KR102485221B1 - 피부 주름 형성 예측용 유전자 다형성 마커 및 이의 용도 - Google Patents

피부 주름 형성 예측용 유전자 다형성 마커 및 이의 용도 Download PDF

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Abstract

본 발명은 본 발명은 피부 주름 형성과 유의적 상관관계를 갖는 특정 유전자 다형성 마커 및 이를 검출하기 위한 조성물에 관한 것으로서, 본 발명에 따라 피부 주름 수준을 예측하여, 예측된 피부 주름 수준과 관련된 피부 미용 및 질환에 대한 정보를 제공하여 개인 맞춤형 화장품 개발에 활용될 수 있다.

Description

피부 주름 형성 예측용 유전자 다형성 마커 및 이의 용도{Genetic Polymorphic marker for predicting wrinkle-formation in skin and use thereof}
본 발명은 피부의 주름 형성과 유의적인 상관관계를 갖는 특정 유전자 다형성 마커 (genetic polymorphic marker)를 선별하여 피부에 형성되는 주름을 예측하는 기술에 관한 것으로서, 피부 주름과 유의적 상관관계를 갖는 특정 유전자 다형성 마커를 포함하는 피부 주름 예측용 마커 조성물, 상기 마커의 서열을 탐지하는 제제를 포함하는 피부 주름 예측용 조성물 또는 피부 주름 예측용 키트, 상기 마커의 뉴클레오타이드 서열을 확인하여 피부에 형성되는 주름을 예측하는 방법에 관한 것이다.
유전자 분석 연구는 질병이나 표현형과 관련성이 있는 유전지표를 발굴하는 연구에서, 발굴된 유전지표를 이용하여 미래의 질병이나 표현형을 예측하는 연구로 옮겨가고 있다. 특히 얼굴 형태나 피부 특성에 대한 유전자 분석 연구도 얼굴 형태 변형이나 피부 노화를 예측하는 연구 분야가 점점 늘어나고 있다(Kemp et al., Molecules. 2017 Feb 26;22(3), 2017).
또한, 하나의 유전지표로 표현형을 예측하는 연구분야에서, 다중 유전지표로 표현형의 예측 정확도를 높이는 형태의 연구들이 늘어나고 있다(Siewierska-Gorska et al., Homo. 2017 Feb 4. pii: S0018-442X(17), 2017).
유전자 분석 연구들은 기초적인 유전지표 발굴 혹은 학술적인 분석 연구에서, 상업적인 질병 예측 서비스 (23andMe, HelloGene), 피부 예측 서비스 (Pathway Genomics Skinfit, GeneStyle) 등으로 그 분야가 확장되고 있으며, 특히 IT 분야의 모바일 플랫폼 기술과 BT 분야의 유전체 기반 예측서비스의 결합으로, 개인 맞춤형 건강/미용 관리 서비스 분야에 글로벌 대기업들이 참여한, 새로운 비즈니스가 생겨나고 있다.
본 발명은 피부 내 주름과 유의적 상관관계를 갖는 특정 유전자 다형성 마커, 이의 서열과 상보적 서열을 갖는 제제를 포함하는 피부의 주름 예측용 조성물 및 이를 포함하는 피부 주름 예측용 키트를 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명의 또 다른 목적은 인간 피험자로부터 분리한 유전자 시료에 대하여 피부 주름과 유의적 상관관계를 갖는 특정 유전자 다형성 마커의 서열을 확인하여 피부 내 주름 형성을 예측하는 방법 또는 피부 주름 정도에 따른 피부타입을 분류하는 방법을 제공하는 것이다.
본 발명자들은 피험자의 피부 주름 및 유전자를 분석하여 피부 주름과 관련이 있을 것으로 예상되는 유전자에 위치하는 유전자 다형성 마커의 뉴클레오타이드 변이를 확인하여 피부 주름과 유의적 상관관계가 있는 유전자 다형성 마커를 선별하였으며, 개체의 유전자 중 상기 선별된 마커의 양상에 대한 정보를 기반으로 피부 주름을 예측하는 기술을 완성하였다.
본 발명은 피부 주름과 유의적 상관관계가 있는 마커를 포함하는 피부 주름 형성 예측용 유전자 다형성 마커 조성물을 제공한다.
일 구체예에서 상기 마커는, 인간 16번 염색체의 대립유전자 중 하나 이상의 유전자에 위치하는 83941226번째 뉴클레오타이드부터 83942226번째 뉴클레오타이드로 이루어지는 핵산서열에 위치하는 적어도 하나의 뉴클레오타이드가 변이된 마커; 인간 11번 염색체의 대립유전자 중 하나 이상의 유전자에 위치하는 21184219번째 뉴클레오타이드부터 21185219번째 뉴클레오타이드로 이루어지는 핵산서열에 위치하는 적어도 하나의 뉴클레오타이드가 변이된 마커; 인간 13번 염색체의 대립유전자 중 하나 이상의 유전자에 위치하는 51223144번째 뉴클레오타이드부터 51224144번째 뉴클레오타이드로 이루어지는 핵산서열에 위치하는 적어도 하나의 뉴클레오타이드가 변이된 마커; 인간 11번 염색체의 대립유전자 중 하나 이상의 유전자에 위치하는 111378322번째 뉴클레오타이드부터 111379322번째 뉴클레오타이드로 이루어지는 핵산서열에 위치하는 적어도 하나의 뉴클레오타이드가 변이된 마커; 인간 11번 염색체의 대립유전자 중 하나 이상의 유전자에 위치하는 124508823번째 뉴클레오타이드부터 124509823번째 뉴클레오타이드로 이루어지는 핵산서열에 위치하는 적어도 하나의 뉴클레오타이드가 변이된 마커; 인간 8번 염색체의 대립유전자 중 하나 이상의 유전자에 위치하는 3844269번째 뉴클레오타이드부터 3845269번째 뉴클레오타이드로 이루어지는 핵산서열에 위치하는 적어도 하나의 뉴클레오타이드가 변이된 마커; 인간 8번 염색체의 대립유전자 중 하나 이상의 유전자에 위치하는 24227819번째 뉴클레오타이드부터 24228819번째 뉴클레오타이드로 이루어지는 핵산서열에 위치하는 적어도 하나의 뉴클레오타이드가 변이된 마커; 인간 6번 염색체의 대립유전자 중 하나 이상의 유전자에 위치하는 111953781번째 뉴클레오타이드부터 111954781번째 뉴클레오타이드로 이루어지는 핵산서열에 위치하는 적어도 하나의 뉴클레오타이드가 변이된 마커; 및 인간 4번 염색체의 대립유전자 중 하나 이상의 유전자에 위치하는 106612233번째 뉴클레오타이드부터 106613233번째 뉴클레오타이드로 이루어지는 핵산서열에 위치하는 적어도 하나의 뉴클레오타이드가 변이된 마커로 이루어진 군에서 선택된 1 이상의 마커일 수 있다.
상기 뉴클레오타이드의 변이는 상기 뉴클레오타이드가 저빈도대립인자를 포함하는 상동접합체 또는 이형접합체를 의미할 수 있다.
보다 구체적으로, 상기 인간 16번 염색체의 대립유전자 중 하나 이상의 유전자에 위치하는 83941226번째 뉴클레오타이드부터 83942226번째 뉴클레오타이드로 이루어지는 핵산서열에 위치하는 적어도 하나의 뉴클레오타이드가 변이된 마커는 인간의 16번 염색체의 대립유전자 중 하나 이상의 83941726번째 염기에 위치하는 SNP(single nucleotide polymorphism) 를 포함하는 1종 이상의 마커이고; 상기 인간 11번 염색체의 대립유전자 중 하나 이상의 유전자에 위치하는 21184219번째 뉴클레오타이드부터 21185219번째 뉴클레오타이드로 이루어지는 핵산서열에 위치하는 적어도 하나의 뉴클레오타이드가 변이된 마커는 인간의 11번 염색체의 대립유전자 중 하나 이상의 21184719번째 염기에 위치하는 SNP를 포함하는 1종 이상의 마커이고; 상기 인간 13번 염색체의 대립유전자 중 하나 이상의 유전자에 위치하는 51223144번째 뉴클레오타이드부터 51224144번째 뉴클레오타이드로 이루어지는 핵산서열에 위치하는 적어도 하나의 뉴클레오타이드가 변이된 마커는 인간의 13번 염색체의 대립유전자 중 하나 이상의 51223644번째 염기에 위치하는 SNP를 포함하는 1종 이상의 마커이고; 상기 인간 11번 염색체의 대립유전자 중 하나 이상의 유전자에 위치하는 111378322번째 뉴클레오타이드부터 111379322번째 뉴클레오타이드로 이루어지는 핵산서열에 위치하는 적어도 하나의 뉴클레오타이드가 변이된 마커는 인간의 11번 염색체의 대립유전자 중 하나 이상의 111378822번째 염기에 위치하는 SNP를 포함하는 1종 이상의 마커이고; 상기 인간 11번 염색체의 대립유전자 중 하나 이상의 유전자에 위치하는 124508823번째 뉴클레오타이드부터 124509823번째 뉴클레오타이드로 이루어지는 핵산서열에 위치하는 적어도 하나의 뉴클레오타이드가 변이된 마커는 인간의 11번 염색체의 대립유전자 중 하나 이상의 124509323번째 염기에 위치하는 SNP를 포함하는 1종 이상의 마커이고; 상기 인간 8번 염색체의 대립유전자 중 하나 이상의 유전자에 위치하는 3844269번째 뉴클레오타이드부터 3845269번째 뉴클레오타이드로 이루어지는 핵산서열에 위치하는 적어도 하나의 뉴클레오타이드가 변이된 마커는 인간의 8번 염색체의 대립유전자 중 하나 이상의 3844769번째 염기에 위치하는 SNP를 포함하는 1종 이상의 마커이고; 상기 인간 8번 염색체의 대립유전자 중 하나 이상의 유전자에 위치하는 24227819번째 뉴클레오타이드부터 24228819번째 뉴클레오타이드로 이루어지는 핵산서열에 위치하는 적어도 하나의 뉴클레오타이드가 변이된 마커는 인간의 8번 염색체의 대립유전자 중 하나 이상의 24228319번째 염기에 위치하는 SNP 를 포함하는 1종 이상의 마커이고; 상기 인간 6번 염색체의 대립유전자 중 하나 이상의 유전자에 위치하는 111953781번째 뉴클레오타이드부터 111954781번째 뉴클레오타이드로 이루어지는 핵산서열에 위치하는 적어도 하나의 뉴클레오타이드가 변이된 마커는 인간의 6번 염색체의 대립유전자 중 하나 이상의 111954281번째 염기에 위치하는 SNP를 포함하는 1종 이상의 마커이고; 상기 인간 4번 염색체의 대립유전자 중 하나 이상의 유전자에 위치하는 106612233번째 뉴클레오타이드부터 106613233번째 뉴클레오타이드로 이루어지는 핵산서열에 위치하는 적어도 하나의 뉴클레오타이드가 변이된 마커는 인간의 4번 염색체의 대립유전자 중 하나 이상의 106612733번째 염기에 위치하는 SNP를 포함하는 1종 이상의 마커일 수 있다.
더욱 구체적으로, 상기 마커는 상기 인간 16번 염색체의 대립유전자 중 하나 이상의 유전자에 위치하는 83941726번째 뉴클레오타이드가 T인 마커(rs2278037); 상기 인간 11번 염색체의 대립유전자 중 하나 이상의 유전자에 위치하는 21184719번째 뉴클레오타이드가 C인 마커(rs16907582); 상기 인간 13번 염색체의 대립유전자 중 하나 이상의 유전자에 위치하는 51223644번째 뉴클레오타이드가 G인 마커(rs58519196); 상기 인간 11번 염색체의 대립유전자 중 하나 이상의 유전자에 위치하는 111378822번째 뉴클레오타이드가 T인 마커(rs188584820); 상기 인간 11번 염색체의 대립유전자 중 하나 이상의 유전자에 위치하는 124509323번째 뉴클레오타이드가 C인 마커(rs77310600); 상기 인간 8번 염색체의 대립유전자 중 하나 이상의 유전자에 위치하는 3844769번째 뉴클레오타이드가 C인 마커(rs77324894); 상기 인간 8번 염색체의 대립유전자 중 하나 이상의 유전자에 위치하는 24228319번째 뉴클레오타이드가 T인 마커(rs28641937); 상기 인간 6번 염색체의 대립유전자 중 하나 이상의 유전자에 위치하는 111954281번째 뉴클레오타이드가 G인 마커(rs143909739); 상기 인간 4번 염색체의 대립유전자 중 하나 이상의 유전자에 위치하는 106612733번째 뉴클레오타이드가 A인 마커(rs80067572)로 이루어진 군에서 선택된 1 이상일 수 있다(표 1).
마커 염색체 번호 염색체상 위치 다빈도 대립인자 저빈도 대립인자
rs2278037 16 83941726 C T
rs16907582 11 21184719 T C
rs58519196 13 51223644 T G
rs188584820 11 111378822 G T
rs77310600 11 124509323 T C
rs77324894 8 3844769 T C
rs28641937 8 24228319 C T
rs143909739 6 111954281 A G
rs80067572 4 106612733 G A
상기 표에서 다빈도 대립인자(Major allele)란 한국인 50% 이상에서 검출 될 수 있는 대립인자를 의미하고, 저빈도 대립인자(Minor allele)란 한국인 50% 미만에서 검출 될 수 있는 대립인자를 의미한다. 두 개의 대립유전자 모두에 다빈도 대립인자(Major/Major) 또는 저빈도 대립인자(Minor/Minor)가 존재하는 경우를 상동접합체 (homozygote)라 하며, 두 개의 대립유전자에 다빈도 대립인자 및 저빈도 대립인자를 각각 포함하는 경우(Major/Minor)를 이형접합체(heterozygote)라 한다.
상기 마커는 피부 내 주름 수준과 유의적 상관관계가 있는 것으로서, 두 개의 대립유전자 중 1 이상의 유전자에 위치하는 뉴클레오티드가 저빈도 대립인자를 갖도록 변이된 경우(Major/Minor 또는 Minor/Minor), 인간 통상적 또는 평균적인 피부 주름 정도, 즉 두 개의 대립유전자 모두가 다빈도 대립인자를 갖는 경우(Major/Major) 대비 피부 주름 정도가 높거나 낮은 피부를 갖는 것을 특징으로 한다.
피부 주름은 햇빛, 얼굴 표정 등의 외부적 요인 또는 노화(aging)으로 인하여 진피 속 콜라겐 섬유, 탄력 섬유 등에 변성이 일어나 탄력이 떨어져 피부가 접히게 되어 형성되는 것으로서, 상기 마커는 내부 또는 외부적 요인에 의해 형성되는 주름의 정도 또는 주름의 양을 예측할 수 있다.
상기 피부 내 주름은 단위 면적 내 피부의 평균 깊이, 평균 폭 또는 평균 거칠기 값을 측정하여 주름이 형성되었음을 확인할 수 있으며, 예를 들어, 단위 면적 내 피부의 평균 깊이를 Pixel 수로 측정하는 Antera3D Pro ™ 기기를 사용하여 측정된 측정값일 수 있다. 측정값은 측정변수인 Indentation index를 이용하여 피부의 주름을 나타내는 Wrinkles small값을 분석하였다.
상기 인간 통상적 또는 평균적인 피부 주름 양은 두 개의 대립유전자 모두가 대립인자를 갖는 피험자 400명을 대상으로 측정한 피부 주름 양의 평균 값을 의미하며, 예를 들어 선택 영역에 이상적인 피부표면을 가정했을 때 음(-)의 값을 갖는 주름선 들의 수직 편차로 피부 표면보다 돌출된 부분을 제외하고 깊은 영역만을 고려한 거칠기(roughness) 값을 측정한 값으로 표현되는 피부 주름 양이 10 내지 20, 바람직하게는 10 내지 18일 수 있다.
예를 들어, 상기 rs2278037, rs16907582, rs58519196, rs188584820, rs77310600, rs77324894, rs28641937, rs143909739 및 rs80067572로 이루어진 군에서 선택된 1 이상의 마커를 가지고, 두 개의 대립유전자 중 하나에 위치하는 뉴클레오티드가 저빈도 대립인자를 갖도록 변이된 경우(Major/minor), 상기 대립유전자가 모두 다빈도 대립인자(major allele)를 갖는 정상 시료의 피부 주름 양 대비 높은 수준의 주름 양을 갖는 것으로 예측할 수 있다. 예를 들어 상기 마커를 갖는 경우 상기 대립유전자가 모두 다빈도 대립인자(major allele)를 갖는 정상 시료의 피부 주름 양 100%를 기준으로, 주름 양이 101 내지 150%, 바람직하게는 105 내지 135%의 피부 주름을 갖는 것으로 예측할 수 있다.
또한, 상기 rs2278037, rs16907582, rs58519196, rs188584820, rs77310600, rs77324894, rs28641937, 및 rs80067572로 이루어진 군에서 선택된 1 이상의 마커를 가지고, 두 개의 대립유전자에 위치하는 뉴클레오티드 모두가 저빈도 대립인자를 갖도록 변이된 경우(minor/minor), 상기 대립유전자가 모두 다빈도 대립인자(major allele)를 갖는 정상 시료의 피부 주름 양 대비 높은 수준의 주름 양을 갖는 것으로 예측할 수 있다. 예를 들어 상기 마커를 갖는 경우 상기 대립유전자가 모두 다빈도 대립인자(major allele)를 갖는 정상 시료의 피부 주름 양 100%를 기준으로, 주름 양이 101 내지 300%, 바람직하게는 110 내지 270%의 피부 주름을 갖는 것으로 예측할 수 있다.
또한, 상기 rs143909739 마커를 가지고, 두 개의 대립유전자에 위치하는 뉴클레오티드 모두가 저빈도 대립인자를 갖도록 변이된 경우(minor/minor), 상기 대립유전자가 모두 다빈도 대립인자(major allele)를 갖는 정상 시료의 피부 주름 양 대비 낮은 수준의 주름 양을 갖는 것으로 예측할 수 있다. 예를 들어 상기 마커를 갖는 경우 상기 대립유전자가 모두 다빈도 대립인자(major allele)를 갖는 정상 시료의 피부 주름 양 100%를 기준으로, 주름 양이 90 내지 99%, 바람직하게는 92 내지 97%의 피부 주름을 갖는 것으로 예측할 수 있다.
본 발명에 사용되는 용어 "피부"는 얼굴 피부, 목 피부, 손 피부, 흉부 피부, 다리 피부 및 발 피부로 이루어진 군에서 선택된 1 이상을 포함할 수 있으나, 이에 한정되지 않는다. 바람직하게는 본 발명의 마커는 얼굴 피부의 주름 형성을 예측하는데 사용될 수 있다.
본 발명의 마커가 얼굴 피부의 주름 양을 예측하는데 사용되는 경우, 평상 시 표정 또는 무표정 시 형성되는 주름과 웃는 표정 시 형성되는 주름에 따라 각각 다른 마커를 사용할 수 있다. 상기 평상시 표정 또는 무표정시 형성되는 주름은 주로 내제적 요인에 의해 형성되는 것으로 예측되는 것으로서, 예를 들어 노화, 건조 등에 의해 형성되는 주름일 수 있다. 한편, 상기 웃는 표정 시 형성되는 주름의 경우 자외선, 흡연, 음주 등의 생활습관, 외부적 요인 또는 물리적 자극에 의해 형성되는 것으로 예측되는 것이다.
예를 들어, 상기 rs2278037, rs16907582 및 rs58519196로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 마커는 평상시 표정 또는 무표정 시 형성되는 피부 주름 양을 예측하는데 사용될 수 있다.
또한, 상기 rs188584820, rs77310600, rs77324894, rs28641937, rs143909739, 및 rs80067572로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 마커는 웃는 표정 시 형성되는 피부 주름 양을 예측하는데 사용될 수 있다.
본 발명의 또 다른 일 예로서, 피부 주름과 유의적 상관관계가 있는 마커의 핵산 서열을 탐지하는 제제를 포함하는 피부 주름 예측용 조성물을 제공한다.
상기 마커 또는 마커 조성물에 관한 사항은 피부 주름 예측용 조성물에 동일하게 적용될 수 있다.
보다 구체적으로 상기 제제는 상기 마커의 핵산서열을 측정할 수 있는 올리고뉴클레오타이드, 프라이머 쌍 또는 프로브일 수 있다.
본 발명에서 사용되는 용어 "올리고뉴클레오타이드" 는 타겟으로 하는 유전자 다형성 마커의 핵산 서열에 대한 상보적인 서열을 가지고 있어 마커와 이합체를 형성할 수 있는 핵산 기반의 분자를 의미한다.
본 발명에서 사용되는 용어 "프라이머"란, 짧은 자유 3말단 수산화기(free 3' hydroxyl group)를 가지는 핵산 서열로 상보적인 템플레이트(template)와 염기쌍(base pair)을 형성할 수 있고 템플레이트 가닥 복사를 위한 시작 지점으로 기능을 하는 7개 내지 50개의 핵산서열을 의미한다. 프라이머는 보통 합성하지만 자연적으로 생성된 핵산에서 이용할 수도 있다. 프라이머의 서열은 반드시 주형의 서열과 정확히 같을 필요는 없으며, 충분히 상보적이어서 주형과 혼성화될 수 있으면 된다. 프라이머는 적절한 완충용액 및 온도에서 중합반응(즉, DNA 폴리머레이즈(polymerase)또는 역전사 효소(reverse transcriptase)을 위한 시약 및 상이한 4가지 뉴클레오사이드 3인산(nucleosidetriphosphate)의 존재 하에서 DNA 합성이 개시할 수 있다. 본 발명의 프라이머는 피부 주름 형성과 유의적 상관관계가 있는 마커와 상보적인 서열을 가지는 것으로서 당업계에 공지된 길이를 갖는 것일 수 있다.
본 발명에서 사용되는 용어, "프로브"란 mRNA와 특이적 결합을 이룰 수 있는 짧게는 수 염기 내지 길게는 수백 염기에 해당하는 RNA 또는DNA 등의 핵산 단편을 의미하며 라벨링(labeling) 되어 있어서 특정 뉴클레오타이드의 존재 유무를 확인할 수 있다. 프로브는 올리고뉴클로타이드(oligonucleotide) 프로브, 단쇄 DNA(single stranded DNA) 프로브, 이중쇄 DNA(double stranded DNA) 프로브, RNA 프로브 등의 형태로 제작될 수 있다. 본 발명에서는 피부 주름 형성과 유의적 상관관계가 있는 마커와 상보적인 프로브를 이용하여 혼성화하여, 혼성화 여부를 통해 피부 주름 형성을 예측할 수 있다. 프로브의 선택 및 혼성화 조건은 당업계에 공지된 것을 기초로 변형할 수 있다.
예를 들어, 상기 프로브는 인간 16번 염색체의 83941226번째 염기부터 83942226번째 염기까지의 부위 중의 연속하는 5 내지 100bp 염기서열과 상보적인 서열을 갖는 올리고뉴클레오타이드; 인간 11번 염색체의 21184219번째 염기부터 21185219번째 염기까지의 부위 중의 연속하는 5 내지 100bp 염기서열과 상보적인 서열을 갖는 올리고뉴클레오타이드; 인간 13번 염색체의 51223144번째 염기부터 51224144번째 염기까지의 부위 중의 연속하는 5 내지 100bp 염기서열과 상보적인 서열을 갖는 올리고뉴클레오타이드; 인간 11번 염색체의 111378322번째 염기부터 111379322번째 염기까지의 부위 중의 연속하는 5 내지 100bp 염기서열과 상보적인 서열을 갖는 올리고뉴클레오타이드; 인간 11번 염색체의 124508823번째 염기부터 124509823번째 염기까지의 부위 중의 연속하는 5 내지 100bp 염기서열과 상보적인 서열을 갖는 올리고뉴클레오타이드; 인간 8번 염색체의 3844269번째 염기부터 3845269번째 염기까지의 부위 중의 연속하는 5 내지 100bp 염기서열과 상보적인 서열을 갖는 올리고뉴클레오타이드; 인간 8번 염색체의 24227819번째 염기부터 24228819번째 염기까지의 부위 중의 연속하는 5 내지 100bp 염기서열과 상보적인 서열을 갖는 올리고뉴클레오타이드; 인간 6번 염색체의 111953781번째 염기부터 111954781번째 염기까지의 부위 중의 연속하는 5 내지 100bp 염기서열과 상보적인 서열을 갖는 올리고뉴클레오타이드; 및 인간 4번 염색체의 106612233번째 염기부터 106613233번째 염기까지의 부위 중의 연속하는 5 내지 100bp 염기서열과 상보적인 서열을 갖는 올리고뉴클레오타이드로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상일 수 있다.
보다 구체적으로, 상기 프로브는 상기 인간 16번 염색체의 대립유전자 중 하나 이상의 83941726번째 염기(rs2278037)는 T를 갖는 것이고, 상기 83941726번째 염기를 포함하는 연속하는 5 내지 100bp 염기서열과 상보적인 서열을 갖는 올리고뉴클레오타이드; 상기 인간 11번 염색체의 대립유전자 중 하나 이상의 21184719번째 염기(rs16907582)는 C를 갖는 것이고, 상기 21184719번째 염기를 포함하는 연속하는 5 내지 100bp 염기서열과 상보적인 서열을 갖는 올리고뉴클레오타이드; 상기 인간 13번 염색체의 대립유전자 중 하나 이상의 51223644번째 염기(rs58519196)는 G를 갖는 것이고, 상기 51223644번째 염기를 포함하는 연속하는 5 내지 100bp 염기서열과 상보적인 서열을 갖는 올리고뉴클레오타이드; 상기 인간 11번 염색체의 대립유전자 중 하나 이상의 111378822번째 염기(rs188584820)는 T를 갖는 것이고, 상기 111378822번째 염기를 포함하는 연속하는 5 내지 100bp 염기서열과 상보적인 서열을 갖는 올리고뉴클레오타이드; 상기 인간 11번 염색체의 대립유전자 중 하나 이상의 124509323번째 염기(rs77310600)는 C를 갖는 것이고, 상기 124509323번째 염기를 포함하는 연속하는 5 내지 100bp 염기서열과 상보적인 서열을 갖는 올리고뉴클레오타이드; 상기 인간 8번 염색체의 대립유전자 중 하나 이상의 3844769번째 염기(rs77324894)는 C를 갖는 것이고, 상기 3844769번째 염기를 포함하는 연속하는 5 내지 100bp 염기서열과 상보적인 서열을 갖는 올리고뉴클레오타이드; 상기 인간 8번 염색체의 대립유전자 중 하나 이상의 24228319번째 염기(rs28641937)는 T를 갖는 것이고, 상기 24228319번째 염기를 포함하는 연속하는 5 내지 100bp 염기서열과 상보적인 서열을 갖는 올리고뉴클레오타이드; 상기 인간 6번 염색체의 대립유전자 중 하나 이상의 111954281번째 염기(rs143909739)는 G를 갖는 것이고, 상기 111954281번째 염기를 포함하는 연속하는 5 내지 100bp 염기서열과 상보적인 서열을 갖는 올리고뉴클레오타이드; 및 상기 인간 4번 염색체의 대립유전자 중 하나 이상의 106612733번째 염기(rs80067572)는 A를 갖는 것이고, 상기 106612733번째 염기를 포함하는 연속하는 5 내지 100bp 염기서열과 상보적인 서열을 갖는 올리고뉴클레오타이드일 수 있다.
예를 들어, 상기 프라이머 쌍은 인간 16번 염색체의 83941226번째 염기부터 83942226번째 염기까지의 부위 중의 상호 중복되지 않는 두 개의 연속하는 5 내지 100bp 염기서열과 상보적인 서열을 갖는 두 개의 올리고뉴클레오타이드로 이루어진 프라이머 쌍; 인간 11번 염색체의 21184219번째 염기부터 21185219번째 염기까지의 부위 중의 상호 중복되지 않는 두 개의 연속하는 5 내지 100bp 염기서열과 상보적인 서열을 갖는 두 개의 올리고뉴클레오타이드로 이루어진 프라이머 쌍; 인간 13번 염색체의 51223144번째 염기부터 51224144번째 염기까지의 부위 중의 상호 중복되지 않는 두 개의 연속하는 5 내지 100bp 염기서열과 상보적인 서열을 갖는 두 개의 올리고뉴클레오타이드로 이루어진 프라이머 쌍; 인간 11번 염색체의 111378322번째 염기부터 111379322번째 염기까지의 부위 중의 상호 중복되지 않는 두 개의 연속하는 5 내지 100bp 염기서열과 상보적인 서열을 갖는 두 개의 올리고뉴클레오타이드로 이루어진 프라이머 쌍; 인간 11번 염색체의 124508823번째 염기부터 124509823번째 염기까지의 부위 중의 상호 중복되지 않는 두 개의 연속하는 5 내지 100bp 염기서열과 상보적인 서열을 갖는 두 개의 올리고뉴클레오타이드로 이루어진 프라이머 쌍; 인간 8번 염색체의 3844269번째 염기부터 3845269번째 염기까지의 부위 중의 상호 중복되지 않는 두 개의 연속하는 5 내지 100bp 염기서열과 상보적인 서열을 갖는 두 개의 올리고뉴클레오타이드로 이루어진 프라이머 쌍; 인간 8번 염색체의 24227819번째 염기부터 24228819번째 염기까지의 부위 중의 상호 중복되지 않는 두 개의 연속하는 5 내지 100bp 염기서열과 상보적인 서열을 갖는 두 개의 올리고뉴클레오타이드로 이루어진 프라이머 쌍; 인간 6번 염색체의 111953781번째 염기부터 111954781번째 염기까지의 부위 중의 상호 중복되지 않는 두 개의 연속하는 5 내지 100bp 염기서열과 상보적인 서열을 갖는 두 개의 올리고뉴클레오타이드로 이루어진 프라이머 쌍; 및 인간 4번 염색체의 106612233번째 염기부터 106613233번째 염기까지의 부위 중의 상호 중복되지 않는 두 개의 연속하는 5 내지 100bp 염기서열과 상보적인 서열을 갖는 두 개의 올리고뉴클레오타이드로 이루어진 프라이머 쌍으로 이루어진 군에서 선택된 1 이상일 수 있다.
본 발명의 프라이머 또는 프로브는 포스포르아미다이트(phosphoramidite) 고체 지지체 방법, 또는 기타 널리 공지된 방법을 사용하여 화학적으로 합성할 수 있다. 이러한 핵산 서열은 기본 성질을 변화시키지 않는 추가의 특징을 혼입할 수 있다. 혼입할 수 있는 추가의 특징의 예로 메틸화, 캡화, 하나 이상의 핵산을 동족체로의 치환 및 핵산 간의 변형 등이 있으나, 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 또 다른 일 예로서, 피부 주름 형성과 유의적 상관관계가 있는 마커의 핵산 서열을 탐지하는 제제를 포함하는 피부 주름 예측용 조성물, 또는 피부 주름에 따른 피부 타입 분류용 조성물 또는 피부 주름과 관련 있는 화장료 유효성분의 스크리닝용 조성물, 또는 피부 주름과 관련 있는 질환 또는 증상의 진단용 조성물, 또는 피부 주름과 관련 있는 진단용 약물의 스크리닝용 조성물, 또는 상기 조성물을 포함하는 피부 주름 예측용 키트를 제공한다.
상기 마커 또는 마커 조성물, 및 마커의 핵산 서열을 탐지하는 제제에 관한 사항은 상기 예측용 조성물, 분류용 조성물, 스크리닝용 조성물, 진단용 조성물, 또는 키트에 동일하게 적용될 수 있다.
일 예에서, 상기 키트는 상기 마커 및 상기 마커의 핵산 서열을 탐지하는 제제가 혼성화한 복합체를 검출하는 통상의 수단을 추가로 포함할 수 있다. 예컨대, 상기 마커의 핵산 서열을 탐지하는 제제로서 검출 가능한 통상적인 표지 물질로 표지된 제제를 포함하는 경우, 상기 키트는 상기 표지 물질의 검출 수단 (예컨대, 형광 검출 수단 (형광 현미경, PCR 등))을 추가로 포함할 수 있다.
예를 들어 상기 조성물은 rs2278037, rs16907582, rs58519196, rs188584820, rs77310600, rs77324894, rs28641937, rs143909739 및 rs80067572 로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 마커의 핵산 서열을 탐지하는 제제를 포함할 수 있다.
본 발명의 또 다른 일 예로서, 인간 피험자로부터 얻은 유전자 시료에 대하여, 피부 주름 형성과 유의적 상관관계가 있는 마커의 핵산 서열을 확인하는 단계를 포함하는, 피부 주름 예측 방법, 또는 피부 주름 정도 또는 주름 양에 따른 피부 타입을 분류하는 방법, 또는 미용 정보를 제공하는 방법, 피부 주름과 관련 있는 화장료 유효성분의 스크리닝 방법, 또는 피부 주름과 관련 있는 질환 또는 증상의 진단 정보를 제공하는 방법, 또는 피부 주름과 관련 있는 질환 또는 증상의 진단용 약물을 스크리닝하는 방법을 제공한다.
상기 마커 또는 마커 조성물에 관한 사항은 상기 예측 방법, 분류 방법, 스크리닝 방법, 정보 제공 방법 에 동일하게 적용될 수 있다.
본 발명에 따른 피부 주름 형성 또는 주름 양 예측 기술은 유전적으로 내제된 피부 주름 양을 예측하여 피부 주름으로 분류되는 피부 타입의 파악 또는 증상 등을 사전적으로 파악하여 피부 주름과 관련된 인자를 바탕으로 피부 미용 및 질환에 대한 정보를 제공하여 개인 맞춤형 화장품 개발에 활용될 수 있다.
하기 예시적인 실시예를 들어 본 발명을 더욱 자세히 설명할 것이나, 본 발명의 보호범위가 하기 실시예로 한정되는 의도는 아니다.
실시예 1. 피부 주름 예측용 유전자 다형성 마커의 탐색
1.1 피부 주름 측정 및 시료 준비
피험자의 피부 주름 측정을 위하여 20~30대 성인 400명을 대상으로 평상시 표정 (또는 무표정) 및 웃는 표정일 때의 주름을 측정하였다. 구체적으로 Antera3D™ 기기를 사용하여, 선택 영역에 이상적인 피부표면을 가정했을 때 그 중 '-'값을 갖는 주름선 들의 수직 편차로 피부 표면보다 돌출된 부분을 제외하고 깊은 영역만을 고려한 roughness 값을 측정하여 피부 내 주름 양을 획득하였다. 측정값은 측정변수인 Indentation index를 이용하여 피부의 주름을 나타내는 Wrinkles small값을 분석하였다.
또한, DNA 채취용 면봉을 사용하여 구강 내부 유전자 샘플을 채취하였다.
1.2 유의적 유전자 다형성 마커의 선별
실시예 1.1의 피부 평균 주름 양을 표현형 변수로 사용하였으며, 대규모 SNP chip (PMRA SNP chip)을 이용하여 약 90만개의 유전변이 부위를 검사하였다. 선형 회귀 분석(Linear Regression)을 사용하여 평균 피부 주름 양 변수에 대해 유의성이 높은 유전변이를 발굴하였다.
모델 산출을 위해서 선정된 마커들은 다빈도 대립인자(Major allele), 저빈도대립인자(Minor allele)의 조합, 즉 Major/Major 상동접합체, Major/Minor 이형접합체, Minor/Minor 상동접합체의 세가지 유전형 중 하나를 개인마다 보유하며, 각 유전형이 Major/Major 에서 Major/Minor로, Major Minor 에서 Minor/Minor로 변이가 생겼을 때 피부 주름이 감소 또는 증가하는지를 확인하였다. 피부 주름의 감소 혹은 증가의 경향에 있어 p-value가 유의하게 낮은 (< 0.0001) 경우 본 분석을 위한 유의미한 유전인자로 선정하고, 평상 시 표정에서 발생하는 주름을 대상으로 한 마커 12개 및 웃는 표정 시 발생하는 주름을 대상으로 한 마커 15개로, 총 27개의 마커를 얻었다.
상기 마커의 설명력(R square)은 SPSS 프로그램을 사용하여 선형 회귀 분석법에 의해 산출하였다. 예측 모델로 예측 값을 계산했을 때, 실제 측정치와 예측된 값 간에 차이가 나는데 이를 잔차라고 부르고, 이 잔차가 적으면 적을수록 설명력(R square)은 높아져, 모델을 통해서 예측한 것이 실제 값을 설명하는 정도라고 해석할 수 있다. 상기 발굴된 마커 및 이의 설명력(R square) 값을 산출하였다.
마커
 평상시(N)/
웃는 표정(S)		 Major/Major Major/minor minor/minor Effect Size Standard Error R2
(설명력) 		P
(신뢰도)
평균
(AU)		 빈도 평균
(AU)		 빈도 평균
(AU)		 빈도
rs438669 N 11.2 395 14.8 14 . 0 2.690 0.572 0.283 0.000
rs7179570 N 11.3 396 14.3 15 . 0 2.484 0.552 0.285 0.000
rs3779971 N 11.3 398 14.4 12 . 0 2.763 0.612 0.285 0.000
rs2278037 N 11.0 281 11.9 117 14.8 11 0.896 0.198 0.286 0.000
rs3747250 N 11.3 397 14.4 14 . 0 2.602 0.570 0.286 0.000
rs35702263 N 11.3 393 14.0 16 . 0 2.456 0.532 0.287 0.000
rs180892138 N 11.3 404 16.8 7 . 0 3.791 0.812 0.288 0.000
rs35267467 N 11.2 386 14.1 23 . 0 2.047 0.454 0.288 0.000
rs16907582 N 11.2 325 11.9 77 13.8 8 1.049 0.223 0.289 0.000
rs58519196 N 11.2 372 12.4 35 21.9 1 1.606 0.350 0.290 0.000
rs137875999 N 11.3 400 14.9 10 . 0 3.294 0.667 0.292 0.000
rs80153345 N 11.3 402 16.1 7 . 0 4.113 0.792 0.300 0.000
rs188584820 S 17.1 388 18.5 19 44.2 1 4.746 1.013 0.365 0.000
rs142806432 S 17.0 396 22.8 14 . 0 5.987 1.286 0.365 0.000
rs111373126 S 16.8 390 26.0 18 12.1 1 4.796 1.046 0.366 0.000
rs139645711 S 17.1 396 22.0 14 . 0 5.953 1.289 0.367 0.000
rs77310600 S 17.0 381 20.4 27 44.2 1 4.063 0.882 0.367 0.000
rs77324894 S 16.7 341 20.1 66 19.1 3 2.764 0.585 0.369 0.000
rs28641937 S 16.9 380 21.2 29 25.0 2 3.826 0.806 0.369 0.000
rs143909739 S 16.9 378 22.6 27 16.0 1 4.045 0.883 0.369 0.000
rs141326490 S 17.0 395 24.2 16 . 0 5.769 1.207 0.370 0.000
rs80067572 S 16.8 346 19.0 61 30.3 4 2.822 0.584 0.370 0.000
rs77161447 S 17.0 388 22.9 19 . 0 5.443 1.110 0.371 0.000
rs141423731 S 17.0 390 22.3 20 . 0 5.312 1.081 0.372 0.000
rs148709964 S 16.9 379 21.7 32 . 0 4.418 0.866 0.374 0.000
rs142699162 S 17.0 399 23.7 11 . 0 6.414 1.430 0.374 0.000
rs143674156 S 17.0 399 28.1 11 . 0 8.050 1.446 0.381 0.000
상기 선별된 마커 27개 중 각 마커의 minor/minor 빈도가 10명 이상인 유전변이 선별하고, 마커의 minor/minor 빈도가 10명 이상이 되지 않는 경우에는 각 마커의 minor/minor 빈도가 1명 이상이고 major/minor 빈도가 20명 이상인 유전변이를 선별하여 아래 표의 9개 마커를 얻었다.
선별된 마커는 무표정시 발생하는 피부 주름 양 예측을 위한 마커로서 rs2278037, rs16907582, 및 rs58519196의 3개 마커 및 웃는 표정 시 발생하는 피부 주름 양 예측을 위한 마커로서 rs188584820, rs77310600, rs77324894, rs28641937, rs143909739 및 rs80067572의 6개 마커로, 총 9개 마커를 피부 주름 수준 예측용 마커로 선별하였다. 상기 마커의 위치 및 변이 정보를 아래 표에 나타내었다.
마커 염색체 번호 염색체상 위치 다빈도 대립인자 저빈도 대립인자
rs2278037 16 83941726 C T
rs16907582 11 21184719 T C
rs58519196 13 51223644 T G
rs188584820 11 111378822 G T
rs77310600 11 124509323 T C
rs77324894 8 3844769 T C
rs28641937 8 24228319 C T
rs143909739 6 111954281 A G
rs80067572 4 106612733 G A
실시예 2. 마커 조합에 따른 설명력 계산
단일 마커를 조합하여 사용하는 경우의 설명력을 계산하기 위하여 가장 설명력이 높은 순서대로 마커를 하나씩 추가하는 조합에서의 설명력을 확인하였다. 무표정 시 또는 웃는 표정 시 발생하는 얼굴 주름 양 예측 마커에 대한 결과를 각각 아래 표 4 및 표 5에 나타내었다.
Formula
 설명력
Rank 1		 설명력
Rank2		 설명력
Rank3		 분산분석 p
 설명력 R2
(A1) (A2) (A3)
F1 rs58519196 3.09E-31 0.29
F2 rs58519196 rs16907582 8.11E-35 0.325
F3 rs58519196 rs16907582 rs2278037 7.51E-37 0.348
Formula
 설명력 Rank 1 설명력
Rank 2		 설명력 Rank 3 설명력 Rank 4 설명력 Rank 5 설명력
Rank 6		 분산
분석 p
 설명력 R2
(A1) (A2) (A3) (A4) (A5) (A6)
F4 rs80067572 - - - - - 3.85E-42 0.37
F5 rs80067572 rs143909739 - - - - 1.76E-45 0.404
F6 rs80067572 rs143909739 rs28641937 - - - 2.46E-48 0.428
F7 rs80067572 rs143909739 rs28641937 rs77324894 - - 2.14E-52 0.46
F8 rs80067572 rs143909739 rs28641937 rs77324894 rs77310600 - 1.43E-54 0.48
F9 rs80067572 rs143909739 rs28641937 rs77324894 rs77310600 rs188584820 1.47E-54 0.487
상기 표에서 확인할 수 있듯, 평상시 또는 무표정 시 발생하는 주름의 경우 F3의 조합이 설명력이 가장 우수하였으며 이를 사용할 경우 평상 시 주름의 약 35%를 유전적으로 설명할 수 있음을 확인하였다.
또한, 웃음 표정 시 발생하는 주름의 경우, F8 및 F9의 조합의 설명력이 가장 우수하였으며, 특히 F8의 경우 마커를 추가한 F9과 설명력에 큰 차이가 없어 가장 유의미한 우수한 조합으로 웃음 표정 시 발생하는 주름의 약 48%를 유전적으로 설명할 수 있음을 확인하였다.
실시예 3. 마커 조합에 따른 피부 주름 예측
실시예 1 및 2의 마커 별 설명력을 아래 표 6에 정리하였으며, 이를 바탕으로 표 7과 같이 마커에 따른 피부 주름 양을 예측할 수 있는 식을 완성하였다.
구분 마커 R2(설명력)
A1 rs2278037 0.286
A2 rs16907582 0.289
A3 rs58519196 0.29
B1 rs188584820 0.365
B2 rs77310600 0.367
B3 rs77324894 0.369
B4 rs28641937 0.369
B5 rs143909739 0.369
B6 rs80067572 0.37
조합(Fn) 예측된 피부 주름 양
F1 6.622+(0.161)*Age+(1.606)*(A1)
F2 6.314+(0.164)*Age+(1.559)*(A1)+(1.028)*(A2)
F3 6.277+(0.157)*Age+(1.381)*(A1)+(0.967)*(A2)+(0.749)*(A3)
F4 4.196+(0.440)*Age+(2.822)*(B1)
F5 4.127+(0.432)*Age+(2.820)*(B1)+(3.849)*(B2)
F6 3.980+(0.429)*Age+(2.803)*(B1)+(3.423)*(B2)+(3.366)*(B3)
F7 3.658+(0.424)*Age+(2.905)*(B1)+(2.924)*(B2)+(3.537)*(B3)+(2.715)*(B4)
F8 3.671+(0.418)*Age+(2.692)*(B1)+(2.740)*(B2)+(3.580)*(B3)+(2.573)*(B4)+(3.307)*(B5)
F9 3.439+(0.424)*Age+(2.563)*(B1)+(2.555)*(B2)+(3.566)*(B3)+(2.461)*(B4)+(2.782)*(B5)+(2.864)*(B6)
상기 조합 F1 내지 F3는 무표정 시 발생하는 주름 양에 대한 예측 값, 상기 조합 F4 내지 F9의 경우 웃는 표정 시 발생하는 주름 양에 대한 예측 값을 산출하는 것이다.

Claims (12)

  1. 인간 16번 염색체의 대립유전자 중 하나 이상의 유전자에 위치하는 83941726번째 뉴클레오타이드가 T인 마커(rs2278037),
    인간 11번 염색체의 대립유전자 중 하나 이상의 유전자에 위치하는 21184719번째 뉴클레오타이드가 C인 마커(rs16907582),
    인간 13번 염색체의 대립유전자 중 하나 이상의 유전자에 위치하는 51223644번째 뉴클레오타이드가 G인 마커(rs58519196),
    인간 11번 염색체의 대립유전자 중 하나 이상의 유전자에 위치하는 111378822번째 뉴클레오타이드가 T인 마커(rs188584820),
    인간 11번 염색체의 대립유전자 중 하나 이상의 유전자에 위치하는 124509323번째 뉴클레오타이드가 C인 마커(rs77310600),
    인간 8번 염색체의 대립유전자 중 하나 이상의 유전자에 위치하는 3844769번째 뉴클레오타이드가 C인 마커(rs77324894),
    인간 8번 염색체의 대립유전자 중 하나 이상의 유전자에 위치하는 24228319번째 뉴클레오타이드가 T인 마커(rs28641937),
    인간 6번 염색체의 대립유전자 중 하나 이상의 유전자에 위치하는 111954281번째 뉴클레오타이드가 G인 마커(rs143909739), 및
    인간 4번 염색체의 대립유전자 중 하나 이상의 유전자에 위치하는 106612733번째 뉴클레오타이드가 A인 마커(rs80067572)
    를 포함하는 피부 주름 형성 예측용 유전자 다형성 마커 조성물.
  2. 삭제
  3. 삭제
  4. 인간 16번 염색체의 대립유전자 중 하나 이상의 유전자에 위치하는 83941726번째 뉴클레오타이드가 T인 마커(rs2278037),
    인간 11번 염색체의 대립유전자 중 하나 이상의 유전자에 위치하는 21184719번째 뉴클레오타이드가 C인 마커(rs16907582),
    인간 13번 염색체의 대립유전자 중 하나 이상의 유전자에 위치하는 51223644번째 뉴클레오타이드가 G인 마커(rs58519196),
    인간 11번 염색체의 대립유전자 중 하나 이상의 유전자에 위치하는 111378822번째 뉴클레오타이드가 T인 마커(rs188584820),
    인간 11번 염색체의 대립유전자 중 하나 이상의 유전자에 위치하는 124509323번째 뉴클레오타이드가 C인 마커(rs77310600),
    인간 8번 염색체의 대립유전자 중 하나 이상의 유전자에 위치하는 3844769번째 뉴클레오타이드가 C인 마커(rs77324894),
    인간 8번 염색체의 대립유전자 중 하나 이상의 유전자에 위치하는 24228319번째 뉴클레오타이드가 T인 마커(rs28641937),
    인간 6번 염색체의 대립유전자 중 하나 이상의 유전자에 위치하는 111954281번째 뉴클레오타이드가 G인 마커(rs143909739), 및
    인간 4번 염색체의 대립유전자 중 하나 이상의 유전자에 위치하는 106612733번째 뉴클레오타이드가 A인 마커(rs80067572)
    의 핵산 서열을 탐지하는 제제를 포함하는 피부 주름 형성 예측용 조성물.
  5. 삭제
  6. 제4항에 있어서, 상기 제제는 상기 마커의 핵산서열을 측정할 수 있는 올리고뉴클레오타이드, 프라이머 쌍 또는 프로브인, 피부 주름 형성 예측용 조성물.
  7. 제4항에 있어서, 상기 피부는 얼굴 피부, 목 피부, 손 피부, 흉부 피부, 다리 피부 및 발 피부로 이루어진 군에서 선택된 1 이상인 것인, 피부 주름 형성 예측용 조성물.
  8. 삭제
  9. 삭제
  10. 삭제
  11. 인간 피험자로부터 얻은 유전자 시료에 대하여, 하기의 마커들의 핵산 서열을 확인하는 단계를 포함하는, 피부 주름 형성 예측 방법:
    인간 16번 염색체의 대립유전자 중 하나 이상의 유전자에 위치하는 83941726번째 뉴클레오타이드가 T인 마커(rs2278037),
    인간 11번 염색체의 대립유전자 중 하나 이상의 유전자에 위치하는 21184719번째 뉴클레오타이드가 C인 마커(rs16907582),
    인간 13번 염색체의 대립유전자 중 하나 이상의 유전자에 위치하는 51223644번째 뉴클레오타이드가 G인 마커(rs58519196),
    인간 11번 염색체의 대립유전자 중 하나 이상의 유전자에 위치하는 111378822번째 뉴클레오타이드가 T인 마커(rs188584820),
    인간 11번 염색체의 대립유전자 중 하나 이상의 유전자에 위치하는 124509323번째 뉴클레오타이드가 C인 마커(rs77310600),
    인간 8번 염색체의 대립유전자 중 하나 이상의 유전자에 위치하는 3844769번째 뉴클레오타이드가 C인 마커(rs77324894),
    인간 8번 염색체의 대립유전자 중 하나 이상의 유전자에 위치하는 24228319번째 뉴클레오타이드가 T인 마커(rs28641937),
    인간 6번 염색체의 대립유전자 중 하나 이상의 유전자에 위치하는 111954281번째 뉴클레오타이드가 G인 마커(rs143909739), 및
    인간 4번 염색체의 대립유전자 중 하나 이상의 유전자에 위치하는 106612733번째 뉴클레오타이드가 A인 마커(rs80067572).
  12. 제4항의 조성물을 포함하는, 피부 주름 형성 예측용 키트.
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