KR102496867B1 - 혈관재협착증의 예방 또는 치료 효과를 가진 조성물, 그 조성물을 포함한 약학적 조성물 - Google Patents
혈관재협착증의 예방 또는 치료 효과를 가진 조성물, 그 조성물을 포함한 약학적 조성물 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은, 라임(Citrus aurantifolia)으로부터 추출되는 에센셜오일을 포함하는 혈관질환 예방 및 치료 효과를 가진 조성물에 관한 것이다.
본 발명에 의하면, 천연물질인 라임의 정유 성분을 이용한 혈관평활근 세포의 증식을 억제하는 효과를 가진 조성물에 의하여, 혈관질환 예방/치료용 또는 혈관평활근 세포 증식 억제용 약학적 조성물을 제공할 수 있다.
본 발명에 의하면, 천연물질인 라임의 정유 성분을 이용한 혈관평활근 세포의 증식을 억제하는 효과를 가진 조성물에 의하여, 혈관질환 예방/치료용 또는 혈관평활근 세포 증식 억제용 약학적 조성물을 제공할 수 있다.
Description
본 발명은 혈관재협착증의 예방 또는 치료 효과를 가진 조성물, 그 조성물을 포함한 약학적 조성물에 관한 것으로, 보다 상세하게는 냉압착법에 의해 라임(Citrus aurantifolia)에서 추출한 오일(essential oil)의 PI3K/MAPK 경로 조절을 통한 혈관평활근세포의 증식을 억제하는 효과를 가진 조성물에 관한 것이다.
혈관폐쇄성질환은 심각한 이환율(morbidity) 및 사망률을 갖는 만성 질환이다. 다양한 요법과 약물이 개발되었지만 재발 가능성은 매우 높으며 여전히 생명을 위협한다.
혈관평활근세포(VSMC)와 내피세포(EC)는 혈관을 구성하는 주요 세포이며, 그 기능은 혈관의 압력과 긴장을 조절하는 것이다. 혈관평활근세포는 생리학적 조건하에서 증식이 거의 없이 수축성 형태로 항상성을 유지한다. 그러나 내피세포가 손상되면 병리학적 상태에 의해 분비되는 염증 인자는 내부 및 외부 변화로 인한 합성 형태의 변화에 의해 혈관평활근세포의 비정상적인 증식을 유발한다. 이러한 혈관평활근세포의 비정상적인 증식은 동맥 경화 및 재협착을 유발하는 것으로 알려져 있다. 관상동맥우회술 또는 스텐트이식혈관성형술과 같은 혈관질환 치료를 위한 고전적인 외과 치료법은 단기간에 매우 효과적인 치료법이다. 그러나 이러한 외과적 치료는 시간이 지남에 따라 혈관평활근세포의 비정상적인 성장으로 인해 혈류 장애를 다시 일으킨다. 이 문제를 극복하기위해 보다 효과적인 혈관 질환을 치료하기 위한 약물 코팅 스탠드가 개발되었다. 그럼에도 불구하고 혈관평활근세포 확산으로 인한 재협착 가능성은 여전히 장기적으로 주요 위협으로 남아 있다. 따라서 폐색성 혈관질환 치료를 위한 새로운 치료제의 개발은 여전히 요구되고 있다.
천연 제품이 약한 혈관 기능을 유도하는 많은 심혈관 질환에 긍정적인 영향을 미치는 것으로 잘 알려져 있다. 많은 천연 제품에서 질병 치료의 가능성 중 하나는 정유(EO)이다. 정유 및 이들의 성분은 심혈관 질환에 대한 기능적 개선을 포함하는 치료제로서 유망한 물질을 갖는다.
라임(Citrus aurantifolia)은 수많은 건강상의 이점으로 전세계적으로 널리 재배되며, 비타민, 특히 비타민 C의 훌륭한 공급원이다. 최근, 천연재료인 라임 에센셜오일(Lime EO)은 향료, 항균제, 및 아로마테라피로 사용된다. 라임 EO는 리모넨, β피넨, γ테르피넨, 시트랄, 리나룰 등을 포함한다. 이는 휘발성 복합 혼합물이며 최근 질병의 예방, 개선 및 치료 수단으로 사용된다. 또한 염증성 질환, 암 및 산화 스트레스의 예방 및 치료에서 라임 정유의 화학 요법의 가능성이 다양한 연구에 의해 보고되었다.
Dosoky, N.S.; Setzer, W.N. Biological Activities and Safety of Citrus spp. Essential Oils. Int. J. Mol. Sci. 2018, 19, E1966.
본 발명은 상기와 같은 문제점을 해결하기 위하여 안출된 것으로, 천연물질인 라임의 정유 성분을 이용한 혈관평활근세포의 증식을 억제하는 효과를 가진 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은, 상기 조성물을 포함하는 혈관질환 예방/치료용 또는 혈관평활근세포 증식 억제용 약학적 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명은 상기의 목적을 달성하기 위한 것으로, 라임(Citrus aurantifolia)으로부터 추출되는 에센셜오일을 포함하는 혈관재협착증의 예방 또는 치료 효과를 가진 조성물을 제공한다.
또한, 상기 에센셜오일은 냉압착 방식으로 라임(Citrus aurantifolia)으로부터 추출한 것을 특징으로 한다.
또한, 상기 에센셜오일의 주요 성분은 D-리모넨, 감마-테르피넨, 테르피놀렌 및 알파-테르피네올로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상인 것을 특징으로 한다.
본 발명은 상기의 목적을 달성하기 위한 것으로, 상기의 조성물을 포함한 혈관재협착증을 예방 또는 치료하기 위한 약학적 조성물을 제공한다.
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본 발명에 의하면, 천연물질인 라임의 정유 성분을 이용한 혈관평활근 세포의 증식을 억제하는 효과를 가진 조성물에 의하여, 혈관질환 예방/치료용 또는 혈관평활근 세포 증식 억제용 약학적 조성물을 제공할 수 있다.
도 1은 혈관평활근세포 증식의 억제 효과를 나타낸 그래프.
도 2는 혈관평활근세포에서 PI3K 및 MAPK 신호 경로의 변화를 나타낸 실험결과 및 그래프.
도 3은 혈관평활근세포의 세포주기 조절 결과를 나타낸 실험결과 및 그래프.
도 4는 내피-노출된 대동맥 링(endothelium-denuded aortic rings)으로부터 발아되는 혈관평활근세포의 억제 효과 결과를 나타낸 이미지 및 그래프.
도 2는 혈관평활근세포에서 PI3K 및 MAPK 신호 경로의 변화를 나타낸 실험결과 및 그래프.
도 3은 혈관평활근세포의 세포주기 조절 결과를 나타낸 실험결과 및 그래프.
도 4는 내피-노출된 대동맥 링(endothelium-denuded aortic rings)으로부터 발아되는 혈관평활근세포의 억제 효과 결과를 나타낸 이미지 및 그래프.
본 발명은, 라임(Citrus aurantifolia)으로부터 추출되는 에센셜오일을 포함하는 혈관재협착증의 예방 또는 치료 효과를 가진 조성물에 관한 것이다.
이하, 본 발명을 첨부한 도면에 의거하여 상세히 설명한다.
지난 10년동안 천연물은 안전하고 다양한 질병을 치료하는 것으로 밝혀졌다. 천연제품 중에서 에센셜오일은 임상적용 때문에 제약분야에서 유망한 물질이며, 유리하게 관리되고 적절히 산업화되어 온 것으로 알려졌다. 또한, 2차 대사산물과 생물활성에 중점을 둔 다양한 연구가 있어 왔다.
본 발명의 일실시예는 선택된 농도로 처리된 라임 CpO(crude palm oil)가 FBS에 의한 혈관평활근세포의 증식을 억제하는 효과를 가짐을 특징으로 한다. 라임 EO는 태아 혈청에 의해 활성화된 MAPK/ERK 및 PI3K/AKT 신호전달경로의 인산화를 감소시킨다. 라임 CpO는 U0126 및 라파마이신과 비교하여 MAPK/ERK 및 PI3K/AKT 신호 전달 경로를 유사한 수준으로 억제하며, 이는 양성 제어로 사용된다.
또한, 이전 연구에 따르면 라임 CpO는 Caspase 3 활성을 증가시켜 아토시스를 유발했다. 그러나, 본 발명의 일실시예에 따른 실험 조건에서 Caspase 3의 발현 또는 활성의 변화는 없었다. 이전 연구와 다른 결과를 얻은 이유는 라임 CpO가 세포 독성에 대해 변경가능하기 때문으로, 세포 독성이 없는 농도를 결정하기 위해 예비 실험을 수행했다. 라임 CpO는 기존의 화학 약물에 비해 독성이나 제어 가능한 수준이 없는 천연 공급원이다. 이들 천연 제품은 인간에게 친숙한 의약 물질로 개발될 때 덜 자극적이라는 장점이 있다. 요약하면, 라임 CpO는 폐쇄성 혈관 질환을 유발하는 혈관평활근세포에서의 MAPK 및 PI3K 신호전달경로의 조절을 통해 과도한 증식을 억제한다.
본 발명의 일실시예는 천연제품인 라임 CpO를 이용하여 개발된 심혈관질환 치료를 위한 약물 또는 건강 보조제이다.
라임 에센셜 오일에는 항생제, 항균제 및 아로마에 사용되는 휘발성 물질들이 포함되어 있기 때문에, 라임(Citrus aurantifolia)은 오랫동안 주요 식량자원이었다. 여기, 혈관질환의 주요 원인인 혈관평활근세포(VSMCs)의 확산에 라임의 CpO의 효과를 조사했다. 10-5배의 라임 CpO 농도에서, 혈관평활근세포에서의 생존력은 세포 독성 분석에 의해 정의되었다. 세포신호경로에 라임 CpO의 효과를 조사하기 위해, 우리는 포스파티딜이노시톨 3-키니아제(PI3K)/AKT 및 세포 외 신호 규제 단백질 키니아제(ERK) 미토겐-활성화 단백질 키니아제(MAPK) 신호 경로와 활성화의 변화를 혈청(serum)으로 조사하였다. 같은 조건에서 Lime CpO는 세포주기조절제인 Cyclin D1과 PCNA의 발현을 감소시켰다. 또한, 생체외 배양 시스템에서 혈관평활근세포의 발아를 억제하였다. 이 결과로부터 라임 CpO는 PI3K/MAPK 신호 경로 기반으로 혈관평활근세포의 비정상적인 확산을 억제하므로, 폐쇄성 혈관 질환에 대한 천연물질 기반 의약품으로 개발할 수 있다는 점을 제안할 수 있다.
이하, 본 발명을 실시예를 참조하여 상세히 설명한다.
[실시예]
우리는 라임 CpO가 세포내 신호 경로를 조절하여 혈관평활근세포 확산을 억제할 수 있다고 가설을 세웠다. 이 가설을 테스트하기 위해, 라임 CpO가 MAPK 및 PI3K 신호 경로를 조절하여 비정상적인 세포 증식을 향상시킬 수 있는지 여부를 조사했다.
[실험예]
1. 라임 CpO 및 가스크로마토그래피 - 질량 분석법(Mass Spectrometry)
라임 CpO는 시드니 에센셜 오일(Sydney Essential Oil Co.) (호주 시드니)에서 구입할 수 있는 에센셜 오일을 구입했다. 구매한 에센셜 오일은 냉압착 방식으로 라임에서 추출한 것이다. 화염이온화검출기(FID) 및 질량분석기(MS)가 모두 장착된 Thermo Scientific Model ISQ LT에서 가스크로마토그래피-질량 분석(GC-MS)(Coupled gas chromatography-mass spectrometry)을 수행하였다.
DB-5MS 모세관 컬럼 (60m x 0.25mm x 0.25μm 필름 두께; 애질런트 테크놀로지스)을 사용하였다. 캐리어 가스는 1.0mL/min의 일정한 유속의 헬륨이다. 주입 온도는 250℃였고, 1㎕에 분할 배급(split ration) 1:20으로 주입하였다. 오븐 온도를 5분 동안 50℃에서 유지한 다음, 분당 10℃의 속도로 증가시킨 후 30분 동안 65℃로 유지, 분당 5℃의 속도로 증가 후 120℃에서 15분 동안 유지한 후, 분당 1℃의 속도로 증가 후 140℃에서 11분 동안 유지한 후, 분당 10℃의 속도로 증가 후 250℃에서 5분 동안 유지, 마지막으로 분당 20℃의 속도로 증가 후 6분 동안 325℃ 유지하였다. FID 검출을 위해, 온도를 300℃로 설정하고, 공기를 350.0mL/min으로, 수소를 35.0mL/min으로, 메이크업 가스(헬륨)를 40.0mL/min의 속도로 설정하였다. 질량 계면 온도는 250℃였고, 이온 소스 온도는 250℃였다.
EI 모드에서 35amu 내지 550amu의 스캔 범위로 0.2초 스캔 시간 속도로 질량 스캔 데이터를 획득하였다. 피크의 식별은 피크의 평균질량스펙트럼을 전자 라이브러리 데이터베이스(NIST/EPA/NIH Mass Spectral Library, version 2.0 g)와 비교함으로써 수행하였다. 또한, 화합물의 동일성은 상동 계열의 n-알칸 (C7-C30)과 관련하여 결정된 kovats retention indices(KI)의 비교에 의해 지정되었다.
2. 쥐 대동맥 혈관평활근세포의 분리 및 배양 조건
쥐 대동맥 혈관평활근세포를 분리하였다. 6주에서 8주령의 Sprague-Dawley 쥐(대한민국 서울, ORIENT-Charles River Technology)의 흉부 대동맥을 제거하고 100U/ml 페니실린 및 100μg/ml 스트렙토마이신을 함유한 무-혈청 Dulbecco의 수정 Eagle 배지(DMEM; Invitrogen Co, Carlsbad, CA, USA)로 옮겼다. 대동맥을 결합 조직으로부터 유리시키고, 1mg/ml 콜라게나제 타입 I(Sigma-Aldrich, St. Louis, MO, USA) 및 0.5μg/ml 엘라스타제(USB Bioscience, Cleveland, OH, USA)를 함유하는 DMEM으로 구성된 5ml의 효소해리혼합물을 함유하는 페트리디쉬로 옮기고, 37℃에서 30분동안 배양하였다. 이어서, 대동맥을 DMEM으로 옮기고, 각 대동막으로부터 외막을 현미경으로 집게로 제거하였다. 다음으로, 대동맥을 5ml의 효소해리혼합물을 함유하는 원뿔형 튜브로 옮기고, 37℃에서 2시간동안 인큐베이션하였다. 현탁액을 1500rpm에서 10분동안 원심분리하고, 펠렛을 10% 태아소혈청(FBS)과 함께 DMEM에 재현탁시켰다. 쥐 대동맥 혈관평활근세포를 5% CO2(Forma Scientific, Inc., Marietta, OH, USA), 37℃인큐베이터에서 75cm2 플라스크내 10% FBS가 보충된 DMEM에서 배양하였다. 이 연구에서는 5와 8사이의 계대에서 3개의 다른 동물로부터 분리된 세포를 사용했다. 혈관평활근세포를 37℃에서 5% CO2 분위기에서 10% FBS를 함유하는 DMEM에서 배양하였다.
3. 세포 증식 분석
혈관평활근세포를 웰(well) 당 5x103 세포로 96-웰플레이트에 플레이팅하였다. 혈관평활근세포를 24시간 동안 0.5% FBS를 함유한 DMEM에 혈청 고갈시키고, 24시간 동안 DMEM에 5% FBS로 처리하거나/처리하지 않고 라임 CpO의 효과를 검출하였다. FBS 처리 후, CCK-8 분석 키트(Dojindo, Kumomoto, Japan)를 사용하여 세포 증식을 측정하였다. CCK-8 분석은 제조자의 지시에 따라 진행되었다. CCK-8 분석키트를 각 웰(10%(v/v))에 첨가하고 37℃에서 2시간동안 인큐베이션하여 WST-8 포마잔을 형성시켰다. 450nm에서의 흡광도는 마이크로플레이트 리더(Thermo Fisher Scientific)를 사용하여 측정되었다.
4. 면역블로팅 분석(Immunoblotting Analysis)
혈관평활근세포를 PBS로 1회 세척하고 용해 완충제(RIPA 완충제; Thermo Scientific Inc., USA)로 용해시켰다. 단백질 농도는 알부민 표준(Thermo Scientific Inc., USA)을 사용하여 평가하였다. 이어서, 10% SDS-PAGE겔에서 단백질을 분리하고, PVDF막(Millipore, Billerica, MA, USA)으로 옮겼다. Tris-buffered saline-Tween 20(TBS-T, 0.1% 트윈 20) 및 5%(w/v) BSA(0.1% TBS-T)로 막을 1시간 동안 실온에서 차단한 후, 막을 TBS-T로 2회 세척하고, 1차 항체와 함께 4℃에서 밤새 인큐베이션하였다. 막을 5분 동안 TBS-T로 3회 세척하고 horseradish peroxidase-conjugated secondary antibodies와 함께 실온에서 1시간 동안 인큐베이션하였다. 이어서 막을 5분 동안 TBS-T로 6회 세척하고, 강화화학발광(enhanced chemiluminescence, ECL) 시약(Abclon Inc, Seoul, Korea)으로 밴드를 검출하였다. 밴드 강도는 Davinch-Western imagine 시스템(Davinch K, Seoul, Korea) 및 NIH ImageJ 버전 1.44p 소프트웨어(National Institutes of Health, New York, NY, USA)를 사용하여 정량화하였다.
다음의 항체가 이들 실험에 사용되었다 : anti-PI3K (sc-7189, Santa Cruz Biotechnology, Dallas, TX, USA), anti-p-PI3K (4228S, Cell signaling Technology, Danvers, MA, USA), anti-AKT (9272S, Cell signaling Technology), anti-p-AKT (9271S, Cell signaling Technology), anti-mTOR (2972S, Cell signaling Technology), anti-p-mTOR (2971S, Cell signaling Technology), anti-MEK (9122, Cell signaling Technology), anti-p-MEK (9121S, Cell signaling Technology), anti-ERK (9102S, Cell signaling Technology), anti-p-ERK (sc-7383, Santa Cruz Biotechnology), anti-Cyclin D1 (29785, Cell signaling Technology), anti-PCNA (sc-56, Santa Cruz Biotechnology), 및 anti-β(ab8227-50, abcam, Cambridge, UK).
5. 면역 세포 화학
혈관평활근세포를 4-well 플라스틱 세포배양접시에 시딩(seeding)하고 각각 0.5% FBS, 5% FBS, 5% FBS-라임 CpO를 함유하는 DMEM으로 교체하고, 24시간 동안 인큐베이션하였다. 그리고 각 웰(well)을 PBS로 세척하였다. 이어서, 세포를 실온에서 10분 동안 PBS에 희석된 4% 파라포름알데히드로 고정시킨 후, PBS로 다시 2회 세척하고 PBS에 희석된 0.2% Triton X-100으로 10분 동안 투과시켰다. PBS로 세척한 후, 세포를 차단 용액 (PBS 중 2% 소 혈청 알부민 및 10% 말 혈청)에서 30분 동안 차단하고 Ki-67으로 염색하였다. FITC-접합된 항-마우스(Jackson ImmunoResearch Laboratories, Inc., USA) 2차 항체가 사용되었다. 공초점현미경 (LSM 700; Carl Zeiss, Germany)을 통해 면역 형광을 검출하였다.
6. Ex Vivo 대동맥 링 분석(Ex Vivo Aortic Ring Assay)
혈관평활근세포의 생체외 발아는 Matrigel (BD Biosciences, Franklin Lakes, NJ)을 사용하여 대동맥 링 분석에 의해 측정되었다. 8주령 Sprague-Dawley 래트의 흉부 대동맥을 제거하고 무-혈청(serum-free) DMEM으로 옮겼다. 링 분석 동안 내피세포 발아가능성을 최소화하기 위해 2-Fr Fogarty 벌룬 카테터 (Baxter, USA)를 사용하여 라이닝 내피를 제거하였다. 서서히 PBS에 세번 통과시켜 대동맥을 세정하였다. 혈관주위 지방 조직을 제거한 후, 대동맥을 1mm 두께 컷오프 대동맥 링의 세그먼트로 절단하여 마트리겔(Matrigel)(BD Biosciences, USA)에 놓았다. 대동맥 링을 무-혈청(serum free) DMEM으로 2회 세척한 다음, 24시간 동안 0.5%가 보충된 DMEM에 보관하였다. 5% FBS가 포함된 DMEM에 10-5 희석된 라임 CpO 를 첨가하였다. 세포배양배지를 3일마다 교체하고, 혈관평활근세포의 발아에 대해 대동맥 링을 7일 동안 매일 모니터링하였다.
7. 통계 분석
모든 실험은 3회 이상 수행되었다. 데이터는 평균±표준편차(SD)로 표현하였다. 두 그룹의 통계 분석은 Student's t-test로 추정되었다. 다수의 그룹을 비교하기 위해, 일원분산분석 (one-way ANOVA) 및 본페로니 (Bonferroni) 테스트가 수행되었다. p값이 0.05 미만일 때 통계적으로 유의한 것으로 간주되었다.
[실험 결과]
1. 혈관평활근세포의 증식 억제
도 1은 혈관평활근세포 증식의 억제 효과를 나타내었다. 혈관평활근세포 증식에 대한 라임의 영향을 조사하기 위해, 10-3 내지 10-5 희석된 라임 CpO를 5% FBS-함유 DMEM에 첨가하고 혈관평활근세포를 24시간 동안 배양하였다.
(A) CCK-8(Cell Counting Kit-8)을 사용하여 세포 증식을 측정하였다.
(B) LDH(Lactate dehydrogenase) 분석을 수행하여 세포 독성을 측정하였다. 데이터는 평균±s.d로 표시된다. (* p<0.001, ** p<0.01 및 # p<0.05 vs. 대조군(FBS negative 및 라임 CpO negative). ns; 유의성없음.)
태아 혈청으로 처리된 실험 그룹(FBS -)은 대조군(FBS - 및 라임 CpO -)과 비교하여 세포 증식이 약 30% 증가함을 보여주었다. 그러나, 라임 CpO 처리 그룹은 대조군과 유사한 흡광도 수준을 유지하였다(도 1(A)). 이러한 결과에 기초하여, 라임 CpO는 FBS에 의한 혈관평활근세포의 모의 증식을 억제하였다. \
다음으로, LDH 분석에 의해 라임 CpO가 세포 사멸에 미치는 영향을 조사하였으며, 세포 사멸에 영향을 미치지 않았다(도 1(B)). 결과적으로, 라임 CpO는 10-5 이하의 농도에서 세포 사멸(손상)없이 태아 혈청에 의해 유발되는 혈관평활근세포의 증식을 억제하였다.
2. 혈관평활근세포 증식에서 AKT 및 ERK 신호 캐스케이드의 변화
도 2는 혈관평활근세포에서 PI3K 및 MAPK 신호 경로의 변화를 나타내었다.
세포증식에 라임 CPO의 효과를 조사하기 위해, 면역블롯을 이용하여 관련 신호 캐스케이드를 분석하였다. FBS 처리하기 전에 결핍 세포를 1시간 동안 10-5 희석 라임 CPO로 전처리하였다.
(A) 30분간 FBS 처리후 PI3K-AKT-mTOR의 신호 캐스케이드를 조사하였다.
(B, C, D, F 및 G) 단백질 수준의 발현 및 인산화는 이미지 J에 의해 정량화되었다.
(E) MEK-ERK 신호 캐스케이드는 30분의 FBS처리 후 조사되었다.
(H) 혈관평활근세포 증식과 관련된 신호 캐스케이드에 라임 CPO의 역할을 다이어그램으로 나타내었다.
* p<0.001, ** p<0.01 #P<0.05 대 대조군(FBS negative and 라임 EO negative).
라임 CpO에 의한 증식을 조절하는 메커니즘을 조사했다. PI3K/AKT/mTOR 신호 캐스케이드의 인산화는 혈관평활근세포의 증식을 조절하는 것으로 잘 알려져 있기 때문에, 이들 신호 캐스케이드의 인산화를 측정하였다. FBS 처리된 세포에서 PI3K/AKT/mTOR 경로의 인산화(도 2A-D) 및 MEK/ERK 경로의 인산화(도 2E-G)는 약 5% 증가하였다. 그러나, 각 신호 강도의 인산화는 FBS 처리된 세포 또는 각각의 억제제 처리된 세포와 비교하여 라임 CpO 처리된 그룹에서 상당히 감소되었다. 결과는 라임 CpO가 혈관평활근세포에서 MEK 억제제 및 mTOR 억제제와 유사하게 인산화를 억제함을 보여주었다(도 2h).
3. 혈관평활근세포에서 세포주기 레귤레이터의 조절
도 3은 혈관평활근세포의 세포주기 조절을 나타내었다.
(A) 세포주기 관련 단백질(Cyclin D1 and PCNA)에의 라임 CPO의 효과를 면역 블롯에 의해 분석하였다.
(B 및 C) 단백질 수준의 발현을 이미지 J에 의해 정량화하였다.
(D) 라임 CpO 처리 후, Ki-67을 면역 염색시켰다.
(E) Ki67-양성 세포들의 백분율을 혈관평활근세포에서 계수하였다.
(녹색: Ki-67; 블루: DAPI; 화이트 바: 100μm.)
(F) 라임 CpO 처리 후, 카스파제 3 및 절단된 카스파제 3의 단백질 수준을 면역블롯으로 분석하였다.
* p<0.001, ** p<0.01 및 #p<0.05 vs. 대조군(FBS negative 및 라임 CpO negative). ns; 유의성없음.
세포주기조절인자인 Cyclin D1과 PCNA가 라임 CpO 처리 세포에서 증식을 조절하는 데 필수적이라는 사실을 밝혀냈다. Cyclin D1 및 PCNA의 발현은 FBS 처리 세포에서 증가하였으나, 라임 CpO 처리군에서는 증가하지 않았다(도 3A-C). Ki-67은 세포분열동안 핵에서 관찰되는 마커였으며, 이는 세포 증식의 마커이다. 이 결과, Ki-67 양성 세포는 대조군과 비교하여 FBS 처리 군에서 약 40% 증가하였다. 그러나, 라임 CpO 처리 군에서는 Ki-67 양성 세포의 수가 감소하였다 (도 3D 및 3E). 또한, 카스파제-3 및 절단된 카스파제-3 활성은 FBS 단독처리군과 비교하여 라임 CpO 처리군에서 하향 조절되었다(도 3F). 이 결과는 라임 CpO가 혈관평활근세포의 세포주기를 억제하고, 혈관평활근세포의 증식 조절에 영향을 미칠 가능성이 있음을 보여준다.
4. 내피노출(Endothelium Denuded) 대동맥 링에서 혈관평활근세포의 성장 억제
조직에서의 혈관평활근세포의 증식 및 이동에 대한 라임 CpO의 효능을 조사하고, 생체 외 대동맥 링 분석을 수행하였다.
도 4는 내피-노출된 대동맥 링(endothelium-denuded aortic rings)으로부터 발아되는 혈관평활근세포의 억제 효과를 나타내었다.
혈관에서 혈관평활근세포의 성장에 대한 라임 CpO의 효과를 조사하기 위해, 1mm 두께의 컷오프 혈관(1-mm thick cut-off vessel)(대동맥 링)을 마트리겔에 구축하고, 5% FBS 및/또는 라임 CpO를 함유하는 DMEM과 함께 7일동안 배양하였다.
(A) 노란색 점선은 대동맥 링에서 혈관평활근세포가 돋아나는 것을 나타낸다(흰색 막대: 2mm).
(B) 점선의 면적을 이미지 J로 정량화하였다.
* p<0.001 vs. 대조군(FBS negative and 라임 CpO negative)
혈관평활근세포의 증식 및 이동을 관찰하기 위해 혈청을 함유하는 배지에서 내피세포 제거된 혈관조직을 배양하였다. 혈관 내 혈관평활근세포는 외부로 퍼져 FBS에 의해 증식된다. 그러나, 라임 CpO 처리된 혈관평활근세포로부터의 확산량은 대조군과 유사하다(도 4b). 이 결과 라임 CpO가 손상된 혈관조직에서 비정상적인 혈관평활근세포들의 확산을 억제하고, 조직 항상성에 기여한다는 시실을 제안한다.
5. 라임 CpO 성분 분석
라임 CpO의 특성과 성분을 평가하기 위해 GC-MS 분석을 수행하였다. 표 1은 GC-MS 분석에 의한 라임 CpO의 성분 분석 결과를 보여준다. 23종의 모노테르펜, 9개의 세스퀴테르펜 및 4개의 다른 성분을 포함하여 약 36종의 휘발성 화합물이 주재료로 검출되었다. 모노테르펜과 세스퀴테르펜은 각각 정유의 94.6%와 4.6%를 차지했다. 검출된 휘발성 성분 중 D-리모넨(41.40%), 감마-테르피넨(13.19%), 테르피놀렌(10.41%) 및 알파-테르피네올(8.61%)은 주요 휘발성 성분으로 전체 휘발성 물질의 77.8%를 차지했다.
| RT | Constituent | Area % | KI a | Identification b |
| 24.55 | α-Pinene | 0.90 | 927 | MS, KI |
| 27.08 | Camphene | 0.26 | 943 | MS, KI |
| 30.36 | Linalool-3,7-oxide | 0.10 | 963 | MS, KI |
| 31.89 | β-Pinene | 1.48 | 972 | MS, KI |
| 34.15 | β-Myrcene | 0.36 | 986 | MS, KI |
| 39.22 | 1,4-Cineole | 1.39 | 1026 | MS, KI |
| 39.52 | α-Terpinene | 1.05 | 1029 | MS, KI |
| 40.61 | ρ-Cymene | 4.23 | 1039 | MS, KI |
| 41.27 | D-Limonene | 41.40 | 1045 | MS, KI |
| 41.50 | Eucalyptol | 1.11 | 1048 | MS, KI |
| 42.77 | Ocimene quintoxide | 0.12 | 1059 | MS, KI |
| 42.98 | (Z)-β-Ocimene | 0.32 | 1061 | MS, KI |
| 44.08 | γ-Terpinene | 13.19 | 1072 | MS, KI |
| 46.19 | Terpinolene | 10.41 | 1092 | MS, KI |
| 46.57 | ρ-Cymenene | 0.33 | 1095 | MS, KI |
| 47.14 | Linalool | 0.13 | 1101 | MS, KI |
| 48.49 | Fenchyl alcohol | 0.48 | 1121 | MS, KI |
| 49.53 | 1-Terpineol | 0.58 | 1136 | MS, KI |
| 50.48 | β-Terpineol | 0.72 | 1150 | MS, KI |
| 51.79 | Decanal | 0.25 | 1169 | MS, KI |
| 52.22 | endo-Borneol | 0.18 | 1175 | MS, KI |
| 52.77 | Terpinen-4-ol | 0.44 | 1183 | MS, KI |
| 53.24 | ρ-Cymen-8-ol | 0.20 | 1190 | MS, KI |
| 53.92 | α-Terpineol | 8.61 | 1200 | MS, KI |
| 54.26 | γ-Terpineol | 1.63 | 1204 | MS, KI |
| 68.01 | trans-Caryophyllene | 0.47 | 1434 | MS, KI |
| 68.33 | α-Bergamotene | 0.78 | 1442 | MS, KI |
| 68.89 | β-Farnesene | 0.10 | 1457 | MS, KI |
| 69.39 | α-Humulene | 0.13 | 1471 | MS, KI |
| 69.95 | α-Selinene | 0.14 | 1486 | MS, KI |
| 70.42 | β-Cadinene | 0.17 | 1498 | MS, KI |
| 70.69 | α-Farnesene | 0.75 | 1507 | MS, KI |
| 70.95 | β-Bisabolene | 1.52 | 1516 | MS, KI |
| 71.94 | β-Maaliene | 0.26 | 1548 | MS, KI |
| 89.83 | Butyl palmitate | 0.24 | 2188 | MS, KI |
| 91.85 | Butyl stearate | 0.20 | 2389 | MS, KI |
| a KI: Kovats retention indices on a DB-5 column in reference to n-alkanes b Identification: MS, NIST/EPA/NIH Mass Spectral Library; KI, Kovats retention indices |
||||
Claims (5)
- 라임(Citrus aurantifolia)으로부터 추출되는 에센셜오일을 포함하는 혈관재협착증의 예방 또는 치료 효과를 가진 약학적 조성물.
- 제1항에 있어서,
상기 에센셜오일은 냉압착 방식으로 라임(Citrus aurantifolia)으로부터 추출한 것을 특징으로 하는 혈관재협착증의 예방 또는 치료 효과를 가진 약학적 조성물.
- 제1항에 있어서,
상기 에센셜오일의 주요 성분은 D-리모넨, 감마-테르피넨, 테르피놀렌 및 알파-테르피네올로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상인 것을 특징으로 하는 혈관재협착증의 예방 또는 치료 효과를 가진 약학적 조성물.
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Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR1020200016977A KR102496867B1 (ko) | 2020-02-12 | 2020-02-12 | 혈관재협착증의 예방 또는 치료 효과를 가진 조성물, 그 조성물을 포함한 약학적 조성물 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR1020200016977A KR102496867B1 (ko) | 2020-02-12 | 2020-02-12 | 혈관재협착증의 예방 또는 치료 효과를 가진 조성물, 그 조성물을 포함한 약학적 조성물 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| KR20210102676A KR20210102676A (ko) | 2021-08-20 |
| KR102496867B1 true KR102496867B1 (ko) | 2023-02-07 |
Family
ID=77466797
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| KR1020200016977A KR102496867B1 (ko) | 2020-02-12 | 2020-02-12 | 혈관재협착증의 예방 또는 치료 효과를 가진 조성물, 그 조성물을 포함한 약학적 조성물 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| KR (1) | KR102496867B1 (ko) |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR101497868B1 (ko) | 2014-01-20 | 2015-03-04 | 강원대학교산학협력단 | 리모닌을 유효성분으로 포함하는 혈관근육세포의 증식과 관련된 질환의 예방 및 치료용 약제학적 조성물 |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR101392204B1 (ko) * | 2012-02-27 | 2014-05-08 | 충남대학교산학협력단 | 홍삼, 당귀, 진피 및 녹차의 생약 추출물을 함유하는 혈관 질환의 예방 또는 치료용 조성물 |
-
2020
- 2020-02-12 KR KR1020200016977A patent/KR102496867B1/ko active IP Right Grant
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR101497868B1 (ko) | 2014-01-20 | 2015-03-04 | 강원대학교산학협력단 | 리모닌을 유효성분으로 포함하는 혈관근육세포의 증식과 관련된 질환의 예방 및 치료용 약제학적 조성물 |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| Molecules 2017,22,1539 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| KR20210102676A (ko) | 2021-08-20 |
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