KR102496784B1 - Cep55-tex14 단백질 결정 및 그 용도 - Google Patents
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Abstract
본원은 CEP55-EABR 및 TEX 복합체의 3차원 결정 구조 및 그 용도를 개시한다. 본원에 따른 복합체 결정은 CEP55-TEX14 결합 부위의 정확한 삼차원 구조에 대한 세부정보를 제공하며, 이를 이용하여 CEP55 단백질에 강하게 결합하여 세포 분열을 억제할 수 있는 펩타이드 유도체 또는 저분자 화합물을 발굴함으로써 세포질 분열을 억제하는 형태의 항암제 개발에 이용될 수 있다.
Description
본원은 세포분열에 관여하는 단백질 복합체 결정과 관련된 분야이다.
새로운 항암제를 개발하는 데 있어서 항암 표적 단백질의 삼차원 구조는 매우 유용하게 사용될 수 있다. 체세포가 두 개의 딸세포로 분열되기 위해서는 세포질분열의 마지막 단계에서 세포막이 절단되어야 하며, 이를 위해 CEP55 (Centrosomal Protein 55)에 대한 ALIX (ALG-2 interacting protein X, 또한 programmed cell death 6 interacting protein으로도 알려짐) 결합이 필수적이다.
하지만 생식세포에서는 ALIX 대신에 TEX14 (Testis Expressed Gene 14)이 CEP55에 결합하여 세포분열의 마지막 단계에서 세포분열이 완료되지 않고 0.5에서 3-μm 정도의 세포간 브릿지로 연결된다.
미국 특허출원 공개공보 2013-0225503은 TEX14 펩타이드를 이용한 항암제 조성물 및 세포 증식을 억제하는 방법을 개시한다.
하지만 CEP55에 TEX14 보다 더 강하게 결합되는 TEX14 펩타이드 유도체 또는 저분자 화합물을 발굴하면 암세포의 세포질분열을 억제하는 형태의 새로운 항암제 개발이 가능하다.
따라서 이러한 새로운 유형의 항암제의 개발은 CEP55-TEX14의 결합체의 삼차원 구조에 대한 상세한 분석을 필요로 한다.
본원은 CEP55-TEX14의 결합체의 삼차원 구조 및 그 용도를 제공하고자 한다.
한 양태에서 본원은 CEP55-EABR과 TEX14 펩타이드 복합체의 3차원 결정구조를 제공한다.
일 구현예에서 상기 복합체의 결정은 공간군이 P22121 이고, 단위 셀 디멘션(unit-cell dimension)은 a =53.9 Å, b = 102.6 Å, c = 132.5 Å 이며, 상기 CEP (Centrosomal Protein 55) 단백질은 서열번호 1의 160 내지 217 잔기의 아미노산 서열로 표시되고, 상기 TEX14 (Testis-Expressed Gene 14)는 서열번호 2의 792 내지 804 잔기의 아미노산 서열로 표시된다.
일 구현예에 따르면 본원에 따른 결정은 2.3Å 해상도로, 표 3 에 기재된 데이터에 의해 정의되는 구조좌표(structure coordinate) 결정의 X-선 회절 데이터를 나타낸다.
일 구현예에 따르면 본원에 따른 복합체에서 TEX의 CEP55와 상호작용하는 아미노산 잔기는 Ala793, Gly795, Pro796, Pro797, Tyr801, Pro803 및 Pro804 잔기이며, 또는 Gly795, Pro796, Pro797, Tyr801, Pro803 및 Pro804이고, 상기 CEP55의 상기 TEX와 상호작용하는 잔기는 Trp184, Tyr187, Lys180, Glu183 및 Arg191이다.
일 구현예에 따르면 TEX의 Gly795, Pro796, Pro797 잔기는 상기 CEP55의 Trp184, Tyr187, Lys180 및 Gln183 잔기와 접촉하며, 상기 TEX의 Pro796, Tyr801, 및 Pro804 잔기는 상기 CEP55의 Tyr187 잔기와 접촉한다.
다른 양태에서 본원은 또한 본원에 따른 단백질 복합체 결정 및 염을 포함하는 조성물에 관한 것이다.
또 다른 양태에서 본원은 본원에 따른 단백질 복합체 결정의 제조방법을 제공한다.
일 구현예에서 상기 방법은 a) 정제된 CEP55 단백질 및 TEX 14 펩타이드를 제공하는 단계로, 상기 CEP55 단백질은 20mM Tris-HCL (pH7.4) 용액 중에, 상기 TEX14 펩타이드는 150mM Tris-HCL (pH8.0) 용액에 포함된 것이고; b) 상기 정제된 단백질 및 펩타이드는 1:2의 몰비로 혼합하는 단계; 및 c) 상기 혼합된 단백질 및 펩타이드를 0.1 M imidazole (pH 8.0), 1 M 인산이암모늄 용액에서 결정화하는 단계를 포함한다.
다른 양태에서 본원은 또한 본원에 따른 복합체 결정을 사용하여 복합체 간의 결합을 저해 또는 향상시키는 물질을 디자인 또는 스크리닝하는 방법을 제공한다.
다른 양태에서 본원은 또한 CEP55-EABR 영역에 결합하는, 항암제 후보물질인 TEX14 유도체를 스크리닝하는 방법을 제공한다.
일 구현예에서 상기 방법은 서열번호 1의 160 내지 217 아미노산 잔기로 표시되는 CEP55-EABR 영역 또는 상기 영역을 포함하는 CEP55 전장 또는 상기 영역을 포함하는 CEP55 단편 및 AxGPPx3YxPP로 표시되는 TEX14 펩타이드를 제공하는 단계로, 상기 AxGPPx3YxPP에서 A는 Ala, G는 Gly, P는 Pro, Y는 Tyr, X는 임의의 아미노산이며, 상기 CEP55-EABR 영역, 이를 포함하는 CEP55 전장 또는 단편 및 상기 TEX14 펩타이드를 시험물질과 접촉시키는 단계로, 상기 시험물질은 상기 CEP55-EABR 영역에 상기 TEX14 펩타이드와 경쟁적으로 결합을 할 수 있는 TEX14 유도체이고; 상기 시험물질의 존재 중에서 상기 CEP55-EABR에의 상기 TEX14 펩타이드의 결합을 측정하는 단계; 및 상기 측정 결과, 상기 시험물질과 접촉되지 않은 대조군과 비교하여 접촉된 실험군에서, 상기 CEP55-EABR에의 상기 TEX14 펩타이드의 결합이 감소한 경우, 상기 시험물질을 항암제 후보물질로 선별하는 단계를 포함한다.
일 구현예에서 상기 TEX 펩타이드는 서열번호 2의 793 내지 804 잔기의 아미노산 서열, 서열번호 2의 792 내지 804 잔기의 아미노산 서열 또는 서열번호 2의 791 내지 804 잔기의 아미노산 서열로 표시된다.
일 구현예에서 상기 CEP55-EABR 영역은 인간 유래로 서열번호 1의 160 내지 217 잔기로 표시되는 아미노산 서열로 표시되고, 상기 CEP55 전장 (full length)은 서열번호 1의 아미노산 서열로 표시된다.
일 구현예에서 TEX14 유도체는 상기 EABR 영역에 결합할 수 있는 폴리펩타이드이며, AxGPPx3YxPP 아미노산 서열의 폴리펩타이드에서 상기 Ala, Gly, Pro, Pro, Tyr, Pro 및 Pro 중 어느 하나가, 상기 TEX14 유도체의 상기 EABR 영역에서 결합을 증가시키는 방식으로 변형된 것으로, 상기 변형은 아미노산 잔기의 치환 또는 아미노산 측쇄의 화학적 변형된 것이며, 상기 치환은 비보전적 치환 또는 보전적 치환을 포함한다.
본원에 따른 복합체 결정은 CEP55-TEX14 결합 부위의 정확한 삼차원 구조에 대한 세부정보를 제공하며, 이를 이용하여 CEP55 단백질에 강하게 결합하여 세포 분열을 억제할 수 있는 펩타이드 유도체 또는 저분자 화합물을 발굴함으로써 세포질 분열을 억제하는 형태의 항암제 개발에 이용될 수 있다.
도 1은 본원의 일 실시예에 따른 TEX14 펩타이드에 결합된 CEP55-EABR 결정 구조 및 경합 에세이를 나타낸 것이다. (A) CEP55 및 TEX14의 도메인 구조물을 나타낸다. ANK는 ankyrin 반복을 나타낸다. CC는 코일화된-코일 구조를 나타낸다. (B) TEX14, ALIX, TSG101, 및 상응하는 키메릭 펩타이드의 CEP55-결합 서열을 나타낸다. 노란색으로 표시된 부분은 엄격하게 보존된 잔기를 의미한다. 굵은 글씨와 회색으로 표시된 부분은 중요 특징을 강조한 것이다. (C) CEP55-EABR을 TEX14 또는 ALIX 펩타이드와 같이 SPR(Surface plasmon resonance) 분석한 것이다. RU는 반응 유닛(response unit)을 의미한다. (D) 지시된 양의 TEX14792 -807 펩타이드 경쟁자의 존재 하에서 GST-ALIX795 -811에 의한 CEP55-EABR 풀-다운(pull-down) 분석을 나타낸 것이다. (E) TEX14-결합된 CEP55-EABR에의 ALIX의 경쟁적 결합을 SPR 분석을 나타낸다. (F) CEP55-EABR에 결합된 TEX14(주황색) 및 ALIX(녹색) 펩타이드를 중첩(Superposition)한 것을 나타낸다. (G) TEX14792 -804 펩타이드 주변에 2Fo - Fc 맵을 그린 것이다(1.0 σ).
도 2는 본원의 일 실시예에 따른 CEP55-EABR 및 TEX14 (또는 ALIX)와의 상호작용을 나타낸 것이다. (A) TEX14 펩타이드와 함께 있는 CEP55-EABR 표면의 선택 영역을 클로즈업하여 본 것이다. (B) TEX14 단편에 결합한 CEP55-EABR에 영향을 미치는 야생형 및 돌연변이 구조물을 SPR 분석한 것이다. (C) 자유 상태(검정색) 및 몰비율 1:0.25(적색) 및 1:0.5(파란색)로 TEX14 또는 ALIX 펩타이드와 복합체에 있는 15N-표지된 CEP55-EAB에서 얻은 NMR 1H-15N TROSY 스펙트라(도 S4 A 및 B)의 선택 부위를 타나낸다.
도 3은 본원의 일 실시예에 따른, 키메릭 펩타이드에 결합된 CEP55-EABR의 결정 구조를 나타낸다. (A) CEP55-EABR 및 키메릭 펩타이드 사이의 상호작용에 대한 GST 풀-다운 분석을 나타낸 것이다. 각 겔상에 분리된 단백질은 쿠마씨 블루 염색으로 가시화하였다. 각 구조물은 적절한 겔 영상 위에 나타내었고, 화살표는 GST-TEX14N-ALIXC 또는 GST-ALIXN-TEX14C를 함유하는 GST 레진에 결합된 CEP55160 - 217를 나타낸다. M은 단백질 마커를 나타낸다. (B) CEP55-EABR 키메라 (GST-TEX14N-ALIXC 및 GST-ALIXN-TEX14C) 상호작용의 SPR 센서그램을 나타낸다. 모든 센서그램은 GST-TEX14N-ALIXC 또는 GST-ALIXN-TEX14C 에 결합된 유세포 위에 지시된 양의 CEP55160-217 단백질을 통과시켜 측정하였다. (C) TEX14N-ALIXC (청록색) 및 ALIXN-TEX14C (노란색)을 중첩한 것이다. (D 및 E) 각각 TEX14N-ALIXC 펩타이드(1.0 σ) 및 ALIXN-TEX14C 펩타이드(1.0 σ) 주변에 2Fo - Fc 맵을 그린 것이다.
도 4는 중앙체(midbody) 로컬화 및 다핵화에 대한 TEX14의 점 돌연변이의 형향을 나타낸 것이다. (A) 체세포 및 마우스 테스트 모두에서의 ALIX, TSG101, MKLP1, CEP55, 및 TEX14 발현을 RT-PCR 분석한 것이다. 마우스 테스트에서의 ALIX, TSG101, MKLP1, CEP55, 및 TEX14의 상대적 발현 레벨을 결정하기 위하여 정량 RT-PCR 분석을 추가적으로 수행하였다(도 S4C). 수컷 생식 세포에 대한 마커로 DAZL를 사용하였고, GAPDH를 내부 대조군으로 사용하였다. (B) 야생형 TEX14 및 돌연변이의 중앙체 로컬화를 나타낸다. GFP-TEX14 WT 및 이의 돌연변이는 일시적으로 HeLa 세포로 트랜스펙션하였다. HeLa 세포에 포획된 모든 중앙체는 GFP (녹색), α-튜블린 (적색), 및 DAPI (파란색)로 염색하였다. (인셋) 파선(dashed-line) 박스를 확대하여 본 것이다[스케일 바, 10 μm; 1 μm (인셋).]. (C) B에 나타난 실험에서 중앙체에 GFP 강도를 정량화한 것이다. 세포에 포획된 총 150 중앙체를 세 번의 반복된 실험에서 계수하였다. 상대적 GRP 강도는 TEX14 WT 트랜스펙트된 세포에서의 GFP 평균 강도로 노말라이즈하였다. 에러 바는 SEM을 나타낸다. N.D.는 결정되지 않음(not determined)을 나타낸다. (D) 야생형 및 돌연변이 TEX14-플래그 안정세포 라인에서 2n, 4n, 및 8n DNA를 함유하는 다핵화 세포의 퍼센트를 나타낸다(n=3; 컨디션 당 세포수 > 200). 에러바는 SEM을 나타낸다. (E) 독시싸이클린 부재(-dox) 및 1㎍/mL 독시싸이클린 존재(+dox)시의 TEX12 WT-플래그 안정세포에 대한 대표적 현미경 영상을 나타낸 것이다. 중앙체 포획된 안정 세포 둘다 GFP(녹색), α-튜블린(적색), 및 DAPI(파란색)으로 염색하였다. (인셋) 파선(dashed-line) 박스를 확대하여 본 것이다[스케일 바, 10 μm; 1 μm (인셋).].
도 5는 ALIX를 TEX14로 중앙체 치환한 것이다. (A) 야생형 TEX14 및 돌연변이 안정세포의 중앙체에서 내인성 ALIX 치환의 대표적 현미경 영상을 나타낸 것이다. 안정세포는 flag (녹색), ALIX (적색), α-튜블린 (청록색), 및 DAPI (파란색)로 염색하였다. 점선은 중앙체 포획세포의 테두리를 나타낸다. (인셋) 파선(dashed-line) 박스를 확대하여 본 것이다[스케일 바, 10 μm; 1 μm (인셋).]. (B) A에 기재한 실험에서 중앙체에서 ALIX 강도를 정량화한 것이다. 150이상의 중앙체 포획된 세포를 각 안정세포 라인에서 계수하였고, 실험은 세 번 반복하였다. 상대적 ALIX 강도는 빈(empty) HeLa FRT/TO 세포에서의 평균 강도로 노말라이즈하였다. 에러바는 SEM을 나타낸다. ***P<0.001.
도 6은 본원의 일 실시예에 따른 CEP55-TEX14 및 CEP55-ALIX 상호작용 및 전체 모델을 SPR 분석한 것이다. (A) CEP55-EABR-TEX14 및 CEP55-EABR-ALIX 상호작용의 해리율을 SPR 분석한 것이다. 해리율을 계산하기 위하여, 고정된 GST-TEX14792 -807 또는 GST-ALIX795 -811에서 결합 CEP55-EABR(지시된 양)의 해리 커브를 측정하여 맞춘 것이다. (B) 중앙체에서 CEP55-TEX14 및 CEP55-ALIX 복합체의 구성(또는ganization)에 대한 모델을 나타낸다. 본 발명에 개시한, 생식세포의 세포간 브릿지를 호송하기 위한 다층화된 시스템의 도식도이다. 각 중앙체 단계에서의 세포 도식도가 나타나 있으며, CEP55, TEX14, ALIX, 및 MKLP1의 도메인 구조(architecture)가 나타나있다.
도 2는 본원의 일 실시예에 따른 CEP55-EABR 및 TEX14 (또는 ALIX)와의 상호작용을 나타낸 것이다. (A) TEX14 펩타이드와 함께 있는 CEP55-EABR 표면의 선택 영역을 클로즈업하여 본 것이다. (B) TEX14 단편에 결합한 CEP55-EABR에 영향을 미치는 야생형 및 돌연변이 구조물을 SPR 분석한 것이다. (C) 자유 상태(검정색) 및 몰비율 1:0.25(적색) 및 1:0.5(파란색)로 TEX14 또는 ALIX 펩타이드와 복합체에 있는 15N-표지된 CEP55-EAB에서 얻은 NMR 1H-15N TROSY 스펙트라(도 S4 A 및 B)의 선택 부위를 타나낸다.
도 3은 본원의 일 실시예에 따른, 키메릭 펩타이드에 결합된 CEP55-EABR의 결정 구조를 나타낸다. (A) CEP55-EABR 및 키메릭 펩타이드 사이의 상호작용에 대한 GST 풀-다운 분석을 나타낸 것이다. 각 겔상에 분리된 단백질은 쿠마씨 블루 염색으로 가시화하였다. 각 구조물은 적절한 겔 영상 위에 나타내었고, 화살표는 GST-TEX14N-ALIXC 또는 GST-ALIXN-TEX14C를 함유하는 GST 레진에 결합된 CEP55160 - 217를 나타낸다. M은 단백질 마커를 나타낸다. (B) CEP55-EABR 키메라 (GST-TEX14N-ALIXC 및 GST-ALIXN-TEX14C) 상호작용의 SPR 센서그램을 나타낸다. 모든 센서그램은 GST-TEX14N-ALIXC 또는 GST-ALIXN-TEX14C 에 결합된 유세포 위에 지시된 양의 CEP55160-217 단백질을 통과시켜 측정하였다. (C) TEX14N-ALIXC (청록색) 및 ALIXN-TEX14C (노란색)을 중첩한 것이다. (D 및 E) 각각 TEX14N-ALIXC 펩타이드(1.0 σ) 및 ALIXN-TEX14C 펩타이드(1.0 σ) 주변에 2Fo - Fc 맵을 그린 것이다.
도 4는 중앙체(midbody) 로컬화 및 다핵화에 대한 TEX14의 점 돌연변이의 형향을 나타낸 것이다. (A) 체세포 및 마우스 테스트 모두에서의 ALIX, TSG101, MKLP1, CEP55, 및 TEX14 발현을 RT-PCR 분석한 것이다. 마우스 테스트에서의 ALIX, TSG101, MKLP1, CEP55, 및 TEX14의 상대적 발현 레벨을 결정하기 위하여 정량 RT-PCR 분석을 추가적으로 수행하였다(도 S4C). 수컷 생식 세포에 대한 마커로 DAZL를 사용하였고, GAPDH를 내부 대조군으로 사용하였다. (B) 야생형 TEX14 및 돌연변이의 중앙체 로컬화를 나타낸다. GFP-TEX14 WT 및 이의 돌연변이는 일시적으로 HeLa 세포로 트랜스펙션하였다. HeLa 세포에 포획된 모든 중앙체는 GFP (녹색), α-튜블린 (적색), 및 DAPI (파란색)로 염색하였다. (인셋) 파선(dashed-line) 박스를 확대하여 본 것이다[스케일 바, 10 μm; 1 μm (인셋).]. (C) B에 나타난 실험에서 중앙체에 GFP 강도를 정량화한 것이다. 세포에 포획된 총 150 중앙체를 세 번의 반복된 실험에서 계수하였다. 상대적 GRP 강도는 TEX14 WT 트랜스펙트된 세포에서의 GFP 평균 강도로 노말라이즈하였다. 에러 바는 SEM을 나타낸다. N.D.는 결정되지 않음(not determined)을 나타낸다. (D) 야생형 및 돌연변이 TEX14-플래그 안정세포 라인에서 2n, 4n, 및 8n DNA를 함유하는 다핵화 세포의 퍼센트를 나타낸다(n=3; 컨디션 당 세포수 > 200). 에러바는 SEM을 나타낸다. (E) 독시싸이클린 부재(-dox) 및 1㎍/mL 독시싸이클린 존재(+dox)시의 TEX12 WT-플래그 안정세포에 대한 대표적 현미경 영상을 나타낸 것이다. 중앙체 포획된 안정 세포 둘다 GFP(녹색), α-튜블린(적색), 및 DAPI(파란색)으로 염색하였다. (인셋) 파선(dashed-line) 박스를 확대하여 본 것이다[스케일 바, 10 μm; 1 μm (인셋).].
도 5는 ALIX를 TEX14로 중앙체 치환한 것이다. (A) 야생형 TEX14 및 돌연변이 안정세포의 중앙체에서 내인성 ALIX 치환의 대표적 현미경 영상을 나타낸 것이다. 안정세포는 flag (녹색), ALIX (적색), α-튜블린 (청록색), 및 DAPI (파란색)로 염색하였다. 점선은 중앙체 포획세포의 테두리를 나타낸다. (인셋) 파선(dashed-line) 박스를 확대하여 본 것이다[스케일 바, 10 μm; 1 μm (인셋).]. (B) A에 기재한 실험에서 중앙체에서 ALIX 강도를 정량화한 것이다. 150이상의 중앙체 포획된 세포를 각 안정세포 라인에서 계수하였고, 실험은 세 번 반복하였다. 상대적 ALIX 강도는 빈(empty) HeLa FRT/TO 세포에서의 평균 강도로 노말라이즈하였다. 에러바는 SEM을 나타낸다. ***P<0.001.
도 6은 본원의 일 실시예에 따른 CEP55-TEX14 및 CEP55-ALIX 상호작용 및 전체 모델을 SPR 분석한 것이다. (A) CEP55-EABR-TEX14 및 CEP55-EABR-ALIX 상호작용의 해리율을 SPR 분석한 것이다. 해리율을 계산하기 위하여, 고정된 GST-TEX14792 -807 또는 GST-ALIX795 -811에서 결합 CEP55-EABR(지시된 양)의 해리 커브를 측정하여 맞춘 것이다. (B) 중앙체에서 CEP55-TEX14 및 CEP55-ALIX 복합체의 구성(또는ganization)에 대한 모델을 나타낸다. 본 발명에 개시한, 생식세포의 세포간 브릿지를 호송하기 위한 다층화된 시스템의 도식도이다. 각 중앙체 단계에서의 세포 도식도가 나타나 있으며, CEP55, TEX14, ALIX, 및 MKLP1의 도메인 구조(architecture)가 나타나있다.
본원에서는 CEP55-TEX14 복합체 결정의 3차 구조 결정을 통해 상기 복합체의 구조적 특징, 상호작용하는 잔기 및 상호작용 기전을 규명하였다. 생식세포는 TEX14 (testis-expressed gene 14)와의 결합을 통해 세포절단을 불활성화시키는 작용을 가지고 있다. 본원에서는 TEX14가 AxGPPx3YxPP 모티브를 통해 CEP55 (centrosomal protein 55 kDa)-EABR[endosomal sorting complex required for transport (ESCRT) and ALIX-binding region]에 ESCRT 장치의 한 성분이며 AxGPPx3Y 모티브를 포함하는 ALIX와 경쟁적으로 결합하여 ALIX가 리쿠르트되는 것을 막는 것을 규명하였으며, 이를 통해 TEX14은 ALIX에 존재 중에서도 CEP55-EABR에 우위적으로 결합하여 생식세포의 세포간 브릿지를 보호한다는 것을 밝혔다.
이에, 본원은 CEP55-TEX14 단백질 복합체 결정에 관한 것이다.
본원에 따른 CEP55는 생식세포생성과정에서 세포간 브릿지 형성 그리고 체세포분열에서 카이네토코어-마이크로튜블 부착에 관여하는 단백질로 인간서열은 GenBank No. NP_001120654 (서열번호 1)로 표시된다. 본원에서는 특히 CEP55-EABR 영역을 포함한다. 일 구현예에서 CEP55-EABR 영역은 서열번호 1의 서열의 아미노산 잔기 160 내지 217로 표시된다. 본원에 따른 단백질은 야생형 단백질, 또는 돌연변이, 또는 상기 서열에 치환이 있으나 야생형 단백질과 동일한 3차 구조를 갖는 단백질 결정을 포함하는 것이다.
본원에 따른 TEX14은 정자생성과정에서 생식세포의 세포간 브릿지 형성에 필요한 단백질로서 인간 서열은 GenBank No. AAH40526 (서열번호 2)의 아미노산 서열로 표시될 수 있다. 본원에 따른 복합체 결정에는 상기 서열의 792 내지 804 잔기의 아미노산 서열의 폴리펩타이드를 포함한다.
본원의 결정은 다양한 형태를 취할 수 있으며, 예를 들면 조성물의 형태로 제공될 수 있으며, 본원의 일 구현예에서 복합체 결정은 염을 포함하는 조성물의 형태로 제공된다.
일 구현예에서 본원의 결정은 표 3에 기재된 3차 구조를 갖는다. 본원의 결정은 복합체 결정은 공간군이 P22121 이고, 단위 셀 디멘션(unit-cell dimension)은 a =53.9 Å, b = 102.6 Å, c = 132.5 Å 이다.
다른 구현예에서 본원의 결정은 표 3의 좌표로 기술할 수 있는데, 표 3의 데이터는 3차원에서의 모양을 결정하는 상대적 위치의 데이터 세트를 제공한다. 상이한 오리진 및 축을 갖는 전적으로 상이한 위치 테이터 세트도 유사한 3차원 모양을 결정할 수 있다. 마찬가지로 데이터세트를 다양한 원자 사이의 거리를 증가 또는 감소시키거나 또는 용매 분자를 추가 또는 제거하기 위해 데이터 세트를 조정하더라도 표 3의 데이터세트에 의해 규정된 전체적 3차 구조는 유의성있게 변하지 않을 것이다. 따라서 표 3 에 대한 언급은 동일한 일반적 CEP55-TEX14 복합체의 좌표 세트 (Coordinate set) 또는 이에 약간의 변형이 가해진 데이터세트를 포함하는 것이다. 동일하지 않으나, 표 3의 데이터세트에 의해 정의되는 것과 유사한 구조는 컴퓨터 프로그램 예컨대 Molecular Similarity application of QUANTA(Molecular Simulations Inc, USA)를 사용할 수 있다.
나아가 표 3의 데이터세트에 의해 정의되는 3차 구조에는 일반적 CEP55-TEX14 복합체의 3차 구조를 변형함이 없이, CEP55 또는 TEX14단백질 서열의 하나 이상에 부가, 치환, 결실이 발생한 것도 포함하는 것이다. 3차 구조 및 또는 활성을 변경하지 않고도, 단백질의 1차 구조 (서열)를 변경하는 방법은 당업계에 알려져 있다. 또한 당업자라면, 제공된 3차 구조를 보고, 단백질의 접힘/구조, 활성 등에 변화를 주지 않는 부위를 용이하게 파악할 수 있을 것이며, 이러한 부위의 변이는 3차 구조 또는 활성에 큰 변화를 가져오지 않으며, 이러한 것도 표 3에 의해 정의되는 3차 구조에 포함되는 것이다.
다른 구현예에서 본원은 2.3 Å의 해상도로 표 3의 구조 결정용 구조 좌표 (Structure coordinate)의 X-선 회절 데이터를 나타내는 CEP55-TEX14 단백질 복합체이다.
본원에 따른 복합체에서 CEP55-EABR과 TEX14 폴리펩타이드는 소수성 결합을 통해 상호작용을 한다.
일 구현예에서 상기 TEX에서 상기 CEP55와 상호작용하는 잔기는 Ala793, Gly795, Pro796, Pro797, Tyr801, Pro803 및 Pro804 잔기; 또는 Gly795, Pro796, Pro797, Tyr801, Pro803 및 Pro804이고, 상기 CEP55에서 상기 TEX와 상호작용하는 잔기는 Trp184, Tyr187, Lys180, Glu183 및 Arg191인, CEP55-TEX14 단백질 복합체 결정.
다른 구현예에서 TEX의 Gly795, Pro796, Pro797 잔기는 상기 CEP55의 Trp184, Tyr187, Lys180 및 Gln183 잔기와 접촉하며, 상기 TEX의 Pro796, Tyr801, 및 Pro804 잔기는 상기 CEP55의 Tyr187 잔기와 접촉한다.
본원의 결정은 다양한 형태를 취할 수 있으며, 예를 들면 조성물의 형태로 제공될 수 있으며, 일 구현예에서 본원에 따른 복합체 결정은 염을 포함하는 조성물의 형태로 제공된다.
다른 양태에서 본원은 하기를 포함하는 본원에 따른 단백질 복합체 결정의 제조 방법에 관한 것이다. 일 구현예에서 본원에 따른 방법은 a) 정제된 CEP55-EABR 영역, 정제된 CEP55 단백질 또는 상기 영역을 포함하는 단편 및 TEX14 펩타이드를 제공하는 단계로 CEP55-EABR 영역, 정제된 CEP55 단백질 또는 상기 영역을 포함하는 단편은 20mM Tris-HCL (pH7.4) 용액 중에, 상기 TEX14 펩타이드는 150mM Tris-HCL (pH8.0) 용액에 포함된 것이고, b) 상기 CEP55-EABR 영역, 정제된 CEP55 단백질 또는 상기 영역을 포함하는 단편 및 펩타이드를 1:2의 몰비로 혼합하는 단계; 및 c) 상기 혼합된 단백질 및 펩타이드를 0.1 M imidazole (pH 8.0), 1 M ammonium phosphate dibasic 용액에서 결정화하는 단계를 포함한다.
본원에 따른 방법에 사용되는 CEP55-EABR 영역, 정제된 CEP55 단백질 또는 상기 영역을 포함하는 단편에서, CEP55-EABR 영역은 인간유래로 서열번호 1의 잔기 160 내지 217 아미노산 서열로 표시될 수 있고, 상기 전장은 서열번호 1의 아미노산 서열로 표시될 수 있으며, 상기 단편은 상기 CEP55-EABR 영역을 포함하는 것으로, 상기 전장보다 짧은 것을 의미하는 것으로 당업자에게 명확한 것이다.
본원에 따른 방법에 사용되는 TEX14 펩타이드는 서열번호 2의 아미노산 잔기 791 내지 804, 792 내지 804 또는 793 내지 804 잔기의 아미노산 서열 중 어느 하나로 표시될 수 있다.
본원에 따른 방법에 사용되는 폴리펩타이드 또는 단백질 발현은 당업계의 공지된 통상의 방법을 사용하여 실시할 수 있다. 예를 들어, 단백질을 코딩하는 뉴클레오타이드 서열을 PCR과 같은 당엄계의 통상적인 방법을 이용하여, 통상적으로 이용되는 벡터, 예컨대 pQE30, pGEM-T, pSC101, ColE1,pBR322, pUC8/9, pHC79, pUC19 또는 pET 와 같은 발현벡터에 삽입한 다음, 적합한 숙주 세포, 그람음성 박테리아 등에 형질전환시키고, 형질전환된 세포를 배양하여 목적하는 단백질을 대량으로 발현시킬 수 있다.
발현된 단백질은 당업계에 공지된 다양한 정제 방법에 따라 정제할 수 있다. 예를 들어, 이로 제한하는 것은 아니나 배양된 형질전환 세포를 파쇄하여 얻은 크루드 추출물을 다양한 크로마토그래피 (크기, 전하, 소수성 또는 친화성에 따른 분리를 위해 제작된 것)에 적용하여 단백질을 정제할 수 있다.
상기 방법은 특히 CEP55-EABR과 TEX14 펩타이드 결정화하기에 효과적이다. 본원에 따른 방법에서 정제된 단백질을 결정화에 적합하도록 복합체를 안정화시킬 수 있는 조건에서 처리한다. 이러한 결정을 얻기 위한 용액은 알카리성 조건, 특히 약 알카리성 조건에서 수행되며 당업계의 공지된 다양한 완충액이 사용될 수 있다. 본원의 한 구현예에서는 트리스가 사용된다. 상기 용액은 또한 이미다졸 및 암모늄 포스페이트를 포함한다. 한 구현에에서 상기 용액은 0.1mM 이미다졸 및 1mM 암모늄포스페이트를 포함한다. 본원에 따른 방법은 약 4℃ 내지 약 30℃에서 수행될 수 있으며, 한 구현예에서 22℃에서 수행된다.
본원에서는 3차 구조 및 본원 실시예에 기재된 다양한 생화학적 실험을 통해 TEX 펩타이드에서 CEP55와 결합하는 잔기는 Ala793, Gly795, Pro796, Pro797, Tyr801, Pro803 및 Pro804 잔기이고, CEP55의 상기 TEX와 결합하는 잔기는 Trp184, Tyr187, Lys180, Glu183 및 Arg191인 것을 규명하였다. 특히 TEX의 Gly795, Pro796, Pro797 잔기는 CEP55의 Trp184, Tyr187, Lys180 및 Gln183 잔기와 접촉하며, 상기 TEX의 Pro796, Tyr801, 및 Pro804 잔기는 상기 CEP55의 Tyr187 잔기와 상호작용을 한다.
본원에 따른 결정화된 복합체의 결정의 전부 또는 일부 및 결정화 데이터와 정보는 다양한 용도로 사용될 수 있다. 본원 이전에는 이러한 정보는 존재하지 않았다.
새로운 항암제를 개발하는 데 있어서 항암 표적 단백질의 삼차원 구조는 매우 유용하게 사용될 수 있다. 따라서 본원에서 규명된 항암 표적 단백질인 CEP55-EABR과 TEX14 펩타이드와의 결합체의 3차원 구조의 정보를 이용하여 CEP55 EABR 영역에 강하게 결합하여 세포 분열을 억제할 수 있는 펩타이드의 유도체 또는 저분자 화합물을 발굴함으로써 세포질 분열을 억제하는 형태의 항암제 개발에 유용하게 이용될 수 있다.
이러한 관점에서 본원은 한 양태에서 본원에 따른 복합체 결정을 사용하여 이의 결합을 저해 및/또는 증가시키는 물질을 스크리닝하거나 또는 디자인하는 방법을 제공한다. 상기 방법에는 기본적으로 본원에서 수득한 복합체 결합부위에 대한 3차 구조를 사용될 수 있으며, 적어도 하나의 후보물질을 상기 3차 구조의 결합부위와 겹쳐 결합에 대한 영향을 평가하여, 결합부위와 공간적으로 적합한 물질을 약물로서 선별할 수 있다.
다른 양태에서 본원의 방법은 본원의 3차 구조를 사용하여 체계적 약물 설계(rational drug design)를 사용할 수 있다. 후보 화합물을 결합영역의 전부 또는 일부와 결합시킨 후 이의 결합 잠재성(potential)을 측정하고 이를 기존의 알려진 물질의 결합력과 비교하여 후보 물질을 선별할 수 있다.
또다른 양태에서 본원의 방법은 복합체의 결합을 증진시키는 화합물의 디자인하는 방법에 관한 것이다. 본 방법은 컴퓨터에 본원에서 밝혀진 3차 구조에 대한 데이터를 제공하고, 소프트웨어를 이용하여 이러한 물질을 디자인한다. 본 방법은 공지된 방법을 이용하여 디자인된 화합물을 합성한 후, 이를 인비트로 및/또는 인비보에서 평가하는 단계를 포함한다.
또한 본원에 따른 단백질 결정화조건은 리드화합물(lead compound)과의 복합체 결정을 만드는데도 사용될 수 있으며, 이러한 복합체의 구조는 효과적인 항암제 재디자인에 필수적이다.
상기 물질은 복합체 접촉부위에서 상호작용하는 저분자화합물, 항체, 펩타이드, 단백질을 의미하는 것으로 이러한 물질을 디자인 또는 스크리닝하는 방법은 당업계에 공지되어 있다.
본원은 또한 다음의 단계를 포함하는 CEP55와 TEX14의 상호작용을 증가시키는 물질을 스크리닝하는 방법에 관한 것이다.
본원에 따른 방법은 CEP55-EABR (서열번호 1의 160 내지 217 잔기)와 TEX14 펩타이드 (AxGPPxxxYxPP) 또는 펩타이드 (DLAxGPPxxxYxPP)을 제공하는 단계; 상기 단백질과 펩타이드의 혼합물을 시험물질과 접촉시키는 단계; 및 상기 시험물질과 접촉된 혼합물과 접촉되지 않은 대조군에서의 CEP55-EABR와 TEX14 펩타이드의 상호작용을 비교하는 단계를 포함한다.
다른 측면에서 본원은 또한 다음의 단계를 포함하는 CEP55-EABR 영역에 결합하는, 항암제 후보물질로서 TEX14 유도체를 스크리닝하는 방법에 관한 것이다.
일 구현예에서 상기 방법은 CEP55-EABR 영역, CEP55-EABR 영역을 포함하는 CEP55 전장 단백질 또는 CEP55-EABR 영역을 포함하는 CEP55 단백질 단편, 및 AxGPPx3YxPP로 표시되는 아미노산 서열을 포함하는 TEX14 펩타이드를 제공하는 단계로, 상기 AxGPPx3YxPP에서 A는 Ala, G는 Gly, P는 Pro, Y는 Tyr, X는 임의의 아미노산이고; 상기 CEP55-EABR 영역, CEP55-EABR 영역을 포함하는 CEP55 전장 또는 CEP55-EABR 영역을 포함하는 CEP55 단편 및 상기 TEX14 펩타이드를 시험물질과 접촉시키는 단계로, 상기 시험물질은 상기 CEP55-EABR 영역에 상기 TEX14 펩타이드와 경쟁적으로 결합을 할 수 있는 TEX14 유도체이고; 상기 시험물질의 존재 중에서 상기 CEP55-EABR 영역에의 상기 TEX14 펩타이드의 결합을 측정하는 단계; 및 상기 측정 결과, 상기 시험물질과 접촉되지 않은 대조군과 비교하여 접촉된 실험군에서, 상기 CEP55-EABR 영역에의 상기 TEX14 펩타이드의 결합이 감소한 경우, 상기 시험물질을 항암제 후보물질로 선별하는 단계를 포함한다.
또 다른 구현예에서 본원에 따른 방법은 서열번호 1의 160 내지 217 아미노산 잔기로 표시되는 CEP55-EABR 영역 및 서열번호 2의 793 내지 804 아미노산 잔기로 표시되는 TEX14 펩타이드, 서열번호 2의 792 내지 804 아미노산 잔기로 표시되는 TEX14 펩타이드 및 서열번호 2의 791 내지 804 아미노산 잔기로 표시되는 TEX14 펩타이드로 구성되는 군으로부터 선택되는 TEX14 펩타이드를 제공하는 단계; 및 상기 CEP55-EABR 영역 및 상기 TEX14 펩타이드를 시험물질과 접촉시키는 단계로, 상기 시험물질은 상기 CEP55-EABR 영역에 상기 TEX14 펩타이드와 경쟁적으로 결합을 하는 TEX14 유도체로, 상기 시험물질의 존재 중에서 상기 CEP55-EABR에의 상기 TEX14 펩타이드의 결합을 측정하는 단계를 포함한다.
본원에 따른 방법에 사용될 수 있는 CEP55-EABR 영역은 인간 유래로 서열번호 1의 160 내지 217 잔기로 표시되는 아미노산 서열로 표시되고, 상기 CEP55 전장은 서열번호 1의 아미노산 서열로 표시된다.
본원에 따른 방법에 사용될 수 있는 TEX14 펩타이드는 인간유래의 야생형 서열로, 서열번호 2의 793 내지 804 잔기의 아미노산 서열, 서열번호 2의 792 내지 804 잔기의 아미노산 서열 또는 서열번호 2의 791 내지 804 잔기의 아미노산 서열로 표시될 수 있다.
본원에 따른 방법에서 상기 측정 결과 시험물질로서 TEX14 펩타이드 유도체와 접촉되지 않은 대조군과 비교하여 접촉된 실험군에서, 상기 CEP55-EABR에의 TEX14 펩타이드의 결합이 감소한 경우, 상기 시험물질을 항암제 후보물질로 선별하는 단계를 포함한다.
본원에 따른 방법에서 펩타이드 유도체는 AxGPPx3YxPP 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩타이드로, TEX14 펩타이드와 상이한 아미노산 서열 및/또는 구조를 가지며 상기 EABR 영역에서 결합을 증가시키는 방식으로 변형된 것이다.
일 구현예에서 본원에 따른 TEX14 유도체는 AxGPPx3YxPP 아미노산 서열의 폴리펩타이드에서 표시되는 순서대로 Ala, Gly, Pro, Pro, Tyr, Pro 및 Pro 중 어느 하나가, 상기 TEX14 유도체의 상기 EABR 영역에서 결합을 증가시키는 방식으로 변형된 것으로, 상기 변형은 아미노산 잔기의 치환 및/또는 아미노산 측쇄의 화학적 변형을 포함하는 것이다.
본원에 따른 TEX14 펩타이드 또는 펩타이드 유도체는 천연 또는 비천연 아미노산을 포함하며 아미노산 유사체 및 자연에서 발견되는 아미노산과 유사한 방식으로 작용하는 아미노산 모방체를 포함한다. 천연의 아미노산은 공지된 20개의 아미노산 (alanine, arginine, asparagine, aspartic acid, cysteine, glutamine, glutamic acid, glycine, histidine, isoleucine, leucine, lysine, methionine, phenylalanine, proline, serine, threonine, tryptophan, tyrosine, and valine)과 피롤라이신 및 셀로노시스테인이다. 아미노산 유사체란 자연에서 발견되는 아미노산과 동일한 기본 화학적 구조, 즉 알파 탄소가 수소, 카복실기, 아미노기 및 R기에 결합된 구조를 가지는 것으로, R기가 변형되거나 또는 펩타이드 골격(백본)이 변형된 것을 포함하며 예를 들면 2-아미노아디프산, 하이드록시라이신호모세린, 노르루이신, 설폭사이드, 메틸설포늄을 포함한다.
본원에 따른 펩타이드 유도체는 공지된 20개의 아미노산 및 피롤라이신 또는 셀레노시스테인 이외의 아미노산 잔기를 포함하는 것으로 펩타이드 모방체 (전형적으로 합성 펩타이드), 및 펩토이드 및 세미펩토이드와 같은 펩타이드 유사체를 포함하는 것이다.
일 구현예에서 펩타이드 유도체는 N-말단 변형, C-말단 변형, CH2-NH, CH2-S, CH2-S=O, CH2-CH2와 같은 펩타이드 결합 변형, 백본 변형, 측쇄 변형을 포함한다. 펩타이드 모방체 화합물을 제조하는 방법은 기술분야에 공지된 것으로, 예를 들면 Quantitative Drug Design, C.A. Ramsden Gd., Choplin Pergamon Press (1992)에 기재된 내용을 참조할 수 있다.
일 구현예에서 펩타이드 유도체는 이를 구성하는 적어도 하나 이상의 아미노산 잔기가 변형된 것을 의미한다.
변형이란 본원에 따른 목적에 부합하는 특징을 갖는 펩타이드 유도체를 수득하기 위해서, 즉 TEX 펩타이드 유도체가 CEP55에 야생형 TEX14 펩타이드의 결합력과 비교하여, 적어도 같거나 또는 높은 결합력을 갖는 방식으로 변형된 것을 의미한다.
일 구현예에서는 펩타이드를 구성하는 하나 이상의 잔기를 물리적, 즉 화학적 또는 생화학적으로 변형하는 것을 포함한다.
다른 구현예에서 변형은 예를 들면 펩타이드를 구성하는 하나 이상의 아미노산 잔기의 보전적 또는 비보전적 치환, 결실 또는 부가, 또는 아미노산 잔기를 구성하는 측쇄 (R)기가 화학적 또는 생화학적으로 변형된 것일 수 있다. R기가 변형된 아미노산은 아미노산 유사체로 분류될 수도 있다.
일 구현예에서 본원에 따른 TEX14 펩타이드 유도체는 서열번호 2로 표시되는 TEX 펩타이드의 잔기 중 Gly795, Pro796, Pro797, Tyr801, Pro803 및 Pro804로 구성되는 군으로부터 선택되는 잔기 중 하나 이상이 변형된 것이다.
다른 구현예에서 본원에 따른 TEX14 펩타이드 유도체는 서열번호 2로 표시되는 TEX 펩타이드의 잔기 중 Gly795, Pro796, Pro797, Tyr801, Pro803 및 Pro804로 구성되는 군으로부터 선택되는 잔기 중 하나 이상이 다른 보전적 또는 비보전적 아미노산 잔기로 치환된 것이다.
본원에 따른 치환은 보전적 치환 또는 TEX14 펩타이드 유도체의 CEP55에의 결합력을 증가시킬 수 있는 다른 아미노산으로 치환된 비보전적 치환을 포함한다. 보수적 치환은 하나의 아미노산이 측쇄 크기, 전하량, 소수성, 친수성, 및/또는 방향족성 특징 등에서 유사한 특징을 갖는 것으로, 다음 군 간의 잔기는 보수적 치환일 수 있다: 작은 크기의 지방족, 비극성 또는 약극성의 잔기 군: Ala, Ser, Thr, Pro, Gly; 극성, 음하전된 잔기 및 이의 아미드 및 에스테르: Asp, Asn, Glu, Gln, cysteic acid 및 homocysteic acid; 극성, 양하전 잔기 군: His, Arg, Lys; Ornithine (Orn); 및 큰 측쇄, 지방족, 비극성 잔기 군: Met, Leu, Ile, Val, Cys, Norleucine (Nle), homocysteine; 큰 측쇄의 방향족 잔기: Phe, Tyr, Trp, acetyl phenylalanine.
본원에 따른 R기의 화학적 변형은 해당 잔기가 포함된 펩타이드의 CEP55의 결합력을 증가시키는 방식으로 변형된 것으로 예를 들면 소수성, 친수성, 하전된 정도, 및/또는 크기의 변화를 가져오는 방식으로 변형되는 것을 포함하며, 당업자라면 본원에 개시된 3차 구조 정보를 고려하여 적절한 작용기로의 변형이 가능할 것이다.
예를 들면 아미노산 치환을 도입하는 데 있어서, 아미노산의 소수성 인덱스(hydropathic index)가 고려될 수 있다. 각각의 아미노산은 소수성과 전하에 따라 소수성 인덱스가 부여되어 있다: 아이소루이신(+4.5); 발린(+4.2); 루이신(+3.8); 페닐알라닌(+2.8); 시스테인/시스타인(+2.5); 메티오닌(+1.9); 알라닌(+1.8); 글라이신(-0.4); 쓰레오닌(-0.7); 세린(-0.8); 트립토판(-0.9); 타이로신(-1.3); 프롤린(-1.6); 히스티딘(-3.2); 글루타메이트(-3.5); 글루타민(-3.5); 아스파르테이트(-3.5); 아스파라긴(-3.5); 라이신(-3.9); 및 아르기닌(-4.5). 상기와 같은 소수성 인덱스는 특히 단백질간의 상호작용 또는 결합력을 부여하는 데 있어서 중요하다.
또한 유사한 친수성 수치(hydrophilicity value)를 또한 단백질의 상호작용 또는 결합력 결정에 중요하다. 따라서 예를 들면 미국 특허 제4,554,101호에 개시된 바와 같이, 아르기닌(+3.0); 라이신(+3.0); 아스팔테이트(+3.0±1); 글루타메이트(+3.0±1); 세린(+0.3); 아스파라긴(+0.2); 글루타민(+0.2); 글라이신(0); 쓰레오닌(-0.4); 프롤린(-0.5±1); 알라닌(-0.5); 히스티딘(-0.5); 시스테인(-1.0); 메티오닌(-1.3); 발린(-1.5); 루이신(-1.8); 아이소루이신(-1.8); 타이로신(-2.3); 페닐알라닌(-2.5); 트립토판(-3.4)의 친수성 수치를 고려하여 아미노산 치환을 수행할 수 있다.
본원에 사용되는 단백질은 앞서 언급한 바를 참조할 수 있으며 이는 당업계에 공지된 방법을 사용하여 제조될 수 있다. 특히 단백질의 제조방법은 유전자 재조합 기술을 이용하는 것이다. 예를 들면 상기 단백질을 코딩하는 상응하는 유전자를 포함하는 플라스미드를 원핵 또는 진핵세포 세포 예를 들면 곤충세포, 포유류 세포에 전달하여 과발현 시킨 후 정제하여 사용할 수 있다.
또는 스크리닝 단백질을 암호화하는 DNA 또는 RNA 서열을 적당한 숙주 세포에서 발현시켜 그 세포 파쇄 물을 만들거나 상기 스크리닝 단백질의 mRNA를 시험관내에서 번역한 후 당업계에 공지된 단백질 분리 방법에 의해 스크리닝 단백질을 정제할 수 있다. 통상, 세포잔여물(cell debris) 등을 제거하기 위해 상기 세포 파쇄물 또는 시험관내 번역한 결과물을 원심분리한 후, 침전, 투석, 각종 컬럼 크로마토그라피 등을 적용한다. 이온교환 크로마토그라피, 겔-퍼미에이션 크로마토그라피, HPLC, 역상-HPLC, 프렙용 SDS-PAGE, 친화성 컬럼 등은 컬럼크로마토그라피의 예이다. 친화성 컬럼은, 예를 들어, 항-스크리닝 단백질 항체를 이용하여 만들 수 있다.
또한 펩타이드는 시중의 회사에서 인공적으로 합성할 수 있다.
상기 정제된 단백질의 접촉은 시험관내에서 이들을 직접 사용하여 시험물질의 부재 또는 존재하에서 결합여부를 확인할 수 있다. 이 경우 단백질은 검출의 편이를 위해 다양한 표식물질, 예를 들면 바이오틴, 형광물질, 아세틸화, 방사선 동위원소와 같은 것으로 공지된 방법 또는 시중의 단백질 표지 키트를 사용하여 표지될 수 있으며, 표지된 물질에 적합한 검출기기를 사용하여 검출될 수 있다. 단백질-단백질 상호작용은 당업계에 공지된 다양한 방법을 이용하여 측정될 수 있다. 예를 들면 세포내 단백질의 결합/상호작용을 확인하는 이스트투하이브리드법, 콘포칼현미경법. 공동면역침전법, 표면플라즈마공명 (SPR) 및 스펙트로스코피법을 포함하나 이로 제한하는 것은 아니며, 이러한 방법에 관한 비교 및 자세한 실험법에 관한 추가의 참고문헌은 Berggard et al.,(2007) "Methods for the detection and analysis of protein-protein interactions", PROTEOMICS Vol7: pp 2833 - 2842에 기재된 것을 참고할 수 있다.
본 방법에서 사용되는 단백질의 양, 세포의 종류 및 농도와 시험물질의 양 및 종류 등은 사용하는 구체적인 실험방법 및 시험물질의 종류에 따라 달라지며, 당업자라면 적절한 양을 선택할 수 있을 것이다.
본원의 방법에서 스크리닝하고자 하는 TEX14 유도체는 야생형 TEX14과 비교하여 CEP55에 대한 결합력이 높은 것이다. 이러한 TEX14 유도체는 야생형 TEX14의 존재하에서 CEP55의 경쟁적 결합 방식에 의해 선별될 수 있거나 또는 야생형 TEX14과의 CEP55에 대한 결합력을 측정하여 선별될 수 있다.
이러한 TEX 14 유도체는 야생형 대조군과 비교 약 100% 이상 증가 약 105% 이상 증가, 약 110% 증가, 약 115% 증가, 약 120% 증가, 약 125% 증가, 약 130% 증가, 약 135% 증가, 약 140% 증가, 약 145% 감소, 약 150% 증가를 의미하나, 이를 벗어나는 범위를 제외하는 것은 아니다.
본 발명에서 상호작용은 단백질 간의 접촉/결합을 일컫는 것으로서, 공유 및 비공유 결합에 의한 상호작용을 모두 포함하는 것이다.
이하, 본 발명의 이해를 돕기 위해서 실시예를 제시한다. 그러나 하기의 실시예는 본 발명을 보다 쉽게 이해하기 위하여 제공되는 것일 뿐 본 발명이 하기의 실시예에 한정되는 것은 아니다.
실시예
실험방법 및 결과
단백질 정제 및 결정화/ 데이터 수집, 구조 결정과 정밀화
CEP55160 - 217를 BamHI과 XhoI 제한효소를 이용하여 pGST2 벡터에 클로닝 한 후에 CEP55(160-217, pGST2) 플라스미드를 BL21(DE3) 대장균에 형질전환 시켰다. 형질전환된 대장균을 LB broth (100μg/ml 암피실린 포함) 배양액(1L)에 접종하여 37℃에서 흡광도 A600 값이 0.8에 이르기까지 배양하였다. 배양액에 0.5mM IPTG (Isopropyl-β-D-Thiogalactopyranoside)를 첨가하여 25℃에서 18시간 동안 배양하였다. 배양액을 5,000 rpm으로 10분 간 원심분리를 한 후, 상층액을 버리고 침전된 pellet을 20mM Tris-HCl pH 7.4, 100mM NaCl 버퍼 (1mM PMSF 포함)로 녹인 후에 Microfluidizer(French press)를 이용하여 세포를 파쇄한 후, 12,000rpm으로 1시간 원심분리를 하여 상층액을 얻었다. 분리된 상층액은 GST-column을 통과시키고 20 mM Tris-HCl pH 8.0, 15 mM GSH 버퍼를 이용하여 용출 (elution) 하였다. GST-column에서 얻은 단백질에 TEV protease를 처리하여 GST tag 제거하였다. (4℃에서 overnight 처리) TEV protease 처리를 통해 얻은 sample을 4ml로 농축하여 gel filtration column (Superdex 200 pg 16/60)에 injection하였을 때, 약 92~102 ml (flow rate: 1ml/min)에서 CEP55 단백질과 GST 단백질이 같이 용리 되었다. (Running buffer: 20mM Tris-HCl pH 7.4, 100mM NaCl). GST를 제거하기 위해 Hi-trap Q HP column에 통과 시켰으며, 버퍼는 20mM Tris-HCl pH 7.4, 100mM NaCl과 용출버퍼로는 20mM Tris-HCl pH 7.4, 1M NaCl 을 사용하였다. Q-column을 통과시켜 GST가 제거된 CEP55160 - 217단백질을 모아서 7mg/ml (20mM Tris-HCl pH 7.4, 100 mM NaCl)로 농축한 뒤에 TEX14 펩타이드가 CEP55의 2배의 몰비가 되도록 섞고 ice에서 1시간 배양한 후, 결정화 스크리닝을 수행하고 결정을 얻었다. 결정화 조건은 0.1 M 이미다졸 (pH 8.0), 1 M 제이인산암모?이다. 시팅-드롭(sitting-drop) 증기 확산을 사용하여 22℃에서 발생시켰다. X-ray 회절 데이터는 한국의 포항 가속 연구소(PAL)의 빔라인(beamline) 7A에서 얻었으며, 30%(v/v)의 글리세롤을 이용하여, 결정은 직접적으로 동결되었고 110K의 액체 질소로 순간 냉각시켰다. 원 데이터는 HKL2000를 사용하여 처리하였으며, 회절 데이터는 P22121의 공간군을 갖는 2.3Å의 최대 해상도로 수집하였다. 표 2에 수집된 테이터의 통계를 요약했다. CEP55160 -217-TEX14792-804 복합체 결정은 a = 53.9 Å, b = 102.6 Å, 및 c = 132.5 Å의 단위 세포 파라미터를 지닌, 스페이스 그룹 P22121에 속한다(표 2). CEP55160 -217-TEX14N-ALIXC 복합체 및 CEP55160 -217-ALIXN-TEX14C 복합체의 결정화 및 데이터 수집에는 CEP55160-217-TEX14792-804 복합체에 대해 사용된 것과 유사한 단계에서 관여되었다. CEP55160-217-TEX14N-ALIXC 복합체 결정은 20% (wt/vol) 폴리아크릴산 5100, 0.2 M 염화 마그네슘, 0.1 M 4-(2-히드록시에틸)-1-피페라진에탄술폰산(HEPES)(pH 7.5)를 사용하여 생성시켰고, CEP55160 -217-ALIXN-TEX14C 복합체 결정에는 0.8M 암모늄 설페이트, 0.1M 소디움 시트레이트(pH 5.0)를 사용하였다. CEP55160 -217-TEX14N-ALIXC 복합체 및 CEP55160 -217-ALIXN-TEX14C 복합체의 결정은 25-30%(v/v)의 글리세롤 용액에 담은 후 액체질소로 급속 냉동시켰다.
구조 결정 및 정제
CEP55160 -217-TEX14792 -804 복합체, CEP55160 -217-TEX14N-ALIXC 복합체 및 CEP55160 -217-ALIXN-TEX14C 복합체의 결정 구조는 human CEP55160 -217 [Protein Data Bank (PDB) ID code 3E1R]의 Dimer 모델로부터 molecular replacement method를 이용하였으며, 결정학적인 계산은 CCP4를 사용하여 수행하였다. Phaser 프로그램을 사용하여 병진식 연구(translational search) 후에 교차-회전 연구(cross-rotational search)를 수행하였다(McCoy AJ, et al., Acta Crystallogr D Biol Crystallogr 61(4):458-464.). 이어 Coot 프로그램(Emsley P, et al., Acta Crystallogr D Biol Crystallogr 60(12):2126-2132)을 사용하여 manual model building을 수행하였고, REFMAC5 프로그램(Murshudov GN, et al., Acta Crystallogr D Biol Crystallogr 53(3):240-255.)을 사용하여 restrained refinement을 수행하였다. 여러 차례의 모델 빌딩(model building), 시뮬레이티드 어닐링(simulated annealing), 포지션날 리파인멘트, 및 개별적 B-인자 리파인먼트를 수행하였다. 표 2에 리파인컨트 통계가 기재되어 있다. CEP55160 -217-TEX14792 -804 복합체의 결정학적 비대칭 유닛은 CEP55 펩타이드의 4개 호모다이머 및 TEX14 펩타이드의 4개 호모다이머를 포함하며, 상기에서 A, B, D, E, G, H, J, 및 K 체인은 CEP55160 -217에 상응하며, C, F, I, 및 L 체인은 TEX14 펩타이드에 상응한다. 리파인된 모델에는 188개의 물분자를 함유하며, 98.8%의 잔기는 Ramachandran 플랏의 most-allowed 부위에 있다. CEP55160 -217의 A 체인의 212-217 잔기, B 및 J 체인의 160-167 잔기, 및 D 및 E 체인의 210-217 잔기, G 체인의 211-217 잔기, H 체인의 209-217 잔기, 및 K 체인의 209-217 잔기에는 전자 밀도는 전혀 관찰되지 않았다. CEP55160 -217-TEX14792 -804 복합체, CEP55160 -217-TEX14N-ALIXC 복합체 및 CEP55160 -217-ALIXN-TEX14C 복합체의 원자 좌표 및 결정 구조는 Protein Data Bank (각각 PDB ID codes 3WUT, 3WUU, 및 3WUV)에 기탁하였다.
컴피티션
분석법
컴피티션 분석을 하기 위하여, 350㎍의 CEP55160 - 217를 TEX14 펩타이드(20, 40, 160, 또는 250 ㎍)와 함께 1시간 동안 4℃에서 배양하였다. GST-ALIX795 - 811를 글루타치온-세파로스 비드(GE Healthcare)에 결합시켜, 그후 CEP55160 -217 및 TEX14 펩타이드 혼합물을 첨가한 후 1시간 동안 배양시켰다. 20 mM Tris (pH 7.4), 100 mM NaCl 버퍼를 사용하여 상기 비드를 세척하였다. 결합되어 있는 단백질을 20 mM Tris-HCl pH 8.0, 15 mM GSH 버퍼를 이용하여 용리(elution) 한 후에 SDS-PAGE로 분리하여 쿠마씨 브릴리언트블루(Coomassie Brilliant Blue)로 염색하였다.
GST
Pull-Down Assay.
GST-TEX14N-ALIXC 및 GST-ALIXN-TEX14C 융합 단백질을 글루타치온-세파로스 비드(GE Healthcare)에 결합시켰다. CEP55160 -217 단백질을 GST (TEV로 표지함), GST-TEX14N-ALIXC (No TEV로 표지함), 또는 GST-ALIXN-TEX14C (No TEV로 표지함)와 함께 100 mM NaCl을 함유하는 20 mM Tris·HCl (pH 7.4)에서 부드럽게 흔들면서 4℃에서 1시간동안 배양하였다. 세척한 후, 결합된 단백질은 용출 버퍼(30 mM 글루타치온, 150 mM Tris·HCl, pH 8.0)로 용출시켜, SDS/PAGE로 분리시키고, 쿠마씨 브릴리언트블루로 염색하였다.
NMR Spectroscopy.
유일 질소원으로써 15NH4Cl가 보충된 최소 배지에서 Escherichia coli BL21(DE3) 세포를 키워 20℃에서 18시간동안 0.5 mM 이소프로필β-D-1-티오갈락토피라노사이드(IPTG)로 발현을 유도시켜, 균일하게 15N-표지된 human CEP55160 -217 (pGST2, 160217 잔기)를 발현시켰다. GST-친화력 및 사이즈-배제 크로마토그래피를 사용하여 상기 단백질을 정제하였다. 크리오프로브(cryoprobe)가 장착된 ruker Avance 600 스펙트로미터에서 298K에서 600㎕ 샘플(200 μM 단백질, 50mMTris·HCl, pH 7.2, 10% D2O)을 사용하여, 균일하게 15N-표지된 CEP160217 으로 NMR 적정 실험을 수행하였다. 15N-표지된 CEP160 - 217 단독 또는 TEX14 (또는 ALIX) 펩타이드 (50 및 100 μM)와 함께 1H-15N TROSY(transverse relaxation optimized spectroscopy) 스펙트럼을 수행하여 TopSpin (versions 1.3 및 3.0; Bruker)으로 분석하였다. CEP55160-217 단독, CEP55160 -217-TEX14 복합체, 및 CEP55160 -217-ALIX 복합체의 순차적 얼라인먼트에 대해서는 NMR 스펙트럼을 수집할 수 없었는데, 이는 20 mM Tris·HCl (pH 7.2), 10% D2O 내의 균일하게 15N, 13C-표지된 CEP55160 -217 구축물 (1 mM)은 측정동안 응집하는 경향이 있기 때문이다.
역전사
및 정량적 실시간
PCR
서울대학교의 동물실험 윤리위원회의 승인 하에 모든 실험 동물(C57BL/6)을 돌보고 실험하였다. 본 발명에서, 성숙 마우스(7주) 및 7-d- 및 17-d-산후 마우스를 PCR 시험에 사용하였다. TRIzol 시약(Invitrogen)을 사용하여 생후 7, 17, 및 42일의 마우스에서 총 RNA를 추출하였다. 랜덤 헥사머를 사용하여 역전사를 수행하였다. 다음 표 1에 나열된 유전자-특이적 프라이머를 사용하여 실시간 PCR을 수행하였다. 상대적 Ct 방법을 사용하여 상대적 유전자 발현 레벨을 계산하여 GAPDH의 발현으로 노말라이즈하였다.
[표 1]
표면
플라즈몬
공명(Surface
Plasmon
Resonance
SPR
)
표면 플라즈몬 공명(SPR)은 결합속도(on-rate) 및 해리속도(off-rate) 상수의 반응속도론적 측정에 의해 상호 결합력을 측정한다. 야생형 및 돌연변이 CEP55160-217 컨스트럭트와 TEX14 펩타이드의 결합을 SPR (ProteOn XPR36 system, Bio-Rad)을 통하여 25℃에서 100㎕/분의 유속으로 분석하였다. SPR 실험을 위하여 GST-TEX14792-807 (야생형, G795A, P796A, P797A, Y801A, P803A, 및 P804A 돌연변이)과 GST-ALIX795 - 811를 GST의 N-말단과의 공유결합을 통해 표면에 고정시켰다. GLM 센서칩 (Bio-Rad)의 카르복시메틸화 덱스트란 (carboxymethylated dextran) 표면을 1:1 N-히드록시숙신이미드(NHS)/1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드(EDC)을 이용해 30μL/분의 유속으로 5분 동안 활성화시켰다. 활성화된 표면에 10mM 아세트산나트륨 (pH 4.5) 내의 각 단백질 샘플(10μM)를 30μL/분의 유속으로 5분 동안 통과시킨 후, 에탄올아민(1 M, pH 8.5)으로 30μL/분의 유속으로 5분 동안 블락킹하였다. 모든 결합 실험은 20 mM Tris (pH 7.5), 100 mM NaCl에서 수행하였다. CEP55160 - 217단백질과 야생형 TEX14와의 결합은, CEP55160 - 217단백질 (야생형, W184A, Y187A, R191A, 및 E192A)을 각각 300 및 400s의 결합 및 해리 시간동안 GST-TEX14792-807이 결합되어 있는 플로우셀(flow cell)에 통과시켜 결합 속도 상수 Kon(단위 M-1s- 1)및 해리 속도 상수 koff(단위 s-1)를 측정했다. 야생형 CEP55160 -217과 ALIX, TEX14 돌연변이, 및 키메릭 펩타이드의 결합은 CEP55160 - 217를 각각 300 및 400s의 결합 및 해리 시간동안 GST-ALIX795 -811, GST-TEX14792 -807 돌연변이(G795A, P796A, P797A, Y801A, P803A, 및 P804A), 또는 GST-키메라 펩타이드(TEX14N-ALIXC 및 ALIXN-TEX14C)이 결합되어 있는 플로우셀에 통과시켜 측정하였다. 모든 단백질은 연속적으로 주입하는 사이에, 20 mM ris (pH 7.5), 500 mM NaCl를 30μL/분 유속으로 10-30초간 주입하여 표면을 재생시켰다.
세포 생물학 실험용
컨스트럭트
및 안정화 세포주의 생성
GFP-TEX14 컨스트럭트를 pEGFP-C2 벡터(Clontech)의 EcoRI/XmaI 사이트 내로 클론시켰다. QuikChange Mutagenesis Kit (Stratagene)를 사용하여 GFP-TEX14 (G795A, P796A, P797A, Y801A, P803A, 및 P804A)의 위치지정 돌연변이를 생성시켰고 상기 돌연변이는 DNA 시퀸싱으로 확인하였다. HindIII/SmaI으로 미리 클론한 GFPTEX14 WT 및 돌연변이 컨스트럭트에서 절단한 야생형 TEX14 및 돌연변이(Y801A, P804A, 및 Y801A/P804A) 인코딩 유전자를 pcDNA5/TO/FRT/3xflag 벡터에 삽입하였다. TEX14 WT 및 돌연변이를 발현하는 안정 세포 라인을 확립하기 위하여, 매뉴얼(Roche)에 따라 TEX14 및 POG44를 함유하는 pcDNA5/TO/FRT/3xflag를 9:1 비율로 혼합하여 FuGENE가 있는 HeLa FRT/TO 세포 내로 트랜스팩션하였다. 생존 콜로니를 모으기 위하여 하이그로마이신(hygromycin)으로 선택을 하였다. 확립된 안정 세포 라인은 37℃, 5% CO2 인큐베이터에서 10% FBS가 보충된 DMEM 내에서 유지시켰다. TEX14 발현을 유도하기 위하여, 상기 세포를 독시사이클린(1㎍/mL)로 처리하였다.
실시예
1. TEX
14 과
CEP55
-
EABR
복합체의 결정 구조 규명
SPR 실험결과 CEP55-EABR은 TEX14의 13개 잔기와 결합을 하는 것으로 나타났으며, 이 결합의 해리상수 (Kd)는 ~300nM인 것으로 나타났다 (도 1 A-C 참고). 이러한 결과는 펩타이드가 ALIX 및 TSG101 (1-3uM)보다 높은 결합력을 가지고 있음을 나타낸다 (Lee HH, et al, Science 322(5901):576-580.). 증가하는 양의 TEX14 펩타이드를 이용한 경쟁실험결과에서도 나타난 바와 같이 TEX14 및 ALIX 펩타이드가 CEP55-EABR의 동일 부위에 결합한다는 것을 나타낸다 (도 1 D, E). 이러한 결과는 TEX14, ALIX 및 TSG101 펩타이드가 CEP55-EABR의 동일한 부위에 결합하는 것을 나타낸다.
회절 데이터는 P22121의 공간군을 갖는 2.3Å의 최대 해상도로 수집하였다. 표 2에 수집된 테이터의 통계를 요약했다. CEP55-EABR 및 TEX14 복합체의 결정 구조를 2.3Å 해상도로 분석한 결과, 도 1 G, F에 나타난 바와 같이, 전장에 걸쳐 평행한 꼬아진 코일 (coiled coil) 구조를 형성하였으며, 7개의 heptad 반복체를 형성하였다. 나아가 ALIX와 동일한 부위에 TEX 펩타이드가 결합하는 것으로 나타났으며, CEP55-EABR 대 TEX14의 스토이키오메트리는 2:1 이었다.
[표 2]
표 3은 복합체 결정의 구조좌표(structure coordinate) X-선 회절 데이터이다.
[표 3]
실시예
2.
CEP55
-
EABR
-
TEX14
복합체의 결합의 중요한
잔기
규명
CEP55-EABR에서 TEX14과 접하는 부위 잔기 (interfacial residue)를 Ala으로 치환하고, 이들의 상호작용을 SPR로 규명하였다. TEX14의 N 말단은 CEP55-EABR의 Tyr 187 잔기를 감싸면서 GPP 모티브 및 Tyr801 사이에서 꺾여져 있다. Y187A 치환 돌연변이로 인해 TEX14 펩타이드에 대한 결합력이 감소하였다 (Kd 149.1 μM) (도 2A, B). TEX14 펩타이드의 GPP 서열은 CEP55-EABR의 Trp184 및 Tyr187과, 그리고 Lys180 및 Gln183의 지방족 곁쇄와 상당한 접촉을 한다 (도 2A). CEP55-EABR Trp184 돌연변이로 인해 TEX14와의 결합이 거의 사라진 것으로 나타났다 (도 2B).
TEX14의 Pro796 및 Pro797도 CEP55-EABR와 상당한 접촉을 하며 (도 2A), 이들 잔기를 Ala으로 치환하는 경우 결합력이 현저하게 감소하는 것으로 나타났다 (각각 Kd 116.1 및 40.4 μM) (도 2B). 나아가 G795A 돌연변이도 결합력을 Fact또는∼10 (도 2B)으로 감소시키는 것으로 나타났다. 또한 TEX14 Tyr801 (ALIX의 Tyr806 해당)도 Glu192′(프라임은 주위 서브유니트의 잔기를 나타낸다)의 OE1 원자와 강한 수소결합(2.8 Å)을 하며 결합에 기여하는 것으로 나타났다 (도 2A).
Tyr801 및 Glu192′잔기를 Ala으로 치환하는 경우 결합력이 감소하였다(각각 Kd 184.3 및 119.2 μM)(도 2B). CEP55의 Arg191을 Ala으로 치환하면 미드바디의 로칼리제이션이 심각한 타격을 받는 것으로 나타났으며 TEX14와의 결합에도 영향을 미쳤다(Kd 222.3 μM) (도 2B). CEP55-EABR 및 TEX14에서 이중 돌연변이는 각각의 단일 치환보다 결합력에 더 심각한 영향을 미치는 것으로 나타났다 (도 2B).
CEP55-EABR의 Tyr187은 TEX14의 Pro796, Tyr801, 및 Pro804과 상당한 접촉을 하는 것으로 나타났으며 (도 2A), CEP55-EABR에 Y187A 돌연변이를 포함하는 이중 치환은 상호작용에 심각한 악영향을 미치는 것으로 나타났다(CEP55-EABR-TEX14 Y187A/P796A, Y187A/Y801A, 및 Y187A/P804A) (도 2B). 이러한 결과는 CEP55-EABR의 Tyr187 주위로 TEX14 펩타이드의 결합이 CEP55-EABR 및 TEX14 상호작용에 중요하다는 것을 나타낸다.
실시예
3.
TEX14의
C 말단 구조 (Conformation) 규명
TEX14 펩타이드의 전체적 구조는 C말단을 제외하고는 ALIX 펩타이드와 유사하다(Lee HH, et al, Science 322(5901):576-580.) (도 1F). CEP55-EABR-TEX14 복합체를 CEP55-EABR-ALIX 복합체와 겹쳐보면, TEX14의 C-말단 고리가 ALIX와 반대방향을 향하는 것을 알 수 있다(도 1F).
이러한 구조가 용액 중에서도 유지되는지를 보기위하여 각 펩타이드의 농도를 증가시키면서 CEP55-EABR의 15N-1H HSQC (heteronuclear single-quantum coherence) 스펙트럼 촬영을 하였다. The perturbation peaks에 의하면 전반적 상호작용이 화학적 교환 측면에서 매우 느린 것으로 나타났다 (데이터 나타내지 않음). CEP55 Trp184 단일 피크가 TEX14의 Val794, Gly795, 및 Pro796 (Gln799, Gly800 및 Pro801 of ALIX)와 강한 접촉을 하는데 CEP55-EABR-TEX14 및 CEP55-EABR-ALIX에서 별개의 마이그레이션을 보이며 스플리트 된 것으로 나타났는데 이는 TEX14 또는 ALIX 펩타이드에 결합한 경우 Trp184 과 Trp184′의 환경이 불균형적임을 나타낸다 (도 2C).
TEX14 또는 ALIX 펩타이드의 C 말단에 가까이 (913 Å apart)있는 Gly197 및 Gly197′ 잔기의 화학적 쉬프트도 상이한 것으로 나타났다 (도 2C). 이러한 결과는 TEX14 및 ALIX 펩타이드의 C 말단 꼬리가 CEP55-EABR에 상이한 방식으로 결합하는 것을 나타낸다 (도 1F).
실시예
4. 상이한 구조의
TEX14
또는
ALIX
,
펩타이드
C-말단에서 Pro의 역할 규명
상이한 구조를 갖는 TEX14 (또는 ALIX) 펩타이드 C-말단의 원인을 규명하였다. TEX14에서는 ALIX와 비교하여 하나의 잔기 Ile802가 Tyr801 및 Pro803 사이에 부가되어 있었다 (도 1F). 타이로신 잔기는 Tyr-Pro 서열에서 프롤린 잔기가 cis 구조를 취하도록 하는 경향이 있다 (16). ALIX 및 TEX14 펩타이드의 Pro807 잔기는 trans 구조를 취하는 것으로 나타났다(도 1F 및 2A). C-말단의 방향에 미치는 프롤린 잔기(TEX14의 Pro803; ALIX의 Pro807)의 역할을 추가로 규명하기 위하여, 프롤린 잔기의 위치를 변경하였다. 이를 위해 두 개의 키메라 펩타이드 (TEX14N-ALIXC 및 ALIXN-TEX14C): N-말단 TEX14 (잔기 792-801)이 C-말단 ALIX (residues 807-811)에 연결됨 및 N-말단 ALIX (residues 795-806)이 C-말단 TEX14 (residues 802-807)에 연결됨 (도 1B). GST 풀다운 분석 및 SPR 실험결과 TEX14N-ALIXC 및 ALIXN-TEX14C 펩타이드 모두가 CEP55-EABR에 대하여 야생형 TEX14 또는 ALIX 펩타이드와 비교하여 낮은 결합력을 갖는 것으로 나타났다 (각각 Kd 7.3 및 6.7 μM) (도 3 A 및 B). 실제 결정구조에서도 TEX14N-ALIXC 또는 ALIXN-TEX14C 펩타이드와 복합체를 형성한 CEP55-EABR은 C-말단의 방향이 변한 것으로 나타났다. 이러한 결과는 Pro 잔기가 C-말단의 방향 결정에 역할을 하는 것을 나타낸다(도 3 C-E).
실시예
5.
TEX14의
CEP55
-
EABR에의
우위적
결합 기전 규명
체세포에서 TEX14는 발현되지 않고, 그 결과 ALIX (또는 TSG101)CEP55-EABR에의 결합을 점하게 된다(1). 대조적으로 도 4A의 실시간 역전사 정량 PCR 결과에도 나타난 바와 같이 생식세포에서는 TEX 14, ALIX 및 TSG101 모두가 발현되기 때문에 TEX14의 CEP55-EABR에의 결합은 정교한 조절이 필요하다.
따라서 생식세포에서 TEX14가 경쟁자인 ALIX 또는 TSG101의 존재 중에서 CEP55에의 결합을 점하는 기전을 규명하였다. 이를 위해 TEX14의 CEP55에 대한 결합력(Kd 323 nM)이 ALIX (또는 TSG101)의 CEP55에 대한 결합력(Kd 1-3 μM)보다 강하기 때문에 차별적 또는 임시적으로 미드바디로 리쿠르트된다는 가설을 세웠다.
하지만 친화도 자체만으로도 ALIX (또는 TSG101)의 CEP55-EABR의 리쿠르트를 완전히 막을 수는 없으며 이는 생식세포에서 미드바디로 리쿠르트되는 순서는 MKLP1→TEX14→CEP55이고, 반면 체세포에서 MKLP1→CEP55→ALIX (또는 TSG101)인 것으로 나타났다 (Iwamori T, et al. (2011) PLoS One 6(2):e17066.). 본원에 따른 모델에서 생식세포에서 TEX14는 ALIX 또는 TSG101 전에 CEP55-EABR의 도움을 받지 않고 미드바디로 리쿠르트되며, 그 결과 미드바디에서 TEX14 792-804 펩타이드의 국소적 농도가 ALIX 및 TSG101 펩타이드보다 높아, 결국 TEX14 792-804 이 CEP55-EABR를 점하게 되는 것이다. 이런 경우, TEX14의 리쿠르트에 관여하는 CEP55-EABR-TEX14 영역을 분석하였다. 이를 위해 CEP55-EABR-TEX14 결합을 방해하는 돌연변이가 미드바디에서 국소적 농도에 영향을 미치는 지를 조사하였다. HeLa 세포에서 GFP-TEX14와의 발현을 분석하고 이의 세포내 위치를 조사하였다. 그 결과 야생형 및 돌연변이 GFP-TEX14는 CEP55-EABR의 도움없이 미드바디로 리쿠르트된 것으로 나타났다 (도 4 B 및 C). 이러한 결과는 생식세포에서 CEP55 결합전에 MKLP1에 결합하여 미드바디로 리쿠르트된다는 것과 일치하는 것이다((Iwamori T, et al. PLoS One 6(2):e17066.). 이러한 결과가 TEX14의 엑토픽 과발현에 기인할 가능성을 배제하기 위하여, TEX14를 발현하는 안정화 세포주를 제작하였다. 이 경우 야생형 TEX14의 기초 발현은 감소되었으나, 독시사이클린의 부재에도 TEX14가 낮은 수준으로 누수발현되는 것으로 나타났다(도 4E). flag 표지된 야생형 및 돌연변이 TEX14는 유사한 수준으로 안정적으로 발현되는 것으로 나타났다(도 5A). 나아가 야생형 및 돌연변이 TEX14 안정화 세포주를 이용하여 정상 세포의 분열에 미치는 영향을 조사하였다. 이를 위해 2n, 4n, 및 8n DNA 와 같이 다핵세포 수를 계측하였다 (도 4D). 그 결과 야생형 TEX14를 발현하는 세포는 다핵의 세포간 브릿지가 축적되는 양상을 보이는 비정상 상태인 것으로 나타났다(P < 0.0001). 이러한 결과는 TEX14가 미드바디로 ESCRT가 리쿠르트되는 것을 막는다는 것을 나타낸다. 또한 TEX14 돌연변이 (Y801A, P804A, 및 Y801A/P804A)에서는 다핵세포가 유의적으로 감소한 것으로 나타났다 (7.96%, 7.13%, 및 7.64%, respectively; P <0.05) (도 4D). 이러한 결과는 CEP55-EABR 및 TEX14 간의 상호작용으로 인해 TEX14가 세포 분열을 억제할 수 있음을 나타낸다.
실시예
6.
인비보에서
TEX14가
ALIX
미드바디
교체에 미치는 영향 분석
TEX14가 CEP55-EABR에 경쟁적 결합을 통해 ALIX가 리쿠르트되는 것을 막는지를 조사하기 위하여 야생형 및 돌연변이 TEX14 안정화 세포주를 이용하여 ALIX 교체 (displacement) 실험을 수행하였다 (도 5 A 및 B). 구체적으로 미드바디에 TEX14 또는 그 돌연변이체가 존재하는 경우 내인성 ALIX가 미드바디로 갈 수 있는지 조사하였으며, 이는 TEX14 발현이 내인성 ALIX가 미드바디로 가는 것을 막을 수 있다는 가설에 의한 것이다. 도 5 A 및 B에 기재된 바와 같이 야생형 TEX14이 발현되는 경우 ALIX이 완전히 교체되는 것으로 나타났으며, 이는 TEX14가 ALIX 및 CEP55-EABR 간의 상호작용을 방해하는 것을 나타낸다. TEX14 돌연변이의 효과를 조사하기 위하여, 야생형과 돌연변이간의 상대적 형광강도를 분석하였다(도 5B). 전달이입되지 않은 세포에서 내인성 ALIX의 강도는 야생형 TEX14이 발현된 경우에 강도와 비교하여 유의적으로 높은 것으로 나타났다 (P < 0.001; 도 5B). 그러나 TEX14 돌연변이(Y801A, P803A, 및 Y801A/P803A)가 발현된 경우에는 ALIX의 상대적 강도는 야생형 TEX14이 발현된 경우와 비교하여 유의적으로 증가한 것으로 나타났다(P < 0.001)(도 5B). 이러한 결과는 TEX14의 AxGPPx3YxPP 모티브의 돌연변이가 유발된 경우, TEX14 및 CEP55-EABR 간의 결합이 약화되고, 그 결과 ALIX 교체효과가 감소되는 것을 나타낸다.
실시예
7.
TEX14
펩타이드의
머무름 시간 증가에 따른
TEX14의
CEP55
-
EABR에
의
우위적
결합 규명
ESCRT 장치는 체세포의 정상적 분열에 필요하지만, 생식세포에는 세포간 브릿지가 정자생성과정에서 절단되지 않아야 하기 때문에 세포막에 손상을 가할 수도 있다. 따라서 아무리 적은 수의 ALIX 분자라도 CEP55-EABR에 결합하면 문제가 생길 수 있다. TEX14 펩타이드의 CEP55-EABR에 대한 고친화도와 TEX14의 국소적으로 높은 농도가 TEX14의 우위적 결합에 기여하는 것으로 나타났다. 그러나, TEX14 펩타이드의 CEP55-EABR에 대한 결합 카이네틱스가 세포가 우위적 결합에 유리하지 않다면, 세포가 브릿지는 여전히 안전하지 않다. TEX14가 CEP55-EABR에 머무르는 시간이 짧다면 ALIX가 CEP55-EABR에 결합할 것이다. 이러한 문제를 규명하기 위하여, SPR을 이용하여 TEX14 및 ALIX 펩타이드의 해리속도를 측정하였다(도 6A). TEX14 펩타이드의 해리상수 0.012 ± 0.001 s-1인 것으로 나타났으며 이는 ALIX 펩타이드 (0.19 ± 0.02 s- 1)와 비교하여 ∼15배 느린 것이다 (도 6A). 이러한 결과는 TEX14 펩타이드가 머무르는 시간이 ∼80 s로 더 길고 이것이 TEX14 펩타이드의 CEP55-EABR에의 우위적 결합에 더 유리하게 작용하는 것을 나타낸다.
SPR 실험을 통하여 CEP55160 -217-TEX14 펩타이드 해리 상수(Kd)는 ∼300 nM, CEP55160-217-ALIX 펩타이드 해리 상수(Kd)는 ∼3 μM로 ALIX 펩타이드에 비해서 높은 친화력을 갖는 것을 확인할 수 있었으며, GST-TEX14792 -807 돌연변이들에서는 해리 상수(Kd)가 낮아지는 것을 실험을 통해 확인하였다. 또한, TEX14 펩타이드의 해리 속도 상수는 0.012 ± 0.001 s-1, ALIX 펩타이드의 해리 속도 상수는 0.19 ± 0.02 s-1로 TEX14 펩타이드가 Alix 펩타이드에 비해서 월등히 느린데, 이 결과는 TEX14 펩타이드가 CEP55와의 결합에 있어서 지배적으로 유리하다는 것을 보여준다. TEX14의 다층(multi-layered) 세이프가드 시스템이 ALIX가 CEP55의 EABR에 결합하지 못하게 하여 궁극적으로 생식 세포의 세포간 브릿지를 세포막 가위로서 작용하는 잠재적인 위험요소인 ESCRT machinery로부터 보호한다는 것을 증명했다. 그러므로 TEX14를 통해 세포분열을 억제하는 생식 세포의 세포 분열 메커니즘을 규명함으로써 암세포와 같은 비정상적인 세포의 분열을 막는 효과적인 방안을 제시했다고 할 수 있다.
따라서 본원에 따른 결과에 의하면 CEP55는 TEX14와 ALIX의 경쟁적인 interplay를 통해 이루어지는 세포분열의 조절자로서 세포분열을 인위적으로 제어할 수 있는 효과적인 표적단백질로 작용할 수 있다. 특히 종양 세포에서 CEP55의 발현이 증가한다는 사실을 볼 때, CEP55는 다양한 질병의 치료제 표적이 될 수 있다. AxGPPX3YxPP motif를 포함하고 있는 TEX14 펩타이드 유도체는 CEP55-EABR에 결합하여 안정한 세포간 브릿지를 형성하여 암세포의 분열 및 증식을 억제하는 치료제 표적이 될 수 있다.
실시예
8. 생식세포 분열의 억제 모델 정리 및 용도
본원에 개시된 결과는 TEX14의 다중 안전시스템이 ALIX (및 TSG101)의 CEP55-EABR에의 결합을 억제하고, 생식세포 세포간 브릿지를 ESCRT 장치로부터 보호하여, 가능한 막 손상을 예방하는 것을 나타낸다. 따라서 TEX14을 통한 세포 절단을 불활성화하는 내인성 능력을 갖는 생식세포에서 세포를 절단하는 기전을 규명하면, 암세포와 같은 비정상 세포의 분열을 막을 수 있는 방법을 또한 알아낼 수 있을 것이다 (도 6B).
TEX14 및 ALIX (또는 TSG101)와의 경쟁적 상호작용을 통해 세포 절단의 조절자로 작용하는 CEP55의 역할을 고려하면, CEP55는 세포분열을 효과적으로 조절하기 위한 표적이 될 수 있다. 실제 CEP55는 염색체 불안정성과 관련된 것으로 나타난 70개 유전자 중의 하나이며, 이의 발현이 많은 암세포에서 증가된 것으로 나타났다 (18). 따라서 CEP55는 다양한 질환의 치료 표적이 될 수 있으며, 이에, AxGPPx3YxPP 모티브를 포함하는 TEX14 펩타이드, 또는 그 유도체를 이용하면 CEP55-EABR에의 결합 및 안정적 세포간 브릿지 형성을 통해 암세포 증식을 억제할 수 있을 것이다. 이러한 본원의 제안은 TEX14을 발현시켜 체세포의 미드바디를 생식세포 세포간 브릿지로 전환하는 것이 가능하다는 종전의 연구에 의해 뒷받침되는 것이다 (Greenbaum MP, et al. (2007) Dev Biol 305(2):389-396; Iwamori T, et al. (2010) Mol Cell Biol 30(9):2280-2292.).
이상에서 본원의 예시적인 실시예에 대하여 상세하게 설명하였지만 본원의 권리범위는 이에 한정되는 것은 아니고 다음의 청구범위에서 정의하고 있는 본원의 기본 개념을 이용한 당업자의 여러 변형 및 개량 형태 또한 본원의 권리범위에 속하는 것이다.
본 발명에서 사용되는 모든 기술용어는, 달리 정의되지 않는 이상, 본 발명의 관련 분야에서 통상의 당업자가 일반적으로 이해하는 바와 같은 의미로 사용된다. 본 명세서에 참고문헌으로 기재되는 모든 간행물의 내용은 본 발명에 도입된다.
<110> SEOUL NATIONAL UNIVERSITY R&DB FOUNDATION
<120> Protein crystal of CEP55-TEX14 complex and its use
<130> DP201510006P
<160> 2
<170> KopatentIn 2.0
<210> 1
<211> 464
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<220>
<221> DOMAIN
<222> (160)..(217)
<223> EABR
<400> 1
Met Ser Ser Arg Ser Thr Lys Asp Leu Ile Lys Ser Lys Trp Gly Ser
1 5 10 15
Lys Pro Ser Asn Ser Lys Ser Glu Thr Thr Leu Glu Lys Leu Lys Gly
20 25 30
Glu Ile Ala His Leu Lys Thr Ser Val Asp Glu Ile Thr Ser Gly Lys
35 40 45
Gly Lys Leu Thr Asp Lys Glu Arg His Arg Leu Leu Glu Lys Ile Arg
50 55 60
Val Leu Glu Ala Glu Lys Glu Lys Asn Ala Tyr Gln Leu Thr Glu Lys
65 70 75 80
Asp Lys Glu Ile Gln Arg Leu Arg Asp Gln Leu Lys Ala Arg Tyr Ser
85 90 95
Thr Thr Ala Leu Leu Glu Gln Leu Glu Glu Thr Thr Arg Glu Gly Glu
100 105 110
Arg Arg Glu Gln Val Leu Lys Ala Leu Ser Glu Glu Lys Asp Val Leu
115 120 125
Lys Gln Gln Leu Ser Ala Ala Thr Ser Arg Ile Ala Glu Leu Glu Ser
130 135 140
Lys Thr Asn Thr Leu Arg Leu Ser Gln Thr Val Ala Pro Asn Cys Phe
145 150 155 160
Asn Ser Ser Ile Asn Asn Ile His Glu Met Glu Ile Gln Leu Lys Asp
165 170 175
Ala Leu Glu Lys Asn Gln Gln Trp Leu Val Tyr Asp Gln Gln Arg Glu
180 185 190
Val Tyr Val Lys Gly Leu Leu Ala Lys Ile Phe Glu Leu Glu Lys Lys
195 200 205
Thr Glu Thr Ala Ala His Ser Leu Pro Gln Gln Thr Lys Lys Pro Glu
210 215 220
Ser Glu Gly Tyr Leu Gln Glu Glu Lys Gln Lys Cys Tyr Asn Asp Leu
225 230 235 240
Leu Ala Ser Ala Lys Lys Asp Leu Glu Val Glu Arg Gln Thr Ile Thr
245 250 255
Gln Leu Ser Phe Glu Leu Ser Glu Phe Arg Arg Lys Tyr Glu Glu Thr
260 265 270
Gln Lys Glu Val His Asn Leu Asn Gln Leu Leu Tyr Ser Gln Arg Arg
275 280 285
Ala Asp Val Gln His Leu Glu Asp Asp Arg His Lys Thr Glu Lys Ile
290 295 300
Gln Lys Leu Arg Glu Glu Asn Asp Ile Ala Arg Gly Lys Leu Glu Glu
305 310 315 320
Glu Lys Lys Arg Ser Glu Glu Leu Leu Ser Gln Val Gln Phe Leu Tyr
325 330 335
Thr Ser Leu Leu Lys Gln Gln Glu Glu Gln Thr Arg Val Ala Leu Leu
340 345 350
Glu Gln Gln Met Gln Ala Cys Thr Leu Asp Phe Glu Asn Glu Lys Leu
355 360 365
Asp Arg Gln His Val Gln His Gln Leu His Val Ile Leu Lys Glu Leu
370 375 380
Arg Lys Ala Arg Asn Gln Ile Thr Gln Leu Glu Ser Leu Lys Gln Leu
385 390 395 400
His Glu Phe Ala Ile Thr Glu Pro Leu Val Thr Phe Gln Gly Glu Thr
405 410 415
Glu Asn Arg Glu Lys Val Ala Ala Ser Pro Lys Ser Pro Thr Ala Ala
420 425 430
Leu Asn Glu Ser Leu Val Glu Cys Pro Lys Cys Asn Ile Gln Tyr Pro
435 440 445
Ala Thr Glu His Arg Asp Leu Leu Val His Val Glu Tyr Cys Ser Lys
450 455 460
<210> 2
<211> 1497
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2
Met Ser Arg Ala Val Arg Leu Pro Val Pro Cys Pro Val Gln Leu Gly
1 5 10 15
Thr Leu Arg Asn Asp Ser Leu Glu Ala Gln Leu His Glu Tyr Val Lys
20 25 30
Gln Gly Asn Tyr Val Lys Val Lys Lys Ile Leu Lys Lys Gly Ile Tyr
35 40 45
Val Asp Ala Val Asn Ser Leu Gly Gln Thr Ala Leu Phe Val Ala Ala
50 55 60
Leu Leu Gly Leu Arg Lys Phe Val Asp Val Leu Val Asp Tyr Gly Ser
65 70 75 80
Asp Pro Asn His Arg Cys Phe Asp Gly Ser Thr Pro Val His Ala Ala
85 90 95
Ala Phe Ser Gly Asn Gln Trp Ile Leu Ser Lys Leu Leu Asp Ala Gly
100 105 110
Gly Asp Leu Arg Leu His Asp Glu Arg Gly Gln Asn Pro Lys Thr Trp
115 120 125
Ala Leu Thr Ala Gly Lys Glu Arg Ser Thr Gln Ile Val Glu Phe Met
130 135 140
Gln Arg Cys Ala Ser His Met Gln Ala Ile Ile Gln Gly Phe Ser Tyr
145 150 155 160
Asp Leu Leu Lys Lys Ile Asp Ser Pro Gln Arg Leu Val Tyr Ser Pro
165 170 175
Ser Trp Cys Gly Gly Leu Val Gln Gly Asn Pro Asn Gly Ser Pro Asn
180 185 190
Arg Leu Leu Lys Ala Gly Val Ile Ser Ala Gln Asn Ile Tyr Ser Phe
195 200 205
Gly Phe Gly Lys Ala Met Pro Trp Phe Gln Phe Tyr Leu Thr Gly Ala
210 215 220
Thr Gln Met Ala Tyr Leu Gly Ser Leu Pro Val Ile Gly Glu Lys Glu
225 230 235 240
Val Ile Gln Ala Asp Asp Glu Pro Thr Phe Ser Phe Phe Ser Gly Pro
245 250 255
Tyr Met Val Met Thr Asn Leu Val Trp Asn Gly Ser Arg Val Thr Val
260 265 270
Lys Glu Leu Asn Leu Pro Thr His Pro His Cys Ser Arg Leu Arg Leu
275 280 285
Ala Asp Leu Leu Ile Ala Glu Gln Glu His Ser Ser Lys Leu Arg His
290 295 300
Pro Tyr Leu Leu Gln Leu Met Ala Val Cys Leu Ser Gln Asp Leu Glu
305 310 315 320
Lys Thr Arg Leu Val Tyr Glu Arg Ile Thr Ile Gly Thr Leu Phe Ser
325 330 335
Val Leu His Glu Arg Arg Ser Gln Phe Pro Val Leu His Met Glu Val
340 345 350
Ile Val His Leu Leu Leu Gln Ile Ser Asp Ala Leu Arg Tyr Leu His
355 360 365
Phe Gln Gly Phe Ile His Arg Ser Leu Ser Ser Tyr Ala Val His Ile
370 375 380
Ile Ser Pro Gly Glu Ala Arg Leu Thr Asn Leu Glu Tyr Met Leu Glu
385 390 395 400
Ser Glu Asp Arg Gly Val Gln Arg Asp Leu Thr Arg Val Pro Leu Pro
405 410 415
Thr Gln Leu Tyr Asn Trp Ala Ala Pro Glu Val Ile Leu Gln Lys Ala
420 425 430
Ala Thr Val Lys Ser Asp Ile Tyr Ser Phe Ser Met Ile Met Gln Glu
435 440 445
Ile Leu Thr Asp Asp Ile Pro Trp Lys Gly Leu Asp Gly Ser Val Val
450 455 460
Lys Lys Ala Val Val Ser Gly Asn Tyr Leu Glu Ala Asp Val Arg Leu
465 470 475 480
Pro Lys Pro Tyr Tyr Asp Ile Val Lys Ser Gly Ile His Val Lys Gln
485 490 495
Lys Asp Arg Thr Met Asn Leu Gln Asp Ile Arg Tyr Ile Leu Lys Asn
500 505 510
Asp Leu Lys Asp Phe Thr Gly Ala Gln Arg Thr Gln Pro Thr Glu Ser
515 520 525
Pro Arg Val Gln Arg Tyr Gly Leu His Pro Asp Val Asn Val Tyr Leu
530 535 540
Gly Leu Thr Ser Glu His Pro Arg Glu Thr Pro Asp Met Glu Ile Ile
545 550 555 560
Glu Leu Lys Glu Met Gly Ser Gln Pro His Ser Pro Arg Val His Ser
565 570 575
Leu Phe Thr Glu Gly Thr Leu Asp Pro Gln Ala Pro Asp Pro Cys Leu
580 585 590
Met Ala Arg Glu Thr Gln Asn Gln Asp Ala Pro Cys Pro Ala Pro Phe
595 600 605
Met Ala Glu Glu Ala Ser Ser Pro Ser Thr Gly Gln Pro Ser Leu Cys
610 615 620
Ser Phe Glu Ile Asn Glu Ile Tyr Ser Gly Cys Leu Ile Leu Glu Asp
625 630 635 640
Asp Ile Glu Glu Pro Pro Gly Ala Ala Ser Ser Leu Glu Ala Asp Gly
645 650 655
Pro Asn Gln Val Asp Glu Leu Lys Ser Met Glu Glu Glu Leu Asp Lys
660 665 670
Met Glu Arg Glu Ala Cys Cys Phe Gly Ser Glu Asp Glu Ser Ser Ser
675 680 685
Lys Ala Glu Thr Glu Tyr Ser Phe Asp Asp Trp Asp Trp Gln Asn Gly
690 695 700
Ser Leu Ser Ser Leu Ser Leu Pro Glu Ser Thr Arg Glu Ala Lys Ser
705 710 715 720
Asn Leu Asn Asn Met Ser Thr Thr Glu Glu Tyr Leu Ile Ser Lys Cys
725 730 735
Val Leu Asp Leu Lys Ile Met Gln Thr Ile Met His Glu Asn Asp Asp
740 745 750
Arg Leu Arg Asn Ile Glu Gln Ile Leu Asp Glu Val Glu Met Lys Gln
755 760 765
Lys Glu Gln Glu Glu Arg Met Ser Leu Trp Ala Thr Ser Arg Glu Phe
770 775 780
Thr Asn Ala Tyr Lys Leu Pro Leu Ala Val Gly Pro Pro Ser Leu Asn
785 790 795 800
Tyr Ile Pro Pro Val Leu Gln Leu Ser Gly Gly Gln Lys Pro Asp Thr
805 810 815
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820 825 830
Leu Cys Asp Pro Gly Lys Gln Asn Thr Asp Glu Gln Phe Gln Cys Thr
835 840 845
Gln Gly Ala Lys Asp Ser Leu Glu Thr Ser Arg Ile Gln Asn Thr Ser
850 855 860
Ser Gln Gly Arg Pro Arg Glu Ser Thr Ala Gln Ala Lys Ala Thr Gln
865 870 875 880
Phe Asn Ser Ala Leu Phe Thr Leu Ser Ser His Arg Gln Gly Pro Ser
885 890 895
Ala Ser Pro Ser Cys His Trp Asp Ser Thr Arg Met Ser Val Glu Pro
900 905 910
Val Ser Ser Glu Ile Tyr Asn Ala Glu Ser Arg Asn Lys Asp Asp Gly
915 920 925
Lys Val His Leu Lys Trp Lys Met Glu Val Lys Glu Met Ala Lys Lys
930 935 940
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945 950 955 960
Leu Thr Leu Glu Ser Glu Ala Glu Asn Glu Pro Asp Ala Leu Leu Gln
965 970 975
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980 985 990
Tyr His Arg Glu Asn Asp Glu Pro Arg Gly Asn Gly Lys Phe Asp Lys
995 1000 1005
Thr Gly Asn Asn Asp Cys Asp Ser Asp Gln His Gly Arg Gln Pro Arg
1010 1015 1020
Leu Gly Ser Phe Thr Ser Ile Arg His Pro Ser Pro Arg Gln Lys Glu
1025 1030 1035 1040
Gln Pro Glu His Ser Glu Ala Phe Gln Ala Ser Ser Asp Thr Leu Val
1045 1050 1055
Ala Val Glu Lys Ser Tyr Ser His Gln Ser Met Gln Ser Thr Cys Ser
1060 1065 1070
Pro Glu Ser Ser Glu Asp Ile Thr Asp Glu Phe Leu Thr Pro Asp Gly
1075 1080 1085
Glu Tyr Phe Tyr Ser Ser Thr Ala Gln Glu Asn Leu Ala Leu Glu Thr
1090 1095 1100
Ser Ser Pro Ile Glu Glu Asp Phe Glu Gly Ile Gln Gly Ala Phe Ala
1105 1110 1115 1120
Gln Pro Gln Val Ser Gly Glu Glu Lys Phe Gln Met Arg Lys Ile Leu
1125 1130 1135
Gly Lys Asn Ala Glu Ile Leu Pro Arg Ser Gln Phe Gln Pro Val Arg
1140 1145 1150
Ser Thr Glu Asp Glu Gln Glu Glu Thr Ser Lys Glu Ser Pro Lys Glu
1155 1160 1165
Leu Lys Glu Lys Asp Ile Ser Leu Thr Asp Ile Gln Asp Leu Ser Ser
1170 1175 1180
Ile Ser Tyr Glu Pro Asp Ser Ser Phe Lys Glu Ala Ser Cys Lys Thr
1185 1190 1195 1200
Pro Lys Ile Asn His Ala Pro Thr Ser Val Ser Thr Pro Leu Ser Pro
1205 1210 1215
Gly Ser Val Ser Ser Ala Ala Ser Gln Tyr Lys Asp Cys Leu Glu Ser
1220 1225 1230
Ile Thr Phe Gln Val Lys Thr Glu Phe Ala Ser Cys Trp Asn Ser Gln
1235 1240 1245
Glu Phe Ile Gln Thr Leu Ser Asp Asp Phe Ile Ser Val Arg Glu Arg
1250 1255 1260
Ala Lys Lys Leu Asp Ser Leu Leu Thr Ser Ser Glu Thr Pro Pro Ser
1265 1270 1275 1280
Arg Leu Thr Gly Leu Lys Arg Leu Ser Ser Phe Ile Gly Ala Gly Ser
1285 1290 1295
Pro Ser Leu Val Lys Ala Cys Asp Ser Ser Pro Pro His Ala Thr Gln
1300 1305 1310
Arg Arg Ser Leu Pro Lys Val Glu Ala Phe Ser Gln His His Ile Asp
1315 1320 1325
Glu Leu Pro Pro Pro Ser Gln Glu Leu Leu Asp Asp Ile Glu Leu Leu
1330 1335 1340
Lys Gln Gln Gln Gly Ser Ser Thr Val Leu His Glu Asn Thr Ala Ser
1345 1350 1355 1360
Asp Gly Gly Gly Thr Ala Asn Asp Gln Arg His Leu Glu Glu Gln Glu
1365 1370 1375
Thr Asp Ser Lys Lys Glu Asp Ser Ser Met Pro Leu Ser Lys Glu Thr
1380 1385 1390
Glu Asp Leu Gly Glu Asp Thr Glu Arg Ala His Ser Thr Leu Asp Glu
1395 1400 1405
Asp Leu Glu Arg Trp Leu Gln Pro Pro Glu Glu Ser Val Glu Leu Gln
1410 1415 1420
Asp Leu Pro Lys Gly Ser Glu Arg Glu Thr Asn Ile Lys Asp Gln Lys
1425 1430 1435 1440
Val Gly Glu Glu Lys Arg Lys Arg Glu Asp Ser Ile Thr Pro Glu Arg
1445 1450 1455
Arg Lys Ser Glu Gly Val Leu Gly Thr Ser Glu Glu Asp Glu Leu Lys
1460 1465 1470
Ser Cys Phe Trp Lys Arg Leu Gly Trp Ser Glu Ser Ser Arg Ile Ile
1475 1480 1485
Val Leu Asp Gln Ser Asp Leu Ser Asp
1490 1495
Claims (11)
- 공간군이 P22121 이고, 단위 셀 디멘션(unit-cell dimension)은 a =53.9 Å, b = 102.6 Å, c = 132.5 Å 인 CEP55-TEX14 단백질 복합체 결정으로, 상기 CEP (Centrosomal Protein 55) 단백질은 서열번호 1의 160 내지 217 잔기의 아미노산 서열로 표시되고, 상기 TEX14 (Testis-Expressed Gene 14)는 서열번호 2의 792 내지 804 잔기의 아미노산 서열로 표시되는 것인, CEP55-TEX14 단백질 복합체 결정.
- 제 1 항에 있어서,
상기 결정은 2.3Å 해상도로 표 3 에 기재된 데이터에 의해 정의되는 구조좌표(structure coordinate) 결정의 X-선 회절 데이터를 나타내는, CEP55-TEX14 단백질 복합체 결정.
[표 3]
- 제 1 항에 있어서,
상기 복합체에서 상기 TEX의 상기 CEP55와 상호작용하는 잔기는 Ala793, Gly795, Pro796, Pro797, Tyr801, Pro803 및 Pro804 잔기; 또는 Gly795, Pro796, Pro797, Tyr801, Pro803 및 Pro804이고,
상기 CEP55의 상기 TEX와 상호작용하는 잔기는 Trp184, Tyr187, Lys180, Glu183 및 Arg191인, CEP55-TEX14 단백질 복합체 결정.
- 제 3 항에 있어서,
상기 TEX의 Gly795, Pro796, Pro797 잔기는 상기 CEP55의 Trp184, Tyr187, Lys180 및 Gln183 잔기와 접촉하며, 상기 TEX의 Pro796, Tyr801, 및 Pro804 잔기는 상기 CEP55의 Tyr187 잔기와 접촉하는 것인, CEP55-TEX14 단백질 복합체 결정.
- 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 따른 단백질 복합체 결정 및 그 염을 포함하는 조성물.
- 하기를 포함하는 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 따른 복합체 결정의 제조 방법:
a) 정제된 CEP55의 EABR 영역 또는 상기 영역을 포함하는 정제된 CEP55 단백질 또는 상기 영역을 포함하는 CEP55 단편, 및 TEX14 펩타이드를 제공하는, 단계로 상기 CEP55의 EABR 영역 또는 CEP55 단백질 또는 CEP55 단편은 20mM Tris-HCL (pH7.4) 용액 중에, 상기 TEX14 펩타이드는 150mM Tris-HCL (pH8.0) 용액에 포함된 것이고,
b) 상기 정제된 CEP55의 EABR 영역 또는 CEP55 단백질 또는 CEP55 단편, 및 상기 TEX14 펩타이드는 1:2의 몰비로 혼합하는 단계; 및
c) 상기 b) 단계의 혼합물을 0.1 M imidazole (pH 8.0), 1 M 인산이암모늄 용액에서 결정화하는 단계.
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| GenBank: AAH40526.1, TEX14 protein [Homo sapiens](2007.04.11.)* |
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