KR102565378B1 - 유방암 호르몬 수용체의 상태 예측을 위한 바이오 마커 - Google Patents

유방암 호르몬 수용체의 상태 예측을 위한 바이오 마커 Download PDF

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Abstract

본 발명은 유방암 관련 호르몬 수용체의 상태를 예측하는 바이오 마커에 관한 것으로, AGR3, C1orf64, C4orf7, CLEC3A, SOX11, 및 TFF1로 구성되는 군에서 선택되는 어느 하나 이상과 ESR1을 포함하여 에스트로겐 수용체(estrogen receptor; ER)의 발현 상태를 예측하는 마커 제1군; AGR3, ESR1, NAT1, PVALB, 및 S100A7로 구성되는 군에서 선택되는 어느 하나 이상과 PGR을 포함하여 프로게스테론 수용체(progesterone receptor; PR)의 발현 상태를 예측하는 마커 제2군 및; CPB1, GSTT1, 및 PROM1로 구성되는 군에서 선택되는 어느 하나 이상과 ERBB2를 포함하여 인간 표피 성장인자 수용체 2(human epidermal growth factor receptor 2; HER2)의 발현 상태를 예측하는 마커 제3군;을 포함하는 유방암 호르몬 수용체 상태 예측용 바이오 마커 조성물을 제공한다.

Description

유방암 호르몬 수용체의 상태 예측을 위한 바이오 마커{Biomarker for predicting the status of breast cancer hormone receptors}
본 발명은 유방암 호르몬 수용체의 상태 예측을 위한 바이오 마커에 관한 것이다.
유방암은 유방에 종양이 형성되는 질환으로, 유방암의 발병 원인은 여성 호르몬, 가족력, 과거력, 출산력, 식생활 습관 등 다양한 인자들이 거론되고 있지만 아직까지 명확하게 규명되지 않았다. 유방암의 발생은 유선조직의 민감도 증가, 식생활의 서구화, 생활환경의 오염 등의 이유로 급격하게 증가하고 있으며, 현대 사회에서 여성의 사회 활동이 증가함에 따라 유방암으로 진단받는 환자의 수가 급증하고 있다.
암을 진단하는 기술의 발전과 주기적인 건강 검진의 증가로 근래에는 암을 조기에 발견하는 경우가 증가하고 있으며, 암을 치료하기 위해서 수술 뿐만 아니라 항암화학요법, 방사선치료법, 호르몬치료법 등의 보조 요법이 개발되었고, 이러한 보조 요법으로 유방암 환자의 생존율이 증가하고 있는 추세다. 그러나 조기 치료에도 불구하고 일부 환자에서는 국소적으로 암이 재발하는 경우가 보고되고 있으며, 암의 조기 치료만큼 적합한 치료 요법을 적용하는 것이 중요한 요소로 여겨지고 있다.
유방암의 치료는 유방암 세포 증식에 영향을 주는 여성 호르몬인 에스트로겐과 프로게스테론의 결합 여부를 수용체 상태의 유무로 확인하고, 호르몬 치료를 적용할지를 결정한다. 호르몬 수용체를 가지고 있는 암의 경우 호르몬 수용체 양성이라고 하며, 호르몬 수용체가 없는 암을 호르몬 수용체 음성이라고 한다. 유방암에서 중요한 역할을 하는 호르몬 수용체는 에스트로겐 수용체(estrogen receptor; ER), 프로게스테론 수용체(progesterone receptor; PR) 및 인간 표피 성장인자 수용체 2(human epidermal growth factor receptor 2; HER2)가 있으며, 이들의 상태를 예측하여 호르몬 치료의 적용 여부를 결정한다.
본 발명은 유방암 관련 호르몬 수용체의 상태를 예측하는 바이오 마커에 관한 것으로, 유방암 환자로부터 에스트로겐 수용체(estrogen receptor; ER) 또는 프로게스테론 수용체(progesterone receptor; PR)의 상태를 측정함으로써 유방암 환자가 호르몬 치료에 적합한지 여부를 판단할 수 있는 정보를 제공하는 것이며, 구체적으로 에스트로겐 수용체(estrogen receptor; ER)의 상태를 판단할 수 있는 AGR3, C1orf64, C4orf7, CLEC3A, SOX11, 및 TFF1로 구성되는 군에서 선택되는 어느 하나 이상과 ESR1을 포함하는 마커 제1군, 프로게스테론 수용체(progesterone receptor; PR)의 상태를 판단할 수 있는 AGR3, ESR1, NAT1, PVALB, 및 S100A7로 구성되는 군에서 선택되는 어느 하나 이상과 PGR을 포함하는 마커 제2군, 인간 표피 성장인자 수용체 2(human epidermal growth factor receptor 2; HER2)의 상태를 판단할 수 있는 CPB1, GSTT1, 및 PROM1로 구성되는 군에서 선택되는 어느 하나 이상과 ERBB2를 포함하는 마커 제3군 및 호르몬 수용체(hormone receptor; HR)의 상태를 판단할 수 있는 AGR3, C1orf64, C4orf7, CLEC3A, SOX11, TFF1, NAT1, PVALB, 및 S100A7로 구성되는 군에서 선택되는 어느 하나 이상과 ESR1 및 PGR을 포함하는 마커 제4군을 포함함으로써 유방암 환자의 호르몬 치료 유용성을 예측할 수 있는 바이오 마커를 제공하는 것이다.
본 발명은 AGR3, C1orf64, C4orf7, CLEC3A, SOX11, 및 TFF1로 구성되는 군에서 선택되는 어느 하나 이상과 ESR1을 포함하여 에스트로겐 수용체(estrogen receptor; ER)의 발현 상태를 예측하는 마커 제1군; AGR3, ESR1, NAT1, PVALB, 및 S100A7로 구성되는 군에서 선택되는 어느 하나 이상과 PGR을 포함하여 프로게스테론 수용체(progesterone receptor; PR)의 발현 상태를 예측하는 마커 제2군 및; CPB1, GSTT1, 및 PROM1로 구성되는 군에서 선택되는 어느 하나 이상과 ERBB2를 포함하여 인간 표피 성장인자 수용체 2(human epidermal growth factor receptor 2; HER2)의 발현 상태를 예측하는 마커 제3군;을 포함하는 유방암 호르몬 수용체 상태 예측용 바이오 마커 조성물을 제공한다.
또한, AGR3, C1orf64, C4orf7, CLEC3A, SOX11, TFF1, NAT1, PVALB, 및 S100A7로 구성되는 군에서 선택되는 어느 하나 이상과 ESR1 및 PGR을 포함하는 마커 제4군으로 호르몬 수용체(hormone receptor; HR)의 상태를 측정하여 유방암 환자의 호르몬 치료 유용성을 예측할 수 있는 바이오 마커 조성물을 제공한다.
본 발명에 따르면, ESR1, AGR3, C1orf64, C4orf7, CLEC3A, SOX11, 및 TFF1으로 에스트로겐 수용체(estrogen receptor; ER)의 상태를 측정하고, PGR, AGR3, ESR1, NAT1, PVALB, 및 S100A7로 프로게스테론 수용체(progesterone receptor; PR)의 상태를 측정하고, ERBB2, CPB1, GSTT1, 및 PROM1로 인간 표피 성장인자 수용체 2(human epidermal growth factor receptor 2; HER2)의 상태를 측정하여 유방암 환자가 호르몬 치료에 적합한지 여부를 예측함으로써, 유방암 호르몬 수용체의 상태를 예측할 수 있는 바이오 마커로 제공될 수 있다.
도 1는 TCGA BRCA(The Cancer Genome Atlas Breast Invasive Carcinoma) 코호트에서 수용체 상태를 보여주는 균일한 매니폴드 근사화 및 투영(Uniform Manifold Approximation and Projection: UMAP) 플롯이다. 각 점은 하위 유형(PAM50 유형)(a), ER 상태(b), PR 상태(c) 및 HER2 상태(d)를 나타내는 샘플이다. 각 색상은 라벨된 샘플을 나타내며, 회색은 임상 정보가 없는 샘플이다.
도 2은 TCGA BRCA(The Cancer Genome Atlas Breast Invasive Carcinoma) 코호트에서 유전자 발현 프로파일링(gene expression profiling) 기반 수용체 상태를 균일한 매니폴드 근사화 및 투영(Uniform Manifold Approximation and Projection: UMAP) 플롯이다. 각 점은 하위 유형(a), ER 상태(b), PR 상태(c) 및 HER2 상태(d)를 나타내는 샘플이다. 각 색상은 라벨된 샘플을 나타내며, 회색은 임상 정보가 없는 샘플이다.
도 3는 HR+(ER+ 또는 PR+) 환자군(a), 호르몬 치료 환자군(b), HR+/비-루미날 환자군(c) 및 HER2+ 환자군(d)에서 IHC-기반 수용체 상태(왼쪽 패널) 또는 GEP-기반 수용체 상태(오른쪽 패널)를 사용하여 TCGA 데이터 세트에서 환자의 Kaplan-Meier 생존 분석을 나타내는 그래프이다. H는 호르몬 치료를 받은 환자, NH는 호르몬 치료를 받지 않는 환자이고, With TMT는 표적 분자 치료를 받은 환자이고, No TMT는 표적 분자 치료를 받지 않은 환자이다.
도 4는 HR+(ER+ 또는 PR+) 환자군(a), 호르몬 치료 환자군(b), 및 HR+/비-루미날 환자군(c)에서 IHC-기반 수용체 상태(왼쪽 패널) 또는 GEP-기반 수용체 상태(오른쪽 패널)를 사용하여 병리학적 단계 II 및 III(병리학적 단계 I 제외)를 갖는 METABRIC(Molecular Taxonomy of Breast Cancer International Consortium) 데이터 세트 환자의 Kaplan-Meier 생존 분석을 나타내는 그래프이다.
도 5은 매칭 또는 비매칭 수용체 상태를 갖는 TCGA BRCA(The Cancer Genome Atlas Breast Invasive Carcinoma) 코호트(a) 및 METABRIC(Molecular Taxonomy of Breast Cancer International Consortium) 데이터 세트(b)에서 환자의 Kaplan-Meier 생존 분석을 나타내는 그래프이다.
도 6은 본 발명에 따라 선택된 ER 상태에 대한 바이오 마커 유전자 사이의 Pairwise 분산도 및 피어슨 상관 계수를 나타내는 그래프이다. 파랑색은 ER+, 빨강색은 ER-를 나타내고, 빈 원은 불명확함을 나타낸다.
도 7은 본 발명에 따라 선택된 PR 상태에 대한 바이오 마커 유전자 사이의 Pairwise 분산도 및 피어슨 상관 계수를 나타내는 그래프이다. 파랑색은 PR+, 빨강색은 PR-를 나타내고, 빈 원은 불명확함을 나타낸다.
도 8는 본 발명에 따라 선택된 HER2 상태에 대한 바이오 마커 유전자 사이의 Pairwise 분산도 및 피어슨 상관 계수를 나타내는 그래프이다. 파랑색은 HER2+, 빨강색은 HER2-를 나타내고, 빈 원은 불명확함을 나타낸다.
본 명세서에서 사용되는 용어는 본 발명에서의 기능을 고려하면서 가능한 현재 널리 사용되는 일반적인 용어들을 선택하였으나, 이는 당 분야에 종사하는 기술자의 의도 또는 판례, 새로운 기술의 출현 등에 따라 달라질 수 있다. 또한, 특정한 경우는 출원인이 임의로 선정한 용어도 있으며, 이 경우 해당되는 발명의 설명 부분에서 상세히 그 의미를 기재할 것이다. 따라서 본 발명에서 사용되는 용어는 단순한 용어의 명칭이 아닌, 그 용어가 가지는 의미와 본 발명의 전반에 걸친 내용을 토대로 정의되어야 한다.
다르게 정의되지 않는 한, 기술적이거나 과학적인 용어를 포함해서 여기서 사용되는 모든 용어들은 본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자에 의해 일반적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 가지고 있다. 일반적으로 사용되는 사전에 정의되어 있는 것과 같은 용어들은 관련 기술의 문맥상 가지는 의미와 일치하는 의미를 가지는 것으로 해석되어야 하며, 본 출원에서 명백하게 정의하지 않는 한, 이상적이거나 과도하게 형식적인 의미로 해석되지 않는다.
수치 범위는 상기 범위에 정의된 수치를 포함한다. 본 명세서에 걸쳐 주어진 모든 최대의 수치 제한은 낮은 수치 제한이 명확히 쓰여 있는 것처럼 모든 더 낮은 수치 제한을 포함한다. 본 명세서에 걸쳐 주어진 모든 최소의 수치 제한은 더 높은 수치 제한이 명확히 쓰여 있는 것처럼 모든 더 높은 수치 제한을 포함한다. 본 명세서에 걸쳐 주어진 모든 수치 제한은 더 좁은 수치 제한이 명확히 쓰여 있는 것처럼, 더 넓은 수치 범위 내의 더 좋은 모든 수치 범위를 포함할 것이다.
이하, 본 발명을 보다 상세하게 설명한다.
본 발명자들은 에스트로겐 수용체(estrogen receptor; ER), 프로게스테론 수용체(progesterone receptor; PR), 및 인간 표피 성장인자 수용체 2(human epidermal growth factor receptor 2; HER2)의 상태를 측정하여 유방암 환자에게 적합한 치료를 제시할 수 있는 유방암 호르몬 수용체 예측용 바이오 마커를 제시함으로써, 본 발명을 완성하였다.
본 발명은 AGR3, C1orf64, C4orf7, CLEC3A, SOX11, 및 TFF1로 구성되는 군에서 선택되는 어느 하나 이상과 ESR1을 포함하는 마커 제1군; AGR3, ESR1, NAT1, PVALB, 및 S100A7로 구성되는 군에서 선택되는 어느 하나 이상과 PGR을 포함하는 마커 제2군 및; CPB1, GSTT1, 및 PROM1로 구성되는 군에서 선택되는 어느 하나 이상과 ERBB2를 포함하는 마커 제3군;을 포함하는 유방암 호르몬 수용체 상태 예측용 바이오 마커 조성물을 제공한다.
상기 상기 유방암 호르몬 수용체 상태는 기본적으로 에스트로겐 수용체(estrogen receptor; ER) 또는 프로게스테론 수용체(progesterone receptor; PR)의 실제 발현량으로 정의되며, 수용체 상태의 판단은 측정 방법과 단위에 따라 달라지는 특정 역치 값을 기준으로 많이 발현되는 경우를 양성으로, 역치 값을 기준으로 적게 발현되는 경우를 음성으로 판별함을 의미한다.
그러나 에스트로겐 수용체(estrogen receptor; ER) 또는 프로게스테론 수용체(progesterone receptor; PR)의 발현량에 대한 "측정 값"에는 측정 오차가 포함될 수 있기 때문에, 상기 에스트로겐 수용체(estrogen receptor; ER) 또는 프로게스테론 수용체(progesterone receptor; PR)의 발현량과 상기 수용체들과 높은 상관성을 갖고 공동으로 발현(co-express)되는 다른 유전자들의 발현량을 종합적으로 측정하여 상기 호르몬 수용체에 대한 정확한 상태를 판별하는 것이 가능하다.
상기 상술한 마커 유전자들의 발현량 패턴이 획득되면 이들로부터 상태를 구분하는 판별기는 로지스틱 회귀, Support Vector Machine, XGBoost 등 다양한 기계학습적 방식들이 사용될 수 있으나 이들에 한정되지는 않는다.
상기 마커 제1군은 에스트로겐 수용체(estrogen receptor; ER)의 발현 상태를 예측하는 용도이고, 상기 마커 제2군은 프로게스테론 수용체(progesterone receptor; PR)의 발현 상태를 예측하는 용도이고, , 상기 마커 제3군은 인간 표피 성장인자 수용체 2(human epidermal growth factor receptor 2; HER2)의 발현 상태를 예측하는 용도이다. 상기 바이오 마커 조성물은 유방암 환자의 호르몬 치료 유용성을 예측하기 위한 정보를 제공할 수 있다.
또한, 본 발명은 유방암 호르몬 수용체 상태 예측에 필요한 정보 제공 방법으로서, 환자의 생물학적 시료로부터 AGR3, C1orf64, C4orf7, CLEC3A, SOX11, 및 TFF1로 구성되는 군에서 선택되는 어느 하나 이상과 ESR1을 포함하는 마커 제1군; AGR3, ESR1, NAT1, PVALB, 및 S100A7로 구성되는 군에서 선택되는 어느 하나 이상과 PGR을 포함하는 마커 제2군 및; CPB1, GSTT1, 및 PROM1로 구성되는 군에서 선택되는 어느 하나 이상과 ERBB2를 포함하는 마커 제3군;의 mRNA 발현 수준 또는 단백질 발현 수준을 측정하는 단계;를 포함하고, 상기 마커 제1군으로 에스트로겐 수용체(estrogen receptor; ER)의 발현 상태를 예측하고, 상기 마커 제2군은 프로게스테론 수용체(progesterone receptor; PR)의 발현 상태를 예측하고, 상기 마커 제3군은 인간 표피 성장인자 수용체 2(human epidermal growth factor receptor 2; HER2)의 발현 상태를 예측하는 것을 특징으로 하는 유방암 호르몬 수용체 상태 예측에 필요한 정보 제공 방법을 제공한다.
상기 생물학적 시료는 유방암 조직, 유방암 전이 부위 조직, 및 이들의 조합을 포함하는 군에서 선택되는 어느 하나일 수 있으나 이에 제한되는 것은 아니다. 상기 유방암 전이 부위 조직은 유방암으로부터 암이 전이되어 암이 발병된 다른 기관 및 장기를 의미하며, 유방암으로 인하여 암이 발병된 림프관, 췌장, 결장, 직장, 피부, 폐, 신장, 갑상선, 전립선, 위, 소장, 및 간 등의 조직을 의미할 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
상기 mRNA 수준을 측정하는 방법은 역전사효소 중합효소반응(RT-PCR), 경쟁적 역전사효소 중합효소반응(competitive RT-PCR), 실시간 역전사효소 중합효소반응(real time quantitative RT-PCR), RNase 보호 분석법(RNase protection method), 노던 블랏팅(Northern blotting), DNA 칩 방법(DNA chip technology), 파이로 염기서열분석법 (pyrosequencing), 차세대 염기서열분석법(next generation sequencing, NGS), 생어 염기서열분석법(Sanger sequencing), 및 RNA 염기서열분석법(RNA- sequencing; RNA-seq)으로 구성되는 군에서 선택되는 어느 하나일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
상기 단백질의 수준을 측정하는 방법은 웨스턴 블랏(western blotting), ELISA(enzyme linked immunosorbentassay), 방사선면역분석(RIA: radioimmunoassay), 방사 면역 확산법(radial immunodiffusion), 오우크테로니면역 확산법(Ouchterlony immunodiffusion), 로케트 면역전기영동(rocket immunoelectrophoresis), 면역조직화학염색법(immunohistochemical staining), 면역침전분석법(immunoprecipitation assay), 보체 고정 분석법(complement Fixation Assay), 면역형광법(immunofluorescence), 면역크로마토그래피법(immunochromatography), FACS 분석법(fluorescenceactivated cell sorter analysis), 단백질 칩 방법(protein chip technology) 및 역상 단백질 어레이(reverse phase protein array; RPPA)로 구성되는 군에서 선택되는 어느 하나일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
상기 정보 제공 방법은 상기 에스트로겐 수용체(estrogen receptor; ER)의 발현 상태, 프로게스테론 수용체(progesterone receptor; PR)의 발현 상태 및 인간 표피 성장인자 수용체 2(human epidermal growth factor receptor 2; HER2)의 발현 상태를 조합하여 유방암 환자의 호르몬 치료 유용성을 예측하는 단계를 더 포함할 수 있다.
또한, 본 발명은 AGR3, C1orf64, C4orf7, CLEC3A, SOX11, TFF1, NAT1, PVALB, 및 S100A7로 구성되는 군에서 선택되는 어느 하나 이상과 ESR1 및 PGR을 포함하는 마커 제4군; 을 포함하는 유방암 호르몬 수용체 상태 예측용 바이오 마커 조성물을 제공한다.
상기 마커 제4군은 호르몬 수용체(hormone receptor; HR)의 상태를 예측하는 용도이다. 상기 마커 제4군을 포함하는 바이오 마커 조성물은 유방암 환자의 호르몬 치료 유용성을 예측하기 위한 정보를 제공할 수 있다.
이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 실험예 및 실시예를 들어 상세하게 설명하기로 한다. 다만 하기의 실험예 및 실시예는 본 발명의 내용을 예시하는 것일 뿐 본 발명의 범위가 하기 실험예 및 실시예에 한정되는 것은 아니다. 본 발명의 실험예 및 실시예는 당업계에서 평균적인 지식을 가진 자에게 본 발명을 보다 완전하게 설명하기 위해 제공되는 것이다.
<실험예> 실험 재료 및 방법
하기의 실험예들은 본 발명에 따른 각각의 실시예에 공통적으로 적용되는 실험예를 제공하기 위한 것이다.
유전자 발현 프로파일을 이용하여 호르몬 수용체 상태(즉, ESR1, PGR 및 ERBB2 유전자 발현 상태)를 측정하는 방법은 마커 유전자가 표적 유전자의 발현 수준을 간접적으로 반영하는 높은 상관관계를 갖는 발현 수준을 나타내는 것에 기반 된다. 마커 유전자의 발현 수준은 독립적인 노이즈를 포함하지만, 이러한 노이즈는 관련 유전자 발현 수준의 상관관계에 따라 감소될 수 있다. 이를 위해 XGB(Extreme Gradient Boost) 또는 SVM(support vector machine) 방법 등의 머신 러닝 기술을 적용할 수 있다.
TCGA BRCA(The Cancer Genome Atlas Breast Invasive Carcinoma) 및 METABRIC(Molecular Taxonomy of Breast Cancer International Consortium)의 유전자 발현 데이터 세트에서 일반적인 마커 유전자를 선별하였다. 식별된 유전자들 중에서 공통된 마커 유전자를 기반으로 ER, PR 및 HER2 상태를 측정하였다. 이후, IHC-기반 및 GEP-기반 수용체 상태 측정에 따라 생존 결과를 비교하였다.
(1) TCGA 및 METABRIC 데이터 세트에 대한 공통 마커 유전자를 선택하고, (2) 공통 마커 유전자에 기초한 ER, PR 및 HER2 상태를 측정하고, (3) IHC 기반 및 측정된 수용체 상태에 따른 생존 결과를 비교하였다.
1. TCGA 및 METABRIC 데이터 세트
본 실험에 사용된 유방암 환자의 유전자 발현 프로파일링 및 임상 데이터는 TCGA(The Cancer Genome Atlas) 데이터베이스[http://firebrowse.org/] 및 METABRIC(the Molecular Taxonomy of Breast Cancer International Consortium) 데이터베이스[https://www.cbioportal.org/]를 사용하였다. 두 데이터 세트의 데이터 가용성에 대한 요약은 하기 표 1과 같다.
항목 TCGA BRCA 코호트 METABRIC 비고
유전자 발현 프로파일 예 예 -
PAM50-기반 아형 예(일부) 예 -
ER 상태 예(IHC) 예(IHC, 비IHC) IHC-기반 상태 사용
PR 상태 예(IHC) 예(비IHC) 가능한 상태 사용
HER2 상태 예(IHC) 예(IHC, 비IHC) IHC-기반 상태 사용
RPPA 측정 예 아니오 -
약물 치료의 종류 화학, 호르몬 및 표적 분자 치료 화학 및 호르몬 치료 생존 분석에 사용
초기 진단 연령 예 예 샘플 선별에 사용
병리학 단계 예 예 샘플 선별에 사용
TCGA BRCA 데이터 세트는 1092 명 환자의 종양 샘플 및 112명 환자의 종양 인접한 정상 조직의 데이터를 포함한다. METABRIC 데이터 세트는 1904 명 환자의 유전자 발현 프로파일링 데이터를 포함하는 2506 개의 종양 샘플 데이터를 포함한다. TCGA 및 METABRIC 데이터 세트에는 수술, 방사선 치료 및 약물 치료 기록뿐만 아니라, ER, PR 및 HER2 상태를 포함하는 임상 데이터를 포함한다. 유방암 아형에 관한 정보는 TCGA BRCA 데이터 세트의 일부 샘플로 1092 명의 환자 중 523 명의 PAM50 mRNA 프로파일 정보를 사용하였다. 두 데이터 세트 사이의 일관성을 유지하기 위해, IHC에 의해 결정된 ER 및 HER2 상태에 대한 정보는 METABRIC 데이터 세트를 사용하였다. 환자들의 PR 상태는 IHC에 의해 평가되지 않았기 때문에, METABRIC 코호트에서 비-IHC 기반 PR 상태를 사용하였다.
2. 측정 모델 및 유전자 선택
먼저, GEP 및 이전에 측정된 ER, PR 및 HER2의 수용체 상태에 따라 R 패키지 glmnet이 사용된 TCGA 및 METABRIC 데이터 세트에 대해 마커 유전자를 별도로 선택하기 위해 LASSO 페널티를 갖는 감독 모드에서 로지스틱 회귀를 수행하였다. TCGA BRCA 데이터 세트에서는 17202 유전자의 발현 수준이 log2-형질 전환 및 표준화되었다. METABRIC 데이터 세트에서는 이미 표준화된 mRNA 발현 데이터가 사용되었다. 과도한 오차를 줄이고 공통된 마커 유전자를 확보하기 위해, LASSO 페널티 가중치는 우선 선택된 일련의 미리 정의된 수의 유전자에 대해 선택되고(예를 들어, 10, 20, 40 및 60), 각각의 수에 대해 가장 가까운 수의 선택된 유전자로 이어지는 페널티 가중치가 선택되었다. 이러한 접근 방식은 TCGA 및 METABRIC 데이터 세트에 대해 별도로 수행되었다. 데이터 세트 의존성을 피하기 위해 TCGA와 METABRIC 사이에 공통된 마커 유전자를 선택하였다. 예컨대, 10개의 마커 유전자의 표적에 대해, ER의 경우 5개, PR의 경우 3개, HER의 경우 1개가 발견되었다. 공통 유전자의 전체 수를 조사하면 총 40개를 선택할 수 있으며, 하기 표 2에 요약된 바와 같이 공통된 마커 유전자는 ER의 경우 7개, PR의 경우 6개, HER21의 경우 4로 선택되었다.
수용체 불일치 비율[%] * 마커 유전자
TCGA METABRIC
ER 6.28 6.26 ESR1, AGR3, C1orf64, C4orf7, CLEC3A, SOX11, TFF1
PR 11.43 5.54 PGR, AGR3, ESR1, NAT1, PVALB, S100A7
HER2 11.85 5.17 ERBB2, CPB1, GSTT1, PROM1
* 면역조직화학(IHC) 기반 측정된 수용체 상태 사이의 불일치 비율. 약어: 에스트로겐 수용체 (estrogen receptor; ER), 프로게스테론 수용체 (progesterone receptor; PR), 인간 표피 성장 인자 수용체 2 (human epidermal growth factor receptor 2; HER2), 암 게놈 아틀라스 (The Cancer Genome Atlas; TCGA), 유방암 국제 컨소시엄의 분자 분류학 (Molecular Taxonomy of Breast Cancer International Consortium; METABRIC).
상기 표 2에 선별된 마커 유전자에 대한 로지스틱 회귀 분석을 다시 수행하여 TCGA 및 METABRIC 모두에 대한 ER, PR 및 HER2 상태 측정 모델을 검증하였으며, IHC 측정에 대한 불일치 비율은 5 배 교차 검증하여 측정하였다. 선택된 마커 유전자들 사이의 유전자 발현 수준의 상관관계를 측정하였다. PR 마커 유전자는 ER 마커 유전자로 선발된 ESR1 및 AGR3을 포함한다. 또한, 4 개의 HER2 마커 유전자 중 CPB1, GSTT1 및 PROM1은 ERBB2와 작은 상관관계를 보였으며, 이는 HER2 상태를 측정하는 주된 마커 유전자는 ERBB2이라는 것을 시사한다.
3. 정확도 평가 및 샘플 선택을 위한 생존 분석
다양한 그룹/조건 쌍에 대한 생존 분석을 수행하였다. P-값은 정확도 기준으로 사용되었다. 콕스의 비례 위험 모델을 사용하여 전체 생존율을 측정하였다. IHC 기반 상태 및 측정 상태를 사용하여 분석을 반복하였다.
IHC- 기반 수용체 상태에 기초한 생존 분석을 위해, IHC- 기반 수용체 상태가 이용 가능한 샘플을 사용하였다. 측정된 수용체 상태를 기반으로 생존 분석을 위해, 측정된 상태와 IHC 기반 상태의 불일치를 고려하지 않고 동일한 샘플 세트를 사용하였다. 상기 표 2에 나타난 바와 같이, 5% 내지 12%의 경우 측정 상태는 IHC 기반 상태와 다르게 나타났다. 또한, 생존 분석은 (1) 병리학적 종양 단계가 I, II, 또는 III인 환자, (2) 초기 종양 진단 시기가 80세 미만인 환자로 선별하여 분석하였다. 후속적으로 환자는 보조 약물 치료에 따라 구분하였으며, 생존 분석에 포함된 환자의 특성은 하기 표 3과 같다.
변수 조건 사용가능한 샘플 수
TCGA METABRIC
연령 80세 이하 1039 1783
병리학적 단계 I 170 464
II 598 736
III 232 105
적용된 치료법 화학 치료 578 393
호르몬 치료 495 1084
화학 및 호르몬 치료 324 181
표적 분자 치료 30 불확실
ER 상태 양성 760 1339
음성 230 418
불확실 2 0
PR 상태 양성 663 946
음성 324 837
불확실 4 0
HER2 상태 양성 159 114
음성 524 647
불확실 182 27
실시예 1. 마커 유전자 식별
본 발명에서는 유방암에서 IHC-기반 수용체 상태의 특성은 공동-발현되는 마커 유전자를 사용하여 측정하였다. 상기 표 2에 나타난 바와 같이, ER의 상태에 대해서는 7개의 유전자, PR의 상태에 대해서는 6개의 유전자, HER2에 대해서는 4개의 유전자가 상태 마커 유전자로 선택되었다. 각각 ER, PR 및 HER2 단백질을 암호화하는 유전자인 ESR1, PGR 및 ERBB2 유전자가 마커 유전자로 포함되었다. 상기 선택된 마커 유전자들 중 TFF1 및 NAT1은 호르몬 치료에 대한 민감성을 측정하는 18개의 유전자 세트에도 포함되는 것으로 보고되었다.
실시예 2. 거시적인 관점
도 1에 나타난 바와 같이, TCGA BRCA(The Cancer Genome Atlas Breast Invasive Carcinoma) 코호트에서 수용체 상태에 대한 균일한 매니폴드 근사화 및 투영(uniform manifold approximation and projection; UMAP) 플롯을 보여준다. 각 점은 하위 유형(PAM50 유형)(a), ER 상태(b), PR 상태(c) 및 HER2 상태(d)에 따른 샘플을 나타낸다. ER, PR 및 HER2의 상태는 IHC 기반 임상 데이터에서 제공되었다.
LASSO에 의해 선택된 100 개의 유전자의 발현을 사용하여 2 차원 UMAP 투영을 수득 하였다. 루미날 A 및 B 아형은 대부분 HER2-이고, ER+ 또는 PR+로 나타났다. 그러나 루미날 A 및 B 아형의 일부는 ER-, PR- 및 HER2+로 나타났다. HER2-풍부 또는 기저 유사형의 유방암 아형을 갖는 일부 환자는 일부 HER2+ 및 기저 유사형 샘플이 ER+ 또는 PR+로 일부 불일치하게 나타났다. 대부분의 HER2+ 및 HER2-풍부 아형 샘플은 중첩되었으나, 일부 HER2-풍부 아형 샘플은 기저 유사형의 특징을 나타내는 HER2- 유방암인 것으로 나타났다. HER2-풍부 아형 샘플은 ER+ 및/또는 PR+를 나타내는 루미날 아형으로 나타났다.
도 2에 나타난 바와 같이, 선형 분류기에서 얻은 측정 값을 기반으로 한 동일한 UMAP 플롯이 나타났다. IHC 기반 수용체 상태 특성과 비교하면, 측정된 상태는 특히, 기저 유사형 및 루미날 아형에 대해 고유 유방암 하영 분류와 일치하였다. 대부분의 루미날 아형은 ER+ 또는 PR+이고, 기저 유사형에서 ER+ 또는 PR+ 샘플 수는 IHC-기반 상태 특성 보다 더 적었다. 측정된 수용체 상태를 기반한 METABRIC 데이터 세트에 대한 UMAP 플롯은 PR 상태를 제외하고 IHC 기반한 METABRIC 데이터 세트와 동일하게 나타났다.
실시예 3. GEP기반 수용체 상태 측정을 통한 유방암 아형 구분
각 유방암 고유 아형과 관련하여 HR 및 HER2 상태에 의해 정의되는 고유 아형 및 임상적 아형의 불일치를 정량화하기 위해, TCGA 및 METABRIC 데이터 세트에서 HR 및 HER2 상태의 양성 및 음성에 대한 IHC에 기반한 수치와 GEP 기반 측정 수치를 비교하였다.
데이터세트 아형 IHC 기반 특성 GEP 기반 특성
HR +/- HER2 +/- HR +/- HER2 +/-
TCGA 루미날 A 222/4 24/130 229/2 4/227
루미날 B 126/1 22/69 127/0 8/119
기저-유사 16/78 6/59 10/87 2/95
HER2+ 32/24 40/10 44/14 39/19
METABRIC 루미날 A 680/6 19/283 696/0 19/677
루미날 B 465/1 23/171 474/0 29/445
기저-유사 61/243 14/118 40/268 24/284
HER2+ 119/111 50/34 125/111 119/117
정상 유방-유사 161/21 11/51 165/19 11/173
표 4에 나타난 바와 같이, 기저-유사형, 루미날 A형, 및 루미날 B형에 대한 불일치 비율은 IHC 기반 상태 특성 보다 GEP 기반 상태 측정에서 더 낮게 나타났다. 구체적으로 대부분의 루미날 A형, 및 루미날 B형은 GEP 기반 특성에서 TCGA 코호트의 2개의 샘플을 제외하고 대부분 HR+로 구분되었으나, IHC 기반 특성에서 일부 루미날 A형, 및 루미날 B형은 HR-로 구분되었다. 기저-유사형을 가진 유방암 환자의 경우, HR+로 진단되는 종양의 비율이 GEP-기반 측정(TCGA에서는 10%, METABRIC에서는 13%)이 IHC-기반 특성의 경우(TCGA에서는 17%, METABRIC에서는 20%) 보다 더 적게 나타났다.
한편, IHC-기반 특성 및 GEP-기반 측정을 모두 사영한 경우 HER2-풍부형의 유방암 환자의 수용체 상태가 상당히 불일치하게 나타났다. METABRIC 및 TCGA 데이터 세트에서 HER2-풍부형의 유방암 환자의 37% 및 23%만이 HR-/HER2+로 나타났다. 또한, METABRIC 및 TCGA 데이터 세트에서 종양의 17% 및 18%는 삼중 음성 유방암이고, 25% 및 9%는 루미날-유사형(HR+ 및 HER2-)으로 나타났다.
상기 결과는 GEP 기반 수용체 측정은 기저-유사형, 루미날 A형 및 루미날 B형을 갖는 유방암 환자의 고유 아형의 고유 수용체 상태 패턴과 일치하는 것으로 나타났으며, 이는 GEP 기반을 통한 수용체 측정을 통해 유방암 환자의 아형을 구분할 수 있음을 입증한다.
실시예 4. GEP 기반 수용체 상태 진단을 통한 환자의 생존 예측
측정된 수용체 상태에 따른 HR 및 HER2 상태의 다양한 조합에 대한 환자의 생존 결과를 비교하였다. IHC-특정된 HR 및 HER2 상태와 예후 예측된 상태를 비교하였다. 다음과 같이 4가지 방법으로 환자 그룹을 선정하고, 각각의 생존율을 분석하였다.
(a) HR+(ER+ 또는 PR+)군 환자의 생존율: HR+ 환자들 중에서 호르몬 치료를 받고/받지 않음에 따른 환자들의 생존율 비교. 이 그룹에 속하는 환자들은 ER+ 및/또는 PR+로 측정된 환자들로 호르몬 치료에 유무에 따라 15년간의 환자의 생존율을 비교하였다. 이 그룹에 속하는 호르몬 치료를 받은 환자들은 종양의 단계 및 임상 특성에 따라 호르몬 치료 및 화학 치료를 동시에 적용 받았다.
(b) 호르몬 치료군: 호르몬 치료를 받은 환자들 중에서 수용체 상태가 HR+ 또는 HR-(ER- 및 PR-)로 진단된 환자들의 생존율 비교. 이 그룹에 속하는 환자들은 호르몬 치료를 받은 환자들로 수용체 상태가 HR+ 또는 HR-(ER- 및 PR-)로 측정됨에 따라 15년간의 환자의 생존율을 비교하였다. 선별된 환자는 화학 치료 유무에 관계없이 호르몬 치료를 받은 환자들로 선정되었다.
(c) HR+/비-루미날(non-luminal)형군: HER2+ 및 기저-유사형이면서 HR+로 측정된 환자들 중에서 호르몬 치료를 받고/받지 않음에 따른 환자들의 생존율 비교. 이 그룹에 속하는 환자들은 표 4에 나타난 바와 같이 적은 비율로 존재하는 HER2+ 및 기저-유사형이면서 HR+ 환자들로 선별되었으며, 호르몬 치료 유무에 따라 15년간의 환자의 생존율을 비교하였다.
(d) HER2+군: HER2+형을 나타내는 환자들 중에서 표적 분자 치료(targeted molecular therapy; TMT)를 받고/받지 않음에 따른 환자들의 생존율 비교. 이 그룹에 속하는 환자들은 수용체 상태가 HER2+로 진단된 환자들로 항-HER2를 이용한 표적 분자 치료(targeted molecular therapy; TMT) 유무에 따라 15년간의 환자의 생존율을 비교하였다. TMT 정보가 있는 TCGA BRCA 코호트를 이용하였다.
도 3 및 표 5에 나타난 바와 같이, (a) HR+ 환자들에서 GEP 기반 수용체 상태 측정은 HR- 환자의 더 높은 위험도를 나타냈다. 이는 GEP 기반 수용체 상태 측정이 IHC 기반 특성보다 환자의 향후 생존을 예측을 더 정확하게 함을 시사한다.
또한, (c) HER2+ 및 기저-유사형이면서 HR+로 측정된 환자들에서 GEP 기반 수용체 상태 측정은 IHC 기반 특성보다 환자의 생존율을 더 유의하게 예측하였다. 도 4에 나타난 바와 같이, HR+ 환자들 중에서 비-루미날형으로 진단되는 경우에도 호르몬 치료에 유효한 효과를 나타낸다는 것을 시사한다.
도 4 및 표 6에 나타난 바와 같이, 병리적 임상 단계 I의 환자를 제외한 METABRIC 코호트에서 환자들의 생존 분석을 분석한 결과는 TCGA BRCA 코호트와 유사하게 나타났으며, 이는 IHC-기반 특성 구분 보다 GEP 기반 수용체 상태를 측정을 통해 환자의 예후를 예측하는 것이 더 정확하다는 것을 시사한다.
TCGA
환자군 HR+ 호르몬 치료군 HR+/비루미날군 HER2+군
비교 조건 H vs. NH HR+ vs. HR- H vs. NH T vs. NT
샘플 수
IHC 727 (438, 289) 449 (438, 11) 44 (23, 21) 150 (22, 128)
GEP 735 (430, 305) 449 (430, 19) 50 (21, 29) 77 (18, 59)
p-값
IHC 0.00031 3.15 X 10-8 0.48 0.021
GEP 2.11 X 10-5 3.38 X 10-7 0.045 0.042
위험도
IHC 0.89 2.23 0.65 19.4
GEP 1.0 2.0 1.88 19.6
METABRIC
환자군 HR+ 호르몬 치료군 HR+/비루미날군
비교 조건 H vs. NH HR+ vs. HR- H vs. NH
샘플 수
IHC 564 (477, 87) 511 (477, 34) 73 (55, 18)
GEP 566 (470, 96) 511 (470, 41) 71 (48, 23)
p-값
IHC 0.76 0.18 0.66
GEP 0.12 0.047 0.022
위험도
IHC 0.06 0.36 0.18
GEP 0.28 0.49 0.77
실시예 5. GEP 기반 수용체 상태가 다른 환자의 생존 예측
유방암의 보조적 치료 유형은 주로 3 가지 수용체의 상태에 기초된다. 따라서 유방암 관련 호르몬의 수용체 상태를 정확하게 규명하는 것이 임상적으로 중요하다.
도 5에 나타난 바와 같이, TCGA BRCA 및 METABRIC 코호트에 있어, 위험도는 0.6 및 0.79로 나타났고, 수용체 상태가 일치되는 환자의 경우, 수용체 상태가 일치하지 않은 환자에 비해 전제 생존 기간이 더 길게 나타났다. 상기의 결과는 GEP 기반 수용체 측정을 통해 호르몬 치료가 유효한 환자를 식별함으로써, 환자의 생존 및 예후를 개선할 수 있다는 것을 입증한다.
이상으로 본 발명 내용의 특정한 부분을 상세히 기술하였는 바, 당업계의 통상의 지식을 가진 자에게 있어서, 이러한 구체적 기술은 단지 바람직한 실시양태일 뿐이며, 이에 의해 본 발명의 범위가 제한되는 것이 아닌 점은 명백하다. 즉, 본 발명의 실질적인 범위는 첨부된 청구항들과 그것들의 등가물에 의하여 정의된다.

Claims (13)

  1. AGR3, C1orf64, C4orf7, CLEC3A, SOX11, TFF1 및 ESR1을 포함하는 마커 제1군;
    AGR3, ESR1, NAT1, PVALB, S100A7 및 PGR을 포함하는 마커 제2군 및;
    CPB1, GSTT1, PROM1 및 ERBB2를 포함하는 마커 제3군;을 포함하는 유전자 발현 프로파일링(GEP)을 기반으로 한 유방암 호르몬 수용체 상태 예측용 바이오 마커 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 상기 유방암 호르몬 수용체 상태는 상기 마커 제1군, 마커 제2군및 마커 제3군에 포함된 유전자들의 유전자 발현량들의 조합적인 패턴으로 결정되는 것을 특징으로 하는 인 것을 특징으로 하는 바이오 마커 조성물.
  3. 제1항에 있어서, 상기 마커 제1군은 에스트로겐 수용체(estrogen receptor; ER)의 발현 상태를 예측하는 용도인 것을 특징으로 하는 바이오 마커 조성물.
  4. 제1항에 있어서, 상기 마커 제2군은 프로게스테론 수용체(progesterone receptor; PR)의 발현 상태를 예측하는 용도인 것을 특징으로 하는 바이오 마커 조성물.
  5. 제1항에 있어서, 상기 마커 제3군은 인간 표피 성장인자 수용체 2(human epidermal growth factor receptor 2; HER2)의 발현 상태를 예측하는 용도인 것을 특징으로 하는 바이오 마커 조성물.
  6. 제1항에 있어서, 상기 바이오 마커 조성물은 유방암 환자의 호르몬 치료 유용성을 예측하기 위한 정보를 제공하는 것을 특징으로 하는 바이오 마커 조성물.
  7. 유전자 발현 프로파일링(GEP)을 기반으로 유방암 호르몬 수용체 상태 예측에 필요한 정보 제공 방법으로서,
    환자의 생물학적 시료로부터 AGR3, C1orf64, C4orf7, CLEC3A, SOX11, TFF1 및 ESR1을 포함하는 마커 제1군;
    AGR3, ESR1, NAT1, PVALB, S100A7 및 PGR을 포함하는 마커 제2군 및;
    CPB1, GSTT1, PROM1 및 ERBB2를 포함하는 마커 제3군;의 mRNA 발현 수준 또는 단백질 발현 수준을 측정하는 단계;를 포함하고,
    상기 마커 제1군으로 에스트로겐 수용체(estrogen receptor; ER)의 발현 상태를 예측하고,
    상기 마커 제2군은 프로게스테론 수용체(progesterone receptor; PR)의 발현 상태를 예측하고,
    상기 마커 제3군은 인간 표피 성장인자 수용체 2(human epidermal growth factor receptor 2; HER2)의 발현 상태를 예측하는 것을 특징으로 하는 유전자 발현 프로파일링(GEP)을 기반으로 유방암 호르몬 수용체 상태 예측에 필요한 정보 제공 방법.
  8. 제7항에 있어서, 상기 생물학적 시료는 유방암 조직, 유방암 전이 부위 조직, 및 이들의 조합을 포함하는 군에서 선택되는 어느 하나인 것을 특징으로 하는 정보 제공 방법.
  9. 제7항에 있어서, 상기 mRNA 수준을 측정하는 방법은 역전사효소 중합효소반응(RT-PCR), 경쟁적 역전사효소 중합효소반응(competitive RT-PCR), 실시간 역전사효소 중합효소반응(real time quantitative RT-PCR), RNase 보호 분석법(RNase protection method), 노던 블랏팅(Northern blotting), DNA 칩 방법(DNA chip technology), 파이로 염기서열분석법 (pyrosequencing), 차세대 염기서열분석법(next generation sequencing, NGS), 생어 염기서열분석법(Sanger sequencing), 및 RNA 염기서열분석법(RNA- sequencing; RNA-seq)으로 구성되는 군에서 선택되는 어느 하나인 것을 특징으로 하는 정보 제공 방법.
  10. 제7항에 있어서, 상기 단백질의 수준을 측정하는 방법은 웨스턴 블랏(western blotting), ELISA(enzyme linked immunosorbentassay), 방사선면역분석(RIA: radioimmunoassay), 방사 면역 확산법(radial immunodiffusion), 오우크테로니면역 확산법(Ouchterlony immunodiffusion), 로케트 면역전기영동(rocket immunoelectrophoresis), 면역조직화학염색법(immunohistochemical staining), 면역침전분석법(immunoprecipitation assay), 보체 고정 분석법(complement Fixation Assay), 면역형광법(immunofluorescence), 면역크로마토그래피법(immunochromatography), FACS 분석법(fluorescenceactivated cell sorter analysis), 단백질 칩 방법(protein chip technology), 및 역상 단백질 어레이(reverse phase protein array; RPPA)로 구성되는 군에서 선택되는 어느 하나인 것을 특징으로 하는 정보 제공 방법.
  11. 제7항에 있어서, 상기 정보 제공 방법은 상기 에스트로겐 수용체(estrogen receptor; ER)의 발현 상태, 프로게스테론 수용체(progesterone receptor; PR)의 발현 상태 및 인간 표피 성장인자 수용체 2(human epidermal growth factor receptor 2; HER2)의 발현 상태를 조합하여 유방암 환자의 호르몬 치료 유용성을 예측하는 단계를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 정보 제공 방법.
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