KR102527555B1 - 코어-쉘 마이크로입자 및 이의 제조방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 코어-쉘 마이크로입자 및 이의 제조방법을 제공한다.
본 발명에 따른 코어-쉘 마이크로입자는 가교 결합된 생체적합성 고분자를 포함하는 코어(core); 및
폴리우레탄 및 지질을 포함하는 쉘(shell); 을 포함할 수 있다.
본 발명에 따른 마이크로입자는 상기 물성 조절을 통해 관절염 치료용 삽입물, 주름살 치료용 삽입물, 성형용 필러 및 약물 전달체 등으로 사용될 수 있다.

Description

코어-쉘 마이크로입자 및 이의 제조방법{Core-shell microparticles and manufacturing method thereof}
본 발명은 코어-쉘 마이크로입자 및 이의 제조방법에 관한 것이다.
리포좀을 이용한 약물 전달 시스템은 1970년대에 처음 들어선 이후 주요 질병의 진단 및 치료를 위한 나노 입자 개발에 많은 노력을 기울여 왔다. 그러나 리포좀 나노 입자의 발전 및 임상 적용은 나노 입자의 물리 화학적 특성이 생체 내 거동과 어떻게 연관된 것인지에 대한 지식이 매우 제한적이라는 것과, 이러한 입자의 물리 화학적 특성을 최적화하기 위해 다양한 생체 외(in vitro), 생체 내(in vivo) 검사를 필요로 한다는 어려움을 가지고 있었다. 이를 개선하기 위해 지난 10여년 동안 마이크로 채널에서 액체를 조작하는 기술인 미세유체공학이 획기적으로 발전해왔다. 미세유체공학이 나노 약물 전달 시스템에 최초로 적용된 분야는 나노 입자의 제조 시 주변 반응 환경을 정밀하게 제어하여 균일한 특성을 가지는 나노 입자를 제조하는 것이었다. 미세유체 소자를 이용한 미세 반응기의 경우, 상대적으로 큰 기존의 회분식 반응기(batch reactor)와 달리 시약의 빠른 혼합이 가능할 뿐만 아니라 반응 온도와 반응 조작 시간의 정밀한 제어가 가능하다. 예를 들어, 나노 석출(nanoprecipitation)에서는 나노 입자의 전구체 용액을 비용매(nonsolvent)와 혼합함으로써 나노 입자를 제조할 수 있는데, 나노 석출 공정에서 나노 입자의 크기는 혼합 시간에 많은 영향을 받게 된다. 기존의 회분식 반응기를 이용하여 나노 입자를 제조하는 경우, 혼합이 균일하지 않을 뿐만 아니라, 혼합 시간에 따라 입자의 크기가 많은 영향을 받게 되므로 크기가 크고 불균일한 나노 입자가 만들어진다. 이에 반하여 미세유체소자를 이용하여 나노 입자를 제조하는 경우, 혼합이 균일할 뿐만 아니라 혼합이 일어나는 시간이 짧기 때문에 보다 크기가 작고 균일한 나노 입자를 만들 수 있다. 이러한 미세유체공학을 이용한 나노 약물전달 시스템의 접목은 미세유체소자 기술은 매우 적은 양의 액체를 조작함으로써 미세 환경을 정밀하게 제어할 수 있기 때문에 화학 및 생체 분자 분석, 조직공학 및 기타 응용 분야에서 널리 활용될 수 있을 것으로 기대되고 있다.
본 발명의 목적은 높은 단분산성의 평균 직경을 가지는 일정한 구형 모양의 코어-쉘 마이크로입자 및 이의 제조방법을 제공하는 것이다.
해당 마이크로입자를 제조함에 있어, 균일한 크기의 입자를 형성하기 위해 3개의 미세채널을 이용한 유체소자를 제조하여 코어-쉘 이중 구조의 입자를 제조하였다. 입자를 제조함에 있어, 약물의 도입 또는 생체적합성 고분자(히알루론산, 콜라겐, 젤라틴 등)의 함입을 위해 코어 부분에 가교제를 첨가하여 경화된 코어 구조를 갖는 입자를 제조함과 동시에 쉘 부분에 폴리우레탄 고분자를 첨가하여 입자의 안정성을 부여한다.
기존의 히알루론산 바이 베이직 필러는 가교된 히알루론산 입자체 단독으로 제조하거나 또는 액상에 가까운 비가교된 히알루론산(linear HA)를 혼합하여 제조하므로, 일반적으로 탄성도가 높고 응집력이 낮다. 이에 따라, 바이 페이직 HA 필러는 피부에 주입될 경우, 형태를 오래 유지할 수 있지만 주입된 부위에서 이탈할 가능성이 높다는 문제점이 있다.
이에 본 발명으로 제조한 마이크로입자는 코어-쉘 이중 구조의 특성을 통해 형태 유지 및 입자의 서방형 능력을 항샹시킬 수 있다.
상기와 같은 본 발명의 목적을 달성하기 위하여,
가교 결합된 생체적합성 고분자를 포함하는 코어(core); 및
폴리우레탄 및 지질을 포함하는 쉘(shell); 을 포함하는 코어-쉘 마이크로입자를 제공한다.
또한, 본 발명은 상기 코어-쉘 마이크로입자를 포함하는 조직 수복용 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 상기 코어-쉘 마이크로입자 및 상기 코어-쉘 마이크로입자에 담지되어 있는 약물을 포함하는 약물 전달체를 제공한다.
또한, 본 발명은 생체적합성 고분자 및 가교제를 포함하는 수상 I(water phase I)용액인 제 1 유체와
폴리올 화합물, 디이소시아네이트 화합물, 지질, 촉매 및 휘발성 용매를 포함하는 유상(oil phase)용액인 제 2 유체가 혼합되는 제 1 단계; 및
제 1 단계에서 혼합된 유체와 계면활성제를 포함하는 친수성의 수상 II(water phase II)용액인 제 3 유체가 혼합되는 제 2 단계; 를 포함하고,
제 1 단계 및 제 2 단계는 3방향 유체채널을 이용한 연속 흐름 반응(flow reaction)에 의해 연속적으로 수행되는 코어-쉘 마이크로입자의 제조 방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 상기 제조 방법에 따라 제조된 코어-쉘 마이크로입자를 제공한다.
본 발명에 따른 코어-쉘 마이크로입자 제조방법은, 3방향 유체채널 (3-way microfluidic channel)을 이용함으로서 높은 단분산성의 균일한 크기로 형성된 구형 모양의 코어-쉘(core-shell) 구조 마이크로 스피어 입자를 제조할 수 있다. 마이크로 입자 제조 중 코어 부분에는 히알루론산(HA), 콜라겐(Col), 젤라틴(Gel)과 같은 생체적합성 고분자 복합 소재를 도입하여 복합 기능성을 부여하였다. 지질(Lipid) 및 폴리우레탄(PU)로 이루어진 쉘 구조의 경우, 입자의 물리적 안정성을 부여할 뿐만 아니라, 서서히 분해됨으로서 서방성의 입자로도 활용이 가능하다. 더불어 제조한 유체 소자 (fluidic device)의 유속 제어를 통해, 원하는 다양한 크기의 단분산성 코어-쉘 마이크로 입자의 제조를 용이하게 할 수 있다.
제조한 코어-쉘 마이크로입자의 경우 코어 및 쉘 부분에 포함된 물질들이 생체적합성이 높은 물질로 구성되어 있어, 기존의 히알루론산으로만 이루어져있던 필러의 약한 물성 및 다른 부위로의 이동 단점을 개선하고 대체할 수 있다.
본 발명에 따른 코어-쉘 마이크로입자는 상기 물성 조절을 통해 관절염 치료용 삽입물, 주름살 치료용 삽입물, 성형용 필러 및 약물 전달체 등의 다양한 분야에 이용될 수 있다.
도 1은 본 발명의 실시예에 따른 3방향 유체채널을 이용한 코어-쉘 마이크로 입자 제조과정의 도식화 및 입자 모식도이다.
도 2는 본 발명의 유체 소자를 이용하여 각 채널의 유속에 따른 입자의 크기 제어 양상을 나타낸 이미지이다((a)제 1 유체:제 2 유체:제 3 유체 = 300:600: 30000 μl/h. (b)제 1 유체:제 2 유체:제 3 유체 = 600:1800:30000 μl/h, (c)제 1 유체:제 2 유체:제 3 유체 = 1200:2500:30000 μl/h).
도 3은 제조한 코어-쉘 마이크로입자의 건조 전, 후의 광학이미지이다(제 1 유체:제 2 유체:제 3 유체 = 300:900:30000 μl/h).
도 4는 제조한 입자의 표면 및 단면 SEM 이미지이다(제 1 유체:제 2 유체:제 3 유체 = 300:900:30000 μl/h).
도 5는 제조한 입자의 피내 주사용 필러로의 활용 모식도이다.
이하, 본 발명의 구성을 구체적으로 설명한다.
본 발명은 코어-쉘 마이크로입자 및 이의 제조방법을 제공한다.
본 발명에 따른 코어-쉘 마이크로입자는 가교 결합된 생체적합성 고분자를 포함하는 코어(core); 및
폴리우레탄 및 지질을 포함하는 쉘(shell); 을 포함할 수 있다.
본 발명에서 용어 "마이크로입자(microparticle)는 일반적으로 1 내지 1000 μm의 직경을 가지는 구의 형태를 이루는 물질을 의미한다. 이때 구는 한 점에서 같은 거리에 있는 모든 점으로 이루어진 입체 모양이라는 수학적 정의의 구뿐 아니라, 외견상 둥글게 생긴 형상의 것을 모두 포괄하는 의미로 사용될 수 있다. 즉, 측정 내지 제조 과정에서 발생되는 오차 범위를 포함할 수 있다.
상기의 코어-쉘 마이크로입자의 모식도는 도 1에 나타내었다.
본 발명의 마이크로입자는 코어(core)와 쉘(shell)로 이루어져 있다. 코어는 생체적합성 고분자로 이루어져 있으며, 쉘은 지질이 부성분, 폴리우레탄이 주성분으로 이루어져 있다. 폴리우레탄으로 쉘의 형태를 만들고, 지질은 입자의 수분산성 및 생체적합성을 향상시키는 역할을 한다.
본 발명의 용어 "생체적합성 고분자"는 생체 투여시 투여 객체에게 부작용 등을 일으키지 않는 고분자를 의미하며, 생체내에서 분해 가능한 고분자의 의미도 포함한다.
일 구체예에서, 상기 생체적합성 고분자는 히알루론산, 콜라겐 및 젤라틴으로 구성된 군으로부터 선택된 1종 또는 그 이상일 수 있으나 이에 제한되는 것은 아니다.
일 구체예에서, 상기 생체적합성 고분자는 가교제로 가교될 수 있다. 가교제는 4-(4,6-디메톡시-1,3,5-트리아진-2-일) 4-메톡시몰폴리늄 클로라이드(DMTMM), 2,4,6-트리메르캅토-1,3,5-트리아진, 2-메톡시-4,6-디메르캅토 트리아진, 2-헥실 아미노-4,6-디메르캅토 트리아진, 2-디에틸 아미노-4,6-디메르캅토 트리아진, 2-시클로헥실아미노-4,6-디메르캅토 트리아진, 2-디부틸아미노-4,6-디메르캅토 트리아진, 2-아닐리노-4,6-디메르캅토 트리아진 또는 2-페닐아미노-4,6-디메르캅토 트리아진인일 수 있다. 더욱 바람직하게는 4-(4,6-디메톡시-1,3,5-트리아진-2-일) 4-메톡시몰폴리늄 클로라이드(DMTMM)일 수 있으나 이에 제한되는 것은 아니다. 상기 가교제는 아민과 카르복실을 반응시켜 아마이드 결합을 만들어, 생체적합성 고분자들을 경화시킬 수 있다.
일 구체에에서, 지질은 지방산, 인지질, 글리세로지질, 스핑고지질, 스테롤지질, 프레놀지질, 사카로지질, 폴리케타이드로 이루어진 군으로부터 선택된 1 종 또는 그 이상일 수 있으며. 바람직하게는 인지질 또는 스테롤지질일 수 있다. 인지질은 디팔미토일포스파티딜콜린(DPPC), 포스파티딜콜린(PC), 포스파티딜에탄올아민(PE), 포스파티딜세린 (PS) 중에서 선택될 수 있으며, 스테롤지질은 콜레스테롤, 캄페스테롤, 시토스테롤, 스티그마스테롤, 브라시카스테롤 중에서 선택될 수 있으나 이에 제한되는 것은 아니다.
또한, 본 발명은 상기 코어-쉘 마이크로입자를 포함하는 조직 수복용 조성물을 제공한다.
본 발명에서 용어 "조직 수복"은, 상기 조직 수복용 조성물의 주입에 의하여 일시적 또는 반영구적으로 얼굴 또는 신체의 주름을 개선 또는 수복하거나, 윤곽 개선, 조직의 부피감을 형성, 또는 흉터 치유 등 조직을 재생하는 것을 의미할 수 있다. 상기 조직은 안면 또는 신체의 일부를 의미하는 것일 수 있다.
일 구체예에서, 조직 수복용 조성물은 관절염 치료용 삽입물, 주름살 치료용 삽입물 또는 성형용 필러인 생체 적합성 소재일 수 있다. 조직 수복용 조성물은 그 용도에 따라 적절하게 물성을 조절할 수 있다.
또한, 본 발명은 코어-쉘 마이크로입자 및 상기 코어-쉘 마이크로입자에 담지되어 있는 약물을 포함하는 약물 전달체를 제공한다. 약물전달체는 그 용도에 따라 적절하게 물성을 조절할 수 있다.
또한, 본 발명은 생체적합성 고분자 및 가교제를 포함하는 수상 I(water phase I)용액인 제 1 유체와
폴리올 화합물, 디이소시아네이트 화합물, 지질, 촉매 및 휘발성 용매를 포함하는 유상(oil phase)용액인 제 2 유체가 혼합되는 제 1 단계; 및
제 1 단계에서 혼합된 유체와 계면활성제를 포함하는 친수성의 수상 II(water phase II)용액인 제 3 유체가 혼합되는 제 2 단계; 를 포함하고,
제 1 단계 및 제 2 단계는 3방향 유체채널을 이용한 연속 흐름 반응(flow reaction)에 의해 연속적으로 수행되는 코어-쉘 마이크로입자의 제조 방법을 제공한다.
상기 3방향 유체채널을 이용한 연속 흐름 반응(flow reaction)은 도 1에 모식화 되어 있다. 3방향 유체채널 소자에서 제 1 유체인 수상 I(water phase I) 용액, 제 2 유체인 유상(oil phase)용액 및 제 3 유체인 수상 II(water phase II)용액이 각각의 채널로 흐르며, 제 1 유체 및 제 2 유체가 먼저 혼합, 반응하고, 제 3 유체와 혼합, 반응한다.
상기 방법으로 제조된 마이크로입자의 광학 이미지 및 SEM 이미지를 도 3 및 도 4에 나타내었다.
일 구체예에서, 상기 제 1 유체는 입자의 코어(core)를 형성할 수 있다.
일 구체예에서, 상기 제 2 유체는 입자의 쉘(shell)을 형성할 수 있다.
일 구체예에서, 상기 생체적합성 고분자는 제 1 유체의 1 내지 25 중량%, 바람직하게는 7 내지 20 중량%, 더욱 바람직하게는 15 내지 19 중량%일 수 있다.
일 구체예에서, 상기 폴리올 화합물은 폴리카보네이트 디올(Polycarbonate diol), 폴리카프로락톤 디올(polycaprolactone diol), 폴리카프로락톤 트리올(polycaprolactone triol), 트리메틸올프로판, 1,2-프로판디올, 또는 디에틸렌 글리콜 일 수 있으며, 바람직하게는 폴리카프로락톤 트리올일 수 있으나 이에 제한되는 것은 아니다.
일 구체예에서, 상기 디이소시아네이트 화합물은 톨루엔 디이소시아네이트(TDI), 디페닐메탄 디이소시아네이트(MDI), 이소포론 디이소시아네이트(IPDI), 톨릴렌 디이소시아네이트(TDI), 테트라메틸렌 디이소시아네이트, 헥사메틸렌 디이소시아네이트(HDI), 또는 나프탈렌 디이소시아네이트(NDI)일 수 있으며, 바람직하게는 톨루엔 디이소시아네이트일 수 있으나 이에 제한되는 것은 아니다.
상기 폴리올 화합물과 디이소시아네이트 화합물은, 반응시 폴리우레탄을 형성하며, 당업계에서 폴리우레탄 제조시 사용되는 폴리올 화합물 및 디이소시아네이트 화합물을 제한없이 사용할 수 있다.
본 발명에서 용어 “폴리우레탄(Polyurethanes, PU)”은 우레탄 결합(-OCONH-)을 포함하는 고분자 화합물을 의미한다.
일 구체예에서, 상기 촉매는 디부틸주석 디라우레이트(Dibutyltin dilaurate, DBTDL), 디부틸주석 비스(2-에틸헥사노에이트)(dibutyltin bis(2-ethylhexanoate)), 트리페닐 비스무트(triphenylbismuth)로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 또는 그 이상일 수 있으며, 바람직하게는 디부틸주석 디라우레이트(Dibutyltin dilaurate, DBTDL)를 사용할 수 있으나 이에 제한되는 것은 아니다. 당업계에서 폴리우레탄 제조시 사용되는 촉매를 제한없이 사용할 수 있다.
일 구체예에서, 휘발성 용매는 클로로포름(chroloform, CF), 디클로로메탄(dichloromethane, DCM), 또는 에틸 아세테이트(ethyl acetate)일 수 있으며, 바람직하게는 클로로포름일 수 있으나 이에 제한되는 것은 아니다.
일 구체예에서, 계면활성제는 폴리비닐알코올(Polyvinyl alcohol), Span 80, tween 80, kolliphor HS 15, capryol 90, 레시틴(lecithin), 솔비탄 스테아레이트(sorbitan stearate), 폴리옥시에틸렌 피토스테롤(polyoxyetylene phytosterol), 글리세릴 모노스테아레이트(glyceryl monostearate), 또는 하이드로제네이티드 소이빈 포스포리피드(hydrogenated soybean phospholipid)일 수 있으며, 바람직하게는 폴리비닐알코올일 수 있으나 이에 제한되는 것은 아니다.
일 구체예에서, 제 1 유체의 유속은 50 내지 3000 μl/h, 바람직하게는 150 내지 2000 μl/h, 더욱 바람직하게는 300 내지 1200 μl/h일 수 있다.
일 구체예에서, 제 2 유체의 유속은 500 내지 5000 μl/h, 바람직하게는 550 내지 2500 μl/h, 더욱 바람직하게는 600 내지 1500 μl/h일 수 있다.
일 구체예에서, 제 3 유체의 유속은 10000 내지 50000 μl/h, 바람직하게는 20000 내지 40000 μl/h, 더욱 바람직하게는 29000 내지 31000 μl/h일 수 있다.
상기 제 1 내지 제 3 유체는 3방향 유체채널 소자로 주입되며 연속 흐름 반응(flow reaction)으로 마이크로입자가 제조될 수 있다.
본 발명에서 용어 "연속 흐름 반응(flow reaction)"은 기존의 배치 반응(batch reaction)과는 달리 반응할 시료를 소량씩 지속적으로 공급하여 반응을 유도하는 방식을 말한다. 본 발명에서 사용한 3방향 유체채널 소자는 도 1 에 나타낸 모식도와 같다.
상기 제 1 내지 제 3 유체의 유속의 조합을 통하여 마이크로입자의 크기를 제어할 수 있다.
또한, 본 발명은 상기 제조 방법에 따라 제조된 코어-쉘 마이크로입자를 제공한다.
본 발명의 제조 방법에 따라 제조된 코어-쉘 마이크로 입자의 크기는 10μm 내지 1000μm일 수 있다.
하기 실시예를 통하여 본 발명을 보다 구체적으로 설명하기로 한다. 그러나, 본 발명의 범주는 하기 실시예에 한정되는 것이 아니며 첨부된 특허청구범위에 기재된 사항에 의해 도출되는 기술적 사항을 벗어나지 않는 범위 내에서 다양한 변형, 수정 또는 응용이 가능하다는 것을 당업자는 이해할 수 있을 것이다.
실시예
3방향 유체채널을 이용한 코어-쉘 구조 마이크로스피어 제조방법
단계 1 : 3방향 유체채널 소자(3-way fluidic channel device) 제작
3개의 유체채널(fluidic channel)을 갖는 해당 장치는 제 1유체(Water phaseⅠ), 제 2유체(Oil phase) 그리고 제 3유체(Water phaseⅡ)의 3가지 유체채널로 구성이 되며, 각각의 Channel은 30G, 24G, 18G의 needle과 PVC tube 및 glass capillary로 연결되어 있다. 또한 이음매 부분은 에폭시로 접착마감을 하여 leak나 reflux가 일어나지 않게 하였다. 이러한 유체 소자(fluidic device)를 통하여 균일한 크기를 갖는 W/O/W 마이크로 입자를 생성할 수 있다.
단계 2 : 코어-쉘 구조 마이크로입자 제조
각각의 유체채널에 대해, 제 1 유체의 경우 증류수 5 mL에 0.25 중량% 히알루론산, 10 중량% 콜라겐, 8 중량% 젤라틴을 함유하며 이들의 가교를 위해 가교제(Crosslinker)로서 0.05 중량% 4-(4,6-디메톡시-1,3,5-트리아진-2-일) 4-메톡시몰폴리늄 클로라이드(DMTMM)를 첨가하였고, 제 2 유체의 경우 클로로포름(CF) 6 mL에 디팔미토일포스파티딜콜린(DPPC) 24 mg, 콜레스테롤(Cholesterol) 12 mg, 폴리카프로락톤 트리올(Mn=900) 120 mg, 톨루엔 디이소시아네이트(TDI) 240 mg 및 폴리우레탄 결합 촉매로서 디부틸주석 디라우레이트(Dibutyltin dilaurate) 0.05 mL를 첨가하였으며, 제 3 유체의 경우 증류수에 2 중량% 폴리비닐알코올(PVA)을 포함한 액상으로 구성하였다.
각각의 유체에 대해 일정한 유속을 가해주어 마이크로입자를 생성하였다. 그 이후 2일간의 건조과정을 통해 클로로포름을 제거함과 동시에 내부 코어 및 쉘의 경화를 진행시켰다. 이를 통해 코어-쉘 마이크로 입자를 수득하였다.
수득한 마이크로입자의 광학 이미지, 마이크로입자의 표면 및 단면 SEM 이미지는 각각 도 3 및 도 4 에 나타내었다. 상당히 고른 크기로 제조되었음을 알 수 있다.
단계 3 : 유체채널 유속 변화를 통한 입자 크기 제어
각각의 유체채널에 대해 유속을 다양하게 적용하여 입자를 제조하였다.
제 1 유체의 유속을 300 μl/h, 제 2 유체 유속을 600 μl/h, 제 3 유체 유속을 30000 μl/h로 설정하였을 때, 제조된 마이크로 입자의 크기는 초기에 약 460 내지 480 μm이며, 건조 이후 입자의 최종 크기는 400 내지 420 μm이다.
제 1 유체의 유속을 300 μl/h, 제 2 유체 유속을 900 μl/h, 제 3 유체 유속을 30000 μl/h로 설정하였을 때, 제조된 마이크로 입자의 크기는 초기에 약 550 내지 570 μm이며, 건조 이후 입자의 최종 크기는 490 내지 500 μm이다.
제 1 유체의 유속을 1200 μl/h, 제 2 유체 유속을 1500 μl/h, 제 3 유체 유속을 30000 μl/h로 설정하였을 때, 제조된 마이크로 입자의 크기는 초기에 약 720 내지 730 μm이며, 건조 이후 입자의 최종 크기는 600 내지 650 μm이다.
이외에도 다양한 제 1, 2, 및 제 3 유체의 유속 조합을 통해 단분산성 입자의 크기를 제어할 수 있다.
도 2를 보면, 각 채널의 유속 변화를 통한 입자 크기 제어가 가능함을 알 수 있다.

Claims (22)

  1. 가교 결합된 생체적합성 고분자를 포함하는 코어(core); 및
    폴리우레탄 및 지질을 포함하는 쉘(shell);을 포함하는 코어-쉘 마이크로입자.
  2. 제 1 항에 있어서,
    생체적합성 고분자는 히알루론산, 콜라겐 및 젤라틴으로 구성된 군으로부터 선택된 1종 또는 그 이상인 코어-쉘 마이크로입자.
  3. 제 1 항에 있어서,
    생체적합성 고분자는, 가교제인 4-(4,6-디메톡시-1,3,5-트리아진-2-일) 4-메톡시몰폴리늄 클로라이드(DMTMM), 2,4,6-트리메르캅토-1,3,5-트리아진, 2-메톡시-4,6-디메르캅토 트리아진, 2-헥실 아미노-4,6-디메르캅토 트리아진, 2-디에틸 아미노-4,6-디메르캅토 트리아진, 2-시클로헥실아미노-4,6-디메르캅토 트리아진, 2-디부틸아미노-4,6-디메르캅토 트리아진, 2-아닐리노-4,6-디메르캅토 트리아진 또는 2-페닐아미노-4,6-디메르캅토 트리아진인으로 가교 결합된 코어-쉘 마이크로입자.
  4. 제 1 항에 있어서,
    지질은 지방산, 인지질, 글리세로지질, 스핑고지질, 스테롤지질, 프레놀지질, 사카로지질, 폴리케타이드로 이루어진 군으로부터 선택된 1 종 또는 그 이상인 코어-쉘 마이크로입자.
  5. 제 1 항에 따른 코어-쉘 마이크로입자를 포함하는 조직 수복용 조성물.
  6. 제 5 항에 있어서,
    조직 수복용 조성물은 관절염 치료용 삽입물, 주름살 치료용 삽입물 또는 성형용 필러인 조직 수복용 조성물.
  7. 제 1 항에 따른 코어-쉘 마이크로입자 및 상기 코어-쉘 마이크로입자에 담지되어 있는 약물을 포함하는 약물 전달체.
  8. 생체적합성 고분자 및 가교제를 포함하는 수상 I(water phase I)용액인 제 1 유체와
    폴리올 화합물, 디이소시아네이트 화합물, 지질, 촉매 및 휘발성 용매를 포함하는 유상(oil phase)용액인 제 2 유체가 혼합되는 제 1 단계; 및
    제 1 단계에서 혼합된 유체와 계면활성제를 포함하는 친수성의 수상 II(water phase II)용액인 제 3 유체가 혼합되는 제 2 단계; 를 포함하고,
    제 1 단계 및 제 2 단계는 3방향 유체채널을 이용한 연속 흐름 반응(flow reaction)에 의해 연속적으로 수행되는 코어-쉘 마이크로입자의 제조 방법.
  9. 제 8 항에 있어서,
    제 1 유체는 입자의 코어(core)를 형성하는 코어-쉘 마이크로입자의 제조 방법.
  10. 제 8 항에 있어서,
    제 2 유체는 입자의 쉘(shell)를 형성하는 코어-쉘 마이크로입자의 제조 방법.
  11. 제 8 항에 있어서,
    생체적합성 고분자는 히알루론산, 콜라겐 및 젤라틴으로 구성된 군으로부터 선택된 1종 또는 그 이상인 코어-쉘 마이크로입자의 제조 방법.
  12. 제 8 항에 있어서,
    가교제는 4-(4,6-디메톡시-1,3,5-트리아진-2-일) 4-메톡시몰폴리늄 클로라이드(DMTMM), 2,4,6-트리메르캅토-1,3,5-트리아진, 2-메톡시-4,6-디메르캅토 트리아진, 2-헥실 아미노-4,6-디메르캅토 트리아진, 2-디에틸 아미노-4,6-디메르캅토 트리아진, 2-시클로헥실아미노-4,6-디메르캅토 트리아진, 2-디부틸아미노-4,6-디메르캅토 트리아진, 2-아닐리노-4,6-디메르캅토 트리아진 또는 2-페닐아미노-4,6-디메르캅토 트리아진인 코어-쉘 마이크로입자의 제조 방법.
  13. 제 8 항에 있어서,
    생체적합성 고분자는 제 1 유체의 1 내지 25 중량%로 포함된 코어-쉘 마이크로입자의 제조 방법.
  14. 제 8 항에 있어서,
    폴리올 화합물은 폴리카보네이트 디올(Polycarbonate diol), 폴리카프로락톤 디올(polycaprolactone diol), 폴리카프로락톤 트리올(polycaprolactone triol), 트리메틸올프로판, 1,2-프로판디올, 또는 디에틸렌 글리콜인 코어-쉘 마이크로입자의 제조 방법.
  15. 제 8 항에 있어서,
    디이소시아네이트 화합물은 톨루엔 디이소시아네이트(TDI), 디페닐메탄 디이소시아네이트(MDI), 이소포론 디이소시아네이트(IPDI), 톨릴렌 디이소시아네이트(TDI), 테트라메틸렌 디이소시아네이트, 헥사메틸렌 디이소시아네이트(HDI), 또는 나프탈렌 디이소시아네이트(NDI)인 코어-쉘 마이크로입자의 제조 방법.
  16. 제 8 항에 있어서,
    촉매는 디부틸주석 디라우레이트(Dibutyltin dilaurate, DBTDL), 디부틸주석 비스(2-에틸헥사노에이트)(dibutyltin bis(2-ethylhexanoate)), 트리페닐 비스무트(triphenylbismuth)로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 또는 그 이상인 코어-쉘 마이크로 입자의 제조 방법.
  17. 제 8 항에 있어서,
    휘발성 용매는 클로로포름(chroloform, CF), 디클로로메탄(dichloromethane, DCM), 또는 에틸 아세테이트(ethyl acetate)인 코어-쉘 마이크로 입자의 제조 방법.
  18. 제 8 항에 있어서,
    계면활성제는 폴리비닐알코올(Polyvinyl alcohol), Span 80, tween 80, kolliphor HS 15, capryol 90, 레시틴(lecithin), 솔비탄 스테아레이트(sorbitan stearate), 폴리옥시에틸렌 피토스테롤(polyoxyetylene phytosterol), 글리세릴 모노스테아레이트(glyceryl monostearate), 또는 하이드로제네이티드 소이빈 포스포리피드(hydrogenated soybean phospholipid)인 코어-쉘 마이크로입자의 제조 방법.
  19. 제 8 항에 있어서,
    제 1 유체의 유속은 50 내지 3000 μl/h인
    코어-쉘 마이크로입자의 제조 방법.
  20. 제 8 항에 있어서,
    제 2 유체의 유속은 500 내지 5000 μl/h인
    코어-쉘 마이크로입자의 제조 방법.
  21. 제 8 항에 있어서,
    제 3 유체의 유속은 10000 내지 50000 μl/h인
    코어-쉘 마이크로입자의 제조 방법.
  22. 제 8 항 내지 제 21 항 중 어느 한 항의 제조 방법에 따라 제조된 코어-쉘 마이크로입자.
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