KR102556049B1 - 신규 her3 억제제 및 이를 포함하는 암 예방 또는 치료용 약학 조성물 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 신규 HER3 억제제 및 이를 포함하는 암 예방 또는 치료용 약학 조성물에 관한 것으로, 상기 HER3 억제제는 HER3 활성을 억제함으로써 HER3 신호를 차단하여 HER3 양성 암의 성장 또는 증식을 억제하고, HER3를 발현 또는 과발현하는 암세포에 대해 효과적인 암 치료제로 사용될 수 있다.

Description

신규 HER3 억제제 및 이를 포함하는 암 예방 또는 치료용 약학 조성물{Novel HER3 inhibitor and pharmaceutical composition for preventing or treating for cancer comprising the same}
본 발명은 신규 HER3 억제제 및 이를 포함하는 암 예방 또는 치료용 약학 조성물에 관한 것이다.
인간 표피성장인자 수용체(human epidermal growth factor receptor, HER)는 세포 표면에 발현되는 막 단백질로서 세포 밖에 존재하는 표피성장인자가 결합하여 세포 분열을 유도하며, HER1, HER2, HER3 및 HER4로 구성된다. 이러한 HER 단백질은 많은 종류의 암세포의 표면에서 비정상적으로 높게 발현되며, 이로 인해 암세포의 분열 및 증식이 빠르게 일어난다. 따라서 HER 신호를 억제하거나 차단하여 HER 과발현 또는 양성 암을 치료할 수 있다.
모든 HER 계열은 세포외 도메인(extracellular domain), 막 도메인(transmembrane domain), 티로신 키나아제(tyrosine kinase) 활성을 가지는 세포내 도메인(intracellular domain) 및 c-말단 꼬리(c-terminal tail)로 구성된 분자 구조를 공유한다. 세포외 도메인에서 HER가 EGF, 에피레귤린(epiregulin), 베타셀룰린(betacellulin), TGF-β, 헤레귤린(heregulin) 등의 다양한 리간드(ligand)와 결합하면 수용체 이합체(dimer)를 형성하여 티로신 키나아제의 활성화를 통해 c-말단 꼬리의 인산화(phosphorylation)를 유도한다. 이러한 HER 신호전달(signaling)은 하위(downstream)에 존재하는 PI3K/AKT, MAPK 및 JAK/STAT 경로(pathway)를 활성화하여 궁극적으로 종양 진행과 관련된 다양한 생물학적 활성을 나타낸다.
HER3의 경우 암 성장에 있어서 중요한 역할을 하는 것으로 밝혀졌으며, 특히 유방암, 폐암 및 골육종 등 다양한 암에서 암세포의 성장, 증식, 항암제 내성 및 암 전이에 관여하는 것으로 알려져 있다. 따라서 HER3는 암 치료를 위한 표적으로 제시되며, 현재 암 치료제로서 HER3 발현 또는 활성을 억제하는 물질을 개발하기 위한 연구가 활발히 진행되고 있다.
한국공개특허 제10-2019-0117681호
본 발명은 신규 HER3 억제제를 제공하는 것을 목적으로 한다.
또한, 본 발명은 신규 HER3 억제제를 포함하는 암 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명의 일 양상은 하기 화학식 1 또는 2로 표시되는 화합물인 HER3 억제제를 제공한다.
Figure 112021101799149-pat00001
Figure 112021101799149-pat00002
상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 4-[(6,7-디메톡시-4-퀴나졸린일)아미노]-페놀(4-[(6,7-dimethoxy-4-quinazolinyl)amino]-phenol) (CAS No. 202475-60-3)이다.
상기 화학식 2로 표시되는 화합물은 2-브로모-4-[(6,7-디메톡시-4- 퀴나졸린일)아미노]-페놀(2-bromo-4-[(6,7-dimethoxy-4-quinazolinyl)amino]-phenol) (CAS No. 211555-04-3)이다.
이러한 화학식 1 및 2로 표시되는 화합물은 종래 JAK3(Janus-Associated Kinase 3) 억제제로 알려져 있으나, HER3 활성과의 연관성에 대해 연구된 바가 없었다.
HER3(human epidermal growth factor receptor 3)는 ERBB3(receptor tyrosine-protein kinase erbB-3)라고도 하며, 표피성장인자수용체(epidermal growth factor receptor, EGFR/ERBB) 계열 중 하나로서 HER2와 같은 다른 EGFR과 이질이합체(heterodimer)를 형성하여 작용한다. HER3 이질이합체는 뉴레귤린(neuregulin)이라고도 하는 헤레귤린과 높은 친화도로 결합하며, 티로신 키나아제를 활성화하여 신호를 전달한다. 암세포에서 HER3가 활성화되면, HER3가 인산화되고 Src 키나아제 및 PI3K/Akt 경로와 같은 종양 신호전달(oncogenic signaling)이 활성화되어 암세포의 성장, 증식 및 진행을 촉진한다.
도 1을 참고하면, HER3 신호전달에는 PI3K/AKT, MAPK 및 JAK/STAT 경로가 관여하는데, JAK3는 HER3의 하위에 존재하므로, 일반적으로는 JAK3 활성이 억제되더라도 JAK3 상위(upstream)에 존재하는 HER3 활성에는 영향을 미치지 않는다. 그러나 본 발명자들이 HER3를 발현하는 인간 유방암 세포주에 상기 화학식 1 또는 화학식 2의 화합물을 처리한 결과, HER3 활성이 현저히 억제되는 것을 확인하였다. 따라서, 본 발명에서는 화학식 1 또는 화학식 2의 화합물을 신규 HER3 억제제로 제시한다.
본 발명의 일 구체예에 따르면, 상기 하기 화학식 1 또는 2로 표시되는 화합물은 HER3의 인산화(phosphorylation)를 억제하는 것일 수 있다.
이러한 신규 HER3 억제제는 HER3 활성을 억제함으로써 HER3를 발현 또는 과발현하는 암에 대해 표적치료제로서 제공될 수 있다.
본 발명의 다른 양상은 상기 화학식 1 또는 2로 표시되는 HER3 억제제를 유효성분으로 포함하는 암 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공한다.
상기 HER3 억제제는 상기 화학식 1 또는 2로 표시되는 화합물로서 전술한 내용과 공통되므로, 과도한 복잡성을 회피하기 위하여 그 기재를 생략한다.
본 발명의 일 구체예에 따르면, 상기 화학식 1 또는 2로 표시되는 HER3 억제제는 HER3의 인산화를 억제하는 것일 수 있다.
본 발명의 일 실시예에서는 HER3를 발현하는 인간 유방암 세포주에 상기 화학식 1 또는 2로 표시되는 HER3 억제제를 처리한 결과, HER3의 인산화가 억제되었으며 그 하위에 존재하는 Akt, ERK, STAT3 또한 인산화가 억제되고, 암세포 수 및 종양 크기가 현저히 감소한 것을 확인하였다.
이러한 상기 화학식 1 또는 2로 표시되는 HER3 억제제를 포함하는 암 예방 또는 치료용 약학 조성물은 HER3를 발현 또는 과발현하는 세포의 성장 및 증식을 억제하거나 사멸을 유도함으로써 암 치료 효과를 나타낼 수 있다.
본 발명에서 사용된 "암"은 세포가 정상적인 성장 한계를 무시하고 분열 및 성장하는 공격성(aggressive), 주위 조직에 침투하는 침투성(invasive) 및 체내의 다른 부위로 퍼지는 전이성(metastatic)을 가지는 세포에 의한 질병을 총칭하는 의미이다. 여기서 암은 악성 종양(malignant tumor)과 동일한 의미로도 사용된다.
본 발명의 일 구체예에 따르면, 상기 암은 HER3 양성 암인 것일 수 있다.
보다 구체적으로, 상기 암은 HER3 양성 고형암 또는 전이암인 것일 수 있다.
본 발명의 일 구체예에 따르면, 상기 암은 난소암(ovarian cancer), 나팔관암(fallopian tube cancer), 자궁내막암(endometrial cancer), 유방암(breast cancer), 전립선암(prostate cancer), 복막암(peritoneal cancer), 위암(gastric cancer), 방광암(bladder cancer), 폐암(lung cancer), 흑색종(melanoma), 대장암(colorectal cancer), 두경부암(head and neck cancer), 췌장암(pancreatic cancer), 식도암(esophageal cancer) 및 편평세포암종(squamous cell carcinoma)으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 암인 것일 수 잇다.
본 발명에서 사용된 "암 예방 또는 치료"는 암세포의 성장 또는 증식을 억제시키거나 암 진행을 지연시키는 행위를 포함하며 암의 증상을 호전 또는 개선시키는 것을 의미한다.
본 발명에서 사용된 "암 예방 또는 치료용 약학 조성물"은 인간을 포함한 동물의 암을 치료, 경감, 처치 또는 예방을 목적으로 사용하는 물질을 의미한다.
상기 약학 조성물은 통상의 방법에 따라 다양한 형태로 제형화하여 사용될 수 있다. 예컨대, 산제, 과립제, 정제, 캡슐제, 현탁액, 에멀젼, 시럽 등의 경구형 제형으로 제형화할 수 있고, 외용제, 좌제 및 멸균 주사용액의 형태로 제형화하여 사용될 수 있다. 또한, 상기 약학 조성물은 약학적으로 허용 가능한 담체를 더 포함할 수 있다. 상기 담체는 제제 시에 통상적으로 이용되는 것으로, 락토오스, 덱스트로스, 수크로스, 솔비톨, 만니톨, 전분, 아카시아 고무, 인산 칼슘, 알기네이트, 젤라틴, 규산 칼슘, 미세결정성 셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈, 셀룰로스, 물, 시럽, 메틸 셀룰로스, 메틸히드록시벤조에이트, 프로필히드록시벤조에이트, 활석, 스테아르산 마그네슘 및 미네랄 오일 등을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다. 본 발명의 약학 조성물은 상기 성분들 이외에 윤활제, 습윤제, 감미제, 향미제, 유화제, 현탁제, 보존제 등을 추가로 포함할 수 있다.
상기 약학 조성물의 투여량은 상기 약학 조성물의 제제화 방법, 투여 방식, 투여 시간 및/또는 투여 경로 등에 의해 다양해질 수 있으며, 상기 약학 조성물의 투여로 달성하고자 하는 반응의 종류와 정도, 투여 대상이 되는 개체의 종류, 연령, 체중, 일반적인 건강 상태, 질병의 증세나 정도, 성별, 식이, 배설, 해당 개체에 동시 또는 이시에 함께 사용되는 약물 기타 조성물의 성분 등을 비롯한 여러 인자 및 의약 분야에서 잘 알려진 유사 인자에 따라 다양해질 수 있으며, 당해 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자는 목적하는 치료에 효과적인 투여량을 용이하게 결정하고 처방할 수 있다. 예를 들면, 1일 0.001 내지 1000 mg/kg, 0.01 mg/kg 내지 100 mg/kg, 또는 0.1 mg/kg 내지 10 mg/kg일 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
또한, 상기 약학 조성물은 쥐, 마우스, 가축, 인간 등의 포유동물에 다양한 경로로 투여될 수 있다. 상기 약학 조성물의 투여 경로 및 투여 방식은 각각 독립적일 수 있으며, 그 방식에 있어 특별히 제한되지 않고, 목적하는 해당 부위에 상기 약학 조성물이 도달할 수 있는 한 임의의 투여 경로 및 투여 방식에 따를 수 있다. 상기 약학 조성물은 경구 투여 또는 비경구 투여 방식으로 투여할 수 있다. 상기 비경구 투여 방식으로는 예를 들면, 정맥 내 투여, 복강 내 투여, 근육 내 투여, 경피 투여 또는 피하 투여 등이 포함되며, 상기 약학 조성물을 질환 부위에 도포하거나 분무, 흡입하는 방법 또한 이용할 수 있으나 이에 제한되지 않는다.
본 발명에 따른 신규 HER3 억제제는 HER3 활성을 억제함으로써 HER3 신호를 차단하여 HER3 양성 암의 성장 또는 증식을 억제하고, HER3를 발현 또는 과발현하는 암세포에 대해 효과적인 암 치료제로 사용될 수 있다.
도 1은 HER3 신호전달경로(signaling pathway)를 보여준다.
도 2는 인간 유방암 세포주 MCF7 및 T47D에 대한 WHI-P131 및 WHI-P154의 HER3 활성 억제를 보여준다.
도 3은 인간 유방암 세포주 MCF7 및 T47D에 대한 WHI-P131 및 WHI-P154의 HER3 신호전달물질 STAT3, Akt 및 ERK 활성 억제를 보여준다.
도 4는 인간 유방암 세포주 MCF7 및 T47D의 HER3 활성화에 의한 HER3 및 에스트로겐 수용체 (ER-α) 발현 변화를 보여준다.
도 5는 인간 유방암 세포주 MCF7 및 T47D에 대한 WHI-P131 및 WHI-P154의 암세포 성장 억제능을 보여준다.
도 6은 in vivo 유방암 모델에서 WHI-P154의 종양 성장 억제능을 보여준다.
이하, 본 발명을 보다 상세하게 설명한다. 그러나, 이러한 설명은 본 발명의 이해를 돕기 위하여 예시적으로 제시된 것일 뿐, 본 발명의 범위가 이러한 예시적인 설명에 의하여 제한되는 것은 아니다.
실시예 1. JAK3 억제제의 HER3 활성 억제 확인
종래 JAK3 억제제로 알려진 화합물 4-[(6,7-디메톡시-4-퀴나졸린일)아미노]-페놀 (이하 'WHI-P131'이라 함) (Calbiochem, 420101) 및 2-브로모-4-[(6,7-디메톡시-4- 퀴나졸린일)아미노]-페놀 (이하 'WHI-P154'이라 함) (Calbiochem, 420104)의 HER3 활성 저해능을 확인하기 위하여, 인간 유방암 세포주 MCF7 및 T47D를 사용하여 웨스턴 블롯(Western blot)을 수행하였다.
MCF7 및 T47D 세포는 37℃의 5% CO2 배양기에서 배양배지로서 10% FBS(fetal bovine serum) 및 1% 페니실린/스트렙토마이신(penicillin/streptomycin)을 함유한 RPMI 배지에서 배양하였다.
배양접시(culture dish)에 MCF7 세포 또는 T47D 세포 1X106를 분주하여 24시간 배양한 후 새로운 배양배지로 교체하였다. 그런 다음, WHI-P131 또는 WHI-P154 10 uM를 30분간 전처리한 후 HER3 리간드(ligand)로 알려진 Heregulin-β1 (HRG) 50 ug/ml를 30분간 처리하였다. 각 세포를 PBS로 세척한 후 세포용해 완충액(lysis buffer)을 사용하여 각 그룹의 세포로부터 전체 단백질을 분리하였다. 동일한 양의 단백질 (30 μg)을 8 ~ 10% 아크릴아미드 겔(acrylamide gel)로 분리한 후 SDS-PAGE를 수행하였다. 겔의 단백질 밴드를 나일론 막으로 옮겨 실온에서 1시간 동안 5% 스킴 밀크(skim milk)를 처리하였다. 막은 1차 항체인 phospho HER3 항체 (Cell signaling, #4791), total HER3 항체 (Cell signaling, #12708) 또는 β-actin 항체 (Abfrontier, LF-PA0207)와 밤새 4℃에서 반응한 후 1xTBST (0.1 % tween-20 함유 tris-buffered saline (pH 7.4))로 15분간 3회 세척하였다. 막을 2차 항체 HRP-표지 항-마우스(anti-mouse) (Santa cruz, sc-2005)로 실온에서 2시간 반응시킨 후 1xTBST로 3회 세척하였다. 이후 ECL 시약을 이용하여 단백질 밴드를 검출하였다.
그 결과, 도 2에 나타낸 바와 같이, 각 세포에 Heregulin-β1를 처리하여 활성화된 HER3는 WHI-P131 또는 WHI-P154 처리에 의해 현저하게 그 활성이 억제되었다.
실시예 2. WHI-P131 및 WHI-P154의 HER3 신호전달물질 활성 억제 확인
WHI-P131 또는 WHI-P154에 의한 HER3의 하위(downstream)에 존재하는 신호전달물질 STAT3, Akt 및 ERK의 활성을 확인하였다.
배양접시에 MCF7 세포 또는 T47D 세포 1X106를 분주하여 24시간 배양한 후 새로운 배양배지로 교체하였다. 그런 다음, WHI-P131 또는 WHI-P154 10 uM를 30분간 전처리한 후 Heregulin-β1 (HRG) 50 ug/ml를 30분간 처리하였다. 이후 1차 항체로서 phospho STAT3 항체 (Abcam, ab76315), total STAT3 (Santa cruz, sc8019), phospho ERK (Santa cruz, sc7383), total ERK (Cell signaling, #9102), phospho Akt (Abcam, ab81283) 또는 total Akt (Cell signaling, #9272)를 사용한 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 웨스턴 블롯을 수행하였다.
그 결과, 도 3에 나타낸 바와 같이, Heregulin-β1에 의해 활성화된 HER3의 신호전달물질은 WHI-P131 또는 WHI-P154 처리에 의해 현저하게 활성이 억제되었다.
실시예 3. WHI-P131 및 WHI-P154의 유방암 성장 억제 확인
전체 유방암 환자 중 약 80%는 에스트로겐 호르몬에 반응하여 암세포가 성장하는 에스트로겐 수용체(estrogen receptor) 양성 암 (ER+)이며, ER+ 유방암 환자가 HER3 양성 (HER3+)인 경우 치료 예후가 나쁜 것으로 알려져 있다. 본 실험에서는 ER+/HER3+ 유방암에 대한 WHI-P131 또는 WHI-P154의 암세포 성장 억제를 확인하였다.
먼저, 배양접시에 MCF7 세포 또는 T47D 세포 1X106를 분주하여 24시간 배양한 후 새로운 배양배지로 교체하였다. 그런 다음, Heregulin-β1 (HRG) 50 ng/ml를 24시간 처리하였다. 이후 1차 항체로서 ER-α 항체 (Santa cruz, sc8002), total HER3 항체 (Cell signaling, #12708) 또는 β-actin 항체 (Abfrontier, LF-PA0207)를 사용한 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 웨스턴 블롯을 수행하였다.
그 결과, 도 4에 나타낸 바와 같이, MCF7 및 T47D 세포는 모두 ER 및 HER3를 발현하며, HER3가 활성화되면 HER3 내재화(internalization)로 인해 세포막에 존재하는 HER3가 감소하고, HER3 신호에 의해 에스트로겐 수용체 발현 또한 감소하였다.
이후, 6웰 플레이트(6-well plate)에 MCF7 세포 또는 T47D 세포 1X106를 분주하여 24시간 배양한 후 새로운 배양배지로 교체하였다. 그런 다음, WHI-P131 또는 WHI-P154 10 uM를 10일간 처리하였다. 세포 성장을 비교 분석하기 위해 각 세포를 PBS로 세척한 후 100% 에탄올(ethanol)로 고정하고0.01% 크리스탈 바이올렛(crystal violet)으로 염색하였다.
그 결과, 도 5에 나타낸 바와 같이, WHI-P131 및 WHI-P154는 각각 MCF7 세포 및 T47D 세포의 성장을 현저히 감소시켰다.
특히 WHI-P154가 유방암 세포에 대한 성장 억제능이 우수하였으므로, WHI-P154를 사용하여 in vivo에서의 암 성장 억제 효과를 확인하였다.
5주령 암컷 Balb/C 누드 마우스(nude mouse)는 ㈜오리엔트바이오로부터 공급받아 사용하였다. 마우스의 유방 지방 패드(fat pad)의 양쪽에 Matrigel에 현탁된 MCF7 세포 1X107를 주입하였다. 종양 크기가 평균적으로 100 mm3 에 도달하였을 때 WHI-P154 1 mg/kg 또는 PBS (vehicle)를 복강 주사하였다. 매주 종양 크기를 측정하였으며, 7주째 마우스를 마취한 후 종양을 적출하였다.
그 결과, 도 6에 나타낸 바와 같이, WHI-P154 주입한 경우에는 PBS를 주입한 경우에 비해 종양 크기가 현저히 감소하였다.
종합하면, WHI-P131 및 WHI-P154는 유방암, 특히 HER3을 발현 또는 과발현하는 암세포의 HER3 신호를 차단하여 암세포의 성장을 억제하고 사멸을 유도함으로써 효과적인 유방암 치료제로 제시될 수 있다.
이제까지 본 발명에 대하여 그 바람직한 실시예들을 중심으로 살펴보았다. 본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자는 본 발명이 본 발명의 본질적인 특성에서 벗어나지 않는 범위에서 변형된 형태로 구현될 수 있음을 이해할 수 있을 것이다. 그러므로 개시된 실시예들은 한정적인 관점이 아니라 설명적인 관점에서 고려되어야 한다. 본 발명의 범위는 전술한 설명이 아니라 특허청구범위에 나타나 있으며, 그와 동등한 범위 내에 있는 모든 차이점은 본 발명에 포함된 것으로 해석되어야 할 것이다.

Claims (6)

  1. 삭제
  2. 삭제
  3. 하기 화학식 1 또는 2로 표시되는 화합물을 유효성분으로 포함하는 HER3 양성 암 예방 또는 치료용 약학 조성물.
    [화학식 1]
    Figure 112023054205410-pat00005

    [화학식 2]
    Figure 112023054205410-pat00006
  4. 청구항 3에 있어서,
    상기 화학식 1 또는 2로 표시되는 화합물은 HER3의 인산화를 억제하는 것인 조성물.
  5. 삭제
  6. 청구항 3에 있어서,
    상기 암은 난소암, 나팔관암, 자궁내막암, 유방암, 전립선암, 복막암, 위암, 방광암, 폐암, 흑색종, 대장암, 두경부암, 췌장암, 식도암 및 편평세포암종으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 암인 것인 조성물.
KR1020210116969A 2021-09-02 2021-09-02 신규 her3 억제제 및 이를 포함하는 암 예방 또는 치료용 약학 조성물 KR102556049B1 (ko)

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