KR102486713B1 - 재조합 단백질을 고분비 수율로 생산하기 위한 조성물 및 방법 - Google Patents

재조합 단백질을 고분비 수율로 생산하기 위한 조성물 및 방법 Download PDF

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Abstract

본원의 개시내용은 재조합 단백질을 생산하기 위한 방법, 및 상기 방법에 사용되고 이에 의해 생산되는 조성물에 관한 것이다. 구체적으로, 본원의 개시내용은 고분비 수율로 재조합 단백질을 생산하기 위한 방법에 관한 것이고, 본원에 제공된 조성물은 적어도 2개의 별개의 분비 신호와 작동적으로 연결된 단백질을 암호화하는 폴리뉴클레오타이드 서열을 포함하는 재조합 숙주 세포를 포함한다.

Description

재조합 단백질을 고분비 수율로 생산하기 위한 조성물 및 방법
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 2017년 3월 10일자로 출원된 미국 가출원 번호 제62/470,153호의 이점을 주장하며, 이의 개시내용은 본원에 참조로 포함된다.
본 발명의 기술분야
본원의 개시내용은 재조합 단백질을 생산하기 위한 방법뿐만 아니라, 상기 방법에 사용되고 이에 의해 생산되는 조성물에 관한 것이다. 구체적으로, 본원의 개시내용은 재조합 단백질을 고분비 수율로 생산하기 위한 방법뿐만 아니라, 상기 방법에 사용되는 재조합 벡터, 재조합 숙주 세포 및 발효에 관한 것이다.
연구, 산업적 또는 치료학적 목적을 위해 요구되는 단백질 (예를 들어, 효소, 백신, 호르몬 및 생약제학적 단백질)은 재조합 숙주 세포에서 산업적으로 생산된다. 효모, 특히, 출아 효모는 상기 응용을 위해 선호되는 진핵 숙주 유기체이다. 효모 세포는 저렴한 배지에서 높은 세포 밀도로 신속하게 성장하고 단백질 폴딩 및 해독 후 변형(예를 들어, 단백질 가수분해 성숙화, 디설파이드 결합 형성, 인산화, O- 및 N-연결된 당화)을 위한 세포 기구를 포함한다. 재조합 단백질을 생산하기 위해 가장 통상적으로 사용되는 효모 종은 사카로마이세스 세레비지애 (Saccharomyces cerevisiae ), 피키아 파스토리스 ( Pichia pastoris ), 한세눌라 폴 리모르파 ( Hansenula polymorpha ), 및 클루이베로마이세스 락티스 ( Kluyveromyces lactis)를 포함한다. 이들 중에서, 피키아 파스토리스는 재조합 단백질이 보다 큰 (예를 들어, 산업적) 규모로 생산되어야만 하는 응용에 특히 적합한데 그 이유는 고밀도 세포 성장을 성취할 수 있기 때문이다.
재조합 숙주 세포에서 재조합 단백질의 산업적 규모의 생산은 상기 재조합 단백질이 세포로부터 분비되는 경우 용이해지는데 그 이유는 분비된 단백질이 온전한 세포로부터 용이하게 분리되기 때문이고, 세포 용해 및 세포 잔해물로부터 단백질의 후속적 분리가 필요 없다. 피키아 파스토리스는 분비된 재조합 단백질의 생산에 특히 적합한데 그 이유는 이것이 최소 염 배지에서 성장할 수 있어 이는 낮은 전도율에서 여과 및 크로마토그래피를 통해 분리된 단백질의 단리를 가능하게 하기 때문이고 피키아 파스토리스는 고유하게 상대적으로 적은 생성물 (즉, 소형 단백질)을 분비하고, 이는 분비된 재조합 단백질의 단리 및 정제를 추가로 촉진시키기 때문이다.
분비된 재조합 단백질의 생산을 위해 사용되는 재조합 숙주 세포는 이상적으로 대량의 재조합 단백질을 생산하고 생산되는 재조합 단백질의 대부분을 분비한다. 전자는 전형적으로 예를 들어, 재조합 숙주 세포 내로 가공되고 재조합 단백질을 암호화하는 폴리뉴클레오타이드 서열을 코돈 최적화하고, 상기 폴리뉴클레오타이드 서열의 전사를 강한 프로모터 및 효과적인 종결자의 제어 하에 있도록 하고, 적합한 리보스 결합 부위를 도입함에 의해 해독을 최적화하고, 재조합 숙주 세포 내 폴리뉴클레오타이드 서열의 카피수를 증가시키는 (예를 들어, 특정 폴리뉴클레오타이드 서열의 2개 이상의 카피를 포함하는 숙주 세포를 가공함에 의해)것과 같은 당업계에 널리 공지된 전략을 사용함에 의해 성취된다. 이들 전략은 그러나 이들의 효과에서 고유 한계에 도달하는 경향이 있는데 그 이유는 높은 카피수가 유전학적으로 재조합 숙주 세포를 불안정화시키고, 강한 프로모터가 재조합 숙주 세포가 적당히 폴딩시키고/시키거나 분비할 수 있는 것보다 높은 수준의 재조합 단백질을 생성하기 때문이다(문헌참조: Damasceno et al. [2012] Appl Microbiol Biotechnol 93:31-39; Parekh et al. [1995] Protein Expr Purif. 6(4):537-45; Zhu et al. [2009] J Appl Microbiol 107:954-963; Liu et al. [2003] Protein Expr. Purif. 30:262-274). 결과로서, 재조합 단백질의 수율은 폴딩되지 않거나 잘못 폴딩된 재조합 단백질이 재조합 숙주 세포 내부에 축적하고 재조합 숙주 세포가 분자 스트레스 반응을 활성화시키기 때문에 정체기에 이르거나 심지어 감소하는 경향이 있다 (예를 들어, 폴딩되지 않은 단백질 반응 [UPR) 또는 ER-연합된 단백질 분해 경로 [ERAD] (문헌참조: Hohenblum et al. [2004] Biotechnol Bioeng. 12:367-375; Vassileva et al. [2001] J Biotechnol. 12:21-35; Inan et al. [2006] Biotechnol Bioeng. 12:771-778; Zhu et al. [2009] J Appl Microbiol. 12(3):954-963). 실제로, 샤페론 단백질 또는 주요 UPR 전사 조절인자 (Hac1p)의 상향조절은 UPR의 효과를 감소시키고 재조합 단백질 수율을 부스팅하는 것으로 나타났다(문헌참조: Zhang et al. [2006] Biotechnol Prog. 12:1090-1095; Lee et al. [2012] Process Biochem. 12:2300-2305; Valkonen et al. [2003] Appl Environ Microbiol. 12:6979-6986). 그러나, 상기 대책은 혼성 결과를 생성하였고(문헌참조: Guerfal et al. [2010] Microb Cell Fact.12:49) 재조합 숙주 세포의 분비 경로의 포화를 여전히 완전히 제거하지 못한다(문헌참조: Inan et al. [2006] Biotechnol Bioeng.12:771-778). 따라서, 재조합 숙주 세포의 분비 기구의 능력은 재조합 단백질의 생산을 위한 주요 병목으로 남아있다.
따라서, 재조합 숙주 세포에 대한 과발현의 부정적인 영향을 완화시키면서 목적하는 재조합 단백질의 증가된 발현을 가능하게 하는 방법 및 조성물이 필요하다.
도 1은 재조합 단백질을 고분비 수율로 생산하기 위한 방법의 흐름도이다.
도 2는 사카로마이세스 세레비지애 ( Saccharomyces cerevisiae ) (프리-αMF(sc) / *프로-αMF(sc)) 의 α-교배 인자의 분비 신호 또는 사카로마이세스 세레비지애 (*프로-αMF(sc))의 α-교배 인자의 리더 펩타이드 및 신호 펩타이드의 기능성 변이체로 이루어진 재조합 분비 신호의 기능성 변이체를 포함하는 N-말단 분비 신호에 작동적으로 연결된 실크-유사 단백질을 암호화하는 1개 (A) 또는 3개 (B)의 폴리뉴클레오타이드 서열을 포함하는 재조합 벡터의 도해적 맵이다. (A) 폴리뉴클레오타이드 서열의 단일 카피의 도입을 위해 사용되는 재조합 벡터의 도해적 맵. (B) 폴리뉴클레오타이드 서열의 3개 카피의 도입을 위해 사용되는 재조합 벡터의 도해적 맵.
도 3 내지 5는 ELISA에 의해 분석되는 바와 같이 다양한 피키아 파스토리스 재조합 숙주 세포에 의해 생성되는 재조합 실크 유사 단백질의 수율을 보여준다. 범례: 4/5/6xαMF = 신호 서열 프리-αMF(sc) / *프로-αMF(sc)에 작동적으로 연결된 실크 유사 단백질을 암호화하는 4/5/6 폴리뉴클레오타이드 서열을 포함하는 재조합 숙주 종 (서열번호 8); 4xαMF+3xPep4 = 신호 서열 프리-PEP4(sc) / *프로-αMF(sc)에 작동적으로 연결된 실크 유사 단백질을 암호화하는 3개의 폴리뉴클레오타이드 서열을 추가로 포함하는 재조합 숙주 종 4xαMF (서열번호 9); 4xαMF+3xDse4 = 신호 서열 프리-DSE4(pp) / *프로-αMF(sc)에 작동적으로 연결된 실크 유사 단백질을 암호화하는 3개의 폴리뉴클레오타이드 서열을 추가로 포함하는 재조합 숙주 종 4xαMF (서열번호 10); 4xαMF+2xEpx1 = 신호 서열 프리-EPX1(pp) / *프로-αMF(sc)에 작동적으로 연결된 실크 유사 단백질을 암호화하는 2개의 폴리뉴클레오타이드 서열을 추가로 포함하는 재조합 숙주 종 4xαMF (서열번호 11); 및 4xαMF+2xEpx1 + 1xCLSP = 신호 서열 프리-CLSP(gg) / *프로-αMF(sc)에 작동적으로 연결된 실크 유사 단백질을 암호화하는 1개의 폴리뉴클레오타이드 서열을 추가로 포함하는 재조합 숙주 종 4xαMF + 2xEpx1 (서열번호 12).
도 6은 본 발명의 구현예에 따라 재조합 분비 신호를 갖는 폴리펩타이드를 발현하기 위해 발현 작제물을 포함하는 재조합 벡터의 다이아그램이다.
도 7은 다양한 재조합 분비 신호를 갖는 재조합 알파-아밀라제를 발현하도록 형질전환된 피키아 파스토리스로부터 알파-아밀라제의 분비 수준을 도해한다.
도 8은 다양한 재조합 분비 신호를 갖는 재조합 형광성 단백질을 발현하도록 형질전환된 피키아 파스토리스로부터 형광성 단백질의 분비 수준을 도해한다.
상기 도면은 단지 도해 목적을 위해 본원의 개시내용의 다양한 구현예를 도시한다. 당업자는 본원에 도해된 구조 및 방법의 대안적 구현예가 본원에 기재된 원리로부터 벗어나는 것 없이 사용될 수 있다는 것을 하기의 논의로부터 용이하게 인지할 것이다.
정의
달리 정의되지 않는 경우, 본원에서 사용된 모든 기술적 및 과학적 용어는 본원의 개시내용이 속하는 기술 분야의 통상의 기술자에 의해 통상적으로 이해되는 바와 동일한 의미를 갖는다.
용어 "a" 및 "an" 및 "the" 및 본원에 사용된 바와 같은 유사 용어는 본원에 달리 지적되거나 문맥에 의해 명백히 반박되지 않는 경우 단수 및 복수 둘 다를 언급한다.
아미노산은 이들의 단일-문자 코드 또는 이들의 3문자 코드에 의해 언급될 수 있다. 단일-문자 코드, 아미노산 명칭 및 3-문자 코드는 다음과 같다: G - 글라이신 (Gly), P - 프롤린 (Pro), A - 알라닌 (Ala), V - 발린 (Val), L - 류신 (Leu), I - 이소류신 (Ile), M - 메티오닌 (Met), C - 시스테인 (Cys), F - 페닐알라닌 (Phe), Y - 티로신 (Tyr), W - 트립토판 (Trp), H - 히스티딘 (His), K - 라이신 (Lys), R - 아르기닌 (Arg), Q - 글루타민 (Gln), N - 아스파라긴 (Asn), E - 글루탐산 (Glu), D - 아스파르트산 (Asp), S - 세린 (Ser), T - 트레오닌 (Thr).
본원에 사용된 바와 같은 용어 "기능성 변이체"는 고유 단백질과 조성에 있어서 상이한 단백질을 언급하고, 여기서, 기능성 성질은 고유 단백질 성질의 10% 이내에서 보존된다. 일부 구현예에서, 기능성 변이체와 고유 단백질 간의 차이는 주요 아미노산 서열 (예를 들어, 하나 이상의 아미노산은 제거되거나, 삽입되거나 치환된다) 또는 해독 후 변형 (예를 들어, 당화, 인산화)에 있을 수 있다. 아미노산 삽입은 단일 또는 다중 아미노산의 내부 서열 삽입뿐만 아니라 N-말단 및/또는 C-말단 융합부를 포함할 수 있다. 아미노산 치환은 비-보존성 및 보존성 치환을 포함하고, 여기서, 보존성 아미노산 치환은 당업계에 널리 공지되어 있다(문헌참조: 예를 들어, Creighton (1984) Proteins.W.H.Freeman and Company (Eds)). 일부 구현예에서, 기능성 변이체 및 고유 단백질은 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 또는 적어도 99%의 아미노산 또는 뉴클레오타이드 서열 동일성을 갖는다.
본원에 사용된 바와 같은 핵산 또는 아미노산 서열과 관련하여 용어 "동일성" 또는 "동일한"은 서열이 최대 상응성을 위해 정렬되는 경우 동일한 2개의 서열 내 뉴클레오타이드 또는 아미노산 잔기를 언급한다. 상기 응용에 의존하여, "동일성" 퍼센트는 비교되는 서열 영역 상에 존재할 수 있거나 (즉, 서브서열 [예를 들어, 기능성 도메인 상에]) 대안적으로 서열의 전장에 걸쳐 존재할 수 있다. "영역"은 적어도 9, 20, 24, 28, 32, 또는 36개 뉴클레오타이드, 또는 적어도 6개 아미노산의 연속 스트레치인 것으로 고려된다. 서열 비교를 위해, 전형적으로 하나의 서열은 시험 서열이 이와 비교되는 참조 서열로서 작용한다. 서열 비교 알고리즘을 사용하는 경우, 시험 및 참조 서열은 컴퓨터에 입력되고 필요한 경우 서브서열 좌표가 지정되고 서열 알고리즘 프로그램 파라미터가 지정된다. 이어서, 서열 비교 알고리즘은 지정된 프로그램 파라미터를 기준으로 참조 서열과 상대적으로 시험 서열(들)에 대한 서열 동일성 퍼센트를 계산한다. 비교를 위한 서열의 최적의 정렬은 예를 들어, Smith & Waterman, Adv.Appl.Math.2:482 (1981)의 국소 상동성 알고리즘, Needleman & Wunsch, J. Mol. Biol. 48:443 (1970)의 상동성 정렬 알고리즘, Pearson & Lipman, Proc. Nat'l.Acad. Sci. USA 85:2444 (1988)의 유사성 방법에 의한 조사, 이들 알고리즘(GAP, BESTFIT, FASTA, 및 TFASTA(기관: Wisconsin Genetics Software Package, Genetics Computer Group, 575 Science Dr., Madison, Wis.))의 컴퓨터 수행, 또는 육안 조사(문헌참조: 일반적으로 Ausubel et al., infra)에 의해 수행될 수 있다. 서열 동일성 및 서열 유사성 퍼센트를 결정하기 위해 적합한 알고리즘의 하나의 예는 BLAST 알고리즘이다(문헌참조: 예를 들어, Altschul et al. [1990] J. Mol. Biol. 215:403-410; Gish & States.[1993] Nature Genet.3:266-272; Madden et al. [1996] Meth.Enzymol.266:131-141; Altschul et al. [1997] Nucleic Acids Res.25:3389-3402; Zhang 7 Madden.[1997] Genome Res.7:649-656). BLAST 분석을 수행하기 위한 소프트웨어는 기관 (National Center for Biotechnology Information)을 통해 공개적으로 가용하다. 상기 소프트웨어는 또한 폴리펩타이드 서열 내 또는 상기 서열의 도메인 내에서 발견되는 임의의 특정 아미노산의 몰 퍼센트를 결정하기 위해 사용될 수 있다. 당업자는 상기 퍼센트가 또한 조사 및 수동 계산을 통해 결정될 수 있음을 인지할 것이다.
용어 "포함하는", "포함한다", "갖는 (having)", "갖는다 (has)", "와 함께 (with)", 또는 이의 변형체는 용어 "포함하는"과 유사한 방식으로 포괄적인 것으로 의도된다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "미생물 (microbe)"은 미생물 (microorganism)을 언급하고 단세포 유기체를 언급한다. 본원에 사용된 바와 같은 용어는 모든 세균, 모든 고세균, 단세포 원생생물, 단세포 동물, 단세포 식물, 단세포 진균류, 단세포 조류, 모든 원생동물, 및 모든 색조류계를 포함한다.
용어 본원에 사용된 바와 같은 "고유"는 이의 천연의 비변형된 상태에서 발견되는 것을 언급한다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "작동적으로 연결된"은 단백질을 암호화하는 폴리뉴클레오타이드 서열 또는 단백질과 연속으로 연결된 폴리뉴클레오타이드 또는 아미노산 서열, 및 단백질을 암호화하는 폴리뉴클레오타이드 서열과 트랜스로 또는 일정 거리에서 작용하고 단백질을 암호화하는 폴리뉴클레오타이드 또는 단백질의 전사, 해독, 폴딩, 분비 또는 다른 기능성 양상을 제어하는, 폴리뉴클레오타이드 또는 아미노산 서열을 언급한다.
용어 "임의의" 또는 "임의로"는 특정 특성 또는 구조가 존재하거나 존재하지 않을 수 있거나, 이벤트 또는 상황이 존재하거나 존재하지 않을 수 있음을 의미하고, 상기 기재가 특정 특성 또는 구조가 존재하는 상황 및 상기 특성 또는 구조가 존재하는 상황, 또는 이벤트 또는 상황이 존재하는 상황 및 상기 이벤트 또는 상황이 일어나지 않는 상황을 포함한다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "단백질"은 기능성 구조물이 없는 폴리펩타이드 및 활성 구조로 폴딩되는 폴리펩타이드 둘 다를 언급한다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "재조합 단백질"은 재조합 숙주 세포에서 생성되는 단백질을 언급하거나, 재조합 핵산으로부터 합성되는 단백질을 언급한다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "재조합 숙주 세포"는 재조합 핵산을 포함하는 숙주 세포를 언급한다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "재조합 핵산"은 이의 자연 발생 환경으로부터 제거된 핵산, 또는 이것이 자연에서 발견되는 경우 핵산에 인접하거나 근접한 핵산 전부 또는 일부와 연합되지 않은 핵산, 또는 이것이 자연적으로 연결되지 않은 핵산에 작동적으로 연결된 핵산, 또는 천연적으로 존재하지 않는 핵산, 또는 자연에서 핵산에서 발견되지 않는 변형 (예를 들어, 삽입, 결실 또는 인간 중재에 의해 인공적으로 도입된 점 돌연변이)을 함유하는 핵산, 또는 이종성 부위에서 염색체로 통합된 핵산을 언급한다. 상기 용어는 클로닝된 DNA 단리물 및 화학적으로 합성된 뉴클레오타이드 유사체를 포함하는 핵산을 포함한다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "재조합 분비 신호"는 신호 펩타이드와 리더 펩타이드의 비-천연적 조합을 포함하는 분비 신호를 언급한다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "재조합 벡터"는 이것이 연결되는 또 다른 핵산을 수송할 수 있는 핵산 분자를 언급한다. 상기 용어는 일반적으로 추가의 DNA 분절이 연결될 수 있는 환형 이중 가닥 DNA 루프, 및 폴리머라제 연쇄 반응 (PCR)에 의한 증폭으로부터 또는 제한 효소를 사용한 플라스미드의 처리로부터 비롯된 것들과 같은 선형 이중 가닥 분자를 언급하는 "플라스미드"를 포함한다. 벡터의 다른 비제한적인 예는 박테리오파아지, 코스미드, 세균 인공 염색체 (BAC), 효모 인공 염색체 (YAC), 및 바이러스 벡터 (즉, 추가의 DNA 분절이 연결된 완전하거나 부분적인 바이러스 게놈)를 포함한다. 특정 벡터는 이들이 도입된 재조합 숙주 세포에서 자가 복제할 수 있다 (예를 들어, 세포에서 작용하는 복제 오리진을 갖는 벡터). 도입 시 다른 벡터는 재조합 숙주 세포의 게놈에 통합될 수 있고 이에 의해 세포 게놈과 함께 복제된다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "분비된 재조합 단백질"은 재조합 단백질을 생성하는 재조합 숙주 세포의 세포막 및/또는 세포 벽을 거쳐 배출되는 재조합 단백질을 언급한다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "분비된 수율"은 숙주 세포를 포함하는 발효에 공급되는 고정된 탄소 양을 기반으로 숙주 세포에 의해 생산되는 분비된 단백질의 양을 언급한다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "총 수율"은 숙주 세포를 포함하는 발효에 공급되는 고정된 탄소 양을 기반으로 숙주 세포에 의해 생산되는 총 단백질의 양을 언급한다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "절두된"은 본래의 단백질 보다 길이가 짧은 단백질 서열을 언급한다. 일부 구현예에서, 절두된 단백질은 본래의 단백질 길이의 10% 초과, 또는 20% 초과, 또는 30% 초과, 또는 40% 초과, 또는 50% 초과, 또는 60% 초과, 또는 70% 초과, 또는 80% 초과, 또는 90% 초과일 수 있다.
예시적 방법 및 재료는 하기에 기재되어 있지만, 본원에 기재된 것들과 유사하거나 동등한 방법 및 재료가 또한 본 발명의 수행에서 사용될 수 있고 당업자에게 자명할 것이다. 본원에서 언급된 모든 간행물 및 기타 참조 문헌은 그 내용 전체가 참조로 포함된다. 상충하는 경우, 정의를 포함하는 본 명세서가 우선할 것이다. 상기 물질, 방법 및 실시예들은 단지 예시일 뿐, 본 발명의 범위를 한정하려는 것은 아니다.
값의 범위가 언급될 때마다, 상기 범위는 명백히 기재된 것과 같이 상기 범위 내 속하는 모든 값을 포함하고, 상기 범위를 경계하는 값을 더 포함한다. 따라서, "X 내지 Y"의 범위는 X와 Y 사이에 속하는 모든 값을 포함하고 X 및 Y를 포함한다.
재조합 단백질을 고분비 수율로 생산하기 위한 조성물 및 방법
본원에 제공된 것은 재조합 숙주 세포 및 발효, 및 재조합 단백질을 고분비 수율로 생산하기 위해 상기 재조합 숙주 세포 및 발효를 사용하는 방법이다.
본원에 제공되는 조성물 및 방법의 이점은 이들이 대량의 재조합 단백질을 생산하기 위해 저렴한 수단을 제공함을 포함한다. 대량은 이들의 분비 경로를 통해 재조합 단백질을 분비하는 재조합 숙주 세포를 사용하여 수득된다. 재조합 단백질의 상기 분비는 a) 재조합 단백질의 세포내 축적으로부터의 독성을 회피하고; b) 세포 파쇄, 세포 성분으로부터의 분리 및 단백질의 재폴딩 공정을 제외시킴에 의해 정제를 단순화하고; c) 재조합 단백질의 활성/기능에 중요할 수 있는 해독 후 변형을 갖는 적당히 폴딩된 재조합 단백질을 제공한다.
재조합 숙주 세포
본원에 제공된 재조합 숙주 세포는 재조합 단백질의 분비를 수행하기 위해 다수의 별개의 분비 신호를 사용하는 숙주 세포이다.
분비 신호
분비되도록 하기 위해서는, 단백질은 이를 생산하는 세포의 세포내 분비 경로를 통해 이동해야만 한다. 상기 단백질은 N-말단 분비 신호를 통해, 또 다른 세포 지정장소로의 이동 보다는 상기 경로로 지시된다. 최소로, 분비 신호는 신호 펩타이드를 포함한다. 신호 펩타이드는 전형적으로 N-말단 염기성 아미노산 및 C-말단 극성 아미노산에 의해 플랭킹된 13 내지 36개의 대부분 소수성인 아미노산으로 이루어진다. 신호 펩타이드는 발생 초기 단백질을 세포질로부터 ER의 루멘으로 해독과 동시에 또는 해독 후의 이동을 매개하는 신호 인지 입자 (SRP) 또는 다른 수송 단백질 (예를 들어, SND, GET)과 상호작용한다. ER에서, 신호 펩타이드는 전형적으로 절단 제거하고 단백질은 폴딩하고 해독 후 변형을 진행한다. 이어서, 상기 단백질은 ER로부터 골지체로 전달되고, 이어서 분비 소포체 및 세포 외부로 전달된다. 신호 펩타이드에 추가로, 본래에 분비를 위해 지정된 발생 초기 단백질의 서브세트는 리더 펩타이드도 포함하는 분비 신호를 갖고 있다. 리더 펩타이드는 전형적으로, 하전에 의해 차단된 소수성 아미노산 또는 극성 아미노산으로 이루어진다. 이론에 국한되는 것 없이, 리더 펩타이드는 수송을 서행시켜 단백질의 적당한 폴딩을 보장하고/하거나 ER로부터 골지체로의 단백질의 수송을 촉진시키고, 상기 리더 펩타이드는 전형적으로 절단 제거되는 것으로 사료된다.
세포로부터 분비되는 단백질의 양은 단백질 간에 상당히 다양하고, 부분적으로 이의 발생 초기 상태에서 단백질에 작동적으로 연결된 분비 신호에 의존한다. 다수의 분비 신호는 당업계에 공지되어 있고, 일부는 통상적으로 분비된 재조합 단백질의 생산을 위해 사용된다. 이들 중에서 두드러진 것은 사카로마이세스 세레비지애 (Saccharomyces cerevisiae )의 α-교배 인자 (αMF)의 분비 신호이고, 이것은 N-말단 19-아미노산 신호 펩타이드 (또한 본원에서 프리-αMF(sc)로서 언급되는)에 이어서 70-아미노산 리더 펩타이드로 이루어진다 (또한 본원에서 프로-αMF(sc)로서 언급됨; 하기 서열번호 :1). 사카로마이세스세레비지애의 αMF (또한 본원에서 프리-αMF(sc)/프로-αMF(sc)로서 언급되는)의 분비 신호에서 프로-αMF(sc) (서열번호 7)의 내포는 단백질의 고분비 수율을 성취하기 위해 중요함을 입증하였다(문헌참조: 예를 들어, Fitzgerald & Glick [2014] Microb Cell Fact 28;13(1):125; Fahnestock et al. [2000] J Biotechnol 74(2):105). 프리-αMF(sc) 이외의 다른 신호 펩타이드에 프로-αMF(sc) 또는 이의 기능성 변이체의 추가는 또한 재조합 단백질의 분비를 성취하는 수단으로서 탐구되었지만 다양한 정도의 효과를 보여주었고, 특정 재조합 숙주 세포에서 특정 재조합 단백질에 대한 분비를 증가시키지만 다른 재조합 단백질에 대한 분비에 효과가 없거나 분비를 감소시킨다(문헌참조: Fitzgerald & Glick.[2014] Microb Cell Fact 28;13(1):125; Liu et al. [2005] Biochem Biophys Res Commun.326(4):817-24　; Obst et al. [2017] ACS Synth Biol. 2017 Mar 2).
본원에 제공된 발명은 다수의 개별의 분비 신호의 사용이 재조합 단백질의 분비 수율을 개선시킬 수 있다는 본원 발명자들에 의한 놀라운 발견을 토대로 한다. 구체적으로, 본원 발명자들은 단지 하나의 분비 신호 (예를 들어, 프리-αMF(sc)/프로-αMF(sc))에 작동적으로 연결된 재조합 단백질을 암호화하는 다중 폴리뉴클레오타이드 서열을 포함하는 재조합 숙주 세포와 비교하여, 적어도 2개의 별개의 분비 신호에 작동적으로 연결된 재조합 단백질을 암호화하는 동일한 수의 폴리뉴클레오타이드 서열을 포함하는 재조합 숙주 세포가 보다 높은 재조합 단백질의 분비 수율을 생성함을 밝혔다. 이론에 국한되는 것 없이, 적어도 2개의 별개의 분비 신호의 사용은 재조합 숙주 세포가 별개의 세포 분비 경로를 활용하여 재조합 단백질의 효율적인 분비를 수행함에 따라서 임의의 하나의 분비 경로의 과-포화를 방지할 수 있다.
따라서, 본원에 제공된 재조합 숙주 세포는 적어도 2개의 별개의 분비 신호에 작동적으로 연결된 재조합 단백질을 암호화하는 적어도 2개의 폴리뉴클레오타이드 서열을 포함하는 숙주 세포이다. 분비 신호는 전형적으로 상기 단백질의 N-말단에 연결된다.
일부 구현예에서, 별개의 분비 신호의 적어도 하나는 신호 펩타이드를 포함하지만 리더 펩타이드를 포함하지 않는다. 일부 구현예에서, 별개의 분비 신호의 적어도 하나는 신호 펩타이드 및 리더 펩타이드를 포함한다. 일부 구현예에서, 별개의 분비 신호의 적어도 하나는 고유 분비 신호 또는 상기 고유 분비 신호와 적어도 80% 아미노산 서열 동일성을 갖는 기능성 변이체이다. 일부 구현예에서, 별개의 분비 신호의 적어도 하나는 재조합 분비 신호이다.
일부 구현예에서, 별개의 분비 신호의 적어도 하나는 표 1로부터 선택된 신호 펩타이드를 포함하거나, 표 1로부터 선택된 신호 펩타이드와 적어도 80% 아미노산 서열 동일성을 갖는 기능성 변이체이다. 일부 구현예에서, 기능성 변이체는 1개 또는 2개의 치환된 아미노산을 포함하는 표 1로부터 선택된 신호 펩타이드이다. 일부 상기 구현예에서, 기능성 변이체는 표 1로부터 선택된 신호 펩타이드와 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 또는 적어도 99%의 아미노산 서열 동일성을 갖는다. 일부 구현예에서, 신호 펩타이드는 발생 초기 재조합 단백질의 해독 후 ER로의 이동을 매개한다(즉, 단백질 합성은 이동을 진행시켜 발생 초기 재조합 단백질이 ER로 이동하기 전 세포 세포질에 존재하도록 한다). 다른 구현예에서, 신호 펩타이드는 발생 초기 재조합 단백질의 해독과 동시에 ER로의 이동을 매개한다 (즉, 단백질 합성 및 ER로의 이동은 동시에 일어난다). 해독과 동시의 ER로의 이동을 매개하는 신호 펩타이드를 사용하는 이점은 신속한 폴딩 경향이 있는 재조합 단백질이 ER로의 이동 및 이에 따른 분비를 방해하는 형태를 가정하는 것이 방지된다는 것이다.
표 1 - 신호 펩타이드
Figure 112019102801714-pct00001
일부 구현예에서, 별개의 분비 신호의 적어도 하나는 하기를 포함한다: 고유 프로-αMF(sc)인 리더 펩타이드 (서열번호 1) 또는 하기의 서열과 적어도 80%의 아미노산 서열 동일성을 갖는 기능성 변이체, 서열번호 1. 일부 구현예에서, 기능성 변이체는 1개 또는 2개의 치환된 아미노산을 포함하는 고유 프로-αMF(sc)이다. 일부 구현예에서, 기능성 변이체는 *프로-αMF이다 (서열번호 2). 일부 구현예에서, 상기 기능성 변이체는 하기 서열번호 1과 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 또는 적어도 99%의 아미노산 서열 동일성을 갖는다. 일부 구현예에서, 상기 기능성 변이체는 αMF_no_EAEA 또는 αMF△ 또는 αMF△_no_Kex (문헌참조: Obst et al. [2017] ACS Synth Biol. 2017 Mar 2)이다.
일부 구현예에서, 별개의 분비 신호의 적어도 하나는 고유 프로-αMF(sc)인 리더 펩타이드를 포함한다 (서열번호 1) 또는 하기의 서열과 적어도 80%의 아미노산 서열 동일성을 갖는 기능성 변이체, 서열번호 1, 및 프리-αMF(sc)를 포함하지 않는 신호 펩타이드이다. 일부 구현예에서, 상기 기능성 변이체는 하기 서열번호 1과 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 또는 적어도 99%의 아미노산 서열 동일성을 갖고; 1개 또는 2개의 치환된 아미노산을 포함하는 고유 프로-αMF(sc)이고; *프로-αMF이거나 (서열번호 2); MF_no_EAEA 또는 αMF△ 또는 αMF△_no_Kex이다 (문헌참조: Obst et al. [2017] ACS Synth Biol. 2017 Mar 2). 일부 구현예에서, 신호 펩타이드는 표 1로부터 선택되거나; 1개 또는 2개의 치환된 아미노산을 포함하는 표 1로부터 선택된 신호 펩타이드이거나; 표 1로부터 선택된 신호 펩타이드와 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 또는 적어도 99% 아미노산 서열 동일성을 갖는다. 일부 구현예에서, 별개의 분비 신호의 적어도 하나는 고유 프리-αMF(sc)/프로-αMF(sc) (서열번호 7) 또는 서열번호 7과 적어도 80%의 아미노산 서열 동일성을 갖는 기능성 변이체, 및 별개의 분비 신호의 적어도 다른 하나는 고유 프로-αMF(sc)를 포함하는 재조합 분비 신호 (서열번호 1) 또는 서열번호 1과 적어도 80%의 아미노산 서열 동일성을 갖는 기능성 변이체, 및 프리-αMF(sc)가 아닌 신호 펩타이드. 일부 구현예에서, 고유 프리-αMF(sc)/프로-αMF(sc)의 기능성 변이체는 2 내지 4개의 치환된 아미노산 변화를 포함하는 고유 프리-αMF(sc)/프로-αMF(sc)이거나; 프리-αMF(sc)/*프로-αMF(sc) (서열번호 8)이거나, 서열번호 :7과 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 또는 적어도 99%의 아미노산 서열 동일성을 갖는다. 일부 상기 구현예에서, 고유 프리-αMF(sc)의 기능성 변이체는 1 또는 2개의 치환된 아미노산 변화를 포함하는 고유 프로-αMF(sc)이고; *프로-αMF (서열번호 2)이거나, 하기 서열번호 1과 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 또는 적어도 99%의 아미노산 서열 동일성을 갖거나 또는 αMF_no_EAEA 또는 αMF△ 또는 αMF△_no_Kex (문헌참조: Obst et al. [2017] ACS Synth Biol. 2017 Mar 2). 일부 구현예에서, 프리-αMF(sc)가 아닌 신호 펩타이드는 표 1로부터 선택되거나, 표 1로부터 선택된 신호 펩타이드와 적어도 80% 아미노산 서열 동일성을 갖는 기능성 변이체이다. 일부 상기 구현예에서, 신호 펩타이드는 1개 또는 2개의 치환된 아미노산을 포함하는 표 1로부터 선택된 신호 펩타이드이거나; 표 1로부터 선택된 신호 펩타이드와 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 또는 적어도 99% 아미노산 서열 동일성을 갖는다. 일부 구현예에서, 재조합 분비 신호는 표 2의 서열번호 9 내지 12로부터 선택되거나 서열번호 9 내지 12로부터 선택된 재조합 분비 신호와 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 또는 적어도 99%의 아미노산 서열 동일성을 갖는 기능성 변이체이다.
표 2 - 재조합 분비 신호
Figure 112019102801714-pct00002
적합한 별개의 분비 신호 및 분비 신호의 조합은 본원에 개시된 방법을 사용함에 의해 동정될 수 있다. 상기 방법은 하기의 단계를 포함한다:
a) 제1 분비 신호에 작동적으로 연결된 재조합 단백질을 암호화하는 z 카피물의 제1 폴리뉴클레오타이드 서열을 포함하는 재조합 숙주 세포 A에 의해 생산된 재조합 단백질의 분비 수율을 측정하는 단계;
b) 카피물의 제1 폴리뉴클레오타이드 서열 및 제2 분비 신호에 작동적으로 연결된 재조합 단백질을 암호화하는 n 카피물의 제2 폴리뉴클레오타이드 서열을 포함하는 재조합 숙주 세포 B에 의해 생성된 재조합 단백질의 분비 수율을 측정하는 단계로서, 재조합 숙주 세포 A 및 재조합 숙주 세포 B가 제1 및 제2 폴리뉴클레오타이드 서열의 카피수를 제외하고는 동일하고, m + n = z이고, 상기 제1 및 제2 분비 신호는 동일하지 않은 단계; 및
c) 재조합 숙주 세포 A를 사용하여 성취되는 것보다 재조합 숙주 세포 B에서 재조합 단백질의 적어도 2%, 적어도 5%, 적어도 10%, 적어도 15%, 적어도 20%, 적어도 30%, 적어도 40%, 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 90%, 또는 적어도 95% 초과의 분비 수율을 제공하는 제1 및 제2 분비 신호의 조합을 선택하는 단계.
일부 구현예에서, 재조합 숙주 세포 B는 제3 분비 신호에 작동적으로 연결된 재조합 단백질을 암호화하는 y 카피물의 제3 폴리뉴클레오타드 서열을 포함하고, 여기서, 재조합 숙주 세포 A 및 재조합 숙주 세포 B가 제1, 제2, 및 제3 폴리뉴클레오타이드 서열의 카피수를 제외하고는 동일하며, 여기서 m + n + y = z이고, 상기 제1, 제2 및 제3 분비 신호는 동일하지 않다. 추가의 구현예에서, 재조합 숙주 세포 B는 추가의 별개의 분비 신호에 작동적으로 연결된 재조합 단백질을 암호화하는 추가의 폴리뉴클레오타이드 서열을 포함한다. 재조합 숙주 세포 B와 동일한 수의 폴리뉴클레오타이드 서열을 포함하는 재조합 숙주 세포 A가 단리될 수 없는 구현예에서, 단계 c)는 보다 적은 카피물의 폴리뉴클레오타이드 서열을 포함하는 재조합 숙주 세포 A를 사용할 수 있다. 이론에 국한되는 것 없이, 특정 수의 폴리뉴클레오타이드 서열을 갖는 재조합 숙주 세포 A를 단리하지 못하는 무능력은 증가된 수의 카피물의 동일한 폴리뉴클레오타이드 서열에 의해 수행되는 유전학적 불안정성 또는 불량한 숙주 세포 건강으로 인한 것일 수 있다.
일부 구현예에서, 발현 작제물은 예를 들어, 상동성 재조합 또는 표적화된 통합을 통해, 재조합 숙주 세포의 게놈 (예를 들어, 염색체) 내에 안정하게 통합된다. 게놈 통합을 위한 적합한 부위의 비제한적인 예는 사카로마이세스 세레비지애게놈 내에 Ty1 유전자좌, 피키아 파스토리스 게놈 내에서 rDNA 및 HSP82 유전자좌, 및 재조합 숙주 세포의 게놈 전반에 걸쳐 분산된 카피물을 갖는 전위 (transposable) 요소를 포함한다. 다른 구현예에서, 발현 작제물은 재조합 숙주 세포의 게놈 내에 안정하게 통합되지 않고 차라리 염색체외적으로 (예를 들어, 플라스미드 상에) 유지된다. 상기폴리뉴클레오타이드 서열은 재조합 숙주 세포의 게놈 내 단일 위치에 위치할 수 있거나, 재조합 숙주 세포의 게놈에 걸쳐 분배될 수 있다. 일부 구현예에서, 폴리뉴클레오타이드 서열은 헤드-투-꼬리 발현 카세트 다량체로서 재조합 숙주 세포의 게놈에 정렬되어 있다.
본원에서 제공된 바와 같은 적어도 2개의 별개의 분비 신호의 사용은 재조합 단백질의 고분비 수율을 제공한다. 따라서, 다양한 구현예에서, 재조합 숙주 세포는 재조합 숙주 세포에 의해 생산되는 재조합 단백질의 총 수율의 적어도 1중량%, 적어도 5중량%, 적어도 10중량%, 적어도 20중량%, 또는 적어도 30중량%; 1중량% 내지 100%, 내지 90중량%, 내지 80중량%, 내지 70중량%, 내지 60중량%, 내지 50중량%, 내지 40중량%, 내지 30중량%, 내지 20중량%, 또는 10중량%; 10중량% 내지 100중량%, 내지 90중량%, 내지 80중량%, 내지 70중량%, 내지 60중량%, 내지 50중량%, 내지 40중량%, 내지 30중량%, 또는 내지 20중량%; 20중량% 내지 100중량%, 내지 90중량%, 내지 80중량%, 내지 70중량%, 내지 60중량%, 내지 50중량%, 내지 40중량%, 또는 내지 30중량%; 30중량% 내지 100중량%, 내지 90중량%, 내지 80중량%, 내지 70중량%, 내지 60중량%, 내지 50중량%, 또는 내지 40중량%; 40중량% 내지 100중량%, 내지 90중량%, 내지 80중량%, 내지 70중량%, 내지 60중량%, 또는 내지 50중량%; 50중량% 내지 100중량%, 내지 90중량%, 내지 80중량%, 내지 70중량%, 또는 내지 60중량%; 60중량% 내지 100중량%, 내지 90중량%, 내지 80중량%, 또는 내지 70중량%; 70중량% 내지 100중량%, 내지 90중량%, 또는 내지 80중량%; 80중량% 내지 100중량%, 또는 내지 90중량%; 또는 90중량% 내지 100중량%의 분비 수율의 재조합 단백질을 생산한다. 생성된 단백질의 정체는 HPLC 정량, 웨스턴 블롯 분석, 폴리아크릴아미드 겔 전기영동, 및 2-차원 질량 분광측정기 (2D-MS/MS) 서열 동정에 의해 확인될 수 있다.
재조합 단백질
본원에 제공된 재조합 숙주 세포에 포함되는 적어도 2개의 폴리뉴클레오타이드 서열에 의해 암호화된 재조합 단백질은 임의의 단백질일 수 있다.
일부 구현예에서, 재조합 단백질은 실크 또는 실크 유사 단백질이다. 상기 실크 또는 실크 유사 단백질은 전장 또는 절두된 본래의 실크 단백질 또는 전장 또는 절두된 본래의 실크 단백질의 기능성 변이체의 막대한 어레이로부터 선택될 수 있거나 본래의 실크 단백질 또는 실크 단백질의 기능성 변이체의 도메인을 포함한다. 추정 고유 실크 단백질은 관련 용어 (예를 들어, 누에 실크, 스파이더 실크, 스피드로인, 피브로인, MaSp)에 대한 서열 데이터베이스 (예를 들어 GenBank)를 검색하고 임의의 뉴클레오타이드 서열을 아미노산 서열로 해독함에 의해 동정될 수 있다.
일부 구현예에서, 실크 또는 실크 또는 실크 유사 단백질은 누에의 전장 또는 절두된 고유 실크 단백질, 또는 누에의 전장 또는 절두된 고유 실크 단백질의 기능성 변이체이거나, 누에의 고유 실크 단백질의 고유 또는 기능성 변이체의 도메인을 포함한다. 일부 상기 구현예에서, 누에는 봄빅스 모리(Bombyx mori)이다 .
일부 구현예에서, 실크 또는 실크 또는 실크 유사 단백질은 스파이더의 전장 또는 절두된 고유 실크 단백질, 또는 스파이더의 전장 또는 절두된 고유 실크 단백질의 기능성 변이체이거나, 스파이더의 고유 실크 단백질의 고유 또는 기능성 변이체의 도메인을 포함한다. 일부 구현예에서, 고유 실크 단백질은 오브 위빙 스파이더 (orb weaving spider)의, 메이져 앰풀레이트 스파이더 피브로인 (Major Ampullate spider fibroin) (MaSp, 또한 드래그라인으로 호칭; 예를 들어, MaSp1, MaSp2) 실크 단백질, 마이너 앰풀레이트 스파이더 피브로인 (Minor Ampullate spider fibroin) (MiSp) 실크 단백질, 플라겔리폼 스파이더 피브로인 (Flagelliform spider fibroin) (Flag) 실크 단백질, 액시니폼 스파이더 피브로인 (Aciniform spider fibroin) (AcSp) 실크 단백질, 투불리폼 스파이더 피브로인 (Tubuliform spider fibroin) (TuSp) 실크 단백질, 및 피리폼 스파이더 피브로인 (Pyriform spider fibroin) (PySp) 실크 단백질로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 구현예에서, 스파이더는 아겔레노프시스 아페르타 ( Agelenopsis aperta ), 알리아티푸스 굴로서스 ( Aliatypus gulosus ), 아포노펠마 세마니 ( Aphonopelma seemanni ), 아프토스티쿠스 종(Aptostichus sp.)AS21 7, 압토스티쿠스 종(Aptostichus sp.)AS220 , 아라네우스 디아데마투스 ( Araneus diadematus ), 아라네우스 겜모이데스 ( Araneus gemmoides), 아라네우스 벤트리코서스 ( Araneus ventricosus ), 아르기오페 아모네나 ( Argiope amoena ), 아르기오페 아르겐타타 ( Argiope argentata ), 아르기오페 브루에니키 ( Argiope bruennichi ), 아르기오페 트리파스시아타 ( Argiope trifasciata), 아티포이데스 리베르시 ( Atypoides riversi ), 아비쿨라리아 유루엔시스 ( Avicularia juruensis ), 보트리오시르툼 캘리포르니쿰 ( Bothriocyrtum californicum), 데이노피스 스피노사 ( Deinopis Spinosa ), 디구에티아 카니티에스 (Diguetia canities ), 돌로메데스 테네브로서스 ( Dolomedes tenebrosus ), 유아그루스 키소세우스 ( Euagrus chisoseus ), 유프로스테노프스 아우스트랄리스 (Euprosthenops australis), 가스테라칸타 마모사 ( Gasteracantha mammosa ), 히포킬루스 토렐리 ( Hypochilus thorelli ), 쿠쿨카니아 히베르날리스 ( Kukulcania hibernalis), 라트로덱투스 헤스페루스 ( Latrodectus hesperus ), 메가헥수라 풀바 (Megahexura fulva ), 메테페이라 그란디오사 ( Metepeira grandiosa ), 네필라 안티포디아나 ( Nephila antipodiana ), 네필라 클라바타 ( Nephila clavata ), 네필라 클라비페스 ( Nephila clavipes ), 네필라 마다가스카리엔시스 ( Nephila madagascariensis), 네필라 필리페스 ( Nephila pilipes ), 네필렌기스 크루엔타타 (Nephilengys cruentata ), 파라윅시아 비스트리아타 ( Parawixia bistriata ), 페우세티아 비리단스 ( Peucetia viridans ), 플렉트레우리스 트리스티스 ( Plectreurys tristis), 포에클리오테리아 레갈리스 ( Poecilotheria regalis ), 테트라그나타 카우아이엔시스 ( Tetragnatha kauaiensis ), 또는 울로보루 스 디베르서스 (Uloborus diversus)로 이루어진 군으로부터 선택된다.
전형적으로, 실크 단백질은 대형 단백질 (>150kDa, >1000 아미노산)이고 이것은 3개의 도메인으로 분해될 수 있다: N-말단 비-반복 도메인 (NTD), 반복 도메인 (REP), 및 C-말단 비-반복 도메인 (CTD). REP는 아미노산 서열의 블록 ("반복 유닛")을 포함하고 이는 길이가 적어도 12개 아미노산이고 완전하게 ("정확한-반복 유닛") 또는 불완전하게 ("준-반복 유닛") 반복하고 길이가 2 내지 10개 아미노산 서열 모티프를 포함할 수 있다 (도 1 참조). REP는 전형적으로 본래의 스파이더 실크 단백질의 약 90%를 차지하고 알라닌-풍부 나노-결정 (<10 nm) 도메인 (가능하게 교호하는 베타 시트로 구성되는) 및 글라이신-풍부 무정형 도메인 (능히 알파-나선 및/또는 베타-턴을 함유하는)으로 어셈블리하고, 이들은 이론에 국한되는 것 없이 각각 스파이더 실크 섬유에 강도 및 유연성을 부여하는 것으로 사료된다. REP의 길이 및 조성물은 상이한 스파이더 실크 단백질 중에서 및 상이한 스파이더 종에 걸쳐 다양한 것으로 공지되어 있고 특이적 성질을 갖는 광범위한 실크 섬유를 생성한다.
일부 구현예에서, 실크 또는 실크-유사 단백질은 고유 REP (예를 들어, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8)의 하나 이상의 고유 또는 기능성 변이체, NTD (예를 들어, 0, 1)의 0 이상의 고유 또는 기능성 변이체, 및 고유 CTD (예를 들어, 0, 1)의 0 이상의 고유 또는 기능성 변이체를 포함한다. 일부 구현예에서, 실크 또는 실크 유사 단백질은 하나 이상의 NTD를 포함하고 이들 각각은 75 내지 350개 아미노산을 포함한다. 일부 구현예에서, 실크 또는 실크 유사 단백질은 하나 이상의 CTD를 포함하고 이들 각각은 75 내지 350개 아미노산을 포함한다. 일부 구현예에서, 실크 또는 실크 유사 단백질은 하나 이상의 REP를 포함하고 이들은 반복 유닛들을 포함하고 이들 각각은 60 초과, 100 초과, 150 초과, 200 초과, 250 초과, 300 초과, 350 초과, 400 초과, 450 초과, 500 초과, 600 초과, 700 초과, 800 초과, 900 초과, 1000 초과, 1250 초과, 1500 초과, 1750 초과, 또는 2000 초과; 60 내지 2000, 내지 1750, 내지 1500, 내지 1250, 내지 1000, 내지 900, 내지 800, 내지 700, 내지 600, 내지 500, 내지 450, 내지 400, 내지 350, 내지 300, 내지 250, 내지 200, 내지 150, 또는 내지 100; 100 내지 2000, 내지 1750, 내지 1500, 내지 1250, 내지 1000, 내지 900, 내지 800, 내지 700, 내지 600, 내지 500, 내지 450, 내지 400, 내지 350, 내지 300, 내지 250, 내지 200, 또는 내지 150; 150 내지 2000, 내지 1750, 내지 1500, 내지 1250, 내지 1000, 내지 900, 내지 800, 내지 700, 내지 600, 내지 500, 내지 450, 내지 400, 내지 350, 내지 300, 내지 250, 또는 내지 200; 200 내지 2000, 내지 1750, 내지 1500, 내지 1250, 내지 1000, 내지 900, 내지 800, 내지 700, 내지 600, 내지 500, 내지 450, 내지 400, 내지 350, 내지 300, 또는 내지 250; 250 내지 2000, 내지 1750, 내지 1500, 내지 1250, 내지 1000, 내지 900, 내지 800, 내지 700, 내지 600, 내지 500, 내지 450, 내지 400, 내지 350, 또는 내지 300; 300 내지 2000, 내지 1750, 내지 1500, 내지 1250, 내지 1000, 내지 900, 내지 800, 내지 700, 내지 600, 내지 500, 내지 450, 내지 400, 또는 내지 350; 350 내지 2000, 내지 1750, 내지 1500, 내지 1250, 내지 1000, 내지 900, 내지 800, 내지 700, 내지 600, 내지 500, 내지 450, 또는 내지 400; 400 내지 2000, 내지 1750, 내지 1500, 내지 1250, 내지 1000, 내지 900, 내지 800, 내지 700, 내지 600, 내지 500, 또는 내지 450; 450 내지 2000, 내지 1750, 내지 1500, 내지 1250, 내지 1000, 내지 900, 내지 800, 내지 700, 내지 600, 또는 내지 500; 500 내지 2000, 내지 1750, 내지 1500, 내지 1250, 내지 1000, 내지 900, 내지 800, 내지 700, 또는 내지 600; 600 내지 2000, 내지 1750, 내지 1500, 내지 1250, 내지 1000, 내지 900, 내지 800, 또는 내지 700; 700 내지 2000, 내지 1750, 내지 1500, 내지 1250, 내지 1000, 내지 900, 또는 내지 800; 800 내지 2000, 내지 1750, 내지 1500, 내지 1250, 내지 1000, 또는 내지 900; 900 내지 2000, 내지 1750, 내지 1500, 내지 1250, 또는 내지 1000; 1000 내지 2000, 내지 1750, 내지 1500, 또는 내지 1250; 1250 내지 2000, 내지 1750, 또는 내지 1500; 1500 내지 2000, 또는 내지 1750; 또는 1750 내지 2000 아미노산 잔기를 포함한다. 　
일부 구현예에서, 실크 또는 실크 유사 단백질은 2 초과, 4 초과, 6 초과, 8 초과, 10 초과, 12 초과, 14 초과, 16 초과, 18 초과, 20 초과, 22 초과, 24 초과, 26 초과, 28 초과, 또는 30 초과; 2 내지 30, 내지 28, 내지 26, 내지 24, 내지 22, 내지 20, 내지 18, 내지 16, 내지 14, 내지 12, 내지 10, 내지 8, 내지 6, 또는 내지 4; 4 내지 30, 내지 28, 내지 26, 내지 24, 내지 22, 내지 20, 내지 18, 내지 16, 내지 14, 내지 12, 내지 10, 내지 8, 또는 내지 6; 6 내지 30, 내지 28, 내지 26, 내지 24, 내지 22, 내지 20, 내지 18, 내지 16, 내지 14, 내지 12, 내지 10, 또는 내지 8; 8 내지 30, 내지 28, 내지 26, 내지 24, 내지 22, 내지 20, 내지 18, 내지 16, 내지 14, 내지 12, 또는 내지 10; 10 내지 30, 내지 28, 내지 26, 내지 24, 내지 22, 내지 20, 내지 18, 내지 16, 내지 14, 또는 내지 12; 12 내지 30, 내지 28, 내지 26, 내지 24, 내지 22, 내지 20, 내지 18, 내지 16, 또는 내지 14; 14 내지 30, 내지 28, 내지 26, 내지 24, 내지 22, 내지 20, 내지 18, 또는 내지 16; 16 내지 30, 내지 28, 내지 26, 내지 24, 내지 22, 내지 20, 또는 내지 18; 내지 18 내지 30, 내지 28, 내지 26, 내지 24, 내지 22, 또는 내지 20; 20 내지 30, 내지 28, 내지 26, 내지 24, 또는 내지 22; 22 내지 30, 내지 28, 내지 26, 또는 내지 24; 24 내지 30, 내지 28, 또는 내지 26; 26 내지 30, 또는 내지 28; 28 내지 30의 정확한 반복 및/또는 준-반복 유닛들을 포함하고 이들 각각은 5 kDa 초과, 10 kDa 초과, 20 kDa 초과, 30 kDa 초과, 40 kDa 초과, 50 kDa 초과, 60 kDa 초과, 70 kDa 초과, 80 kDa 초과, 또는 90 kDa초과; 5 kDa 내지 100 kDa, 내지 90 kDa, 내지 80 kDa, 내지 70 kDa, 내지 60 kDa, 내지 50 kDa, 내지 40 kDa, 내지 30 kDa, 내지 20 kDa, 또는 내지 10 kDa; 10 kDa 내지 100 kDa, 내지 90 kDa, 내지 80 kDa, 내지 70 kDa, 내지 60 kDa, 내지 50 kDa, 내지 40 kDa, 내지 30 kDa, 또는 내지 20 kDa; 20 kDa 내지 100 kDa, 내지 90 kDa, 내지 80 kDa, 내지 70 kDa, 내지 60 kDa, 내지 50 kDa, 내지 40 kDa, 또는 내지 30 kDa; 30 kDa 내지 100 kDa, 내지 90 kDa, 내지 80 kDa, 내지 70 kDa, 내지 60 kDa, 내지 50 kDa, 또는 내지 40 kDa; 40 kDa 내지 100 kDa, 내지 90 kDa, 내지 80 kDa, 내지 70 kDa, 내지 60 kDa, 또는 내지 50 kDa; 내지 50 kDa 내지 100 kDa, 내지 90 kDa, 내지 80 kDa, 내지 70 kDa, 또는 내지 60 kDa; 60 kDa 내지 100 kDa, 내지 90 kDa, 내지 80 kDa, 또는 내지 70 kDa; 70 kDa 내지 100 kDa, 내지 90 kDa, 또는 내지 80 kDa; 80 kDa 내지 100 kDa, 또는 내지 90 kDa; 또는 90 kDa 내지 100 kDa의 분자량을 갖는다. 일부 상기 구현예에서, 실크 또는 실크 또는 실크 유사 단백질 내 2개 이상의 정확한-반복 또는 준-반복 유닛의 배열은 고유하지 않다.
일부 구현예에서, 실크 또는 실크 또는 실크 유사 단백질은 1 초과, 2 초과, 4 초과, 6 초과, 8 초과, 10 초과, 15 초과, 20 초과, 또는 25 초과; 1 내지 30, 내지 25, 내지 20, 내지 15, 내지 10, 내지 8, 내지 6, 내지 4, 또는 내지 2; 2 내지 30, 내지 25, 내지 20, 내지 15, 내지 10, 내지 8, 내지 6, 또는 내지 4; 4 내지 30, 내지 25, 내지 20, 내지 15, 내지 10, 내지 8, 또는 내지 6; 6 내지 30, 내지 25, 내지 20, 내지 15, 내지 10, 또는 내지 8; 8 내지 30, 내지 25, 내지 20, 내지 15, 또는 내지 10; 10 내지 30, 내지 25, 내지 20, 또는 내지 15; 15 내지 30, 내지 25, 또는 내지 20; 20 내지 30, 또는 내지 25; 또는 25 내지 30의 정확한-반복 및/또는 준-반복 유닛을 포함하고 이는 글라이신 풍부하다. 일부 상기 구현예에서, 하나 이상의 글라이신 풍부 정확한 반복 및/또는 준-반복 유닛은 4 초과, 6 초과, 8 초과, 10 초과, 12 초과, 15 초과, 18 초과, 20 초과, 25 초과, 30 초과, 40 초과, 50 초과, 60 초과, 70 초과, 80 초과, 90 초과, 100 초과, 150 초과; 4 내지 200, 내지 150, 내지 100, 내지 90, 내지 80, 내지 70, 내지 60, 내지 50, 내지 40, 내지 30, 내지 25, 내지 20, 내지 18, 내지 15, 내지 12, 내지 10, 내지 8, 또는 내지 6; 6 내지 200, 내지 150, 내지 100, 내지 90, 내지 80, 내지 70, 내지 60, 내지 50, 내지 40, 내지 30, 내지 25, 내지 20, 내지 18, 내지 15, 내지 12, 내지 10, 또는 내지 8; 8 내지 200, 내지 150, 내지 100, 내지 90, 내지 80, 내지 70, 내지 60, 내지 50, 내지 40, 내지 30, 내지 25, 내지 20, 내지 18, 내지 15, 내지 12, 또는 내지 10; 10 내지 200, 내지 150, 내지 100, 내지 90, 내지 80, 내지 70, 내지 60, 내지 50, 내지 40, 내지 30, 내지 25, 내지 20, 내지 18, 내지 15, 또는 내지 12; 12 내지 200, 내지 150, 내지 100, 내지 90, 내지 80, 내지 70, 내지 60, 내지 50, 내지 40, 내지 30, 내지 25, 내지 20, 내지 18, 또는 내지 15; 15 내지 200, 내지 150, 내지 100, 내지 90, 내지 80, 내지 70, 내지 60, 내지 50, 내지 40, 내지 30, 내지 25, 내지 20, 또는 내지 18; 18 내지 200, 내지 150, 내지 100, 내지 90, 내지 80, 내지 70, 내지 60, 내지 50, 내지 40, 내지 30, 내지 25, 또는 내지 20; 20 내지 200, 내지 150, 내지 100, 내지 90, 내지 80, 내지 70, 내지 60, 내지 50, 내지 40, 내지 30, 또는 내지 25; 25 내지 200, 내지 150, 내지 100, 내지 90, 내지 80, 내지 70, 내지 60, 내지 50, 내지 40, 또는 내지 30; 30 내지 200, 내지 150, 내지 100, 내지 90, 내지 80, 내지 70, 내지 60, 내지 50, 또는 내지 40; 40 내지 200, 내지 150, 내지 100, 내지 90, 내지 80, 내지 70, 내지 60, 또는 내지 50; 50 내지 200, 내지 150, 내지 100, 내지 90, 내지 80, 내지 70, 또는 내지 60; 60 내지 200, 내지 150, 내지 100, 내지 90, 내지 80, 또는 내지 70; 70 내지 200, 내지 150, 내지 100, 내지 90, 또는 내지 80; 80 내지 200, 내지 150, 내지 100, 또는 내지 90; 90 내지 200, 내지 150, 또는 내지 100; 100 내지 200, 또는 내지 150; 또는 150 내지 200 연속 아미노산을 포함하고 이들은 30% 초과, 40% 초과, 45% 초과, 50% 초과, 55% 초과, 60% 초과, 70% 초과, 또는 80% 초과; 30% 내지 100%, 내지 90%, 내지 80%, 내지 70%, 내지 60%, 내지 55%, 내지 50%, 내지 45%, 또는 내지 40%; 40% 내지 100%, 내지 90%, 내지 80%, 내지 70%, 내지 60%, 내지 55%, 내지 50%, 또는 내지 45%; 45% 내지 100%, 내지 90%, 내지 80%, 내지 70%, 내지 60%, 내지 55%, 또는 내지 50%; 50% 내지 100%, 내지 90%, 내지 80%, 내지 70%, 내지 60%, 또는 내지 55%; 55% 내지 100%, 내지 90%, 내지 80%, 내지 70%, 또는 내지 60%; 60% 내지 100%, 내지 90%, 내지 80%, 또는 내지 70%; 70% 내지 100%, 내지 90%, 또는 내지 80%; 80% 내지 100%, 또는 내지 90%; 또는 90% 내지 100% 글라이신이다.
일부 구현예에서, 실크 또는 실크 또는 실크 유사 단백질은 1 초과, 2 초과, 4 초과, 6 초과, 8 초과, 10 초과, 15 초과, 20 초과, 또는 25 초과; 1 내지 30, 내지 25, 내지 20, 내지 15, 내지 10, 내지 8, 내지 6, 내지 4, 또는 내지 2; 2 내지 30, 내지 25, 내지 20, 내지 15, 내지 10, 내지 8, 내지 6, 또는 내지 4; 4 내지 30, 내지 25, 내지 20, 내지 15, 내지 10, 내지 8, 또는 내지 6; 6 내지 30, 내지 25, 내지 20, 내지 15, 내지 10, 또는 내지 8; 8 내지 30, 내지 25, 내지 20, 내지 15, 또는 내지 10; 10 내지 30, 내지 25, 내지 20, 또는 내지 15; 15 내지 30, 내지 25, 또는 내지 20; 20 내지 30, 또는 내지 25; 또는 25 내지 30의 정확한-반복 및/또는 준-반복 유닛을 포함하고 이는 글라이신 풍부하다. 일부 상기 구현예에서, 하나 이상의 알라닌-풍부 정확한-반복 및/또는 준-반복 유닛은 4 초과, 6 초과, 8 초과, 10 초과, 12 초과, 15 초과, 또는 18 초과; 4 내지 20, 내지 18, 내지 15, 내지 12, 내지 10, 내지 8, 또는 내지 6; 6 내지 20, 내지 18, 내지 15, 내지 12, 내지 10, 또는 내지 8; 8 내지 20, 내지 18, 내지 15, 내지 12, 또는 내지 10; 10 내지 18, 내지 15, 또는 내지 12; 12 내지 20, 내지 18, 또는 내지 15; 15 내지 20, 또는 내지 18; 또는 18 내지 20개를 포함하고; 연속 아미노산은 70% 초과, 75% 초과, 80% 초과, 85% 초과, 또는 90% 초과; 70% 내지 100%, 내지 90%, 내지 85%, 내지 80%, 또는 내지 75%; 75% 내지 100%, 내지 90%, 내지 85%, 또는 내지 80%; 80% 내지 100%, 내지 90%, 또는 내지 85%; 85% 내지 100%, 또는 내지 90%; 또는 90% 내지 100%의 알라닌이다.
일부 구현예에서, 실크 또는 실크 또는 실크 유사 단백질은 하나 이상의 글라이신-풍부 정확한-반복 및/또는 준-반복 유닛을 포함하고 이들은 20 내지 100 아미노산 길이이고 4 내지 20 아미노산 길이인 폴리-알라닌-풍부 영역과 연결되어 있다. 일부 구현예에서, 실크 또는 실크 또는 실크 유사 단백질은 5-20%의 폴리-알라닌 영역 (4 내지 20 폴리-알라닌 잔기)을 포함한다. 일부 구현예에서, 실크 또는 실크 또는 실크 유사 단백질은 25-50%의 글라이신을 포함한다. 일부 구현예에서, 실크 또는 실크 또는 실크 유사 단백질은 15-35%의 GGX를 포함하고, 여기서, X는 임의의 아미노산이다. 일부 구현예에서, 실크 또는 실크 또는 실크 유사 단백질은 15-60%의 GPG를 포함한다. 　일부 구현예에서, 실크 또는 실크 또는 실크 유사 단백질은 10-40%의 알라닌을 포함한다. 일부 구현예에서, 실크 또는 실크 또는 실크 유사 단백질은 0-20%의 프롤린을 포함한다. 일부 구현예에서, 실크 또는 실크 또는 실크 유사 단백질은 10-50%의 베타-턴을 포함한다. 　일부 구현예에서, 실크 또는 실크 또는 실크 유사 단백질은 10-50%의 알파-나선 조성물을 포함한다. 　일부 구현예에서, 이들 조성물 범위 모두는 동일한 실크 또는 실크 또는 실크 유사 단백질에 적용한다. 　일부 구현예에서, 이들 조성물 범위의 2개 이상은 동일한 실크 또는 실크 또는 실크 유사 단백질에 적용한다.
일부 구현예에서, 실크 또는 실크 또는 실크 유사 단백질의 구조는 베타-시트 구조, 베타-턴 구조 또는 알파-나선 구조를 형성한다. 일부 구현예에서, 실크 또는 실크 또는 실크 유사 단백질의 2차, 3차 및 4차 구조는 나노결정 베타-시트 영역, 무정형 베타-턴 영역, 무정형 알파 나선 영역, 비-결정 매트릭스에 매립된 무작위로 공간에 분배된 나노결정 영역, 또는 비-결정 매트릭스에 매립된 무작위로 배향된 나노결정 영역을 갖는다. 일부 구현예에서, 실크 또는 실크 또는 실크 유사 단백질은 고도로 결정성이다. 다른 구현예에서, 실크 또는 실크 또는 실크 유사 단백질은 고도로 무정형이다. 일부 구현예에서, 실크 또는 실크 또는 실크 유사 단백질은 결정성 및 무정형 영역 둘 다를 포함한다. 일부 구현예에서, 실크 또는 실크 또는 실크 유사 단백질은 10용적% 내지 40용적%의 결정성 물질을 포함한다.
일부 구현예에서, 실크 또는 실크 또는 실크 유사 단백질은 하나 이상의 정확한 반복 또는 준-반복 유닛을 포함하고 이들은 고유 스파이더 실크 단백질의 반복 유닛과 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 또는 적어도 99%의 아미노산 서열 동일성을 갖는다. 일부 구현예에서, 실크 또는 실크 또는 실크 유사 단백질은 하나 이상의 정확한 반복 또는 준-반복 유닛을 포함하고 이들은 고유 스파이더 실크 드래그라인 실크 단백질의 반복 유닛과 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 또는 적어도 99%의 아미노산 서열 동일성을 갖는다. 일부 구현예에서, 실크 또는 실크 또는 실크 유사 단백질은 하나 이상의 정확한 반복 또는 준-반복 유닛을 포함하고 이들은 고유 MA 드래그라인 실크 단백질의 반복 유닛과 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 또는 적어도 99%의 아미노산 서열 동일성을 갖는다. 일부 구현예에서, 실크 또는 실크 또는 실크 유사 단백질은 하나 이상의 정확한 반복 또는 준-반복 유닛을 포함하고 이들은 고유 MaSp2 드래그라인 실크 단백질의 반복 유닛과 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 또는 적어도 99%의 아미노산 서열 동일성을 갖는다.
일부 구현예에서, 실크 또는 실크 또는 실크 유사 단백질은 하나 이상의 준-반복 유닛을 포함하고, 여기서, 각각의 준-반복 유닛의 아미노산 서열은 수학식 1에 의해 기재되고, 여기서, X1의 아미노산 서열 (“모티프”로 호칭됨)은 수학식 2에 의해 기재되어 있고 각각의 준-반복 유닛 내 무작위로 다양할 수 있다. 서열 [GPG-X1]n1 은 "제1 영역"으로서 언급되고 글라이신-풍부이다. 서열 (A)n2 는 "제2 영역"으로서 언급되고, 알라닌-풍부이다. 일부 구현예에서, n1의 값은 4, 5, 6, 7, 또는 8 중 임의의 하나이다. 일부 구현예에서, n2의 값은 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 또는 20 중 임의의 하나이다. 일부 구현예에서, n3의 값은 2 내지 20의 임의의 하나이다. 일부 구현예에서, 실크 또는 실크 또는 실크 유사 단백질은 하나 이상의 준-반복 유닛을 포함하고 이들은 수학식 1 및 2에 의해 기재된 준-반복 유닛과 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 또는 적어도 99%의 아미노산 서열 동일성을 갖는다.
{GGY - [GPG-X1]n1 - GPS-(A)n2 }n3 (수학식 1)
X1　= SGGQQ 또는 GAGQQ 또는 GQGPY 또는 AGQQ 또는 SQ 　 (수학식 2)
일부 구현예에서, 실크 또는 실크 또는 실크 유사 단백질은 수학식 1 및 수학식 2에 의해 기재된 바와 같은 준-반복 유닛을 포함하고, 여기서, n1은 준-반복 유닛의 적어도 절반에 대해 4 또는 5이다. 일부 구현예에서, 실크 또는 실크 또는 실크 유사 단백질은 수학식 1 및 수학식 2에 의해 기재된 바와 같은 준-반복 유닛을 포함하고, 여기서, n2는 준-반복 유닛의 적어도 절반에 대해 5 또는 8이다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "짧은 준-반복 유닛"은 n1이 4 또는 5인 반복 유닛을 언급한다 (수학식 1에 나타낸 바와 같이). 본원에 사용된 바와 같은 용어 "긴 준-반복 유닛"은 n1이 6, 7 또는 8인 반복체를 언급한다 (수학식 1에 나타낸 바와 같이). 일부 구현예에서, n1은 준-반복 유닛의 적어도 절반에 대해 4 내지 5이다. 일부 구현예에서, n2는 준-반복 유닛의 적어도 절반에 대해 5 내지 8이다. 일부 구현예에서, 실크 또는 실크 또는 실크 유사 단백질은 3개의 “긴 준-반복 유닛”에 이어서 3개의 “짧은 준-반복 유닛”을 포함한다. 일부 구현예에서, 실크 또는 실크 또는 실크 유사 단백질은 단일 준-반복체에서 일렬로 2개 초과 또는 2회 초과의 동일한 X1 모티프를 갖지 않는 준-반복 유닛을 포함한다. 일부 구현예에서, 실크 또는 실크 또는 실크 유사 단백질은 동일한 위치에서 동일한 X1 모티프를 포함하는 준-반복 유닛을 포함한다. 일부 구현예에서, 실크 또는 실크 또는 실크 유사 단백질은 동일한 위치에서 동일한 수학식 2 서열을 포함하는 준-반복 유닛을 포함한다. 일부 구현예에서, 실크 또는 실크 또는 실크 유사 단백질은 준-반복 유닛을 포함하고, 여기서, 3개 이하의 준-반복 유닛은 동일한 X1을 공유한다.
일부 구현예에서, 실크 또는 실크 또는 실크 유사 단백질은 Xqr 준-반복 유닛을 포함하고, 여기서
Xqr = Xsqr　+ Xlqr (Equation 3),
여기서, Xqr은 2 내지 20의 수이고; Xsqr은 짧은 준-반복체의 수 및 1 내지 (Xqr-1)의 수이고; Xlqr은 긴 준-반복체의 수 및 1 내지 (Xqr-1)의 수이다. 일부 구현예에서, Xqr은 2 내지 20의 수이다. 반복 유닛의 아미노산 서열의 비-제한적인 예는 표 3에 나타낸다.
표 3 - 실크 또는 실크 유사 단백질의 예시적 반복 유닛
Figure 112019102801714-pct00003
Figure 112019102801714-pct00004
Figure 112019102801714-pct00005
Figure 112019102801714-pct00006
Figure 112019102801714-pct00007
Figure 112019102801714-pct00008
Figure 112019102801714-pct00009
Figure 112019102801714-pct00010
Figure 112019102801714-pct00011
Figure 112019102801714-pct00012
Figure 112019102801714-pct00013
일부 구현예에서, 실크 또는 실크 또는 실크 유사 단백질은 하기 서열번호 를 포함하는 하나 이상의 반복 유닛을 포함하고, 서열번호 13. 상기 반복 유닛은 6개 준-반복 유닛을 함유한다. 준-반복 유닛은 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 또는 20회 연결되어 약 50 kDal 내지 약 1,000 kDal의 폴리펩타이드 분자를 형성할 수 있다. 상기 반복 유닛은 또한 나노-결정성 영역과 관련된 폴리-알라닌 영역, 및 덜-결정성 영역을 함유하는 베타-턴과 관련된 글라이신 풍부 영역을 함유한다.
추가의 적합한 실크 또는 실크 또는 실크 유사 단백질의 비제한적인 예는 예를 들어 하기 문헌에 제공된다: 국제 특허 공개공보 WO/2016/201369, 2016년 12월 15일자로 공개됨; 미국 특허 출원 제62/394,683호, 2016년 9월 14일자로 출원됨; 미국 특허 출원 제15/705,185호, 2017년 9월 14일자로 출원됨, 미국 공개공보 제US20160222174호, 2016년 8월 4일자로 공개됨; 국제 특허 공개공보 WO2016/149414, 2016년 3월 16일자로 공개됨; 국제 특허 공개공보 WO 2014/066374, 2014년 1월 5일자로 공개됨, 및 국제 특허 공개공보 WO 2015/042164, 2015년 3월 26일자로 공개됨, 이의 각각은 이의 전문이 본원에 참조로 포함됨.
전형적으로, 분비 신호와 재조합 단백질의 작동 가능한 연결은 재조합 단백질을 암호화하는 폴리뉴클레오타이드 서열의 개시 코돈의 제거를 필요로 한다.
다른 성분
일부 구현예에서, 재조합 숙주 세포 내 포함되는 폴리뉴클레오타이드 서열의 적어도 하나는 단백질의 C-말단에 작동적으로 연결된 태그 펩타이드 또는 폴리펩타이드를 추가로 암호화한다. 상기 태그 펩타이드 또는 폴리펩타이드는 재조합 단백질의 정제를 도와줄 수 있다. 태그 펩타이드 또는 폴리펩타이드의 비제한적인 예는 친화성 태그 (즉, 특정 제제 또는 매트릭스에 결합하는 펩타이드 또는 폴리펩타이드), 가용화 태그 (즉, 단백질의 적당한 폴딩을 도와주고 침전을 방지하는 펩타이드 또는 폴리펩타이드), 크로마토그래피 태그 (즉, 단백질의 크로마토그래피 성질을 변화시켜 특정 분리 기술에 걸쳐 상이한 해리를 부여하는 펩타이드 또는 폴리펩타이드), 에피토프 태그 (즉, 항체에 의해 결합되는 펩타이드 또는 폴리펩타이드), 형광성 태그, 크로마토그래피 태그, 효소 기질 태그 (즉, 특이적 효소 반응을 위한 기질인 펩타이드 또는 폴리펩타이드), 화학적 기질 태그 (즉, 특이적 말단 변형을 위한 기질인 펩타이드 또는 폴리펩타이드), 또는 이들의 조합체를 포함한다. 적합한 친화성 태그의 비제한적인 예는 말토스 결합 단백질 (MBP), 글루타티온-S-트랜스퍼라제 (GST), 폴리(His)태그, SBP-태그, 스트렙-태그, 및 칼모둘린-태그를 포함한다. 적합한 용해도 태그의 비제한적인 예는 티오레독신(TRX), 폴리(NANP), MBP, 및 GST를 포함한다. 크로마토그래피 태그의 비제한적인 예는 다중음이온성 아미노산 (예를 들어, FLAG-태그) 및 폴리글루타메이트 태그를 포함한다. 에피토프 태그의 비제한적인 예는 V5-태그, VSV-태그, Myc-태그, HA-태그, E-태그, NE-태그, Ha-태그, Myc-태그, 및 FLAG-태그를 포함한다. 형광성 태그의 비제한적인 예는 녹색 형광성 단백질 (GFP), 청색 형광성 단백질 (BFP), 시안 형광성 단백질 (CFP), 황색 형광성 단백질 (YFP), 오렌지 형광성 단백질 (OFP), 적색 형광성 단백질 (RFP), 및 이들의 유도체를 포함한다. 효소 기질 태그의 비제한적인 예는 비오티닐화 (예를 들어, AviTag, 비오틴 카복실 캐리어 단백질[BCCP])를 위해 적합한 서열 내 라이신을 포함하는 펩타이드 또는 폴리펩타이드를 포함한다. 화학적 기질 태그의 비제한적인 예는 FIAsH-EDT2와 반응을 위해 적합한 기질을 포함한다. C-말단 태그 펩타이드 또는 폴리펩타이드의 재조합 단백질로의 융합은 절단가능(예를 들어, TEV 프로테아제, 트롬빈, 인자 Xa, 또는 엔테로펩티다제)할 수 있거나 절단 가능하지 않을 수 있다.
일부 구현예에서, 재조합 숙주 세포 내 포함되는 폴리뉴클레오타이드 서열의 적어도 하나는 재조합 단백질과 분비 신호 간에 작동적으로 연결된 링커 펩타이드를 추가로 암호화한다. 링커 펩타이드는 다양한 크기를 가질 수 있다. 일부 상기 구현예에서, 링커 펩타이드를 암호화하는 폴리뉴클레오타이드 서열은 제한 효소 부위를 포함하여 다른 폴리펩타이드 서열의 대체 또는 첨가를 가능하게 한다.
일부 구현예에서, 재조합 숙주 세포 내 포함되는 재조합 단백질을 암호화하는 폴리뉴클레오타이드 서열은 프로모터에 작동적으로 연결되어 이들이 폴리뉴클레오타이드 서열의 전사를 구동시키도록 프로모터에 작동적으로 연결된다. 프로모터는 항상성 프로모터 또는 유도성 프로모터일 수 있다. 유도는 예를 들어, 글루코스 억제, 갈락토스 유도, 슈크로스 유도, 포스페이트 억제, 티아민 억제 또는 메탄올 유도를 통해 일어난다. 적합한 프로모터는 본원에 제공된 재조합 숙주 세포 내 단백질의 발현을 매개하는 프로모터이다. 적합한 프로모터의 비제한적인 예는 피키아 파스토리스 ( Pichia pastoris ) 의 알콜 옥시다제 (AOX1) 프로모터 (pAOX1), 피키아 파스토리스의 글리세르알데하이드-3-포스페이트 데하이드로게나제 (GAP) 프로모터 (pGAP), YPT1 프로모터, 사카로마이세스 세레비지애 ( Saccharomyces cerevisae ) 의 3-포스포글리세레이트 키나제 1 (PGK1) 프로모터 (pPKG1), SSA4 프로모터, HSP82 프로모터, GPM1 프로모터, KAR2 프로모터, 피키아 파스토리스의 트리오스 포스페이트 이소머라제 1 (TPI1) 프로모터 (pTPI1), 피키아 파스토리스의 에놀라제 1 (ENO1) 프로모터 (pENO1), PET9 프로모터, PEX8 (PER3) 프로모터, AOX2 프로모터, AOD 프로모터, THI11 프로모터, DAS 프로모터, FLD1 프로모터, PHO89 프로모터, CUP1 프로모터, GTH1 프로모터, ICL1 프로모터, TEF1 프로모터, LAC4-PBI 프로모터, T7 프로모터, TAC 프로모터, GCW14 프로모터, GAL1 프로모터, λPL 프로모터, λPR 프로모터, 베타-락타마제 프로모터, spa 프로모터, CYC1 프로모터, TDH3 프로모터, GPD 프로모터, 사카로마이세스 세레비지애의 해독 개시 인자 1 (TEF1) 프로모터, ENO2 프로모터, PGL1 프로모터, GAP 프로모터, SUC2 프로모터, ADH1 프로모터, ADH2 프로모터, HXT7 프로모터, PHO5 프로모터 및 CLB1 프로모터를 포함한다. 사용될 수 있는 추가의 프로모터는 당업계에 공지되어 있다.
일부 구현예에서, 재조합 숙주 세포 내 포함되는 재조합 단백질을 암호화하는 폴리뉴클레오타이드 서열은 프로모터에 작동적으로 연결되어 이들이 재조합 폴리뉴클레오타이드 서열의 전사를 종결하도록 종결자에 작동적으로 연결된다. 적합한 종결자는 본원에 제공된 재조합 숙주 세포 내 전사를 종결시키는 종결자다. 적합한 종결자의 비제한적인 예는 피키아 파스토리스의 AOX1 종결자 (tAOX1), PGK1 종결자, 및 TPS1 종결자를 포함한다. 추가의 종결자는 당업계에 공지되어 있다.
재조합 숙주 세포 내 포함되는 재조합 단백질을 암호화하는 폴리뉴클레오타이드 서열은 동일한 프로모터 및/또는 종결자에 또는 적어도 2개의 상이한 프로모터 및/또는 종결자에 작동적으로 연결될 수 있다.
일부 구현예에서, 재조합 숙주 세포 내 포함되는 재조합 단백질을 암호화하는 폴리뉴클레오타이드 서열은 추가로 선택 마커 (예를 들어, 항생제 내성 유전자, 독립영양성 마커)를 포함한다. 선택 마커는 당업계에 공지되어 있다. 일부 구현예에서, 선택 마커는 약물 내성 마커이다. 약물 내성 마커는 세포가 또한 세포를 사멸시키는 외인성으로 부가된 약물의 독성을 제거하도록 할 수 있다. 약물 내성 마커의 도해적 예는 암피실린, 테트라사이클린, 카나마이신, 블레오마이신, 스트렙토마이신, 하이그로마이신, 네오마이신, Zeocin?? 등과 같은 항생제에 대한 내성에 대한 것들을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 다른 구현예에서, 선택 마커는 독립영양성 마커이다. 독립영양성 마커는 세포가 필수 성분이 없는 배지에서 성장되도록 하면서 필수 성분 (일반적으로 아미노산)을 합성할 수 있게 한다. 적합한 독립영양성 마커는 예를 들어, hisD를 포함하고 이는 히스티디놀의 존재하에 히스티딘 부재 배지 내 성장을 가능하게 한다. 다른 선택 마커는 블레오마이신-내성 유전자, 메탈로티오네인 유전자, 하이그로마이신 B-포스포트랜스퍼라제 유전자, AURI 유전자, 아데노신 데아미나제 유전자, 아미노글리코사이드 포스포트랜스퍼라제 유전자, 디하이드로폴레이트 리덕타제 유전자, 티미딘 키나제 유전자, 및 크산틴-구아닌 포스포리보실트랜스퍼라제 유전자를 포함한다.
숙주 세포
재조합 숙주 세포는 포유동물, 식물, 조류, 진균류 또는 미생물 기원일 수 있다. 적합한 진균류의 비제한적인 예는 메탄올자화 효모, 필라멘트성 효모, 아륵술라 아데니니보란스 (Arxula adeninivorans), 아스퍼길러스 나이거 (Aspergillus niger), 아스퍼질러스 나이거 변이체(Aspergillus niger var). 아와모리 (awamori), 아스퍼질러스 오리재 (Aspergillus oryzae), 캔디다 에첼시 (Candida etchellsii), 캔디다 구일리에르몬디 (Candida guilliermondii), 캔디다 후밀리스 (Candida humilis), 캔디다 리롤리티카 (Candida lipolytica), 캔디다 슈도트로피칼리스 (Candida pseudotropicalis), 캔디다 우틸리스 (Candida utilis), 캔디다 베르사틸리스 (Candida versatilis), 데바리오마이세스 한세닐 (Debaryomyces hansenii), 엔도티아 파라시티카 (Endothia parasitica), 에레모테시움 아스흐비이 (Eremothecium ashbyii), 푸사리움 모닐리포르메 (Fusarium moniliforme), 한세눌라 폴리모르파 (Hansenula polymorpha), 클루이베로마이세스 락티스 (Kluyveromyces lactis), 클루베로마이세스 마륵시아누스 (Kluyveromyces marxianus), 클루베로마이세스 써모톨레란스(Kluyveromyces thermotolerans), 모르테이렐라 비나세아 변이체 (Morteirella vinaceae var). 라피노세우틸리저 (raffinoseutilizer), 무코르 미에헤이 (Mucor miehei), 무코르 미에헤이 변이체 (Mucor miehei var)를 포함하고, 쿠니 엣 에머슨 (Cooney et Emerson), 무코르 푸실루스 린드트 (Mucor pusillus Lindt), 페니실리움 로쿠에포르티 (Penicillium roquefortii), 피키아 메타놀리카 (Pichia methanolica), 피키아 (Pichia) (코마가타엘라 (Komagataella)) 파스토리스 (pastoris), 피키아 (Pichia) (세페로마이세스 (Scheffersomyces)) 스티피티스 (stipitis), 리조푸스 니베우스 (Rhizopus niveus), 로도토룰라 종(Rhodotorula sp.), 사카로마이세스 바야누스 (Saccharomyces bayanus), 사카로마이세스 베티쿠스 (Saccharomyces beticus), 사카로마이세스 세레비지애(Saccharomyces cerevisiae), 사카로마이세스 체발리에리 (Saccharomyces chevalieri), 사카로마이세스 디아스타티쿠스 (Saccharomyces diastaticus), 사카로마이세스 엘립소이데우스 (Saccharomyces ellipsoideus), 사카로마이세스 엑시구스 (Saccharomyces exiguus), 사카로마이세스 플로렌티누스 (Saccharomyces florentinus), 사카로마이세스 프라길리스 (Saccharomyces fragilis), 사카로마이세스 파스토리아누스 (Saccharomyces pastorianus), 사카로마이세스 폼베 (Saccharomyces pombe), 사카로마이세스 사케 (Saccharomyces sake), 사카로마이세스 우바룸 (Saccharomyces uvarum), 스포리디오볼루스 요흔소니 (Sporidiobolus johnsonii), 스포리디오볼루스 살모니컬러 (Sporidiobolus salmonicolor), 스로로볼로마이세스 로세우스 (Sporobolomyces roseus), 트리코더마 레시 (Trichoderma reesi), 크산토필로마이세스 덴드로로우스 (Xanthophyllomyces dendrorhous), 야로위아 리폴리티카 (Yarrowia lipolytica), 자이고사카로마이세스 로욱시 (Zygosaccharomyces rouxii), 및 이들의 유도체 및 교배체를 포함한다.
적합한 미생물의 비제한적인 예는 아세토박터 수복시단스 (Acetobacter suboxydans), 아세토박터 크실리눔 (Acetobacter xylinum), 액티노플레인 미소우리엔시스 (Actinoplane missouriensis), 아트로스피라 플라텐시스 ( Arthrospira platensis), 아르트로스피라 맥시마 ( Arthrospira maxima), 바실러스 세레우스 (Bacillus cereus), 바실러스 코아굴란스 (Bacillus coagulans), 바실러스 리케니포르미스 (Bacillus licheniformis), 바실러스 스테아로테르모필루스 (Bacillus stearothermophilus), 바실러스 서브틸리스 (Bacillus subtilis), 에스케리치아 콜리 (Escherichia coli), 락토바실러스 액시도필루스 (Lactobacillus acidophilus), 락토바실러스 불가리쿠스 (Lactobacillus bulgaricus), 락토바실러스 류테리 (Lactobacillus reuteri ), 락토코쿠스 락티스 (Lactococcus lactis), 락토코쿠스 락티스 란세필드 그룹 N (Lactococcus lactis Lancefield Group N), 류코노스톡 시트로보룸 (Leuconostoc citrovorum), 류코노스톡 덱스트라니쿰 (Leuconostoc dextranicum), 류코노스톡 메센테로이데스 균주 (Leuconostoc mesenteroides strain) NRRL B-512(F), 마이크로코쿠스 리소데이크티쿠스 (Micrococcus lysodeikticus), 스피룰리나 ( Spirulina ), 스트렙토코쿠스 써모필러스 (Streptococcus thermophilus), 스트렙토코쿠스 락티스 (Streptococcus lactis), 스트렙토코쿠스 락티스 서브종 디아세틸락티스 (Streptococcus lactis subspecies diacetylactis), 스트렙토코쿠스 (Streptococcus), 스트렙토마이세스 차타노겐시스 (Streptomyces chattanoogensis), 스트렙토마이세스 그리세우스 (Streptomyces griseus), 스트렙토마이세스 나탈렌시스 (Streptomyces natalensis), 스트렙토마이세스 올리바세우스 (Streptomyces olivaceus), 스트렙토마이세스 올리보크로모게네스 (Streptomyces olivochromogenes), 스트렙토마이세스 루비기노수스 (Streptomyces rubiginosus), 크산토모나스 캄페스트리스 (Xanthomonas campestris), 및 이들의 유도체 및 교배체를 포함한다.
재조합 숙주 세포로서 사용될 수 있는 추가의 균주는 당업계에 공지되어 있다. 상기 용어 "재조합 숙주 세포"는 특정 대상체 세포뿐만 아니라 상기 세포의 후손을 언급하는 것으로 의도되는 것으로 이해되어야만 한다. 특정 변형이 돌연변이 또는 환경적 영향으로 인해 후속 세대에서 일어날 수 있으므로 상기 후손은 사실 모 세포와 동일하지 않을 수 있지만 본원에 사용된 바와 같은 용어 "재조합 숙주 세포"의 범위 내에 여전히 포함된다.
발효물
본원에 제공된 발효물은 본원에 제공된 재조합 숙주 세포 및 재조합 숙주 세포를 성장시키기 위해 적합한 배양 배지를 포함한다. 발효물은 재조합 숙주 세포를, 세포 생존 및/또는 성장을 위해 재조합 숙주 세포에 의해 요구되는 영양물을 제공하는 배양 배지 중에서 배양함에 의해 수득된다. 상기 배양 배지는 전형적으로 과량의 탄소원을 함유한다. 적합한 탄소원의 비제한적인 예는 모노사카라이드, 디사카라이드, 폴리사카라이드, 알콜 및 이들의 조합물을 포함한다. 적합한 모노사카라이드의 비제한적인 예는 글루코스, 갈락토스, 만노스, 프럭토스, 리보스, 크실로스, 아라비노스, 리보스 및 이들의 조합물을 포함한다. 적합한 디사카라이드의 비제한적인 예는 슈크로스, 락토스, 말토스, 테할로스, 셀로비오스 및 이들의 조합물을 포함한다. 적합한 폴리사카라이드의 비제한적인 예는 라피노스, 전분, 글리코겐, 글리칸, 셀룰로스, 키틴, 및 이들의 조합물을 포함한다. 적합한 알콜의 비제한적인 예는 메탄올 및 글리콜을 포함한다.
본원에서 제공된 바와 같은 적어도 2개의 별개의 분비 신호의 사용은 재조합 단백질의 고분비 수율을 촉진시킨다. 따라서, 다양한 구현예에서, 본원에 제공된 발효물은 분비된 재조합 단백질로서 재조합 숙주 세포에 의해 생성되는 재조합 단백질의 총 수율의 적어도 1중량%, 5중량%, 10중량%, 20중량%, 또는 30중량%; 1중량% 내지 100중량%, 90중량%, 80중량%, 70중량%, 60중량%, 50중량%, 40중량%, 30중량%, 20중량%, 또는 10중량%; 10중량% 내지 100중량%, 90중량%, 80중량%, 70중량%, 60중량%, 50중량%, 40중량%, 30중량%, 또는 20중량%; 20중량% 내지 100중량%, 90중량%, 80중량%, 70중량%, 60중량%, 50중량%, 40중량%, 또는 30중량%; 30중량% 내지 100중량%, 90중량%, 80중량%, 70중량%, 60중량%, 50중량%, 또는 40중량%; 40중량% 내지 100중량%, 90중량%, 80중량%, 70중량%, 60중량%, 또는 50중량%; 50중량% 내지 100중량%, 90중량%, 80중량%, 70중량%, 또는 60중량%; 60중량% 내지 100중량%, 90중량%, 80중량%, 또는 70중량%; 70중량% 내지 100중량%, 90중량%, 또는 80중량%; 80중량% 내지 100중량%, 또는 90중량%; 또는 90중량% 내지 100중량%를 포함한다. 일부 구현예에서, 발효물의 배양 배지는 재조합 숙주 세포에 의해 생성되는 재조합 단백질을 적어도 0.1 g/L, 적어도 0.5 g/L, 적어도 1 g/L, 적어도 2 g/L, 적어도 5 g/L, 적어도 7 g/L, 적어도 10 g/L, 적어도 15 g/L, 또는 적어도 20 g/L; 0.1 g/L 내지 30 g/L, 내지 25 g/L, 내지 20 g/L, 내지 15 g/L, 내지 10 g/L, 내지 7 g/L, 내지 5 g/L, 내지 2 g/L, 내지 1 g/L, 또는 내지 0.5 g/L; 0.5 g/L 내지 30 g/L, 내지 25 g/L, 내지 20 g/L, 내지 15 g/L, 내지 10 g/L, 내지 7 g/L, 내지 5 g/L, 내지 2 g/L, 또는 내지 1 g/L; 1 g/L 내지 30 g/L, 내지 25 g/L, 내지 20 g/L, 내지 15 g/L, 내지 10 g/L, 내지 7 g/L, 내지 5 g/L, 또는 내지 2 g/L; 2 g/L 내지 30 g/L, 내지 25 g/L, 내지 20 g/L, 내지 15 g/L, 내지 10 g/L, 내지 7 g/L, 또는 내지 5 g/L; 5 g/L 내지 30 g/L, 내지 25 g/L, 내지 20 g/L, 내지 15 g/L, 내지 10 g/L, 또는 내지 7 g/L; from 7 g/L 내지 30 g/L, 내지 25 g/L, 내지 20 g/L, 내지 15 g/L, 또는 내지 10 g/L; 10 g/L 내지 30 g/L, 내지 25 g/L, 내지 20 g/L, 또는 내지 15 g/L; 15 g/L 내지 30 g/L, 내지 25 g/L, 또는 내지 20 g/L; 20 g/L 내지 30 g/L, 또는 내지 25 g/L; 또는 25 g/L 내지 30 g/L 포함한다.
재조합 단백질을 고분비 수율로 생산하기 위한 방법
본원에 제공된 것은 재조합 단백질을 고분비 수율로 생산하기 위한 방법이다. 상기 방법은 일반적으로 당업계에 널리 공지되어 있고 달리 지적되지 않는 경우 본원 명세서 전반에 걸쳐 인용되고 논의된 다양한 일반 및 보다 구체적인 참조문헌에 기재된 바와 같이 통상적인 방법에 따라 수행된다. 문헌참조: 예를 들어, Sambrook et al. Molecular Cloning:A Laboratory Manual, 2d ed., Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, N.Y., 1989; Ausubel et al. Current Protocols in Molecular Biology, Greene Publishing Associates, 1992, and Supplements to 2002); Harlow and Lane, Antibodies:A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, N.Y., 1990; Taylor and Drickamer, Introduction to Glycobiology, Oxford Univ.Press, 2003; Worthington Enzyme Manual, Worthington Biochemical Corp., Freehold, N.J.;Handbook of Biochemistry:Section A Proteins, Vol I, CRC Press, 1976; Handbook of Biochemistry:Section A Proteins, Vol II, CRC Press, 1976; Essentials of Glycobiology, Cold Spring Harbor Laboratory Press, 1999.
본원에 제공된 방법은 본원에 제공된 재조합 숙주 세포를 본원에 제공된 발효물을 수득하기 위해 적합한 조건 하에서 배양 배지 내 본원에 제공된 재조합 숙주 세포를 배양하는 단계 (도 1에서 단계 1003)를 포함한다. 이들 방법에 사용하기 위해 적합한 배양 배지는 적합한 배양 조건으로서 당업계에 공지되어 있다. 예를 들어, 효모 숙주 세포를 배양하기 위한 세부 사항은 당업계에 기재되어 있다: Idiris et al. (2010) Appl.Microbiol.Biotechnol.86　:403-417　; Zhang et al. (2000) Biotechnol.Bioprocess.Eng. 5:275-287; Zhu (2012) Biotechnol.Adv.30　:1158-1170　; and Li et al. (2010) MAbs 2:466-477.
일부 구현예에서, 상기 방법은 분비 신호에 작동적으로 연결된 재조합 단백질을 암호화하는 폴리뉴클레오타이드 서열을 포함하는 재조합 벡터를 작제하기 위한 단계 (도 1에서 단계 1001)를 추가로 포함한다. 재조합 벡터를 작제하기 위한 방법은 당업계에 공지되어 있다. 일부 구현예에서, 재조합 벡터는 합성적으로 생성된다. 다른 구현에에서, 재조합 벡터는 유기체, 세포, 조직 또는 플라스미드 작제물로부터 표준 과정에 의해 단리되거나 PCR 증폭된다. 일부 구현예에서, 재조합 단백질을 암호화하는 폴리뉴클레오타이드 서열은 특정 숙주 세포에서 발현을 위해 코돈 최적화한다.
일부 구현예에서, 상기 방법은 재조합 단백질의 발현 (예를 들어, 폴리뉴클레오타이드 수 및/또는 및/또는 폴리뉴클레오타이드 서열에 작동적으로 연결된 프로모터의 강도를 증가시키거나 감소시킴에 의해) 및 재조합 단백질의 분비 효율 (예를 들어, 개별 분비 신호 또는 개별 분비 신호의 조합을 선택함에 의해)의 균형을 유지시키는 단계를 포함한다.
일부 구현예에서, 상기 방법은 세포를 재조합 벡터로 형질전환시켜 본원에 제공된 재조합 숙주 세포를 수득하는 단계 (도 1에서 단계 1002)를 추가로 포함한다. 상기 형질전환을 위해, 재조합 벡터는 환형이거나 선형일 수 있다. 세포를 형질전환시키기 위한 방법은 당업계에 널리 공지되어 있다. 상기 방법의 비제한적인 예는 인산칼슘 형질감염, 덴드리머 형질감염, 리포좀 형질감염 (예를 들어, 양이온성 리포좀 형질감염), 양이온성 중합체 형질감염, 전기천공, 세포 압착 (squeezing), 소노포레이션 (sonoporation), 광학 형질감염, 원형질체 융합, 임팔레펙션 (impalefection), 유체역학적 전달, 유전자 검, 마그네토펙션 (magnetofection), 스페로플라스트 (spheroblast) 생성, 폴리에틸렌 글리콜 (PEP) 처리 및 바이러스 형질도입을 포함한다. 당업자는 특정 유형의 세포에 대해 보다 양호한 연구 벡터를 도입하기 위한 특정 기술에 대한 당업자의 지식을 기준으로 본원에 기재된 발현 작제물 또는 재조합 벡터로 세포를 형질전환시키기 위해 적합한 하나 이상의 방법을 선택할 수 있다. 본원에 제공된 발현 작제물 또는 재조합 벡터를 포함하는 재조합 세포 형질전환체는 예를 들어, 세포의 성장을 위해 또는 이를 저해하기 위한 선택을 허용하는 재조합 벡터에 의해 암호화된 약물 내성 또는 독립영양 마커를 발현시킴에 의해 또는 다른 수단 (예를 들어, 발현 작제물 또는 재조합 벡터 내 포함되는 광 방출 펩타이드의 검출, 개별 재조합 숙주 세포 콜로니의 분자 분석 [예를 들어, 제한 효소 맵핑, PCR 증폭 또는 단리된 염색체외 벡터 또는 염색체 통합 부위에 의해])에 의해 용이하게 동정될 수 있다. 일부 구현예에서, 상기 방법은 2개 이상의 재조합 벡터를 사용한 숙주 세포의 연속적 형질전환을 포함한다.
일부 구현예에서, 상기 방법은 본원에 제공된 발효로부터 분비된 재조합 단백질을 추출하는 단계 (도 1에서 단계 1004)를 추가로 포함한다. 추출은 분비된 단백질을 정제하기 위한 당업계에 공지된 다양한 방법에 의해 일어날 수 있다. 상기 방법에서 공통된 단계는 세포의 펠렛화, 및 재조합 숙주 세포 및 세포 잔해물을 포함하는 세포 펠렛의 제거를 유발하는 속도로의 원심분리에 이어서 침전제 (예를 들어, 5 내지 60% 포화의 황산암모늄에 이어서 원심분리) 또는 친화성 분리 (예를 들어, 재조합 단백질 또는 이들의 C-말단 태그 [예를 들어, FLAG, 헤마글루티닌]에 특이적으로 결합하는 항체와의 면역학적 상호작용, 또는 6 내지 8개 히스티딘 잔기들로 태그된 폴리펩타이드의 단리를 위해 니켈 컬럼에 결합시킴을 통해)를 사용한 재조합 단백질의 침전을 포함한다. 현탁된 재조합 단백질은 투석하여 용해된 염을 제거할 수 있다. 추가로, 투석된 재조합 단백질은 가열하여 다른 단백질을 변성시키고 변성된 단백질은 원심분리에 의해 제거할 수 있다.
실시예
실시예 1:분비된 재조합 단백질을 고수율을 생산하는 피키아 파스토리스 재조합 숙주 세포의 생성
실크 유사 단백질을 분비하는 피키아 파스토리스 ( 코마가타엘라 파피 (Komagataella phaffii )) 재조합 숙주 세포는 GS115 (NRRL Y15851)의 HIS+ 유도체를 제1 재조합 벡터 및 제2 재조합 벡터로 형질전환시킴에 의해 생성하였다.
재조합 벡터 (도 2 참조)는 실크 유사 단백질을 암호화하는 폴리뉴클레오타이드 서열을 포함하고(서열번호 110) 이는 다음에 작동적으로 연결되어 있다: 프리-αMF(sc) / *프로-αMF(sc) (서열번호 8) 또는 다음으로 이루어진 다양한 재조합 분비 신호: *프로-αMF(sc) (서열번호 2) 및 신호 펩타이드.실크 유사 단백질은 C-말단 FLAG-태그에 작동적으로 추가로 연결되어 있다.
재조합 벡터에서 실크 유사 단백질을 암호화하는 폴리뉴클레오타이드 서열은 프로모터 (pGCW14) 및 종결자 (tAOX1 pA 신호)에 의해 플랭킹되어 있다. 재조합 벡터는 추가로 세균 및 효모 형질전환체의 선택을 위한 우성 내성 마커 및 세균 복제 오리진을 포함하였다. 재조합 벡터는 추가로 피키아 파스토리스 게놈 내에서 HIS4, HSP82, AOX2, TEF1, MAE1, 또는 ICL1유전자좌의 바로 3'에 폴리뉴클레오타이드 서열의 통합을 지시하는 표적화 영역을 포함하였다
재조합 벡터로 피키아 파스토리스 숙주 세포를, 전기천공을 통해 연속적으로 형질전환시켜 재조합 숙주 균주를 생성하였다. 형질전환체는 히스티딘이 부재한 최소 한천 플레이트 또는 항생제가 보충된 YPD 한천 플레이트 상에 분주하였고 30℃에서 48시간 동안 항온처리하였다.
수득한 클론은 96-웰 블록에서 400 μL의 완충 글리세롤-복합체 배지 (BMGY)에 접종하고, 1,000 rpm에서 진탕과 함께 30℃에서 48시간 동안 항온처리하였다. 48시간 항온처리 후, 4 μL의 각각의 배양물을 사용하여 96-웰 블록에서 400 μL의 최소 배지에 접종하고 이어서 30℃에서 48시간 동안 항온처리하였다.
구아니딘 티오시아네이트를 세포 배양물에 2.5 M의 최종 농도로 첨가하여 ELISA에 의한 측정을 위해 재조합 단백질을 추출하였다. 5분 항온처리 후, 용액을 원심분리하고 상등액을 샘플 채취하였다 (도 3 내지 5에서 데이터 표지된세포외). 상등액은 뒤집어서 제거하고 나머지 세포 펠렛은 구아니딘 티오시아네이트 중에서 본래의 용적으로 재현탁시켰다. 세포는 비드 밀에서 기계적 파괴에 의해 용해시키고, 수득한 용해물은 원심분리에 의해 세정하고 샘플링하였다 (도 3 내지 5에서 데이터 표지된 세포내를 생성한다).
도 3에 나타낸 바와 같이, 4 내지 6의 프리-αMF(sc)/*프로-αMF(sc)에 작동적으로 연결된 실크 유사 단백질을 암호화하는 폴리뉴클레오타이드 서열의 수를 증가시키면 실크 유사 단백질의 보다 높은 전체 생성을 제공하였지만 이의 분비된 수율을 유의적으로 증가시키지 못했다. 도 3에 추가로 나타낸 바와 같이, 2개의 별개의 분비 신호 (즉, 4개의 폴리뉴클레오타이드 서열에서 프리-αMF(sc) / *프로-αMF(sc) 및 3개의 폴리뉴클레오타이드 서열에서 프리-DSE4(pp)/*프로-αMF(sc) 또는 프리-PEP4(sc)/*프로-αMF(sc))에 작동적으로 연결된 실크 유사 단백질을 암호화하는 폴리뉴클레오타이드 서열의 7개 카피물을 포함하는 재조합 숙주 세포는 분비 신호 (즉, 프리-αMF(sc)/*프로-αMF(sc))의 단일 유형에 작동적으로 연결된 실크 유사 단백질을 암호화하는 폴리뉴클레오타이드 서열의 6개 카피물을 포함하는 재조합 숙주 세포 보다 높은 분비 수율을 생성하였다. 프리-αMF(sc)/*프로-αMF(sc) 분비 신호에 작동적으로 연결된 실크 유사 단백질을 암호화하는 폴리뉴클레오타이드 서열의 7개 카피물을 포함하는 재조합 숙주 세포는 직접적인 비교를 위해 수득될 수 없음을 주지하고; 이론적으로, 이것은 상기 숙주 세포가 불안정하고/하거나 생존불가능함을 지적할 수 있다.
도 4에 나타낸 바와 같이, 2개의 별개의 분비 신호 (즉, 4개의 폴리뉴클레오타이드 서열에서 프리-αMF(sc) / *프로-αMF(sc) 및 2개의 폴리뉴클레오타이드 서열에서 프리-EPX1(pp)/*프로-αMF(sc))에 작동적으로 연결된 실크 유사 단백질을 암호화하는 폴리뉴클레오타이드 서열의 6개 카피물을 포함하는 재조합 숙주 세포는 분비 신호 (즉, 프리-αMF(sc)/*프로-αMF(sc))의 단일 유형에 작동적으로 연결된 실크 유사 단백질을 암호화하는 폴리뉴클레오타이드 서열의 동일한 수를 포함하는 재조합 숙주 세포보다 높은 분비 수율 및 분비된 퍼센트를 생성하였다.
도 5에 나타낸 바와 같이, 도 4의 4 + 2xEPX1(pp) 균주에 제3 재조합 분비 신호 (즉, 프리-CLSP(gg) / *프로-αMF(sc))를 첨가하여 실크 유사 단백질의 분비된 수율을 추가로 개선시켰다. 프리-αMF(sc) / *프로-αMF(sc) 분비 신호에 작동적으로 연결된 실크 유사 단백질을 암호화하는 폴리뉴클레오타이드 서열의 7개 카피물을 포함하거나 프리-αMF(sc)/*프로-αMF(sc) 분비 신호에 작동적으로 연결된 실크 유사 단백질을 암호화하는 폴리뉴클레오타이드의 4개 카피물 및 프리-EPX1(pp)/*프로-αMF(sc) 분비 신호에 작동적으로 연결된 실크 유사 단백질을 암호화하는 폴리뉴클레오타이드 서열의 3개 카피물을 포함하는 세포는 직접적인 비교를 위해 수득될 수 없음을 주지하고; 이론적으로, 이것은 상기 숙주 세포가 불안정하고/하거나 생존할 수 없음을 지적할 수 있다.
실시예 2:알파 -아밀라제 또는 녹색 형광성 단백질을 높은 분비율로 생산하는 피키아 파스토리스 재조합 숙주 세포의 생성
알파 아밀라제 또는 녹색 형광성 단백질을 분비하는 피키아 파스토리스 ( 코마가타엘라 파피 ( Komagataella phaffii )) 재조합 숙주 세포는 GS115 (NRRL Y15851)의 HIS+ 유도체를 다양한 재조합 벡터로 형질전환시킴에 의해 생성하였다.
재조합 벡터 (도 6 참조)는 하기를 암호화하는 폴리뉴클레오타이드 서열을 포함하는 발현 작제물을 포함하였고, 알파-아밀라제 (서열번호 111) 또는 녹색 형광성 단백질 (서열번호 112) 이들은 다양한 N-말단 재조합 분비 시그날에 작동적으로 연결되어 있다. 재조합 분비 신호는 *프로-αMF(sc) (서열번호 2)에 작동적으로 연결된 N-말단 신호 펩타이드로 이루어져 있다. 알파-아밀라제 또는 녹색 형광성 단백질은 추가로 C-말단 FLAG-태그에 작동적으로 연결되어 있다. 폴리뉴클레오타이드 서열 각각은 프로모터 (pGCW14) 및 종결자 (tAOX1 pA 신호)에 의해 플랭킹되어 있다. 재조합 벡터는 추가로 피키아 파스토리스 게놈 내에 THI4 유전자좌의 바로 3'의 영역으로 발현 작제물의 통합을 지시하는 표적화 영역, 세균 및 효모 형질전환체의 선별을 위한 우성 내성 마커, 및 세균 복제 오리진을 포함하였다.
표 4 - 발현된 재조합 단백질
Figure 112019102801714-pct00014
재조합 벡터로 피키아 파스토리스 숙주 세포를, 전기천공을 통해 형질전환시켜 재조합 숙주 균주를 생성하였다. 형질전환체는 항생제가 보충된 YPD 한천 플레이트 상에 분주하였고 30℃에서 48 내지 96시간 동안 항온처리하였다.
각각의 최종 형질전환으로부터의 클론은 96웰 블록에서 400 μL의 완충 글리세롤-복합체 배지(BMGY)에 접종하고, 1,000 rpm에서 진탕과 함께 30℃에서 48시간 동안 항온처리하였다. 48시간 항온처리 후, 4 μL의 각각의 배양물을 사용하여 96-웰 블록에서 400 μL의 최소 배지에 접종하고 이어서 30℃에서 48시간 동안 항온처리하였다.
구아니딘 티오시아네이트를 세포 배양물에 2.5 M의 최종 농도로 첨가하여 ELISA에 의한 측정을 위해 재조합 단백질을 추출하였다. 5분의 항온처리 후, 용액을 원심분리하고 상등액을 샘플링하였다.
도 7에 나타낸 바와 같이, 프리-EPX1(pp)/*프로-αMF(sc) 및 프리-PEP4(sc)/*프로-αMF(sc) 재조합 분비 신호는 프리- αMF(sc)/*프로-αMF(sc) 재조합 분비 신호보다 높은 분비 수율로 아밀라제를 생성하였고 프리-DSE4(pp)/*프로-αMF(sc) 분비 신호는 대략적으로 동일한 양의 분비된 아밀라제를 생성하였다.
도 8에 나타낸 바와 같이, 프리-EPX1(pp)/*프로-αMF(sc) 재조합 분비 신호는 프리- αMF(sc)/*프로-αMF(sc) 재조합 분비 신호 보다 높은 분비 수율로 녹색 형광성 단백질을 생성하였고, 프리-PEP4(sc)/*프로-αMF(sc) 및 프리-DSE4(pp)/*프로-αMF(sc) 분비 신호는 덜 분비된 형광성 단백질을 생성하였다.
본원의 개시내용에 대한 이전의 기재는 설명을 목적으로 제공되었고; 본 발명의 범위에 국한되거나 제한되는 것으로 의도되지 않는다.
상기 실시예에서 사용되는 수 (예를 들어, 양, 온도 등)와 관련된 정확도를 보장하기 위한 노력이 수행되었지만, 일부 실험 오류 및 편차는 물론 허용되어야만 한다. 실시예에 사용된 시약은 일반적으로 시판되고 있거나 시판되는 기구, 당업계에 공지된 방법 또는 시약을 사용하여 제조될 수 있다. 상기 실시예는 본 발명의 많은 상이한 구현예에 대한 구체적인 기재를 제공하는 것으로 의도되지 않는다. 당업자는 많은 변화 및 변형이 첨부된 청구항의 취지 또는 범위로부터 벗어나는 것 없이 실시예에 제공된 구현예에 만들어질 수 있음을 인지할 것이다.
표 5 - 프로-αMF 서열
Figure 112019102801714-pct00015
<110> BOLT THREADS, INC. <120> COMPOSITIONS AND METHODS FOR PRODUCING HIGH SECRETED YIELDS OF RECOMBINANT PROTEINS <130> 27576-39723/WO <140> PCT/US2018/021817 <141> 2018-03-09 <150> 62/470,153 <151> 2017-03-10 <160> 120 <170> PatentIn version 3.5 <210> 1 <211> 70 <212> PRT <213> Saccharomyces cerevisiae <400> 1 Ala Pro Val Asn Thr Thr Thr Glu Asp Glu Thr Ala Gln Ile Pro Ala 1 5 10 15 Glu Ala Val Ile Gly Tyr Leu Asp Leu Glu Gly Asp Phe Asp Val Ala 20 25 30 Val Leu Pro Phe Ser Asn Ser Thr Asn Asn Gly Leu Leu Phe Ile Asn 35 40 45 Thr Thr Ile Ala Ser Ile Ala Ala Lys Glu Glu Gly Val Ser Leu Asp 50 55 60 Lys Arg Glu Ala Glu Ala 65 70 <210> 2 <211> 70 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 2 Ala Pro Val Asn Thr Thr Thr Glu Asp Glu Thr Ala Gln Ile Pro Ala 1 5 10 15 Glu Ala Val Ile Gly Tyr Ser Asp Leu Glu Gly Asp Phe Asp Val Ala 20 25 30 Val Leu Pro Phe Ser Asn Ser Thr Asn Asn Gly Leu Leu Phe Ile Asn 35 40 45 Thr Thr Ile Ala Ser Ile Ala Ala Lys Glu Glu Gly Val Ser Leu Glu 50 55 60 Lys Arg Glu Ala Glu Ala 65 70 <210> 3 <211> 22 <212> PRT <213> Saccharomyces cerevisiae <400> 3 Met Phe Ser Leu Lys Ala Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu Val Ser 1 5 10 15 Ala Asn Gln Val Ala Ala 20 <210> 4 <211> 23 <212> PRT <213> Pichia pastoris <400> 4 Met Ser Phe Ser Ser Asn Val Pro Gln Leu Phe Leu Leu Leu Val Leu 1 5 10 15 Leu Thr Asn Ile Val Ser Gly 20 <210> 5 <211> 20 <212> PRT <213> Pichia pastoris <400> 5 Met Lys Leu Ser Thr Asn Leu Ile Leu Ala Ile Ala Ala Ala Ser Ala 1 5 10 15 Val Val Ser Ala 20 <210> 6 <211> 18 <212> PRT <213> Gallus gallus <400> 6 Met Arg Ser Leu Leu Ile Leu Val Leu Cys Phe Leu Pro Leu Ala Ala 1 5 10 15 Leu Gly <210> 7 <211> 89 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 7 Met Arg Phe Pro Ser Ile Phe Thr Ala Val Leu Phe Ala Ala Ser Ser 1 5 10 15 Ala Leu Ala Ala Pro Val Asn Thr Thr Thr Glu Asp Glu Thr Ala Gln 20 25 30 Ile Pro Ala Glu 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Val Ala Ala Ala Pro Val Asn Thr Thr Thr Glu Asp Glu 20 25 30 Thr Ala Gln Ile Pro Ala Glu Ala Val Ile Gly Tyr Ser Asp Leu Glu 35 40 45 Gly Asp Phe Asp Val Ala Val Leu Pro Phe Ser Asn Ser Thr Asn Asn 50 55 60 Gly Leu Leu Phe Ile Asn Thr Thr Ile Ala Ser Ile Ala Ala Lys Glu 65 70 75 80 Glu Gly Val Ser Leu Glu Lys Arg Glu Ala Glu Ala 85 90 <210> 10 <211> 93 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 10 Met Ser Phe Ser Ser Asn Val Pro Gln Leu Phe Leu Leu Leu Val Leu 1 5 10 15 Leu Thr Asn Ile Val Ser Gly Ala Pro Val Asn Thr Thr Thr Glu Asp 20 25 30 Glu Thr Ala Gln Ile Pro Ala Glu Ala Val Ile Gly Tyr Ser Asp Leu 35 40 45 Glu Gly Asp Phe Asp Val Ala Val Leu Pro Phe Ser Asn Ser Thr Asn 50 55 60 Asn Gly Leu Leu Phe Ile Asn Thr Thr Ile Ala Ser Ile Ala Ala Lys 65 70 75 80 Glu Glu Gly Val Ser Leu Glu Lys Arg Glu Ala Glu Ala 85 90 <210> 11 <211> 90 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 11 Met Lys Leu Ser Thr Asn Leu Ile Leu Ala Ile Ala Ala Ala Ser Ala 1 5 10 15 Val Val Ser Ala Ala Pro Val Asn Thr Thr Thr Glu Asp Glu Thr Ala 20 25 30 Gln Ile Pro Ala Glu Ala Val Ile Gly Tyr Ser Asp Leu Glu Gly Asp 35 40 45 Phe Asp Val Ala Val Leu Pro Phe Ser Asn Ser Thr Asn Asn Gly Leu 50 55 60 Leu Phe Ile Asn Thr Thr Ile Ala Ser Ile Ala Ala Lys Glu Glu Gly 65 70 75 80 Val Ser Leu Glu Lys Arg Glu Ala Glu Ala 85 90 <210> 12 <211> 88 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 12 Met Arg Ser Leu Leu Ile Leu Val Leu Cys Phe Leu Pro Leu Ala Ala 1 5 10 15 Leu Gly Ala Pro Val Asn Thr Thr Thr Glu Asp Glu Thr Ala Gln Ile 20 25 30 Pro Ala Glu Ala Val Ile Gly Tyr Ser Asp Leu Glu Gly Asp Phe Asp 35 40 45 Val Ala Val Leu Pro Phe Ser Asn Ser Thr Asn Asn Gly Leu Leu Phe 50 55 60 Ile Asn Thr Thr Ile Ala Ser Ile Ala Ala Lys Glu Glu Gly Val Ser 65 70 75 80 Leu Glu Lys Arg Glu Ala Glu Ala 85 <210> 13 <211> 315 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 13 Gly Gly Tyr Gly Pro Gly Ala Gly Gln Gln Gly Pro Gly Ser Gly Gly 1 5 10 15 Gln Gln Gly Pro Gly Gly Gln Gly Pro Tyr Gly Ser Gly Gln Gln Gly 20 25 30 Pro Gly Gly Ala Gly Gln Gln Gly Pro Gly Gly Gln Gly Pro Tyr Gly 35 40 45 Pro Gly Ala Ala Ala Ala Ala Ala Ala Ala Ala Gly Gly Tyr Gly Pro 50 55 60 Gly Ala Gly Gln Gln Gly Pro Gly Gly Ala Gly Gln Gln Gly Pro Gly 65 70 75 80 Ser Gln Gly Pro Gly Gly Gln Gly Pro Tyr Gly Pro Gly Ala Gly Gln 85 90 95 Gln Gly Pro Gly Ser Gln Gly Pro Gly Ser Gly Gly Gln Gln Gly Pro 100 105 110 Gly Gly Gln Gly Pro Tyr Gly Pro Ser Ala Ala Ala Ala Ala Ala Ala 115 120 125 Ala Ala Gly Gly Tyr Gly Pro Gly Ala Gly Gln Arg Ser Gln Gly Pro 130 135 140 Gly Gly Gln Gly Pro Tyr Gly Pro Gly Ala Gly Gln Gln Gly Pro Gly 145 150 155 160 Ser Gln Gly Pro Gly Ser Gly Gly Gln Gln Gly Pro Gly Gly Gln Gly 165 170 175 Pro Tyr Gly Pro Ser Ala Ala Ala Ala Ala Ala Ala Ala Gly 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Gly Ala Gly Gly Ala Gly Ala Ala 50 55 60 Ser Ala Ala Ala Ala Ala Gly Gly Gln Gly Gly Arg Gly Gly Phe Gly 65 70 75 80 Gly Leu Gly Ser Gln Gly Ala Gly Gly Ala Gly Gln Gly Gly Ala Gly 85 90 95 Ala Ala Ala Ala Ala Ala Ala Ala Gly Gly Asp Gly Gly Ser Gly Leu 100 105 110 Gly Gly Tyr Gly Ala Gly Arg Gly His Gly Ala Gly Leu Gly Gly Ala 115 120 125 Gly Gly Ala Gly Ala Ala Ser Ala Ala Ala Ala Ala Gly Gly Gln Gly 130 135 140 Gly Arg Gly Gly Phe Gly Gly Leu Gly Ser Gln Gly Ser Gly Gly Ala 145 150 155 160 Gly Gln Gly Gly Ser Gly Ala Ala Ala Ala Ala Ala Ala Ala Gly Gly 165 170 175 Asp Gly Gly Ser Gly Leu Gly Gly Tyr Gly Ala Gly Arg Gly Tyr Gly 180 185 190 Ala Gly Leu Gly Gly Ala Gly Gly Ala Gly Ala Ala Ser Ala Ala Ala 195 200 205 Ala Ala Gly Gly Gln Gly Gly Arg Gly Gly Phe Gly Gly Leu Gly Ser 210 215 220 Gln Gly Ala Gly Gly Ala Gly Gln Gly Gly Ser Gly Ala Ala Ala Ala 225 230 235 240 Ala Ala Ala Ala Val Ala Asp Gly Gly Ser Gly Leu Gly Gly Tyr Gly 245 250 255 Ala Gly Arg Gly Tyr Gly Ala Gly Leu Gly 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Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 23 Gly Ala Gly Ala Gly Ala Gly Ala Gly Ser Gly Ala Gly Ala Gly Ala 1 5 10 15 Gly Ser Gly Ala Ser Thr Ser Val Ser Thr Ser Ser Ser Ser Gly Ser 20 25 30 Gly Ala Gly Ala Gly Ala Gly Ser Gly Ala Gly Ser Gly Ala Gly Ala 35 40 45 Gly Ser Gly Ala Gly Ala Gly Ala Gly Ala Gly Gly Ala Gly Ala Gly 50 55 60 Phe Gly Ser Gly Leu Gly Leu Gly Tyr Gly Val Gly Leu Ser Ser Ala 65 70 75 80 Gln Ala Gln Ala Gln Ser Ala Ala Ala Ala Arg Ala Gln Ala Asp Ala 85 90 95 Gln Ala Gln Ala Tyr Ala Ala Ala Gln Ala Gln Ala Gln Ala Gln Ala 100 105 110 Gln Ala Gln Ala Ala Ala Ala Ala Ala Ala Ala Ala Ala Ala Gly Ala 115 120 125 Gly Ala Gly Ala Gly Ala Gly Ala Gly Ala Gly Ala Gly Ala Gly Ser 130 135 140 Gly Ala Ser Thr Ser Val Ser Thr Ser Ser Ser Ser Ala Ser Gly Ala 145 150 155 160 Gly Ala Gly Ala Gly Ser Gly Ala Gly Ser Gly Ala Gly Ala Gly Ser 165 170 175 Gly Ala Gly Ala Gly Ala Gly Ala Gly Gly Ala Gly Ala Gly Phe Gly 180 185 190 Ser Gly Leu Gly Leu Gly Tyr Gly Val Gly Leu 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Synthetic polypeptide <400> 26 Gly His Gln Gly Pro His Arg Lys Thr Pro Trp Glu Thr Pro Glu Met 1 5 10 15 Ala Glu Asn Phe Met Asn Asn Val Arg Glu Asn Leu Glu Ala Ser Arg 20 25 30 Ile Phe Pro Asp Glu Leu Met Lys Asp Met Glu Ala Ile Thr Asn Thr 35 40 45 Met Ile Ala Ala Val Asp Gly Leu Glu Ala Gln His Arg Ser Ser Tyr 50 55 60 Ala Ser Leu Gln Ala Met Asn Thr Ala Phe Ala Ser Ser Met Ala Gln 65 70 75 80 Leu Phe Ala Thr Glu Gln Asp Tyr Val Asp Thr Glu Val Ile Ala Gly 85 90 95 Ala Ile Gly Lys Ala Tyr Gln Gln Ile Thr Gly Tyr Glu Asn Pro His 100 105 110 Leu Ala Ser Glu Val Thr Arg Leu Ile Gln Leu Phe Arg Glu Glu Asp 115 120 125 Asp Leu Glu Asn Glu Val Glu Ile Ser Phe Ala Asp Thr Asp Asn Ala 130 135 140 Ile Ala Arg Ala Ala Ala Gly Ala Ala Ala Gly Ser Ala Ala Ala Ser 145 150 155 160 Ser Ser Ala Asp Ala Ser Ala Thr Ala Glu Gly Ala Ser Gly Asp Ser 165 170 175 Gly Phe Leu Phe Ser Thr Gly Thr Phe Gly Arg Gly Gly Ala Gly Ala 180 185 190 Gly Ala Gly Ala Ala Ala Ala Ser Ala Ala Ala Ala Ser Ala Ala Ala 195 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Synthetic polypeptide <400> 33 Gly Ala Gly Ala Gly Gln Gly Gly Arg Gly Gly Tyr Gly Gln Gly Gly 1 5 10 15 Phe Gly Gly Gln Gly Ser Gly Ala Gly Ala Gly Ala Ser Ala Ala Ala 20 25 30 Gly Ala Gly Ala Gly Gln Gly Gly Arg Gly Gly Tyr Gly Gln Gly Gly 35 40 45 Phe Gly Gly Gln Gly Ser Gly Ala Gly Ala Gly Ala Ser Ala Ala Ala 50 55 60 Gly Ala Gly Ala Gly Gln Gly Gly Arg Gly Gly Tyr Gly Gln Gly Gly 65 70 75 80 Phe Gly Gly Gln Gly Ser Gly Ala Gly Ala Gly Ala Ser Ala Ala Ala 85 90 95 Ala Ala Gly Ala Gly Gln Gly Gly Arg Gly Gly Tyr Gly Gln Gly Gly 100 105 110 Leu Gly Gly Ser Gly Ser Gly Ala Gly Ala Gly Ala Gly Ala Ala Ala 115 120 125 Ala Ala Ala Ala Gly Ala Gly Gly Tyr Gly Gln Gly Gly Leu Gly Gly 130 135 140 Tyr Gly Gln Gly Ala Gly Ala Gly Gln Gly Gly Leu Gly Gly Tyr Gly 145 150 155 160 Ser Gly Ala Gly Ala Gly Ala Ser Ala Ala Ala Ala Ala Gly Ala Gly 165 170 175 Gly Ala Gly Gln Gly Gly Leu Gly Gly Tyr Gly Gln Gly Ala Gly Ala 180 185 190 Gly Gln Gly Gly Leu Gly Gly Tyr Gly Ser Gly Ala Gly Ala Gly Ala 195 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Sequence: Synthetic polypeptide <400> 45 Gly Gly Gln Gly Gly Gln Gly Gly Tyr Gly Gly Leu Gly Ser Gln Gly 1 5 10 15 Ala Gly Gln Gly Gly Tyr Gly Gln Gly Gly Val Ala Ala Ala Ala Ala 20 25 30 Ala Ala Ser Gly Ala Gly Gly Ala Gly Arg Gly Gly Leu Gly Ala Gly 35 40 45 Gly Ala Gly Gln Glu Tyr Gly Ala Val Ser Gly Gly Gln Gly Gly Ala 50 55 60 Gly Gln Gly Gly Glu Ala Ala Ala Ala Ala Ala Ala Ala Gly Gly Gln 65 70 75 80 Gly Gly Gln Gly Gly Tyr Gly Gly Leu Gly Ser Gln Gly Ala Gly Gln 85 90 95 Gly Gly Tyr Gly Gln Gly Gly Ala Ala Ala Ala Ala Ala Ala Ala Ser 100 105 110 Gly Ala Gly Gly Ala Arg Arg Gly Gly Leu Gly Ala Gly Gly Ala Gly 115 120 125 Gln Gly Tyr Gly Ala Gly Leu Gly Gly Gln Gly Gly Ala Gly Gln Gly 130 135 140 Ser Ala Ser Ala Ala Ala Ala Ala Ala Ala Gly Gly Gln Gly Gly Gln 145 150 155 160 Gly Gly Tyr Gly Gly Leu Gly Ser Gln Gly Ser Gly Gln Gly Gly Tyr 165 170 175 Gly Gln Gly Gly Ala Ala Ala Ala Ala Ala Ala Ala Ser Gly Ala Gly 180 185 190 Gly Ala Gly Arg Gly Ser Leu Gly Ala Gly Gly Ala Gly Gln 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<220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 50 Gly Arg Gly Pro Gly Gly Tyr Gly Pro Gly Gln Gln Gly Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Gly Ala Ala Ala Ala Ala Ala Gly Arg Gly Pro Gly Gly Tyr Gly 20 25 30 Pro Gly Gln Gln Gly Pro Gly Gly Pro Gly Ala Ala Ala Ala Ala Ala 35 40 45 Gly Pro Gly Gly Tyr Gly Pro Gly Gln Gln Gly Thr Gly Ala Ala Ala 50 55 60 Ala Ala Ala Ala Gly Ser Gly Ala Gly Gly Tyr Gly Pro Gly Gln Gln 65 70 75 80 Gly Pro Gly Gly Pro Gly Ala Ala Ala Ala Ala Ala Gly Pro Gly Gly 85 90 95 Tyr Gly Pro Gly Gln Gln Gly Pro Gly Ala Ala Ala Ala Ala Ala Ala 100 105 110 Gly Ser Gly Pro Gly Gly Tyr Gly Pro Gly Gln Gln Gly Pro Gly Gly 115 120 125 Ser Ser Ala Ala Ala Ala Ala Ala Gly Pro Gly Arg Tyr Gly Pro Gly 130 135 140 Gln Gln Gly Pro Gly Ala Ala Ala Ala Ala Ser Ala Gly Arg Gly Pro 145 150 155 160 Gly Gly Tyr Gly Pro Gly Gln Gln Gly Pro Gly Gly Pro Gly Ala Ala 165 170 175 Ala Ala Ala Ala Gly Pro Gly Gly Tyr Gly Pro Gly Gln Gln Gly Pro 180 185 190 Gly Ala Ala Ala Ala 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polypeptide <400> 91 Gly Gly Ala Gly Ala Gly Gln Gly Ser Tyr Gly Gly Gln Gly Gly Tyr 1 5 10 15 Gly Gln Gly Gly Ala Gly Ala Ala Thr Ala Thr Ala Ala Ala Ala Gly 20 25 30 Gly Ala Gly Ser Gly Gln Gly Gly Tyr Gly Gly Gln Gly Gly Leu Gly 35 40 45 Gly Tyr Gly Gln Gly Ala Gly Ala Gly Ala Ala Ala Ala Ala Ala Ala 50 55 60 Ala Ala Gly Gly Ala Gly Ala Gly Gln Gly Gly Tyr Gly Gly Gln Gly 65 70 75 80 Gly Gln Gly Gly Tyr Gly Gln Gly Ala Gly Ala Gly Ala Ala Ala Ala 85 90 95 Ala Ala Gly Gly Ala Gly Ala Gly Gln Gly Gly Tyr Gly Gly Gln Gly 100 105 110 Gly Tyr Gly Gln Gly Gly Gly Ala Gly Ala Ala Ala Ala Ala Ala Ala 115 120 125 Ala Ser Gly Gly Ser Gly Ser Gly Gln Gly Gly Tyr Gly Gly Gln Gly 130 135 140 Gly Leu Gly Gly Tyr Gly Gln Gly Ala Gly Ala Gly Ala Gly Ala Ala 145 150 155 160 Ala Ser Ala Ala Ala Ala 165 <210> 92 <211> 165 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 92 Gly Gln Gly Gly Gln Gly Gly Tyr Gly Arg Gln Ser Gln Gly Ala Gly 1 5 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Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 100 Gly Pro Gly Gly Tyr Gly Pro Val Gln Gln Gly Pro Ser Gly Pro Gly 1 5 10 15 Ser Ala Ala Gly Pro Gly Gly Tyr Gly Pro Ala Gln Gln Gly Pro Ala 20 25 30 Arg Tyr Gly Pro Gly Ser Ala Ala Ala Ala Ala Ala Ala Ala Gly Ser 35 40 45 Ala Gly Tyr Gly Pro Gly Pro Gln Ala Ser Ala Ala Ala Ser Arg Leu 50 55 60 Ala Ser Pro Asp Ser Gly Ala Arg Val Ala Ser Ala Val Ser Asn Leu 65 70 75 80 Val Ser Ser Gly Pro Thr Ser Ser Ala Ala Leu Ser Ser Val Ile Ser 85 90 95 Asn Ala Val Ser Gln Ile Gly Ala Ser Asn Pro Gly Leu Ser Gly Cys 100 105 110 Asp Val Leu Ile Gln Ala Leu Leu Glu Ile Val Ser Ala Cys Val Thr 115 120 125 Ile Leu Ser Ser Ser Ser Ile Gly Gln Val Asn Tyr Gly Ala Ala Ser 130 135 140 Gln Phe Ala Gln Val Val Gly Gln Ser Val Leu Ser Ala Phe Ser 145 150 155 <210> 101 <211> 156 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 101 Gly Thr Gly Gly Val Gly Gly Leu 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<220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 107 Gly Gly Ala Gly Gln Gly Gly Tyr Gly Gly Leu Gly Gly Gln Gly Val 1 5 10 15 Gly Arg Gly Gly Leu Gly Gly Gln Gly Ala Gly Ala Ala Ala Ala Gly 20 25 30 Gly Ala Gly Gln Gly Gly Tyr Gly Gly Val Gly Ser Gly Ala Ser Ala 35 40 45 Ala Ser Ala Ala Ala Ser Arg Leu Ser Ser Pro Gln Ala Ser Ser Arg 50 55 60 Leu Ser Ser Ala Val Ser Asn Leu Val Ala Thr Gly Pro Thr Asn Ser 65 70 75 80 Ala Ala Leu Ser Ser Thr Ile Ser Asn Val Val Ser Gln Ile Gly Ala 85 90 95 Ser Asn Pro Gly Leu Ser Gly Cys Asp Val Leu Ile Gln Ala Leu Leu 100 105 110 Glu Val Val Ser Ala Leu Ile Gln Ile Leu Gly Ser Ser Ser Ile Gly 115 120 125 Gln Val Asn Tyr Gly Ser Ala Gly Gln Ala Thr Gln Ile Val Gly Gln 130 135 140 Ser Val Tyr Gln Ala Leu Gly 145 150 <210> 108 <211> 150 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 108 Gly Ala Gly Ser Gly Gly Ala Gly Gly Tyr Gly Arg Gly Ala Gly Ala 1 5 10 15 Gly 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"SGGQQ," "GAGQQ," "GQGPY," "AGQQ" or "SQ," wherein some positions may be absent <220> <221> MISC_FEATURE <222> (12)..(16) <223> This region may encompass "SGGQQ," "GAGQQ," "GQGPY," "AGQQ" or "SQ," wherein some positions may be absent <220> <221> MISC_FEATURE <222> (20)..(24) <223> This region may encompass "SGGQQ," "GAGQQ," "GQGPY," "AGQQ" or "SQ," wherein some positions may be absent <220> <221> MISC_FEATURE <222> (28)..(32) <223> This region may encompass "SGGQQ," "GAGQQ," "GQGPY," "AGQQ" or "SQ," wherein some positions may be absent <220> <221> MISC_FEATURE <222> (36)..(40) <223> This region may encompass "SGGQQ," "GAGQQ," "GQGPY," "AGQQ" or "SQ," wherein some positions may be absent <220> <221> MISC_FEATURE <222> (44)..(48) <223> This region may encompass "SGGQQ," "GAGQQ," "GQGPY," "AGQQ" or "SQ," wherein some positions may be absent <220> <221> MISC_FEATURE <222> (52)..(56) <223> This region may encompass "SGGQQ," "GAGQQ," "GQGPY," "AGQQ" or "SQ," wherein some positions may be absent <220> <221> MISC_FEATURE <222> (60)..(64) <223> This region may encompass "SGGQQ," "GAGQQ," "GQGPY," "AGQQ" or "SQ," wherein some positions may be absent <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(64) <223> This region may encompass 4-8 "GPG-X1" repeating units, wherein X1 is "SGGQQ," "GAGQQ," "GQGPY," "AGQQ" or "SQ," and some positions may be absent <400> 113 Gly Pro Gly Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Gly Pro Gly Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa 1 5 10 15 Gly Pro Gly Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Gly Pro Gly Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa 20 25 30 Gly Pro Gly Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Gly Pro Gly Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa 35 40 45 Gly Pro Gly Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Gly Pro Gly Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa 50 55 60 <210> 114 <211> 20 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(20) <223> This sequence may encompass 6-20 residues <400> 114 Ala Ala Ala Ala Ala Ala Ala Ala Ala Ala Ala Ala Ala Ala Ala Ala 1 5 10 15 Ala Ala Ala Ala 20 <210> 115 <211> 1800 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <220> <221> MISC_FEATURE <222> (7)..(11) <223> This region may encompass "SGGQQ," "GAGQQ," "GQGPY," "AGQQ" or "SQ," wherein some positions may be absent <220> <221> MISC_FEATURE <222> (15)..(19) <223> This region may encompass "SGGQQ," "GAGQQ," "GQGPY," "AGQQ" or "SQ," wherein some positions may be absent <220> <221> MISC_FEATURE <222> (23)..(27) <223> This region may encompass "SGGQQ," "GAGQQ," "GQGPY," "AGQQ" or "SQ," wherein some positions may be absent <220> <221> MISC_FEATURE <222> (31)..(35) <223> This region may encompass "SGGQQ," "GAGQQ," "GQGPY," "AGQQ" or "SQ," wherein some positions may be absent <220> <221> MISC_FEATURE <222> (39)..(43) <223> This region may encompass "SGGQQ," "GAGQQ," "GQGPY," "AGQQ" or "SQ," wherein some positions may be absent <220> <221> MISC_FEATURE <222> (47)..(51) <223> This region may encompass "SGGQQ," "GAGQQ," "GQGPY," "AGQQ" or "SQ," wherein some positions may be absent <220> <221> MISC_FEATURE <222> (55)..(59) <223> This region may encompass "SGGQQ," "GAGQQ," "GQGPY," "AGQQ" or "SQ," wherein some positions may be absent <220> <221> MISC_FEATURE <222> (63)..(67) <223> This region may encompass "SGGQQ," "GAGQQ," "GQGPY," "AGQQ" or "SQ," wherein some positions may be absent <220> <221> MISC_FEATURE <222> (4)..(67) <223> This region may encompass 4-8 repeating "GPG-X1" repeating units, wherein X1 is "SGGQQ," "GAGQQ," "GQGPY," "AGQQ" or "SQ," and some positions may be absent <220> <221> MISC_FEATURE <222> (71)..(90) <223> This region may encompass 6-20 residues <220> <221> MISC_FEATURE <222> (97)..(101) <223> This region may encompass "SGGQQ," "GAGQQ," "GQGPY," "AGQQ" or "SQ," wherein some positions may be absent <220> <221> MISC_FEATURE <222> (105)..(109) <223> This region may encompass "SGGQQ," "GAGQQ," "GQGPY," "AGQQ" or "SQ," wherein some positions may be absent <220> <221> MISC_FEATURE <222> (113)..(117) <223> This region may encompass "SGGQQ," "GAGQQ," "GQGPY," "AGQQ" or "SQ," wherein some positions may be absent <220> <221> MISC_FEATURE <222> (121)..(125) <223> This region may encompass "SGGQQ," "GAGQQ," "GQGPY," "AGQQ" or "SQ," wherein some positions may be absent <220> <221> MISC_FEATURE <222> (129)..(133) <223> This region may encompass "SGGQQ," "GAGQQ," "GQGPY," "AGQQ" or "SQ," wherein some positions may be absent <220> <221> MISC_FEATURE <222> (137)..(141) <223> This region may encompass "SGGQQ," "GAGQQ," "GQGPY," "AGQQ" or "SQ," wherein some positions may be absent <220> <221> MISC_FEATURE <222> (145)..(149) <223> This region may encompass "SGGQQ," "GAGQQ," "GQGPY," "AGQQ" or "SQ," wherein some positions may be absent <220> <221> MISC_FEATURE <222> (153)..(157) <223> This region may encompass "SGGQQ," "GAGQQ," "GQGPY," "AGQQ" or "SQ," wherein some positions may be absent <220> <221> MISC_FEATURE <222> (94)..(157) <223> This region may encompass 4-8 repeating "GPG-X1" repeating units, wherein X1 is "SGGQQ," "GAGQQ," "GQGPY," "AGQQ" or "SQ," and some positions may be absent <220> <221> MISC_FEATURE <222> (161)..(180) <223> This region may encompass 6-20 residues <220> <221> MISC_FEATURE <222> (187)..(191) <223> This region may encompass "SGGQQ," "GAGQQ," "GQGPY," "AGQQ" or "SQ," wherein some positions may be absent <220> <221> MISC_FEATURE <222> (195)..(199) <223> This region may encompass "SGGQQ," "GAGQQ," "GQGPY," "AGQQ" or "SQ," wherein some positions may be absent <220> <221> MISC_FEATURE <222> (203)..(207) <223> This region may encompass "SGGQQ," "GAGQQ," "GQGPY," "AGQQ" or "SQ," wherein some positions may be absent <220> <221> MISC_FEATURE <222> (211)..(215) <223> This region may encompass "SGGQQ," "GAGQQ," "GQGPY," "AGQQ" or "SQ," wherein some positions may be absent <220> <221> MISC_FEATURE <222> (219)..(223) <223> This region may encompass "SGGQQ," "GAGQQ," "GQGPY," "AGQQ" or "SQ," wherein some positions may be absent <220> <221> MISC_FEATURE <222> (227)..(231) <223> This region may encompass "SGGQQ," "GAGQQ," "GQGPY," "AGQQ" or "SQ," wherein some positions may be absent <220> <221> MISC_FEATURE <222> (235)..(239) <223> This region may encompass "SGGQQ," "GAGQQ," "GQGPY," "AGQQ" or "SQ," wherein some positions may be absent <220> <221> MISC_FEATURE <222> (243)..(247) <223> This region may encompass "SGGQQ," "GAGQQ," "GQGPY," "AGQQ" or "SQ," wherein some positions may be absent <220> <221> MISC_FEATURE <222> (184)..(247) <223> This region may encompass 4-8 repeating "GPG-X1" repeating units, wherein X1 is "SGGQQ," "GAGQQ," "GQGPY," "AGQQ" or "SQ," and some positions may be absent <220> <221> MISC_FEATURE <222> (251)..(270) <223> This region may encompass 6-20 residues <220> <221> MISC_FEATURE <222> (277)..(281) <223> This region may encompass "SGGQQ," "GAGQQ," "GQGPY," "AGQQ" or "SQ," wherein some positions may be absent <220> <221> MISC_FEATURE <222> (285)..(289) <223> This region may encompass "SGGQQ," "GAGQQ," "GQGPY," "AGQQ" or "SQ," wherein some positions may be absent <220> <221> MISC_FEATURE <222> (293)..(297) <223> This region may encompass "SGGQQ," "GAGQQ," "GQGPY," "AGQQ" or "SQ," wherein some positions may be absent <220> <221> MISC_FEATURE <222> (301)..(305) <223> This region may encompass "SGGQQ," "GAGQQ," "GQGPY," "AGQQ" or "SQ," wherein some positions may be absent <220> <221> MISC_FEATURE <222> (309)..(313) <223> This region may encompass "SGGQQ," "GAGQQ," "GQGPY," "AGQQ" or "SQ," wherein some positions may be absent <220> <221> MISC_FEATURE <222> (317)..(321) <223> This region may encompass "SGGQQ," "GAGQQ," "GQGPY," "AGQQ" or "SQ," wherein some positions may be absent <220> <221> MISC_FEATURE <222> (325)..(329) <223> This region may encompass "SGGQQ," "GAGQQ," "GQGPY," "AGQQ" or "SQ," wherein some positions may be absent <220> <221> MISC_FEATURE <222> (333)..(337) <223> This region may encompass "SGGQQ," "GAGQQ," "GQGPY," "AGQQ" or "SQ," wherein some positions may be absent <220> <221> MISC_FEATURE <222> (274)..(337) <223> This region may encompass 4-8 repeating "GPG-X1" repeating units, wherein X1 is "SGGQQ," "GAGQQ," "GQGPY," "AGQQ" or "SQ," and some positions may be absent <220> <221> MISC_FEATURE <222> (341)..(360) <223> This region may encompass 6-20 residues <220> <221> MISC_FEATURE <222> (367)..(371) <223> This region may encompass "SGGQQ," "GAGQQ," "GQGPY," "AGQQ" or "SQ," wherein some positions may be absent <220> <221> MISC_FEATURE <222> (375)..(379) <223> This region may encompass "SGGQQ," "GAGQQ," "GQGPY," "AGQQ" or "SQ," wherein some positions may be absent <220> <221> MISC_FEATURE <222> (383)..(387) <223> This region may encompass "SGGQQ," "GAGQQ," "GQGPY," "AGQQ" or "SQ," wherein some positions may be absent <220> <221> MISC_FEATURE <222> (391)..(395) <223> This region may encompass "SGGQQ," "GAGQQ," "GQGPY," "AGQQ" or "SQ," wherein some positions may be absent <220> <221> MISC_FEATURE <222> (399)..(403) <223> This region may encompass "SGGQQ," "GAGQQ," "GQGPY," "AGQQ" or "SQ," wherein some positions may be absent <220> <221> MISC_FEATURE <222> (407)..(411) <223> This region may encompass "SGGQQ," "GAGQQ," "GQGPY," "AGQQ" or "SQ," wherein some positions may be absent <220> <221> MISC_FEATURE <222> (415)..(419) <223> This region may encompass "SGGQQ," "GAGQQ," "GQGPY," "AGQQ" or "SQ," wherein some positions may be absent <220> <221> MISC_FEATURE <222> (423)..(427) <223> This region may encompass "SGGQQ," "GAGQQ," "GQGPY," "AGQQ" or "SQ," wherein some positions may be absent <220> <221> MISC_FEATURE <222> (364)..(427) <223> This region may encompass 4-8 repeating "GPG-X1" repeating units, wherein X1 is "SGGQQ," "GAGQQ," "GQGPY," "AGQQ" or "SQ," and some positions may be absent <220> <221> MISC_FEATURE <222> (431)..(450) <223> This region may encompass 6-20 residues <220> <221> MISC_FEATURE <222> (457)..(461) <223> This region may encompass "SGGQQ," "GAGQQ," "GQGPY," "AGQQ" or "SQ," wherein some positions may be absent <220> <221> MISC_FEATURE <222> (465)..(469) <223> This region may encompass "SGGQQ," "GAGQQ," "GQGPY," "AGQQ" or "SQ," wherein some positions may be absent <220> <221> MISC_FEATURE <222> (473)..(477) <223> This region may encompass "SGGQQ," "GAGQQ," "GQGPY," "AGQQ" or "SQ," wherein some positions may be absent <220> <221> MISC_FEATURE <222> (481)..(485) <223> This region may encompass "SGGQQ," "GAGQQ," "GQGPY," "AGQQ" or "SQ," wherein some positions may be absent <220> <221> MISC_FEATURE <222> (489)..(493) <223> This region may encompass "SGGQQ," "GAGQQ," "GQGPY," "AGQQ" or "SQ," wherein some positions may be absent <220> <221> MISC_FEATURE <222> (497)..(501) <223> This region may encompass "SGGQQ," "GAGQQ," "GQGPY," "AGQQ" or "SQ," wherein some positions may be absent <220> <221> MISC_FEATURE <222> (505)..(509) <223> This region may encompass "SGGQQ," "GAGQQ," "GQGPY," "AGQQ" or "SQ," wherein some positions may be absent <220> <221> MISC_FEATURE <222> (513)..(517) <223> This region may encompass "SGGQQ," "GAGQQ," "GQGPY," "AGQQ" or "SQ," wherein some positions may be absent <220> <221> MISC_FEATURE <222> (454)..(517) <223> This region may encompass 4-8 repeating "GPG-X1" repeating units, wherein X1 is "SGGQQ," "GAGQQ," "GQGPY," "AGQQ" or "SQ," and some positions may be absent <220> <221> MISC_FEATURE <222> (521)..(540) <223> This region may encompass 6-20 residues <220> <221> MISC_FEATURE <222> (547)..(551) <223> This region may encompass "SGGQQ," "GAGQQ," "GQGPY," "AGQQ" or "SQ," wherein some positions may be absent <220> <221> MISC_FEATURE <222> (555)..(559) <223> This region may encompass "SGGQQ," "GAGQQ," "GQGPY," "AGQQ" or "SQ," wherein some positions may be absent <220> <221> MISC_FEATURE <222> (563)..(567) <223> This region may encompass "SGGQQ," "GAGQQ," "GQGPY," "AGQQ" or "SQ," wherein some positions may be absent <220> <221> MISC_FEATURE <222> (571)..(575) <223> This region may encompass "SGGQQ," "GAGQQ," "GQGPY," "AGQQ" or "SQ," wherein some positions may be absent <220> <221> MISC_FEATURE <222> (579)..(583) <223> This region may encompass "SGGQQ," "GAGQQ," "GQGPY," "AGQQ" or "SQ," wherein some positions may be absent <220> <221> MISC_FEATURE <222> (587)..(591) <223> This region may encompass "SGGQQ," "GAGQQ," "GQGPY," "AGQQ" or "SQ," wherein some positions may be absent <220> <221> MISC_FEATURE <222> (595)..(599) <223> This region may encompass "SGGQQ," "GAGQQ," "GQGPY," "AGQQ" or "SQ," wherein some positions may be absent <220> <221> MISC_FEATURE <222> (603)..(607) <223> This region may encompass "SGGQQ," "GAGQQ," "GQGPY," "AGQQ" or "SQ," wherein some positions may be absent <220> <221> MISC_FEATURE <222> (544)..(607) <223> This region may encompass 4-8 repeating "GPG-X1" repeating units, wherein X1 is "SGGQQ," "GAGQQ," "GQGPY," "AGQQ" or "SQ," and some positions may be absent <220> <221> MISC_FEATURE <222> (611)..(630) <223> This region may encompass 6-20 residues <220> <221> MISC_FEATURE <222> (637)..(641) <223> This region may encompass "SGGQQ," "GAGQQ," "GQGPY," "AGQQ" or "SQ," wherein some positions may be absent <220> <221> MISC_FEATURE <222> (645)..(649) <223> This region may encompass "SGGQQ," "GAGQQ," "GQGPY," "AGQQ" or "SQ," wherein some positions may be absent <220> <221> MISC_FEATURE <222> (653)..(657) <223> This region may encompass "SGGQQ," "GAGQQ," "GQGPY," "AGQQ" or "SQ," wherein some positions may be absent <220> <221> MISC_FEATURE <222> (661)..(665) <223> This region may encompass "SGGQQ," "GAGQQ," "GQGPY," "AGQQ" or "SQ," wherein some positions may be absent <220> <221> MISC_FEATURE <222> (669)..(673) <223> This region may encompass "SGGQQ," "GAGQQ," "GQGPY," "AGQQ" or "SQ," wherein some positions may be absent <220> <221> MISC_FEATURE <222> (677)..(681) <223> This region may encompass "SGGQQ," "GAGQQ," "GQGPY," "AGQQ" or "SQ," wherein some positions may be absent <220> <221> MISC_FEATURE <222> (685)..(689) <223> This region may encompass "SGGQQ," "GAGQQ," "GQGPY," "AGQQ" or "SQ," wherein some positions may be absent <220> <221> MISC_FEATURE <222> (693)..(697) <223> This region may encompass "SGGQQ," "GAGQQ," "GQGPY," "AGQQ" or "SQ," wherein some positions may be absent <220> <221> MISC_FEATURE <222> (634)..(697) <223> This region may encompass 4-8 repeating "GPG-X1" repeating units, wherein X1 is "SGGQQ," "GAGQQ," "GQGPY," "AGQQ" or "SQ," and some positions may be absent <220> <221> MISC_FEATURE <222> (701)..(720) <223> This region may encompass 6-20 residues <220> <221> MISC_FEATURE <222> (727)..(731) <223> This region may encompass "SGGQQ," "GAGQQ," "GQGPY," "AGQQ" or "SQ," wherein some positions may be absent <220> <221> MISC_FEATURE <222> (735)..(739) <223> This region may encompass "SGGQQ," "GAGQQ," "GQGPY," "AGQQ" or "SQ," wherein some positions may be absent <220> <221> MISC_FEATURE <222> (743)..(747) <223> This region may encompass "SGGQQ," "GAGQQ," "GQGPY," "AGQQ" or "SQ," wherein some positions may be absent <220> <221> MISC_FEATURE <222> (751)..(755) <223> This region may encompass "SGGQQ," "GAGQQ," "GQGPY," "AGQQ" or "SQ," wherein some positions may be absent <220> <221> MISC_FEATURE <222> (759)..(763) <223> This region may encompass "SGGQQ," "GAGQQ," "GQGPY," "AGQQ" or "SQ," wherein some positions may be absent <220> <221> MISC_FEATURE <222> (767)..(771) <223> This region may encompass "SGGQQ," "GAGQQ," "GQGPY," "AGQQ" or "SQ," wherein some positions may be absent <220> <221> MISC_FEATURE <222> (775)..(779) <223> This region may encompass "SGGQQ," "GAGQQ," "GQGPY," "AGQQ" or "SQ," wherein some positions may be absent <220> <221> MISC_FEATURE <222> (783)..(787) <223> This region may encompass "SGGQQ," "GAGQQ," "GQGPY," "AGQQ" or "SQ," wherein some positions may be absent <220> <221> MISC_FEATURE <222> (724)..(787) <223> This region may encompass 4-8 repeating "GPG-X1" repeating units, wherein X1 is "SGGQQ," "GAGQQ," "GQGPY," "AGQQ" or "SQ," and some positions may be absent <220> <221> MISC_FEATURE <222> (791)..(810) <223> This region may encompass 6-20 residues <220> <221> MISC_FEATURE <222> (817)..(821) <223> This region may encompass "SGGQQ," "GAGQQ," "GQGPY," "AGQQ" or "SQ," wherein some positions may be absent <220> <221> MISC_FEATURE <222> (825)..(829) <223> This region may encompass "SGGQQ," "GAGQQ," "GQGPY," "AGQQ" or "SQ," wherein some positions may be absent <220> <221> MISC_FEATURE <222> (833)..(837) <223> This region may encompass "SGGQQ," "GAGQQ," "GQGPY," "AGQQ" or "SQ," wherein some positions may be absent <220> <221> MISC_FEATURE <222> (841)..(845) <223> This region may encompass "SGGQQ," "GAGQQ," "GQGPY," "AGQQ" or "SQ," wherein some positions may be absent <220> <221> MISC_FEATURE <222> (849)..(853) <223> This region may encompass "SGGQQ," "GAGQQ," "GQGPY," "AGQQ" or "SQ," wherein some positions may be absent <220> <221> MISC_FEATURE <222> (857)..(861) <223> This region may encompass "SGGQQ," "GAGQQ," "GQGPY," "AGQQ" or "SQ," wherein some positions may be absent <220> <221> MISC_FEATURE <222> (865)..(869) <223> This region may encompass "SGGQQ," "GAGQQ," "GQGPY," "AGQQ" or "SQ," wherein some positions may be absent <220> <221> MISC_FEATURE <222> (873)..(877) <223> This region may encompass "SGGQQ," "GAGQQ," "GQGPY," "AGQQ" or "SQ," wherein some positions may be absent <220> <221> MISC_FEATURE <222> (814)..(877) <223> This region may encompass 4-8 repeating "GPG-X1" repeating units, wherein X1 is "SGGQQ," "GAGQQ," "GQGPY," "AGQQ" or "SQ," and some positions may be absent <220> <221> MISC_FEATURE <222> (881)..(900) <223> This region may encompass 6-20 residues <220> <221> MISC_FEATURE <222> (907)..(911) <223> This region may encompass "SGGQQ," "GAGQQ," "GQGPY," "AGQQ" or "SQ," wherein some positions may be absent <220> <221> MISC_FEATURE <222> (915)..(919) <223> This region may encompass "SGGQQ," "GAGQQ," "GQGPY," "AGQQ" or "SQ," wherein some positions may be absent <220> <221> MISC_FEATURE <222> (923)..(927) <223> This region may encompass "SGGQQ," "GAGQQ," "GQGPY," "AGQQ" or "SQ," wherein some positions may be absent <220> <221> MISC_FEATURE <222> (931)..(935) <223> This region may encompass "SGGQQ," "GAGQQ," "GQGPY," "AGQQ" or "SQ," wherein some positions may be absent <220> <221> MISC_FEATURE <222> (939)..(943) <223> This region may encompass "SGGQQ," "GAGQQ," "GQGPY," "AGQQ" or "SQ," wherein some positions may be absent <220> <221> MISC_FEATURE <222> (947)..(951) <223> This region may encompass "SGGQQ," "GAGQQ," "GQGPY," "AGQQ" or "SQ," wherein some positions may be absent <220> <221> MISC_FEATURE <222> (955)..(959) <223> This region may encompass "SGGQQ," "GAGQQ," "GQGPY," "AGQQ" or "SQ," wherein some positions may be absent <220> <221> MISC_FEATURE <222> (963)..(967) <223> This region may encompass "SGGQQ," "GAGQQ," "GQGPY," "AGQQ" or "SQ," wherein some positions may be absent <220> <221> MISC_FEATURE <222> (904)..(967) <223> This region may encompass 4-8 repeating "GPG-X1" repeating units, wherein X1 is "SGGQQ," "GAGQQ," "GQGPY," "AGQQ" or "SQ," and some positions may be absent <220> <221> MISC_FEATURE <222> (971)..(990) <223> This region may encompass 6-20 residues <220> <221> MISC_FEATURE <222> (997)..(1001) <223> This region may encompass "SGGQQ," "GAGQQ," "GQGPY," "AGQQ" or "SQ," wherein some positions may be absent <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1005)..(1009) <223> This region may encompass "SGGQQ," "GAGQQ," "GQGPY," "AGQQ" or "SQ," wherein some positions may be absent <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1013)..(1017) <223> This region may encompass "SGGQQ," "GAGQQ," "GQGPY," "AGQQ" or "SQ," wherein some positions may be absent <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1021)..(1025) <223> This region may encompass "SGGQQ," "GAGQQ," "GQGPY," "AGQQ" or "SQ," wherein some positions may be absent <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1029)..(1033) <223> This region may encompass "SGGQQ," "GAGQQ," "GQGPY," "AGQQ" or "SQ," wherein some positions may be absent <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1037)..(1041) <223> This region may encompass "SGGQQ," "GAGQQ," "GQGPY," "AGQQ" or "SQ," wherein some positions may be absent <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1045)..(1049) <223> This region may encompass "SGGQQ," "GAGQQ," "GQGPY," "AGQQ" or "SQ," wherein some positions may be absent <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1053)..(1057) <223> This region may encompass "SGGQQ," "GAGQQ," "GQGPY," "AGQQ" or "SQ," wherein some positions may be absent <220> <221> MISC_FEATURE <222> (994)..(1057) <223> This region may encompass 4-8 repeating "GPG-X1" repeating units, wherein X1 is "SGGQQ," "GAGQQ," "GQGPY," "AGQQ" or "SQ," and some positions may be absent <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1061)..(1080) <223> This region may encompass 6-20 residues <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1087)..(1091) <223> This region may encompass "SGGQQ," "GAGQQ," "GQGPY," "AGQQ" or "SQ," wherein some positions may be absent <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1095)..(1099) <223> This region may encompass "SGGQQ," "GAGQQ," "GQGPY," "AGQQ" or "SQ," wherein some positions may be absent <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1103)..(1107) <223> This region may encompass "SGGQQ," "GAGQQ," "GQGPY," "AGQQ" or "SQ," wherein some positions may be absent <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1111)..(1115) <223> This region may encompass "SGGQQ," "GAGQQ," "GQGPY," "AGQQ" or "SQ," wherein some positions may be absent <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1119)..(1123) <223> This region may encompass "SGGQQ," "GAGQQ," "GQGPY," "AGQQ" or "SQ," wherein some positions may be absent <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1127)..(1131) <223> This region may encompass "SGGQQ," "GAGQQ," "GQGPY," "AGQQ" or "SQ," wherein some positions may be absent <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1135)..(1139) <223> This region may encompass "SGGQQ," "GAGQQ," "GQGPY," "AGQQ" or "SQ," wherein some positions may be absent <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1143)..(1147) <223> This region may encompass "SGGQQ," "GAGQQ," "GQGPY," "AGQQ" or "SQ," wherein some positions may be absent <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1084)..(1147) <223> This region may encompass 4-8 repeating "GPG-X1" repeating units, wherein X1 is "SGGQQ," "GAGQQ," "GQGPY," "AGQQ" or "SQ," and some positions may be absent <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1151)..(1170) <223> This region may encompass 6-20 residues <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1177)..(1181) <223> This region may encompass "SGGQQ," "GAGQQ," "GQGPY," "AGQQ" or "SQ," wherein some positions may be absent <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1185)..(1189) <223> This region may encompass "SGGQQ," "GAGQQ," "GQGPY," "AGQQ" or "SQ," wherein some positions may be absent <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1193)..(1197) <223> This region may encompass "SGGQQ," "GAGQQ," "GQGPY," "AGQQ" or "SQ," wherein some positions may be absent <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1201)..(1205) <223> This region may encompass "SGGQQ," "GAGQQ," "GQGPY," "AGQQ" or "SQ," wherein some positions may be absent <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1209)..(1213) <223> This region may encompass "SGGQQ," "GAGQQ," "GQGPY," "AGQQ" or "SQ," wherein some positions may be absent <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1217)..(1221) <223> This region may encompass "SGGQQ," "GAGQQ," "GQGPY," "AGQQ" or "SQ," wherein some positions may be absent <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1225)..(1229) <223> This region may encompass "SGGQQ," "GAGQQ," "GQGPY," "AGQQ" or "SQ," wherein some positions may be absent <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1233)..(1237) <223> This region may encompass "SGGQQ," "GAGQQ," "GQGPY," "AGQQ" or "SQ," wherein some positions may be absent <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1174)..(1237) <223> This region may encompass 4-8 repeating "GPG-X1" repeating units, wherein X1 is "SGGQQ," "GAGQQ," "GQGPY," "AGQQ" or "SQ," and some positions may be absent <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1241)..(1260) <223> This region may encompass 6-20 residues <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1267)..(1271) <223> This region may encompass "SGGQQ," "GAGQQ," "GQGPY," "AGQQ" or "SQ," wherein some positions may be absent <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1275)..(1279) <223> This region may encompass "SGGQQ," "GAGQQ," "GQGPY," "AGQQ" or "SQ," wherein some positions may be absent <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1283)..(1287) <223> This region may encompass "SGGQQ," "GAGQQ," "GQGPY," "AGQQ" or "SQ," wherein some positions may be absent <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1291)..(1295) <223> This region may encompass "SGGQQ," "GAGQQ," "GQGPY," "AGQQ" or "SQ," wherein some positions may be absent <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1299)..(1303) <223> This region may encompass "SGGQQ," "GAGQQ," "GQGPY," "AGQQ" or "SQ," wherein some positions may be absent <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1307)..(1311) <223> This region may encompass "SGGQQ," "GAGQQ," "GQGPY," "AGQQ" or "SQ," wherein some positions may be absent <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1315)..(1319) <223> This region may encompass "SGGQQ," "GAGQQ," "GQGPY," "AGQQ" or "SQ," wherein some positions may be absent <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1323)..(1327) <223> This region may encompass "SGGQQ," "GAGQQ," "GQGPY," "AGQQ" or "SQ," wherein some positions may be absent <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1264)..(1327) <223> This region may encompass 4-8 repeating "GPG-X1" repeating units, wherein X1 is "SGGQQ," "GAGQQ," "GQGPY," "AGQQ" or "SQ," and some positions may be absent <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1331)..(1350) <223> This region may encompass 6-20 residues <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1357)..(1361) <223> This region may encompass "SGGQQ," "GAGQQ," "GQGPY," "AGQQ" or "SQ," wherein some positions may be absent <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1365)..(1369) <223> This region may encompass "SGGQQ," "GAGQQ," "GQGPY," "AGQQ" or "SQ," wherein some positions may be absent <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1373)..(1377) <223> This region may encompass "SGGQQ," "GAGQQ," "GQGPY," "AGQQ" or "SQ," wherein some positions may be absent <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1381)..(1385) <223> This region may encompass "SGGQQ," "GAGQQ," "GQGPY," "AGQQ" or "SQ," wherein some positions may be absent <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1389)..(1393) <223> This region may encompass "SGGQQ," "GAGQQ," "GQGPY," "AGQQ" or "SQ," wherein some positions may be absent <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1397)..(1401) <223> This region may encompass "SGGQQ," "GAGQQ," "GQGPY," "AGQQ" or "SQ," wherein some positions may be absent <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1405)..(1409) <223> This region may encompass "SGGQQ," "GAGQQ," "GQGPY," "AGQQ" or "SQ," wherein some positions may be absent <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1413)..(1417) <223> This region may encompass "SGGQQ," "GAGQQ," "GQGPY," "AGQQ" or "SQ," wherein some positions may be absent <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1354)..(1417) <223> This region may encompass 4-8 repeating "GPG-X1" repeating units, wherein X1 is "SGGQQ," "GAGQQ," "GQGPY," "AGQQ" or "SQ," and some positions may be absent <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1421)..(1440) <223> This region may encompass 6-20 residues <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1447)..(1451) <223> This region may encompass "SGGQQ," "GAGQQ," "GQGPY," "AGQQ" or "SQ," wherein some positions may be absent <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1455)..(1459) <223> This region may encompass "SGGQQ," "GAGQQ," "GQGPY," "AGQQ" or "SQ," wherein some positions may be absent <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1463)..(1467) <223> This region may encompass "SGGQQ," "GAGQQ," "GQGPY," "AGQQ" or "SQ," wherein some positions may be absent <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1471)..(1475) <223> This region may encompass "SGGQQ," "GAGQQ," "GQGPY," "AGQQ" or "SQ," wherein some positions may be absent <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1479)..(1483) <223> This region may encompass "SGGQQ," "GAGQQ," "GQGPY," "AGQQ" or "SQ," wherein some positions may be absent <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1487)..(1491) <223> This region may encompass "SGGQQ," "GAGQQ," "GQGPY," "AGQQ" or "SQ," wherein some positions may be absent <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1495)..(1499) <223> This region may encompass "SGGQQ," "GAGQQ," "GQGPY," "AGQQ" or "SQ," wherein some positions may be absent <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1503)..(1507) <223> This region may encompass "SGGQQ," "GAGQQ," "GQGPY," "AGQQ" or "SQ," wherein some positions may be absent <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1444)..(1507) <223> This region may encompass 4-8 repeating "GPG-X1" repeating units, wherein X1 is "SGGQQ," "GAGQQ," "GQGPY," "AGQQ" or "SQ," and some positions may be absent <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1511)..(1530) <223> This region may encompass 6-20 residues <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1537)..(1541) <223> This region may encompass "SGGQQ," "GAGQQ," "GQGPY," "AGQQ" or "SQ," wherein some positions may be absent <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1545)..(1549) <223> This region may encompass "SGGQQ," "GAGQQ," "GQGPY," "AGQQ" or "SQ," wherein some positions may be absent <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1553)..(1557) <223> This region may encompass "SGGQQ," "GAGQQ," "GQGPY," "AGQQ" or "SQ," wherein some positions may be absent <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1561)..(1565) <223> This region may encompass "SGGQQ," "GAGQQ," "GQGPY," "AGQQ" or "SQ," wherein some positions may be absent <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1569)..(1573) <223> This region may encompass "SGGQQ," "GAGQQ," "GQGPY," "AGQQ" or "SQ," wherein some positions may be absent <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1577)..(1581) <223> This region may encompass "SGGQQ," "GAGQQ," "GQGPY," "AGQQ" or "SQ," wherein some positions may be absent <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1585)..(1589) <223> This region may encompass "SGGQQ," "GAGQQ," "GQGPY," "AGQQ" or "SQ," wherein some positions may be absent <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1593)..(1597) <223> This region may encompass "SGGQQ," "GAGQQ," "GQGPY," "AGQQ" or "SQ," wherein some positions may be absent <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1534)..(1597) <223> This region may encompass 4-8 repeating "GPG-X1" repeating units, wherein X1 is "SGGQQ," "GAGQQ," "GQGPY," "AGQQ" or "SQ," and some positions may be absent <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1601)..(1620) <223> This region may encompass 6-20 residues <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1627)..(1631) <223> This region may encompass "SGGQQ," "GAGQQ," "GQGPY," "AGQQ" or "SQ," wherein some positions may be absent <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1635)..(1639) <223> This region may encompass "SGGQQ," "GAGQQ," "GQGPY," "AGQQ" or "SQ," wherein some positions may be absent <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1643)..(1647) <223> This region may encompass "SGGQQ," "GAGQQ," "GQGPY," "AGQQ" or "SQ," wherein some positions may be absent <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1651)..(1655) <223> This region may encompass "SGGQQ," "GAGQQ," "GQGPY," "AGQQ" or "SQ," wherein some positions may be absent <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1659)..(1663) <223> This region may encompass "SGGQQ," "GAGQQ," "GQGPY," "AGQQ" or "SQ," wherein some positions may be absent <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1667)..(1671) <223> This region may encompass "SGGQQ," "GAGQQ," "GQGPY," "AGQQ" or "SQ," wherein some positions may be absent <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1675)..(1679) <223> This region may encompass "SGGQQ," "GAGQQ," "GQGPY," "AGQQ" or "SQ," wherein some positions may be absent <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1683)..(1687) <223> This region may encompass "SGGQQ," "GAGQQ," "GQGPY," "AGQQ" or "SQ," wherein some positions may be absent <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1624)..(1687) <223> This region may encompass 4-8 repeating "GPG-X1" repeating units, wherein X1 is "SGGQQ," "GAGQQ," "GQGPY," "AGQQ" or "SQ," and some positions may be absent <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1691)..(1710) <223> This region may encompass 6-20 residues <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1717)..(1721) <223> This region may encompass "SGGQQ," "GAGQQ," "GQGPY," "AGQQ" or "SQ," wherein some positions may be absent <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1725)..(1729) <223> This region may encompass "SGGQQ," "GAGQQ," "GQGPY," "AGQQ" or "SQ," wherein some positions may be absent <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1733)..(1737) <223> This region may encompass "SGGQQ," "GAGQQ," "GQGPY," "AGQQ" or "SQ," wherein some positions may be absent <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1741)..(1745) <223> This region may encompass "SGGQQ," "GAGQQ," "GQGPY," "AGQQ" or "SQ," wherein some positions may be absent <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1749)..(1753) <223> This region may encompass "SGGQQ," "GAGQQ," "GQGPY," "AGQQ" or "SQ," wherein some positions may be absent <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1757)..(1761) <223> This region may encompass "SGGQQ," "GAGQQ," "GQGPY," "AGQQ" or "SQ," wherein some positions may be absent <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1765)..(1769) <223> This region may encompass "SGGQQ," "GAGQQ," "GQGPY," "AGQQ" or "SQ," wherein some positions may be absent <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1773)..(1777) <223> This region may encompass "SGGQQ," "GAGQQ," "GQGPY," "AGQQ" or "SQ," wherein some positions may be absent <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1714)..(1777) <223> This region may encompass 4-8 repeating "GPG-X1" repeating units, wherein X1 is "SGGQQ," "GAGQQ," "GQGPY," "AGQQ" or "SQ," and some positions may be absent <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1781)..(1800) <223> This region may encompass 6-20 residues <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1800) <223> This sequence may encompass 2-20 "GGY-[GPG-X1]n1-GPS-(A)n2" repeating units, wherein X1 is "SGGQQ," "GAGQQ," "GQGPY," "AGQQ" or "SQ," n1 is 4-8 and n2 is 6-20 and some positions may be absent <400> 115 Gly Gly Tyr Gly Pro Gly Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Gly Pro Gly Xaa Xaa 1 5 10 15 Xaa Xaa Xaa Gly Pro Gly Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Gly Pro Gly Xaa Xaa 20 25 30 Xaa Xaa Xaa Gly Pro Gly Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Gly Pro Gly Xaa Xaa 35 40 45 Xaa Xaa Xaa Gly Pro Gly Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Gly Pro Gly Xaa Xaa 50 55 60 Xaa Xaa Xaa Gly Pro Ser Ala Ala Ala Ala Ala Ala Ala Ala Ala Ala 65 70 75 80 Ala Ala Ala Ala Ala Ala Ala Ala Ala Ala Gly Gly Tyr Gly Pro Gly 85 90 95 Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Gly Pro Gly Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Gly Pro Gly 100 105 110 Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Gly Pro Gly Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Gly Pro Gly 115 120 125 Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Gly Pro Gly Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Gly Pro Gly 130 135 140 Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Gly Pro Gly Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Gly Pro Ser 145 150 155 160 Ala Ala Ala Ala Ala Ala Ala Ala Ala Ala Ala Ala Ala Ala Ala Ala 165 170 175 Ala Ala Ala Ala Gly Gly Tyr Gly Pro Gly Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Gly 180 185 190 Pro Gly Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Gly Pro Gly Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Gly 195 200 205 Pro Gly Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Gly Pro Gly Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Gly 210 215 220 Pro Gly Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Gly Pro Gly Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Gly 225 230 235 240 Pro Gly Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Gly Pro Ser Ala Ala Ala Ala Ala Ala 245 250 255 Ala Ala Ala Ala Ala Ala Ala Ala Ala Ala Ala Ala Ala Ala Gly Gly 260 265 270 Tyr Gly Pro Gly Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Gly Pro Gly Xaa Xaa Xaa Xaa 275 280 285 Xaa Gly Pro Gly Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Gly Pro Gly Xaa Xaa Xaa Xaa 290 295 300 Xaa Gly Pro Gly Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Gly Pro Gly Xaa Xaa Xaa Xaa 305 310 315 320 Xaa Gly Pro Gly Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Gly Pro Gly Xaa Xaa Xaa Xaa 325 330 335 Xaa Gly Pro Ser Ala Ala Ala Ala Ala Ala Ala Ala Ala Ala Ala Ala 340 345 350 Ala Ala Ala Ala Ala Ala Ala Ala Gly Gly Tyr Gly Pro Gly Xaa Xaa 355 360 365 Xaa Xaa Xaa Gly Pro Gly Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Gly Pro Gly Xaa Xaa 370 375 380 Xaa Xaa Xaa Gly Pro Gly Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Gly Pro Gly Xaa Xaa 385 390 395 400 Xaa Xaa Xaa Gly Pro Gly Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Gly Pro Gly Xaa Xaa 405 410 415 Xaa Xaa Xaa Gly Pro Gly Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Gly Pro Ser Ala Ala 420 425 430 Ala Ala Ala Ala Ala Ala Ala Ala Ala Ala Ala Ala Ala Ala Ala Ala 435 440 445 Ala Ala Gly Gly Tyr Gly Pro Gly Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Gly Pro Gly 450 455 460 Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Gly Pro Gly Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Gly Pro Gly 465 470 475 480 Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Gly Pro Gly Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Gly Pro Gly 485 490 495 Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Gly Pro Gly Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Gly Pro Gly 500 505 510 Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Gly Pro Ser Ala Ala Ala Ala Ala Ala Ala Ala 515 520 525 Ala Ala Ala Ala Ala Ala Ala Ala Ala Ala Ala Ala Gly Gly Tyr Gly 530 535 540 Pro Gly Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Gly Pro Gly Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Gly 545 550 555 560 Pro Gly Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Gly Pro Gly Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Gly 565 570 575 Pro Gly Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Gly Pro Gly Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Gly 580 585 590 Pro Gly Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Gly Pro Gly Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Gly 595 600 605 Pro Ser Ala Ala Ala Ala Ala Ala Ala Ala Ala Ala Ala Ala Ala Ala 610 615 620 Ala Ala Ala Ala Ala Ala Gly Gly Tyr Gly Pro Gly Xaa Xaa Xaa Xaa 625 630 635 640 Xaa Gly Pro Gly Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Gly Pro Gly Xaa Xaa Xaa Xaa 645 650 655 Xaa Gly Pro Gly Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Gly Pro Gly Xaa Xaa Xaa Xaa 660 665 670 Xaa Gly Pro Gly Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Gly Pro Gly Xaa Xaa Xaa Xaa 675 680 685 Xaa Gly Pro Gly Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Gly Pro Ser Ala Ala Ala Ala 690 695 700 Ala Ala Ala Ala Ala Ala Ala Ala Ala Ala Ala Ala Ala Ala Ala Ala 705 710 715 720 Gly Gly Tyr Gly Pro Gly Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Gly Pro Gly Xaa Xaa 725 730 735 Xaa Xaa Xaa Gly Pro Gly Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Gly Pro Gly Xaa Xaa 740 745 750 Xaa Xaa Xaa Gly Pro Gly Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Gly Pro Gly Xaa Xaa 755 760 765 Xaa Xaa Xaa Gly Pro Gly Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Gly Pro Gly Xaa Xaa 770 775 780 Xaa Xaa Xaa Gly Pro Ser Ala Ala Ala Ala Ala Ala Ala Ala Ala Ala 785 790 795 800 Ala Ala Ala Ala Ala Ala Ala Ala Ala Ala Gly Gly Tyr Gly Pro Gly 805 810 815 Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Gly Pro Gly Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Gly Pro Gly 820 825 830 Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Gly Pro Gly Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Gly Pro Gly 835 840 845 Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Gly Pro Gly Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Gly Pro Gly 850 855 860 Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Gly Pro Gly Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Gly Pro Ser 865 870 875 880 Ala Ala Ala Ala Ala Ala Ala Ala Ala Ala Ala Ala Ala Ala Ala Ala 885 890 895 Ala Ala Ala Ala Gly Gly Tyr Gly Pro Gly Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Gly 900 905 910 Pro Gly Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Gly Pro Gly Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Gly 915 920 925 Pro Gly Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Gly Pro Gly Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Gly 930 935 940 Pro Gly Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Gly Pro Gly Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Gly 945 950 955 960 Pro Gly Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Gly Pro Ser Ala Ala Ala Ala Ala Ala 965 970 975 Ala Ala Ala Ala Ala Ala Ala Ala Ala Ala Ala Ala Ala Ala Gly Gly 980 985 990 Tyr Gly Pro Gly Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Gly Pro Gly Xaa Xaa Xaa Xaa 995 1000 1005 Xaa Gly Pro Gly Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Gly Pro Gly Xaa Xaa Xaa Xaa 1010 1015 1020 Xaa Gly Pro Gly Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Gly Pro Gly Xaa Xaa Xaa Xaa 1025 1030 1035 1040 Xaa Gly Pro Gly Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Gly Pro Gly Xaa Xaa Xaa Xaa 1045 1050 1055 Xaa Gly Pro Ser Ala Ala Ala Ala Ala Ala Ala Ala Ala Ala Ala Ala 1060 1065 1070 Ala Ala Ala Ala Ala Ala Ala Ala Gly Gly Tyr Gly Pro Gly Xaa Xaa 1075 1080 1085 Xaa Xaa Xaa Gly Pro Gly Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Gly Pro Gly Xaa Xaa 1090 1095 1100 Xaa Xaa Xaa Gly Pro Gly Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Gly Pro Gly Xaa Xaa 1105 1110 1115 1120 Xaa Xaa Xaa Gly Pro Gly Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Gly Pro Gly Xaa Xaa 1125 1130 1135 Xaa Xaa Xaa Gly Pro Gly Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Gly Pro Ser Ala Ala 1140 1145 1150 Ala Ala Ala Ala Ala Ala Ala Ala Ala Ala Ala Ala Ala Ala Ala Ala 1155 1160 1165 Ala Ala Gly Gly Tyr Gly Pro Gly Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Gly Pro Gly 1170 1175 1180 Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Gly Pro Gly Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Gly Pro Gly 1185 1190 1195 1200 Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Gly Pro Gly Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Gly Pro Gly 1205 1210 1215 Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Gly Pro Gly Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Gly Pro Gly 1220 1225 1230 Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Gly Pro Ser Ala Ala Ala Ala Ala Ala Ala Ala 1235 1240 1245 Ala Ala Ala Ala Ala Ala Ala Ala Ala Ala Ala Ala Gly Gly Tyr Gly 1250 1255 1260 Pro Gly Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Gly Pro Gly Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Gly 1265 1270 1275 1280 Pro Gly Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Gly Pro Gly Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Gly 1285 1290 1295 Pro Gly Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Gly Pro Gly Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Gly 1300 1305 1310 Pro Gly Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Gly Pro Gly Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Gly 1315 1320 1325 Pro Ser Ala Ala Ala Ala Ala Ala Ala Ala Ala Ala Ala Ala Ala Ala 1330 1335 1340 Ala Ala Ala Ala Ala Ala Gly Gly Tyr Gly Pro Gly Xaa Xaa Xaa Xaa 1345 1350 1355 1360 Xaa Gly Pro Gly Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Gly Pro Gly Xaa Xaa Xaa Xaa 1365 1370 1375 Xaa Gly Pro Gly Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Gly Pro Gly Xaa Xaa Xaa Xaa 1380 1385 1390 Xaa Gly Pro Gly Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Gly Pro Gly Xaa Xaa Xaa Xaa 1395 1400 1405 Xaa Gly Pro Gly Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Gly Pro Ser Ala Ala Ala Ala 1410 1415 1420 Ala Ala Ala Ala Ala Ala Ala Ala Ala Ala Ala Ala Ala Ala Ala Ala 1425 1430 1435 1440 Gly Gly Tyr Gly Pro Gly Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Gly Pro Gly Xaa Xaa 1445 1450 1455 Xaa Xaa Xaa Gly Pro Gly Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Gly Pro Gly Xaa Xaa 1460 1465 1470 Xaa Xaa Xaa Gly Pro Gly Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Gly Pro Gly Xaa Xaa 1475 1480 1485 Xaa Xaa Xaa Gly Pro Gly Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Gly Pro Gly Xaa Xaa 1490 1495 1500 Xaa Xaa Xaa Gly Pro Ser Ala Ala Ala Ala Ala Ala Ala Ala Ala Ala 1505 1510 1515 1520 Ala Ala Ala Ala Ala Ala Ala Ala Ala Ala Gly Gly Tyr Gly Pro Gly 1525 1530 1535 Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Gly Pro Gly Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Gly Pro Gly 1540 1545 1550 Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Gly Pro Gly Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Gly Pro Gly 1555 1560 1565 Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Gly Pro Gly Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Gly Pro Gly 1570 1575 1580 Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Gly Pro Gly Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Gly Pro Ser 1585 1590 1595 1600 Ala Ala Ala Ala Ala Ala Ala Ala Ala Ala Ala Ala Ala Ala Ala Ala 1605 1610 1615 Ala Ala Ala Ala Gly Gly Tyr Gly Pro Gly Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Gly 1620 1625 1630 Pro Gly Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Gly Pro Gly Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Gly 1635 1640 1645 Pro Gly Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Gly Pro Gly Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Gly 1650 1655 1660 Pro Gly Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Gly Pro Gly Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Gly 1665 1670 1675 1680 Pro Gly Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Gly Pro Ser Ala Ala Ala Ala Ala Ala 1685 1690 1695 Ala Ala Ala Ala Ala Ala Ala Ala Ala Ala Ala Ala Ala Ala Gly Gly 1700 1705 1710 Tyr Gly Pro Gly Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Gly Pro Gly Xaa Xaa Xaa Xaa 1715 1720 1725 Xaa Gly Pro Gly Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Gly Pro Gly Xaa Xaa Xaa Xaa 1730 1735 1740 Xaa Gly Pro Gly Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Gly Pro Gly Xaa Xaa Xaa Xaa 1745 1750 1755 1760 Xaa Gly Pro Gly Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Gly Pro Gly Xaa Xaa Xaa Xaa 1765 1770 1775 Xaa Gly Pro Ser Ala Ala Ala Ala Ala Ala Ala Ala Ala Ala Ala Ala 1780 1785 1790 Ala Ala Ala Ala Ala Ala Ala Ala 1795 1800 <210> 116 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 116 Ser Gly Gly Gln Gln 1 5 <210> 117 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 117 Gly Ala Gly Gln Gln 1 5 <210> 118 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 118 Gly Gln Gly Pro Tyr 1 5 <210> 119 <211> 4 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 119 Ala Gly Gln Gln 1 <210> 120 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(8) <223> This sequence may encompass 6-8 residues <400> 120 His His His His His His His His 1 5

Claims (38)

  1. 재조합 숙주 세포로서,
    상기 재조합 숙주 세포는 별개의 분비 신호들에 융합된 구조적으로 동일한 재조합 단백질을 암호화하는 제1 폴리뉴클레오타이드 서열 및 제2 폴리뉴클레오타이드 서열을 포함하고,
    상기 제1 폴리뉴클레오타이드 서열에 의해 암호화 되는 상기 재조합 단백질은 사카로마이세스 세레비지애(S. Cerevisiae)의 α-교배 인자 신호 서열의 프리(pre)-영역 및 사카로마이세스 세레비지애(S. Cerevisiae)의 α-교배 인자 신호 서열의 프로(pro)-영역을 포함하는 제1 분비 신호에 작동적으로 연결되고, 여기서 상기 제1 분비 신호는 서열번호 8을 포함하고;
    상기 제2 폴리뉴클레오타이드 서열에 의해 암호화되는 상기 재조합 단백질은 피키아 파스토리스(P. pastoris)의 EPX1 신호 서열의 프리-영역 및 사카로마이세스 세레비지애(S. Cerevisiae)의 α-교배 인자 신호 서열의 프로-영역을 포함하는 제2 분비 신호에 작동적으로 연결되고, 여기서 상기 제2 분비 신호는 서열번호 11을 포함하는, 재조합 숙주 세포.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 단백질은 실크 단백질인, 재조합 숙주 세포.
  3. 제1항에 있어서,
    상기 단백질을 서열번호 13을 포함하는, 재조합 숙주 세포.
  4. 제1항에 있어서,
    상기 재조합 숙주 세포는 효모 세포인, 재조합 숙주 세포.
  5. 제4항에 있어서,
    상기 효모 세포는 피키아 파스토리스(P. pastoris)인, 재조합 숙주 세포.
  6. 제1항에 있어서,
    상기 재조합 단백질은 실크 단백질의 반복 유닛을 포함하는, 재조합 숙주 세포.
  7. 제1항에 있어서,
    상기 재조합 단백질은 서열번호 110을 포함하는, 재조합 숙주 세포.
  8. 제1항에 있어서,
    상기 재조합 단백질은 서열번호 13 내지 110으로 이루어진 군으로부터 선택되는 서열을 포함하는, 재조합 숙주 세포.
  9. 재조합 단백질을 생산하기 위한 방법으로서,
    a) 배양 배지 중에서 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항의 재조합 숙주 세포를 배양하여 상기 재조합 숙주 세포를 포함하는 발효물을 수득하는 단계; 및
    b) 상기 재조합 단백질을 상기 배양 배지로부터 추출하는 단계를 포함하는, 방법.
  10. 제9항에 있어서,
    상기 숙주 세포는 피키아 파스토리스(P. pastoris)인, 방법.
  11. 제9항에 있어서,
    상기 재조합 단백질은 실크 단백질의 반복 유닛을 포함하는, 방법.
  12. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항의 재조합 숙주 세포 및 배양 배지를 포함하는 발효물.
  13. 제12항에 있어서,
    상기 숙주 세포는 피키아 파스토리스(P. pastoris)인, 발효물.
  14. 제12항에 있어서,
    상기 재조합 단백질은 서열번호 13 내지 110으로 이루어진 군으로부터 선택되는 서열을 포함하는, 발효물.
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