KR102545474B1 - 안구 약물 전달용 필름 및 이의 제조 방법 - Google Patents

Abstract

본 발명은 안구 약물 전달용 필름 및 이의 제조 방법 등에 관한 것으로, 본 발명의 속용성 필름 제형은 안구를 통한 약물 전달에 적합한 두께, 인장강도, 영률 등 물리적 특성을 갖고, 붕해 속도 또한 속용성 필름에 적절하며, 약물이 비정질로 적절히 포함될 수 있는 바, 나이관련황반변성(AMD)과 같은 질환의 안구 질환 환자를 치료하기에 적합할 뿐만 아니라, 얇은 두께로 미용 렌즈에도 적용할 수 있을 것으로 기대된다. 따라서, 본 발명의 속용성 필름은 안구를 통한 약물 전달에 적합한 특성을 가지므로, 보다 유용한 안구 약물 전달 시스템으로서 널리 활용할 수 있을 것이다.

Description

안구 약물 전달용 필름 및 이의 제조 방법{Ocular drug delivery film and manufacturing method thereof}

본 발명은 안구 약물 전달용 필름 및 이의 제조 방법 등에 관한 것이다.

현재까지 안구 약물 전달 시스템 (ODDS, ophthalmic drug delivery system)에 대해 가장 많이 연구된 경로는 국소 경로, 안구 내 경로 및 전신 경로이다. 국소 경로는 ODDS가 각막을 통해 약물을 전달하는 일반적인 방법이다. 이 경로의 1 차 투여 형태는 안약, 연고 및 현탁액이지만, 약물이 투여 후 결막으로 운반될 때 약물 손실이 발생할 수 있다. 안구 내 경로는 유리 체내 주사와 안구 내 임플란트가 있으나 이는 전문가의 구체적인 행위 및 진단이 필요하며 환자가 스스로 사용하기 쉽지 않다. 마지막 하나인 전신 경로는 전신 투여를 통해 안구 조직으로 약물을 유도하는 것이다.

일반적인 투여 방법에서 짧은 접촉 시간, 각막과 같은 장벽 및 눈물 배출은 지속적인 약물 방출과 약물 흡수를 어렵게 하고 낮은 생체 이용률을 유도한다. 예를 들어, 점안액은 약물의 5 % 미만이 각막에 도달하여 적절한 약물 흡수를 달성하기 어려운 것으로 나타났다. 또한, 연고 제형은 지속적인 약물 방출을 달성 할 수 있지만 올바른 투여량을 투여하는 것이 어렵고 눈에 자극을 주거나 약물이 눈에 남아 있는 동안 시력이 흐려져 정상적인 활동이 어렵게 된다.

따라서 안구 생체 이용률을 높이기 위해 나노 미셀과 비현탁액을 포함한 새로운 제형을 활용하여 약물의 용해도를 향상시켜 기존의 기존 제형을 강화하고 있다. 그러나 나노 미셀 제형도 투여 형태는 액상이므로 눈에서 약물이 머무르는 시간이 크게 제한된다. 무정형 고체분산 시스템은 약물의 용해특성을 개선시키기는 하지만 고형 제제는 눈 점막에 물리적 자극을 주는 등 눈에 직접 투여하기에 적합하지 않다.

렌즈 및 필름과 같은 안구용 삽입물은 고급 ODDS를 달성하기 위한 새로운 약제학적 투여 형태로 개발되었다. 안구용 삽입물은 눈에 머무르는 기간 동안에 약물을 안정적으로 눈에 전달할 수 있으나 구조의 복잡성으로 인해 크기가 커서 눈에 불편함을 주고 시야를 가리는 등 눈에 오래 머물게 하기 어렵고 구조가 복잡하여 제조 비용이 높은 실정이어서 사용 빈도가 높지 않다. 이와 대조적으로, 안구용 필름은 일종의 부드러운 박막 구조를 지니고 있어 매우 용이하게 눈에 넣기 좋고, 또한 고형제로서 약물의 용량을 정확히 지켜가면서 약물을 투여할 수 있다. 또한, 액상 제제와는 다르게 눈물에 의해 녹더라도 점안액 같이 눈에서 흘러내리지 않고 약물이 고체 상태로 존재하므로 약물의 안정성도 크게 높일 수 있다. 뿐만 아니라, 안구용 필름은 필름 내부에 약물을 무정형 상태로 분산시킬 수 있어 약물의 용해도를 높여 난용성 약물의 흡수를 증대시키는데 기여한다. 따라서 고분자 및 약물 (가소제 첨가가 필요한 경우)을 사용하는 경우, 용매 캐스팅 방법으로 안구용 필름을 제조하는 것이 적합할 수 있으며, 비정질 고체 분산체를 제조하는 유사한 방식을 사용할 수도 있다. 비정질 상태의 약물은 결정 구조를 깨는 에너지가 필요한 안정된 결정 상태의 약물보다 자유 에너지가 높기 때문에 빠른 용해로 빠른 약물 방출을 유도하는 경향이 있다.

일반적으로 필름 제형은 약물의 경구투여를 위한 제제로서, 위장 관을 통하여 흡수되거나 또는 장시간 전신 순환계로 약물을 전달하기 위한 구강 점막 부착 제형 등으로 사용된다. 이와 같은 필름 제형은 통상 가용성 고분자를 필름형성제로 사용함으로써 수성 환경에서 매우 신속히 녹을 뿐만 아니라 고분자 자체는 분자량이 거대하여 흡수되지 않아 안전한 제형으로 간주되고 있다. 본 발명자들은 필름 제형을 눈을 통해 약물을 전달하는데 사용한다면 일정한 크기를 지닌 필름을 눈에 적용함으로써 투여 용량을 일정하게 유지할 수 있고 필름이 눈에서 수 초 내에 빠르게 녹는다면 시야를 방해하지도 않을 뿐만 아니라 투여된 제제가 흘러내릴 위험도 배제할 수 있을 것으로 생각하여 본 발명을 도출하기에 이르렀다.

El-Sousi, S., Nacher, A., Mura, C., Catalan-Latorre, A., Merino, V., Merino-Sanjuan, M., & Dez-Sales, O. (2013). Hydroxypropylmethylcellulose films for the ophthalmic delivery of diclofenac sodium. Journal of Pharmacy and Pharmacology, 65(2), 193-200.

상기와 같은 문제점 및 니즈를 해결하기 위하여, 본 발명자들은 속용성 필름 제형을 제조하기 위한 최적의 조건을 발굴하였으며, 그에 따라, 붕해 속도가 안구에 적합하면서, 저장기간이 길고 안정성이 우수한 본 발명의 속용성 필름 제형을 완성하였다.

따라서, 본 발명의 목적은 약물, 수용성 고분자, 정제수, 및 가소제를 포함하는 붕해 속도가 향상된 속용성 필름 제형을 제공하는 것이다.

본 발명의 다른 목적은 (a) 약물, 수용성 고분자, 정제수, 및 가소제를 혼합한 용액을 제조하는 단계; 및

(b) 상기 용액을 건조하는 단계를 포함하는, 상기 속용성 필름 제형의 제조 방법을 제공하는 것이다.

그러나 본 발명이 이루고자 하는 기술적 과제는 이상에서 언급한 과제에 제한되지 않으며, 언급되지 않은 또 다른 과제들은 아래의 기재로부터 당업자에게 명확하게 이해될 수 있을 것이다.

따라서, 본 발명은 약물, 수용성 고분자, 정제수, 및 가소제를 포함하는 붕해 속도가 향상된 속용성 필름 제형을 제공한다.

본 발명의 일 실시예에서, 상기 수용성 고분자는 하이드록시프로필 셀룰로오스, 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스, 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스 프탈레이트, 하이드록시에틸 셀룰로오스, 하이드록시메틸 셀룰로오스, 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트, 쉘락, 옥수수 단백 추출물, 대두 단백, 소맥 단백, 알부민, 젤라틴, 한천, 카라기난, 펙틴, 카보폴, 로커스트빈검, 잔탄검, 겔란검, 아라비아검, 구아검, 풀루란, 알긴산, 키토산, 폴리비닐알콜, 폴리에틸렌글리콜, 폴리에틸렌옥사이드, 폴리아크릴산, 및 폴리비닐피롤리돈으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.

본 발명의 다른 실시예에서, 상기 수용성 고분자는 하이드록시프로필메틸 셀룰로오스 및 폴리비닐알콜로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.

본 발명의 또 다른 실시예에서, 상기 가소제는 글리세롤, 에틸렌글리콜, 소르비톨, 폴리에틸렌글리콜 및 프로필렌글리콜로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.

본 발명의 또 다른 실시예에서, 상기 약물은 이마티닙, 엑시티닙, 렌바티닙, 닌테다닙, 레고라페닙, 파조파닙, 소라페닙, 수니티닙, 게피티닙, 크리조티닙, 세리티닙, 알렉티닙, 브리가티닙, 보수티닙, 다사티닙, 닐로티닙, 포나티닙, 베무라페닙, 데브라페닙, 이브루티닙, 카보잔티닙, 엘로티닙, 라파티닙, 반데타닙, 아파티닙, 오시머티닙, 룩소리티닙, 토파티닙, 트라메티닙, 페닐레프린, 트로픽아미드, 사이클로펜톨레이트, 호마트로핀, 아트로핀, 티모롤, 브리모니딘, 도르졸라미드, 비마토프로스트, 트라보프로스트, 라타노프로스트, 아세타졸아마이드, 메타졸아마이드, 디플루프레드네이트, 프레드니솔론, 플루오로메톨론, 로테프레드놀, 목시플록사신, 가티플록사신, 오플록사신, 에리트로마이신, 바시트라신, 토브라마이신, 네오마이신, 레보플록사신, 나타마이신, 간시클로비르, 바시트라신, 시프로플록사신, 트라이플루리딘, 베시플록사신, 폴리믹신, 아지토마이신, 클로람페니콜, 이독수리딘, 젠타마이신, 술파아세타미드, 옥시테트라사이클린, 및 비다라빈으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.

본 발명의 또 다른 실시예에서, 상기 제형은 이마티닙 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염; 폴리비닐알콜; 글리세롤; 및 정제수를 포함할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.

본 발명의 또 다른 실시예에서, 상기 제형은 용매 캐스팅 방법(solvent casting)으로 제조될 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.

본 발명의 또 다른 실시예에서, 상기 제형은 열건조법 또는 자연건조법으로 제조될 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.

본 발명의 또 다른 실시예에서, 상기 제형은 계면활성제를 포함하지 않을 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.

본 발명의 또 다른 실시예에서, 상기 제형은 방부제를 포함하지 않을 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.

본 발명의 또 다른 실시예에서, 상기 수용성 고분자는 분자 질량(MW)이 50000 내지 80000일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.

본 발명의 또 다른 실시예에서, 상기 제형은 0.015 내지 0.03 mm의 두께를 갖는 것일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.

본 발명의 또 다른 실시예에서, 상기 수용성 고분자는 상기 용매 캐스팅 방법을 위한 용액에 1 내지 10%(w/w)로 포함할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.

본 발명의 또 다른 실시예에서, 상기 제형은 약물 및 수용성 고분자를 1 : 15 내지 25의 중량비로 포함할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.

본 발명의 또 다른 실시예에서, 상기 제형은 약물 및 가소제를 1 : 0.5 내지 5의 중량비로 포함할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.

본 발명의 또 다른 실시예에서, 상기 제형은 안구 질환 치료용일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.

또한, 본 발명은 (a) 약물, 수용성 고분자, 정제수, 및 가소제를 혼합한 용액을 제조하는 단계; 및

(b) 상기 용액을 건조하는 단계를 포함하는, 상기 속용성 필름 제형의 제조 방법을 제공한다.

본 발명의 속용성 필름 제형은 안구를 통한 약물 전달에 적합한 두께, 인장강도, 영률 등 물리적 특성을 갖고, 붕해 속도 또한 속용성 필름에 적절하며, 약물이 비정질로 적절히 포함될 수 있는 바, 나이관련황반변성(AMD)과 같은 질환의 안구 질환 환자를 치료하기에 적합할 뿐만 아니라, 얇은 두께로 미용 렌즈에도 적용할 수 있을 것으로 기대된다. 따라서, 본 발명의 속용성 필름은 안구를 통한 약물 전달에 적합한 특성을 가지므로, 보다 유용한 안구 약물 전달 시스템으로서 널리 활용할 수 있을 것이다.

도 1은 이마티닙 메실레이트(ITM)의 검량선이 5 ~ 200 μg/mL 범위임을 나타낸 도이다.
도 2는 안구용 필름을 기반으로 한 다양한 폴리머 (HEC, HPMC 및 PVA)의 인장 특성을 나타낸 것으로, (A) 인장 강도 및 영률과 (B) 연신율을 나타낸 도이다. 데이터는 평균 ± SD (n = 3)로 표현하였다.
도 3은 안구용 필름을 기반으로 한 다양한 폴리머 (HEC, HPMC 및 PVA)의 체외 점막 접착 특성 (응집력 및 접착력)을 나타낸 것이다. 데이터는 평균 ± SD (n = 3)로 표현하였다.
도 4는 이마티닙 메실레이트 결정 (A 및 B)과 상이한 중합체 (F1 ~ F9)로 제조된 이마티닙 메실레이트가 로딩된 안구용 필름의 주사 전자 현미경 사진을 나타낸 것이다.
도 5는 (A) 이마티닙 메실레이트 (ITM), HEC 및 HEC 기반 필름 (F1 ~ F3)의 XRD 패턴, (B) ITM, HPMC 및 HPMC 기반 필름의 XRD 패턴 (F4 ~ F6), 및 (C) ITM, PVA 및 PVA 기반 필름의 XRD 패턴 (F7 ~ F9)을 나타낸 것이다.
도 6은 순수 이마티닙 메실레이트 (ITM), 글리세롤 (GLY), HEC, HPMC, PVA 및 다양한 폴리머 (F1 ~ F9)로 제조된 안구용 필름의 FT-IR 스펙트럼을 나타낸 것이다.
도 7은 다양한 폴리머 기반 안구용 필름의 시험관 내 약물 방출 프로파일로, HEC 기반 필름 (F1 ~ F3), HPMC 기반 필름 (F4 ~ F6) 및 PVA 기반 필름 (F7 ~ F9)의 약물 방출 정도를 나타낸 것이다. 데이터는 평균 ± SD (n = 3)로 표현하였다.
도 8은 다양한 PVA 1500 농도 (F10에서 1.0 w/v %, F8에서 1.5 w/v %, F11에서 2.25 w/v %, F12에서 3.0 w/v %)로 제조된 안구용 필름의 인장 및 시험관 내 점막 접착 특성을 나타낸 것으로, 인장 강도 및 영률 (A), 연신율 (B), 응집력 및 접착력 (C)을 나타낸 것이다. 데이터는 평균 ± SD (n = 3)로 표현하였다.
도 9는 다양한 PVA 1500 농도로 제조된 이마티닙 메실레이트가 로딩된 안구용 필름의 주사 전자 현미경 사진을 나타낸 것이다 .
도 10은 다양한 PVA 1500 농도에서 (A) ITM 및 필름의 XRD 패턴, 및 (B) ITM, 글리세롤 및 필름의 FT-IR 스펙트럼을 나타낸 것이다 (F10에서 1.0 w/v %, F8에서 1.5 w/v %, F11에서 2.25 w/v %, F12에서 3.0 w/v %).
도 11은 다양한 PVA 1500 농도로 제조된 안구용 필름의 체외 약물 방출 프로파일을 나타낸 것이다(F10에서 1.0 w/v %, F8에서 1.5 w/v %, F11에서 2.25 w/v %, F12에서 3.0 w/v %). 데이터는 평균 ± SD (n = 3)로 표현하였다.
도 12는 다양한 글리세롤 비율 (F13에서 0.0 w/v %, F11에서 0.1 w/v %, F14에서 0.5 w/v %, F15에서 1.0 w/v %)으로 제조된 안구용 필름의 인장 및 시험관 내 점막 접착 특성을 나타낸 것으로, 인장 강도 및 영률 (A), 연신율 (B) 및 점막 접착 특성 (C)을 나타낸 것이다. 데이터는 평균 ± SD (n = 3)로 표현하였다.
도 13은 다양한 글리세롤 비율로 제조된 이마티닙 메실레이트 로딩된 안구 용 필름의 주사 전자 현미경 사진을 나타낸 것이다 (F13에서 0.0 w/v %, F11에서 0.1 w/v %, F14에서 0.5 w/v %, F15에서 1.0 w/v %).
도 14는 다양한 글리세롤 비율로 제형화 된 안구용 필름에서 이마티닙 메실레이트 (ITM)의 무정형 상태를 검출하기 위한 XRD 및 FT-IR 스펙트럼을 나타낸 것으로, (A) ITM 및 필름의 XRD 패턴, 및 (B) ITM, 글리세롤 및 필름의 FT-IR 스펙트럼을 나타낸 것이다 (F13에서 0.0 w/v %, F11에서 0.1 w/v %, F14에서 0.5 w/v %, F15에서 1.0 w/v %).
도 15는 다양한 글리세롤 비율을 갖는 안구용 필름의 체외 약물 방출 프로파일을 나타낸 것이다 (F13에서 0.0 w/v %, F11에서 0.1 w/v %, F14에서 0.5 w/v %, F15에서 1.0 w/v %). 데이터는 평균 ± SD (n = 3)로 표현하였다.
도 16은 가소제 (F11: 글리세롤, F16: 프로필렌 글리콜, F17: 소르비톨, F13: 가소제 없음)를 사용한 안구용 필름의 인장 및 접착 특성을 나타낸 것으로, (A) 인장 강도 및 영률, (B) 연신율 및 (C) 체외 점막 접착 특성을 나타낸 것이다. 데이터는 평균 ± SD (n = 3)로 표현하였다.
도 17은 상이한 가소제로 제조된 이마티닙 메실레이트 로딩된 안구용 필름의 주사 전자 현미경 사진으로, 글리세롤 (F11), 프로필렌 글리콜 (F16) 및 소르비톨 (F17)을 각각 가소제로 사용한 것이다.
도 18은 다양한 가소제 (글리세롤, 프로필렌 글리콜 및 소르비톨)를 포함하는 안구용 필름에서 이마티닙 메실레이트 (ITM)의 존재를 비정질 상태로 검출하기 위한 XRD 및 FT-IR 스펙트럼 결과를 나타낸 것이며, (A) ITM 및 필름의 XRD 패턴, 및 (B) ITM, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 소르비톨 및 필름의 FT-IR 스펙트럼을 나타낸 것이다.
도 19는 0.1 w/v % 농도에서 다양한 가소제 (F11의 글리세롤, F16의 프로필렌 글리콜 및 F17의 소르비톨)로 제조된 안구용 필름의 체외 약물 방출 프로파일을 나타낸 것이다. 데이터는 평균 ± SD (n = 3)로 표현하였다.

이하, 본 발명을 상세히 설명한다.

먼저, 본 발명은 약물, 수용성 고분자, 정제수, 및 가소제를 포함하는 붕해 속도가 향상된 속용성 필름 제형을 제공한다.

본 발명에서, 상기 속용성 필름 제형은 안구용 속용성 필름 제형일 수 있다. 본 발명의 안구용 속용성 필름 제형은 안구에 적합한 붕해속도, 두께, 연신율, 영률 등의 물리적, 약리적 특성을 갖는 것을 특징으로 한다.

본 발명에서, 상기 속용성 필름 제형은 5 내지 60초, 10 내지 60초, 15 내지 60초, 20 내지 60초, 10 내지 50초, 10 내지 45초, 10 내지 40초, 10 내지 35초, 10 내지 30초, 15 내지 50초, 15 내지 45초, 15 내지 40초, 15 내지 30초, 20 내지 30초, 또는 20 내지 25초의 붕해속도를 가질 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 본 발명의 일 실시예에서는 30 초를 초과하는 긴 붕해 시간을 나타내는 경우 속용성보다는 서방성에 적합하며, 10초 이내의 붕해 시간을 나타내는 경우, 눈에 접촉 전에 쉽게 분해될 위험이 있어, 안구형 필름에는 10초 이상 30초 이하의 붕해시간이 가장 적절함을 확인하였으며, 본 발명의 속용성 필름 제형이 상기 시간을 만족하는 것을 확인하였다 (본 발명의 실시예 3 참조).

본 발명에서, 상기 수용성 고분자는 하이드록시프로필 셀룰로오스, 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스, 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스 프탈레이트, 하이드록시에틸 셀룰로오스, 하이드록시메틸 셀룰로오스, 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트, 쉘락, 옥수수 단백 추출물, 대두 단백, 소맥 단백, 알부민, 젤라틴, 한천, 카라기난, 펙틴, 카보폴, 로커스트빈검, 잔탄검, 겔란검, 아라비아검, 구아검, 풀루란, 알긴산, 키토산, 폴리비닐알콜, 폴리에틸렌글리콜, 폴리에틸렌옥사이드, 폴리아크릴산, 및 폴리비닐피롤리돈으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.

본 발명에서, 상기 수용성 고분자는 하이드록시프로필메틸 셀룰로오스 및 폴리비닐알콜로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.

본 발명에서, 상기 수용성 고분자는 폴리비닐알콜(PVA)일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 본 발명에서, 상기 PVA는 중합도가 100 내지 2500, 500 내지 2500, 500 내지 2000, 700 내지 1800, 800 내지 1800, 900 내지 1800, 1000 내지 1800, 1100 내지 1800, 1100 내지 1700, 1200 내지 1700, 1300 내지 1700, 1400 내지 1700, 1400 내지 1600, 또는 약 1500일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.

본 발명에서, 상기 가소제는 글리세롤, 에틸렌글리콜, 소르비톨, 폴리에틸렌글리콜 및 프로필렌글리콜로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.

본 발명에서, 상기 가소제는 글리세롤일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.

본 발명에서, 상기 약물은 이마티닙, 엑시티닙, 렌바티닙, 닌테다닙, 레고라페닙, 파조파닙, 소라페닙, 수니티닙, 게피티닙, 크리조티닙, 세리티닙, 알렉티닙, 브리가티닙, 보수티닙, 다사티닙, 닐로티닙, 포나티닙, 베무라페닙, 데브라페닙, 이브루티닙, 카보잔티닙, 엘로티닙, 라파티닙, 반데타닙, 아파티닙, 오시머티닙, 룩소리티닙, 토파티닙, 트라메티닙, 페닐레프린, 트로픽아미드, 사이클로펜톨레이트, 호마트로핀, 아트로핀, 티모롤, 브리모니딘, 도르졸라미드, 비마토프로스트, 트라보프로스트, 라타노프로스트, 아세타졸아마이드, 메타졸아마이드, 디플루프레드네이트, 프레드니솔론, 플루오로메톨론, 로테프레드놀, 목시플록사신, 가티플록사신, 오플록사신, 에리트로마이신, 바시트라신, 토브라마이신, 네오마이신, 레보플록사신, 나타마이신, 간시클로비르, 바시트라신, 시프로플록사신, 트라이플루리딘, 베시플록사신, 폴리믹신, 아지토마이신, 클로람페니콜, 이독수리딘, 젠타마이신, 술파아세타미드, 옥시테트라사이클린, 및 비다라빈으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.

본 발명에서, 상기 이마티닙, 엑시티닙, 렌바티닙, 닌테다닙, 레고라페닙, 파조파닙, 소라페닙, 수니티닙, 게피티닙, 크리조티닙, 세리티닙, 알렉티닙, 브리가티닙, 보수티닙, 다사티닙, 닐로티닙, 포나티닙, 베무라페닙, 데브라페닙, 이브루티닙, 카보잔티닙, 엘로티닙, 라파티닙, 반데타닙, 아파티닙, 오시머티닙, 룩소리티닙, 토파티닙, 및 트라메티닙은 카나아제 억제제로서, 만성 골수성 백혈병, 위장관 기저 종양 뿐만 아니라, 안구건조증, 또는 건성 각결막염, 건성으로 인한 각막 궤양, 건성안으로 인한 안검염 및 건성으로 인한 눈의 충혈로 이루어지는 군에서 선택된 안구건조증 연관 안구 질환에 효과가 있는 것으로 알려져 있다.

본 발명에서, 상기 페닐레프린, 트로픽아미드, 사이클로펜톨레이트, 호마트로핀, 아트로핀은 홍채 확장과 같은 안 질환에 효과가 있는 것으로 알려져 있다.

본 발명에서, 상기 티모롤, 브리모니딘, 도르졸라미드, 비마토프로스트, 트라보프로스트, 라타노프로스트, 아세타졸아마이드, 메타졸아마이드는 녹내장과 같은 안 질환에 효과가 있는 것으로 알려져 있다.

본 발명에서, 상기 디플루프레드네이트, 프레드니솔론, 플루오로메톨론, 로테프레드놀은 안구 염증에 효과가 있는 것으로 알려져 있다.

본 발명에서, 상기 목시플록사신, 가티플록사신, 오플록사신, 에리트로마이신, 바시트라신, 토브라마이신, 네오마이신, 레보플록사신, 나타마이신, 간시클로비르, 바시트라신, 시프로플록사신, 트라이플루리딘, 베시플록사신, 폴리믹신, 아지토마이신, 클로람페니콜, 이독수리딘, 젠타마이신, 술파아세타미드, 옥시테트라사이클린, 및 비다라빈은 감염성 안 질환에 효과가 있는 것으로 알려져 있다.

본 발명에서, 상기 제형은 이마티닙 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염; 폴리비닐알콜; 글리세롤; 및 정제수를 포함할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.

본 발명에서, 상기 제형은 용매 캐스팅 방법(solvent casting)으로 제조될 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.

본 발명에서, 상기 제형은 열건조법으로 제조될 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.

본 발명에서, 상기 제형은 계면활성제를 포함하지 않을 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.

본 발명에서, 상기 제형은 방부제를 포함하지 않을 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.

본 발명에서, 상기 수용성 고분자는 분자 질량(MW)이 50000 내지 80000, 50000 내지 75000, 50000 내지 70000, 55000 내지 80000, 55000 내지 75000, 55000 내지 70000, 60000 내지 75000, 60000 내지 70000, 62000 내지 70000, 63000 내지 69000, 64000 내지 69000, 64000 내지 68000, 65000 내지 68000, 65000 내지 67000, 또는 약 66000일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.

본 발명에서, 상기 제형은 0.015 내지 0.03 mm, 0.017 내지 0.028 mm, 0.019 내지 0.027 mm, 또는 약 0.023의 두께를 갖는 것일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.

본 발명에서, 상기 수용성 고분자는 상기 용매 캐스팅 방법을 위한 용액에 1 내지 10%(w/w), 1 내지 9%(w/w), 1 내지 8%((w/w), 1 내지 7%(w/w), 1 내지 6%(w/w), 1 내지 5%(w/w), 1 내지 4%(w/w), 1 내지 3%(w/w), 1.5 내지 10%(w/w), 1.5 내지 9%(w/w), 1.5 내지 8%(w/w), 1.5 내지 7%(w/w), 1.5 내지 6%(w/w), 1.5 내지 5%(w/w), 1.5 내지 4%(w/w), 1.5 내지 3%(w/w), 2 내지 10%(w/w), 2 내지 9%(w/w), 2 내지 5%(w/w), 2 내지 4%(w/w), 2 내지 3%(w/w), 2 내지 2.5%(w/w), 2 내지 2.4%(w/w), 2.1 내지 2.3%(w/w), 또는 약 2.2%(w/w)로 포함될 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.

본 발명에서, 상기 제형은 수용성 고분자를 용매 캐스팅 방법을 위한 용액 대비 1 내지 10%(w/v), 1 내지 9%(w/v), 1 내지 8%(w/v), 1 내지 7%(w/v), 1 내지 6%(w/v), 1 내지 5%(w/v), 1 내지 4%(w/v), 1 내지 3%(w/v), 1.5 내지 10%(w/v), 1.5 내지 9%(w/v), 1.5 내지 8%(w/v), 1.5 내지 7%(w/v), 1.5 내지 6%(w/v), 1.5 내지 5%(w/v), 1.5 내지 4%(w/v), 1.5 내지 3%(w/v), 2 내지 10%(w/v), 2 내지 9%(w/v), 2 내지 5%(w/v), 2 내지 4%(w/v), 2 내지 3%(w/v), 또는 약 2.5%(w/v)로 포함할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.

본 발명에서, 상기 제형은 가소제를 용매 캐스팅 방법을 위한 용액 대비 0.01 내지 10%(w/v), 0.01 내지 9%(w/v), 0.01 내지 8%(w/v), 0.01 내지 7%(w/v), 0.01 내지 6%(w/v), 0.01 내지 3%(w/v), 0.01 내지 2%(w/v), 0.01 내지 1%(w/v), 0.01 내지 0.5%(w/v), 0.03 내지 10%(w/v), 0.03 내지 8%(w/v), 0.03 내지 5%(w/v), 0.03 내지 2%(w/v), 0.03 내지 1%(w/v), 0.03 내지 0.5%(w/v), 0.03 내지 0.3%(w/v), 0.05 내지 10%(w/v), 0.05 내지 8%(w/v), 0.05 내지 6%(w/v), 0.05 내지 4%(w/v), 0.05 내지 3%(w/v), 0.05 내지 2%(w/v), 0.05 내지 1%(w/v), 0.05 내지 0.5%(w/v), 0.05 내지 0.3%(w/v), 0.05 내지 0.2%(w/v), 0.05 내지 0.15%(w/v), 또는 약 0.1%(w/v)로 포함할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.

본 발명에서, 상기 제형은 약물 및 수용성 고분자를 1 : 15 내지 25, 1 : 17 내지 25, 1 : 19 내지 25, 1 : 20 내지 25, 1 : 21 내지 24, 1 : 21 내지 23, 또는 1 : 22 내지 23의 중량비로 포함할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.

본 발명에서, 상기 제형은 약물 및 가소제를 1 : 0.5 내지 5, 1 : 0.5 내지 4, 1 : 0.5 내지 3, 1 : 0.5 내지 2, 1 : 0.5 내지 1.5, 1 : 0.8 내지 1.2, 또는 1 : 0.9 내지 1.1의 중량비로 포함할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.

본 발명에서, 상기 제형은 안구 질환 치료용일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 도막염, 안구건조증, 쇼그렌증후군, 당뇨망막병증 (Diabetic Retinopathy), 당뇨황반부종, 가령성 황반변성증 (Age-related Macular Degeneration), 미숙아망막병증 (Retinopathy of Prematurity), 결절맥락막혈관병증 (Polypoidal Choroidal Vasculopathy), 허혈성증식망막증 (Ischemic Proliferative Retinopathy), 망막색소변성증 (Retinitis Pigmentosa), 원추세포 이영양증 (Cone Dystrophy), 증식성유리체망막증 (Proliferative Vitreoretinopathy), 망막동맥폐색증 (Retinal Artery Occlusion), 망막정맥폐색증 (Retinal Vein Occlusion), 익상편 (Pterygium), 망막염 (Retinitis), 각막염 (Keratitis), 지속성 각막상피결손 (Persistent Corneal Epithelial Defect), 재발성 각막미란 (Recurrent Corneal Erosion), 노출성 각막병증 (Exposure Keratopathy), 신경영양성 각막병증 (Neurotrophic Keratopathy), 각막화상 (Corneal Burn), 결막염 (Conjunctivitis), 레버씨 시신경위축증 (Leber Hereditary Optic Neuropathy), 망막박리 (Retinal Detachment), 망막색소상피박리 (Retinal Pigment Epithelial Detachment), 신생혈관녹내장 (Neovascular Glaucoma), 각막 혈관신생 (Corneal Neovascularization), 망막 혈관신생 (Retinal Neovascularization) 및 맥락막 혈관신생 (Choroidal Neovascularization)으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.

또한, 본 발명은 (a) 약물, 수용성 고분자, 정제수, 및 가소제를 혼합한 용액을 제조하는 단계; 및

(b) 상기 용액을 건조하는 단계를 포함하는, 상기 속용성 필름 제형의 제조 방법을 제공한다.

상기 약물, 수용성 고분자, 정제수 및 가소제에 대한 설명은 전술한 바와 같다.

본 발명에서, 상기 방법은 용매 캐스팅 방법(solvent casting)으로 제조될 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. "용매 캐스팅"이라는 용어는 필름 제조 시 널리 사용되는 방법으로 유기물을 용매에 완전히 녹인 후, 용매를 날려서 유기물을 굳히는 방법을 의미한다.

본 발명에서, 상기 건조는 자연 건조 또는 열 건조로 수행될 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.

본 발명은 다양한 변환을 가할 수 있고 여러 가지 실시예를 가질 수 있는 바, 특정 실시예들을 도면에 예시하고 상세한 설명에 상세하게 설명하고자 한다. 그러나 이는 본 발명을 특정한 실시 형태에 대해 한정하려는 것이 아니며, 본 발명의 사상 및 기술 범위에 포함되는 모든 변환, 균등물 내지 대체물을 포함하는 것으로 이해되어야 한다. 본 발명을 설명함에 있어서 관련된 공지 기술에 대한 구체적인 설명이 본 발명의 요지를 흐릴 수 있다고 판단되는 경우 그 상세한 설명을 생략한다.

이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 바람직한 실시예를 제시한다. 그러나 하기의 실시예는 본 발명을 보다 쉽게 이해하기 위하여 제공되는 것일 뿐, 하기 실시예에 의해 본 발명의 내용이 한정되는 것은 아니다.

[실시예]

재료 및 실험방법

1. 재료

이마티닙 메실레이트(Imatinib mesylate, ITM)는 YD Global Life Science Co., Ltd (대한민국, 성남)로부터 제공받았다. 폴리비닐알코올 500, 폴리비닐알코올 1500, 염화칼륨, 중탄산나트륨, 염화나트륨은 DUKSAN Pure Chemicals Co., Ltd (대한민국, 안산)에서 구입했다. 폴리비닐알코올 2000은 Kanto Chemical Co., Inc (일본 도쿄)에서 구입했다. 히드록시에틸 셀룰로오스 250L (NatrosolTM, Ashland), 히드록시에틸 셀룰로오스 250G (NatrosolTM, Ashland), 히드록시에틸 셀룰로오스 250M (NatrosolTM, Ashland), 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 K4M (BenecelTM, Ashland), 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 E50 (BenecelTM, Ashland) 및 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 K15M (BenecelTM, Ashland)는 Masung & Co., Ltd (대한민국 서울)에서 제공받았다. 이염화칼슘 무수물, 젤라틴 (돼지 피부), 글리세린, 인산 및 트리메틸아민은 Sigma-Aldrich (St. Louis, MO, USA)에서 구입했다. 아세토니트릴은 Samchun Pure Chemicals Co., Ltd (대한민국, 서울)에서 제공받았다. 메탄올은 Honeywell-Burdick & Jackson (Michigan, USA)에서 조달했다.

2. HPLC 분석

ITM의 농도는 UV 검출기 (Waters 2487; Alliance, MA, USA)가 장착된 HPLC (Waters 2695; Alliance, MA, USA)를 작동하여 조사했다. 이동상은 용액 A [메탄올-아세토니트릴 (40:20:40, v/v)]로 제조되었으며 용액 A는 증류수 72.5 %, 메탄올 25 % 및 트리에틸아민 2.5 %로 구성되었다. 그러나 상기 이동상은 ITM이 낮은 용해도를 나타내는 높은 pH를 제공했다. 80 % 인산을 사용하여 pH를 2.4로 조정하여 감도를 높이고 ITM 침전을 통한 HPLC 컬럼의 막힘 위험을 줄였다. 이동상을 0.45 μm 나일론 멤브레인을 통해 여과하고 20 분 동안 초음파 처리한 후 시료 20 μL를 25 ℃에서 1.0 mL/min 유속으로 X Terra C18 (150mm x 4.6mm, 5μm)에서 용리했다. ITM의 흡광도는 267 nm 파장에서 분석하였다. 모든 샘플은 0.2 μm PTFE 필터를 통과시켰다. ITM의 검량선은 5 ~ 200 μg/mL 범위에서 구했다.

3. ITM 로딩된 안구용 필름의 제조

ITM을 포함하는 안구용 필름은 용매 캐스팅 방법(solvent casting)으로 제조하였다. ITM을 포함하는 캐스팅 용액은 표 1에 설명된 정확한 양의 ITM, 필름 형성 고분자 및 가소제로 준비되었다. 혼합물을 900 rpm에서 24 시간 동안 교반하고 20 분 동안 초음파 처리하여 기포를 제거했다. 9 mL의 용액을 페트리 접시 (90 x 20 mm, SPL 생명과학 (주), 한국)에 붓고 50 ℃에서 24 시간 동안 증발시켰다. 필름은 특정 원형 (직경 1.3cm), 질감 분석을 위해 직사각형 (1cm x 2cm), 건조 손실 테스트를 위한 큰 크기 (5cm x 10cm)로 잘랐다. 필름은 추가 연구가 있을 때까지 25 ℃에서 10g의 실리카겔을 포함하는 데시케이터에 보관하였다.

	ITM (mg)	Film-forming polymers (mg)									Plasticizers (mg)			DW (mg)	TW (mg)
		HEC 250L	HEC 250G	HEC 250M	HPMC E50	HPMC K4M	HPMC K15M	PVA 500	PVA 1500	PVA 2000	GLY	PG	SOR
F1	29.9	450.5									30.2			29902.9	30413.5
F2	29.8		450.9								30.0			29702.9	30213.6
F3	29.8			449.9							30.5			29997.5	30507.7
F4	29.6				451.0						30.0			29996.4	30507.0
F5	29.8					450.0					29.8			29972.8	30482.4
F6	30.3						450.1				29.4			30107.6	30617.4
F7	29.5							449.2			30.2			30096.2	30605.1
F8	30.5								451.3		30.0			30372.7	30884.5
F9	29.5									450.4	29.5			30215.5	30724.9
F10	29.7								300.0		29.8			29912.5	30272.0
F11	29.5								675.4		29.4			30032.5	30766.8
F12	30.0								900.3		30.2			30295.7	31256.2
F13	29.5								675.6		0.0			30126.3	30831.4
F14	29.7								675.8		150.4			29991.6	30847.5
F15	29.9								675.0		300.5			29997.7	31003.1
F16	30.1								675.7			30.1		30034.5	30770.4
F17	30.2								675.7				30.2	29994.8	30730.9

Polymer	Molecular weight
HEC 250L	90,000
HEC 250G	300,000
HEC 250M	720,000
HPMC E50	90,000
HPMC K4M	400,000
HPMC K15M	575,000
PVA 500	22,000
PVA 1500	66,000
PVA 2000	88,000

4. 두께와 무게

하나의 원형 필름 샘플 당 평균 두께는 Digimatic caliper (Mitutoyo, Japan)를 이용하여 서로 다른 세 포인트에서 측정하였다. 필름의 무게는 디지털 저울 (NewClassic MF; Mettler Toledo, Switzerland)을 사용하여 추정했다. 평균값과 편차값은 각 필름 데이터에서 계산되었다.

5. 건조 손실 테스트

수분 분석기 HE53 (Mettler Toledo, Switzerland)에서 대형 필름을 105 ℃에서 2 시간 동안 건조하여 건조시 수분 함량 손실 (LOD) 테스트를 수행했다 (Ammar, Ghorab, Felton, Gad, & Fouly, 2016). 가열 전후 필름의 무게를 기록하고 LOD의 백분율은 다음 식 (1)에 따라 계산하였다. 여기서 WI는 필름의 초기 무게이고 WF는 필름의 최종 무게이다.

[식 1]

Loss on drying percentage = [(W _I -W _F )/W _F ] x 100

6. 약물 함량

원형 필름 샘플을 증류수 5 mL에 완전히 녹인 후 HPLC 분석을 통해 ITM의 양을 측정하였다.

7. 붕해 테스트

붕해 시간은 증류수 100 mL에 염화나트륨 0.68g, 중탄산 나트륨 0.22g, 이염화칼슘 무수물 0.008g 및 염화칼륨 0.14g을 포함하는 모의 눈물액 (ATF, simulated tear fluid)을 사용하여 측정했다. 원형 필름을 페트리 접시 (60 x 15 mm, SPL Life Sciences Co., Ltd., 대한민국)에 있는 5 mL의 ATF로 옮겼다. 안구용 필름이 완전히 붕해되는 시간, 즉 붕해시간을 스톱워치를 사용하여 기록하였다.

8. 표면 pH 테스트

필름 원형 샘플은 페트리 접시 (60 x 15 mm, SPL 생명과학, 대한민국)에 두고 5 mL의 증류수를 흘렸다. 팽윤된 필름의 표면 pH는 디지털 pH 미터 (S220 Seven CompactTM pH/Ion meter, Mettler Toledo, Switzerland)로 측정했다.

9. 인장 특성 테스트

인장 특성 테스트는 100 N 로드 셀이 장착된 텍스처 분석기 (Texture Analyzer Plus, AMETEK Company, UK)로 수행하였다. 필름 샘플 (1cm x 2cm)은 10mm의 간격으로 고정하였다. 샘플을 1 N의 인장 응력 및 0.5 mm/분의 인장 응력 속도로 미리 로드한 후, 샘플이 파손될 때까지 테스트 속도를 2mm/분으로 유지했다.

인장 특성은 식 2 내지 4에 따라 계산하였다. F는 파 단력, A는 필름의 단면적, m은 기울기, r은 크로스헤드 속도, l은 파단 길이의 증가, l₀은 초기 필름 길이이다.

[식 2]

Tensile strength = F / A

[식 3]

Elastic modulus = m / (r × A)

[식 4]

Percentage elongation = (l / l ₀ ) 100

10. 체외 점막 접착 검사

샘플의 체외 점막 접착 특성은 50 N 로드 셀을 설정한 텍스처 분석기 (Texture Analyzer Plus, AMETEK Company, UK)를 작동하여 추정했다. ATF 500 μL로 덮인 젤라틴 젤 (10g, 6.67 w/v %)을 준비하고 페트리 접시 (60 x 15 mm, SPL Life Sciences Co., Ltd., 대한민국)에 위치시켜 안구 점막 환경을 시뮬레이션하였다. 원통형 탐침 (직경 cm)의 가장자리에 부착된 샘플 (직경 1.3 cm)을 조심스럽게 젤라틴 겔 표면으로 이동시키고 30 초 동안 부착되도록 두었다. 그 후 1 mm/min의 속도로 최대 접착도 및 접착력을 조사했다.

11. 체외 약물 방출 연구

약물 방출 테스트는 용해 배지로 ATF를 사용하여 수행하였다.

필름 샘플 (직경 1.3cm)을 25 ℃에서 100 rpm으로 15 mL의 ATF에 용해시켰다. 용해된 용액 1 mL의 분취량을 5, 15, 30, 45, 60, 90, 120, 180, 300 및 420 s 간격에서 빼내고 동일한 부피의 신선한 ATF 배지로 교체하였다. 각 지점에서 ITM의 농도는 HPLC 분석으로 결정하였다. 누적 약물 방출 백분율은 개별 농도로 계산하였다.

12. 주사 전자 현미경 (SEM)

필름 샘플의 표면 형태는 주변 온도에서 SEM (Hitachi S-3400N, Japan)으로 관찰하였다. 각 샘플은 금속판의 위치를 유지하기 위해 자체 접착 탄소 테이프로 부착하였다. 샘플의 신호/노이즈 비율을 높이기 위해 샘플 표면을 백금으로 코팅하였다. 작동 거리는 10 mm로 유지되었다.

13. X-선 회절 (XRD)

물리적 형태 (결정성 또는 비정질)를 확인하기 위하여, HEC, HPMC, ITM, PVA 및 각 필름 제형의 XRD 스펙트럼을 X-선 회절계 (New D8-Advance; Bruker AXS GmbH, Karlsruhe, Germany)를 사용하여 수득하였다. 분석은 7 ~ 40º 2θ의 스캔 각도 범위와 0.02º의 스텝 크기에 대해 0.1 s/step의 스캔 속도로 수행되었다 (Karolewicz, Gorniak, Marciniak, & Mucha, 2019).

14. 푸리에 변환 적외선 분광법 (FT-IR)

약물 운반체 매트릭스 상호 작용을 확인하기 위하여, 글리세롤, HEC, HPMC, ITM, PVA, 프로필렌 글리콜, 소르비톨 및 필름 샘플의 FT-IR 스펙트럼은 FT-IR 분광계 (Nicolet 6700; Thermo Scientific, Waltham, MA, USA)를 통해 확인하였다. 파장은 4 cm^-1의 해상도에서 450-4000cm^-1 범위로 설정되었다.

15. 통계 분석

모든 데이터는 평균 ± SD로 표시하였다. Student 's t-test 및 단방향 분산 분석을 수행하였다. 데이터 분석에는 Microsoft Excel 2013을 사용하였다.

실시예 1. ITM의 HPLC 분석

도 6에 나타난 바와 같이, ITM의 검량선은 실험적으로 적절한 선형성을 보여주는 5 ~ 200 μg/mL의 연속 범위에서 구성되었다 (R2 = 0.9998). 검량선에서 가장 낮은 표준 농도인 ITM의 정량 하한 (LLOQ)은 5 μg/mL였다.

실시예 2. 다양한 필름 형성 중합체의 효과

2-1. 물리 화학적 특성

각 폴리머 (HEC, HPMC 및 PVA)에 대한 세 가지 등급을 적용하여 안구 용 필름을 제조했으며 안구용 필름의 물리 화학적 특성을 표 3에 나타내었다.

	F1	F2	F3	F4	F5	F6	F7	F8	F9
Weight (mg)	2.67 ± 0.06	2.90 ± 0.10	3.03 ± 0.06	3.63 ± 0.21	3.77 ± 0.25	4.20 ± 0.17	2.23 ± 0.15	2.87 ± 0.15	3.00 ± 0.10
Thickness (mm)	0.012 ± 0.002	0.013 ± 0.004	0.014 ± 0.002	0.012 ± 0.004	0.016 ± 0.003	0.021 ± 0.002	0.009 ± 0.002	0.011 ± 0.002	0.018 ± 0.002
Drug content (μg)	194.81 ± 3.62	196.80 ± 7.67	196.37 ± 0.53	199.23 ± 2.61	201.24 ± 8.40	205.78 ± 0.54	195.16 ± 6.79	199.52 ± 1.20	199.72 ± 5.76
Disintegration time (s)	63.7 ± 3.1	83.3 ± 6.4	169.7 ± 16.4	225.7 ± 8.5	245.0 ± 6.6	287.7 ± 11.9	7.0 ± 2.0	9.0 ± 2.0	14.7 ± 1.5
Loss on drying (%)	5.92 ± 0.49	6.36 ± 0.14	8.32 ± 0.42	3.01 ± 0.89	3.23 ± 0.28	3.37 ± 0.12	2.10 ± 0.20	2.48 ± 0.37	4.70 ± 0.48
Surface pH	7.01 ± 0.02	7.07 ± 0.02	7.03 ± 0.01	7.08 ± 0.37	7.14 ± 0.08	7.07 ± 0.04	7.04 ± 0.03	7.06 ± 0.05	7.08 ± 0.03

HPMC 기반 필름 (F4 ~ F6)은 다른 고분자 기반 필름보다 상대적으로 두꺼운 두께와 중량을 나타냈다. 약물 함량의 경우 모든 안구용 필름이 이론적인 ITM 양 (원 필름 1 개당 205.86 μg)에 근접하였다.

다양한 유형의 폴리머 중에서 PVA는 HEC 및 HPMC와 같은 셀룰로오스 유래 폴리머보다 안구용 필름에 빠른 붕해 속도와 같은 우수한 특성을 나타냈다. 붕해 시간이 30 초 미만인 필름을 속용 필름으로 정의한다.

상기와 같은 결과는 PVA를 적용하여 신속하게 용해되는 시스템을 달성할 수 있음을 뒷받침하며 지속적인 약물 방출 시스템을 달성하기 위해 셀룰로오스 유래 폴리머가 적절함을 의미한다.

LOD 백분율 측면에서 PVA 500 및 PVA 1500 기반 필름에서 2.10 ± 0.20 % 및 2.48 ± 0.37 %로 낮은 값의 LOD 백분율이 얻어졌으며 이러한 낮은 값은 감소된 분자 이동도, 및 긴 저장 수명을 나타낸다.

또한, 모든 제형화된 필름의 표면 pH 값은 7.01 ± 0.02에서 7.14 ± 0.06까지 다양했지만 이 범위는 눈에 pH 자극이 없는 6.5 ~ 7.6의 규정된 안구 pH 범위를 충족한 결과이다.

흥미롭게도 폴리머의 등급이 높을수록 무게, 두께, 붕해 시간 및 LOD 비율이 증가하였다. 이는 폴리머의 분자량과 관련이 있다. 같은 종류의 고분자에서 고분자의 분자량은 중합도가 증가할수록 증가하는 경향이 있다. 또한 폴리머가 수소 결합을 통해 하이드록실기와 같이 물과 결합할 수 있는 더 많은 작용기를 가지고 있음을 의미한다. 즉, 고분자량으로 제조된 안구용 필름의 증가된 LOD 백분율은 필름에 다량의 물이 포함되어 있음을 의미한다. 결과적으로 필름의 무게, 두께 및 붕해 시간이 증가하게 된다.

2-2. 인장 특성

인장 특성은 안구용 필름의 강도와 탄성 거동을 설명하는 데 필수적인 매개 변수이다. 응력-변형 곡선에서 필름이 파손된 최대 응력은 인장 강도로 나타난다. 높은 인장 강도는 파손에 대한 높은 저항성을 의미한다. 탄성 영역 내 곡선의 기울기는 변형에 대한 저항으로 알려진 영률을 나타낸다.

신장률(percentage of elongation)은 필름이 파손되기 전에 견디는 최대 변형 비율이다. 안구 투여의 경우, 잦은 눈 깜박임과 환자 편의에 대한 필요성 때문에 높은 인장 강도와 신장률을 나타내는 부드럽고 단단한 필름이 적합하다. 또한, 필름의 유연성과 투여 용이성을 높이기 위해 높은 영률 값이 선호된다.

도 2에 다양한 안구용 필름 샘플의 인장 특성을 나타내었다.

PVA 1500 기반 안구용 필름 (F8)은 가장 높은 인장 강도 (95.527 ± 8.127 N/mm²)와 영률 (4901.500 ± 173.505 MPa)을 보여 가장 높은 경도를 나타내었다. 또한 셀룰로오스 유래 폴리머와 달리 PVA 유형으로 구성된 필름은 253.10 ± 1.62 % (F7, PVA 500 기반 필름), 108.42 ± 3.83 % (F8, PVA 1500 기반 필름) 및 248.24 ± 9.12 % (F9, PVA 2000 기반 필름)로 더 높은 신장률을 나타내었다. 이러한 결과는 PVA 1500 기반 필름이 상대적으로 높은 연성(ductility) 및 인성(toughness)을 가지고 있기 때문에 안구용 필름을 제조하는 데 PVA 1500이 적절함을 나타낸다. 상기 결과는 PVA 1500의 특성이 취급이 쉽고 안구 조직에 대한 우수한 적응성을 나타냄을 의미한다.

또한, 폴리머의 분자량은 인장 특성에 영향을 미치는 중요한 요소이다.

그러나, 본 실험 결과 PVA 500 또는 HPMC E50 기반 필름을 제외하고는 동종 폴리머의 분자량이 증가할수록 인장 강도와 영률이 감소하는 경향이 있는 반면, 신장률은 증가하는 반대 태양이 관찰되었다 (F4 및 F7). 이러한 태양은 가소제를 사용할 때의 예를 들어, 인장 강도와 영률 감소 및 신장률 증가와 같은 인장 프로파일과 유사하였다. 상기 결과는 고분자로만 구성된 새로운 섬유와 달리 고분자, 약물, 가소제 및 물이 호환되는 고체 분산 시스템에 의해 안구용 필름이 제형화되었기 때문일 수 있다.

즉, 물이 고분자 매트릭스에서 가소제처럼 역할함에 따라, 고분자의 높은 분자량에서 LOD의 증가하는 비율은 필름의 높은 수분 함량으로 인해 물 가소화가 활발하게 진행되었음을 의미한다.

2-3. 체외 점막 접착 특성

체외 점막 접착 특성은 안구 필름이 안구 조직에 부착되는 데 중요한 요소이다.

도 3에 나타난 바와 같이, HEC의 제형이 가장 높은 응집력과 접착력을 보여 주었지만 HPMC 기반 필름 (30 초 이상)과 같은 느린 붕해 속도 때문에 속용성 시스템보다는 서방형 시스템에 적절한 것으로 나타났다.

또한, PVA 2000을 포함하는 필름은 PVA 유형 중 높은 응집력 (0.887 ± 0.030 mm)과 접착력 (386.367 ± 15.285 mN)을 보여 주었지만, PVA 1500은 더 높은 경도와 인성, 빠른 붕해 시간 (9.0 ± 2.0 초), 얇은 두께와 같은 여러 장점으로 인해 가장 적절한 필름 형성 폴리머로 평가되었다.

2-4. 형태(morphology)와 화학적 상호 작용

도 4에 나타난 바와 같이, 바늘 모양의 형태인 ITM의 뚜렷한 결정은 PVA 폴리머 기반 안구용 필름에 상수 내재되어 있다. ITM이 무정형 상태로 존재한다고 기재했으나, HEC 및 HPMC와 같은 셀룰로스 유래 폴리머 기반 필름의 경우 불균일한 표면이 관찰되었다. PVA 500 및 PVA 1500 필름 (F7 및 F8)은 상대적으로 표면의 거칠기와 재결정화 없이 가장 균일했다.

도 5에 나타난 바와 같이, 비정질 형태의 ITM에 대한 연구는 XRD에 의해 더욱 입증되었다. ITM은 7 ~ 40º 범위에서 2θ 범위에서 인식 가능한 결정 패턴을 보였으나, 모든 안구용 제형 (F1 ~ F9)에서는 패턴이 사라졌다. 이는 ITM이 고분자 매트릭스에서 무정형 상태로 존재함을 시사한다. 그러나 필름의 두께가 너무 얇아 필름의 XRD 패턴을 얻기 위해 점토 패턴 또한 감지되었다. 따라서 FT-IR 분석을 추가로 수행하였다.

도 6에 나타난 바와 같이, ITM의 FT-IR 스펙트럼은 약 1038, 1260, 1280, 1308, 1444, 1639 및 3275cm^-1 주변의 파수에서 피크를 구별했으며, 이는 ITM의 결과와 잘 일치한다. 또한, 3265cm^-1에서 넓은 피크는 2 차 아민 그룹과 아미드 그룹의 N-H 스트레치 때문이었으며, 1657cm^-1에서 날카로운 피크는 아미드 그룹의 C=O 스트레치에 해당한다. 1570 cm^-1에서 피크는 2 차 아민기 및 아미드기의 N-H 벤딩와 관련된다. 1371 cm^-1에서 흡수 밴드는 메틸 그룹의 C-H 벤딩 때문이었다. 셀룰로오스 유래 폴리머 (HEC 및 HPMC)와 PVA는 3200 ~ 3400cm^-1 사이의 넓은 피크를 보였으며 이는 히드록시기에서 O-H 스트레치를 의미한다. C-O 스트레치는 1030 ~ 1100 cm^-1에서 강한 밴드를 발생시킨다. 또한 1400 ~ 1450cm^-1 부근의 피크에서 O-H 벤딩이 관찰되었으며 지문 영역 (1500cm^-1 미만)이 달랐다. 글리세롤은 이들 중합체와 유사한 스펙트럼을 나타냈다. 3288cm^-1 및 1416cm^-1의 피크는 각각 하이드 록시기의 O-H 스트레치 및 벤딩에 기인한 것이다. C-O 스트레치 피크는 1038 cm^-1에서 관찰되고 C-H 스트레치 진동은 2878 ~ 2936 cm^-1에서 나타난다. N-H 스트레치 및 C = O 스트레치와 같은 ITM의 특징적인 피크는 모든 안구용 필름에서 사라졌다. 게다가 폴리머와 가소제의 O-H 스트레치 피크를 넓히는 강도가 감소했다. 이는 ITM의 N-H 및 C = O 그룹이 ITM의 무정형 상태를 나타내면서 필름 형성 중합체 및 글리세롤의 O-H 그룹에 수소 결합 되었음을 뒷받침한다.

2-5. 체외 약물 방출 테스트

체외 약물 방출에 대한 세 가지 제형의 폴리머의 효과를 도 7에 나타내었다.

PVA 기반 안구용 필름에 의해 7분 간 빠른 용해 속도를 얻었다 : F7 (PVA 500 기반 필름)에서 99.63 ± 0.59 %, F8 (PVA 1500 기반 필름)에서 98.77 ± 0.40 %, F9 (PVA 2000 기반 필름)에서 95.33 ± 0.25 %. HEC 또는 HPMC 타입을 포함하는 필름은 느린 붕해 시간으로 인해 상대적으로 지속적인 약물 방출 프로파일을 나타낸다. 높은 분자량의 고분자로 필름을 제조함에 따라 약물 방출 속도가 감소하는 경향이 있었지만 그 영향은 미미했다.

상기 실험 결과를 바탕으로 PVA 1500는 상당한 인성과 연성, 빠른 붕해 시간 (9 초) 및 무정형 IMT의 존재로 인해 안구용 속용성 필름에 가장 적합한 것으로 판단되었는 바, PVA 1500을 이후 실험에 선택하여 사용하였다.

실시예 3. 다양한 농도에 따른 영향 확인

3-1. 물리 화학적 특성

표 4는 다양한 PVA 1500 농도 (1.0, 1.5, 2.25 및 3.0 w/v %)를 포함하는 안구용 필름의 물리 화학적 특성을 나타낸다. PVA 1500의 농도가 증가함에 따라 더 많은 양의 PVA 1500이 함유되어 무게, 두께, 붕해 시간이 증가하였다. 또한 LOD 비율이 증가한 결과 PVA 1500의 고농도에 더 많은 물이 존재한다는 사실이 발견되었다. 반면, ITM 함량은 큰 변화없이 약 200 μg을 유지했다. 이 수준의 ITM 선량에서 F12는 30 초를 초과하는 긴 붕해 시간 (35.0 ± 1.0 초)을 나타냈는 바, 속용성 시스템으로 적합하지 않은 것으로 나타났다. 반면 F8과 F10은 가장 빠른 붕해 시간 (9.0 ± 2.0 초, 7.3 ± 1.5 초)을 보였으며, 눈에 바르기 전에 쉽게 붕해될 위험이 있었다. 즉, F11이 눈에 투여하기에 너무 느리지도 빠르지도 않은 적합한 붕해 시간을 가졌다는 것을 보여 주었다. 모든 필름은 안구 pH 기준을 충족했다.

	F8	F10	F11	F12
Weight (mg)	2.87 ± 0.15	2.60 ± 0.26	3.77 ± 0.06	5.83 ± 0.15
Thickness (mm)	0.011 ± 0.002	0.008 ± 0.002	0.023 ± 0.004	0.042 ± 0.02
Drug content (μg)	199.52 ± 1.20	199.41 ± 0.77	200.01 ± 6.87	197.07 ± 3.85
Disintegration time (s)	9.0 ± 2.0	7.3 ± 1.5	23.0 ± 1.0	35.0 ± 1.0
Loss on drying (%)	2.48 ± 0.37	2.01 ± 0.39	2.79 ± 0.56	3.19 ± 0.24
pH	7.06 ± 0.05	7.08 ± 0.04	7.05 ± 0.02	7.02 ± 0.01

3-2. 인장 및 점막 접착 특성

다양한 농도의 PVA 1500을 갖는 안구용 필름의 인장 특성을 도 8에 나타내었다.

도 8의 A 및 도 8의 B에 나타난 바와 같이, 1.0 w/v % 내지 3.0 w/v %의 다양한 PVA 1500 농도를 갖는 안구용 필름의 인장 특성이 제시되었다. 1.5 w/v %의 PVA 농도 미만에서는 인장 강도가 감소했지만 PVA 농도의 하강에 따라 영률이 증가했다. PVA 농도가 감소하면 덜 강하지만 더 뻣뻣한 경향이 있기 때문이다. 1.5 w/v %에서 3.0 w/v %까지의 PVA 1500 레벨 범위에서 인장 양태는 PVA의 농도가 증가함에 따라 신장률이 증가된다는 기존의 보고와도 일치한다. 이는 고분자가 PVA 1500의 높은 수준에서 더 큰 작용기로 인해 더 많은 물을 흡수하고 이 과정에서 가소화 효과를 제공했기 때문이다. 실제로 필름의 물은 PVA 1500과 같은 친수성 고분자 사이의 수소 결합을 끊는 가소제 역할을 할 수 있다.

도 8의 C에 나타난 바와 같이, 응집력과 접착력은 PVA 1500의 농도와 정비례하여 점막 접착 특성이 증가함을 보여주므로, 점막 접착 특성과 폴리머 농도가 양의 관계임을 나타낸다. PVA 1.5 w/v % (F8)에서 0.38 ± 0.03 mm 및 162.67 ± 8.32 mN의 응집력 및 접착력은 PVA 농도를 2.25 w/v %로 높임으로써 0.92 ± 0.09 mm 및 297.38 ± 21.36 mN으로 크게 증가했다 ( F11). 이는 PVA 1500의 양을 조절함으로써 PVA 1.5 w/v %로 제조된 필름의 낮은 점막 접착 특성을 극복할 수 있음을 나타낸다. 반면 응집력과 접착력은 PVA 농도가 1.0w/v %로 낮아짐에 따라 0.35 ± 0.06 mm 및 128.28 ± 14.87 mN으로 감소했다.

3-3. 형태(morphology)와 화학적 상호 작용

도 9에 나타난 바와 같이, 다양한 농도의 PVA 1500으로 제조된 모든 제형화된 안구용 필름은 표면에서 ITM의 고유 결정 형태를 나타내지 않았.

그러나 PVA 1500 3.0 w/v %로 제조된 필름에서는 약간 불균일한 표면이 발견되었다.

도 10의 A에 나타난 바와 같이, 필름에서 ITM의 분명한 XRD 패턴이 사라진 것은 ITM이 무정형 상태에 있음을 나타내는 것이다.

도 10의 B에 나타난 바와 같이, ITM에서 NH 기 및 C = O 기가 PVA 1500 및 글리세롤에서 OH 기 및 CO 기와 상호 작용하는 과정에서 ITM 피크 및 지문 영역 (1500 ~ 500cm^-1)이 사라졌다. 이는 다른 PVA 1500을 포함하는 고분자 매트릭스 내에서 무정형 상태로 ITM의 존재함을 입증하는 결과이다.

3-4. 체외 약물 방출 테스트

도 11에 나타난 바와 같이, 1.0 ~ 3.0 w/v %의 다양한 PVA 1500 농도 범위로 제형화된 안구용 필름이 다양한 약물 방출 프로파일을 나타냄을 확인하였다.

7 분 용출률은 99.97 ± 0.96 % (F10), 98.77 ± 0.40 % (F8), 95.26 ± 2.04 % (F11), 91.87 ± 0.41 % (F12)로 나타났다. 용출률은 PVA 1500 농도가 증가함에 따라 감소하는 경향이 있었지만 ITM의 용출 양태에는 큰 차이가 없이 잘 이루어짐을 확인하였다.

실시예 4. 다양한 가소제 농도의 영향

4-1. 물리 화학적 특성

표 5에 나타난 바와 같이, 다양한 가소제 농도 (0.0, 0.1, 0.5 및 1.0 w/v %)로 제조된 안구용 필름의 물리 화학적 특성을 확인하였다.

필름에 글리세롤을 더 많이 추가함에 따라 무게, 두께 및 LOD 비율이 증가했다. 특히 LOD 증가율은 PVA 1500 농도가 증가했을 때보다 높았다. 이는 가소제의 흡습성에 의해 필름에 더 많은 물이 포함되어 있음을 나타낸다.

반면 이론적양인 205.86 μg에 가까운 ITM 함량의 변화는 없었다.

붕해 시험의 경우 글리세롤 농도가 0.1 w/v %에서 0.5 w/v %로 증가하면 붕해 시간이 23.0 ± 1.0 초에서 13.0 ± 1.0 초로 급격히 감소하였다. 그러나 글리세롤 농도가 0.5 w/v %에서 1.0 w/v %로 증가함에 따라 13.0 ± 1.0 초에서 11.3 ± 3.1 초로 약간 감소하였다. 특히 글리세롤이 없는 필름에서는 붕해 시간이 크게 증가하여 200.7 ± 4.0 초를 보였다. 따라서, 속용성 시스템에 적용하기 위해 가소제가 적당량 필요함을 확인하였다.

	F11	F13	F14	F15
Weight (mg)	3.77 ± 0.06	3.27 ± 0.31	4.27 ± 0.06	5.20 ± 0.10
Thickness (mm)	0.023 ± 0.004	0.021 ± 0.002	0.029 ± 0.002	0.039 ± 0.020
Drug content (μg)	200.01 ± 6.87	195.10 ± 5.71	199.15 ± 6.50	198.41 ± 5.40
Disintegration time (s)	23.0 ± 1.0	200.7 ± 4.0	13.0 ± 1.0	11.3 ± 3.1
Loss on drying (%)	2.78 ± 0.56	1.23 ± 0.21	11.21 ± 0.04	28.45 ± 0.14
pH	7.05 ± 0.02	7.07 ± 0.02	7.03 ± 0.02	7.08 ± 0.03

4-2. 인장 및 점막 접착 특성

가소제의 주요 목적은 폴리머 간의 1 차 결합을 끊고 가소제와 폴리머 사이에 2 차 결합 (예 : 수소 결합)을 형성하여 유연성, 이동성 및 확장성을 향상시키는 것이다.

도 12의 A 및 B에 나타난 바와 같이, 수산기로 인해 PVA 1500 사슬 사이에 내장된 글리세롤이 필름 내 공간에서 자유 부피를 확장했기 때문에 ?輧? 강도, 영률 및 연신률은 증가하는 경향을 나타냈다.

도 12의 C에 나타난 바와 같이, 점막 접착 특성에 대한 가소제 농도의 영향을 확인하였다. 점액(mucin)과의 결합을 더 형성하기 위해 PVA 1500을 더 추가하면 응집력과 접착력이 모두 증가하는 반면, 글리세롤 농도를 높이면서 응집력과 접착력이 감소하는 경향을 보였다. 이는 글리세롤에 의한 PVA 1500 사이의 분자간 상호 작용 감소가 폴리머와 뮤신 사이의 결합에 부정적인 영향을 미치기 때문일 수 있다.

F14 (글리세롤 0.5 w/v %) 및 F15 (글리세롤 1.0 w/v %)의 낮은 인장 강도 및 영률 값과 높은 연신율은 연성(ductile) 특성만을 나타내며 글리세롤이 없는 다른 필름은 상대적으로 취성(brittle) 특성을 나타낸다.

따라서, F14 및 F15는 견고함과 부드러움을 함께 가진 F11과는 다르게 안구 투여 경로를 관리하기 어려웠다. 또한 F11의 우수한 점막 접착 특성은 ODDS의 긍정적인 활용 가능성을 시사한다.

4-3. 형태와 화학적 상호 작용

도 13에 나타난 바와 같이, 다양한 글리세롤 농도로 제조된 안구용 필름의 SEM 이미지는 균일한 표면을 명확하게 나타내었다.

또한, 도 14에 나타난 바와 같이 XRD 패턴과 FT-IR 스펙트럼은 필름 샘플에서 XRD 피크가 사라지는 것을 보여줌으로써 ITM이 폴리머 기반 필름에서 무정형 상태로 존재함을 입증했다.

4-4. 체외 약물 방출 테스트

도 15에 나타난 바와 같이, 글리세롤을 더 많이 적용함에 따라 용해 속도가 증가하는 경향을 보여주었다. 7 분 누적 약물 방출의 가장 높은 비율은 F15에서 97.72 ± 0.84 %, F14에서 96.09 ± 0.41 %, F11에서 95.26 ± 2.04 %, F13에서 42.00 ± 0.14 %였다. 즉, 글리세롤 농도에 따라 큰 변화는 없었으나 유무에 따라서 뚜렷한 변화가 나타났다. 이 사실은 또한 글리세롤을 포함하지 않는 필름의 경우에는 지속적인 약물 방출 시스템, 즉 서방성 시스템에 적용할 수 있음을 시사한다.

실시예 5. 다양한 가소제의 효과

5-1. 물리 화학적 특성

0.1 w/v %에서 세 가지 다른 가소제 (글리세롤, 프로필렌글리콜 및 소르비톨)로 제조된 안구용 필름의 물리 화학적 특성 값을 표 6에 나타내었다.

	F11	F16	F17
Weight (mg)	3.77 ± 0.06	3.70 ± 0.10	3.47 ± 0.21
Thickness (mm)	0.023 ± 0.004	0.027 ± 0.004	0.026 ± 0.005
Drug content (μg)	200.01 ± 6.87	197.21 ± 2.53	197.14 ± 3.30
Disintegration time (s)	23.0 ± 1.0	77.0 ± 7.8	35.3 ± 3.1
Loss on drying (%)	2.78 ± 0.56	2.72 ± 0.19	2.47 ± 0.44
pH	7.05 ± 0.02	6.56 ± 0.03	6.54 ± 0.02

필름의 무게는 F11에서 3.77 ± 0.06 mg, F16에서 3.70 ± 0.10 mg, F17에서 3.47 ± 0.21 mg으로 각각 상이하였다. 두께의 경우 0.023 ± 0.004 mm ~ 0.027 ± 0.004 mm의 범위는 시판 콘택트 렌즈 크기인 0.05 ~ 0.1 mm에 비해 얇아 우수하였다.

약물 함량 측면에서 유의한 차이는 없었다.

다만, 가장 큰 변화는 붕해 시간에서 관찰되었으며 F16에서 77.0 ± 7.8 초, F17에서 35.3 ± 3.1 초, F11에서 23.0 ± 1.0 초로 나타났다. 즉, 글리세롤계 필름 (F11)만이 속용성 필름의 붕해 시간 기준을 만족시켰다. LOD 백분율은 필름의 무게에 정비례했다. 무게가 증가하는 이유는 필름의 분자 배열이 약간 다르지만 수분 함량과 관련이 있을 수 있다. pH는 최적화된 안구 pH 범위를 만족하였다.

5-2. 인장 및 점막 접착 특성

도 16에 나타난 바와 같이, 가소제의 종류에 따라 다른 인장 프로파일을 얻었다. 가소제를 사용하지 않은 필름의 값 (F13, 147.567 ± 13.473 N/mm² 및 3795.967 MPa)을 비교할 때 가소제를 사용함에 따라 인장 강도와 영률이 분명히 감소했다. 다양한 가소제로 제조된 필름 중에서 글리세롤 함유 필름 F11은 88.463 ± 6.116 N/mm²의 가장 높은 인장 강도와 3541.668 ± 368.47 MPa의 영률을 나타 냈다. 다음은 소르비톨 기반 필름 (F16, 75.686 ± 7.478 N/mm² 및 2827.100 ± 368.47 MPa) 및 프로필렌글리콜 함유 필름 (F17, 69.480 ± 2.504 N/mm² 및 2143.067 ± 133.646 MPa)이 뒤따랐다. 반면, 글리세롤 및 프로필렌글리콜 기반 필름에서는 연신율이 증가하고, 증가율이 극적으로 높았다. 소르비톨 기반 필름의 신장 증가율이 낮은 이유는 글리세롤 (92.09 g/mole) 및 프로필렌 글리콜 (76.09 g/mole)보다 높은 분자량 (182.17 g/mole)과 관련이 있을 수 있다. 신장 증가율이 낮으면 PVA 1500 체인과 상호 작용하고 PVA 1500 체인 이동성을 증가시키는 데 어려움이 있다. 또한 고리 형태는 PVA 1500과 소르비톨 사이의 상호 작용을 억제할 수 있다는 문제가 있다. 글리세롤의 분자량은 프로필렌 글리콜보다 높았지만 글리세롤 기반 필름 (F11)이 프로필렌 글리콜 기반 필름 (F16)보다 높은 연신율을 보인 이유는 하이드록시기와 같은 작용기의 수가 많기 때문일 수 있다.

또한, 다양한 가소제로 제조된 안구용 필름의 점막 접착 특성을 확인하였다.

도 16의 C에 나타난 바와 같이, 가소제를 사용하여 필름을 형성함에 따라 PVA 1500의 히드록시기 수는 다양한 가소제와 상호 작용하여 감소했다. 이 경우 안구 점액과 결합할 수 있는 작용기의 감소로 인해 응집력과 접착력 또한 감소했다. 동일한 양의 가소제 기반 필름에서, 소르비톨 함유 필름 (F17)은 가장 낮은 응집력 (0.56 ± 0.02 mm) 및 접착력 (63.10 ± 5.95 mN)을 나타냈다. 이 결과는 아마도 뮤신과의 결합을 방해하는 다른 가소제보다 높은 분자량과 큰 구조를 가졌기 때문일 것이다. 또한 글리세롤 (F11)을 배합한 필름은 프로필렌글리콜 (F16)과 유사한 점착력을 얻었지만, F11의 접착력은 F16보다 높았다. 이는 글리세롤이 프로필렌 글리콜보다 더 많은 수산기를 포함했기 때문일 것으로 추측된다.

5-3. 형태와 화학적 상호 작용

서로 다른 가소제를 포함하는 안구용 필름의 표면이 균일한지 확인하였다.

도 17에 나타난 바와 같이, 전체적으로 모든 필름에서 ITM의 바늘(acicula) 모양은 없었다.

또한, 도 18의 A에 나타난 바와 같이, 모든 필름의 XRD 패턴에서 ITM의 바늘 모양은 나타나지 않았다. X 선 회절계는 글리세롤 및 프로필렌 글리콜과 같은 액체 샘플이 아닌 고체 샘플만 감지할 수 있지만, 순수 ITM과 필름 사이의 패턴을 비교하여 뚜렷한 ITM 피크가 사라지는 것을 막기 위해 비정질 ITM의 존재를 확인할 수 있었다.

또한, 보다 구체적인 결정형은 FT-IR 스펙트럼에 의해 설명되었다.

도 18의 B에 나타난 바와 같이, 3 가지 가소제 (글리세롤, 프로필렌글리콜 및 소르비톨)는 OH 스트레치 확장 피크가 3200 ~ 3400 cm-¹, OH 벤딩 피크는 1400 ~ 1450 cm^-1 범위에서, CO 스트레치 피크는 1030 ~ 1100 cm^-1 이내를 나타낸다. 또한, 3 가지 가소제는 ITM과 유사하게 1500cm^-1 미만의 다른 지문 영역을 보여주었다. 즉, ITM과 가소제의 인식 가능한 피크가 필름 (F11 ~ F17)에 숨겨져 있는 한편, 이러한 사실은 ITM이 비정질 상태로 존재함을 나타낸다.

5-4. 체외 약물 방출 테스트

상이한 가소제로 제형화된 안구용 필름의 시험관 내 약물 방출 프로파일의 결과를 확인하였다.

도 19에 나타난 바와 같이, 7 분에 누적 약물 방출 백분율은 F16 (프로필렌 글리콜)에서 95.84 ± 1.18 %, F11 (글리세롤)에서 95.26 ± 2.04 %, F17 (소르비톨)에서 93.47 ± 0.80 %이었다. 이는 모든 가소제가 속용성 약물 방출 시스템에 이용될 수 있음을 의미하며, 가소제의 농도 0.1 w/v %에서는 가소제의 종류에 따라 차이가 없음을 나타낸다.

이와 같이, 본 발명자들은 ITM이 함유된 속용성 안구용 필름을 개발하기 위하여 최적의 폴리머, 가소제 및 그 농도를 연구하였으며, 그 결과, PVA 1500 2.25 w/v% 및 GLY 0.1 w/v%를 포함하는 F11 필름이 높은 인장 강도, 영률, 연신율 등 눈에 투여하기 가장 적합한 특성을 가진 것을 확인하였다.

보다 구체적으로, 본 실험의 목적은 용매 캐스팅 방법을 활용하여 황반 변성과 같은 안구 질환 치료를 위한 약물을 탑재한 속방성 안구 필름 개발이다.

가장 최적의 조성은 폴리비닐 알코올 2.25 w/v%와 글리세롤 0.1 w/v%로 구성된 캐스팅 솔벤트로부터 얻어진 F11 제형이었다. 본 제형은 속방성 필름이 30초 이내로 붕해되어야 한다는 정의를 만족하며, 높은 인성과 연성을 보여 안구 필름 소재에 적합했다. 속방성 필름에 걸맞게 빠른 용출 속도를 보이며, 전자주사 현미경 사진을 통해 약물이 고체 분산 시스템으로 존재하고, 엑스선 회절 분석과 푸리에 변환 적외선 분광 결과로 약물이 무정형 상태로 필름에 탑재됨을 보였다. 반면, 셀룰로스 계열의 고분자들은 속방성보다 서방성 제제 설계에 적합함을 보였다.

본 발명의 속용성 필름은 기존의 안약 제형에서 발생하는 정확한 약물 복용 문제점을 해결하며, 속방성 특징으로 안과 연고의 대표적인 문제점인 시야 흐림과 안구 자극을 최소화할 수 있다. 또한, 황반 변성의 일반적 치료법인 안구 주사가 갖는 통증 유발과 전문가 필요성으로 인한 낮은 환자 편리성 역시 극복할 수 있을 것으로 기대된다. 더불어, 일반적인 렌즈 두께보다 얇다는 점에서 렌즈 사이에 필름을 탑재한다면, 미적 활용뿐 아니라 황반 변성 예방 효과에 큰 영향을 미칠 것으로 사료된다.

전술한 본 발명의 설명은 예시를 위한 것이며, 본 발명이 속하는 기술분야의 통상의 지식을 가진 자는 본 발명의 기술적 사상이나 필수적인 특징을 변경하지 않고서 다른 구체적인 형태로 쉽게 변형이 가능하다는 것을 이해할 수 있을 것이다. 그러므로 이상에서 기술한 실시예들은 모든 면에서 예시적인 것이며 한정적이 아닌 것으로 이해해야만 한다.

FT-IR 푸리에 변환 적외선 분광법(Fourier transform infrared spectroscopy)
GLY 글리세롤(Glycerol)
HEC 하이드록시에틸 셀룰로오스(Hydroxyethyl cellulose)
HPLC 고성능 액체 크로마토 그래피
HPMC 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스 (Hydroxypropyl methylcellulose)
ITM 이마티닙 메실레이트 (Imatinib mesylate)
LOD 건조 감량 (Loss on drying)
ODDS 안구용 약물 전달 시스템 (Ophthalmic drug delivery system)
PG 프로필렌 글리콜 (Propylene glycol)
PVA 폴리비닐 알코올 (Polyvinyl alcohol)
PVDF 폴리비닐 디플루오라이드 (Polyvinyl Difluoride)
PTFE 폴리테트라플루오로에틸렌 (Polytetrafluoroethylene)
SEM 주사 전자 현미경 (Scanning electron microscopy)
SOR 소르비톨 (Sorbitol)
XRD X 선 회절 (X-Ray diffraction)

Claims (16)

1. 약물, 수용성 고분자, 정제수, 및 가소제를 포함하는 붕해 속도가 향상된 속용성 필름 제형으로서,
   상기 수용성 고분자는 폴리비닐알콜이고,
   상기 가소제는 글리세롤이며,
   상기 필름 제형은 안구를 통한 약물 전달을 위한 것인, 제형.
   
2. 삭제
3. 삭제
4. 삭제
5. 제1항에 있어서,
   상기 약물은 이마티닙, 엑시티닙, 렌바티닙, 닌테다닙, 레고라페닙, 파조파닙, 소라페닙, 수니티닙, 게피티닙, 크리조티닙, 세리티닙, 알렉티닙, 브리가티닙, 보수티닙, 다사티닙, 닐로티닙, 포나티닙, 베무라페닙, 데브라페닙, 이브루티닙, 카보잔티닙, 엘로티닙, 라파티닙, 반데타닙, 아파티닙, 오시머티닙, 룩소리티닙, 토파티닙, 트라메티닙, 페닐레프린, 트로픽아미드, 사이클로펜톨레이트, 호마트로핀, 아트로핀, 티모롤, 브리모니딘, 도르졸라미드, 비마토프로스트, 트라보프로스트, 라타노프로스트, 아세타졸아마이드, 메타졸아마이드, 디플루프레드네이트, 프레드니솔론, 플루오로메톨론, 로테프레드놀, 목시플록사신, 가티플록사신, 오플록사신, 에리트로마이신, 바시트라신, 토브라마이신, 네오마이신, 레보플록사신, 나타마이신, 간시클로비르, 바시트라신, 시프로플록사신, 트라이플루리딘, 베시플록사신, 폴리믹신, 아지토마이신, 클로람페니콜, 이독수리딘, 젠타마이신, 술파아세타미드, 옥시테트라사이클린, 및 비다라빈으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염인 것을 특징으로 하는, 제형.
   
6. 제1항에 있어서,
   상기 제형은 이마티닙 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염; 폴리비닐알콜; 글리세롤; 및 정제수를 포함하는 것을 특징으로 하는, 제형.
   
7. 제1항에 있어서,
   상기 제형은 용매 캐스팅 방법(solvent casting)으로 제조되는 것을 특징으로 하는, 제형.
   
8. 제1항에 있어서,
   상기 제형은 열건조법 또는 자연건조법으로 제조되는 것을 특징으로 하는, 제형.
   
9. 제1항에 있어서,
   상기 제형은 계면활성제를 포함하지 않는 것을 특징으로 하는, 제형.
   
10. 제1항에 있어서,
    상기 제형은 방부제를 포함하지 않는 것을 특징으로 하는, 제형.
    
11. 제1항에 있어서,
    상기 수용성 고분자는 분자 질량(MW)이 50000 내지 80000인 것을 특징으로 하는, 제형.
    
12. 제1항에 있어서,
    상기 제형은 0.015 내지 0.03 mm의 두께를 갖는 것을 특징으로 하는, 제형.
    
13. 제7항에 있어서,
    상기 수용성 고분자는 상기 용매 캐스팅 방법을 위한 용액에 1 내지 10%(w/w)로 포함되는 것을 특징으로 하는, 제형.
    
14. 제1항에 있어서,
    상기 제형은 약물 및 수용성 고분자를 1 : 15 내지 25의 중량비로 포함하는 것을 특징으로 하는, 제형.
    
15. 제1항에 있어서,
    상기 제형은 약물 및 가소제를 1 : 0.5 내지 5의 중량비로 포함하는 것을 특징으로 하는, 제형.
    
16. (a) 약물, 수용성 고분자, 정제수, 및 가소제를 혼합한 용액을 제조하는 단계; 및
    (b) 상기 용액을 건조하는 단계를 포함하는, 제1항의 속용성 필름 제형의 제조 방법으로서,
    상기 수용성 고분자는 폴리비닐알콜이고,
    상기 가소제는 글리세롤인, 제조 방법.

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