단계를 포함하는 개체에 약물을 전달하는 방법으로서,
상기 리포좀은 이중지질막으로 구성되고, 내부에 면역증강제(immunotherapy adjuvant)를 포함하는 세포막결합성 리포좀이고,
상기 이중지질막은 PEG-PE, DOTAP 및 DiR를 포함하는 것이고,
상기 이중지질막은 DOPE, DOPC 및 DMPC로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 것을 더 포함하는 것이고,
상기 이중지질막이 DOPE 및 PEG-PE를 포함하면, 상기 DOPE 대 상기 PEG-PE의 몰(mol) 비율은 1 대 0.1 내지 1 대 1.6 이고,
상기 이중지질막이 DOPC 및 PEG-PE를 포함하면, 상기 DOPC 대 상기 PEG-PE의 몰(mol) 비율은 1 대 0.1 내지 1 대 1.6인 것인 방법. - 청구항 16에 있어서, 개체에 항암제를 투여하는 단계를 추가적으로 포함하고, 상기 항암제의 투여는 2회 이상 반복적으로 실시되며, 반복 시 용량의 증가를 수반하는 것인 방법.
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| J. Control. Release, Vol.184, pp.1-24 (2014)* |
| J. Membrane Biol., Vol.250, pp.31-40 (2017)* |
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