KR102586295B1

KR102586295B1 - 생분해성 스텐트 및 이의 제조방법

Info

Publication number: KR102586295B1
Application number: KR1020210062206A
Authority: KR
Inventors: 정명호; 박대성; 김재운; 김문기; 심두선; 조경훈; 현대용; 박준규
Original assignee: 전남대학교산학협력단; 전남대학교병원
Priority date: 2021-05-13
Filing date: 2021-05-13
Publication date: 2023-10-11
Also published as: WO2022240255A1; US20240139003A1; KR20220154533A

Abstract

본 발명은 생분해성 고분자를 포함하는 스텐트 기재 및 상기 스텐트 기재상에 코팅된 요오드 성분을 함유하는 조영제를 포함하는, 생분해성 스텐트에 관한 것으로, 본 발명에 따른 스텐트는 소정의 시간 후 인체 내에서 흡수되어 제거되므로 생분해성이 우수하며, 요오드 조영제 코팅을 통해 방사선 불투과성이 향상되어 실시간으로 방사선을 촬영하면서 시술하여도 촬영 대조도가 높아 매우 효율적이며, 축방향 수축률이 낮고, 유연성, 반지름 방향의 힘, 탄성회복성이 높으므로 직경이 작은 혈관, 급성폐쇄병변, 임박폐쇠병변 등의 삽입시 유용하게 사용될 수 있다.

Description

생분해성 스텐트 및 이의 제조방법{Bioresorbable scaffold stent and its manufacturing method}

본 발명은 생분해성 스텐트 및 이의 제조방법에 관한 것이다.

의료용 스텐트는 인체 내에서 발생하는 각종 질병에 의해 혈관이 좁아져 혈액순환 불량 등이 발생한 경우에 그 혈관의 내부에 시술되어 혈관을 확장하는 의료용 기구이다.

구체적으로, 스텐트는 인체 내에서 발생하는 각종 질병에 의해 혈관이 좁아져 혈액순환의 불량 등이 발생한 경우에 그 혈관의 내부에 시술하여 혈관을 확장하는 의료용 기구이다. 스텐트는 그 시술방식이 여러 가지이나, 주로 심장 혈관이나, 대동맥, 뇌혈관 등의 혈관 내에 풍선 카테터(balloon catheter)와 함께 삽입되어 풍선이 팽창됨에 따라 관상형 통로를 확장시키는 풍선확장술에 의해 시술되고 있다. 기존의 스텐트는 풍선의 팽창에 따라, 같이 외측으로 팽창되어 원래의 혈관 통로 크기대로 확장되기 위해 탄성과 연성이 요구된다. 즉, 스텐트는, 풍선카테터를 삽입하여 목적으로 하는 부위에 고정시킨 후에 풍선을 확장하여 협착된 부위를 확장시키는 시술 시 복잡하고 굴곡진 통로 내의 삽입을 위한 연성이 요구된다. 또한 그 시술이 끝난 후에 혈관(심장혈관, 대동맥, 뇌동맥 등) 조직의 수축되는 힘에 의해 스텐트의 구조가 변형되는 것을 방지하기 위한 탄성 등의 조건들이 요구된다.

또한 스텐트를 구성하는 재료는 인체에 대한 높은 생체적합성 및 안정성이 요구되는 등의 우수한 생화학적 특성과 높은 부식 저항성 등의 화학적 특성이 요구된다.

이의 예로, 한국공개특허공보 제10-2010-0095942호에는 “다이아몬드상 카본 박막층을 구비하는 스텐트와 이의 표면 코팅 방법, 및 이의 표면 코팅 장치”가 공지되어 있다. 상기 특허공보의 스텐트는 스텐트 기재 상에 규소계 버퍼층이 코팅되고, 상기 버퍼층 상에 다이아몬드 카본 박막층이 코팅된 것으로, 낮은 마찰 계수, 높은 부식 저항성 등의 다이아몬드 카본의 우수한 물리적 특성이 적용된 스텐트이다.

그러나 상기 특허공보의 스텐트는 규소계 버퍼층이 스텐트 기재와 다이아몬드 카본 박막층 사이에 형성됨에 따라 비교적 향상된 접합력을 가지는 효과가 있으나, 스텐트 구조가 팽창, 수축 등에 의한 힘이 지속적으로 가해져 특정 부분에 응력이 집중될 경우, 표면 코팅층이 박리되거나 크랙이 발생하는 문제를 근본적으로 피할 수는 없다. 또한 상기 특허공보의 스텐트에서 접합력 향상을 위해 사용되는 규소계 버퍼층으로는, 생체적합성이 비교적 우수하지 않아, 스텐트 시술 후 후기 혈전증, 염증 유발 등의 문제가 발생할 수 있다. 또한 규소계 화합물은 공기 중에 단기간 노출 시 산소 등과 같은 특정 물질과 빠른 결합반응으로 인해 박막층의 변화가 일어나므로, 다이아몬드상 카본 박막층과의 접착력이 낮아지고, 박리, 크랙 발생률이 높아진다.

따라서 의료용 스텐트는 전술한 마찰계수, 강도, 연성, 탄성 등의 우수한 물리적 특성은 물론, 우수한 생체 적합성 특성을 가질 수 있어야 하며, 힘이 지속적으로 가해져 특정 부분에 응력이 집중될 경우, 표면 코팅층이 박리되거나 크랙이 발생하는 문제를 최소화해야 한다.

본 발명의 일 목적은,

생체적합성이 우수하고 방사선 촬영시 촬영 해상도가 높을 뿐만 아니라, 혈관삽입에 사용하기에 적합한 물성을 나타낼 수 있는 구조를 가지는 생분해성 스텐트를 제공하는 것이다.

상기 목적을 달성하기 위하여,

본 발명의 일 측면은, 생분해성 고분자를 포함하는 스텐트 기재; 및 상기 스텐트 기재상에 코팅된 요오드 성분을 함유하는 조영제;를 포함하는, 생분해성 스텐트를 제공한다.

본 발명의 다른 일 측면은, 생분해성 고분자를 포함하는 스텐트 기재 상에, 요오드 성분을 함유하는 조영제를 코팅하는 단계를 포함하는, 생분해성 스텐트의 제조방법을 제공한다.

본 발명의 또 다른 일 측면은, 축방향으로 소정 간격 이격되어 배열되는 복수의 링; 및 상기 복수의 링 중 인접한 두 링 사이에 배치되어 상기 인접한 두 링을 연결하는 적어도 하나 이상의 브릿지;를 포함하고, 상기 복수의 링 각각은, 돌출부와 함몰부를 포함하는 물결형태의 단위구조가 원주방향을 따라 반복 배열되고, 상기 단위구조는 상기 돌출부와 상기 함몰부가 서로 비대칭으로 이루어지고, 상기 브릿지는 곡률을 갖는 형태인, 생분해성 스텐트를 제공한다.

도 1은 본 발명 일 실시예에 따른 스텐트의 사시도를 나타낸 도면이다.
도 2는 본 발명 일 실시예에 따른 스텐트의 전개도를 나타낸 도면이다.
도 3은 상용 스텐트인 비교예 스텐트의 전개도를 나타낸 도면이다.
도 4는 상용 스텐트인 비교예 스텐트의 일부를 확대하여 도시한 도면이다.
도 5는 본 발명 실험예 1의 유한 요소 분석 중 반지름 방향 힘의 분석을 위한 모식도를 간단히 나타낸 도면이다.
도 6은 본 발명 실험예 1의 유한 요소 분석 중 축방향 수축률 분석 결과를 나타낸 도면이다.
도 7은 본 발명 실험예 1의 유한 요소 분석 중 파쇄저항력 분석을 위한 모식도를 간단히 나타낸 도면이다.
도 8은 본 발명 실험예 1의 유한 요소 분석 중 유연성 분석을 위한 모식도를 간단히 나타낸 도면이다.
도 9는 본 발명 실험예 2의 기계적 분석 중 반지름 방향 힘 분석 실험 사진 및 그 결과를 나타낸 도면이다.
도 10은 본 발명 실험예 2의 기계적 분석 중 축방향 수축률 분석 실험 사진 및 그 결과를 나타낸 도면이다.
도 11은 본 발명 실험예 2의 기계적 분석 중 유연성 분석 실험 사진 및 그 결과를 나타낸 도면이다.
도 12는 본 발명 실험예 2의 기계적 분석 중 탄성 회복 분석 실험 사진 및 그 결과를 나타낸 도면이다.
도 13은 본 발명 실시예 단계 2의 조영제 코팅 전 후를 주사전자현미경으로 관찰한 사진을 나타낸 도면이다.
도 14는 BMS(금속 스텐트), 비교예(상용화 스텐트), BRS(아무 처리하지 않은 생분해성 스텐트, 실시예 단계 1에서 제조된 스텐트), With CM-BRS(조영제 코팅한 생분해성 스텐트, 실시예 단계 2에서 제조된 스텐트)의 방사선 투과성 실험 결과를 나타낸 도면으로, 위는 실제 스텐트의 사진이고, 아래는 X-ray로 촬영한 사진이다.

이하, 본 발명을 상세하게 설명한다.

한편, 본 발명의 실시 형태는 여러 가지 다른 형태로 변형될 수 있으며, 본 발명의 범위가 이하 설명하는 실시 형태로 한정되는 것은 아니다. 또한, 본 발명의 실시 형태는 당해 기술분야에서 평균적인 지식을 가진 자에게 본 발명을 더욱 완전하게 설명하기 위해서 제공되는 것이다. 나아가, 명세서 전체에서 어떤 구성요소를 "포함"한다는 것은 특별히 반대되는 기재가 없는 한 다른 구성요소를 제외하는 것이 아니라 다른 구성요소를 더 포함할 수 있다는 것을 의미한다.

본 발명의 일 측면은

생분해성 고분자를 포함하는 스텐트 기재; 및

상기 스텐트 기재상에 코팅된 요오드 성분을 함유하는 조영제;를 포함하는, 생분해성 스텐트(Bio Resorbable Stent, BRS)를 제공한다.

상기 생분해성 고분자는 폴리락틱산, 폴리락타이드, 폴리글라이콜라이드, 폴리카프로락톤, 폴리락타이드-co-글라이콜라이드, 폴리락타이드-co-카프로락톤, 폴리글라이콜라이드-co-카프로락톤, 폴리다이옥산온, 폴리트리메틸렌카보네이트, 폴리글라이콜라이드-co-다이옥산온, 폴리아미드에스터, 폴리펩티드, 폴리오르쏘에스터계, 폴리말레산, 폴리포스파젠, 폴리안하이드라이드, 폴리세바식안하이드라이드, 폴리수산화알카노에이트, 폴리수산화부틸레이트, 또는 폴리시아노아크릴레이트일 수 있다. 본 발명의 일 실시예를 통해 생분해성 고분자인 폴리-L-락틱산(Poly-L-Lactic acid, PLLA)를 사용하여 제조한 스텐트를 인체 내에 삽입할 경우 인체에 잘 흡수되어 제거되는 것을 확인하였다.

상기 요오드 성분을 함유하는 조영제는 방사선에 대한 불투과성을 증가시킬 수 있는데, 요오드 성분을 함유하는 조영제로는 예를 들면 이오프로마이드(Iopromide), 이오파미돌(Iopamidol), 이오헥솔(Iohexol), 이오딕사놀(Iodixanol), 이오타람산(Iotalamic acid), 이오트록시산 메글루민(Iotroxic acid meglumine), 이오트롤란(Iotrolan), 이오파노산(Iopanoic acid), 이오메프롤(Iomeprol), 이오다미드(Iodamide) 및 이들의 조합들로 이루어진 군에서 선택된 조영제일 수 있다. 상기 요오드 성분을 함유하는 조영제는 스텐트 기재 상에 전기방사 기법을 통하여 코팅되는 것이 바람직하다.

본 발명의 다른 일 측면은, 생분해성 고분자를 포함하는 스텐트 기재 상에,

요오드 성분을 함유하는 조영제를 코팅하는 단계를 포함하는, 생분해성 스텐트의 제조방법을 제공한다.

상기 코팅은 조영제를 전기방사하는 단계를 포함하는 방법으로 코팅되는 것이 바람직하다.

상기 생분해성 고분자 및 요오드 성분을 함유하는 조영제에 관해서는 앞서 기재한 상세한 설명을 동일하게 적용할 수 있다.

이하 도면에 도시된 것을 참조하여 본 발명에 따른 생분해성 스텐트를 상세하게 설명한다.
본 발명의 일 실시예에 따른 생분해성 스텐트 기재(1)는,
축방향으로 소정 간격 이격되어 배열되는 복수의 링; 및
상기 복수의 링 중 인접한 두 링 사이에 배치되어 상기 인접한 두 링을 연결하는 적어도 하나 이상의 브릿지; 를 포함하고,
상기 복수의 링 각각은, 돌출부와 함몰부를 포함하는 물결형태의 단위구조가 원주방향을 따라 반복 배열된다.
그리고, 돌출부는, 도 1에 도시된 바와 같이, 돌출부의 중심과, 돌출부와 인접하는 어느 하나의 함몰부를 향하는 방향에 위치하는 돌출부의 소정의 지점, 예를 들어 제1 지점 사이에서 곡률이 점점 증가하도록 형성되고, 돌출부의 중심과, 돌출부와 인접하는 다른 하나의 함몰부를 향하는 방향에 위치하는 돌출부의 소정의 지점, 예를 들어 제2 지점 사이에서 곡률이 점점 감소하도록 형성될 수 있다.

마찬가지로, 함몰부는, 도 1에 도시된 바와 같이, 함몰부의 중심과, 함몰부와 인접하는 어느 하나의 돌출부를 향하는 방향에 위치하는 함몰부의 소정의 지점, 예를 들어 제3 지점 사이에서 곡률이 점점 증가하도록 형성되고, 함몰부의 중심과, 함몰부와 인접하는 다른 하나의 돌출부를 향하는 방향에 위치하는 함몰부의 소정의 지점, 예를 들어 제4 지점 사이에서 곡률이 점점 감소하도록 형성될 수 있다.

삭제

이때 상기 링(10)은 스트럿(strut)이다.

더욱 구체적으로,

상기 링(10)은 4셀 내지 8셀으로 구성되거나, 또는 6셀으로 구성되는 것이 가장 바람직한데, 이때 셀은 돌출부(200)와 함몰부(100)를 포함하는 물결형태의 단위구조를 의미한다. 상기 각 브릿지의 일측에 위치하는 링을 제1링이라고 하고, 타측에 위치하는 링을 제2링이라 하면, 상기 각 브릿지는 일측이 상기 제1링의 함몰부와 연결되고 타측이 상기 제2링의 돌출부와 연결되되, 상기 각 브릿지의 일측은 상기 제1링의 함몰부에서 상기 제1링의 함몰부의 중심으로부터 일측으로 편심된 위치와 연결되고, 타측은 상기 제2링의 돌출부에서 상기 제2링의 돌출부의 중심으로부터 타측으로 편심된 위치와 연결될 수 있다. 즉, 상기 링(10)은 3개의 브릿지(20)와 연결된 오픈 셀(open cell) 구조일 수 있다. 본 발명의 일 실시예에 따른 상기 스텐트는 오픈 셀 구조를 가짐으로써 유연성이 현저히 향상된다. 또한 브릿지를 통해 풍선 확장 후 탄성 회복 변화(Re-coil)을 최소화할 수 있다. 이때 상기 중심은 함몰부에서 가장 함몰된 부분, 돌출부에서 가장 돌출된 부분을 의미한다. 상기 링은 14개 내지 18개일 수 있고, 바람직하게는 16개일 수 있고, 각 링들간의 위상차는 존재하지 않는다.

상기 링(10)과 인접한 다른 링 사이의 간격 즉, 직선 거리는 1.00 mm 내지 1.3 mm일 수 있고, 일 실시예를 통해 직선 거리가 1.15 mm인 스텐트 기재를 제조하였다.

상기 브릿지(20)는 곡률을 가지는 형태를 통해 생분해성 폴리머의 양을 늘리도록 제조하는 것이 바람직하며, 일 실시예를 통해 두 번 절곡되어 형성된 브릿지를 제조하였다. 또한 브릿지는 교차되어 존재하는 것이 바람직하다.

스텐트 기재의 지름은 약 2.2 mm 내지 2.8 mm, 또는 2.4 mm 내지 2.6mm일 수 있고, 바람직하게는 2.503 mm이다. 스트럿의 두께는 약 0.09 mm 내지 0.13 mm, 또는 0.10 mm 내지 0.12 mm일 수 있고, 바람직하게는 0.11 mm이다. 스트럿 너비는 약 0.10 mm 내지 0.20 mm, 또는 0.13 mm 내지 0.17 mm일 수 있고, 바람직하게는 0.15 mm이다. 스트럿의 표면적은 약 30 mm² 내지 50 mm², 또는 35 mm² 내지 40 mm²일 수 있고, 바람직하게는 37.325 mm²이다.

본 발명의 일 측면에서 제공하는 스텐트는 종래 금속 스텐트와 달리, 생분해성 고분자를 포함하는 생분해성 스텐트이므로, 재료 물성 성분 자체가 금속 스텐트와 상이하다. 따라서 스텐트의 디자인(구조)이 매우 중요하다. 따라서 본 발명 일 실시예의 스텐트는 풍선카테터와 생분해성 스텐트의 클림핑 공정에 효과적인 나선형의 셀 구조를 포함할 수 있으며, 불규칙하고 구불한 혈관에 적용할 때에 최적화된 오픈 셀 구조를 가질 수 있다. 또한 풍선 확장 후 탄성 회복 변화(Re-coil)을 최소화하기 위해 곡률을 가지는 브릿지를 포함한다. 이때 브릿지는 돌출부 및 함몰부의 중심에서 편심된 위치에 연결됨으로써 상기 탄성 회복 변화를 더욱 효과적으로 최소화할 수 있다. 따라서 본 발명의 일 실시예에 따른 스텐트는 상기 구조를 가짐으로써 축방향 수축률이 낮고, 유연성, 반지름 방향의 힘이 높으므로 직경이 작은 혈관, 급성폐쇄병변, 임박폐쇠병변 등의 삽입시 유용하게 사용될 수 있다. 또한, 상기 스텐트에 요오드를 포함하는 조영제를 코팅하여 방사선 불투과성이 향상되었으므로, 실시간으로 방사선을 촬영하면서 시술하여도 촬영 대조도가 높아 매우 효율적인 스텐트이다.

< 실시예 > 생분해성 스텐트의 제조

단계 1: 생분해성 스텐트 기재 제조

생분해성 스텐트(BRS, Bio Resorbable Stent)의 제조를 위해 펨토초 레이저를 이용하여 생분해성 고분자인 폴리-L-락틱산(MatWeb - Zeus Absorv® PLLA Bioabsorbable Polymer)를 포함하는 스텐트 형태로 제작하였다.

본 발명 실시예에 따른 생분해성 스텐트 기재(1)는 기본적으로 축방향으로 소정 간격 이격되어 배열되는 복수의 링(10); 및 상기 복수의 링 중 인접한 두 링 사이에 배치되어 상기 인접한 두 링을 연결하는 적어도 하나 이상의 브릿지(20);를 포함한다. 상기 복수의 링 각각은 돌출부(200)와 함몰부(100)를 포함하는 물결형태의 단위구조가 원주방향을 따라 반복 배열되는 형태이다(도 1 및 도 2).

단계 2: 요오드 함유 조영제 코팅

상기 단계 1에서 제조한 생분해성 스탠트 기재에 요오드를 함유하는 조영제를 코팅하기 위하여, 임상에서 사용하는 혈관 조영제(이오헥솔, Iohexol)를 해밀턴 실린지(hamilton syringe)에 채우고 전기방사 시스템(Electrospray system)을 을 이용하여 상기 단계 1에서 제조한 스텐트 기재를 코팅하였다. 코팅은 거리 60cm, 각도 30도에서, 지그는 분당 500 mm의 속도로 x축으로 움직이고 실린지 펌프는 분당 60 μl를 분사시키면서, 전압 10 V, 회전 속도 50 rpm 조건에서 진행하였다.

< 실험예 1> 유한 요소 분석( Finute -Element Analysis)

상기 실시예 1의 단계 1에서 제조한 생분해성 스텐트 기재의 유한 요소 분석으로, 반지름 방향 힘, 축방향 수축률, 파쇄저항력, 유연성을 다음과 같이 시험하였다. 비교예로는 일반적으로 사용하는 상용화된 스텐트를 역디자인하여 사용하였다. 비교예로 사용된 스텐트는 6셀, 16링 구조에, 브릿지가 x축에 평행하게 위치한 형태를 가지며 스트럿 너비 0.15 mm, 내부 반지름 0.20 mm, 외부 반지름 0.35 mm, 링 폭 0.85 mm, 링 사이 간격 0.3 mm, 표면적 36.8924 mm²이다 (도 3 및 도 4).

1-1. 반지름 방향 힘(Radial force)

실시예 및 비교예의 반지름 방향 힘을 분석(도 5)하기 위하여, 확장 및 압축 중에 자가 확장형 스텐트가 전개된 상태에서 혈관에 가하는 힘을 측정하였다. 구체적으로, 실시예 및 비교예 스텐트를 각각 수축 및 팽창 해석 조건으로 두께(Thickness) 및 메쉬(mesh) 조건을 준 후 최대, 최소 발생 응력을 확인하였다. 수축 해석 조건으로, 실시예 및 비교예 스텐트에 0.11 mm의 두께를 주고, 표면(surface)에 0.1 mm의 두께를 주고, 스텐트 외부에 위치시킨 표면의 직경을 1.5 mm로 수축시켰다. 팽창 해석 조건으로, 스텐트에 0.11 mm의 두께를 주고, 표면에 0.1 mm의 두께를 주고, 스텐트 내부에 위치시킨 표면의 직경을 3 mm로 팽창시켰다. 그 결과로 실시예 및 비교예의 수축, 팽창시 최대, 최소 응력값을 하기 표 1에 나타내었다.

	수축시 응력 (MPa)		팽창시 응력 (MPa)
	실시예	비교예	실시예	비교예
최대값	1.9818	2.3892	1.4655	0.54501
최소값	780.34	643.75	586.92	558.32
평균값	150.2	153.13	118.53	101.71

1-2. 축방향 수축률(Foreshortening)

실시예 및 비교예의 축방향 수축률 분석을 위해 각 스텐트가 카테터에 장착된 상태와 표시치만큼 전개되었을 때의 길이 변화를 측정하였다. 구체적으로는 각 스텐트의 지름이 1.5 mm, 3 mm일 때 길이변화를 측정하여 그 결과를 도 6에 나타내었다. 또한, 전개 전/후의 길이 변화를 비교하여 축방향 수축률을 계산한 값을 하기 표 2에 나타내었다.

축방향 수축률(Foreshortening, %)=[{(수축 전 길이)-(수축 후 길이)}/(수축 전 길이)]x100

	실시예	비교예
축방향 수축률(%)	2.38	1.31

1-3. 파쇄저항력(Crush resistance)

실시예 및 비교예의 파쇄저항력 분석(도 7)을 위해 평행판을 이용하여 최소 50% 이상의 지름감소와 동등한 임상적으로 적절한 좌굴 또는 편향을 유발하는데 필요한 부하와 스텐트를 영구적으로 변형시키거나 완전히 붕괴시키는데 필요한 부하를 결정하고 시험 후에 스텐트가 원래 형상을 회복하는지 확인하였다. 해석 조건으로는 스텐트에 0.11 mm의 두께를 주고 고정된 표면(fix surface)과 움직이는 표면(move surface)에 0.1 mm을 준 후, 움직이는 표면에 스텐트 지름의 50%인 1.25 mm만큼 y축 방향으로 강제 변위를 주었다. 그 결과 측정된 최대, 최소 응력값을 하기 표 3에 나타내었다.

	실시예 (MPa)	비교예 (MPa)
최대값	280.73	253.11
최소값	0.52636	6.3153e-003
평균값	66.157	64.363

분석 결과, 실시예에 따른 스텐트 기재 구조를 통해 상용중인 비교예 스텐트 보다 높은 파쇄저항력을 보이므로 스텐트로 사용하기에 더욱 적절한 것을 확인할 수 있었다.

1-4. 유연성(Flexibility)

실시예 및 비교예의 유연성 분석(도 8)하기 위해 꼬임 없이, 또는 50%를 초과하는 지름 감소 없이 스텐트를 굽힐 수 있는 최소 반지름을 결정하고, 시험 후 원래 형상으로 회복할 수 있는지를 확인하였다. CGblo에서 제공한 Stent flexibility test jig의 모델링 파일을 참고하여 해석을 진행하였으며, 구체적으로 스텐트에 0.11 mm 두께를 주고, 3개의 스텐트에 0.1 mm의 두께를 준 후 움직이는 표면(move surface)를 y축 방향에서 2.2 mm 이동시켜 압축 전 후의 최대 응력을 확인하였다.

그 결과, 비교예의 최대 응력값은 0.0079628 MPa이고, 실시예의 최대 응력값은 0.0076613 MPa이었다. 따라서 실시예에 따른 스텐트 기재의 구조를 갖는 스텐트는 더 적은 힘으로도 굽혀질 수 있으므로 유연성이 우수하며, 따라서 굴곡진 혈관 에 유용하게 사용될 수 있어 편리한 시술이 가능하다.

상기 유한 요소 분석을 통해 상기 실시예에서 제조한 스텐트 구조의 물성 값을 예측한 결과 의료용 스텐트 등으로 사용하기에 적합한 것을 확인할 수 있었다. 이에 하기 실험예 2의 기계적 분석을 통해 실제 실시예 스텐트가 우수한 물성을 보이는지 확인하였다.

< 실험예 2> 기계적 분석(Mechanical test)

상기 실시예 1의 단계 1에서 제조한 생분해성 스텐트 기재의 기계적 분석으로, 반지름 방향 힘, 축방향 수축률, 유연성, 탄성회복을 다음과 같이 시험하였다.

2-1. 반지름 방향 힘(Radial force)

직경이 작은 혈관, 만성완전폐색병변(Chronic total occlusion, CTO), 대동맥 심문 장애(Aorta ostial lesion), 석회화병변(Calcified lesion) 등에 스텐트를 삽입하는 경우 반지름 방향 힘이 큰 스텐트가 적절한 것으로 보고되고 있다. 반지름 방향 힘은 확장 및 압축 중에 스텐트가 전개된 상태에서 혈관에 가하는 힘을 측정하여 확인할 수 있다. 실시예 및 비교예의 반지름 방향 힘을 도 9와 같이 측정하고 그 결과를 나타내었다.

그 결과 도 9에서 확인할 수 있듯이, 대조군 스텐트는 0.158 N/mm, 실시예 스텐트는 0.162 N/mm로 나타났으며, 본 발명 실시예에 따른 스텐트가 상용되고 있는 스텐트보다 반지름 방향 힘이 더 크므로 직경이 작은 혈관, 만성완전폐색병변 등에 삽입하기에 실시예의 스텐트를 사용하는 것이 더 적합할 것이다.

2-2. 축방향 수축률(Foreshortening)

축방향 수축률은 스텐트가 카테터에 장착된 상태와 표시치만큼 전개되었을 때의 길이 변화를 측정하여 확인할 수 있다. 심혈관계용 스텐트로 사용하기 위해서는 스텐트를 풍선 카테터에 장착된 상태와 표시치만큼 전개되었을 때 확장 전후 축방향 수축률의 변화가 없는 스텐트가 적합하다. 실시예 및 비교예의 축방향 수축률을 도 10와 같이 측정하고 그 결과를 나타내었다.

그 결과, 도 10에서 확인할 수 있듯이, 비교예는 전개 전후 축방향 수축률이 1.965%이고 실시예는 전개 전후 축방향 수축률이 1.951%로 모두 낮은 값을 보였으며, 특히 실시예 스텐트가 상용화된 비교예 스텐트보다 전개 전후 길이 변화가 더 적은 것을 알 수 있다.

2-3. 유연성(Flexibility)

3 mm 이하 직경의 직경이 작은 혈관, 급성폐쇄 및 임박폐쇄병변, 근위비틀림(Proximal tortuosity), 45도 이상의 급성골절(acute angulation)된 병변에서는 유연성이 우수한 스텐트가 사용되는 것이 적합하다. 스텐트의 굽힘/꼬임/유연성은 꼬임 없이 또는 50%를 초과하는 지름 감소 없이 전개된 스텐트를 굽힐 수 있는 최소 반지름을 결정하고 시험 후에 원래 형상을 회복할 수 있는지 여부를 통해 확인할 수 있다. 실시예 및 비교예의 유연성을 도 11와 같이 측정하고 그 결과를 나타내었다.

그 결과, 도 11에서 확인할 수 있듯이, 실시예 스텐트는 비교예 스텐트보다 유연성이 우수하여 더 적은 힘으로도 굽혀질 수 있으며, 따라서 굴곡진 혈관에 유용하게 사용될 수 있다.

2-4. 탄성회복 (Re-coil)

스텐트의 탄성회복성은 전개된 상태의 스텐트 지름을 결정하기 위해 안쪽 부하가 없는 상태에서 풍선 확장 스텐트 전개 후에 탄성회복의 양을 결정하여 확인할 수 있다. 스텐트는 풍선 카테터에 장착된 상태와 표시치만큼 전개되었을 때 확장 전후 탄성회복(Re-Coil) 변화가 없는 스텐트가 심혈관용 등의 스텐트로 사용하기에 적합하다. 실시예 및 비교예 스텐트의 탄성회복을 확인한 결과를 도 12에 나타내었다.

그 결과 탄성 회복 변화가 실시예보다 비교예에서 더 적은 것으로 나타났으나, 실시예 스텐트 역시 FDA 기준(15% 이내)에 충족하므로 임상에 사용하는데에 문제가 없음을 확인할 수 있었다.

< 실험예 3> 조영제 코팅 전 후 분석

상기 실시예 단계 2에 따라 요오드를 포함하는 조영제를 코팅하기 전과 후의 원소 분석(EDX, Energy-Dispersive X-ray spectroscopy) 및 표면 SEM(주사전자현미경, Scanning Electron Microscope) 분석을 실시하여 각각 하기 표 4 및 도 13에 나타내었다. 원소 분석 결과, 조영제 코팅 전에는 C, O 원소만 존재였으나 조영제 코팅 후 I 원소가 약 54%로 존재하는 것을 확인하였다.

	조영제 코팅 전		조영제 코팅 후
	weight %	atomic %	weight %	atomic %
CK	52.5	59.55	29.25	62.29
O	47.5	40.45	16.78	26.83
IL	0	0	53.97	10.88
Totals	100	100	100	100

< 실험예 4> 방사선 투과성 분석

상기 실시예의 단계 1에서 제조한 조영제 코팅 전 생분해성 스텐트(BRS), 단계 2에서 제조한 조영제를 코팅한 생분해성 스텐트(With CM-BRS), 상용화된 스텐트(Absorb) 및 금속 스텐트(BMS)의 방사선 투과성 분석을 위해 X-ray 분석(BV PULSERA, PHILIPS)을 실시하였다. 그 결과를 도 14에 나타내었다.

그 결과, 금속 BMS는 금속으로 되어 있기 때문에 방사선 불투과도가 높아 X-ray 영상에 선명하게 나타났다. Absorb는 고분자로 되어 있으며 양 끝단에 Pt-Cr 재질의 금속 마커가 있어 고분자는 X-ray 영상에 모두 투과되어 보이지 않고, 양 끝단의 Pt-Cr만 보였다. BRS는 고분자로 되어 있으므로 방사선이 투과되어 X-ray 영상에 보이지 않았다. With CM-BRS는 X-ray 영상에서 선명하게 나타났다. 이를 통해 생분해성 스텐트에 조영제를 코팅함으로써 방사선의 불투과성을 향상시켜 촬영 대조도를 향상시킬 수 있음을 확인하였다.

이상, 본 발명을 바람직한 실시예 및 실험예를 통해 상세히 설명하였으나, 본 발명의 범위는 특성 실시예에 한정되는 것은 아니며, 첨부된 특허 청구범위에 의하여 해석되어야 할 것이다. 또한, 이 기술분야에서 통상의 지식을 습득한 자라면, 본 발명의 범위에서 벗어나지 않으면서도 많은 수정과 변형이 가능함을 이해하여야 할 것이다.

1: 스텐트 기재
10: 링
20: 브릿지
100: 함몰부
200: 돌출부

Claims

축방향으로 소정 간격 이격되어 배열되는 복수의 링; 및
상기 복수의 링 중 인접한 두 링 사이에 배치되어 상기 인접한 두 링을 연결하는 적어도 하나 이상의 브릿지;를 포함하고,
상기 복수의 링 각각은, 돌출부와 함몰부를 포함하는 물결형태의 단위구조가 원주방향을 따라 반복 배열되고,
상기 돌출부는,
상기 돌출부의 중심과, 상기 돌출부와 인접하는 어느 하나의 상기 함몰부를 향하는 방향에 위치하는 상기 돌출부의 소정의 제1 지점 사이에서 곡률이 점점 증가하도록 형성되고,
상기 돌출부의 중심과, 상기 돌출부와 인접하는 다른 하나의 상기 함몰부를 향하는 방향에 위치하는 상기 돌출부의 소정의 제2 지점 사이에서 곡률이 점점 감소하도록 형성되며,
상기 함몰부는,
상기 함몰부의 중심과, 상기 함몰부와 인접하는 어느 하나의 상기 돌출부를 향하는 방향에 위치하는 상기 함몰부의 소정의 제3 지점 사이에서 곡률이 점점 증가하도록 형성되고,
상기 함몰부의 중심과, 상기 함몰부와 인접하는 다른 하나의 상기 돌출부를 향하는 방향에 위치하는 상기 함몰부의 소정의 제4 지점 사이에서 곡률이 점점 감소하도록 형성되고,
상기 브릿지는 두 번 절곡되어 형성되는, 생분해성 스텐트.
제1항에 있어서,
상기 각 브릿지의 일측에 위치하는 링을 제1링이라고 하고, 타측에 위치하는 링을 제2링이라 하면,
상기 각 브릿지는 일측이 상기 제1링의 함몰부와 연결되고 타측이 상기 제2링의 돌출부와 연결되되,
상기 각 브릿지의 일측은 상기 제1링의 함몰부에서 상기 제1링의 함몰부의 중심으로부터 일측으로 편심된 위치와 연결되고, 타측은 상기 제2링의 돌출부에서 상기 제2링의 돌출부의 중심으로부터 타측으로 편심된 위치와 연결되는 것인, 생분해성 스텐트.
제1항에 있어서,
상기 링의 개수는 14개 내지 18개이고,
서로 인접한 링 사이의 직선 거리는 1.00 mm 내지 1.3 mm인 것인, 생분해성 스텐트.
삭제
제1항에 있어서,
상기 생분해성 스텐트는 생분해성 고분자를 포함하며, 및
상기 생분해성 스텐트는 그 표면에 요오드 성분을 포함하는 조영제가 코팅된 것인, 생분해성 스텐트.
제5항에 있어서,
상기 생분해성 고분자는 폴리락틱산, 폴리락타이드, 폴리글라이콜라이드, 폴리카프로락톤, 폴리락타이드-co-글라이콜라이드, 폴리락타이드-co-카프로락톤, 폴리글라이콜라이드-co-카프로락톤, 폴리다이옥산온, 폴리트리메틸렌카보네이트, 폴리글라이콜라이드-co-다이옥산온, 폴리아미드에스터, 폴리펩티드, 폴리오르쏘에스터계, 폴리말레산, 폴리포스파젠, 폴리안하이드라이드, 폴리세바식안하이드라이드, 폴리수산화알카노에이트, 폴리수산화부틸레이트, 및 폴리시아노아크릴레이트로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상인 것인, 생분해성 스텐트.
제6항에 있어서,
상기 생분해성 고분자는 폴리-L-락틱산(Poly-L-Lactic acid)을 포함하는 것인, 생분해성 스텐트.
제5항에 있어서,
상기 요오드 성분을 함유하는 조영제는 방사선에 대한 불투과성을 증가시키는 것인, 생분해성 스텐트.
제5항에 있어서,
상기 요오드 성분을 함유하는 조영제는 이오프로마이드(Iopromide), 이오파미돌(Iopamidol), 이오헥솔(Iohexol), 이오딕사놀(Iodixanol), 이오타람산(Iotalamic acid), 이오트록시산 메글루민(Iotroxic acid meglumine), 이오트롤란(Iotrolan), 이오파노산(Iopanoic acid), 이오메프롤(Iomeprol), 이오다미드(Iodamide) 및 이들의 조합들로 이루어진 군에서 선택된 조영제를 포함하는 것인, 생분해성 스텐트.
제5항에 있어서,
상기 요오드 성분을 포함하는 조영제는 전기방사를 통해 코팅되는 것인, 생분해성 스텐트.
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