KR102522557B1 - 글루코스 검출용 공진기 기반의 마이크로파 바이오센서 - Google Patents

글루코스 검출용 공진기 기반의 마이크로파 바이오센서 Download PDF

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Abstract

본 발명은 글루코스 검출을 위한 고감도, 정량화, 선형 및 매개체 자유(mediator-free) 공진기 기반의 마이크로파 바이오센서에 관한 것이다.

Description

글루코스 검출용 공진기 기반의 마이크로파 바이오센서{Resonator-based Microwave Biosensor for Glucose Detection}
본 발명은 글루코스 검출을 위한 고감도, 정량화, 선형 및 매개체 자유(mediator-free) 공진기 기반의 마이크로파 바이오센서에 관한 것이다.
바이오센서(biosensor)란 생물체의 특정한 기능을 가지는 표적물질인 효소, 항체, DNA 등을 인식하고 결합하는 리셉터가 신호 변환장치와 결합되어 생화학적 상호작용 및 인식반응을 전기적 신호로 변환함으로써 분석하고자 하는 물질을 선택적으로 감지할 수 있는 전기 화학적 센서를 의미한다.
바이오센서는 다양한 생리활성 물질의 농도를 신속하게 정량화 할 수 있어 대상 물질의 종류에 따라 바이오, 화학, 환경 등의 활용 용도로 널리 사용될 것으로 기대되는 소자이다.
전기 화학적 센서를 이용한 표적물질의 검출 및 분석을 위해서는 표적물질이 가지는 미세한 특성에도 신호의 변화가 크게 나타날 수 있도록 높은 감도를 가지고 있어야 하며, 체액의 화학성분에 견딜 수 있는 화학적 안정성과 유체의 흐름에도 영향을 받지 않는 물리적 안정성을 지니고 있어야 한다. 또한 용이한 사용을 위하여 기존의 측정 플랫폼을 이용할 수 있어야 하며 경제성과 실용성을 위하여 대량 생산이 용이한 구조로 제작될 것이 요구된다.
글루코스 바이오센서는 혈당 레벨을 측정하는데 사용된다. 혈당 레벨의 측정을 통해, 당뇨병 환자는 식이요법, 운동, 인슐린 주사, 경구약 등과 같은 효과적인 처방으로 글루코스 레벨을 관리할 수 있으며, 궁극적으로는 실명, 신부전, 심부전, 신경 손상 등과 같은 각종 당뇨 합병증을 예방할 수 있다. 전 세계적으로 당뇨병 환자의 수가 증가함에 따라, 당뇨병 초기 진단을 위한 글루코스 테스트에 따른 비용이 증가하고 있다. 또한, 종래의 글루코스 바이오센서는 정밀한 측정을 위한 복잡한 표지(labelling) 공정이 필요하며, 비침습적 글루코스 모니터링 시스템의 경우에는 연속 사용에 따른 낮은 정확성 또는 저농도의 글루코스의 검출 한계 등이 문제가 된다.
또한, 전기화학적 임피던스 분석(electrochemical impedance spectroscopy, EIS)에 기반 종래 글루코스 바이오센서는 낮은 정밀도, 낮은 분해능, 저농도 글루코스에 대한 검출 한계, 표면에 글루코스를 안정적으로 고정하는데 있어서의 어려움 등의 문제점이 존재하였다.
한국 등록특허 제10-1882385호 한국 등록특허 제10-1887602호 한국 등록특허 제10-1888923호 한국 등록특허 제10-1935598호
본 발명은 혈청이나 수용액 등에 포함된 글루코스 감지를 위해, 고감도, 정량화, 선형 및 신속 반응 공진기 기반의 마이크로파 바이오센서를 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 상기 바이오센서를 포함하는 혈당 검사용 키트를 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 상기 바이오센서를 이용한 혈당 검사에 필요한 정보를 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 상기 바이오센서를 이용한 당뇨병 치료제의 스크리닝 방법을 제공하는 것이다.
상기와 같은 목적을 달성하기 위한 본 발명의 일 측면은, 기판; 상기 기판의 상층부에 형성되며, 에어 브리지 구조로 연결된 비대칭 차동 인덕터(asymmetrical differential inductor)(L); 및 중앙에 집중된 모양을 갖는 원형 핑거 타입의 인터디지털 커패시터(C);로 구성되고, 글루코스 수용액 샘플을 떨어트리면, 상기 에어 브리지 영역에서 글루코스 농도에 따른 커패시턴스가 변화하며, 이로부터 복소 유전율(complex permittivity) 및 S-파라미터의 변화를 측정하여 피측정물질인 글루코스의 농도를 측정하며, 상기 에어 브리지 구조는 2개의 금속 층(Ti/Au)을 사용하여 형성된 것이고, 상기 바이오센서의 공진 주파수(fr)는 하기 수학식 1에 의해 계산되며,
[수학식 1]
Figure 112020064921244-pat00001
L은 인덕턴스, C는 커패시턴스인, 바이오 센서를 제공한다.
본 발명에서 상기 기판은 실리콘(silicon, Si), 실리콘 산화물(silicon oxide, SiO2), 질화규소(silicon nitride, Si3N4), 사파이어(sapphire), 다이아몬드(diamond), 탄화규소(silicon carbide), 질화갈륨(gallium nitride, GaN), 게르마늄(germanium, Ge), 인듐 갈륨 비소화물(indium gallium arsenide, InGaAs), 갈륨 비소화물(gallium arsenide, GaAs), 황화납(lead sulfide) 및/또는 이들의 조합과 같은 어느 적합한 재료를 포함할 수 있으며, 본 실시예에서는 갈륨 비소화물(gallium arsenide, GaAs)를 이용하여 제조하였으나, 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 또 다른 측면은, GaAs기판; 상기 기판의 상층부에 형성되며, 에어 브리지 구조로 연결된 비대칭 차동 인덕터(asymmetrical differential inductor)(L); 및 중앙에 집중된 모양을 갖는 원형 핑거 타입의 인터디지털 커패시터(C);로 구성되고, 글루코스 수용액 샘플을 에어 브리지 영역에 떨어트리면, 상기 에어 브리지 영역에서 글루코스 농도에 따른 커패시턴스가 변화하며, 이로부터 복소 유전율(complex permittivity) 및 S-파라미터의 변화를 측정하여 피측정물질인 글루코스의 농도를 측정하고, 상기 글루코스의 농도 측정은 온도에 영향을 받지 않고, 온도에 독립적인 것을 특징으로 하는, 바이오센서를 제공한다.
또한, 본 발명의 다른 측면은 상기 바이오센서를 포함하는 혈당 진단용 키트를 제공한다.
상기 혈당 진단용 키트는 시료와 접촉 후 5초 이내로 결과를 나타낼 수 있어 실시간 혈당 측정이 가능한 것을 특징으로 한다.
상기 혈당 진단용 키트는 용액, 동결건조 분말, 냉동 용액, 또는 스트립 형태를 가질 수 있으며, 각각의 형태는 당업계에서 통상적인 방법으로 제제화할 수 있다. 예를 들어, 용액 형태의 검출용 키트는 나트륨-인산, 칼륨-인산, 트리스-염산 및 이외의 여러 종류의 완충액 등의 완충액에 단백질 또는 프라이머 등을 별도로 또는 혼합하여 제제화할 수 있으며, 필요에 따라 냉동시키거나 동결 건조할 수도 있다.
상기 진단용 키트는 면역측방유동 스트립 방식을 이용한 것일 수 있다. 측방유동분석법(lateral flow assay)은 크로마토그래피 방법을 기본으로 하는 단백질 또는 핵산의 검출 방법이다. 이러한 측방유동분석법은 임신진단, 암진단, 기타 특정 단백질 또는 유전자의 존재 여부 또는 미생물탐지 등 다양한 분야에 널리 사용되고 있다. 측방유동분석법은 항원-항체 반응과 같은 두 물질 간의 특이적인 반응을 기본으로 하는 것으로, 민감도와 특이성이 높고, 빠른 시간 내에 결과를 확인할 수 있다는 장점이 있어 질병의 진단 및 빠른 예방 조치를 가능하게 한다.
본 발명의 검출용 키트에는 본 발명의 바이오센서를 이용하여 혈당 관련 바이오마커인 글루코스를 검출하는데 필요한 실험(예: PCR) 및 결과 확인에 필요한 여러 가지 시약들, 예컨대, PCR 조성물, 제한효소, 아가로스, 혼성화 및 전기영동에 필요한 완충용액 등이 추가로 포함될 수 있다. 구체적으로, 상기 PCR 조성물은 역전사 반응에 의해서 합성된 상보적 DNA와 본 발명에서 제공되는 PCR 프라이머 쌍 이외에 적당량의 DNA 중합효소(예, Thermusaquaticus(Taq), Thermusthermophilus(Tth), Thermusfiliformis, Thermisflavus, Thermococcusliteralis 또는 Pyrococcus furiosus(Pfu)로부터 얻은 열 안정성 DNA 중합효소), dNTP, PCR 완충용액 및 물(dH2O)을 포함할 수 있다. 상기 PCR 완충용액은 트리스-HCl(Tris-HCl), MgCl2, KCl 등을 포함할 수 있다.
본 발명의 또 다른 일 측면은, (a) 피험체로부터 대상시료를 수득하는 단계; (b) 상기 시료를 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항의 바이오센서에 접촉시키는 단계; (c) 대상시료에 존재하는 글루코스 농도에 따라 상기 바이오센서의 캐패시턴스(capacitance)의 변화를 감지하는 단계; 및 (d) 캐패시턴스의 변화정도를 감지하여 대상시료 내 글루코스 수준을 판별하는 단계;를 포함하는 질병의 진단을 위한 정보 제공 방법을 제공한다.
구체적으로, 상기 (a) 단계의 대상시료는 조직, 세포, 전혈, 혈장, 혈청, 혈액, 타액, 객담, 림프액, 뇌척수액, 세포간액, 정액 및 소변으로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상인 것일 수 있으며, 이에 제한되지 않고 해당 기술분야에서 통상적으로 사용될 수 있는 모든 종류의 시료를 사용할 수 있다.
본 발명의 바이오센서를 이용한 질병 진단을 위한 정보 제공 방법은 당뇨병, 고혈당증 및 저혈당 중 선택된 어느 하나 이상을 진단할 수 있으나, 상기 질병에 국한되지 않고 질병의 발병 또는 진행정도에 따라 혈당 수치가 중요한 모든 질병에 적용 가능하다.
본 발명의 기술분야에 숙련된 자들은 합당한 실험으로 이러한 방법의 다양한 단계들의 순서를 바꾸더라도 사용되는 특정 공정 및 물질에 따라 동일하거나 유사한 결과들이 나올 수 있음을 이해할 수 있을 것이다. 즉, 본 명세서에서 설명되는 다양한 단계들이 수행되는 순서 및 공정은 한정의 의미로 고려되어서는 안되며, 본 발명의 기술분야에서 숙련된 자들은 본 개시내용의 사상 및 범위 내에서 이러한 방법을 적절하게 수정하여 적용할 수 있을 것이다. 다양한 실시예에서는, 예시되는 단계들 중 하나 이상의 단계가 생략될 수 있다. 본 발명의 기술분야에서 숙련된 자는 원하는 결과를 여전히 획득하면서도 어떤 단계들이 생략될 수 있는지를 예를 들어, 사용되는 특정 물질, 물질의 품질, 이용가능한 시약(reagents), 이용가능한 장비 등과 같은 인자들에 근거하여 결정할 수 있을 것이다.
본 발명의 또 다른 일 측면은 당뇨병 환자 시료에 당뇨병 치료제를 처리하는 단계; 및 상기 시료에서 당뇨병 치료제를 처리하기 전과 처리한 후의 공복 혈당 수준을 측정하는 단계를 포함하는, 당뇨병 치료제의 모니터링 방법을 제공한다.
본 발명에서 당뇨병 치료제는 소분자, 화합물, 항체, 합성 뉴클레오티드 등의 형태일 수 있으며, 공복 혈당의 수치를 치료 또는 개선시킬 수 있는 제제이면 제한없이 모두 적용될 수 있다.
본 발명의 또 다른 일 측면은 당뇨병 환자 시료에 당뇨병 치료제 후보 물질을 처리하는 단계; 및 상기 시료에서 후보물질을 처리하기 전과 처리한 후의 공복 혈당 수준을 측정하는 단계를 포함하는, 당뇨병 치료제의 스크리닝 방법을 제공한다.
본 발명의 바이오센서는 첨단 미세 제조 공정을 사용하여 GaAs 기판에서 제작된 에어 브리지형 비대칭 차동 인덕터(asymmetrical differential inductor) (L)와 중앙 집중형 원형 핑거 기반의 인터디지털 커패시터(C)로 구성될 수 있으며, 상기 얽힌(intertwined) 비대칭 차동 인덕터는 적합한 적합한 Q-factor로 높은 유도 값을 달성하는데 사용되고, 중앙 집중형 인터디지털 커패시터가 도입되어 강화된 전기장을 생성함으로써, 고감도의 신속한 글루코스 검출이 가능하다.
또한, 중앙 집중형 원형 타입의 인터디지털 커패시터는 낮은 공진 주파수와 깊은 침투 깊이를 달성하도록 최적화되어 있어, 5 초 미만의 짧은 시간안에 글루코스 검출이 가능하다.
나아가, 본 발명의 바이오센서는 다양한 온도 조건(10 내지 50˚C)에서도, 온도에 영향을 받지 않는 것을 확인하여 우수한 신뢰도를 보이며, 실시간 혈당 검출에 적합하다.
본 발명의 효과는 상기한 효과로 한정되는 것은 아니며, 본 발명의 상세한 설명 또는 청구범위에 기재된 발명의 구성으로부터 추론 가능한 모든 효과를 포함하는 것으로 이해되어야 한다.
도 1은 본 발명의 바이오센서에 관한 내용을 나타낸 것이다((a) GaAs 기반 마이크로 제조 마이크로파 바이오센서의 레이아웃, (b) 공진기 기반 마이크로파 바이오센서의 등가 회로, (c) 에어 브리지 구조의 확대도, (d) 에어 브리지 구조의 주사 전자 현미경 (SEM) 이미지, 미세 조립 마이크로파 공진기의 초점 이온 빔 (FIB) 이미지, (e) 마이크로 조립 마이크로파 바이오센서의 평면도, (f) 마이크로파 바이오센서의 중심에 집중된 최대 전기장을 나타내는 마이크로파 바이오센서의 전자장 강도 시뮬레이션.).
도 2는 본 발명의 바이오센서의 원형 핑거의 수에 따른 마이크로파 공진기의 최적화 정도를 나타낸 것이다.
도 3은 글루코스의 검출을 위해 측정 챔버에 마이크로파 바이오센서를 설치한 모습을 나타낸 것이다((a) 마이크로파 기반의 글루코스 감지를 위한 모습을 나타낸 개략도, (b) 바이오센서를 장착한 PCB의 3D 회로도, (c) GaAs 기반 마이크로파 바이오센서의 감지 메커니즘.).
도 4는 감지 영역에 탈이온수(DI)를 떨어뜨린 후 S-파라미터(S11)를 평가한 결과를 나타낸 것이다((a) 마이크로파 바이오센서의 이미지 및 탈이온수(DI)가 증착된 마이크로파 바이오센서의 S-파라미터(S11) 측정 결과. (b) 농도(0.3-5mg/mL)를 달리한 글루코스 수용액과 상호 작용한 후 마이크로파 바이오센서의 중심 주파수 이동 및 진폭 변화값 측정 결과로, 삽입된 이미지는 감지 영역에 위치한 소수성 분석을 통해 적하된 글루코스-물 샘플의 광학 현미경 이미지).
도 5는 선형 회귀를 적용하여 다른 글루코스 농도에 따른 공진 주파수 편이 및 파장 진폭 변화를 분석하고 그 결과를 나타낸 것이다((a) 중심 주파수 편이 및 (b) 재현성을 나타내는 오차 바(n=6)가 있는 진폭 편이에 대한 선형 회귀에 기반한 교정 곡선. 삽입된 이미지는 신호 대 노이즈 분석을 나타냄.).
도 6은 상이한 글루코스 농도(0.3~5mg/mL)에 대한 공진 주파수에 대한 온도 효과를 나타낸 것이다((a) 상이한 글루코스 농도(0.3~5mg/mL)에 대한 공진 주파수의 온도 의존성, (b) 상이한 글루코스 농도에 대한 복소 유전율 변화).
본 발명의 이점 및 특징, 그리고 그것들을 달성하는 방법은 첨부되는 도면과 함께 상세하게 후술되어 있는 실시예들을 참조하면 명확해질 것이다. 그러나 본 발명은 이하에서 개시되는 실시예들에 한정되는 것이 아니라 서로 다른 다양한 형태로 구현될 것이며, 단지 본 실시예들은 본 발명의 개시가 완전하도록 하며, 본 발명이 속하는 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자에게 발명의 범주를 완전하게 알려주기 위해 제공되는 것이며, 본 발명은 청구항의 범주에 의해 정의될 뿐이다.
따라서, 몇몇 실시예에서, 잘 알려진 공정 단계들, 잘 알려진 구조 및 잘 알려진 기술들은 본 발명이 모호하게 해석되는 것을 피하기 위하여 구체적으로 설명되지 않는다.
본 명세서에서 사용된 용어는 실시예들을 설명하기 위한 것이며 본 발명을 제한하고자 하는 것은 아니다. 본 명세서에서, 단수형은 문구에서 특별히 언급하지 않는 한 복수형도 포함한다. 명세서에서 사용되는 포함한다(comprises) 및/또는 포함하는(comprising)은 언급된 구성요소, 단계, 동작 및/또는 소자 이외의 하나 이상의 다른 구성요소, 단계, 동작 및/또는 소자의 존재 또는 추가를 배제하지 않는 의미로 사용한다. 그리고, "및/또는"은 언급된 아이템들의 각각 및 하나 이상의 모든 조합을 포함한다.
공간적으로 상대적인 용어인 "아래(below)", "아래(beneath)", "하부(lower)", "위(above)", "상부(upper)" 등은 도면에 도시되어 있는 바와 같이 하나의 소자 또는 구성 요소들과 다른 소자 또는 구성 요소들 과의 상관관계를 용이하게 기술하기 위해 사용될 수 있다. 공간적으로 상대적인 용어는 도면에 도시되어 있는 방향에 더하여 사용시 또는 동작시 소자의 서로 다른 방향을 포함하는 용어로 이해되어야 한다.
또한, 본 명세서에서 기술하는 실시예들은 본 발명의 이상적인 예시도인 단면도 및/또는 개략도들을 참고하여 설명될 것이다. 따라서, 제조 기술 및/또는 허용 오차 등에 의해 예시도의 형태가 변형될 수 있다. 따라서, 본 발명의 실시예들은 도시된 특정 형태로 제한되는 것이 아니라 제조 공정에 따라 생성되는 형태의 변화도 포함하는 것이다. 또한 본 발명에 도시된 각 도면에 있어서 각 구성 요소들은 설명의 편의를 고려하여 다소 확대 또는 축소되어 도시된 것일 수 있다. 명세서 전체에 걸쳐 동일 참조 부호는 동일 구성 요소를 지칭한다.
본 발명의 실시예들에 따른 바이오센서는 바이오 시료에 포함되어 있는 글루코스를 분석함으로써, 당뇨병 환자의 혈당 관리, 잠재적인 약의 스크리닝, 신약 개발과 제조 등을 하는데 이용될 수 있다.
이하, 본 발명을 실시예에 의해 상세히 설명한다. 단, 하기 실시예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐, 본 발명이 하기 실시예에 의해 한정되는 것은 아니다.
실시예 1. 마이크로파 바이오센서의 설계
글루코스 감지를 위한 본 발명의 공진기 기반 마이크로파 바이오센서는 얽힌(intertwined) 에어 브리지 타입의 비대칭 차동 나선형 컨덕터 및 원형 핑거 타입 인터디지털 커패시터를 사용하여 제조하였다.
얽힌 에어 브리지 타입의 비대칭 차동 나선형 컨덕터는 높은 상호 작용을 유도하기 위해 도입되었고, 원형 핑거 타입의 인터디지털 커패시터는 집중된 전기장을 위해 사용되었다. 등가 회로를 가진 장치 구조는 도 1(a) 및 (b)에 나타내었다.
상기 마이크로파 바이오센서의 공진 주파수(fr)는 인덕턴스 (L)와 커패시턴스 (C)에 따라 달라지며, 이는 하기 식 1을 통해 표현할 수 있다.
[수학식 1]
Figure 112020064921244-pat00002
전체 장치 인덕턴스는 단일 금속 세그먼트에서 유도된 자기 인덕턴스와 인접한 금속 세그먼트 사이에서 생성된 상호 인덕턴스의 조합으로 추정할 수 있으며, 이는 하기 식 2를 통해 추정 가능하다.
[수학식 2]
Figure 112020064921244-pat00003
여기서, lms는 금속 세그먼트의 길이를 나타내고, hms는 금속 세그먼트의 높이를 나타내며, Weff는 금속 세그먼트의 유효(주파수 의존) 선폭을 나타내는 것으로서, 하기 식 3 및 4를 통해 추정할 수 있다.
[수학식 3]
Figure 112020064921244-pat00004
[수학식 4]
Figure 112020064921244-pat00005
여기서 n은 인덕터 코일의 회전 수를 나타내고, W는 금속 세그먼트의 물리적 폭을 나타내고, C1 및 C2는 각각 저항 및 인덕턴스에 대한 선형화 된 파라미터를 나타내고, f는 공진 주파수를 나타낸다.
상호 인덕턴스가 인접한 세그먼트 트랙들 사이의 갭(g)에 의존하기 때문에 소형 공진기의 경우 상호 인덕턴스의 영향을 고려하는 것이 중요하고, 이는 하기 식 5로 나타낼 수 있다.
[수학식 5]
Figure 112020064921244-pat00006
상호 인덕턴스의 신호는 전류 흐름 방향, 동위상 전류의 경우 양수(positive), 역위상 전류의 경우 음수(negative)로 달라진다.
상기 수학식 3 및 5는 자기 인덕턴스가 주로 금속 세그먼트의 길이에 의존하는 반면, 상호 인덕턴스는 금속 세그먼트의 길이와 이들 사이의 갭에 의존한다. 제안된 구조에서, 상호 연결된 에어 브리지 타입의 차동 나선형 인덕터는 전체 장치 인덕턴스를 향상시키도록 설계되었다.
비대칭 차동 나선형 인덕터의 2 개의 금속층 및 에어 브리지 구조의 확대 이미지는 각각 도 1 (d)와 (e)에 나타내었다.
또한, 커패시턴스 값은 마이크로파 장치의 공진 주파수에 영향을 미치는 또 다른 요소이며, (Cd)의 디바이스 커패시턴스는 GaAs 기판 유전율 εGA, 원형 핑거 길이 Lcf로 표현될 수 있고, 이를 식으로 표현하면 하기 식 6 내지 8과 같다.
[수학식 6]
Figure 112020064921244-pat00007
[수학식 7]
Figure 112020064921244-pat00008
[수학식 8]
Figure 112020064921244-pat00009
여기서 K (k) 및 k = w/g는 첫 번째 타원형 적분값을 나타낸다.
본 발명의 마이크로파 바이오센서에서 S-파라미터는 얽힌 에어 브리지 타입 비대칭 차동 나선형 인덕터 라인과 원형 핑거 타입 인터디지털 커패시터 라인 사이의 용량성 커플 사이에 존재하는 유도 커플링에 의존한다.
집중된 전계 강도와 침투 깊이는 낮은 샘플 량을 유지하면서 높은 감도를 달성하는 데 중요한 두 가지 요소이다.
도 1(f)에는 공진 주파수에서 고주파 구조 시뮬레이터(High-Frequency Structure Simulator, HFSS) 시뮬레이션 집중 전기장 세기를 확인한 결과를 나타내었다.
상기 결과로부터, 전계가 인터디지털 커패시터의 원형 핑거에 고도로 집중되어 있음을 확인하였으며, 본 발명의 글루코스 기반 마이크로파 바이오센서에서 용량 효과가 유도 효과보다 더 강력함을 확인하였다.
또한, 침투 깊이는 마이크로파 바이오센서의 감도에 영향을 미치는 또 다른 중요한 요소로서, 침투 깊이가 깊을수록, 생성된 EM파가 테스트된 샘플에 존재하는 모든 이온과 상호 작용할 수 있었다.
실제로 EM 파의 높은 침투는 목표 시료를 가열하고 원자가 대역에서 전도 대역으로 전자를 여기(excite)시킨다. 유도된 EM 파는 전도 대역 전자를 분극시키고 공진 주파수 편이를 발생시킨다. 관통 깊이는 하기 수학식 9를 통해 계산할 수 있다.
[수학식 9]
Figure 112020064921244-pat00010
상기 마이크로파 바이오센서는 1.50 GHz의 낮은 중심 주파수에서 작동하여 유도 전기장 세기의 더 깊은 침투 및 넓은 영역의 상호 작용을 달성함을 확인하였다.
또한 본 발명의 바이오센서는 인덕터와 커패시터의 값은 낮은 프로파일 설계로 낮은 중심 주파수를 달성하도록 최적화되었다.
상기 바이오센서는 적절한 Q-팩터와 함께 높은 인덕턴스 값으로 얽힌 에어 브리지 형 비대칭 차동 나선형 인덕터로 설계되었고, 도 2와 같이 원형 핑거 인터디지털 커패시터는 높은 커패시턴스를 생성하고 낮은 공진 주파수를 달성하도록 최적화되어 있다.
각각의 원형 핑거는 디바이스 커패시턴스를 증가시키므로, 수학식 1에 나타난 바와 같이 마이크로파 바이오센서의 공진 주파수를 감소시키는 것을 확인하였다.
실시예 2. 본 발명 마이크로파 바이오센서의 제조 및 테스트 방법
본 발명의 공진기 기반의 마이크로파 바이오센서는 Keysight의 ADS(Advanced System Design) 전자기 시뮬레이터를 사용하여 시뮬레이션 한 후 첨단 미세 제작 공정을 사용하여 GaAs 기판에서 제작되었다.
최적화된 마이크로파 바이오센서는 유전 상수 εGA = 12.9, 손실 탄젠트 tan δ = 0.0002, 높이 = 200μm의 GaAs 기판을 사용하여 설계되었으며, 에어 브리지 구조는 각 층의 두께가 약 5μm 인 2개의 금속 층(Ti/Au)을 사용하여 형성하였다.
도 3에 나타난 바와 같이, 마이크로파 바이오센서는 글루코스 감지 측정을 위해 측정 챔버에 설치된다.
본 발명의 마이크로파 바이오센서는 로우 프로파일(0.006λ0 × 0.005λ0)이며 측정 시스템에 직접 연결할 수 없기 때문에, 먼저 도 3(b)와 같이 와이어 본딩으로 특수하게 설계된 범용 인쇄 회로 기판(PCB)에 부착된 다음, S-파라미터 측정을 위해 측정 챔버에 설치하였다.
배치된 장치는 Keysight Technologies FieldFox 핸드 헬드 벡터 네트워크 분석기(Vector Network Analyzer, VNA)(N9916A)와 연결되어 반사 및 투과 계수를 측정하고 기록하였다.
가열 벨트는 글루코스 감지에 대한 가열 효과를 테스트하기 위해 측정 챔버 주위에 배치하였으며, 가열 효과는 온도 센서(TECPEL 320)의 판독 값을 평가하여 제어되도록 하였다. 이때, 주변 온도의 보다 정확한 감지 분석을 위해, 온도 센서를 테스트 장치 근처에 배치하였다.
실시예 3. 글루코스 시료의 준비 및 특성화
본 발명의 공진기 기반 마이크로파 바이오센서의 감지 성능을 측정하기 위해 글루코스 수용액을 제조하였다.
구체적으로, 글루코스 수용액은 D-글루코스 분말(Sigma Aldrich)과 탈이온수(Merck Millipore, Billerica, MA)의 양자화(quantized) 된 혼합물을 사용하여 제조하였다.
글루코스 용액은 표준 농도 0.3, 1, 2, 3, 4 및 5 mg/mL를 사용하여 보정하였다.
글루코스 샘플 범위(0.3-5 mg/mL)는 저혈당증(글루코스 농도 <0.80 mg/mL)뿐만 아니라 고혈당증(글루코스 농도 >1.20 mg/mL)을 가진 당뇨병 환자를 포함하도록 선택하였다.
Shanghai LC-BX Instrument Technology Co Ltd.에서 구매 한 디지털 가변 피펫 (0.1-2.5 μL)으로 감지 영역에 100 나노 리터(100 nL)의 액적을 떨어뜨려 글루코스 용액의 샘플 부피를 정량화 하였다. 모든 샘플은 고정 체적 및 모양을 달성하기 위해 고정 체적 피펫으로 실온에서 테스트하였다.
실시예 4. 글루코스 용액의 S-파라미터 특성 분석
첨단 미세 제조 공정의 정확성은 시뮬레이션 및 제조된 장치의 S-파라미터를 비교하여 추정된다.
감지 영역에 탈이온수(DI)를 떨어뜨린 후 S-파라미터(S11)를 평가한 결과를 도 4(a)에 나타내었다. 탈이온수(DI) 물방울은 마이크로파 바이오센서의 생성된 EM 파와 상호 작용하는 높은 유전율을 갖는다. 이러한 상호 작용은 장치 인덕턴스 및 커패시턴스 값을 증가시켜 공진 주파수의 하향 이동을 초래한다.
또한, 농도를 달리한 글루코스 시료(0.3-5mg/mL)를 이용해 마이크로파 바이오센서의 S-파라미터 값 변화를 측정한 결과를 도 4(b)에 나타내었다.
샘플 테스트는 실온에서 수행되었으며, 제시된 결과는 시험 샘플이 감지 영역에 떨어뜨린 후 즉시 기록하였다(<5초).
그 결과, 글루코스의 농도가 증가함에 따라 공진 주파수가 함께 상승하였는데, 이는 글루코스 용액의 농도가 증가할수록 점도가 증가하고, 유전체 상수가 감소하기 때문이다.
그러나, 공진 주파수의 진폭은 글루코스 농도가 증가함에 따라 감소하는데, 이는 입사 EM 파에서 손실을 생성하는 글루코스 분자와 EM 파의 상호 작용에 기인한다.
도 4(b)는 본 발명의 제조 방법을 사용하여 높은 충진 계수를 달성할 수 있음을 의미한다.
접촉각 측정 및 부피 분석은 시료 액적의 특성 및 형성을 분류하기 위해 수행되었다.
그 결과, 114.56°의 접촉각이 측정되었으며, 이는 마이크로파 바이오센서 표면이 소수성 특성을 가지고 있음을 나타내는 결과이다.
즉, 마이크로파 바이오센서 표면의 소수성 특성은 증착된 시료의 모양과 크기를 정확하게 제어하는데 도움이 되는 것을 확인하였다.
실시예 5. 파생 파라미터의 선형화
유도된 EM 파와 대상 시료의 상호작용 후 도출된 파라미터를 보정하기 위하여, 마이크로파 바이오센서에서 S-파라미터를 선형화(linearization) 하였다.
본 발명의 마이크로파 바이오센서에서, 선형 회귀를 적용하여 다양한 글루코스 농도에 따른 공진 주파수 편이 및 파장 진폭 변화를 분석하고 그 결과를 도 5에 나타내었다.
도 5에 나타난 바와 같이, 선형 회귀 분석은 글루코스 농도와 공진 주파수 편이 사이에 r2=0.9987 (r=상관 계수)의 선형 적합과 좋은 상관 관계를 나타낸다. 이 관계는 다음과 같이 수학식 10으로 표현될 수 있다.
[수학식 10]
Figure 112020064921244-pat00011
여기서 f shift 는 공명 주파수 이동을 나타내고, G conc 는 글루코스 농도(mg/mL)를 나타낸다.
상기 관계는 본 발명의 마이크로파 바이오센서가 100nL 양자화 된 샘플에 대해 117.50MHz/mgmL-1의 높은 감도를 나타낸다는 것을 보여준다.
오차 바는 각 글루코스 농도의 sextuple 분석을 사용하여 계산되었으며, 2mg/mL에서 0.78%의 최대 RSD가 달성되었다는 것은 모든 테스트된 시료의 양호한 재현성을 의미한다.
공진 주파수 편이를 위한 LOD 및 정량화(LOQ)의 한계는 각각 0.35mg/mL 및 1.1mg/mL로 계산되었다.
도 5(a)의 삽입 이미지는 상이한 글루코스 농도에서 계산된 sextuple 공진 주파수의 평균 및 표준 편차의 비를 사용하여 추정된 신호 대 잡음비(signal to noise ratio, SNR)를 도시한다.
최대 및 최소 SNR 값은 각각 2mg/mL에서 126.6dB 및 3mg/mL에서 104.4dB로 추출되었다. 유사하게, 도 5 (b)는 상이한 글루코스 농도에 따른 진폭 시프트의 변동에 적용된 선형 회귀 분석을 나타낸다. 얻어진 결과는 진폭 이동과 상이한 글루코스 농도 사이의 r2=0.9954의 우수한 상관 관계를 나타내고, 하기 수학식 11과 같이 추정될 수 있다.
[수학식 11]
Figure 112020064921244-pat00012
상기 식은 100nL 양자화 된 샘플에 대해 0.498dB/mgmL-1의 높은 감도를 나타낸다. 오차 막대는 각각의 글루코스 샘플의 sextuple 분석을 사용하여 추정되었다. 최대 RSD 1.1 %는 1mg/mL에서 관찰되었으며 모든 테스트된 샘플 중에서 우수한 재현성을 나타내는 것을 확인하였다.
진폭 이동에 대한 LOD 및 LOQ는 각각 0.63mg/mL 및 2.2mg/mL로 분석되었다.
도 5(b)의 삽입 이미지는 상이한 글루코스 농도에서 계산된 sextuple 진폭 변동의 SNR을 예시한다. 최대 및 최소 SNR 값은 각각 4mg/mL에서 89.1dB, 3mg/mL에서 74.8dB로 추정되었다.
실시예 6. 온도에 따른 검출 효과 유지여부 확인
혈장은 92 %의 물로 구성되므로, 온도는 글루코스 검출의 중요한 매개 변수이다.
본 발명의 마이크로파 바이오센서에서 글루코스 샘플 테스트에 미치는 영향을 추정하기 위해 주변 온도를 10°C 부터 50°C까지 다양하게 조절하여 실험을 실시하였다.
상이한 글루코스 농도(0.3~5mg/mL)에 대한 공진 주파수에 대한 온도 효과를 확인하고, 그 결과를 도 6(a)에 나타내었다.
도 6(a)에 나타난 바와 같이, 온도 변화에 따라 마이크로파 바이오센서의 공진 주파수에서 선형, 단방향 및 미세한 상향 이동이 일어나는 것을 확인하였다.
공명 주파수의 온도 의존적 변동의 감도 결과는 글루코스 시료 농도 0.3, 1, 2, 3, 4, 5mg/mL에 대하여, 각각 0.00025, 0.00025. 0.00030, 0.00035 및 0.00040GHz/°C로 나타났다.
이러한 온도 변화에 대한 낮은 민감도, 선형 및 단방향 반응을 통해, 본 발명의 바이오센서가 온도에 독립적인 것을 확인하였다.
실시예 7. 마이크로파 바이오센서의 모델링
본 발명의 마이크로파 바이오센서에서 글루코스 감지 원리의 파라 메트릭 분석은 주파수 의존적 유전율과 글루코스 농도의 변화 사이의 관계를 근사함으로써 검증되었다.
상기한 관계는 측정된 공진 주파수 편이
Figure 112020064921244-pat00013
, 로드된 Q-팩터 변이
Figure 112020064921244-pat00014
및 하기 수학식 12로 계산된 특성 매트릭스 사이의 매트릭스 상관 관계를 만들어 평가하였다.
[수학식 12]
Figure 112020064921244-pat00015
다른 글루코스 시료의 이상적인 복합 허용 값은 하기 수학식 13으로 표현된 Debye 모델 이론 방정식을 사용하여 추정하였다.
[수학식 13]
Figure 112020064921244-pat00016
Figure 112020064921244-pat00017
Figure 112020064921244-pat00018
Figure 112020064921244-pat00019
이때, ε∞, εs 및 τ(ps) 방정식의 값은 다른 글루코스 농도로 측정된 상용 유전체 프로브를 사용하여 도출되었다.
특성 행렬의 요소는 상기 수학식 13에 표시된 복소 유전율 관계를 사용하여 계산되었다.
fr의 측정 값에서 도출된 ε`Glucose 및 ε``Glucose의 추정값과 수학식 12에 표시된 QL 관계를 도 6 (b)에 나타내었다.
유전율(ε`Glucose)은 글루코스 농도와 음의 상관 관계가 있으며 허수 유전율(ε``Glucose)은 글루코스 농도와 양의 상관 관계를 나타내었다.
상기 상관 관계는 글루코스 샘플 농도가 증가할수록 복소 유전율의 감소를 유도하고 높은 손실을 생성함을 의미한다.
실시예 8. 마이크로파 바이오센서의 감지 메커니즘
본 발명 마이크로파 바이오센서의 민감도는 시료 허용도의 변화와 중단된 전기장 강도의 변화로 인한 공진 주파수의 정상화된 변화와 관련이 있다. 마이크로파 바이오센서 감지는 하기 수학식 14로 표시되는 섭동(perturbation)이론을 사용하여 표현될 수 있다.
[수학식 14]
Figure 112020064921244-pat00020
여기서 v, μ 및 ε은 각각 고정 체적, 교란되지 않은 투과성 및 교란되지 않은 유전율을 나타내고, H0 및 E0은 각각 교란되지 않은 자기장 및 전기장을 나타내고, v, Δμ 및 Δε는 표적 샘플의 부피, 투과성 및 유전율을 나타낸다.
테스트에 사용된 글루코스 샘플은 순수한 유전체로 간주되므로, 자기 구성 요소를 무시하고 수정된 수학식 14는 다음과 같이 수정된 수학식 15로 표현될 수 있다.
[수학식 15]
Figure 112020064921244-pat00021
상기 관계는 공진 주파수의 변화가 시료의 부피, 유효 허용도의 변화 및 유도된 전기장 강도와 관련이 있을 수 있음을 나타낸다. 본 발명의 마이크로파 바이오센서에서 감지 결과의 높은 재현성은 테스트된 시료의 크기와 위치를 정확하게 고려했음을 나타낸다.
만약, 공명 주파수가 높고 침투 깊이가 낮으면 입사 EM파가 바이오센서 표면 근처에서 흡수되어 부정확한 결과를 생성할 수 있다.
하지만, 본 발명의 마이크로파 바이오센서는 각 테스트 샘플에서 정확한 결과를 제공하는 광범위한 상호 작용을 얻어, 낮은 공명 주파수와 깊은 침투 깊이를 나타내는 것으로 간주된다.
글루코스 농도에 따른 주파수 의존적 변화는 유도 전기장에서 물 이온의 분극에 의해 좌우될 수 있다. 복소 유전율의 주파수 의존적 변화는 하기 수학식 16과 같이, Debye 분산 모델을 사용하여 표현할 수 있다.
[수학식 16]
Figure 112020064921244-pat00022
상기 식은 변화가 복잡한 유전율이 시험된 글루코스 농도의 εstatic(글루코스 샘플 유전율) 및 τ(이완 시간)에 의존한다는 것을 나타낸다.
글루코스 분자(C6H12O6)는 전파와 물 분자의 상호 작용 후 이온의 배향에 반대되는 OH 결합 및 H 결합을 집합적으로 연결하며, 이러한 상호 작용은 유도 전기장을 교란시키고 유전 상수를 감소시킨다.
또한, 글루코스 분자는 큰 쌍극자 모멘트(7.8)를 가지므로, 준비된 글루코스 용액에서 부진을 유발하여 이완 시간이 증가한다.
이완 시간이 증가하면, 마이크로파 바이오센서의 전체 유효 유전율을 감소시켜 공진 주파수를 증가시킨다. 또한, EM 파와 글루코스 샘플의 상호 작용은 에너지를 흡수하고 입사 파의 진폭을 감소시킨다.
글루코스 샘플의 상호 작용 후 공진 주파수 및 신호 진폭 감소의 3D 확대에 대한 3D 회로도를 도3(c)에 나타내었다.
그러나, 대기 온도 변화는 이완 시간에 영향을 미치며 복소 유전율 결과는 공진 주파수에서 이동하기 때문에, 온도와 이완 시간 사이의 관계는 다음과 같이 추정할 수 있다.
[수학식 17]
Figure 112020064921244-pat00023
Eτ는 확산 변화 캐리어를 나타내고, kB는 볼츠만 상수(1.3807×10-23J/K)를 나타낸다. 수학식 16 및 17은 향상된 온도가 이완 시간을 증가시키고 유효 복소 유전율을 감소시킨다는 것을 나타낸다. 낮은 환경 온도에서, 물 분자의 강한 배향은 유전 상수를 향상시킨다. 온도가 증가함에 따라, 더 많은 수소 이온이 긴 수소 결합 사슬을 형성하며, 이는 전기장 강도에 의해 분극되기 어렵다.
또한, 대기 온도의 향상은 수성 글루코스 샘플의 핵 생성을 유도하고, 고온에서 유전 상수를 감소시키므로 유전 상수를 감소시키고 공진 주파수를 증가시킨다.
본 발명은 혈청이나 수용액 등에 포함된 글루코스 감지를 위해, 고감도, 정량화, 선형 및 신속 반응 공진기 기반의 마이크로파 바이오센서를 제공하는 것이다.
상기 바이오센서는 첨단 마이크로 제조 기술을 사용하여 GaAs 기판에서 제작된 에어브리지형 비대칭 차동 인덕터(asymmetrical differential inductor) (L)와 중앙 집중형 원형 핑거 기반의 인터디지털 커패시터(C)로 구성될 수 있으며, 상기 얽힌(intertwined) 비대칭 차동 인덕터는 적합한 적합한 Q-factor로 높은 유도 값을 달성하는데 사용되고, 중앙 집중형 인터디지털 커패시터가 도입되어 강화된 전기장을 생성함으로써, 고감도의 신속한 글루코스 검출이 가능하다.
또한, 중앙 집중형 원형 타입의 인터디지털 커패시터는 낮은 공진 주파수와 깊은 침투 깊이를 달성하도록 최적화되어 있어, 5 초 미만의 짧은 시간안에 글루코스 검출이 가능하다.
미세 가공된 마이크로파 바이오센서는 0.3-5mg/mL의 다양한 글루코스 농도에서 테스트되었으며, 마이크로파 바이오센서의 모든 시험 된 샘플에 대한 반응 및 회복 시간은 5 초 미만이었다.
온도 변화 (10-50˚C) 분석은 제안된 마이크로파 바이오센서가 온도와 무관하다는 것을 반영한다.
또한, 수학적 모델링을 수행하여 주파수-의존적 글루코스 샘플의 복소 유전율을 추정하였다. 획득 및 분석된 결과는 제안된 바이오센서가 POCT (Point-of-Care-Test)로서 실시간 혈당 검출에 적합함을 나타낸다.
전술한 본 발명의 설명은 예시를 위한 것이며, 본 발명이 속하는 기술분야의 통상의 지식을 가진 자는 본 발명의 기술적 사상이나 필수적인 특징을 변경하지 않고서 다른 구체적인 형태로 쉽게 변형이 가능하다는 것을 이해할 수 있을 것이다. 그러므로 이상에서 기술한 실시예들은 모든 면에서 예시적인 것이며 한정적이 아닌 것으로 이해해야만 한다. 예를 들어, 단일형으로 설명되어 있는 각 구성 요소는 분산되어 실시될 수도 있으며, 마찬가지로 분산된 것으로 설명되어 있는 구성 요소들도 결합된 형태로 실시될 수 있다.
본 발명의 범위는 후술하는 청구범위에 의하여 나타내어지며, 청구범위의 의미 및 범위 그리고 그 균등 개념으로부터 도출되는 모든 변경 또는 변형된 형태가 본 발명의 범위에 포함되는 것으로 해석되어야 한다.

Claims (18)

  1. 바이오센서에 있어서,
    기판;
    상기 기판의 상층부에 형성되며, 에어 브리지 구조로 연결된 비대칭 차동 인덕터(asymmetrical differential inductor)(L); 및
    중앙에 집중된 모양을 갖는 원형 핑거 타입의 인터디지털 커패시터(C);로 구성되고,
    글루코스 수용액 샘플을 떨어트리면, 상기 에어 브리지 영역에서 글루코스 농도에 따른 커패시턴스가 변화하며, 이로부터 복소 유전율(complex permittivity) 및 S-파라미터의 변화를 측정하여 피측정물질인 글루코스의 농도를 측정하며,
    상기 에어 브리지 구조는 2개의 금속 층(Ti/Au)을 사용하여 형성된 것이고,
    상기 금속층을 구성하는 티타늄(Ti) 및 금(Au)의 두가지 금속층은 두께가 5μm이고,
    상기 바이오 센서는 글루코스 검출 소요 시간이 5초 미만이며,
    상기 바이오센서의 공진 주파수(fr)는 하기 수학식 1에 의해 계산되며,
    [수학식 1]
    Figure 112022087772032-pat00032

    L은 인덕턴스, C는 커패시턴스이고
    상기 S-파라미터는 하기 수학식 10을 통해 다양한 글루코스 농도에 따른 공진 주파수 편이 및 파장 진폭의 변화를 선형화 한 것이고,
    [수학식 10]
    Figure 112022087772032-pat00033

    여기서 fshift 는 공명 주파수 이동을 나타내고, Gconc 는 글루코스 농도(mg/mL)를 나타내는 것인, 바이오센서.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 기판은 유전 상수 εGA = 12.9, 손실 탄젠트 tan δ = 0.0002, 높이 = 200μm의 GaAs 기판을 사용하여 제조된 것인, 바이오센서.
  3. 삭제
  4. 제1항에 있어서,
    상기 바이오센서는 로우 프로파일(0.006λ0 × 0.005λ0)인 것을 특징으로 하는, 바이오센서.
  5. 제1항에 있어서,
    상기 글루코스 수용액 샘플은 0.3, 1, 2, 3, 4 및 5 mg/mL 농도의 다양한 조성을 탈이온수(DI)와 혼합한 샘플을 이용한 것인, 바이오센서.
  6. 삭제
  7. 실리콘(silicon, Si), 실리콘 산화물(silicon oxide, SiO2), 질화규소(silicon nitride, Si3N4), 사파이어(sapphire), 다이아몬드(diamond), 탄화규소(silicon carbide), 질화갈륨(gallium nitride, GaN), 게르마늄(germanium, Ge), 인듐 갈륨 비소화물(indium gallium arsenide, InGaAs), 갈륨 비소화물(gallium arsenide, GaAs) 및 황화납(lead sulfide)으로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 재료를 포함하는 기판;
    상기 기판의 상층부에 형성되며, 에어 브리지 구조로 연결된 비대칭 차동 인덕터(asymmetrical differential inductor)(L); 및
    중앙에 집중된 모양을 갖는 원형 핑거 타입의 인터디지털 커패시터(C);로 구성되고,
    글루코스 수용액 샘플을 에어 브리지 영역에 떨어트리면, 상기 에어 브리지 영역에서 글루코스 농도에 따른 커패시턴스가 변화하며, 이로부터 복소 유전율(complex permittivity) 및 S-파라미터의 변화를 측정하여 피측정물질인 글루코스의 농도를 측정하고,
    상기 에어 브리지 구조는 2개의 금속 층(Ti/Au)을 사용하여 형성된 것이고,
    상기 금속층을 구성하는 티타늄(Ti) 및 금(Au)의 두가지 금속층은 두께가 5μm이고,
    글루코스 검출 소요 시간이 5초 미만이며,
    상기 S-파라미터는 하기 수학식 10을 통해 다양한 글루코스 농도에 따른 공진 주파수 편이 및 파장 진폭의 변화를 선형화 한 것이고,
    [수학식 10]
    Figure 112022138026042-pat00034

    여기서 fshift 는 공명 주파수 이동을 나타내고, Gconc 는 글루코스 농도(mg/mL)를 나타내는 것인,
    상기 글루코스의 농도 측정은 온도에 영향을 받지 않고, 온도에 독립적인 것을 특징으로 하는, 바이오센서.
  8. 제7항에 있어서,
    상기 온도는 10°C 부터 50°C까지인 것인, 바이오센서.
  9. 실리콘(silicon, Si), 실리콘 산화물(silicon oxide, SiO2), 질화규소(silicon nitride, Si3N4), 사파이어(sapphire), 다이아몬드(diamond), 탄화규소(silicon carbide), 질화갈륨(gallium nitride, GaN), 게르마늄(germanium, Ge), 인듐 갈륨 비소화물(indium gallium arsenide, InGaAs), 갈륨 비소화물(gallium arsenide, GaAs), 황화납(lead sulfide) 으로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 재료를 포함하는 기판;
    상기 기판의 상층부에 형성되며, 에어 브리지 구조로 연결된 비대칭 차동 인덕터(asymmetrical differential inductor)(L); 및
    중앙에 집중된 모양을 갖는 원형 핑거 타입의 인터디지털 커패시터(C);로 구성되고,
    글루코스 수용액 샘플을 에어 브리지 영역에 떨어트리면, 상기 에어 브리지 영역에서 글루코스 농도에 따른 커패시턴스가 변화하며, 이로부터 복소 유전율(complex permittivity) 및 S-파라미터의 변화를 측정하여 피측정물질인 글루코스의 농도를 측정하고,
    상기 에어 브리지 구조는 2개의 금속 층(Ti/Au)을 사용하여 형성된 것이고,
    상기 금속층을 구성하는 티타늄(Ti) 및 금(Au)의 두가지 금속층은 두께가 5μm이고,
    글루코스 검출 소요 시간이 5초 미만이며,
    상기 S-파라미터는 하기 수학식 10을 통해 다양한 글루코스 농도에 따른 공진 주파수 편이 및 파장 진폭의 변화를 선형화 한 것이고,
    [수학식 10]
    Figure 112022138026042-pat00035

    여기서 fshift 는 공명 주파수 이동을 나타내고, Gconc 는 글루코스 농도(mg/mL)를 나타내는 것인, 대상 시료 내 글루코스의 수준을 검출하기 위한 바이오센서.
  10. 제9항의 바이오센서를 포함하는, 혈당 진단용 키트.
  11. 제10항에 있어서,
    상기 혈당 진단용 키트는 실시간으로 혈당을 측정하여 5초 이내로 결과를 나타낼 수 있는 것을 특징으로 하는, 혈당 진단용 키트.
  12. 제11항에 있어서,
    상기 혈당 진단용 키트는 용액, 동결건조 분말, 냉동 용액, 또는 스트립 형태 중 어느 하나의 형태인 것인, 혈당 진단용 키트.
  13. 제12항에 있어서,
    상기 혈당 진단용 키트는 PCR 조성물, 제한효소, 아가로스, DNA 중합효소, dNTP, 트리스-HCl(Tris-HCl), MgCl2 및 KCl로 구성된 군에서 하나 이상 선택된 것을 추가로 더 포함하는 것인, 혈당 진단용 키트.
  14. (a) 피험체로부터 대상시료를 수득하는 단계;
    (b) 상기 시료를 제1항, 제2항, 제4항, 제5항, 제7항 및 제8항 중 어느 한 항의 바이오센서에 접촉시키는 단계;
    (c) 대상시료에 존재하는 글루코스 농도에 따라 상기 바이오센서의 캐패시턴스(capacitance)의 변화를 감지하는 단계; 및
    (d) 캐패시턴스의 변화정도를 감지하여 대상시료 내 글루코스 수준을 판별하는 단계;를 포함하는 질병의 진단을 위한 정보 제공 방법.
  15. 제14항에 있어서,
    상기 (a) 단계의 대상시료는 조직, 세포, 전혈, 혈장, 혈청, 혈액, 타액, 객담, 림프액, 뇌척수액, 세포간액, 정액 및 소변으로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상인 것인, 질병의 진단을 위한 정보 제공 방법.
  16. 제14항에 있어서,
    상기 질병은 당뇨병, 고혈당증 및 저혈당 중 선택된 어느 하나 이상인, 질병의 진단을 위한 정보 제공 방법.
  17. 삭제
  18. 삭제
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