KR102555095B1 - 인간 호흡기에 치명적인 Pseudomonas aeruginosa 지질다당류에 의한 호흡기 염증 억제 특이적 펩타이드 - Google Patents
인간 호흡기에 치명적인 Pseudomonas aeruginosa 지질다당류에 의한 호흡기 염증 억제 특이적 펩타이드 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 Pseudomonas aeruginosa LPS에 의해 유발되는 호흡기 염증을 치료, 예방하기 위한 약학적 조성물에 관한 것으로, 더욱 상세하게는 PDZ1 도메인을 포함하는 ZO-1 단백질을 유효량으로 포함하는 약학적 조성물에 의하여 LPS에 의한 염증을 치료, 경감하기 위한 발명에 해당한다.
Description
본 발명은 Pseudomonas aeruginosa LPS에 의해 유발되는 호흡기 염증을 치료, 예방하기 위한 약학적 조성물에 관한 것으로, 더욱 상세하게는 PDZ1 도메인을 포함하는 ZO-1 단백질을 유효량으로 포함하는 약학적 조성물에 의하여 LPS에 의한 염증을 치료, 경감하기 위한 발명에 해당한다.
Pseudomonas aeruginosa (녹농균)은 여러 생명 또는 비생명의 환경에서 편재하며, 인간의 면역 체계가 약해졌을 때만 발생하는 기회성 병원균이다. 이는 낭포성섬유증, 중이염, 각막염 및 화상 상처 감염에 걸린 환자들로부터 종종 분리되며, 또한 면역이 저하된 환자들에서 패혈증의 원인이 되기도 한다. Pseudomonas aeruginosa는 1차 감염보다는 2차적으로 균교대증, 기회감염으로서 중증화상환자, 창상감염, 요로감염, 호흡기감염, 패혈증, 만성 기저질환이 있거나 스테로이드 또는 면역 억제제, 항암제, 방사선 치료 등 숙주의 저항력을 약화시키는 여러 인자가 작용하면 발병이 촉진되며, 피부감염, 욕창, 폐렴, 균혈증, 패혈증, 수막염 등을 유발하고, 주요 의료관련감염 원인균으로 흔히 요로감염과 인공호흡기 관련 폐렴에 이르기까지 감염부위에 따라 증상은 다양하게 나타난다.
한편, Pseudomonas aeruginosa가 생체에 감염된 경우 세포벽 성분인 리포폴리사카라이드(lipopolysaccharide, LPS)가 독소로 작용하여 생체의 면역체계가 과도하게 활성화됨으로써 염증 반응이 유발될 수 있고, 이는 전신에 감염증을 일으키거나 증상이 심할 경우 쇼크를 동반하기도 한다.
반면, 치료는 카바페넘계, 아미노글리코사이드계, 플로로퀴놀론계 항생제를 사용하고 있으나, 미국 CDC(Centers for Disease Control and Prevention, 질병통제 및 예방센터) 자료에 의하면, 2017년에 병원 감염으로 인하여 다제내성녹농균 환자가 32,600명 발생하였으며, 미국에서만 2,700명이 사망하였음을 보여주는 통계가 있다.
Pseudomonas aeruginosa는 Pseudomonas aeruginosa 자체가 인체의 면역시스템으로부터 공격당하는 것을 회피하는 기전과 항생제 내성을 가지는 기전 및 세포에 감염시키는 기전이 각각 존재하므로, 다양한 치료제를 병용하여 처치해야 하는 필요성이 있고, 이에 따라 항생제와 병용하여 Pseudomonas aeruginosa에 의한 호흡기 염증을 줄일 수 있는 새로운 물질이 요구되고 있다.
[선행기술문헌]
[특허문헌]
KR 10-2019-0127350(2019.11.13.)
KR 10-2020-005499(2020.01.15.)
[선행기술문헌]
[특허문헌]
KR 10-2019-0127350(2019.11.13.)
KR 10-2020-005499(2020.01.15.)
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본 발명은 인간 호흡기에 치명적인 Pseudomonas aeruginosa LPS에 의한 호흡기 염증을 억제할 수 있는 약학적 조성물을 제공하고자 한다.
상기와 같은 문제를 해결하기 위해 본 발명은, Pseudomonas aeruginosa LPS에 의해 유발되는 호흡기 염증의 치료, 경감, 예방용 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명에서, lipopolysaccharide(LPS)는 세포 표면을 구성하는 물질로서 병원성 세균과 진핵생물간의 상호작용에 중요한 역할을 하는데, LPS는 lipid A와 여러 다당류로 구성되어 극미량으로도 강력한 면역활성을 유도하며, 체내에서 LPS-binding protein (LBP) 및 CD14 수용체와 결합한 후 toll-like receptor (TLR)4를 활성화시켜 interferon (IFN)-β를 생성한다. IFN-β는 세포수용체와 결합하여 STAT1을 인산화시키고, inducible nitric oxide synthase (iNOS)의 생산을 유도하여 결국 nitric oxide (NO)를 생성하여 혈관세포의 myosin phosphatase와 potassium channel을 활성화시킴으로써 혈관이 확장되며, 종양괴사인자 - α(tumor necrosis factor, TNF-α), IL-1α (Interleukin-1α) 및 IL-1β(Interleukin-1β)의 분비를 자극하여 염증반응을 일으킨다.
본 발명에서, 염증은 세포나 조직이 어떠한 원인에 의해 손상을 받으면 그 반응을 최소화 하고 손상된 부위를 원상으로 회복시키려는 일련의 방어 목적으로 나타나는 현상을 의미하는데, 염증은 신경 및 혈관, 림프관, 체액 반응, 세포 반응을 일으키고, 결과적으로 통증, 부종, 발적, 발열 등을 일으켜 기능장애를 유발할 수 있다.
본 발명에 있어서, 약학적 조성물은 PDZ 도메인, SH3 도메인, Guk 도메인을 포함하는 ZO-1 단백질을 유효성분으로 할 수 있다.
또한 본 발명에 있어서, PDZ 도메인은 PDZ1, PDZ2 및 PDZ3 도메인으로 구성될 수 있다.
또한 본 발명에 있어서, PDZ 도메인은 PDZ1 도메인일 수 있다.
또한 본 발명에 있어서, PDZ1 도메인은 LPS에 의한 염증성 사이토카인의 생성을 억제할 수 있다.
또한 본 발명에 있어서, PDZ1 도메인은 LPS에 의해 유도되는 종양괴사인자 - α(tumor necrosis factor, TNF-α), IL-1α (Interleukin-1α) 및 IL-1β(Interleukin-1β)의 분비를 억제할 수 있다.
본 발명에서, 액틴(actin)은 단독으로 존재시 G-액틴(G-actin, Globular actin)이라 하고, 중합체를 형성하는 경우 F-액틴(F-actin, filamentous actin)이라 한다.
본 발명에서 “약학적 조성물”은 유효성분 이외에 약학적으로 허용되는 담체를 포함할 수 있다. 이때, 약학적으로 허용되는 담체는 제제 시에 통상적으로 이용되는 것으로서, 락토스, 덱스트로스, 수크로스, 솔비톨, 만니톨, 전분, 아카시아고무, 인산 칼슘, 알기네이트, 젤라틴, 규산 칼슘, 미세 결정성셀룰로스, 폴리비닐피로리돈, 셀룰로스, 물, 시럽, 메틸 셀룰로스, 메틸히드록시벤조에이트, 프로필 히드록시벤조에이트, 활석, 스테아르산 마그네슘 및 미네랄 오일등을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다. 또한, 상기 성분들 이외에 윤활제, 습윤제, 감미제, 향미제, 유화제, 현탁제, 보존제 등을 추가로 포함할 수 있다. 또한, 상기 약학적 조성물은 목적하는 방법에 따라 경구 투여하거나 비경구투여(예를 들어, 정맥 내, 피하, 복강 내 또는 국소에 적용)할 수 있으며, 투여량은 환자의 상태 및 체중, 질병의 정도, 약물 형태, 투여 경로 및 시간에 따라 다르지만, 당업자에 의해 적절하게 선택될 수 있다.
또한, 본 발명은 PDZ 도메인, SH3 도메인, Guk 도메인을 포함하는 ZO-1 단백질을 유효성분으로 하는 약학적 조성물의 호흡기 염증의 치료, 경감, 예방 용도를 제공한다.
본 발명에 의한 PDZ1 도메인을 포함하는 ZO-1 단백질을 유효량으로 포함하는 약학적 조성물에 의하여 LPS에 의한 호흡기 염증을 치료, 경감할 수 있다.
도 1은 ZO-1단백질의 3개의 PDZ 도메인과 1개의 SH3, GuK 도메인의 모식도를 나타낸 것이다.
도 2는 PDZ1, PDZ2, PDZ3, SH3, GuK 도메인 중 PDZ1 도메인이 F-액틴 형성에 중요한 역할을 하는 영역임을 확인한 것이다.
도 3은 PDZ1 도메인의 돌연변이를 위하여 글리신을 알라닌으로 치환한 위치를 나타낸 것이다.
도 4 및 도 5는 정상 PDZ1과 돌연변이 PDZ1의 F-액틴 형성능을 비교하여 나타낸 것이다.
도 6은 정상 PDZ1과 돌연변이 PDZ1의 염증성 사이토카인 발현양을 비교하여 나타낸 것이다.
도 7은 정상 PDZ1과 돌연변이 PDZ1을 처치한 경우 면역세포의 수를 비교하여 나타낸 것이다.
도 8은 정상 PDZ1과 돌연변이 PDZ1의 상피세포막 투과저항성을 비교하여 나타낸 것이다.
도 2는 PDZ1, PDZ2, PDZ3, SH3, GuK 도메인 중 PDZ1 도메인이 F-액틴 형성에 중요한 역할을 하는 영역임을 확인한 것이다.
도 3은 PDZ1 도메인의 돌연변이를 위하여 글리신을 알라닌으로 치환한 위치를 나타낸 것이다.
도 4 및 도 5는 정상 PDZ1과 돌연변이 PDZ1의 F-액틴 형성능을 비교하여 나타낸 것이다.
도 6은 정상 PDZ1과 돌연변이 PDZ1의 염증성 사이토카인 발현양을 비교하여 나타낸 것이다.
도 7은 정상 PDZ1과 돌연변이 PDZ1을 처치한 경우 면역세포의 수를 비교하여 나타낸 것이다.
도 8은 정상 PDZ1과 돌연변이 PDZ1의 상피세포막 투과저항성을 비교하여 나타낸 것이다.
본 발명에 의한 일 실시예에서는, Pseudomonas aeruginosa LPS에 의해 유발되는 호흡기 염증의 치료, 경감, 예방용 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명에 의한 다른 실시예에서, 약학적 조성물은 PDZ 도메인, SH3 도메인, Guk 도메인을 포함하는 ZO-1 단백질을 유효성분으로 하는 것을 특징으로 할 수 있다.
본 발명에 의한 또 다른 실시예에서, PDZ 도메인은 PDZ1, PDZ2 및 PDZ3 도메인으로 구성되는 것을 특징으로 할 수 있다.
본 발명에 의한 또 다른 실시예에서, PDZ 도메인은 PDZ1 도메인인 것을 특징으로 할 수 있다.
본 발명에 의한 또 다른 실시예에서, PDZ1 도메인은 LPS에 의한 염증성 사이토카인의 생성을 억제하는 것을 특징으로 할 수 있다.
본 발명에 의한 또 다른 실시예에서, 상기 PDZ1 도메인은 LPS에 의해 유도되는 종양괴사인자 - α(tumor necrosis factor, TNF-α), IL-1α (Interleukin-1α) 및 IL-1β(Interleukin-1β)의 분비를 억제하는 것을 특징으로 할 수 있다.
본 발명에 의한 또 다른 실시예에서, PDZ 도메인, SH3 도메인, Guk 도메인을 포함하는 ZO-1 단백질을 유효성분으로 하는 약학적 조성물의 호흡기 염증의 치료, 경감, 예방 용도를 제공한다.
이하, 구체적인 실시예를 통하여 본 발명을 더욱 상세히 설명하고자 한다. 이들 실시예는 오로지 본 발명을 예시하기 위한 것으로서, 본 발명의 범위가 이들 실시예에 의해 제한되는 것으로 해석되지 않는 것은 당업계에서 통상의 지식을 가진 자에 있어서 자명할 것이다.
실시예 1. PDZ1 도메인의 F-액틴 형성력 평가
ZO-1(zonula occludens-1)은 세포간의 밀착연접(tight junction) 관련 단백질로서, 3개의 PDZ 도메인과 1개의 SH3, GuK 도메인이 존재한다(도 1). 이 중 PDZ1 도메인을 유전학적으로 삭제하면 F-액틴의 형성력이 현저히 저하되지만, PDZ2, PDZ3, SH3, GuK 도메인을 삭제하는 경우에는 F-액틴의 형성력에 영향을 미치지 않았는 바, PDZ1 도메인이 F-액틴 형성에 중요한 역할을 하는 영역임을 확인할 수 있다(도 2).
다음으로, PDZ1 도메인의 역할을 평가하기 위하여, 도 3에 나타낸 바와 같이 PDZ1 도메인에서 글리신을 알라닌으로 치환하였으며, 세포배양액에서 스스로 세포내부로 투입되게하기 위하여 HIV의 tat 서열을 결합시켰다.
세포 배양액에 정상 PDZ1을 처치한 경우 F-액틴 형성능은 현저히 저하되는 반면, 글리신의 알라닌으로 치환에 의하여 돌연변이 된 PDZ1을 처치한 경우 F-액틴 형성능은 그대로 유지되는 것을 확인할 수 있었고(도 4), 액틴 형성력을 수치화하는 액틴중합분석에서도 정상 PDZ1 보다 돌연변이 PDZ1이 더 액틴을 형성하는 것을 확인하였다(도 5).
나아가, 정상 PDZ1을 처치한 경우 LPS에 의한 염증성 사이토카인의 발현이 억제되는 반면, 글리신의 알라닌으로 치환에 의하여 돌연변이 된 PDZ1을 처치한 경우에는 아무런 영향을 미치지 못하는 것을 확인할 수 있었다(도 6).
상기 실험에서 정상 PDZ1을 처치한 경우 LPS에 의한 염증성 사이토카인의 발현이 억제되고, 정상 PDZ1을 처치한 경우 LPS에 의한 세포의 방어벽인 액틴중합능이 돌연변이 PDZ1보다 저하되는 이유는 정상 PDZ1에 의하여 세포 내 LPS에 의한 염증이 감소되기 때문으로 해석할 수 있다.
실시예 2. in vivo 실험을 통한 PDZ1의 항염증 기능 확인
마우스 기관절개술에 의하여 펩타이드 및 LPS를 주입하고 5일 경과 후 해부하여 기관지세척액(BALF)에서 면역세포의 수를 측정하였다(도 7). 그 결과 림프구, 호중구, 대식세포, 단백질 등이 LPS에 의하여 증가하였고, 정상 PDZ1에 의하여는 현저히 감소하였으나, 돌연변이 PDZ1을 처치한 경우에는 아무런 영향이 없었다. 또한, BALF에서 염증성 사이토카인도 정상 PDZ1을 처치한 경우 특이적으로 감소된 것을 확인할 수 있었다.
또한, 분리배양된 AM세포에서 상피세포막 투과저항성 (Transepithelial electrical resistance, TEER) 측정결과, 정상 PDZ1과 비교하여 돌연변이 PDZ1에서 현저히 감소되는 것을 확인하였다(도 8). 이 결과는 돌연변이 PDZ1은 투과저항성이 저하되어 세포 외부의 다른 미생물이나 물질이 세포 내부로 보다 많이 투입될 수 있는 것을 의미한다.
상기 in vivo 실험에 의할 때, 정상 PDZ1의 경우 LPS에 의한 염증반응이 현저히 감소되어지는 반면, 돌연변이 PDZ1의 경우 영향이 없는 것을 확인할 수 있었고, 이에 따라 정상 PDZ1은 LPS에 의한 염증을 저하시키는 기능을 함을 알 수 있다.
[아미노산 서열텍스트]
1. ZO-1 아미노산 서열
MSARAAAAKSTAMEETAIWEQHTVTLHRAPGFGFGIAISGGRDNPHFQSGETSIVISDVLKGGPAEGQLQENDRVAMVNGVSMDNVEHAFAVQQLRKSGKNAKITIRRKKKVQIPVSRPDPEPVSDNEEDSYDEEIHDPRSGRSGVVNRRSEKIWPRDRSASRERSLSPRSDRRSVASSQPAKPTKVTLVKSRKNEEYGLRLASHIFVKEISQDSLAARDGNIQEGDVVLKINGTVTENMSLTDAKTLIERSKGKLKMVVQRDERATLLNVPDLSDSIHSANASERDDISEIQSLASDHSGRSHDRPPRRSRSRSPDQRSEPSDHSRHSPQQPSNGSLRSRDEERISKPGAVSTPVKHADDHTPKTVEEVTVERNEKQTPSLPEPKPVYAQVGQPDVDLPVSPSDGVLPNSTHEDGILRPSMKLVKFRKGDSVGLRLAGGNDVGIFVAGVLEDSPAAKEGLEEGDQILRVNNVDFTNIIREEAVLFLLDLPKGEEVTILAQKKKDVYRRIVESDVGDSFYIRTHFEYEKESPYGLSFNKGEVFRVVDTLYNGKLGSWLAIRIGKNHKEVERGIIPNKNRAEQLASVQYTLPKTAGGDRADFWRFRGLRSSKRNLRKSREDLSAQPVQTKFPAYERVVLREAGFLRPVTIFGPIADVAREKLAREEPDIYQIAKSEPRDAGTDQRSSGIIRLHTIKQIIDQDKHALLDVTPNAVDRLNYAQWYPIVVFLNPDSKQGVKTMRMRLCPESRKSARKLYERSHKLRKNNHHLFTTTINLNSMNDGWYGALKEAIQQQQNQLVWVSEGKADGATSDDLDLHDDRLSYLSAPGSEYSMYSTDSRHTSDYEDTDTEGGAYTDQELDETLNDEVGTPPESAITRSSEPVREDSSGMHHENQTYPPYSPQAQPQPIHRIDSPGFKPASQQKAEASSPVPYLSPETNPASSTSAVNHNVNLTNVRLEEPTPAPSTSYSPQADSLRTPSTEAAHIMLRDQEPSLSSHVDPTKVYRKDPYPEEMMRQNHVLKEDRVPMYEEQWSYYDDKQPYPSRPPFDNQHSQDLDSRQHPEESSERGYFPRFEEPAPLSYDSRPRYEQAPRASALRHEEQPAPGYDTHGRLRPEAQPHPSAGPKPAESKQYFEQYSRSYEQVPPQGFTSRAGHFEPLHGAAAVPPLIPSSQHKPEALPSNTKPLPPPPTQTEEEEDPAMKPQSVLTRVKMFENKRSASLETKKDVNDTGSFKPPEVASKPSGAPIIGPKPTSQNQFSEHDKTLYRIPEPQKPQLKPPEDIVRSNHYDPEEDEEYYRKQLSYFDRRSFENKPPAHIAASHLSEPAKPAHSQNQSNFSSYSSKGKPPEADGVDRSFGEKRYEPIQATPPPPPLPSQYAQPSQPVTSASLHIHSKGAHGEGNSVSLDFQNSLVSKPDPPPSQNKPATFRPPNREDTAQAAFYPQKSFPDKAPVNGTEQTQKTVTPAYNRFTPKPYTSSARPFERKFESPKFNHNLLPSETAHKPDLSSKTPTSPKTLVKSHSLAQPPEFDSGVETFSIHAEKPKYQINNISTVPKAIPVSPSAVEEDEDEDGHTVVATARGIFNSNGGVLSSIETGVSIIIPQGAIPEGVEQEIYFKVCRDNSILPPLDKEKGETLLSPLVMCGPHGLKFLKPVELRLPHCDPKTWQNKCLPGDPNYLVGANCVSVLIDHF
2. PDZ 1 domain (23-110)
TVTLHRAPGFGFGIAISGGRDNPHFQSGETSIVISDVLKGGPAEGQLQENDRVAMVNGVSMDNVEHAFAVQQLRKSGKNAKITIRRKK
3. PDZ 2 domain (186-264)
KVTLVKSRKNEEYGLRLASHIFVKEISQDSLAARDGNIQEGDVVLKINGTVTENMSLTDAKTLIERSKGKLKMVVQRDE
4. PDZ 3 domain (421-584)
SMKLVKFRKGDSVGLRLAGGNDVGIFVAGVLEDSPAAKEGLEEGDQILRVNNVDFTNIIREEAVLFLLDLPKGEEVTILAQK
5. SH3 domain (516-584)
GDSFYIRTHFEYEKESPYGLSFNKGEVFRVVDTLYNGKLGSWLAIRIGKNHKEVERGIIPNKNRAEQLA
6. Guk domain (598-779)
RADFWRFRGLRSSKRNLRKSREDLSAQPVQTKFPAYERVVLREAGFLRPVTIFGPIADVAREKLAREEPDIYQIAKSEPRDAGTDQRSSGIIRLHTIKQIIDQDKHALLDVTPNAVDRLNYAQWYPIVVFLNPDSKQGVKTMRMRLCPESRKSARKLYERSHKLRKNNHHLFTTTINLNSMN
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Met Ser Ala Arg Ala Ala Ala Ala Lys Ser Thr Ala Met Glu Glu Thr
1 5 10 15
Ala Ile Trp Glu Gln His Thr Val Thr Leu His Arg Ala Pro Gly Phe
20 25 30
Gly Phe Gly Ile Ala Ile Ser Gly Gly Arg Asp Asn Pro His Phe Gln
35 40 45
Ser Gly Glu Thr Ser Ile Val Ile Ser Asp Val Leu Lys Gly Gly Pro
50 55 60
Ala Glu Gly Gln Leu Gln Glu Asn Asp Arg Val Ala Met Val Asn Gly
65 70 75 80
Val Ser Met Asp Asn Val Glu His Ala Phe Ala Val Gln Gln Leu Arg
85 90 95
Lys Ser Gly Lys Asn Ala Lys Ile Thr Ile Arg Arg Lys Lys Lys Val
100 105 110
Gln Ile Pro Val Ser Arg Pro Asp Pro Glu Pro Val Ser Asp Asn Glu
115 120 125
Glu Asp Ser Tyr Asp Glu Glu Ile His Asp Pro Arg Ser Gly Arg Ser
130 135 140
Gly Val Val Asn Arg Arg Ser Glu Lys Ile Trp Pro Arg Asp Arg Ser
145 150 155 160
Ala Ser Arg Glu Arg Ser Leu Ser Pro Arg Ser Asp Arg Arg Ser Val
165 170 175
Ala Ser Ser Gln Pro Ala Lys Pro Thr Lys Val Thr Leu Val Lys Ser
180 185 190
Arg Lys Asn Glu Glu Tyr Gly Leu Arg Leu Ala Ser His Ile Phe Val
195 200 205
Lys Glu Ile Ser Gln Asp Ser Leu Ala Ala Arg Asp Gly Asn Ile Gln
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Glu Gly Asp Val Val Leu Lys Ile Asn Gly Thr Val Thr Glu Asn Met
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Ser Leu Thr Asp Ala Lys Thr Leu Ile Glu Arg Ser Lys Gly Lys Leu
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Lys Met Val Val Gln Arg Asp Glu Arg Ala Thr Leu Leu Asn Val Pro
260 265 270
Asp Leu Ser Asp Ser Ile His Ser Ala Asn Ala Ser Glu Arg Asp Asp
275 280 285
Ile Ser Glu Ile Gln Ser Leu Ala Ser Asp His Ser Gly Arg Ser His
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Asp Arg Pro Pro Arg Arg Ser Arg Ser Arg Ser Pro Asp Gln Arg Ser
305 310 315 320
Glu Pro Ser Asp His Ser Arg His Ser Pro Gln Gln Pro Ser Asn Gly
325 330 335
Ser Leu Arg Ser Arg Asp Glu Glu Arg Ile Ser Lys Pro Gly Ala Val
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Pro Lys Pro Val Tyr Ala Gln Val Gly Gln Pro Asp Val Asp Leu Pro
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Val Ser Pro Ser Asp Gly Val Leu Pro Asn Ser Thr His Glu Asp Gly
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Ile Leu Arg Pro Ser Met Lys Leu Val Lys Phe Arg Lys Gly Asp Ser
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Val Gly Leu Arg Leu Ala Gly Gly Asn Asp Val Gly Ile Phe Val Ala
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Gly Val Leu Glu Asp Ser Pro Ala Ala Lys Glu Gly Leu Glu Glu Gly
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Thr Ala Gly Gly Asp Arg Ala Asp Phe Trp Arg Phe Arg Gly Leu Arg
595 600 605
Ser Ser Lys Arg Asn Leu Arg Lys Ser Arg Glu Asp Leu Ser Ala Gln
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Pro Val Gln Thr Lys Phe Pro Ala Tyr Glu Arg Val Val Leu Arg Glu
625 630 635 640
Ala Gly Phe Leu Arg Pro Val Thr Ile Phe Gly Pro Ile Ala Asp Val
645 650 655
Ala Arg Glu Lys Leu Ala Arg Glu Glu Pro Asp Ile Tyr Gln Ile Ala
660 665 670
Lys Ser Glu Pro Arg Asp Ala Gly Thr Asp Gln Arg Ser Ser Gly Ile
675 680 685
Ile Arg Leu His Thr Ile Lys Gln Ile Ile Asp Gln Asp Lys His Ala
690 695 700
Leu Leu Asp Val Thr Pro Asn Ala Val Asp Arg Leu Asn Tyr Ala Gln
705 710 715 720
Trp Tyr Pro Ile Val Val Phe Leu Asn Pro Asp Ser Lys Gln Gly Val
725 730 735
Lys Thr Met Arg Met Arg Leu Cys Pro Glu Ser Arg Lys Ser Ala Arg
740 745 750
Lys Leu Tyr Glu Arg Ser His Lys Leu Arg Lys Asn Asn His His Leu
755 760 765
Phe Thr Thr Thr Ile Asn Leu Asn Ser Met Asn Asp Gly Trp Tyr Gly
770 775 780
Ala Leu Lys Glu Ala Ile Gln Gln Gln Gln Asn Gln Leu Val Trp Val
785 790 795 800
Ser Glu Gly Lys Ala Asp Gly Ala Thr Ser Asp Asp Leu Asp Leu His
805 810 815
Asp Asp Arg Leu Ser Tyr Leu Ser Ala Pro Gly Ser Glu Tyr Ser Met
820 825 830
Tyr Ser Thr Asp Ser Arg His Thr Ser Asp Tyr Glu Asp Thr Asp Thr
835 840 845
Glu Gly Gly Ala Tyr Thr Asp Gln Glu Leu Asp Glu Thr Leu Asn Asp
850 855 860
Glu Val Gly Thr Pro Pro Glu Ser Ala Ile Thr Arg Ser Ser Glu Pro
865 870 875 880
Val Arg Glu Asp Ser Ser Gly Met His His Glu Asn Gln Thr Tyr Pro
885 890 895
Pro Tyr Ser Pro Gln Ala Gln Pro Gln Pro Ile His Arg Ile Asp Ser
900 905 910
Pro Gly Phe Lys Pro Ala Ser Gln Gln Lys Ala Glu Ala Ser Ser Pro
915 920 925
Val Pro Tyr Leu Ser Pro Glu Thr Asn Pro Ala Ser Ser Thr Ser Ala
930 935 940
Val Asn His Asn Val Asn Leu Thr Asn Val Arg Leu Glu Glu Pro Thr
945 950 955 960
Pro Ala Pro Ser Thr Ser Tyr Ser Pro Gln Ala Asp Ser Leu Arg Thr
965 970 975
Pro Ser Thr Glu Ala Ala His Ile Met Leu Arg Asp Gln Glu Pro Ser
980 985 990
Leu Ser Ser His Val Asp Pro Thr Lys Val Tyr Arg Lys Asp Pro Tyr
995 1000 1005
Pro Glu Glu Met Met Arg Gln Asn His Val Leu Lys Glu Asp Arg Val
1010 1015 1020
Pro Met Tyr Glu Glu Gln Trp Ser Tyr Tyr Asp Asp Lys Gln Pro Tyr
1025 1030 1035 1040
Pro Ser Arg Pro Pro Phe Asp Asn Gln His Ser Gln Asp Leu Asp Ser
1045 1050 1055
Arg Gln His Pro Glu Glu Ser Ser Glu Arg Gly Tyr Phe Pro Arg Phe
1060 1065 1070
Glu Glu Pro Ala Pro Leu Ser Tyr Asp Ser Arg Pro Arg Tyr Glu Gln
1075 1080 1085
Ala Pro Arg Ala Ser Ala Leu Arg His Glu Glu Gln Pro Ala Pro Gly
1090 1095 1100
Tyr Asp Thr His Gly Arg Leu Arg Pro Glu Ala Gln Pro His Pro Ser
1105 1110 1115 1120
Ala Gly Pro Lys Pro Ala Glu Ser Lys Gln Tyr Phe Glu Gln Tyr Ser
1125 1130 1135
Arg Ser Tyr Glu Gln Val Pro Pro Gln Gly Phe Thr Ser Arg Ala Gly
1140 1145 1150
His Phe Glu Pro Leu His Gly Ala Ala Ala Val Pro Pro Leu Ile Pro
1155 1160 1165
Ser Ser Gln His Lys Pro Glu Ala Leu Pro Ser Asn Thr Lys Pro Leu
1170 1175 1180
Pro Pro Pro Pro Thr Gln Thr Glu Glu Glu Glu Asp Pro Ala Met Lys
1185 1190 1195 1200
Pro Gln Ser Val Leu Thr Arg Val Lys Met Phe Glu Asn Lys Arg Ser
1205 1210 1215
Ala Ser Leu Glu Thr Lys Lys Asp Val Asn Asp Thr Gly Ser Phe Lys
1220 1225 1230
Pro Pro Glu Val Ala Ser Lys Pro Ser Gly Ala Pro Ile Ile Gly Pro
1235 1240 1245
Lys Pro Thr Ser Gln Asn Gln Phe Ser Glu His Asp Lys Thr Leu Tyr
1250 1255 1260
Arg Ile Pro Glu Pro Gln Lys Pro Gln Leu Lys Pro Pro Glu Asp Ile
1265 1270 1275 1280
Val Arg Ser Asn His Tyr Asp Pro Glu Glu Asp Glu Glu Tyr Tyr Arg
1285 1290 1295
Lys Gln Leu Ser Tyr Phe Asp Arg Arg Ser Phe Glu Asn Lys Pro Pro
1300 1305 1310
Ala His Ile Ala Ala Ser His Leu Ser Glu Pro Ala Lys Pro Ala His
1315 1320 1325
Ser Gln Asn Gln Ser Asn Phe Ser Ser Tyr Ser Ser Lys Gly Lys Pro
1330 1335 1340
Pro Glu Ala Asp Gly Val Asp Arg Ser Phe Gly Glu Lys Arg Tyr Glu
1345 1350 1355 1360
Pro Ile Gln Ala Thr Pro Pro Pro Pro Pro Leu Pro Ser Gln Tyr Ala
1365 1370 1375
Gln Pro Ser Gln Pro Val Thr Ser Ala Ser Leu His Ile His Ser Lys
1380 1385 1390
Gly Ala His Gly Glu Gly Asn Ser Val Ser Leu Asp Phe Gln Asn Ser
1395 1400 1405
Leu Val Ser Lys Pro Asp Pro Pro Pro Ser Gln Asn Lys Pro Ala Thr
1410 1415 1420
Phe Arg Pro Pro Asn Arg Glu Asp Thr Ala Gln Ala Ala Phe Tyr Pro
1425 1430 1435 1440
Gln Lys Ser Phe Pro Asp Lys Ala Pro Val Asn Gly Thr Glu Gln Thr
1445 1450 1455
Gln Lys Thr Val Thr Pro Ala Tyr Asn Arg Phe Thr Pro Lys Pro Tyr
1460 1465 1470
Thr Ser Ser Ala Arg Pro Phe Glu Arg Lys Phe Glu Ser Pro Lys Phe
1475 1480 1485
Asn His Asn Leu Leu Pro Ser Glu Thr Ala His Lys Pro Asp Leu Ser
1490 1495 1500
Ser Lys Thr Pro Thr Ser Pro Lys Thr Leu Val Lys Ser His Ser Leu
1505 1510 1515 1520
Ala Gln Pro Pro Glu Phe Asp Ser Gly Val Glu Thr Phe Ser Ile His
1525 1530 1535
Ala Glu Lys Pro Lys Tyr Gln Ile Asn Asn Ile Ser Thr Val Pro Lys
1540 1545 1550
Ala Ile Pro Val Ser Pro Ser Ala Val Glu Glu Asp Glu Asp Glu Asp
1555 1560 1565
Gly His Thr Val Val Ala Thr Ala Arg Gly Ile Phe Asn Ser Asn Gly
1570 1575 1580
Gly Val Leu Ser Ser Ile Glu Thr Gly Val Ser Ile Ile Ile Pro Gln
1585 1590 1595 1600
Gly Ala Ile Pro Glu Gly Val Glu Gln Glu Ile Tyr Phe Lys Val Cys
1605 1610 1615
Arg Asp Asn Ser Ile Leu Pro Pro Leu Asp Lys Glu Lys Gly Glu Thr
1620 1625 1630
Leu Leu Ser Pro Leu Val Met Cys Gly Pro His Gly Leu Lys Phe Leu
1635 1640 1645
Lys Pro Val Glu Leu Arg Leu Pro His Cys Asp Pro Lys Thr Trp Gln
1650 1655 1660
Asn Lys Cys Leu Pro Gly Asp Pro Asn Tyr Leu Val Gly Ala Asn Cys
1665 1670 1675 1680
Val Ser Val Leu Ile Asp His Phe
1685
<210> 2
<211> 88
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2
Thr Val Thr Leu His Arg Ala Pro Gly Phe Gly Phe Gly Ile Ala Ile
1 5 10 15
Ser Gly Gly Arg Asp Asn Pro His Phe Gln Ser Gly Glu Thr Ser Ile
20 25 30
Val Ile Ser Asp Val Leu Lys Gly Gly Pro Ala Glu Gly Gln Leu Gln
35 40 45
Glu Asn Asp Arg Val Ala Met Val Asn Gly Val Ser Met Asp Asn Val
50 55 60
Glu His Ala Phe Ala Val Gln Gln Leu Arg Lys Ser Gly Lys Asn Ala
65 70 75 80
Lys Ile Thr Ile Arg Arg Lys Lys
85
<210> 3
<211> 79
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 3
Lys Val Thr Leu Val Lys Ser Arg Lys Asn Glu Glu Tyr Gly Leu Arg
1 5 10 15
Leu Ala Ser His Ile Phe Val Lys Glu Ile Ser Gln Asp Ser Leu Ala
20 25 30
Ala Arg Asp Gly Asn Ile Gln Glu Gly Asp Val Val Leu Lys Ile Asn
35 40 45
Gly Thr Val Thr Glu Asn Met Ser Leu Thr Asp Ala Lys Thr Leu Ile
50 55 60
Glu Arg Ser Lys Gly Lys Leu Lys Met Val Val Gln Arg Asp Glu
65 70 75
<210> 4
<211> 82
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 4
Ser Met Lys Leu Val Lys Phe Arg Lys Gly Asp Ser Val Gly Leu Arg
1 5 10 15
Leu Ala Gly Gly Asn Asp Val Gly Ile Phe Val Ala Gly Val Leu Glu
20 25 30
Asp Ser Pro Ala Ala Lys Glu Gly Leu Glu Glu Gly Asp Gln Ile Leu
35 40 45
Arg Val Asn Asn Val Asp Phe Thr Asn Ile Ile Arg Glu Glu Ala Val
50 55 60
Leu Phe Leu Leu Asp Leu Pro Lys Gly Glu Glu Val Thr Ile Leu Ala
65 70 75 80
Gln Lys
<210> 5
<211> 69
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 5
Gly Asp Ser Phe Tyr Ile Arg Thr His Phe Glu Tyr Glu Lys Glu Ser
1 5 10 15
Pro Tyr Gly Leu Ser Phe Asn Lys Gly Glu Val Phe Arg Val Val Asp
20 25 30
Thr Leu Tyr Asn Gly Lys Leu Gly Ser Trp Leu Ala Ile Arg Ile Gly
35 40 45
Lys Asn His Lys Glu Val Glu Arg Gly Ile Ile Pro Asn Lys Asn Arg
50 55 60
Ala Glu Gln Leu Ala
65
<210> 6
<211> 182
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 6
Arg Ala Asp Phe Trp Arg Phe Arg Gly Leu Arg Ser Ser Lys Arg Asn
1 5 10 15
Leu Arg Lys Ser Arg Glu Asp Leu Ser Ala Gln Pro Val Gln Thr Lys
20 25 30
Phe Pro Ala Tyr Glu Arg Val Val Leu Arg Glu Ala Gly Phe Leu Arg
35 40 45
Pro Val Thr Ile Phe Gly Pro Ile Ala Asp Val Ala Arg Glu Lys Leu
50 55 60
Ala Arg Glu Glu Pro Asp Ile Tyr Gln Ile Ala Lys Ser Glu Pro Arg
65 70 75 80
Asp Ala Gly Thr Asp Gln Arg Ser Ser Gly Ile Ile Arg Leu His Thr
85 90 95
Ile Lys Gln Ile Ile Asp Gln Asp Lys His Ala Leu Leu Asp Val Thr
100 105 110
Pro Asn Ala Val Asp Arg Leu Asn Tyr Ala Gln Trp Tyr Pro Ile Val
115 120 125
Val Phe Leu Asn Pro Asp Ser Lys Gln Gly Val Lys Thr Met Arg Met
130 135 140
Arg Leu Cys Pro Glu Ser Arg Lys Ser Ala Arg Lys Leu Tyr Glu Arg
145 150 155 160
Ser His Lys Leu Arg Lys Asn Asn His His Leu Phe Thr Thr Thr Ile
165 170 175
Asn Leu Asn Ser Met Asn
180
Claims (9)
- Pseudomonas aeruginosa LPS에 의해 유발되는 호흡기 염증의 치료, 경감, 예방용 약학적 조성물로서,
상기 약학적 조성물은 PDZ1 도메인, SH3 도메인, Guk 도메인을 포함하는 ZO-1 단백질을 유효성분으로 하고,
상기 PDZ1 도메인은 LHRAPGFGFGIAISGGRDNPHF 아미노산 서열을 포함하는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 제1항에 있어서, 상기 PDZ1 도메인은 LPS에 의한 염증성 사이토카인의 생성을 억제하는 것을 특징으로 하는 호흡기 염증의 치료, 경감, 예방용 약학적 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 PDZ1 도메인은 LPS에 의해 유도되는 종양괴사인자 - α(tumor necrosis factor, TNF-α), IL-1α (Interleukin-1α) 및 IL-1β(Interleukin-1β)의 분비를 억제하는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
- 삭제
- 삭제
- 삭제
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR1020200158712A KR102555095B1 (ko) | 2020-11-24 | 2020-11-24 | 인간 호흡기에 치명적인 Pseudomonas aeruginosa 지질다당류에 의한 호흡기 염증 억제 특이적 펩타이드 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR1020200158712A KR102555095B1 (ko) | 2020-11-24 | 2020-11-24 | 인간 호흡기에 치명적인 Pseudomonas aeruginosa 지질다당류에 의한 호흡기 염증 억제 특이적 펩타이드 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| KR20220071504A KR20220071504A (ko) | 2022-05-31 |
| KR102555095B1 true KR102555095B1 (ko) | 2023-07-14 |
Family
ID=81780390
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| KR1020200158712A KR102555095B1 (ko) | 2020-11-24 | 2020-11-24 | 인간 호흡기에 치명적인 Pseudomonas aeruginosa 지질다당류에 의한 호흡기 염증 억제 특이적 펩타이드 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| KR (1) | KR102555095B1 (ko) |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20130004500A1 (en) * | 2010-02-18 | 2013-01-03 | Symphogen A/S | Antibody against serotype a lipopolysaccharide of pseudomonas aeruginosa |
-
2020
- 2020-11-24 KR KR1020200158712A patent/KR102555095B1/ko active IP Right Grant
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| KR20220071504A (ko) | 2022-05-31 |
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