KR102509966B1 - Pharmaceutical composition for preventing or treating glioblastoma comprising Phellodendron amurense Ruprecht or Scutellaria baicalensis - Google Patents

Pharmaceutical composition for preventing or treating glioblastoma comprising Phellodendron amurense Ruprecht or Scutellaria baicalensis Download PDF

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Abstract

본 발명은 황금, 황백 또는 복분자 추출물 또는 이의 분획물을 유효성분으로 포함하는 교모세포종 예방 또는 치료용 조성물에 관한 것으로, 보다 구체적으로, 본 발명은 황금, 황백 또는 복분자 추출물 또는 이의 분획물을 유효성분으로 포함하는 교모세포종 예방 또는 치료용 약학적조성물, 식품 조성물, 사료 조성물 및 상기 약학적 조성물을 투여하는 단계를 포함하는 교모세포종의 예방 또는 치료방법에 관한 것이다.
본 발명의 황금, 황백 또는 복분자는 우수한 교모세포종 치료 효과를 나타내므로, 약학적조성물 또는 식품에 유효성분으로 포함되어 교모세포종의 치료제 또는 개선제 등의 개발에 이용될 수 있다.
The present invention relates to a composition for preventing or treating glioblastoma comprising an extract of golden, yellowish white or raspberry or a fraction thereof as an active ingredient, and more specifically, the present invention contains an extract of golden, yellowish white or raspberry or a fraction thereof as an active ingredient It relates to a pharmaceutical composition for preventing or treating glioblastoma, a food composition, a feed composition, and a method for preventing or treating glioblastoma comprising administering the pharmaceutical composition.
Since the gold, yellow white, or raspberry of the present invention exhibits excellent glioblastoma treatment effect, it can be included as an active ingredient in a pharmaceutical composition or food and used for the development of a treatment or improvement agent for glioblastoma.

Description

한약 추출물을 포함하는 교모세포종 예방 또는 치료용 조성물 {Pharmaceutical composition for preventing or treating glioblastoma comprising Phellodendron amurense Ruprecht or Scutellaria baicalensis}Composition for preventing or treating glioblastoma containing herbal medicine extract {Pharmaceutical composition for preventing or treating glioblastoma comprising Phellodendron amurense Ruprecht or Scutellaria baicalensis}

본 발명은 황금, 황백 또는 복분자 추출물 또는 이의 분획물을 유효성분으로 포함하는 교모세포종 예방 또는 치료용 조성물에 관한 것으로, 보다 구체적으로, 본 발명은 황금, 황백 또는 복분자 추출물 또는 이의 분획물을 유효성분으로 포함하는 교모세포종 예방 또는 치료용 약학적 조성물, 식품 조성물, 사료 조성물 및 상기 약학적 조성물을 투여하는 단계를 포함하는 교모세포종의 예방 또는 치료방법에 관한 것이다.The present invention relates to a composition for preventing or treating glioblastoma comprising an extract of golden, yellowish white or raspberry or a fraction thereof as an active ingredient, and more specifically, the present invention contains an extract of golden, yellowish white or raspberry or a fraction thereof as an active ingredient It relates to a pharmaceutical composition for preventing or treating glioblastoma, a food composition, a feed composition, and a method for preventing or treating glioblastoma comprising administering the pharmaceutical composition.

교모세포종(GBM, glioblastoma multiforme)은 원발성 뇌암 가운데 WHO분류 4등급의 가장 악성도가 높은 신경교종(glioma)을 지칭하며 예후도 매우 좋지 않은 것으로 알려져 있다. 교모세포종 환자에 대한 표준 치료법은 외과적 절제술, 방사선치료, 및 테모졸로마이드(temozolomide)를 이용한 화학요법이지만, 평균 생존율이 14개월에 불과하여 더욱 효과적인 치료법이 필요한 실정이다.Glioblastoma multiforme (GBM) refers to the most malignant glioma of the WHO classification grade 4 among primary brain cancers and is known to have a very poor prognosis. Standard treatment for glioblastoma patients is surgical resection, radiation therapy, and chemotherapy using temozolomide, but the average survival rate is only 14 months, so more effective treatments are needed.

Axl 수용체 타이로신 인산화효소는 TAM(Tyro3-Axl-Mertk)수용체 군에 속하며 최근 새롭게 암 치료 표적단백질로 관심을 받고 있다. 단백질 구조는 두 개의 immunoglobulin like(Ig) 도메인과 두 개의 fibronectin III 도메인이 세포 밖으로 노출되어 있으며, 단일패스 transmembrane 도메인과 세포 안쪽으로 타이로신 인산화 도메인으로 구성되어 있다. Growth arrest-specific gene6(GAS6) 및 Protein S(PROS1)가 Axl수용체에 결합하여 활성화를 유도하는 리간드로 알려져 있다.Axl receptor tyrosine kinase belongs to the TAM (Tyro3-Axl-Mertk) receptor group and has recently attracted attention as a target protein for cancer treatment. The protein structure consists of two immunoglobulin-like (Ig) domains and two fibronectin III domains exposed outside the cell, a single pass transmembrane domain and a tyrosine phosphorylation domain inside the cell. Growth arrest-specific gene 6 (GAS6) and Protein S (PROS1) are known as ligands that bind to and induce activation of Axl receptors.

임상적으로는, 정상조직에 비교하여 원발성 및 전이암에서 Axl 발현량이 높으며 Axl 발현이 높을수록 폐암, 췌장암, 신장암, 대장암, 간암, 식도암, 교모세포종 등에서 예후가 좋지 않은 것으로 보고되었다. 또한, Axl은 화학요법, 면역요법, 및 분자표적 항암제에 대한 내재적 및 획득적 내성 유도에 중요한 역할을 하는 단백질로 알려져 있다. 시스플라틴 내성 난소암에서 Axl mRNA가 두 배 이상 높게 발현되어 있다는 연구결과가 처음 보고된 이후로, 유방암, 대장암, 및 폐암 등에서 Axl의 발현과 항암제 내성 간에 상관관계가 있음이 밝혀졌다. 최근에는 Epidermal growth factor(EGF) 수용체에 변이가 있는 비소세포폐암에서 EGFR 표적 항암제인 엘로티닙(erlotinib)에 대한 항암제 내성 기작으로 Axl의 과발현이 원인이라는 사실이 밝혀졌다.Clinically, it has been reported that the higher the expression of Axl in primary and metastatic cancer compared to normal tissue, the poorer the prognosis in lung cancer, pancreatic cancer, kidney cancer, colorectal cancer, liver cancer, esophageal cancer, and glioblastoma. In addition, Axl is known as a protein that plays an important role in inducing intrinsic and acquired resistance to chemotherapy, immunotherapy, and molecularly targeted anticancer drugs. Since the first report that Axl mRNA was expressed more than twice as high in cisplatin-resistant ovarian cancer, it has been revealed that there is a correlation between Axl expression and anticancer drug resistance in breast, colorectal, and lung cancers. Recently, it has been found that overexpression of Axl is the cause of anticancer drug resistance to erlotinib, an EGFR-targeting anticancer drug, in non-small cell lung cancer with mutations in the epidermal growth factor (EGF) receptor.

Axl이 거의 모든 암종에서 암세포 성장 및 항암제 내성에 매우 중요한 역할을 함이 최근의 연구의 결과로 증명됨에 따라 Axl을 표적으로 하는 항암제가 개발되어 이에 대한 임상실험이 활발히 시행되고 있다. Axl 저해제가 암세포 사멸을 유도하는 사실과 PARP 저해제 및 PI3K 저해제 대한 항암제 내성을 극복할 수 있는 방법으로 Axl 저해가 효과적임이 밝혀졌다.As recent studies have proven that Axl plays a very important role in cancer cell growth and anticancer drug resistance in almost all carcinomas, anticancer drugs targeting Axl have been developed and clinical trials are being actively conducted. It was found that Axl inhibitor induces cancer cell death and that Axl inhibition is effective as a way to overcome anticancer drug resistance to PARP inhibitors and PI3K inhibitors.

이와 같이 지난 10년 동안의 연구결과를 통해 암 연구에 있어서 Axl의 중요성이 크게 부각되고 특히, 최근에는 Axl 저해제가 교모세포종의 성장 및 침윤, 전이를 억제한다는 연구결과가 꾸준히 발표되고 있으나(Life Sciences Volume 198, 1 April 2018, Pages 99-111),, Axl 표적 천연물 항암제의 개발은 전무한 상태이다.As such, the importance of Axl in cancer research has been greatly emphasized through the research results of the past 10 years, and in particular, recently, research results have been steadily published that Axl inhibitors inhibit the growth, invasion, and metastasis of glioblastoma (Life Sciences Volume 198, 1 April 2018, Pages 99-111),, There is no development of natural anticancer drugs targeting Axl.

이러한 배경 하에, 본 발명자들은 Axl을 표적으로 Axl 발현을 저해하여 교모세포종의 성장을 억제하는 한약재를 발굴하고자 예의 연구노력한 결과, 황금, 황백 및 복분자가 교모세포종 억제에 대한 효과가 있음을 확인하고, 본 발명을 완성하였다.Under this background, the present inventors made diligent research efforts to discover herbal medicines that inhibit the growth of glioblastoma by inhibiting Axl expression by targeting Axl. completed the present invention.

본 발명의 하나의 목적은 황금, 황백 및 복분자로 구성된 군에서 선택된 어느 하나 이상의 추출물 또는 이의 분획물을 유효성분으로 포함하는 교모세포종 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공하는 것이다.One object of the present invention is to provide a pharmaceutical composition for preventing or treating glioblastoma comprising at least one extract or fraction thereof selected from the group consisting of gold, yellow white, and raspberry as an active ingredient.

본 발명의 다른 목적은 황금, 황백 및 복분자로 구성된 군에서 선택된 어느 하나 이상의 추출물 또는 이의 분획물을 유효성분으로 포함하는 교모세포종 예방 또는 개선용 식품 조성물을 제공하는 것이다.Another object of the present invention is to provide a food composition for preventing or improving glioblastoma comprising at least one extract or fraction thereof selected from the group consisting of gold, yellow white, and raspberry as an active ingredient.

본 발명의 또 다른 목적은 황금, 황백 및 복분자로 구성된 군에서 선택된 어느 하나 이상의 추출물 또는 이의 분획물을 유효성분으로 포함하는 교모세포종 예방 또는 개선용 사료 조성물을 제공하는 것이다.Another object of the present invention is to provide a feed composition for preventing or improving glioblastoma comprising at least one extract or a fraction thereof selected from the group consisting of gold, yellow white and raspberry as an active ingredient.

본 발명의 또 다른 목적은 상기 약학적 조성물을 투여하는 단계를 포함하는 교모세포종 예방 또는 치료 방법을 제공하는 것이다.Another object of the present invention is to provide a method for preventing or treating glioblastoma comprising administering the pharmaceutical composition.

상기 목적을 달성하기 위한 본 발명의 일 실시 양태는 황금, 황백 및 복분자로 구성된 군에서 선택된 어느 하나 이상의 추출물 또는 이의 분획물을 유효성분으로 포함하는 교모세포종 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공하는 것이다.One embodiment of the present invention for achieving the above object is to provide a pharmaceutical composition for preventing or treating glioblastoma comprising at least one extract or fraction thereof selected from the group consisting of gold, yellow white, and raspberry as an active ingredient.

본 발명의 용어, “황금(Scutellaria baicalensis)”은 꿀풀과에 속하는 여러해살이 초본식물인 황금(Scutellaria baicalensis GEORGE)의 뿌리로 만든 약재를 지칭한다. 상기 황금은 일반적으로 산지의 풀밭에서 자라고 여러 대가 나와 포기로 자라고 털이 있으며 가지가 갈라진다. 원뿌리는 원뿔형이고 살이 황색이다. 한방에서 뿌리는 해열·이뇨·지사·이담 및 소염제로 사용된다. 한편, 상기 황금에 함유된 플라보노이드의 일종인 바이칼린은 항산화, 항암, 항염증의 효과를 가진다고 알려져 있다.The term of the present invention, "scutellaria baicalensis" refers to a medicine made from the root of golden (Scutellaria baicalensis GEORGE), a perennial herbaceous plant belonging to the Lamiaceae family. The gold generally grows in the grass of the mountain area, grows in several units, grows in abandonment, has hairs, and branches. The main root is conical and the flesh is yellow. In oriental medicine, the root is used as an antipyretic, diuretic, antidiarrheal, choleretic, and anti-inflammatory agent. On the other hand, baicalin, a kind of flavonoid contained in the gold, is known to have antioxidant, anticancer, and anti-inflammatory effects.

본 발명의 용어, “황백(Phellodendron amurense Ruprecht)”은 약재로 사용되는 황벽나무의 껍질을 지칭하는 것으로, 황경피라고도 불리운다. 낙엽활엽 교목으로 높이 10m 정도로 자라는데, 껍질에는 코르크가 발달했으며 속껍질은 황색이다. 우리나라에서는 제주·전남 지역을 제외한 전지역에 고르게 분포하고, 잡목 숲 또는 산속의 계곡에서 생장한다. 상기 황백은 하지 전후에 나무줄기에서 껍질을 벗겨내어 조피(粗皮:거친 껍질)를 제거하거나 썰어서 햇볕에 말려 약재로 사용된다. 상기 황백은 혈당저하 작용을 하며, 폐렴쌍구균, 인형결핵균, 포도상구균 등의 발육 및 종양세포의 번식을 저지시키고, 살균작용을 하는 것으로 알려져 있다.The term of the present invention, "Phellodendron amurense Ruprecht" refers to the bark of the hwangbaek tree used as a medicine, and is also called hwanggyeongpi. It is a deciduous broad-leaved arboreous tree that grows to a height of about 10m. In Korea, it is evenly distributed in all areas except for Jeju and Jeonnam areas, and grows in thicket forests or mountain valleys. The hwangbaek is used as a medicine by peeling the bark from the tree trunk before and after the summer solstice, removing or slicing the rough skin, and drying in the sun. It is known that the yellow-white has a blood sugar lowering action, inhibits the growth of Streptococcus pneumoniae, Mycobacterium tuberculosis, Staphylococcus aureus, etc., and propagation of tumor cells, and has a sterilizing action.

본 발명의 용어, “복분자(Rubus coreanus)”는 장미과(Rosaceae)에 속하며 중국이 원산지로 알려져 있으며 우리나라에는 제주도 및 남부지역이 주요산지로 알려져 있다. 복분자는 초여름에 검붉은 열매를 수확하여 식용으로 활용하고 있으며 예로부터 한방에서는 강장제, 강정제 및 간을 보호하는 요약으로 귀한 약재로 알려져 왔으며, 신체 허약, 양위, 유정 및 유뇨 등에 실용된다고 알려져 있다.The term of the present invention, "Rubus coreanus" belongs to Rosaceae and is known as China's origin, and Jeju Island and southern regions are known as major production areas in Korea. Bokbunja harvests dark red fruits in early summer and uses them for food. Since ancient times, it has been known as a valuable medicinal material in oriental medicine as a tonic, tonic, and liver-protecting herb, and is known to be used for physical weakness, stomach upset, oil well, and enuresis.

본 발명의 용어, “추출물”은 어떤 물질을 추출 처리하여 얻어지는 물질을 의미하는 것으로, 구체적으로 상기 본 발명의 추출처리에 의하여 얻어지는 추출액, 상기 추출액의 희석액이나, 농축액, 상기 추출액을 건조하여 얻어지는 건조물, 상기 추출액의 조정제물이나 정제물 또는 이들의 혼합물 등, 추출액 자체 및 추출액을 이용하여 형성 가능한 모든 제형의 추출물을 포함한다.As used herein, the term "extract" refers to a material obtained by extracting a substance, and specifically, an extract obtained by the extraction treatment of the present invention, a diluted solution or concentrate of the extract, and a dried product obtained by drying the extract. , It includes extracts of all formulations that can be formed using the extract itself and the extract, such as a crude product or purified product of the extract, or a mixture thereof.

상시 추출물은 황금, 황백 또는 복분자 단독 추출물일 수 있으며, 황금, 황백 및 복분자로 이루어진 군에서 선택된 둘 이상의 복합 추출물 일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 보다 구체적으로는, 황금 및 황백 추출물; 황백 및 복분자 추출물; 황금 및 복분자 추출물; 또는 황금, 황백 및 복분자 추출물; 일 수 있다.The regular extract may be a single extract of golden, yellow white or raspberry, and may be a combination of two or more extracts selected from the group consisting of golden, yellow and white, and raspberry, but is not limited thereto. More specifically, golden and yellowish extracts; yellow white and raspberry extract; golden and raspberry extracts; or golden, yellow and raspberry extracts; can be

상기 추출물을 추출하는 방법은 특별히 제한되지 않으며, 당해 기술 분야에서 통상적으로 사용하는 방법에 따라 추출할 수 있다. 상기 추출물 추출 방법의 비제한적인 예로는, 용매 추출법, 초음파 추출법, 여과법, 환류 추출법 등을 들 수 있으며, 이들은 단독으로 수행되거나 2종 이상의 방법을 병용하여 수행될 수 있다.A method for extracting the extract is not particularly limited, and may be extracted according to a method commonly used in the art. Non-limiting examples of the extract extraction method include solvent extraction, ultrasonic extraction, filtration, reflux extraction, and the like, which may be performed alone or in combination with two or more methods.

본 발명에서 상기 추출물에 사용되는 추출용매의 종류는 특별히 제한되지 않으며, 당해 기술 분야에서 공지된 임의의 용매를 사용할 수 있다. 상기 추출용매의 비제한적인 예로는 물, 탄소수 1 내지 4의 알코올 또는 이들의 혼합 용매 등을 들 수 있으며, 이들은 단독으로 사용되거나 1종 이상 혼합하여 사용될 수 있다. 구체적으로, 상기 추출용매는 열수일 수 있다.In the present invention, the type of extraction solvent used in the extract is not particularly limited, and any solvent known in the art may be used. Non-limiting examples of the extraction solvent include water, alcohol having 1 to 4 carbon atoms, or a mixed solvent thereof, which may be used alone or in combination of one or more. Specifically, the extraction solvent may be hot water.

본 발명의 용어, “분획물”은 여러 다양한 구성 성분들을 포함하는 혼합물로부터 특정 성분 또는 특정 성분 그룹을 분리하기 위하여 분획을 수행하여 얻어진 결과물을 의미한다.As used herein, the term "fraction" refers to a product obtained by performing fractionation to separate a specific component or a specific component group from a mixture containing various components.

본 발명에서 상기 분획물을 얻는 분획 방법은 교모세포종을 억제하는 효과를 나타낼 수 있는 한 특별히 이에 제한되지 않으나, 당해 기술 분야에서 통상적으로 사용하는 방법에 따라 수행될 수 있다. 예를 들어, 다양한 용매를 처리하여 수행하는 용매 분획법, 일정한 분자량 컷-오프 값을 갖는 한외 여과막을 통과시켜 수행하는 한외여과 분획법, 다양한 크로마토그래피(크기, 전하, 소수성 또는 친화성에 따른 분리를 위해 제작된 것)를 수행하는 크로마토그래피 분획법 및 이의 조합 등이 될 수 있다.In the present invention, the fractionation method for obtaining the fraction is not particularly limited as long as it can exhibit an effect of inhibiting glioblastoma, but may be performed according to a method commonly used in the art. For example, solvent fractionation performed by treating various solvents, ultrafiltration fractionation performed by passing an ultrafiltration membrane with a certain molecular weight cut-off value, various chromatography (separation according to size, charge, hydrophobicity or affinity) It may be a chromatographic fractionation method and a combination thereof that perform).

본 발명에서 상기 분획물을 얻는 데에 사용되는 분획 용매의 종류는 특별히 제한되지 아니하며, 당해 기술 분야에서 공지된 임의의 용매를 사용할 수 있다. 상기 분획 용매의 비제한적인 예로는 물, 증류수, 알코올 등의 극성 용매; 헥산(Hexan), 에틸 아세테이트(Ethyl acetate), 클로로포름(Chloroform), 디클로로메탄(Dichloromethane) 등의 비극성 용매 등을 들 수 있다. 이들은 단독으로 사용되거나 2 종 이상 혼합하여 사용될 수 있다. 상기 분획 용매 중 알코올을 사용하는 경우에는 바람직하게는 C1 내지 C4의 알코올을 사용할 수 있다.In the present invention, the type of fractionation solvent used to obtain the fraction is not particularly limited, and any solvent known in the art may be used. Non-limiting examples of the fractionation solvent include polar solvents such as water, distilled water, and alcohol; and non-polar solvents such as hexane, ethyl acetate, chloroform, and dichloromethane. These may be used alone or in combination of two or more. In the case of using an alcohol among the fractionation solvents, C1 to C4 alcohols may be preferably used.

본 발명의 용어, “예방”은 본 발명에 따른 약학적 조성물의 투여에 의해 교모세포종의 성장을 억제시키거나 또는 지연시키는 모든 행위를 의미한다.The term of the present invention, "prevention" refers to all activities that inhibit or delay the growth of glioblastoma by administration of the pharmaceutical composition according to the present invention.

본 발명의 용어, “치료”는 상기 약학적 조성물의 투여에 의해 교모세포종의 의심 및 발병 개체의 증상이 호전되거나 이롭게 변경되는 모든 행위를 의미한다.As used herein, the term "treatment" refers to all activities that improve or beneficially change the symptoms of suspected or affected subjects of glioblastoma by administration of the pharmaceutical composition.

본 발명의 약학적 조성물에 포함된 황금, 황백 또는 복분자 추출물의 함량은 특별히 이에 제한되지 않으나, 최종 조성물 총 중량을 기준으로 0.0001 내지 80 중량%, 0.0001 내지 50 중량%, 보다 구체적으로 0.01 내지 20 중량%의 함량으로 포함될 수 있다.The content of the gold, yellow white, or raspberry extract included in the pharmaceutical composition of the present invention is not particularly limited thereto, but is 0.0001 to 80% by weight, 0.0001 to 50% by weight, more specifically 0.01 to 20% by weight based on the total weight of the final composition. It may be included in an amount of %.

본 발명의 약학적 조성물은, 약학적으로 허용 가능한 담체, 부형제 또는 희석제를 추가로 포함할 수 있는데, 상기 담체는 비자연적 담체(non-naturally occuring carrier)를 포함할 수 있다.The pharmaceutical composition of the present invention may further include a pharmaceutically acceptable carrier, excipient or diluent, and the carrier may include a non-naturally occurring carrier.

보다 구체적으로, 상기 약학적 조성물에 포함될 수 있는 담체, 부형제 및 희석제로는 락토즈, 덱스트로즈, 수크로스, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말티톨, 전분, 아카시아 고무, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로즈, 메틸 셀룰로즈, 미정질 셀룰로스, 폴리비닐 피롤리돈, 물, 메틸히드록시벤조에이트, 프로필히드록시벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트, 폴리카프로락톤(polycaprolactone), 폴리락틱액시드(Poly Lactic Acid), 폴리-L-락틱액시드(poly-L-lactic acid), 광물유 등을 들 수 있다.More specifically, carriers, excipients, and diluents that may be included in the pharmaceutical composition include lactose, dextrose, sucrose, sorbitol, mannitol, xylitol, erythritol, maltitol, starch, gum acacia, alginate, gelatin, and calcium phosphate. , calcium silicate, cellulose, methyl cellulose, microcrystalline cellulose, polyvinyl pyrrolidone, water, methylhydroxybenzoate, propylhydroxybenzoate, talc, magnesium stearate, polycaprolactone, polylactic acid (Poly Lactic Acid), poly-L-lactic acid, mineral oil, and the like.

상기 약학적 조성물은 각각 통상의 방법에 따라 산제, 과립제, 정제, 캡슐제, 현탁액, 에멀젼, 시럽, 에어로졸 등의 경구형 제형, 외용제, 좌제 및 멸균 주사용액의 형태로 제형화하여 사용될 수 있으며, 담체의 형태로는 각종 부정형의 담체, 마이크로 스피어, 나노파이버 등을 포함할 수 있다.The pharmaceutical compositions may be formulated and used in the form of oral formulations such as powders, granules, tablets, capsules, suspensions, emulsions, syrups, aerosols, external preparations, suppositories and sterile injection solutions according to conventional methods, respectively, The form of the carrier may include various irregular carriers, microspheres, nanofibers, and the like.

제제화할 경우에는 보통 사용하는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 조제될 수 있다.When formulated, it may be prepared using diluents or excipients such as commonly used fillers, extenders, binders, wetting agents, disintegrants, and surfactants.

경구투여를 위한 고형 제제에는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등이 포함되며, 이러한 고형 제제는 상기 추출물과 이의 분획물들에 적어도 하나 이상의 부형제 예를 들면, 전분, 칼슘 카보네이트(calcium carbonate), 수크로스(sucrose) 또는 락토오스(lactose), 젤라틴 등을 섞어 조제될 수 있다. 또한, 단순한 부형제 이외에 마그네슘 스티레이트, 탈크 같은 윤활제들도 사용될 수 있다.Solid preparations for oral administration include tablets, pills, powders, granules, capsules, etc., and these solid preparations contain at least one excipient such as starch, calcium carbonate, It may be prepared by mixing sucrose or lactose, gelatin, and the like. In addition to simple excipients, lubricants such as magnesium styrate and talc may also be used.

경구투여를 위한 액상 제제로는 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제 등이 해당되는데 흔히 사용되는 단순 희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다.Liquid preparations for oral administration include suspensions, internal solutions, emulsions, syrups, etc. In addition to water and liquid paraffin, which are commonly used simple diluents, various excipients such as wetting agents, sweeteners, aromatics, and preservatives may be included. there is.

비경구 투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결건조 제제, 좌제 등이 포함될 수 있다. 비수성용제, 현탁제로는 프로필렌글리콜(propylene glycol), 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다.Formulations for parenteral administration may include sterilized aqueous solutions, non-aqueous solvents, suspensions, emulsions, freeze-dried formulations, suppositories, and the like. Propylene glycol, polyethylene glycol, vegetable oils such as olive oil, and injectable esters such as ethyl oleate may be used as non-aqueous solvents and suspending agents.

본 발명의 다른 실시 양태는 상기 약학적 조성물을 개체에 투여하는 단계를 포함하는 교모세포종의 예방 또는 치료방법을 제공한다.Another embodiment of the present invention provides a method for preventing or treating glioblastoma comprising administering the pharmaceutical composition to a subject.

이때, 상기 “약학적 조성물”, “예방” 및 “치료”에 대한 설명은 상기에서 서술한 바와 같다.At this time, the description of the "pharmaceutical composition", "prevention" and "treatment" is as described above.

본 발명의 약학적 조성물은 교모세포종의 예방 또는 치료 효과를 나타내므로, 이를 개체에 투여하는 단계를 포함하는 본 발명의 방법은 교모세포종의 예방 또는 치료에 유용하게 활용될 수 있다.Since the pharmaceutical composition of the present invention exhibits an effect of preventing or treating glioblastoma, the method of the present invention comprising administering the composition to a subject can be usefully used for preventing or treating glioblastoma.

본 발명의 용어, "투여"는 적절한 방법으로 개체에게 상기 조성물을 도입하는 것을 의미한다.As used herein, "administration" means introducing the composition to a subject in an appropriate manner.

본 발명의 용어, "개체"는 교모세포종이 발병하였거나 발병할 수 있는 인간을 포함한 쥐, 생쥐, 가축 등의 모든 동물을 의미하고, 구체적인 예로, 인간을 포함한 포유동물일 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.As used herein, the term "individual" refers to all animals such as rats, mice, livestock, etc., including humans that have or may develop glioblastoma, and may be mammals, including humans, as specific examples, but are not limited thereto. .

본 발명의 또 다른 실시 양태는 황금, 황백 및 복분자로 구성된 군에서 선택된 어느 하나 이상의 추출물 또는 이의 분획물을 유효성분으로 포함하는, 교모세포종의 예방 또는 개선용 식품 조성물을 제공한다.Another embodiment of the present invention provides a food composition for preventing or improving glioblastoma, comprising at least one extract or fraction thereof selected from the group consisting of gold, yellow white, and raspberry as an active ingredient.

이때, 상기 용어 “황금”, “황백”, “복분자”, “추출물”, “분획물” 및 “예방”의 정의는 상기에서 서술한 바와 같다.At this time, the definitions of the terms "gold", "yellow white", "bokbunja", "extract", "fraction" and "prevention" are as described above.

본 발명의 용어, "개선"은 상기 조성물의 투여로 치료되는 상태와 관련된 파라미터, 예를 들면 증상의 정도를 적어도 감소시키는 모든 행위를 의미한다.As used herein, the term "improvement" refers to any activity that at least reduces a parameter related to a condition to be treated by administration of the composition, for example, the severity of a symptom.

본 발명에 따른 황금, 황백 또는 복분자 추출물은 우수한 교모세포종 억제 효과를 나타내므로, 교모세포종의 예방 또는 개선을 목적으로 식품 조성물에 포함될 수 있으며, 상기 식품 조성물은 일상적으로 섭취하는 것이 가능하기 때문에 교모세포종의 예방 또는 개선에 대하여 높은 효과를 기대할 수 있다.Since the golden, yellow white or raspberry extract according to the present invention exhibits an excellent glioblastoma inhibitory effect, it may be included in a food composition for the purpose of preventing or improving glioblastoma, and since the food composition can be consumed daily, glioblastoma A high effect can be expected for the prevention or improvement of

본 발명에서 용어, "식품"은 육류, 소시지, 빵, 초콜릿, 캔디류, 스낵류, 과자류, 피자, 라면, 기타 면류, 껌류, 아이스크림류를 포함한 낙농제품, 각종 스프, 음료수, 차, 드링크제, 알코올음료, 비타민 복합제, 건강기능식품 등의 통상적인 의미에서의 식품을 모두 포함하며, 본 발명의 황금 또는 황백을 포함할 수 있는 한, 이에 제한되지 않는다.As used herein, the term "food" refers to meat, sausage, bread, chocolate, candy, snacks, confectionery, pizza, ramen, other noodles, chewing gum, dairy products including ice cream, various soups, beverages, tea, drinks, and alcoholic beverages. , Vitamin complexes, including all food in the conventional sense, such as health functional food, as long as it can include the gold or yellowish white of the present invention, it is not limited thereto.

본 발명의 용어, "건강기능식품"은 건강기능식품에 관한 법률 제6727호에 따른 인체에 유용한 기능성을 가진 원료나 성분을 사용하여 제조 및 가공한 식품을 의미하며, '기능성'은 인체의 구조 및 기능에 대하여 영양소를 조절하거나 생리학적 작용 등과 같은 보건 용도에 유용한 효과를 얻는 것을 의미한다. 한편, 건강식품은 일반식품에 비해 적극적인 건강유지나 증진 효과를 가지는 식품을 의미하고, 건강보조식품은 건강 보조 목적의 식품을 의미하는데, 경우에 따라, 건강기능식품, 건강식품, 건강보조식품의 용어는 혼용될 수 있다.The term of the present invention, "health functional food" refers to food manufactured and processed using raw materials or ingredients having useful functionality for the human body according to Act No. 6727 on Health Functional Food, and 'functional' refers to the structure of the human body. and to obtain useful effects for health uses such as regulating nutrients with respect to functions or physiological actions, and the like. On the other hand, health food refers to food that has an active health maintenance or promotion effect compared to general food, and health supplement food refers to food for the purpose of supplementing health. In some cases, the terms of health functional food, health food, and health supplement food can be mixed.

본 발명의 황금, 황백 또는 복분자는 그대로 첨가되거나 다른 식품 또는 식품 성분과 함께 사용될 수 있고, 통상적인 방법에 따라 적절하게 사용될 수 있다.The golden, yellowish white or bokbunja of the present invention may be added as is or used together with other foods or food ingredients, and may be appropriately used according to conventional methods.

본 발명의 식품은 당 업계에서 통상적으로 사용되는 방법에 의하여 제조 가능하며, 상기 제조 시에는 당 업계에서 통상적으로 첨가하는 원료 및 성분을 첨가하여 제조할 수 있다. 구체적으로, 상기 식품 조성물은 생리학적으로 허용 가능한 담체를 추가로 포함할 수 있는데, 담체의 종류는 특별히 제한되지 않으며 당해 기술 분야에서 통상적으로 사용되는 담체라면 어느 것이든 사용할 수 있다. 또한, 상기 식품 조성물은 방부제, 살균제, 산화방지제, 착색제, 발색제, 표백제, 조미료, 감미료, 향료, 팽창제, 강화제, 유화제, 증점제, 피막제, 검기초제, 거품억제제, 용제, 개량제 등의 식품 첨가물을 포함할 수 있다. 상기 첨가물은 식품의 종류에 따라 선별되고 적절한 양으로 사용될 수 있다.The food of the present invention can be prepared by a method commonly used in the art, and can be prepared by adding raw materials and components commonly added in the art during the preparation. Specifically, the food composition may further include a physiologically acceptable carrier, the type of carrier is not particularly limited, and any carrier commonly used in the art may be used. In addition, the food composition contains food additives such as preservatives, bactericides, antioxidants, colorants, coloring agents, bleaching agents, seasonings, sweeteners, flavoring agents, expanding agents, reinforcing agents, emulsifiers, thickeners, coating agents, gum base agents, foam inhibitors, solvents, and improvers. can include The additive may be selected according to the type of food and used in an appropriate amount.

또한, 상기 식품의 제형은 식품으로 인정되는 제형이면 제한 없이 제조될 수 있다. 본 발명의 식품용 조성물은 다양한 형태의 제형으로 제조될 수 있으며, 일반 약품과는 달리 식품을 원료로 하여 약품의 장기 복용 시 발생할 수 있는 부작용 등이 없는 장점이 있고 휴대성이 뛰어나므로, 본 발명의 식품은 교모세포종의 예방 또는 개선의 효과를 증진시키기 위한 보조제로 섭취가 가능하다.In addition, the formulation of the food may be prepared without limitation as long as the formulation is recognized as food. The composition for food of the present invention can be prepared in various types of formulations, and unlike general drugs, it has the advantage of not having side effects that may occur when taking drugs for a long time using food as a raw material, and has excellent portability, so the present invention Of the foods can be consumed as supplements to enhance the effect of preventing or improving glioblastoma.

본 발명의 황금, 황백 또는 복분자는 교모세포종의 예방 또는 개선 효과를 나타낼 수 있다면 식품조성물에 다양한 중량%로 포함될 수 있다. 구체적으로 식품 조성물의 총 중량 대비 0.00001 내지 100 중량% 또는 0.01 내지 80 중량%로 포함될 수 있으나, 이에 제한되지 않는다. 건강 및 위생을 목적으로 장기간 섭취할 경우에는 상기 범위 이하의 함량을 포함할 수 있으며, 안전성 면에서 아무런 문제가 없기 때문에 유효성분은 상기 범위 이상의 양으로도 사용될 수 있다.Golden, yellowish white or bokbunja of the present invention may be included in various weight percent in a food composition if it can exhibit an effect of preventing or improving glioblastoma. Specifically, it may be included in 0.00001 to 100% by weight or 0.01 to 80% by weight based on the total weight of the food composition, but is not limited thereto. In the case of long-term intake for health and hygiene purposes, the content below the above range may be included, and since there is no problem in terms of safety, the active ingredient may be used in an amount above the above range.

본 발명의 또 다른 실시 양태는 황금, 황백, 및 복분자로 구성된 군에서 선택된 어느 하나 이상의 추출물 또는 이의 분획물을 유효성분으로 포함하는, 교모세포종의 예방 또는 개선용 사료 조성물을 제공한다.Another embodiment of the present invention provides a feed composition for preventing or improving glioblastoma, comprising at least one extract or fraction thereof selected from the group consisting of gold, yellow white, and raspberry as an active ingredient.

이때, 상기 용어 “황금”, “황백”, “복분자”, “추출물”, “분획물”, “예방” 및 “개선”의 정의는 상기에서 서술한 바와 같다.At this time, the definitions of the terms "gold", "yellow white", "bokbunja", "extract", "fraction", "prevention" and "improvement" are as described above.

본 발명에 따른 황금, 황백 또는 복분자는 우수한 교모세포종 치료 효과를 나타내므로, 교모세포종의 예방 또는 개선을 목적으로 사료 조성물에 포함될 수 있으며, 상기 사료 조성물은 동물이 일상적으로 섭취하는 것이 가능하기 때문에 교모세포종의 예방 또는 개선에 대하여 높은 효과를 기대할 수 있다.Since golden, yellow white or black raspberry according to the present invention exhibits excellent glioblastoma treatment effect, it may be included in a feed composition for the purpose of preventing or improving glioblastoma, and since the feed composition can be consumed by animals on a daily basis, A high effect can be expected for the prevention or improvement of blastoma.

본 발명의 용어, "사료"는 동물이 먹고, 섭취하며, 소화시키기 위한 또는 이에 적당한 임의의 천연 또는 인공 규정식, 한끼식 등 또는 상기 한끼식의 성분을 의미한다.As used herein, the term "feed" refers to any natural or artificial diet, meal, etc., or component of said meal, intended for or suitable for consumption by animals.

상기 사료의 종류는 특별히 제한되지 아니하며, 당해 기술 분야에서 통상적으로 사용되는 사료를 사용할 수 있다. 상기 사료의 비제한적인 예로는, 곡물류, 근과류, 식품 가공 부산물류, 조류, 섬유질류, 제약 부산물류, 유지류, 전분류, 박류 또는 곡물 부산물류 등과 같은 식물성 사료; 단백질류, 무기물류, 유지류, 광물성류, 유지류, 단세포 단백질류, 동물성 플랑크톤류 또는 음식물 등과 같은 동물성 사료를 들 수 있다. 이들은 단독으로 사용되거나 2종 이상을 혼합하여 사용될 수 있다.The type of feed is not particularly limited, and feeds commonly used in the art may be used. Non-limiting examples of the feed include vegetable feeds such as grains, root fruits, food processing by-products, algae, fibers, pharmaceutical by-products, oils and fats, starches, meal or grain by-products; Animal feed such as proteins, inorganic materials, oils, mineral oils, oils, single cell proteins, zooplankton, or food may be mentioned. These may be used alone or in combination of two or more.

본 발명의 황금, 황백 또는 복분자는 우수한 교모세포종 치료 효과를 나타내므로, 약학적 조성물 또는 식품에 유효성분으로 포함되어 교모세포종의 치료제 또는 개선제 등의 개발에 이용될 수 있다.Since the gold, yellow white, or raspberry of the present invention exhibits excellent glioblastoma treatment effect, it can be included as an active ingredient in a pharmaceutical composition or food and used for the development of a treatment or improvement agent for glioblastoma.

도 1은 교모세포종인 U87MG와 U373MG 세포에 shRNA를 통해 Axl 유전자를 손실시켜, Axl이 교모세포종 성장에 미치는 영향을 MTT 분석을 통해 비교한 그래프이다.
도 2는 Axl 유전자가 손실된 교모세포종 U87MG와 U373MG에서 어떠한 메카니즘이 억제되어 교모세포종의 성장이 저해되었는지 웨스턴 블랏팅을 통해 분석한 그래프이다.
도 3은 Axl을 억제할 수 있는 한약재를 찾기 위해 26종의 한약제제 물 추출물을 교모세포종인 U87MG에 24시간 처리한 뒤, 웨스턴 블랏팅을 통해 Axl과 GAPDH의 발현양을 비교한 결과를 나타내는 그래프이다.
도 4는 Axl을 억제하는 효과를 보인 황백 추출물을 교모세포종인 U87MG에 48시간 동안 처리하여, 상기 세포의 성장을 비료한 결과를 나타내는 그래프이다.
도 5는 Axl을 억제하는 효과를 보인 황금 추출물을 교모세포종인 U87MG에 48시간 동안 처리하여, 상기 세포의 성장을 비료한 결과를 나타내는 그래프이다.
도 6은 교모세포종의 성장을 억제하는 효과를 보인 황금과 황백이 어떠한 메카니즘을 억제하여 교모세포종의 성장을 저해하였는지 웨스턴 블랏팅을 통해 분석한 그래프이다.
Figure 1 is a graph comparing the effect of Axl on glioblastoma growth through MTT analysis by loss of the Axl gene through shRNA in glioblastoma U87MG and U373MG cells.
Figure 2 is a graph analyzing which mechanism is inhibited in glioblastoma U87MG and U373MG in which the Axl gene is lost to inhibit glioblastoma growth through Western blotting.
Figure 3 is a graph showing the results of comparing the expression levels of Axl and GAPDH through western blotting after treating 26 kinds of herbal medicine extracts with glioblastoma U87MG for 24 hours to find herbal medicines capable of inhibiting Axl. am.
Figure 4 is a graph showing the results of fertilizing the growth of the cells by treating glioblastoma U87MG with a yellowish white extract showing an effect of inhibiting Axl for 48 hours.
Figure 5 is a graph showing the results of fertilizing the growth of the cells by treating the gold extract showing the effect of inhibiting Axl to glioblastoma U87MG for 48 hours.
Figure 6 is a graph analyzing through Western blotting which mechanism gold and yellow, which showed the effect of inhibiting the growth of glioblastoma, inhibited the growth of glioblastoma.

이하, 하기 실시예에 의하여 본 발명을 더욱 상세하게 설명하고자 한다. 단, 하기 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것일 뿐 본 발명의 범위가 이들만으로 한정되는 것은 아니다.Hereinafter, the present invention will be described in more detail by the following examples. However, the following examples are only for exemplifying the present invention, and the scope of the present invention is not limited only to these.

실시예 1: 한약재 추출물 준비Example 1: Preparation of Herbal Medicine Extract

본 발명에서 사용한 한약재 추출물은 한풍제약으로부터 제공 받았으며 한약재 원료시험 규정을 준수하였다. 추출법은 30% 주정에서 추출한 후 감압농축기를 이용하여 주정을 모두 제거한 후 동결 건조하여 추출 분말을 분리하였다. 얻은 분말은 3차 증류수에 200mg/ml로 녹여 사용하였다.The herbal extract used in the present invention was provided by Hanpoong Pharmaceutical and complied with the herbal medicine raw material test regulations. The extraction method was extracted from 30% alcohol, and then all the alcohol was removed using a vacuum concentrator, and then freeze-dried to separate the extracted powder. The obtained powder was dissolved in tertiary distilled water at 200 mg/ml and used.

실시예 2: 악성교모세포종 세포 배양Example 2: Glioblastoma malignant cell culture

본 발명에서 사용한 U87MG 교모세포종과 HEK293T (Human embryonic kidney cells 293T)은 한국세포주은행(서울대 의대 암연구소 소재)으로부터 분양받아 실험에 사용하였다. U87MG와 HEK293T 세포는 DMEM (Dulbecco Modified Eagle Medium)에 10% FBS (Fetal Bovine Serum) 및 1% 항생제(P/S, Penicillin and Streptomycin)을 첨가한 세포배양액을 이용하여 37℃의 온도와 5%의 CO2가 유지되는 세포배양기안에서 배양 유지하였다. U87MG glioblastoma and HEK293T (Human embryonic kidney cells 293T) used in the present invention were distributed from the Korea Cell Line Bank (Seoul National University College of Medicine, Cancer Institute) and used in the experiment. U87MG and HEK293T cells were cultured in DMEM (Dulbecco Modified Eagle Medium) containing 10% Fetal Bovine Serum (FBS) and 1% antibiotics (P/S, Penicillin and Streptomycin) at 37°C and 5% The culture was maintained in a cell incubator where CO 2 was maintained.

실시예 3: Axl 소실에 의한 악성교모세포종 성장의 억제Example 3: Inhibition of glioblastoma malignant growth by loss of Axl

Axl은 거의 모든 암종에서 암세포 성장 및 항암제 내성에 매우 중요한 역할을 하는 것으로 알려져 있기에, Axl 발현 소실이 뇌암세포 성장에 미치는 영향을 알아보기 위하여 Axl 발현을 소실시켜 확인하였다.Since Axl is known to play a very important role in cancer cell growth and anticancer drug resistance in almost all carcinomas, the effect of Axl expression loss on brain cancer cell growth was examined by knocking down Axl expression.

보다 구체적으로, 서로 다른 두 개의 Axl shRNA (#2, #4)를 발현하는 바이러스를 lentiviral shRNA를 이용하여 U87MG 및 U373MG세포에 감염시켜 Axl의 발현을 소실시켰다. 감염된 U87MG 및 U373MG세포는 5일 후에 5x104개의 개수로 96웰 플레이트에 접종하고, 48시간동안 세포를 배양한 후 MTT 분석을 실시하였다.More specifically, U87MG and U373MG cells were infected with viruses expressing two different Axl shRNAs (#2 and #4) using lentiviral shRNAs to abolish Axl expression. The infected U87MG and U373MG cells were inoculated into a 96-well plate in the number of 5x10 4 cells after 5 days, and the cells were cultured for 48 hours, and then MTT assay was performed.

1x106ml 개수의 HEK293T를 6well plate에 plating한 다음날 1μg 의 pLKO.1/shNS 혹은 pLKO.1/shAxl, 0.75μg psPAX2(packaging plasmid), 및 0.25 μg pDM2.G(envelope plasmid)를 Lipofectamine 3000 reagent를 이용, 리포좀 매개 유전자 이입방법을 통하여 세포 안으로 전달하였다. 유전자이입 후 각각 2일과 3일이 되는 시점에 2ml의 세포배양액을 모은 후 0.4 μm syringe filter를 이용하여 필터링하여 세포에 감염시켰다.The next day after plating 1x10 6 ml of HEK293T in a 6-well plate, 1 μg of pLKO.1/shNS or pLKO.1/shAxl, 0.75 μg psPAX2 (packaging plasmid), and 0.25 μg pDM2.G (envelope plasmid) were added to Lipofectamine 3000 reagent. It was delivered into cells through liposome-mediated transgenic method. On the 2nd and 3rd day after transgenic, respectively, 2ml of the cell culture medium was collected and filtered using a 0.4 μm syringe filter to infect the cells.

감염된 세포는 5일간 배양 후, 0.5 mg/ml MTT 시약을 200μl씩 분주하고 37℃에서 2시간동안 추가 배양하였다. 이후 MTT 시약을 제거하고 DMSO를 200μl씩 각 웰에 분주하여 형성된 포르마잔을 모두 녹인 후 ELISA 리더기를 이용하여 540nm에서 흡광도를 측정하였다.After culturing the infected cells for 5 days, 200 μl of 0.5 mg/ml MTT reagent was dispensed and further cultured at 37° C. for 2 hours. Thereafter, the MTT reagent was removed and 200 μl of DMSO was dispensed into each well to dissolve all of the formed formazan, and then the absorbance was measured at 540 nm using an ELISA reader.

그 결과, 도 1에서 보듯이, Axl 발현이 소실된 U87MG 및 U373MG 세포에서 대조군 세포에 비교하여 shAxl #2, shAxl #4에서 모두 50 % 이하의 세포성장율을 보였다. As a result, as shown in FIG. 1, both shAxl #2 and shAxl #4 showed a cell growth rate of 50% or less in U87MG and U373MG cells in which Axl expression was lost, compared to control cells.

이를 통해, Axl의 발현이 악성교모세포종의 성장에 있어서도 매우 중요한 역할을 하는 단백질임을 알 수가 있었다.Through this, it was found that the expression of Axl is a protein that plays a very important role in the growth of glioblastoma malignant tumor.

실시예 4: Axl 소실에 의한 악성교모세포종 성장의 세포 신호전달체계 변화Example 4: Cell Signal Transduction System Changes in Glioblastoma Malignant Growth by Loss of Axl

Axl 소실이 어떠한 세포신호경로를 통하여 악성교모세포종의 성장을 억제하는지를 살펴보기 위하여 ERK, p38, JNK1, AKT, S6K 및 STAT3의 발현을 분석하였다.Expressions of ERK, p38, JNK1, AKT, S6K, and STAT3 were analyzed to examine which cell signaling pathways the loss of Axl suppresses the growth of glioblastoma malignant tumor.

보다 구체적으로, ERK, p38, JNK1, AKT, S6K 및 STAT3는 암세포 성장과 밀접한 관련이 있는 대표적인 신호전달체계이다. 따라서 상기 Axl이 소실된 U87MG 및 U373MG 세포에서 ERK, p38, JNK1, AKT, S6K 및 STAT3의 활성을 나타내는 각 단백질의 인산화정도를 웨스턴 블랏팅을 통하여 확인하였다.More specifically, ERK, p38, JNK1, AKT, S6K and STAT3 are representative signal transduction systems closely related to cancer cell growth. Accordingly, the levels of phosphorylation of each protein representing the activity of ERK, p38, JNK1, AKT, S6K, and STAT3 in the Axl-depleted U87MG and U373MG cells were confirmed through Western blotting.

상기 U87MG 및 U373MG를 PBS로 세척하고 RIPA buffer(150mM NaCl, 1% NP-40, 0.5% DOC, 0.1% SDS, 50mM Tris(pH8.0), 1mM EDTA, 1mM PMSF, 1mM NaF, 1mM Na3PO4, 1μg/mL aprotinin, leupeptin, pepstatin)를 사용하여 용해하고 13,000ⅹg로 20분간 원심분리를 통해 단백질을 분리하였다. The U87MG and U373MG were washed with PBS and RIPA buffer (150 mM NaCl, 1% NP-40, 0.5% DOC, 0.1% SDS, 50 mM Tris (pH8.0), 1 mM EDTA, 1 mM PMSF, 1 mM NaF, 1 mM NaPO, 1 μg /mL aprotinin, leupeptin, pepstatin) was used to dissolve the protein, and the protein was separated by centrifugation at 13,000ⅹg for 20 minutes.

동량의 단백질 20μg을 10% sodium dodecyl sulfate-polyacrylamide gel electrophoresis (SDS-PAGE)로 분리한 다음, Trans-blot unit를 사용하여 분리된 단백질을 니트로섬유소막(nitrocellulose membrane;NC)에 전이(transfer)하였다. 단백질이 전이된 막은 5% 무지방 탈지분유(0.1% Tween-20을 함유한 Tris buffered saline: TBS-T)로 실온에서 1시간 블락킹하고, 1:1000의 농도로 희석한 1차 항체는 4℃에서 16시간 반응시켰다. PBS에 세척과정을 거친 후 2차 항체를 1:5,000으로 희석하여 실온에서 1시간 반응시켰다. 세척과정을 거친 후 Pierce ECL Western Blotting Substrate를 막에 도포한 후 암실에서 필름과 반응시켜 밴드를 확인하였다.20μg of the same amount of protein was separated by 10% sodium dodecyl sulfate-polyacrylamide gel electrophoresis (SDS-PAGE), and then the separated protein was transferred to a nitrocellulose membrane (NC) using a Trans-blot unit. . The protein-transferred membrane was blocked with 5% non-fat skim milk powder (Tris buffered saline containing 0.1% Tween-20: TBS-T) at room temperature for 1 hour, and the primary antibody diluted at a concentration of 1:1000 was incubated with 4 It was reacted for 16 hours at °C. After washing in PBS, the secondary antibody was diluted 1:5,000 and reacted at room temperature for 1 hour. After going through the washing process, Pierce ECL Western Blotting Substrate was applied to the membrane and reacted with the film in a dark room to confirm the band.

그 결과, 도 2에서 보듯이, U87MG과 U373MG 세포에서 동일하게 Axl 소실에 의해 STAT3의 활성만이 감소하였으며 다른 신호전달체계는 변화가 없음을 알 수 있었다.As a result, as shown in FIG. 2, it was found that only the activity of STAT3 was reduced by the loss of Axl in the same way in U87MG and U373MG cells, and there was no change in other signaling pathways.

이를 통해, Axl 소실은 STAT3의 활성을 감소시켜 교모세포종의 성장을 억제하는 것을 확인하였다.Through this, it was confirmed that the loss of Axl inhibits the growth of glioblastoma by reducing the activity of STAT3.

실시예 5: Axl 단백질 발현양을 감소시키는 한약재 스크리닝Example 5: Chinese herbal medicine screening to reduce Axl protein expression

상기 과정을 통해 교모세포종의 Axl 발현 감소가 교모세포종의 성장을 억제하는 것을 확인하였다. 따라서 Axl 발현을 감소시키는 한약재를 찾기 위하여, 26개 종류의 한약제제 물 추출물을 대표적인 악성교모세포종인 U87MG 세포주에 처리하고 웨스턴 블랏팅을 통해 Axl 발현양을 확인하였다.Through the above process, it was confirmed that the reduction of Axl expression in glioblastoma suppressed the growth of glioblastoma. Therefore, in order to find herbal medicines that reduce Axl expression, water extracts of 26 kinds of herbal preparations were treated with U87MG cell line, a representative glioblastoma malignant cell line, and the amount of Axl expression was confirmed by Western blotting.

보다 구체적으로, 한약제제 물 추출물은 각각 500μg/ml의 농도로 24시간동안 처리하였다. 한약제제의 추출, 세포 배양 및 웨스턴 블랏팅 방법은 상기에서 설명한 바와 같다.More specifically, the herbal preparation water extract was treated for 24 hours at a concentration of 500 μg/ml, respectively. Extraction of herbal preparations, cell culture and Western blotting methods are as described above.

그 결과, 도 3에서 보듯이, 복분자, 천화분, 황금, 또는 황백을 처리하였을 때 단백질 밴드의 두께가 줄어드는 것을 확인하였다. As a result, as shown in FIG. 3, it was confirmed that the thickness of the protein band was reduced when bokbunja, cheonhwabun, gold, or yellow white were treated.

이를 통해, 복분자, 천화분, 황금 또는 황백이 Axl의 발현을 억제하고 감소시켜 교모세포종을 치료할 수 있는 한약재가 될 수 있음을 확인하였다. Through this, it was confirmed that bokbunja, cheonhwabun, golden or yellow white can be a herbal medicine that can treat glioblastoma by inhibiting and reducing the expression of Axl.

실시예 6: 황백, 황금 추출물의 악성교모세포종 성장억제 효과Example 6: Glioblastoma malignant growth inhibitory effect of yellow-white and gold extracts

Axl 발현소실 능력이 검증된 한약재 추출물 중 황백 또는 황금 추출물이 악성교모세포종 세포 성장에 어떠한 역할을 미치는지 살펴보기 위해 상기 추출물을 세포배양액에 포함하고 U87MG 세포를 배양하여 MTT 분석을 실시하였다.In order to examine the role of the extracts of herbal medicines for which the ability to lose Axl expression was verified, the yellow-white or gold extracts played a role in glioblastoma malignant cell growth.

보다 구체적으로, U87MG 세포를 96웰 플레이트에 5x104/ml 개수로 접종한 후, 다음날 황백 추출물을 500μg/ml의 농도로 48시간동안 처리하고, 황금 추출물은 20 내지 1000μg/ml의 농도로 처리하였다. 본 발명에서 사용된 한약제제의 추출 방법, 세포 배양 방법, MTT 분석 방법은 상기에서 설명한 바와 같다.More specifically, U87MG cells were inoculated in a 96-well plate at a number of 5x10 4 /ml, and the next day, the yellow-white extract was treated at a concentration of 500 μg/ml for 48 hours, and the golden extract was treated at a concentration of 20 to 1000 μg/ml. . The extraction method, cell culture method, and MTT analysis method of the herbal preparation used in the present invention are as described above.

그 결과, 도 4에서 보듯이, 500μg/ml의 황백 추출물을 포함하는 세포배양액에 키운 U87MG세포는 추출물을 포함하지 않은 대조군과 비교하여 약 65%의 세포성장율을 보였으며, 도 5에서 보듯이, 황금 추출물은 1000μg/ml에서 대조군과 비교하여 약 30%의 세포성장율을 보였다.As a result, as shown in FIG. 4, the U87MG cells grown in the cell culture medium containing 500 μg/ml of the yellow-white extract showed a cell growth rate of about 65% compared to the control group without the extract. As shown in FIG. 5, The golden extract showed a cell growth rate of about 30% compared to the control group at 1000 μg/ml.

이를 통해, 황금 또는 황백 추출물이 U87MG세포의 Axl의 발현억제 및 교모세포종 성장억제능이 있음을 확인하였다.Through this, it was confirmed that the golden or yellowish white extract had the ability to inhibit the expression of Axl in U87MG cells and to inhibit the growth of glioblastoma.

실시예 7: 황백, 황금 추출물에 의한 교모세포종의 세포 신호전달체계 변화Example 7: Cell Signal Transduction System Changes in Glioblastoma by Yellow and Gold Extracts

상기 과정을 통해 Axl이 소실된 교모세포종은 STAT3의 신호전달체계의 활성이 감소하는 것을 확인하였다. 황백, 황금 추출물은 어떠한 세포신호경로를 통하여 암세포의 성장을 억제하는지 웨스턴 블랏팅을 통해 확인하였다.It was confirmed that the activity of the STAT3 signal transduction system was reduced in glioblastomas in which Axl was lost through the above process. It was confirmed through Western blotting that the yellow-white and gold extracts inhibited the growth of cancer cells through which cell signaling pathways.

보다 구체적으로, 500μg/ml 농도의 황금 또는 황백추출물을 U87MG세포에 48시간동안 처리한 후, 상기 ERK, p38, JNK1, AKT, S6K 및 STAT3의 활성을 나타내는 각 단백질의 인산화정도를 웨스턴블랏팅을 통해 확인하였으며 사용된 웨스턴 블랏팅 방법은 상기에서 서술한 바와 같다.More specifically, after treating U87MG cells with a golden or yellowish white extract at a concentration of 500 μg / ml for 48 hours, the phosphorylation level of each protein showing the activity of ERK, p38, JNK1, AKT, S6K and STAT3 was measured by Western blotting It was confirmed through and the Western blotting method used was as described above.

그 결과, 도 6에서 보듯이, 500μg/ml 농도의 황백, 황금 추출물을 48시간 동안 처리하자, U87MG세포의 다른 신호전달체계에는 변화가 없었지만, STAT3의 활성이 급격하게 감소하는 것을 확인하였다.As a result, as shown in Figure 6, when treated with a yellowish, golden extract at a concentration of 500 μg / ml for 48 hours, there was no change in other signaling systems of U87MG cells, but it was confirmed that the activity of STAT3 was rapidly reduced.

이를 통해, 황백 또는 황금 추출물이 STAT3 활성을 감소시켜 교모세포종의 성장을 억제하는 것을 확인하였고, 이는 바이러스 감염을 통한 활성 억제와 유사한 효과를 보이는 것을 확인하였다.Through this, it was confirmed that the yellow or golden extract inhibited the growth of glioblastoma by reducing STAT3 activity, which showed an effect similar to that of activity inhibition through viral infection.

결론적으로, 본 발명은 교모세포종의 Axl을 표적으로 하는 한약재를 발굴하여 교모세포종에 대한 천연물항암제를 제시하였다. Axl이 암세포의 성장에 중요한 역할을 하며 Axl 저해제를 처리할 경우 암세포의 성장을 감소시킨다는 기존의 연구결과를 바탕으로, Axl을 소실시켰을 경우 교모세포종의 성장에 어떤 영향을 미치는지 살펴본 결과, lentiviral shRNA에 의한 Axl의 소실이 U87MG와 U373MG의 성장을 50% 이하로 저해하였으며, 이를 통해 Axl이 교모세포종의 성장에도 중요한 역할을 한다는 사실을 확인하였다.In conclusion, the present invention proposed a natural anticancer agent for glioblastoma by discovering herbal medicines targeting Axl of glioblastoma. Based on the previous research results that Axl plays an important role in the growth of cancer cells and treatment with Axl inhibitors reduces the growth of cancer cells, we investigated how depletion of Axl affects the growth of glioblastoma. Loss of Axl inhibited the growth of U87MG and U373MG by less than 50%, confirming that Axl plays an important role in the growth of glioblastoma.

또한, 황백, 황금 또는 복분자 추출물이 Axl 단백질의 발현을 감소시켜 교모세포종을 치료할 수 있는 가능성을 제시하였으며, 그 중에서도 황백 또는 황금 추출물이 세포주에서 암세포의 성장을 저해하였으며, Axl단백질의 발현을 감소시킴으로 STAT3의 활성을 저해하여 궁극적으로는 교모세포종의 성장을 억제한다는 사실을 알 수 있었다.In addition, the yellow white, golden or raspberry extract suggested the possibility of treating glioblastoma by reducing the expression of Axl protein. It was found that inhibiting the activity of STAT3 ultimately inhibits the growth of glioblastoma.

이를 통해 황백, 황금 또는 복분자 추출물이 교모세포종 치료에 효과적으로 사용될 수 있을 뿐 아니라 교모세포종 치료에 있어서 Axl이 신규의 효율적인 표적이 될 수 있음을 시사하였다. Through this, it was suggested that yellow, golden, or raspberry extracts could be effectively used for the treatment of glioblastoma, and that Axl could be a new effective target for the treatment of glioblastoma.

이상의 설명으로부터, 본 발명이 속하는 기술 분야의 당업자는 본 발명이 그 기술적 사상이나 필수적 특징을 변경하지 않고서 다른 구체적인 형태로 실시될 수 있다는 것을 이해할 수 있을 것이다. 이와 관련하여, 이상에서 기술한 실시 예들은 모든 면에서 예시적인 것이며 한정적인 것이 아닌 것으로서 이해해야만 한다. 본 발명의 범위는 상기 상세한 설명보다는 후술하는 특허 청구범위의 의미 및 범위 그리고 그 등가 개념으로부터 도출되는 모든 변경 또는 변형된 형태가 본 발명의 범위에 포함되는 것으로 해석되어야 한다.From the above description, those skilled in the art to which the present invention pertains will be able to understand that the present invention may be embodied in other specific forms without changing its technical spirit or essential features. In this regard, the embodiments described above should be understood as illustrative in all respects and not limiting. The scope of the present invention should be construed as including all changes or modifications derived from the meaning and scope of the claims to be described later and equivalent concepts rather than the detailed description above are included in the scope of the present invention.

Claims (7)

황금 및 복분자의 혼합 주정 추출물을 유효성분으로 포함하는, 교모세포종의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
A pharmaceutical composition for preventing or treating glioblastoma, comprising a mixed alcohol extract of gold and raspberry as an active ingredient.
제1항에 있어서, 상기 추출물은 전체 조성물 대비 0.0001 내지 10 중량%를 포함하는 것인, 약학적 조성물.
The pharmaceutical composition according to claim 1, wherein the extract comprises 0.0001 to 10% by weight of the total composition.
제1항에 있어서, 상기 조성물은 약학적으로 허용되는 담체, 부형제 또는 희석제를 추가로 포함하는 것인, 약학적 조성물.
The pharmaceutical composition according to claim 1, wherein the composition further comprises a pharmaceutically acceptable carrier, excipient or diluent.
제1항 내지 제3항 중 어느 하나의 항의 조성물을 인간을 제외한 개체에 투여하는 단계를 포함하는 교모세포종의 예방 또는 치료 방법.
A method for preventing or treating glioblastoma comprising administering the composition of any one of claims 1 to 3 to a non-human subject.
황금 및 복분자의 혼합 주정 추출물을 유효성분으로 포함하는, 교모세포종의 예방 또는 개선용 식품 조성물.
A food composition for preventing or improving glioblastoma, comprising a mixed alcohol extract of gold and raspberry as an active ingredient.
황금 및 복분자의 혼합 주정 추출물을 유효성분으로 포함하는, 교모세포종의 예방 또는 개선용 사료 조성물.
A feed composition for preventing or improving glioblastoma, comprising a mixed alcohol extract of gold and raspberry as an active ingredient.
황금 및 복분자의 혼합 주정 추출물을 유효성분으로 포함하는 시험관 내(in vitro) Axl 발현 저해용 조성물.A composition for inhibiting Axl expression in vitro comprising a mixed alcohol extract of gold and raspberry as an active ingredient.
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