KR102476601B1 - 글루텐 불내증 및 관련 질병의 치료 - Google Patents
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Abstract
글루텐 불내증 및 관련 질병, 예를 들어, 셀리악 병을 조절하기 위해 네펜테신 또는 이것의 유도체를 포함하는 조성물, 식품 및 네펜테신 또는 이것의 유도체를 사용하는 방법이 본원에서 제공된다. 위장관의 박테리아, 예를 들어, 클로스트리듐 디피실레 또는 헬리코박터 파이로리 감염을 치료하기 위해 네펜테신 또는 이것의 유도체를 포함하는 약학적 조성물 및 네펜테신 또는 이것의 유도체를 사용하는 방법이 본원에서 더 제공된다. 재조합 네펜테신 I 또는 네펜테신 II, 또는 상동성 단백질, 및 이것들을 만드는 방법이 본원에서 더 제공된다.
Description
발명의 분야
글루텐 불내증 및 관련 질병, 예를 들어, 셀리악 병(celiac disease)의 치료용 조성물, 식품 및 방법이 본원에서 제공된다. 네펜테신 또는 이것의 유도체를 포함하는 약학적 조성물 및 위장관의 박테리아, 예를 들어, 클로스트리듐 디피실레(C. difficile) 또는 헬리코박터 파이로리(H. pylori) 감염을 치료하기 위해 네펜테신 또는 이것의 유도체를 사용하는 방법이 본원에서 더 제공된다. 수소/중수소 교환 시 네펜테신 또는 이것의 유도체를 사용하는 방법이 본원에서 더 제공된다. 재조합 네펜테신 I 또는 네펜테신 II, 또는 상동성 단백질을 포함하는 조성물, 및 그것의 제조 방법이 본원에서 더 제공된다.
발명의 배경
글루텐을 함유하는 밀, 보리, 호밀 및 아마도 귀리의 섭취는 글루텐 불내성 개체에서 비정상적인 자가면역 반응, 예를 들어, 셀리악 병, 밀 알레르기(wheat allergy) 및 포진성 피부염(dermatitis herpetiformis)을 유발할 수도 있다. 글루텐은 글루타민- 및 프롤린-풍부 글루테닌 및 프롤라민 단백질 분자의 혼합물이다. 비정상적인 자가면역 반응을 가진 개체의 대부분은 인간 백혈구 항원 (HLA) DQ2 또는 DQ8 분자를 발현한다. 자가면역 반응은 선와 증식(crypt hyperplasia) 및 점막 염증과 함께 소장 내 점막 융모 위축(small intestinal villous atrophy)의 발달을 일으킨다. 셀리악 병의 증상은 개체마다 다를 수 있으며, 피로, 만성 설사(chronic diarrhea), 변비(constipation), 영양소의 흡수 불량, 체중 감소, 복부 팽만, 빈혈(anemia), 뿐만 아니라 골다공증(osteoporosis) 및 내장 악성 종양 (림프종(lymphoma) 및 암종(carcinoma))에 걸릴 실질적으로 향상된 위험 중 하나 이상을 포함할 수도 있다.
글루텐 불내증에 대한 치료는 보통 평생 동안 엄격한 무글루텐 식단을 수반한다. 하지만, 무글루텐 식단은 불편하고, 제한적이며, 글루텐은 피하기 어렵다. 그러므로, 글루텐 불내증의 효과적인 대안 치료가 필요하다.
많은 박테리아 종은 위장관 감염을 유발하는 것으로 알려져 있다. 이러한 감염에 대한 현재의 치료는 항생제에 크게 의존하지만, 점점 더 많은 박테리아 감염은 적어도 일부 항생제에 대하여 저항성이라는 것이 발견되었다. 게다가, 일부 박테리아 종은 그것들을 근절하기 특히 어렵게 만드는 내생포자를 형성한다. 펩신과 같이 위에 존재하는 프로테아제는 일반적으로 내생포자를 죽일 수 없는데, 예를 들어, 내생포자를 보호하는 단백질성 코팅을 분해할 수 없기 때문이다. 그러므로, 박테리아 감염의 효과적인 대안 치료가 필요하다.
발명의 요약
본 발명은 효소 네펜테신이, 특히 낮은 pH (예를 들어, 약 2 내지 3)에서, 단백질 및 올리고펩티드 (글루텐 포함)를 분열시키는 높은 단백질 가수분해 활성을 가지고 있다는 발견에 관한 것이다. 네펜테신 (EC 3.4.23.12)은 다양한 식물 공급원으로부터 분리되거나 농축될 수 있는 식물 기원의 아스파르트 프로테아제, 예를 들어, 보통 열대 지방에서 몽키 컵(monkey cup)으로 알려져 있는 네펜테스(Nepenthes), 육식성 낭상엽 식물(낭상엽 plant)의 낭상엽 분비물이다. Tokes et al., Digestive Enzymes Secreted by the Carnivorous Plant Nepenthes macferlanei L., Planta (Berl.) 119, 39-46 (1974). 네펜테신의 활성은 펩신 (EC 3.4.23.1), 부분적으로 식품 단백질의 펩티드로의 분해에 대한 원인이 되는, 인간의 위에 존재하는 효소보다 약 1000배 더 높다는 것이 발견되었다. 또한 네펜테신이 펩신보다 훨씬 더 많은 이완 특이성을 가지며, 아미노산 잔기 G, S, T, V, I 및 W를 제외한 대부분의 아미노산 잔기 이후를 효과적으로 분열시킨다는 것이 발견되었다. 특히, 그것은 아미노산 잔기 K, R 및 P 이후를 분열시킨다. 그에 비해, 펩신은 소수성 아미노산 잔기 F, L 및 M에 대하여 고효율 분열을 제공하지만, 아미노산 잔기 P, H, K 및 R 이후의 분열은 근본적으로 금지되어 있다.
네펜테신은 두 개의 알려져 있는 아이소폼(isoform)을 갖고 있다: 네펜테신 I (두 개의 변종을 갖는 것으로 알려져 있음: 네펜테신 Ia 및 네펜테신 Ib) 및 II. 두 아이소폼 모두는 펩신보다 아미노산 P 및 Q 둘 다에 대하여 더 높은 분열 친화도를 갖는 것으로 알려져 있다. 놀랍게도, 네펜테신 I 및 네펜테신 II의 조합은 네펜테신 I 단독과 약간 다른 분열 친화도를 갖는다는 것이 발견되었다. 구체적으로, 네펜테신 I 및 네펜테신 II를 포함하는 추출물은 글리아딘의 N-말단 측면에서 아미노산 Q 및 글리아딘의 C-말단 측면에서 아미노산 P 이후를 네펜테신 I 단독보다 더 효과적으로 분열시킨다.
글루텐 불내증 및 관련된 질병 및 증상, 예를 들어, 셀리악 병 및/또는 포진성 피부염은 소장 내 점막에서 글루텐에 대한 환자의 비정상적인 면역 반응에 의해 유발된다. 특정 글루텐 구성요소는 펩신, 트립신, 키모트립신, 등과 같이 위 및 췌장에 존재하는 펩티다제에 의한 분열에 저항성이다. 어떤 이론에도 결부되지 않으면서, 환자의 장관에 도착하기 전에 네펜테신에 의한 글루텐의 비-독성 펩티드로의 분해는 소장에 들어가는 독성 글루텐 단백질 또는 펩티드의 수준을 감소시킨다고 생각된다. 네펜테신이 산 안정하기 때문에, 그것은 위 pH와 호환성이며, 환자의 글루텐 불내증 또는 관련 질병 또는 증상을 조절하기 위해 글루텐을 소화시킨다.
낮은 pH에서 그것의 높은 활성 및 그것의 광범위한 활성을 고려해볼 때, 네펜테신은 위에서 글루텐 단백질을 소화시키는데 특히 유용하다. 글루텐의 비-독성 펩티드로의 분해는 또한 글루텐의 해독으로도 언급된다. 어떤 이론에도 결부되지 않으면서, 프롤린- 및 글루타민-풍부 단백질로 구성된 글루텐의 비-독성 펩티드로의 분해는 펩신과 같은 위 효소보다 네펜테신에 의해 더 효과적으로 달성될 수 있다.
본 발명은 위장관의 박테리아 감염을 치료하는데 네펜테신, 예를 들어, 네펜테신 I 및/또는 네펜테신 II 및 이것들의 유도체의 사용에 더 관련된다. 낮은 pH에서 그것의 높은 활성 및 그것의 광범위한 활성을 고려해볼 때, 네펜테신은 위장관의 박테리아 감염을 치료하는데 유용하다. 어떤 이론에도 결부되지 않으면서, 네펜테신은 박테리아 세포 벽 및 내생포자 코팅을 붕괴시키는데 있어서 위 효소보다 더 효과적이라고 생각된다.
한 양태에서, 글루텐 불내증에 걸린 환자에서 글루텐 불내증을 조절하는 방법이 제공되는데, 이 방법은 네펜테신, 예를 들어, 네펜테신 I 및/또는 네펜테신 II 또는 이것의 유도체의 유효량을 상기 환자에게 투여하는 단계를 포함한다. 한 양태에서, 네펜테신 I 또는 이것의 유도체가 상기 환자에게 투여된다. 한 양태에서, 네펜테신 II 또는 이것의 유도체가 상기 환자에게 투여된다. 한 양태에서, 네펜테신 I 및 네펜테신 II 또는 이것들의 유도체의 혼합물이 상기 환자에게 투여된다.
한 구체예에서, 네펜테신, 예를 들어, 네펜테신 I 및/또는 네펜테신 II 또는 이것의 유도체는 글루텐 불내증에 관련된 질병을 조절하거나 억제하기 위해 네펜테신 또는 이것의 유도체가 글루텐 함유 식품과 조합되도록 식품 첨가제로서 투여된다. 네펜테신 또는 이것의 유도체는 단독으로 또는 이러한 식품과 조합하여 사용될 수 있다. 한 양태에서, 네펜테신 I 또는 이것의 유도체가 사용된다. 한 양태에서, 네펜테신 II 또는 이것의 유도체가 사용된다. 한 양태에서, 네펜테신 I 및 네펜테신 II 또는 이것들의 유도체의 혼합물이 사용된다.
또 다른 양태에서, 환자에서 글루텐 불내증에 의해 매개된 질병을 조절하는 방법이 제공되는데, 이 방법은 네펜테신, 예를 들어, 네펜테신 I 및/또는 네펜테신 II 또는 이것의 유도체의 유효량을 상기 환자에게 투여하는 단계를 포함한다. 이러한 질병은, 단지 한 예로서, 셀리악 병, 밀 알레르기, 글루텐 민감증 및/또는 포진성 피부염을 포함한다. 한 양태에서, 네펜테신 I 또는 이것의 유도체가 상기 환자에게 투여된다. 한 양태에서, 네펜테신 II 또는 이것의 유도체가 상기 환자에게 투여된다. 한 양태에서, 네펜테신 I 및 네펜테신 II 또는 이것들의 유도체의 혼합물이 상기 환자에게 투여된다.
어떤 경우에도, 네펜테신, 예를 들어, 네펜테신 I 및/또는 네펜테신 II 또는 이것의 유도체는 글루텐을 포함하거나 글루텐을 포함하는 것으로 의심되는 식품의 소비 전에, 그와 동시에, 또는 그 직후에 환자에게 투여될 수 있다. 한 양태에서, 네펜테신 I 또는 이것의 유도체가 상기 환자에게 투여된다. 한 양태에서, 네펜테신 II 또는 이것의 유도체가 상기 환자에게 투여된다. 한 양태에서, 네펜테신 I 및 네펜테신 II 또는 이것들의 유도체의 혼합물이 상기 환자에게 투여된다.
또 다른 양태에서, 필요로 하는 환자에서, 글루텐 불내증 또는 관련된 질병, 예를 들어, 셀리악 병, 밀 알레르기, 글루텐 민감증 또는 포진성 피부염을 조절하는 방법이 제공되며, 환자에 의한 소비 전에 글루텐을 포함하거나 글루텐을 포함하는 것으로 의심되는 식품에 네펜테신의 유효량을 처리하는 단계를 포함한다. 한 양태에서, 상기 식품은 네펜테신 I 또는 이것의 유도체의 유효량이 처리된다. 한 양태에서, 상기 식품은 네펜테신 II 또는 이것의 유도체의 유효량이 처리된다. 한 양태에서, 상기 실품은 네펜테신 I 및 네펜테신 II 또는 이것들의 유도체의 혼합물의 유효량이 처리된다.
또 다른 양태에서, 네펜테신, 예를 들어, 네펜테신 I 및/또는 네펜테신 II 또는 이것의 유도체를 포함하는 식품 또는 조성물이 제공된다. 한 양태에서, 상기 식품 또는 조성물은 네펜테신 I 또는 이것의 유도체를 포함한다. 한 양태에서, 상기 식품 또는 조성물은 네펜테신 II 또는 이것의 유도체를 포함한다. 한 양태에서, 상기 식품 또는 조성물은 네펜테신 I 및 네펜테신 II 또는 이것들의 유도체의 혼합물을 포함한다.
또 다른 양태에서, 프롤린 잔기에서 글루텐 단백질의 분열을 최적화하기 위한 조성물이 제공되는데, 재조합 네펜테신 I 및 재조합 네펜테신 II의 혼합물을 포함한다. 한 양태에서, 글루타민 잔기에서 글루텐 단백질의 분열을 최적화하기 위한 조성물이 제공되는데, 재조합 네펜테신 I 및 재조합 네펜테신 II의 혼합물을 포함한다.
또 다른 양태에서, 단편화된 글루텐을 포함하는 조성물이 제공되는데, 조성물은 글루텐의 프롤린 잔기에서 글루텐의 분열에 의해 생산된 글루텐 단편에서 풍부하다. 한 양태에서, 단편화된 글루텐을 포함하는 조성물이 제공되는데, 조성물은 글루타민 잔기에서 글루텐의 분열에 의해 생산된 글루텐 단편에서 풍부하다.
또 다른 양태에서, 글루텐을 포함하는 단백질을 소화시키는 방법이 제공되는데 이 방법은 상기 단백질을 네펜테신 I 및/또는 네펜테신 II의 유효량과 접촉시키는 단계를 포함한다.
또 다른 양태에서, 재조합 네펜테신, 예를 들어, 네펜테신 I 및/또는 네펜테신 II 또는 이것의 유도체를 생산하는 방법이 제공되는데, 방법은 상기 네펜테신 또는 이것의 상동체를 얻기 위해서 선택된 숙주 유기체에서 네펜테신 또는 이것의 상동체를 암호화하고, 적절하게 설계된 벡터로 삽입되는 핵산 서열을 발현시키는 단계를 포함한다. 한 양태에서, 재조합 네펜테신은 네펜테신 I 또는 이것의 유도체이다. 한 양태에서, 재조합 네펜테신은 네펜테신 II 또는 이것의 유도체이다. 한 양태에서, 재조합 네펜테신은 네펜테신 I 및 네펜테신 II 또는 이것들의 유도체의 혼합물이다.
또 다른 양태에서, 재조합 네펜테신 또는 이것의 유도체를 포함하는 조성물이 제공된다. 한 양태에서, 재조합 네펜테신은 재조합 네펜테신 I 또는 이것의 유도체이다. 한 양태에서, 재조합 네펜테신은 재조합 네펜테신 II 또는 이것의 유도체이다. 한 양태에서, 재조합 네펜테신은 재조합 네펜테신 I 및 재조합 네펜테신 II 또는 이것들의 유도체의 혼합물이다.
또 다른 양태에서, 환자에서 위장관의 박테리아 또는 기생충 감염을 예방하거나 치료하는 방법이 제공되는데, 이 방법은 치료적으로 네펜테신, 네펜테신, 예를 들어, 네펜테신 I 및/또는 네펜테신 II 또는 이것의 유도체의 유효량을 환자에게 투여하는 단계를 포함한다. 한 양태에서, 네펜테신 I 또는 이것의 유도체가 상기 환자에게 투여된다. 한 양태에서, 네펜테신 II 또는 이것의 유도체가 상기 환자에게 투여된다. 한 양태에서, 네펜테신 I 및 네펜테신 II 또는 이것들의 유도체의 혼합물이 상기 환자에게 투여된다.
본 발명의 이 및 다른 양태들은 하기 본문에서 더 설명될 것이다.
도면의 간단한 설명
도 1은 (A) 분열 부위의 P1 또는 N-말단 측면 및 (B) 분열 부위의 P1' 또는 C-말단 측면에서 네펜테신 분열 선호도를 나타낸다. 데이터는 아미노산 타입에 따라 그룹화되고 Hamuro et al. Specificity of immobilized porcine pepsin in H/D exchange compatible conditions. Rapid Communications in Mass Spectrometry 22(7):1041-1046 (2008)의 펩신 데이터의 유사한 렌더링(rendering)과 비교된다. 검은 막대는 네펜테신 소화를 나타내고 회색 막대는 펩신 소화를 나타낸다. % 분열은 그 세트에서 주어진 잔기의 총수에 비해 주어진 잔기에서 관찰된 분열의 수를 나타낸다. 네펜테신 데이터는 6개의 변성된 단백질의 소화로부터 얻었으며, 실시예 2에서 설명된 바와 같다.
도 2는 도메인 타입에 따라 배열된 XRCC4 합성물 펩티드 서열 맵(map)을 나타낸다. 펩티드는 4개의 다른 효소:기질 비 (65:1 내지 520:1, 밝은 회색/막대의 상부)로 펩신 소화를 사용하여, 및 4개의 다른 효소:기질 비 (0.0075:1 내지 0.38:1, 막대의 진회색 하부)로 네펜테신 소화를 사용하여 얻어졌다.
도 3은 네펜테신 소화 후 얻어진 펩티드의 평균 MASCOT 점수를 나타내며, C-말단 아미노산에 의해 그룹화된다. 각 계산에 사용된 펩티드의 수는 말단 아미노산과 관련되며, 막대 위에 있다. 펩티드는 6개의 변성된 단백질의 소화로부터 얻어졌으며, 실시예 2에서 설명된 바와 같다.
도 4는 효소:기질 비의 범위 (범례에서 나타남)에서 (A) 네펜테신 및 (B) 펩신으로 소화된 XRCC4의 펩티드 이온 크로마토그램 (PIC)을 나타낸다. 효소에 의한 소화에 대한 PIC는 컬럼 상에 기질의 같은 질량-로딩으로부터 발생되었다.
도 5는 37 ℃에서 1, 5, 10, 15, 30, 60, 130, 360 또는 810분 후, LC-MS/MS를 사용하여 밀의 글리아딘의 네펜테신 소화로부터 확인된 모든 펩티드의 평균 길이를 나타낸다. 점수에 대한 95% 신뢰 컷-오프(cut-off) (p<0.05)는 거짓 긍정(false positive) 확인을 제거하기 위해 사용되었다. 펩티드 길이의 상대적 표준 편차는 삽도에서 나타난다.
도 6은 37 ℃에서 1, 5, 10, 15, 30, 60, 130, 360 또는 810분 소화 후 LC-MS/MS에 의해 확인된 펩티드의 수를 나타내며, 길이에 의해 그룹화된다. 데이터는 도 5에서와 같다.
도 7은 37 ℃에서 10, 60, 120, 360 또는 810분 소화 후 특정 길이를 얻을 확률로서, 도 5에서와 같은 데이터를 나타낸다.
도 8은 (A) 분열 부위의 P1 또는 N-말단 측면 및 (B) 분열 부위의 P1' 또는 C-말단 측면에서 네펜테신 분열 선호도를 나타낸다. 각각의 잔기에 대하여 왼쪽 막대는 네펜테신 추출물로의 소화를 나타내고, 중간 막대는 정제된 네펜테신 추출물로의 소화를 나타내며, 오른쪽 막대는 재조합 네펜테신 I로의 소화를 나타낸다. % 분열은 존재하는 펩티드의 총수에 비해 주어진 잔기에서 관찰된 분열의 수를 나타낸다. 네펜테신 데이터는 글리아딘의 소화로부터 얻어졌으며, 실시예 9에서 설명된 바와 같다.
도 9는 네펜테스 미라빌리스(Nepenthes mirabilis), 네펜테스 그라실리스(Nepenthes gracilis), 네펜테스 알라타(Nepenthes alata), 지 마이스(Zea mays), 및 오리자 사티바(Oryza sativa)의 네펜테신 I, 및 네펜테스 미라빌리스, 네펜테스 그라실리스, 지 마이스, 및 오리자 사티바의 네펜테신 II에 대한 단백질 서열의 정렬을 나타낸다.
도 10은 다른 종 사이에서 네펜테신 단백질의 관련성을 나타내는 계통수(phylogenetic tree)를 나타낸다.
도 1은 (A) 분열 부위의 P1 또는 N-말단 측면 및 (B) 분열 부위의 P1' 또는 C-말단 측면에서 네펜테신 분열 선호도를 나타낸다. 데이터는 아미노산 타입에 따라 그룹화되고 Hamuro et al. Specificity of immobilized porcine pepsin in H/D exchange compatible conditions. Rapid Communications in Mass Spectrometry 22(7):1041-1046 (2008)의 펩신 데이터의 유사한 렌더링(rendering)과 비교된다. 검은 막대는 네펜테신 소화를 나타내고 회색 막대는 펩신 소화를 나타낸다. % 분열은 그 세트에서 주어진 잔기의 총수에 비해 주어진 잔기에서 관찰된 분열의 수를 나타낸다. 네펜테신 데이터는 6개의 변성된 단백질의 소화로부터 얻었으며, 실시예 2에서 설명된 바와 같다.
도 2는 도메인 타입에 따라 배열된 XRCC4 합성물 펩티드 서열 맵(map)을 나타낸다. 펩티드는 4개의 다른 효소:기질 비 (65:1 내지 520:1, 밝은 회색/막대의 상부)로 펩신 소화를 사용하여, 및 4개의 다른 효소:기질 비 (0.0075:1 내지 0.38:1, 막대의 진회색 하부)로 네펜테신 소화를 사용하여 얻어졌다.
도 3은 네펜테신 소화 후 얻어진 펩티드의 평균 MASCOT 점수를 나타내며, C-말단 아미노산에 의해 그룹화된다. 각 계산에 사용된 펩티드의 수는 말단 아미노산과 관련되며, 막대 위에 있다. 펩티드는 6개의 변성된 단백질의 소화로부터 얻어졌으며, 실시예 2에서 설명된 바와 같다.
도 4는 효소:기질 비의 범위 (범례에서 나타남)에서 (A) 네펜테신 및 (B) 펩신으로 소화된 XRCC4의 펩티드 이온 크로마토그램 (PIC)을 나타낸다. 효소에 의한 소화에 대한 PIC는 컬럼 상에 기질의 같은 질량-로딩으로부터 발생되었다.
도 5는 37 ℃에서 1, 5, 10, 15, 30, 60, 130, 360 또는 810분 후, LC-MS/MS를 사용하여 밀의 글리아딘의 네펜테신 소화로부터 확인된 모든 펩티드의 평균 길이를 나타낸다. 점수에 대한 95% 신뢰 컷-오프(cut-off) (p<0.05)는 거짓 긍정(false positive) 확인을 제거하기 위해 사용되었다. 펩티드 길이의 상대적 표준 편차는 삽도에서 나타난다.
도 6은 37 ℃에서 1, 5, 10, 15, 30, 60, 130, 360 또는 810분 소화 후 LC-MS/MS에 의해 확인된 펩티드의 수를 나타내며, 길이에 의해 그룹화된다. 데이터는 도 5에서와 같다.
도 7은 37 ℃에서 10, 60, 120, 360 또는 810분 소화 후 특정 길이를 얻을 확률로서, 도 5에서와 같은 데이터를 나타낸다.
도 8은 (A) 분열 부위의 P1 또는 N-말단 측면 및 (B) 분열 부위의 P1' 또는 C-말단 측면에서 네펜테신 분열 선호도를 나타낸다. 각각의 잔기에 대하여 왼쪽 막대는 네펜테신 추출물로의 소화를 나타내고, 중간 막대는 정제된 네펜테신 추출물로의 소화를 나타내며, 오른쪽 막대는 재조합 네펜테신 I로의 소화를 나타낸다. % 분열은 존재하는 펩티드의 총수에 비해 주어진 잔기에서 관찰된 분열의 수를 나타낸다. 네펜테신 데이터는 글리아딘의 소화로부터 얻어졌으며, 실시예 9에서 설명된 바와 같다.
도 9는 네펜테스 미라빌리스(Nepenthes mirabilis), 네펜테스 그라실리스(Nepenthes gracilis), 네펜테스 알라타(Nepenthes alata), 지 마이스(Zea mays), 및 오리자 사티바(Oryza sativa)의 네펜테신 I, 및 네펜테스 미라빌리스, 네펜테스 그라실리스, 지 마이스, 및 오리자 사티바의 네펜테신 II에 대한 단백질 서열의 정렬을 나타낸다.
도 10은 다른 종 사이에서 네펜테신 단백질의 관련성을 나타내는 계통수(phylogenetic tree)를 나타낸다.
본 발명의 더 상세한 설명
I. 정의
달리 정의되지 않으면, 본원에서 사용된 모든 기술적 및 과학적 용어는 본 발명이 속한 업계의 당업자에 의해 보통 이해되는 바와 같은 의미를 갖는다. 본원에서 설명된 것들과 유사하거나 동등한 어떤 방법 및 재료도 본 발명의 실행 또는 테스트에 사용될 수 있지만, 바람직한 방법, 디바이스, 및 재료가 지금 설명된다. 본원에서 인용된 모든 기술 및 특허 간행물은 그 전문이 본원에 참고로 포함된다. 본원에서 어떤 것도 선행 발명의 장점에 의해 이러한 개시물을 선행할 자격이 있다고 해석 되어서는 안 된다.
본 개시물의 실행은, 달리 지시되지 않으면, 분자 생물학 (재조합 기술 포함), 미생물학, 세포 생물학, 생화학 및 면역학의 통상적인 기술을 이용하는데, 이것은 업계의 기술 내에 있다. 이러한 기술은 문헌에서, 예를 들어, 하기 간행물에서 완벽하게 설명된다. 예를 들어, Sambrook and Russell eds. MOLECULAR CLONING: A LABORATORY MANUAL, 3rd edition (2001); 시리즈 CURRENT PROTOCOLS IN MOLECULAR BIOLOGY (F. M. Ausubel et al. eds. (2007)); 시리즈 METHODS IN ENZYMOLOGY (Academic Press, Inc., N.Y.); PCR 1: A PRACTICAL APPROACH (M. MacPherson et al. IRL Press at Oxford University Press (1991)); PCR 2: A PRACTICAL APPROACH (M.J. MacPherson, B.D. Hames and G.R. Taylor eds. (1995)); ANTIBODIES, A LABORATORY MANUAL (Harlow and Lane eds. (1999)); CULTURE OF ANIMAL CELLS: A MANUAL OF BASIC TECHNIQUE (R.I. Freshney 5th edition (2005)); OLIGONUCLEOTIDE SYNTHESIS (M. J. Gait ed. (1984)); Mullis et al. 미국 특허 번호 4,683,195; NUCLEIC ACID HYBRIDIZATION (B. D. Hames & S. J. Higgins eds. (1984)); NUCLEIC ACID HYBRIDIZATION (M.L.M. Anderson (1999)); TRANSCRIPTION AND TRANSLATION (B. D. Hames & S. J. Higgins eds. (1984)); IMMOBILIZED CELLS AND ENZYMES (IRL Press (1986)); B. Perbal, A PRACTICAL GUIDE TO MOLECULAR CLONING (1984); GENE TRANSFER VECTORS FOR MAMMALIAN CELLS (J. H. Miller and M. P. Calos eds. (1987) Cold Spring Harbor Laboratory); GENE TRANSFER AND EXPRESSION IN MAMMALIAN CELLS (S.C. Makrides ed. (2003)) IMMUNOCHEMICAL METHODS IN CELL AND MOLECULAR BIOLOGY (Mayer and Walker, eds., Academic Press, London (1987)); WEIR'S HANDBOOK OF EXPERIMENTAL IMMUNOLOGY (L.A. Herzenberg et al. eds (1996))을 참고하면 된다.
명세서 및 청구범위에서 사용된 바와 같이, 단수형 "a", "an" 및 "the"는 문맥에서 분명히 달리 지시하지 않으면 복수의 지시대상을 포함한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "포함하는"은 조성물 및 방법이 언급된 요소들을 포함하지만, 다른 것들을 제외하지 않는다는 것을 의미하려는 것이다. "본질적으로 ~로 구성된"은 조성물 및 방법을 한정하기 위해 사용될 때, 조합에 대하여 어떤 필수적으로 중요한 다른 요소들을 제외한다는 것을 의미할 것이다. 예를 들어, 본질적으로 본원에서 한정된 요소로 구성된 조성물은 본 발명의 기본적이고 새로운 특징에 실질적으로 영향을 미치지 않는 다른 요소들을 제외하지 않을 것이다. "~로 구성된"은 미량 이상의 다른 성분 및 언급된 실질적인 방법 단계를 제외한다는 것을 의미할 것이다. 이 전이부(transition term) 각각에 의해 한정된 구체예는 본 발명의 범위 내에 있다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "글루텐"은 일반적으로 밀 또는 보리 및 호밀을 포함하는 관련 곡물 종에 존재하는 단백질을 나타내는데, 이것은 특정 개체에 대하여 잠재적으로 해로운 효과를 갖는다. 글루텐 단백질은 α-글리아딘, β-글리아딘, γ-글리아딘 및 ω-글리아딘과 같은 글리아딘을 포함하는데, 이것은 모노머 단백질이고, 글루테닌은 이황화 결합에 의해 결합된 고분자량 및 저분자량 서브유닛의 응집체의 고도로 이질적인 혼합물이다. 많은 밀 글루텐 단백질이 특성화되었는데, 예를 들어, Woychik et al, Amino Acid Composition of Proteins in 밀 Gluten, J. Agric. Food Chem., 9(4), 307-310 (1961)을 참고하면 된다. 본원에서 사용된 용어 글루텐은 글루텐 함유 식품의 글루텐 단백질의 정상적인 인간 소화로부터 유래될 수 있고 비정상적인 면역 반응을 유발하는 올리고펩티드를 포함한다. 이 올리고펩티드 중 일부는 정상적인 소화 효소에 대하여 저항성이다. 상기 언급된 단백질 및 올리고펩티드를 포함하는 글루텐은 글루텐 불내증에 걸린 환자의 실리악 스프루(celiac sprue)에서 T 세포에 대한 항원의 역할을 하는 것으로 생각된다.
용어 "네펜테신"은 효소 번호(Enzyme Commission number) EC 3.4.23.12를 가진 아스파르트 프로테아제를 나타내며, 네펜테신의 모든 아이소폼 및 변종, 예를 들어, 네펜테신 I 및 네펜테신 II, 및 재조합 네펜테신, 및 이것들의 염을 포함한다. 염은 네펜테신에 의해 형성된 상기 염을 나타내며 하나 이상의 염기 또는 하나 이상의 산을 가지며, 유리 네펜테신의 생물학적 유효성 및 속성을 보유하고 생물학적으로 또는 달리 바람직하지 못한 것은 아니다. 무기 염기로부터 유래된 염은 나트륨, 칼륨, 리튬, 암모늄, 칼슘, 마그네슘, 철, 아연, 구리, 망간, 알루미늄 염 등을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 유기 염기로부터 유래된 염은 1차, 2차, 및 3차 아민의 염, 자연 발생한 치환된 아민을 포함하는 치환된 아민, 사이클릭 아민 및 염기성 이온 교환 레진, 예를 들어, 이소프로필아민, 트리메틸아민, 디에틸아민, 트리에틸아민, 트리프로필아민, 에탄올아민, 2-디메틸아미노에탄올, 2-디에틸아미노에탄올, 디시클로헥실아민, 리신, 아르기닌, 히스티딘, 카페인, 프로카인, 히드라바민, 콜린, 베타인, 에틸렌디아민, 글루코사민, 메틸글루카민, 테오브로민, 퓨린, 피페라진, 피페리딘, N-에틸피페리딘, 폴리아민 레진 등을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 염을 형성할 수 있는 산은 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 등과 같은 무기산, 및 아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 피루브산, 옥살산, 말레산, 말론산, 숙신산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 신남산, 만델산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, p-톨루엔술폰산, 살리실산 등과 같은 유기산을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
네펜테신 유도체는 생물학적 등가물, 단편 및 연장된 네펜테신, 및 이것들의 염을 포함하는데, 이것은 단백질 가수분해 활성을 보유한다. 일부 구체예에서, 네펜테신 유도체는 네펜테신의 생물학적 등가물을 포함한다. "생물학적 등가물"은 네펜테신과 적어도 약 80 % 상동성 또는 동일성 또는 대안으로, 적어도 약 85 %, 또는 대안으로 적어도 약 90 %, 또는 대안으로 적어도 약 95 %, 또는 대안으로 98 % 상동성을 가진 것들, 또는 대안으로 엄중 조건 하에서 네펜테신을 암호화하는 뉴클레오티드 서열에 잡종화하는 한편, 원하는 구조를 유지하고 네펜테신의 단백질 가수분해 활성의 적어도 일부를 나타내는 폴리뉴클레오티드에 의해 암호화된 폴리펩티드 또는 단백질 또는 그것의 보충물을 포함한다.
일부 구체예에서, 네펜테신 유도체는 전체 네펜테신 단백질 중 적어도 약 20개의 인접한 아미노산, 또는 적어도 약 50개의 인접한 아미노산을 갖거나, 100개 이상의 인접한 아미노산을 포함하는 네펜테신의 단편이며, 최대 네펜테신의 완전한 단백질도 된다. 네펜테신 유도체는 또한 추가적인 서열을 가진 네펜테신을 포함한다.
일부 구체예에서, 네펜테신 유도체는 네펜테신의 단백질 가수분해 활성의 적어도 약 10 %, 또는 네펜테신의 단백질 가수분해 활성의 적어도 약 50 %, 또는 적어도 약 70 %, 또는 적어도 약 90 % 또는 네펜테신의 단백질 가수분해 활성의 100 % 이상을 갖는다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "이것의 생물학적 등가물"은 참조 단백질, 항체, 폴리펩티드 또는 핵산을 나타낼 때 최소한의 상동성을 갖는 한편 원하는 구조 또는 기능성을 유지하는 것을 의미하는 "이것의 등가물"과 동의어인 것으로 의도된다. 대안의 구체예에서, 용어 폴리뉴클레오티드의 "생물학적 등가물"은 엄중 조건 하에서 참조 폴리뉴클레오티드 또는 그것의 보체에 잡종화하는 것을 나타낸다. 본원에서 구체적으로 언급되지 않으면, 본원에서 언급된 어떤 폴리뉴클레오티드, 폴리펩티드 또는 단백질은 또한 이것의 등가물을 포함하는 것으로 생각된다. 예를 들어, 등가물은 참조 단백질, 폴리펩티드 또는 핵산에 대하여 적어도 약 80 % 상동성 또는 동일성 및 대안으로, 적어도 약 85 %, 또는 대안으로 적어도 약 90 %, 또는 대안으로 적어도 약 95 %, 또는 대안으로 98 %, 또는 대안으로 99 % 상동성 또는 서열 동일성인 것으로 의도되고 실질적으로 동등한 생물학적 활성을 나타낸다.
또 다른 서열에 대하여 특정 퍼센트 (예를 들어, 80%, 85%, 90%, 또는 95%)의 "서열 동일성"을 갖는 폴리뉴클레오티드 또는 폴리뉴클레오티드 영역 (또는 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 영역)은, 정렬될 때, 두 서열을 비교하는데 있어서 염기 (또는 아미노산)의 상기 퍼센트가 같다는 것을 의미한다. 정렬 및 퍼센트 상동성 또는 서열 동일성은 업계에 알려져 있는 소프트웨어 프로그램, 예를 들어, Current Protocols in Molecular Biology (Ausubel et al, eds. 1987) 부록 30, 섹션 7.7.18, 표 7.7.1에서 설명된 것들을 사용하여 결정될 수 있다. 바람직하게는, 디폴트 파라미터(default parameter)가 정렬에 사용된다. 한 정렬 프로그램은 BLAST이며, 디폴트 파라미터를 사용한다. 프로그램의 예는 BLASTN 및 BLASTP를 포함하며, 다음 디폴트 파라미터를 사용한다: 유전 암호 = 표준; 필터 = 없음; 가닥 = 둘 다; 컷오프 = 60; 예상값 = 10; 매트릭스 = BLOSUM62; 설명 = 50개의 서열; 분류 = HIGH SCORE; 데이터베이스 = 비-다중, GenBank + EMBL + DDBJ + PDB + GenBank CDS 번역 + SwissProtein + SPupdate + PIR. 이 프로그램들의 상세한 설명은 다음 인터넷 주소에서 발견될 수 있다: ncbi.nlm.nih.gov/cgi-bin/BLAST.
적합한 발현 벡터는 조절 요소, 예를 들어, 이러한 DNA의 발현을 조절할 수 있는 프로모터 영역 및/또는 인핸서(enhancer)에 작동 가능하게 결합된 폴리뉴클레오티드를 발현할 수 있는 벡터를 포함한다. 따라서, 발현 벡터는 재조합 DNA 또는 RNA 구조, 예를 들어, 플라스미드, 파지, 재조합 바이러스 또는 적절한 숙주 세포로 도입 시 삽입된 DNA의 발현을 일으키는 다른 벡터를 나타낸다. 적절한 발현 벡터는 진핵 세포 및/또는 원핵 세포에서 복제 가능한 것들 및 에피솜을 유지하는 것들 또는 숙수 세포 게놈으로 통합된 것들을 포함한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "벡터"는 벡터가, 예를 들어, 형질전환의 과정에 의해 세포 내에 배치될 때 복제될 수 있도록 온전한 레플리콘(replicon)을 포함하는 비-염색체 핵산을 나타낸다. 벡터는 바이러스성 또는 비-바이러스성일 수도 있다. 바이러스성 벡터는 레트로바이러스(retrovirus), 아데노바이러스(adenovirus), 헤르페스바이러스(herpesvirus), 파포바이러스(papovirus), 또는 그렇지 않으면 변형된 자연 발생한 바이러스를 포함한다. 핵산을 전달하기 위한 예시적 비-바이러스성 벡터는 네이키드(naked) DNA; 단독으로 또는 양이온성 폴리머와 조합하여, 양이온성 지질과 복합체를 형성하는 DNA; 음이온성 및 양이온성 리포솜; DNA-단백질 복합체 및 불균질 폴리리신, 한정된 길이의 올리고펩티드, 및 폴리에틸렌 이민과 같은 양이온성 폴리머와 함께 응결된, 일부 경우에서는 리포솜에 함유된, DNA를 포함하는 입자; 및 바이러스 및 폴리리신-DNA를 포함하는 3원(ternary) 복합체의 사용을 포함한다.
비-바이러스성 벡터는 시험관 내(in vitro), 생체 내(in vivo) 또는 생체 외(ex-vivo)에서 표적 세포로 전달될 수 있는 이종 기원 폴리뉴클레오티드를 포함하는 플라스미드를 포함할 수도 있다. 이종 기원 폴리뉴클레오티드는 원하는 서열을 포함할 수 있고 하나 이상의 조절 요소에 작동 가능하게 결합될 수도 있으며 원하는 핵산 서열의 전사를 제어할 수도 있다. 본원에서 사용된 바와 같이, 벡터는 궁극적인 표적 세포 또는 대상체에서 복제할 수 있을 필요는 없다. 용어 벡터는 발현 벡터 및 클로닝 벡터를 포함할 수도 있다.
"상동성" 또는 "동일성" 또는 "유사성"은 두 개의 펩티드 사이 또는 두 개의 핵산 분자 사이의 서열 유사성을 나타낸다. 상동성은 비교의 목적을 위해 정렬될 수도 있는 각 서열에서의 위치를 비교함으로써 결정될 수 있다. 비교된 서열에서 위치가 같은 염기 또는 아미노산에 의해 사용될 때, 분자는 상기 위치에서 상동성이다. 서열 사이에서 상동성의 정도는 서열에 의해 공유된 일치 또는 상동성 위치의 수의 함수이다. "관련되지 않은" 또는 "비-상동" 서열은 본 개시물의 서열 중 하나와 40% 미만의 동일성, 또는 대안으로 25% 미만의 동일성을 공유한다.
"잡종화"는 다른 "엄중도(stringency)"의 조건하에서 수행될 수 있는 잡종화 반응을 나타낸다. 잡종화 반응의 엄중도를 증가시키는 조건은 널리 알려져 있고 업계에 공개되어 있다: 예를 들어, Sambrook and Russell eds. (2001) Molecular Cloning: A Laboratory Manual, 3rd edition을 참고하면 된다. 관련 조건의 예는 (엄중도를 증가시키기 위해서) 다음을 포함한다: 25℃, 37℃, 50℃, 및 68℃의 배양 온도; 10 X SSC, 6 X SSC, 1 X SSC, 0.1 X SSC의 버퍼 농도 (SSC는 0.15 M NaCl 및 15 mM 시트레이트 버퍼이다) 다른 버퍼 시스템을 사용하는 그것들의 등가물; 0%, 25%, 50%, 및 75%의 포름아미드 농도; 5분 내지 24시간의 배양 시간 및 증가한 기간, 증가한 빈도, 또는 감소한 버퍼 농도의 세척.
한 구체예에서, "치료적 유효량"은 환자의 증상의 예방 또는 개선 또는 원하는 생물학적 결과, 예를 들어, 개선된 임상적 징후, 지연된 발병, 등을 일으키는 화합물의 양을 나타낸다. 유효량은 당업자에 의해 결정될 수 있다. 선택된 투약 수준은 치료되는 질병의 심각도, 및 치료되는 환자의 선행 병력에 의존할 수 있다. 하지만, 원하는 치료적 효과를 달성하고 원하는 효과를 달성할 때까지 투약량을 점점 증가시키는데 필요한 것보다 더 낮은 수준으로 화합물의 투여를 시작하는 것은 업계의 기술 내에 있다.
"동시 투여", 또는 동시-투여는, 본원에서 사용된 바와 같이, 서로 함께, 또는 전 또는 후의 약제의 투여를 포함한다.
용어 "조절하다" 또는 "조절하는"은 대상체, 예를 들어, 포유동물에서 질환 또는 장애의 어떤 치료도 의미하며, 다음을 포함한다:
● 질환 또는 장애에 대한 예방 또는 보호, 즉, 비정상적인 생물학적 반응 또는 증상이 발달하지 않게 하는 것;
● 질환 또는 장애의 억제, 즉, 비정상적인 생물학적 반응 및/또는 임상적 증상의 발달을 저지하거나 억제하는 것; 및/또는
● 질환 또는 장애의 완화, 즉, 비정상적인 생물학적 반응 및/또는 임상적 증상의 퇴행을 유발하는 것.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "예방하다"는 필요로 하는 환자의 예방적 치료를 나타낸다. 예방적 치료는 질병으로 고통받을 위험이 있는 대상체에게 적절한 용량의 치료제를 제공하여, 이로 인해 질병의 발병을 실질적으로 방지함으로써 달성될 수 있다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "질병"은 본원에서 제공된 화합물, 조성물 및 방법이 사용되는 질환 상태를 나타낸다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "환자" 또는 "대상체"는 포유동물을 나타내며 인간 및 비-인간 포유동물을 포함한다. 본원의 특정 구체예에서, 환자 또는 대상체는 인간이다.
용어 "약"은 수치 값 앞에 사용될 때 값이 타당한 범위, 예를 들어, ± 5%, ± 1%, 및 ± 0.2% 내에서 다를 수도 있다는 것을 나타낸다.
II. 방법
한 양태에서, 글루텐 불내증에 걸린 환자에서 글루텐 불내증을 조절하는 방법이 제공되는데, 이 방법은 네펜테신, 예를 들어, 네펜테신 I 및/또는 네펜테신 II, 또는 이것의 유도체의 유효량을 상기 환자에게 투여하는 단계를 포함한다.
한 구체예에서, 네펜테신 또는 이것의 유도체는 글루텐 불내증과 관련된 질병을 조절하거나 억제하기 위해 네펜테신 또는 이것의 유도체가 글루텐 함유 식품과 관련된 식품 첨가제로서 투여된다. 네펜테신 또는 이것의 유도체는 단독으로 또는 이러한 식품과 조합하여 사용될 수 있다.
또 다른 양태에서, 환자에서 글루텐 불내증에 의해 매개된 질병을 조절하는 방법이 제공되는데, 이 방법은 네펜테신 또는 이것의 유도체의 유효량을 상기 환자에게 투여하는 단계를 포함한다. 이러한 질병은 단지 예의 방법으로 셀리악 병, 밀 알레르기, 글루텐 민감증 및 포진성 피부염을 포함한다. 네펜테신 또는 이것의 유도체는 글루텐을 포함하거나 글루텐을 포함하는 것으로 의심되는 식품의 섭취 전에, 동시에, 또는 직후에 투여될 수 있다.
일부 구체예에서, 네펜테신, 예를 들어, 네펜테신 I 및/또는 네펜테신 II 또는 이것의 유도체는 글루텐을 포함하거나 또는 글루텐을 포함하는 것으로 의심되는 식품의 환자에 의한 섭취 전에 환자에게 투여된다. 일부 구체예에서, 네펜테신 또는 이것의 유도체는 네펜테신 또는 이것의 유도체가 환자가 섭취할 식품에서 글루텐을 변성시키는데 적어도 부분적으로 효과적인 (예를 들어, 원래 활성의 적어도 약 10 %, 20 %, 50 %, 70 %, 90 %) 기간 내에 투여된다. 일부 구체예에서, 네펜테신 또는 이것의 유도체는 환자에 의한 식품의 섭취 전 약 4시간, 3시간, 2시간, 1시간, 또는 30분 내에 투여된다.
일부 구체예에서, 네펜테신 또는 이것의 유도체는 글루텐을 포함하거나 또는 글루텐을 포함하는 것으로 의심되는 식품의 환자에 의한 섭취와 동시에 환자에게 투여된다. 일부 구체예에서, 네펜테신 또는 이것의 유도체는 식품, 예를 들어, 식품에 대한 성분 또는 첨가제와 함께 투여된다. 일부 구체예에서, 네펜테신 또는 이것의 유도체는 식품과는 별도로 투여된다.
일부 구체예에서, 네펜테신 또는 이것의 유도체는 글루텐을 포함하거나 또는 글루텐을 포함하는 것으로 의심되는 식품의 환자에 의한 섭취 직후에 환자에게 투여된다. 일부 구체예에서, 네펜테신 또는 이것의 유도체는 식품에서 글루텐의 적어도 일부 (예를 들어, 적어도 약 10 %, 20 %, 50 %, 70 %, 90 %)가 여전히 환자의 위 속에 있는 기간 내에 투여된다. 일부 구체예에서, 네펜테신 또는 이것의 유도체는 환자에 의한 식품의 섭취 후 4시간, 3시간, 2시간, 1시간, 또는 30분 내에 투여된다.
또 다른 양태에서, 환자에서 위장관의 박테리아 또는 기생충 감염을 예방하거나 치료하는 방법이 제공되는데, 이 방법은 네펜테신 또는 이것의 유도체의 유효량을 포함하는 조성물을 상기 환자에게 투여하는 단계를 포함한다. 단지 예의 방법으로서, 이러한 박테리아 감염은 바실루스 세레우스(Bacillus cereus), 바실루스 안트라시스(Bacillus anthracis), 헬리코박터 파이로리(Helicobacter pylori), 살모넬라(Salmonella), 캠필로박터(Campylobacter), 대장균(E. coli), 시겔라(Shigella), 클로스트리듐 디피실레(Clostridium difficile), 비브리오 콜레래(Vibrio cholerae), 스타필로코쿠스 아우레우스(Staphylococcus aureus), 클로스트리듐 퍼프링겐스(Clostridium perfringens), 클로스트리듐 보툴리늄(Clostridium botulinum), 캠필로박터 제주니(Campylobacter jejuni), 및 리스테리아 모노사이토게네스(Listeria monocytogenes)와 같은 박테리아에 의해 유발될 수도 있다. 한 양태에서, 상기 조성물은 네펜테신 I 또는 이것의 유도체를 포함한다. 한 양태에서, 상기 조성물은 네펜테신 II 또는 이것의 유도체를 포함한다. 한 양태에서, 상기 조성물은 네펜테신 I 및 네펜테신 II 또는 이것들의 유도체의 혼합물을 포함한다.
클로스트리듐 디피실레는 집단의 일부분에서 자연 발생한 장내 세균총(intestinal flora)이다. 하지만, 대부분의 사람들은 박테리아의 포자를 소화시킴으로써 병원, 양로원, 또는 유사한 시설의 환자로서 클로스트리듐 디피실레에 노출된다. 클로스트리듐 디피실레는 보통 정상 장내 세균총을 파괴하는 광범위 항생제의 처리로 인해 기회감염성 조건 하에서 위장관에 급속히 퍼질 수 있다. 박테리아는 위확대증(bloating), 설사, 및 극심한 복통을 유발할 수 있는 독소를 방출한다. 클로스트리듐 디피실레 감염은 위막성 대장염(pseudomembranous colitis)의 가장 흔한 원인이며, 이것은 드문 경우에서 생명을 위협하는 중독성 거대 결장증(toxic megacolon)으로 진행한다. 클로스트리듐 디피실레의 비율은 많은 수의 장기 입원 환자에 의해 얻어진다: 획득률은 최대 2주 동안 입원한 환자에서 13%이고, 4주 이상 입원한 환자에서는 50%인 것으로 추정된다. Clabots, CR; Johnson, S; Olson, MM; Peterson, LR; Gerding, DN (September 1992). "Acquisition of Clostridium difficile by hospitalized patients: evidence for colonized new admissions as a source of infection". Journal of Infectious Diseases 166 (3): 561-7.
헬리코박터는 포유동물 및 일부 조류의 상부 위장관의 내벽, 뿐만 아니라 간에 살고 있는 것으로 발견되었다. 헬리코박터 파이로리는 인간 집단의 50%까지 감염시키며 인간에게 병원성일 수도 있다. 헬리코박터 파이로리는 위 궤양(peptic ulcer), 만성 위염(chronic gastritis), 십이지장염(duodenitis), 및 위암(stomach cancer)과 강력하게 연관되어 있다. 다른 헬리코박터 종은 또한 이 질병들과 연관되어 있으며, 헬리코박터 수이스(H. suis), 헬리코박터 펠리스(H. felis), 헬리코박터 비조제로니이(H. bizzozeronii) 및 헬리코박터 살로모니스(H. salomonis)를 포함한다.
한 양태에서, 본 발명의 약학적 조성물의 치료적 유효량은 위장관이 감염된 것이 알려진 또는 감염된 것으로 의심되는 환자에게 투여된다. 또 다른 양태에서, 조성물은 감염될 위험이 있는 환자, 예를 들어, 장기 입원 환자 및/또는 광범위 항생제가 처방된 환자에게 투여된다.
전형적으로, 네펜테신, 예를 들어, 네펜테신 I 및/또는 네펜테신 II 또는 이것의 유도체는 안전하고 글루텐 해독 작용의 원하는 효과를 생산하거나 박테리아 감염을 치료하는데 충분한 양으로 투여된다. 네펜테신 또는 이것의 유도체의 화합물의 투약량은 투여된 특정 네펜테신 또는 이것의 유도체, 글루텐에 대한 환자의 민감도, 섭취된 글루텐 함유 식품의 양 및 타입, 약물동력학적 속성, 투여 방식, 수령체의 나이, 건강 및 체중, 증상의 성질 및 규모, 치료의 빈도 및, 있으면, 동시 치료의 타입 및 화합물의 제거 속도와 같이 많은 인자에 따라 달라질 수 있다. 당업자는 상기 인자에 기초하여 적절한 투약량을 결정할 수 있다. 화합물은 임상적 반응에 따라, 필요한 만큼 조정될 수도 있는 적합한 투약량으로 초기에 투여될 수도 있다. 병원성 박테리아로의 감염과 연관성이 있거나 이에 의해 유발된 질환의 치료에 효과적인 네펜테신, 예를 들어, 네펜테신 I 및/또는 네펜테신 II 또는 이것의 유도체의 양은, 예를 들어, 본 설명에 기초한 표준 임상 기술에 의해 결정될 수 있다. 게다가, 시험관 내 검정은 최적의 투약 범위를 확인하는데 도움을 주기 위해 선택적으로 이용될 수도 있다. 제형에서 이용되는 정확한 용량은 또한 투여의 경로, 및 질환 또는 장애의 심각성에 의존적일 것이며, 전문가의 판단 및 각 대상체의 상황에 따라 결정되어야 한다.
성인 환자의 투약 또는 투여 요법는 아동 및 유아에 대하여 비례적으로 조정되거나, 또한 다른 투여 또는 다른 포맷에 대해서, 예를 들어, 분자량 또는 면역 반응에 비례하여 조정될 수도 있다. 투여 또는 치료는 의사의 재량으로 적절한 간격으로 반복될 수도 있다.
일반적으로, 네펜테신 또는 이것의 유도체는 필요할 때, 예를 들어, 환자가 글루텐을 포함하거나 글루텐을 포함하는 것으로 의심되는 식품을 섭취할 예정이거나, 섭취하고 있거나 또는 이미 섭취하였거나, 또는 박테리아 감염에 걸리거나 또는 이에 걸린 것으로 의심될 때 투여된다. 대안으로, 네펜테신 또는 이것의 유도체를 포함하는 약학적 조성물은 필요로 하는 환자에게 투여될 수도 있다. 어떤 경우에는, 그것은 보통 사람에 대하여 일 당 약 0.001 mg 내지 약 1000 mg/kg 체중, 또는 용량 당 약 1 mg 내지 약 100 g의 투약량으로 투여될 수 있다. 일부 구체예에서, 네펜테신 또는 이것의 유도체는 일 당 0.001, 0.01, 0.1, 1, 5, 10, 50, 100, 500, 또는 1000 mg/kg 체중으로, 및 이 값들 중 어떤 둘 사이의 범위 (종점 포함)에서 투여될 수 있다. 일부 구체예에서, 네펜테신 또는 이것의 유도체는 용량 당 1 mg, 10 mg, 100 mg, 200 mg, 500 mg, 700 mg, 1 g, 10 g, 20 g, 50 g, 70 g, 100 g으로, 및 이 값들 중 어떤 둘 사이의 범위 (종점 포함)에서 투여될 수 있다. 일부 구체예에서, 그것은 하루에 한 번, 두 번, 세 번, 등으로 투여될 수도 있으며, 환자가 글루텐 함유 식품을 섭취하는 횟수에 의존적이거나, 또는 박테리아 또는 기생충 감염의 타입, 심각도, 또는 위험에 의존적이다.
본 발명의 화합물은 유일한 활성제로서 투여될 수 있거나 그것들은 다른 약제와 조합하여 투여될 수 있으며 (동시에, 순차적으로 또는 별도로, 또는 공통-제형을 통해), 같거나 유사한 치료적 활성을 입증하고 이러한 조합된 투여에 대하여 안전하고 효과적인 것으로 결정되는 다른 화합물을 포함한다.
일부 구체예에서, 네펜테신 또는 이것의 유도체는 또 다른 효소, 예를 들어, 위 프로테아제 (예를 들어, 펩신 및 펩시노겐), 또 다른 아스파르트 프로테아제, 예를 들어, Chen et al, Aspartic proteases gene family in rice: Gene Structure and expression, predicted protein features and phylogenetic relation, Gene 442:108-1 18 (2009)에 의해 설명된 것들, 및 미국 특허 번호 7,910,541에서 설명된 프로릴 엔도펩티다제 (PEP), 디펩티딜 펩티다제 IV (DPP IV), 및 디펩티딜 카르복시펩티다제 (DCP) 또는 시스테인 프로티나제 B와 같은 효소와 함께 투여된다.
일부 구체예에서, 네펜테신은 또 다른 약제와 함께 환자에게 투여된다. 네펜테신과 함께 투여될 수 있는 약제의 비-제한 예는 조직 트랜스글루타미나제의 억제제, 항-염증제, 예를 들어, HMG-CoA 리덕타제 억제제 (예를 들어, 콤팩틴, 로바스타틴, 심바스타틴, 프라바스타틴 및 아토르바스타틴), 류코트리엔 수용체 길항제 (예를 들어, 몬테루카스트 및 자피르루카스트), COX-2 억제제 (예를 들어, 셀레콕시브 및 로페콕시브), p38 MAP 키나제 억제제 (예를 들어, BIRB-796); 비만 세포-안정화제, 예를 들어, 나트륨 크로모글리케이트 (크로몰린), 페미로라스트, 프록시크로밀, 레피리나스트, 독산트라졸, 암렉사녹스 네도크로밀 및 프로비크로밀, 항-궤양제, 항-알레르기제, 예를 들어, 항-히스타민제 (예를 들어, 아크리바스틴, 세티리진, 데슬로라타딘, 에바스틴, 펙소페나딘, 레보세티리진, 로라타딘 및 미졸라스틴), 트랜스글루타미나제 2 (TG2) 억제제, 항-TNFα제, 및 항생제를 포함한다.
일부 구체예에서, 네펜테신은 항생제, 예를 들어, 페니실린, 세팔로스포린, 카바페넴, 폴리믹신, 리파마이신, 리피아마이신, 퀴놀론, 술폰아미드, β-락탐, 플루오로퀴놀론, 당펩티드, 케톨리드, 린코사미드, 스트렙토그라민, 아미노글리코시드, 마크롤리드, 테트라시클린, 고리형 리포펩티드, 글리실시클린, 또는 옥사졸리디논과 함께 동시-투여된다. 이 등급의 항생제는 업계에 알려져 있다.
일부 구체예에서, 네펜테신은 항-감염제 (예를 들어, 항진균성 트리아졸 또는 암포테리신)과 함께 동시-투여된다. 이것들은, 치료적 효과를 확장하기 위해, 카바페넴, 예를 들어, 메로페넴 또는 이미페넴을 포함할 수도 있다.
또한 상기 언급된 질병 및 질환 중 하나의 치료 또는 예방용 의약의 제조에서 네펜테신 또는 이것의 유도체의 사용이 본원에서 제공된다.
조성물
네펜테신, 예를 들어, 네펜테신 I 및/또는 네펜테신 II 또는 이것의 유도체는 다양한 조성물에서 단독으로 또는 적절하고, 약학적으로 허용 가능한 담체 또는 희석제 또는 식이 성분과 함께 투여될 수 있다.
따라서, 또 다른 양태에서, 네펜테신 또는 이것의 유도체를 포함하는 조성물이 본원에서 제공된다. 일부 구체예에서, 조성물은 식용 조성물이다. 일부 구체예에서, 조성물은 식이 보충제이다. 일부 구체예에서, 조성물은 약학적 조성물이다. 일부 구체예에서, 조성물은 식품 또는 식품 첨가제이다. 조성물은 고체, 반고체, 또는 액체 형태, 예를 들어, 타블렛, 캡슐, 분말, 과립, 연고, 용액, 주사액, 겔, 및 미소구체로 제형화될 수도 있다. 네펜테신 또는 이것의 유도체의 투여는 다양한 방법으로, 예를 들어, 경구 투여에 의해 달성될 수 있다.
일부 구체예에서, 약학적 조성물은 약제 및 약학적으로 허용 가능한 담체의 치료적 유효량을 포함한다. 특정 구체예에서, 용어 "약학적으로 허용 가능한"은 연방 정부 또는 주 정부의 규제 기관에 의해 승인되거나 동물, 및 더 특별하게는 인간에서 사용에 대하여 미국 약전 또는 다른 일반적으로 인정된 약전에 나열된 것을 의미한다. 용어 "담체"는 치료제가 함께 투여되는 희석제, 보조제, 부형제, 또는 비히클을 나타낸다. 이러한 약학적 담체는 멸균된 액체, 예를 들어, 물 및 오일일 수 있으며, 석유, 동물, 식물 또는 합성 기원의 것, 예를 들어, 땅콩 오일, 대두 오일, 미네랄 오일, 참기름 등을 포함한다. 식염수 용액 및 수성 덱스트로스 및 글리세롤 용액이 또한 액체 담체로서 이용될 수 있다.
적합한 약학적 부형제는 전분, 글루코스, 락토스, 수크로스, 젤라틴, 맥아, 쌀, 밀가루, 백악, 실리카 겔(silica gel), 나트륨 스테아레이트, 글리세롤 모노스테아레이트, 활석, 나트륨 클로라이드, 탈지 분유, 글리세롤, 프로필렌, 글리콜, 물, 에탄올 등을 포함한다. 조성물은 또한, 필요하면, 소량의 습윤제 또는 에멀젼화제, 또는 pH 완충제를 함유할 수 있다. 이 조성물들은 용액, 현탁액, 에멀젼, 타블렛, 알약, 캡슐, 분말, 지효성(sustained-release) 제형 등의 형태를 취할 수 있다. 적합한 약학적 담체의 예는 E. W. Martin의 "Remington's Pharmaceutical Sciences"에서 설명되며, 그 전문이 본원에서 참고로 포함된다. 이러한 조성물은 대상체에게 적절한 투여용 형태를 제공하기 위해 적합한 양의 담체와 함께, 바람직하게는, 정제된 형태로, 네펜테신 또는 이것의 유도체의 치료적 유효량을 함유할 것이다. 제형은 투여의 방식에 적합해야 한다.
경구 투여를 위해서, 네펜테신 또는 이것의 유도체는 단독으로 또는 타블렛, 분말, 과립, 캡슐, 시럽, 액체, 현탁액, 등을 만들기 위해 적절한 첨가제와 조합하여 사용될 수 있다. 예를 들어, 네펜테신 또는 이것의 유도체의 경구용 고체 형태는 통상적인 첨가제, 붕괴제, 윤활제, 희석제, 완충제, 보습제, 보존제 및 방향제와 함께 제조될 수 있다. 부형제의 비-제한 예는 락토스, 만니톨, 옥수수 전분, 감자 전분, 결정성 셀룰로스, 셀룰로스 유도체, 아카시아, 옥수수 전분, 나트륨 카르복시메틸셀룰로스, 활석, 마그네슘 스테아레이트, 나트륨 클로라이드 및/또는 나트륨 아이오다이드를 포함하는 염 또는 이것들의 혼합물, 방향제 및 착색제를 포함한다. 일부 구체예에서, 제형은 글루텐이 네펜테신 또는 이것의 유도체에 의해 분해될 수 있도록 환자의 위에서 네펜테신 또는 이것의 유도체를 방출한다.
네펜테신 또는 이것의 유도체는 선택적으로 적절한 버퍼 (예를 들어, 포스페이트, 시트레이트, 히스티딘, 이미다졸 버퍼) 및 부형제 (예를 들어, 동결 방지제, 예를 들어, 수크로스, 락토스, 트레할로스)의 존재시 수용액으로부터 동결건조될 수 있다. 동결건조된 덩어리는 선택적으로 부형제와 블렌딩되어서 (blended) 다른 형태로 만들어질 수 있다.
또 다른 양태에서, 필요로 하는 환자에서 글루텐 불내증 또는 관련된 질병, 예를 들어, 셀리악 병, 밀 알레르기, 글루텐 민감증 및 포진성 피부염을 치료하는 방법이 제공되며, 환자에 의한 소비 전에 글루텐을 포함하거나 글루텐을 포함하는 것으로 의심되는 식품에 네펜테신 또는 이것의 유도체의 유효량을 처리하는 단계를 포함한다. 일부 구체예에서, 식품은 그것의 제조 중에, 바람직하게는 어떤 가열 단계 후에 네펜테신 또는 이것의 유도체의 유효량과 조합된다.
일부 구체예에서, 네펜테신 또는 이것의 유도체는 글루텐을 포함하거나 글루텐을 포함하는 것으로 의심되는 식품, 예를 들어, 밀, 호밀 및 보리, 등으로 만들어진 빵, 파스타, 시리얼, 등과 함께 식품 첨가제로서 투여된다. 일부 구체예에서, 네펜테신 또는 이것의 유도체는 이러한 식품의 성분으로서 추가된다. 일부 구체예에서, 네펜테신 또는 이것의 유도체는 선택적으로 그것이 비활성인 pH, 예를 들어, 약 5 이상의 pH에서, 소비 전에 식품으로 분산된다. 일부 구체예에서, 네펜테신 또는 이것의 유도체는 식품이 환자에 의해 소비될 때 글로텐 포함 식품에 도포될 수 있는 분말, 스프레드(spread), 스프레이, 소스, 딥(dip), 포말 크림(whipped cream), 등으로 만들어지거나 이것들에 포함될 수 있다. 일부 구체예에서, 네펜테신 또는 이것의 유도체는 간단한 투여를 위해 식욕에 어필하는 형태, 예를 들어, 캔디, 츄잉 껌(chewing gum), 식이 보충제 츄(dietary supplement chew), 시럽, 등으로 만들어질 수 있다. 일부 구체예에서, 네펜테신 또는 이것의 유도체는 일반적인 식품 품목, 예를 들어, 설탕, 소금, 샐러드 드레싱, 향신료, 치즈, 버터, 마가린, 스프레드, 버터, 프라잉 쇼트닝(frying shortening), 마요네즈, 유제품, 호두 버터(nut butter), 시드 버터(seed butter), 커넬 버터(kernel butter), 땅콩 버터, 등과 혼합될 수 있다. 바람직하게는, 네펜테신을 포함하는 식품 품목 또는 첨가제는 높아진 온도로 인한 네펜테신 또는 이것의 유도체의 활성의 가능한 손실이 최소화될 수 있도록 환자에 의해 섭취되기 전에 가열할 필요가 없다.
또 다른 양태에서, 네펜테신 또는 이것의 유도체를 포함하는 식료품이 제공된다. 일부 구체예에서, 식료품, 예를 들어, 밀, 호밀 및 보리로 만들어진 베이커리 제품(bakery product) (예를 들어, 케이크, 머핀, 도넛, 패스트리, 롤, 및 빵), 파스타, 크래커, 토르티야 칩(tortilla chip), 시리얼 등은 글루텐을 포함하거나 또는 글루텐을 포함하는 것으로 의심된다. 일부 구체예에서, 식료품은 글루텐을 포함하거나 또는 글루텐을 포함하는 것으로 의심되는 또 다른 식료품과 함께 소비될 수 있다. 이러한 식품의 비-제한 예는 분말, 스프레드, 스프레이, 소스, 딥, 포말 크림, 캔디, 츄잉 껌, 시럽, 설탕, 소금, 샐러드 드레싱, 향신료, 치즈, 버터, 마가린, 스프레드, 버터, 프라잉 쇼트닝, 마요네즈, 유제품, 호두 버터, 시드 버터, 커넬 버터, 땅콩 버터, 등을 포함한다.
일부 구체예에서, 네펜테신 또는 이것의 유도체는 식품과 혼합되거나, 또는 글루텐을 함유하는 식품을 전처리하는데 사용된다. 식품에 존재하는 네펜테신은 섭취 전에 또는 중에 식품에서 글루텐의 수준을 감소시키기 위해 효소에 의해 활성화될 수 있다.
일부 구체예에서, 조성물 (예를 들어, 약학적 조성물 또는 식용 조성물) 또는 식료품은 약 0.1 % 내지 약 99 %, 약 0.5 % 내지 약 95 %, 약 1 % 내지 약 95 %, 약 5 % 내지 약 95 %, 약 10 % 내지 약 90 %, 약 20 % 내지 약 80 %, 약 25 % 내지 약 75 %의 네펜테신을 포함한다. 일부 구체예에서, 조성물 (예를 들어, 약학적 조성물 또는 식용 조성물) 또는 식료품에서 네펜테신은 전체 조성물 또는 식료품의 약 0.01 %, 약 0.1 %, 약 0.5 %, 약 1 %, 약 5 %, 약 10 %, 약 20 %, 약 25 %, 약 30 %, 약 35 %, 약 40 %, 약 45 %, 약 50 %, 약 55 %, 약 60 %, 약 65 %, 약 70 %, 약 75 %, 약 80 %, 약 85 %, 약 90 %, 또는 약 95 %이거나, 또는 어떤 두 개의 값 사이의 범위 (종점 포함)에 있다.
또 다른 양태에서, 프롤린 잔기에서 글루텐 단백질의 분열을 최적화하기 위한 조성물이 제공되는데, 재조합 네펜테신 I 및 재조합 네펜테신 II의 혼합물을 포함한다. 한 양태에서, 글루타민 잔기에서 글루텐 단백질의 분열을 최적화하기 위한 조성물이 제공되는데, 재조합 네펜테신 I 및 재조합 네펜테신 II의 혼합물을 포함한다. 일부 구체예에서, 조성물은 같은 양 또는 농도의 네펜테신 I 또는 네펜테신 II를 단독으로 포함하는 조성물과 비교하여 프롤린 잔기에서 글루텐 단백질을 분열시키는데 적어도 약 20 %, 50 %, 2배, 5배 또는 10배 더 효과적이다. 일부 구체예에서, 조성물은 같은 양 또는 농도의 네펜테신 I 또는 네펜테신 II를 단독으로 포함하는 조성물과 비교하여 글루타민 잔기에서 글루텐 단백질을 분열시키는데 적어도 약 20 %, 50 %, 2배, 5배 또는 10배 더 효과적이다.
또 다른 양태에서, 아미노산 잔기(들), 예를 들어, H, K, R, D, E, S, T, 및/또는 N에서 단백질의 분열을 최적화하는 조성물이 제공된다. 일부 구체예에서, 조성물은 같은 양 또는 농도의 네펜테신 I 또는 네펜테신 II를 단독으로 포함하는 조성물과 비교하여 특정 아미노산 잔기(들)에서 단백질을 분열시키는데 적어도 약 20 %, 50 %, 2배, 5배 또는 10배 더 효과적이다. 일부 구체예에서, 조성물은 같은 양 또는 농도의 펩신을 포함하는 조성물과 비교하여 주어진 아미노산 잔기(들)에서 단백질을 분열시키는데 적어도 약 10배, 100배, 500배, 1000배, 1400배, 또는 2000배 이상 더 효과적이다. 일부 구체예에서, 잔기는 펩신에 의해 분열될 수 있는 잔기이다. 일부 구체예에서, 잔기는 펩신에 의해서는 효과적으로 분열되지 않는 잔기이다.
또 다른 양태에서, 단편화된 글루텐을 포함하는 조성물이 제공되는데, 조성물은 글루텐의 프롤린 잔기에서 글루텐의 분열에 의해 생성된 글루텐 단편이 풍부하다. 한 양태에서, 단편화된 글루텐을 포함하는 조성물이 제공되는데, 조성물은 글루타민 잔기에서 글루텐의 분열에 의해 생성된 글루텐 단편이 풍부하다. 일부 구체예에서, 글루텐의 프롤린 잔기에서 글루텐의 분열에 의해 생성된 글루텐 단편은 같은 양 또는 농도의 네펜테신 I 또는 네펜테신 II를 단독으로 포함하는 조성물에 의한 글루텐의 프롤린 잔기에서 글루텐 분열에 의해 생성된 글루텐 단편의 적어도 2배, 5배, 또는 10배이다. 일부 구체예에서, 글루텐의 글루타민 잔기에서 글루텐의 분열에 의해 생성된 글루텐 단편은 같은 양 또는 농도의 네펜테신 I 또는 네펜테신 II를 단독으로 포함하는 조성물에 의한 글루텐의 글루타민 잔기에서 글루텐 분열에 의해 생성된 글루텐 단편의 적어도 2배, 5배, 또는 10배이다.
또 다른 양태에서, 다른 아미노산 잔기(들), 예를 들어, H, K, R, D, E, S, T, 및/또는 N에서 단백질의 분열을 최적화하는 조성물이 제공된다. 일부 구체예에서, 단백질의 주어진 아미노산 잔기(들)에서 단백질 분열에 의해 생성된 단백질 단편은 같은 양 또는 농도의 네펜테신 I 또는 네펜테신 II를 단독으로 포함하는 조성물에 의한 단백질의 주어진 아미노산 잔기(들)에서 단백질 분열에 의해 생성된 단백질 단편의 적어도 2배, 5배, 또는 10배이다. 일부 구체예에서, 단백질의 주어진 아미노산 잔기(들)에서 단백질 분열에 의해 생성된 단백질 단편은 같은 양 또는 농도의 펩신을 포함하는 조성물에 의한 단백질의 주어진 아미노산 잔기(들)에서 단백질 분열에 의해 생성된 단백질 단편의 적어도 약 10배, 50배, 500배, 1000배, 1400배, 또는 2000배 이상이다. 일부 구체예에서, 잔기는 펩신에 의해 분열될 수 있는 잔기이다. 일부 구체예에서, 잔기는 펩신에 의해서는 효과적으로 분열되지 않는 잔기이다.
제조 방법
네펜테신은 알려져 있는 방법, 예를 들어, 네펜테스와 같은 식물의 낭상엽 분비물과 같은 천연 공급원으로부터 여과 또는 고정된 펩스타틴 기반 친화도 정제에 의해 농축되거나 (또는 추출되거나) 또는 정제될 수 있다. 네펜테신 I 및 II는 천연 식물 분비물에서 비교적 적은 양으로 발견된다. 네펜테신 I 및/또는 네펜테신 II는, 예를 들어, 증가된 양의 네펜테신 I 또는 네펜테신 II, 또는 이것의 유도체를 발현하고 및/또는 분비하는 트랜스제닉(transgenic) 식물을 창조하기 위한 생명공학 기술을 사용하여 증가될 수 있다.
식물 공급원으로부터 분리되는 것 이외에, 네펜테신, 예를 들어, 네펜테신 I 및/또는 네펜테신 II 또는 이것의 유도체는 화학적인 합성에 의해 제조될 수도 있다. 화학적 합성은 네펜테신의 서열에 따라 아미노산의 커플링에 의해 달성될 수 있다. 다양한 펩티드 커플링 방법 및 상업적 펩티드 합성 기구, 예를 들어, Applied Biosystems, Inc., Foster City, Calif, Beckman, 및 다른 제조사의 자동화 합성기가 펩티드 또는 단백질을 합성하는데 이용 가능하다.
또 다른 양태에서, 세포가 네펜테신을 생산할 수 있도록 세포를 네펜테신의 DNA 및/또는 메신저 RNA로 형질전환 또는 트랜스펙션에 의한 재조합 생산 시스템을 사용하여 네펜테신을 제조하는 방법이 제공된다. 예를 들어, 네펜테신은 대장균(Escherichia coli), 사카로미세스 세레비시애(Saccharomyces cerevisiae), 피치아 파스토리스(Pichia pastoris), 락토바실루스(Lactobacillus), 바실루스(Bacilli), 아스페르질루스(Aspergilli), 및 식물 세포 배양물, 예를 들어, 담배 세포, 등과 같은 유기체에서 숙주-벡터 시스템을 확립함으로써 생산될 수 있다.
폴리뉴클레오티드를 포함하는 벡터 및 숙주 세포, 예를 들어, 대장균 및 폴리뉴클레오티드 또는 폴리펩티드 중 어떤 것을 함유하는 조성물이 또한 제공된다.
또 다른 양태에서, 재조합 네펜테신, 예를 들어, 네펜테신 I 및/또는 네펜테신 II 또는 이것의 유도체를 생산하는 방법이 제공되는데, 선택된 숙주 유기체에서 상기 네펜테신 또는 이것의 상동체를 암호화하는 핵산 서열을 발현시키는 단계, 및 핵산 서열을 적절하게 설계된 벡터로 삽입하는 단계를 포함한다. 한 양태에서, 재조합 네펜테신은 네펜테신 I 또는 이것의 유도체이다. 한 양태에서, 재조합 네펜테신은 네펜테신 II 또는 이것의 유도체이다. 한 양태에서, 재조합 네펜테신은 네펜테신 I 및 네펜테신 II 또는 이것들의 유도체의 혼합물이다.
또 다른 양태에서, 재조합 네펜테신, 예를 들어, 네펜테신 I 및/또는 네펜테신 II 또는 이것의 유도체를 포함하는 조성물이 제공된다. 한 양태에서, 재조합 네펜테신은 네펜테신 I 또는 이것의 유도체이다. 한 양태에서, 재조합 네펜테신은 네펜테신 II 또는 이것의 유도체이다. 한 양태에서, 재조합 네펜테신은 네펜테신 I 및 네펜테신 II 또는 이것들의 유도체의 혼합물이다.
네펜테신은 두 개의 알려져 있는 아이소폼을 갖고 있다: 네펜테신 I (두 개의 변종 네펜테신 Ia 및 네펜테신 Ib를 갖는 것으로 알려져 있음) 및 II. 네펜테신의 서열 및 네펜테신을 암호화하는 cDNA의 뉴클레오티드 시퀀싱(sequencing)은 업계에 알려져 있으며, 예를 들어, Athauda SB et al, Enzymic and structural characterization of nepenthesin, a unique member of a novel subfamily of aspartic proteinases, Biochem. J. 381:295-306 (2004)에서 설명된다. 네펜테신 I mRNA 서열은 여러 종, 예를 들어, 네펜테스 미라빌리스 (GenBank 수납 번호 JX494401), 네펜테스 그라실리스 (GenBank 수납 번호 AB114914), 및 네핀시스 알라타 (GenBank 수납 번호 AB266803)로부터 설명되었다. 네펜테신 II mRNA 서열은 여러 종, 예를 들어, 네펜테스 미라빌리스 (GenBank 수납 번호 JX494402), 네펜테스 그라실리스 (GenBank 수납 번호 AB114915), 및 지 마이스 (GenBank 수납 번호 NM_001147869)로부터 설명되었다. 네펜테신 I 단백질 서열은 여러 종, 예를 들어, 네펜테스 미라빌리스 (GenBank 수납 번호 AFV26024), 네펜테스 그라실리스 (GenBank 수납 번호 BAD07474), 네핀시스 알라타 (GenBank 수납 번호 BAF98915), 및 지 마이스 (NCBI 참조 서열: NP_001150925)로부터 설명되었다. 네펜테신 II 단백질 서열은 여러 종, 예를 들어, 네펜테스 미라빌리스 (GenBank 수납 번호 AFV26025), 네펜테스 그라실리스 (GenBank 수납 번호 BAD07475), 및 지 마이스 (NCBI 참조 서열: NP_ 001149229)로부터 설명되었다. 추정되는 네펜테신 I 단백질 은 오리자 사티바 (GenBank 수납 번호 BAD38020)에 대하여 설명되었다. 추정되는 네펜테신 II 단백질은 오리자 사티바 (GenBank 수납 번호 BAD82000)에 대하여 설명되었다.
알려져 있는 네펜테신 단백질 (및 추정되는 단백질)의 서열 정렬은 도 9에서 나타나며, 표 1에서 쌍별 정렬 점수와 일치한다. 데이터를 나타내는 계통수는 도 10에서 나타난다. Athauda, et al.은 네펜테신을 관련된 전형적인 아스파르트 프로테아제와 더 비교한다. Athauda, et al.은 돼지 펩신 A의 구조를 기반으로 하는 네펜테신 Ia의 백본(backbone) 구조를 예측한다 (네펜테신 Ib 및 II는 네펜테신 Ia와 본질적으로 같은 것으로 예측됨). 추정되는 촉매 아스프라트산 잔기는 이 분석을 기반으로 하여 보존되었다.
일부 구체예에서, 네펜테신의 생합성은 세포를 네펜테신 I을 암호화하는 cDNA, 예를 들어, SEQ ID NO. 1의 뉴클레오티드 서열, GenBank 수납 번호 JX494401, GenBank 수납 번호 AB114914, 또는 GenBank 수납 번호 AB266803을 포함하는 벡터로 형질전환함으로써 달성될 수 있다. 일부 구체예에서, 네펜테신의 생합성은 세포를 네펜테신 I을 암호화하는 cDNA에 상동성인 서열을 포함하는 벡터로 형질전환함으로써 달성될 수 있는데, 이 서열은 프로테아제 활성을 가진 단백질을 암호화한다. 서열은 네펜테신 I을 암호화하는 cDNA에 대하여 적어도 약 60 % 상동성을 가질 수도 있다. 서열은 네펜테신 I을 암호화하는 cDNA에 대하여 적어도 약 70 % 상동성을 가질 수도 있다. 서열은 네펜테신 I을 암호화하는 cDNA에 대하여 적어도 약 80 % 상동성을 가질 수도 있다. 서열은 네펜테신 I을 암호화하는 cDNA에 대하여 적어도 약 85 % 상동성을 가질 수도 있다. 서열은 네펜테신 I을 암호화하는 cDNA에 대하여 적어도 약 90 % 상동성을 가질 수도 있다. 서열은 네펜테신 I을 암호화하는 cDNA에 대하여 적어도 약 95 % 상동성을 가질 수도 있다. 서열은 네펜테신 I을 암호화하는 cDNA에 대하여 적어도 약 96 % 상동성을 가질 수도 있다. 서열은 네펜테신 I을 암호화하는 cDNA에 대하여 적어도 약 97 % 상동성을 가질 수도 있다. 서열은 네펜테신 I을 암호화하는 cDNA에 대하여 적어도 약 98 % 상동성을 가질 수도 있다. 서열은 네펜테신 I을 암호화하는 cDNA에 대하여 적어도 약 99 % 상동성을 가질 수도 있다.
일부 구체예에서, 네펜테신의 생합성은 세포를 네펜테신 II를 암호화하는 cDNA, 예를 들어, GenBank 수납 번호 JX494402 또는 GenBank 수납 번호 AB1 14915의 뉴클레오티드 서열을 포함하는 벡터로 형질전환함으로써 달성될 수 있다. 일부 구체예에서, 네펜테신의 생합성은 세포를 네펜테신 II를 암호화하는 cDNA에 상동성인 서열을 포함하는 벡터로 형질전환함으로써 달성될 수 있는데, 이 서열은 프로테아제 활성을 가진 단백질을 암호화한다. 서열은 네펜테신 II를 암호화하는 cDNA에 대하여 적어도 약 60 % 상동성을 가질 수도 있다. 서열은 네펜테신 II를 암호화하는 cDNA에 대하여 적어도 약 70 % 상동성을 가질 수도 있다. 서열은 네펜테신 II를 암호화하는 cDNA에 대하여 적어도 약 80 % 상동성을 가질 수도 있다. 서열은 네펜테신 II를 암호화하는 cDNA에 대하여 적어도 약 85 % 상동성을 가질 수도 있다. 서열은 네펜테신 II를 암호화하는 cDNA에 대하여 적어도 약 90 % 상동성을 가질 수도 있다. 서열은 네펜테신 II를 암호화하는 cDNA에 대하여 적어도 약 95 % 상동성을 가질 수도 있다. 서열은 네펜테신 II를 암호화하는 cDNA에 대하여 적어도 약 96 % 상동성을 가질 수도 있다. 서열은 네펜테신 II를 암호화하는 cDNA에 대하여 적어도 약 97 % 상동성을 가질 수도 있다. 서열은 네펜테신 II를 암호화하는 cDNA에 대하여 적어도 약 98 % 상동성을 가질 수도 있다. 서열은 네펜테신 II를 암호화하는 cDNA에 대하여 적어도 약 99 % 상동성을 가질 수도 있다.
합성 네펜테신, 예를 들어, 네펜테신 I 및/또는 네펜테신 II 또는 이것의 유도체는 알려져 있는 방법, 예를 들어, 식물 낭상엽 액체로부터 네펜테신 또는 이것의 유도체를 분리하기 위한 것들에 따라 농축되거나 정제될 수 있다.
일부 구체예에서, 천연 공급원 또는 합성 공급원으로부터 분리된 단백질 생성물은 적어도 20 중량%의 네펜테신 또는 이것의 유도체를 포함한다. 일부 구체예에서, 분리된 단백질 생성물은 적어도 약 50 중량%, 약 75 중량%, 약 90 중량%, 약 95 중량%의 네펜테신 또는 이것의 유도체를 포함한다. 일부 구체예에서, 분리된 단백질 생성물은 적어도 99 중량%의 네펜테신 또는 이것의 유도체를 포함한다.
일부 구체예에서, 재조합 네펜테신은 실질적으로 네펜테신 I만을 포함한다. 일부 구체예에서, 재조합 네펜테신은 실질적으로 네펜테신 II만을 포함한다. 일부 구체예에서, 재조합 네펜테신은 적어도 약 100:1의 네펜테신 I 대 네펜테신 II의 비를 포함한다. 일부 구체예에서, 재조합 네펜테신은 적어도 약 90:1의 네펜테신 I 대 네펜테신 II의 비를 포함한다. 일부 구체예에서, 재조합 네펜테신은 적어도 약 70:1의 네펜테신 I 대 네펜테신 II의 비를 포함한다. 일부 구체예에서, 재조합 네펜테신은 적어도 약 60:1의 네펜테신 I 대 네펜테신 II의 비를 포함한다. 일부 구체예에서, 재조합 네펜테신은 적어도 약 50:1의 네펜테신 I 대 네펜테신 II의 비를 포함한다. 일부 구체예에서, 재조합 네펜테신은 적어도 약 40:1의 네펜테신 I 대 네펜테신 II의 비를 포함한다. 일부 구체예에서, 재조합 네펜테신은 적어도 약 30:1의 네펜테신 I 대 네펜테신 II의 비를 포함한다. 일부 구체예에서, 재조합 네펜테신은 적어도 약 20:1의 네펜테신 I 대 네펜테신 II의 비를 포함한다. 일부 구체예에서, 재조합 네펜테신은 적어도 약 10:1의 네펜테신 I 대 네펜테신 II의 비를 포함한다. 일부 구체예에서, 재조합 네펜테신은 적어도 약 5:1의 네펜테신 I 대 네펜테신 II의 비를 포함한다. 일부 구체예에서, 재조합 네펜테신은 적어도 약 4:1의 네펜테신 I 대 네펜테신 II의 비를 포함한다. 일부 구체예에서, 재조합 네펜테신은 적어도 약 3:1의 네펜테신 I 대 네펜테신 II의 비를 포함한다. 일부 구체예에서, 재조합 네펜테신은 적어도 약 2:1의 네펜테신 I 대 네펜테신 II의 비를 포함한다. 일부 구체예에서, 재조합 네펜테신은 적어도 약 1:1의 네펜테신 I 대 네펜테신 II의 비를 포함한다. 일부 구체예에서, 재조합 네펜테신은 적어도 약 1:2의 네펜테신 I 대 네펜테신 II의 비를 포함한다. 일부 구체예에서, 재조합 네펜테신은 적어도 약 1:3의 네펜테신 I 대 네펜테신 II의 비를 포함한다. 일부 구체예에서, 재조합 네펜테신은 적어도 약 1:4의 네펜테신 I 대 네펜테신 II의 비를 포함한다. 일부 구체예에서, 재조합 네펜테신은 적어도 약 1:5의 네펜테신 I 대 네펜테신 II의 비를 포함한다. 일부 구체예에서, 재조합 네펜테신은 적어도 약 1:10의 네펜테신 I 대 네펜테신 II의 비를 포함한다. 일부 구체예에서, 재조합 네펜테신은 적어도 약 1:20의 네펜테신 I 대 네펜테신 II의 비를 포함한다. 일부 구체예에서, 재조합 네펜테신은 적어도 약 1:30의 네펜테신 I 대 네펜테신 II의 비를 포함한다. 일부 구체예에서, 재조합 네펜테신은 적어도 약 1:40의 네펜테신 I 대 네펜테신 II의 비를 포함한다. 일부 구체예에서, 재조합 네펜테신은 적어도 약 1:50의 네펜테신 I 대 네펜테신 II의 비를 포함한다. 일부 구체예에서, 재조합 네펜테신은 적어도 약 1:60의 네펜테신 I 대 네펜테신 II의 비를 포함한다. 일부 구체예에서, 재조합 네펜테신은 적어도 약 1:70의 네펜테신 I 대 네펜테신 II의 비를 포함한다. 일부 구체예에서, 재조합 네펜테신은 적어도 약 1:80의 네펜테신 I 대 네펜테신 II의 비를 포함한다. 일부 구체예에서, 재조합 네펜테신은 적어도 약 1:90의 네펜테신 I 대 네펜테신 II의 비를 포함한다. 일부 구체예에서, 재조합 네펜테신은 적어도 약 1:100의 네펜테신 I 대 네펜테신 II의 비를 포함한다.
일부 구체예에서, 천연 공급원 또는 합성 공급원으로부터 분리된 단백질 생성물은 네펜테신 I에 대하여 적어도 약 70% 상동성이고 프로테아제 활성을 보유한 단백질을 포함한다. 단백질은 네펜테신 I에 대하여 적어도 약 80% 상동성일 수도 있다. 단백질은 네펜테신 I에 대하여 적어도 약 85% 상동성일 수도 있다. 단백질은 네펜테신 I에 대하여 적어도 약 90% 상동성일 수도 있다. 단백질은 네펜테신 I에 대하여 적어도 약 95% 상동성일 수도 있다. 단백질은 네펜테신 I에 대하여 적어도 약 96% 상동성일 수도 있다. 단백질은 네펜테신 I에 대하여 적어도 약 97% 상동성일 수도 있다. 단백질은 네펜테신 I에 대하여 적어도 약 98% 상동성일 수도 있다. 단백질은 네펜테신 I에 대하여 적어도 약 99% 상동성일 수도 있다.
일부 구체예에서, 천연 공급원 또는 합성 공급원으로부터 분리된 단백질 생성물은 네펜테신 II에 대하여 적어도 약 70% 상동성이고 프로테아제 활성을 보유한 단백질을 포함한다. 단백질은 네펜테신 II에 대하여 적어도 약 80% 상동성일 수도 있다. 단백질은 네펜테신 II에 대하여 적어도 약 85% 상동성일 수도 있다. 단백질은 네펜테신 II에 대하여 적어도 약 90% 상동성일 수도 있다. 단백질은 네펜테신 II에 대하여 적어도 약 95% 상동성일 수도 있다. 단백질은 네펜테신 II에 대하여 적어도 약 96% 상동성일 수도 있다. 단백질은 네펜테신 II에 대하여 적어도 약 97% 상동성일 수도 있다. 단백질은 네펜테신 II에 대하여 적어도 약 98% 상동성일 수도 있다. 단백질은 네펜테신 II에 대하여 적어도 약 99% 상동성일 수도 있다.
일부 구체예에서, 천연 공급원 또는 합성 공급원으로부터 분리된 단백질 생성물은 네펜테신 I의 원래의 프로테아제 활성의 적어도 약 10%를 가지고 있는 네펜테신 또는 이것의 유도체를 포함한다. 일부 구체예에서, 단백질 생성물은 네펜테신 I의 원래의 프로테아제 활성의 적어도 약 20%를 가지고 있는 네펜테신 또는 이것의 유도체를 포함한다. 일부 구체예에서, 단백질 생성물은 네펜테신 I의 원래의 프로테아제 활성의 적어도 약 30%를 가지고 있는 네펜테신 또는 이것의 유도체를 포함한다. 일부 구체예에서, 단백질 생성물은 네펜테신 I의 원래의 프로테아제 활성의 적어도 약 40%를 가지고 있는 네펜테신 또는 이것의 유도체를 포함한다. 일부 구체예에서, 단백질 생성물은 네펜테신 I의 원래의 프로테아제 활성의 적어도 약 50%를 가지고 있는 네펜테신 또는 이것의 유도체를 포함한다. 일부 구체예에서, 단백질 생성물은 네펜테신 I의 원래의 프로테아제 활성의 적어도 약 60%를 가지고 있는 네펜테신 또는 이것의 유도체를 포함한다. 일부 구체예에서, 단백질 생성물은 네펜테신 I의 원래의 프로테아제 활성의 적어도 약 70%를 가지고 있는 네펜테신 또는 이것의 유도체를 포함한다. 일부 구체예에서, 단백질 생성물은 네펜테신 I의 원래의 프로테아제 활성의 적어도 약 80%를 가지고 있는 네펜테신 또는 이것의 유도체를 포함한다. 일부 구체예에서, 단백질 생성물은 네펜테신 I의 원래의 프로테아제 활성의 적어도 약 90%를 가지고 있는 네펜테신 또는 이것의 유도체를 포함한다. 일부 구체예에서, 단백질 생성물은 네펜테신 I의 원래의 프로테아제 활성의 100% 이상을 가지고 있는 네펜테신 또는 이것의 유도체를 포함한다.
일부 구체예에서, 천연 공급원 또는 합성 공급원으로부터 분리된 단백질 생성물은 네펜테신 II의 원래의 프로테아제 활성의 적어도 약 10%를 가지고 있는 네펜테신 또는 이것의 유도체를 포함한다. 일부 구체예에서, 단백질 생성물은 네펜테신 II의 원래의 프로테아제 활성의 적어도 약 20%를 가지고 있는 네펜테신 또는 이것의 유도체를 포함한다. 일부 구체예에서, 단백질 생성물은 네펜테신 II의 원래의 프로테아제 활성의 적어도 약 30%를 가지고 있는 네펜테신 또는 이것의 유도체를 포함한다. 일부 구체예에서, 단백질 생성물은 네펜테신 II의 원래의 프로테아제 활성의 적어도 약 40%를 가지고 있는 네펜테신 또는 이것의 유도체를 포함한다. 일부 구체예에서, 단백질 생성물은 네펜테신 II의 원래의 프로테아제 활성의 적어도 약 50%를 가지고 있는 네펜테신 또는 이것의 유도체를 포함한다. 일부 구체예에서, 단백질 생성물은 네펜테신 II의 원래의 프로테아제 활성의 적어도 약 60%를 가지고 있는 네펜테신 또는 이것의 유도체를 포함한다. 일부 구체예에서, 단백질 생성물은 네펜테신 II의 원래의 프로테아제 활성의 적어도 약 70%를 가지고 있는 네펜테신 또는 이것의 유도체를 포함한다. 일부 구체예에서, 단백질 생성물은 네펜테신 II의 원래의 프로테아제 활성의 적어도 약 80%를 가지고 있는 네펜테신 또는 이것의 유도체를 포함한다. 일부 구체예에서, 단백질 생성물은 네펜테신 II의 원래의 프로테아제 활성의 적어도 약 90%를 가지고 있는 네펜테신 또는 이것의 유도체를 포함한다. 일부 구체예에서, 단백질 생성물은 네펜테신 II의 원래의 프로테아제 활성의 100% 이상을 가지고 있는 네펜테신 또는 이것의 유도체를 포함한다.
III.
실시예
달리 진술되지 않으면, 명세서 전체에 걸쳐 사용된 약어는 다음 의미를 갖는다:
g = 그램
kDa = 킬로달톤
kg = 킬로그램
L = 리터
LC = 액체 크로마토그래피
mg = 밀리그램
min = 분
mL = 밀리리터
mM = 밀리몰
MS = 질량 분석법
nM = 나노몰
pM = 피코몰
s.d. = 표준 편차
μCi = 마이크로쿼리
μg = 마이크로그램
μL = 마이크로리터
μM = 마이크로몰
μm = 마이크로미터
℃ = 섭씨 온도
이 한 글자 부호들은 아미노산을 나타낼 때 다음 의미를 갖는다:
A = 알라닌
R = 아르기닌
N = 아스파라긴
D = 아스파르트산
C = 시스테인
E = 글루탐산
Q = 글루타민
G = 글리신
H = 히스티딘
I = 이소류신
L = 류신
K = 리신
M = 메티오닌
F = 페닐알라닌
P = 프롤린
S = 세린
T = 트레오닌
W = 트립토판
Y = 티로신
V = 발린
실시예1
네펜테신 추출물 제조
화학물질
Burdick and Jackson의 물 및 아세토니트릴, HPLC 등급을 VWR로부터 구입하였다. 포름산, Tris, 글리신을 Sigma Aldrich로부터 구입하였다.
식물 배양
네펜테스 라플시아나(Nepenthes rafflesiana), 네펜테스 앰풀라리아(Nepenthes ampularia), 네펜테스 미라빌리스, 및 네펜테스 글로보사(Nepenthes globosa)의 이식물을 Keehns Carnivores (http://www.keehnscarnivores.ca)로부터 구입하였다. 이것들을 목피, 펄라이트(perlite), 초탄(peat moss) 및 부엽토(humus)와 함께 화분에 심었다 (각각 40, 35, 10, 5%). 성장 조건은 일 당 14시간 빛, 80% 습도 및 23-28 ℃ 범위의 온도를 수반하였으며 일주일 당 2 내지 3번 물을 주었다. 낭상엽 성숙 시, 식물에 낭상엽 당 1 내지 2마리의 초파리를 공급하였고 낭상엽 유동체를 일주일 후에 수확하였다. 낭상엽 및 그것들의 분비물을 공급 및 추출의 두 번째 라운드 전에 일주일 동안 회수하기 위해 남겨두었다.
추출물 제조
낭상엽 유동체를 네 종의 식물 모두로부터 수거하였고 조합하였다. 미가공 낭상엽 유동체를 먼저 0.22 μm 필터를 통해 정화하였고, 그 다음에 Amicon 초원심분리 10 kDa 분자량 컷-오프 필터를 사용하여 80 내지 100배 농축하였다 (모두 Millipore의 것). 소화에 사용하기 전에, 농축물을 3시간 동안 100 mM 글리신 HCl (pH 2.5)로 산-활성화시켰고, 그 다음에 여과 장치에서 100 mM 글리신-HCl (pH 2.5)로 세 번 세척하였으며, 각 세척을 위해 10X 유동체 부피를 사용하였다. 최종 분리물을 그 다음에 낭상엽 유동체의 원래의 샘플링에 기초하여 11X 농도로 재희석하였다.
낭상엽
유동체 추출물의 특징
낭상엽 식물의 유동성 분비물을 농축하였고 소화 효소를 pH 감소 (pH 2.5)에 의해 활성화하였다. 유동체 단백질체에 대한 풍부화 과정 및 활성화의 영향을 단백질 유전체학 방법을 사용하여 결정하였다. 먼저, 네펜테신 효소의 존재를 확인하기 위해, 비활성 농축물을 SDS-PAGE로 분리하였다. 매우 희미하게 쿠마시 염색된 7개의 인접한 겔 영역을 트립신으로 소화시켰고 표준 방법을 사용하여 nanoLC-MS/MS에 의해 분석하였다. 이것이 활성화된 유동체 단백질체의 완전한 목록인 것으로 예상되지는 않지만, 분석은 아스파르트 프로테아제 네펜테신 I/II, 뿐만 아니라 식물 기원의 글루카나제, 키티나제, 카르복시펩티다제 및 퍼옥시다제의 존재, 플러스 보통 수준의 초파리 및 박테리아 오염을 확인하였다. 유동체 단백질체의 낮은 복잡도(complexity)는 최근의 분석, Hatano N, Hamada T (2012) Proteomic analysis of secreted protein induced by a component of prey in pitcher fluid of the carnivorous plant Nepenthes alata. Journal of Proteomics 3;75(15):4844-52 (Epub Jun. 15, 2012)와 일치하지만, 네펜테신-I은 이 분석에서 훨씬 더 넓은 질량 범위에 걸쳐 분포된다는 것이 발견되었다 (40-70 kDa). 산-활성화된 유동체를 그 다음에 가공하여 유사한 방식으로 분석하였다. 활성화 과정은 전체적인 단백질 수율을 감소시켰고, 또한 조성물을 단순화하는 것으로 나타났다. 네펜테신-I 외에는, 케라틴 및 액틴의 소량의 오염만이 분명하게 보였다. 이 분석들은 풍부화된 유동체의 낮은 복잡도를 나타내는데, 네펜테신은 주요 구성요소이다. 활성화된 및 80X 풍부화된 유동체의 총 단백질 농도를 BCA 검정에 의해 22인 것으로 측정하였다. 이 값은 유동체의 풍부화를 설명하는 초기 연구와 일치한다. Tokes ZA, et al., Digestive Enzymes Secreted by Carnivorous Plant Nepenthes-Macferlanei-L. Planta 119(l):39-46 (1974).
실시예 2
펩신 및
네펜테신
추출물에 의한 단백질의 소화
맵핑
(mapping)
질량 분석법에 의한
네펜테신
소화
맵핑
네펜테신 추출물을 실시예 1에서와 같이 제조하였다.
단백질의 소화를 용액에서 LEAP HTX-PAL 오토샘플러(autosampler) 및 수소/중수소 교환 (HDX) 적용을 위해 설계된 분배 시스템를 사용하여 수행하였고, 데이터를 AB Sciex Triple-TOF 5600 QqTOF 질량 분석계로 수집하였다. 펩티드를 MS/MS 데이터의 Mascot (v2.3)를 사용하여 확인하였다. 간략히 말하면, 8μM 단백질 (XRCC4, XLF, 리가제 IV-탠덤(tandem) BRCT 도메인, PNK, 미오글로빈, 또는 시토크롬 C) 8 μL를 10 ℃에서 2분 동안 11x 농축된 유동체 10 μL와 혼합하였다. 미오글로빈 및 시토크롬 C를 Sigma로부터 구입하였다. 1 μM 기질 농도로 희석 후, 15 μL를 질량 분석계에 연결된 냉각된 역상(reversed-phase) LC 시스템 (4℃)으로 주입하였다. 펩티드를 5 cm, 200 μm i.d. Onyx C18 일체형 컬럼 (Phenomenex Inc.) 상에서 트랩핑하였고(trapped) 10분 동안 3% 내지 40%의 아세토니트릴 구배로 용출하였다. 이 분석에서 검출된 펩티드를 기체상 분별 전략과 유사한, MS/MS 스펙트럼의 다중 정보-의존적 획득(multiple information-dependent acquisition)에서 CID 분할에 대하여 선택하였다. Blonder J, et al., Proteomic investigation of natural killer cell microsomes using gas-phase fractionation by mass spectrometry. Biochimica Et Biophysica Acta-Proteins and Proteomics 1698(1):87-95 (2004). 스펙트럼을 모든 6개의 단백질에 대한 서열을 함유하는 미니어쳐(miniature) 데이터베이스에 대하여 검색하였다. 시퀀싱 결과는 수동으로 확인하였다.
결과
일련의 단백질들을 HDX-MS 실험에 적합한 조건하에서 풍부화된 유동체로 소화시켰다. 펩신에 적용된 유사한 연구와의 비교를 지지하기 위해, 농축물의 소화 특이성을 P1 및 P1' 위치에서 특성화하였다 (도 1). Hamuro Y, et al., Specificity of immobilized porcine pepsin in H/D exchange compatible conditions. Rapid Communications in Mass Spectrometry 22(7): 1041-1046 (2008). 본 실시예에서, 효소-대-기질 비는 풍부화된 유동체에서 모든 측정된 단백질은 네펜테신이지만, 일부 오염 단백질이 분명히 존재한다는 가정에 기초하여 1:85였다.
네펜테신 데이터는 1612 잔기의 평가를 나타내며, 해당 펩신 데이터 (13,766 잔기) 만큼 광범위하지는 않지만, 서열 다양성은 P1 및 P1' 위치의 수준에서의 비교를 보증하기 위해 설정된 단백질에서 충분히 높다. 펩신에 대하여 가장 큰 특이성은 P1 위치에 있는 것으로 나타난다. 그것은 소수성 잔기 F, L 및 M에 대하여 고효율 분열을 제공하지만, P, H, K 및 R 이후의 분열은 근본적으로 금지되어 있다. 네펜테신은 G, S, T, V, I 및 W를 제외한 대부분의 잔기 이후를 분열시킨다. 그것은 예상된 펩신 P1 잔기 이후 하지만 또한 펩신 소화에서 금지된 잔기, 특히 K, R 및 P에서 높은 비율의 분열을 지지한다. P1' 위치에서, 펩신은 일반적으로 소수성 잔기에 대한 선호도를 나타내며, 방향성을 가진 어떤 잔기도 포함한다. 반대로, 네펜테신은 아마도 G, P 및 H에 대한 것을 제외하고, P1' 위치에서 선택성의 방법으로는 거의 입증할 수 없다. 종합해보면, 네펜테신은 펩신에 비해 P1 위치에서 큰 이완 특이성을 입증하며, 매우 높은 효율의 표시를 제공한다.
실시예 3
펩신 및 네펜테신 추출물에 의한 다중 도메인 단백질, XRCC4의 소화 맵핑
DNA-손상 회복에 수반된 복합체의 HD 교환
네펜테신 추출물을 실시예 1에서와 같이 제조하였다.
BRCT가 있는 XRCC4 (1-200), 및 BRCT가 있는 XRCC4 (전장)의 스톡(stock) 용액을 버퍼 (10 mM Tris-HCl, pH 7.5)에서 등몰 농도 (10 μM)로 희석하였고 복합화를 촉진하기 위해 최소 30분 동안 4 ℃에서 배양하였다. 샘플을 HDX 분석할 때까지 4 ℃로 유지하였다. 앨리쿼트(Aliquot)를 20 ℃에서 2분 동안 중수소화하고 D20를 추가한다 (25 부피%). 앨리쿼트를 그 다음에 두 가지 방법으로 소화시켰다. 첫 번째 소화 전략에서, 단백질 중수소화를 샘플을 냉각된 100 mM 글리신-HCl (pH 2.5)에 추가함으로써 퀀칭하였고(quenched), 퀀칭된 단백질 용액을 펩신 마이크로리액터(microreactor)로 주입하였다. 이 마이크로리액터를 주입기 밸브와 C18 컬럼 사이의 HTX-PAL 시스템에 설치하였다. 단백질 소화물을 일체형 C18 모세관 컬럼에서 캡쳐하였고 질량 분석계로 용출하였다. 마이크로리액터를 포함하는 모든 유동성 요소를 4 ℃로 냉각하여 분석 시간 (<15분) 중에 중수소 역-교환을 최소화하였다. 두 번째 소화 전략에서는, 동등한 양의 중수소화된 단백질을 동시에 퀀칭하였고 10 ℃에서 각각 3분 또는 5분 동안 3 또는 5 μL의 11X 네펜테스 유동체로 소화시켰다. 샘플을 질량 분석계에 연결된 냉각된 LC-시스템으로 주입하였다.
복제 질량 변화 측정이 이루어졌고 (4개 이상) 대조군 단백질 상태 - 유리 XRCC4 (1-200), 유리 XRCC4 (전장) 및 유리 LigIV-BRCT를 참조하였다. 각 펩티드에 대한 평균 중수소 수준을 Mass Spec Studio (준비된 사본)를 사용하여 결정하였으며, 이것은 Hydra v1.5을 재구축한 것이다. Slysz GW, et al., Hydra: software for tailored processing of H/D exchange data from MS or tandem MS analyses. Bmc Bioinformatics 10 (2009). 질량 이동의 작은 변화는 (a) 그것들이 각 상태 분석으로부터 모아진 표준 편차를 사용하는 양측(two-tailed) t 테스트 (p<0.05)를 통과하고, (b) 스펙트럼 중첩(spectral overlap)을 막기 위해 분포 분석을 통과하고 (c) 쉬프트 노이즈(shift noise)의 측정 및 그것의 정상 분포 추정에 기초한 한계점 이동값 (±2 s.d.)을 초과하면 유의한 것으로 고려되었다. Bennett MJ, et al, Discovery and Characterization of the Laulimalide-Microtubule Binding Mode by Mass Shift Perturbation Mapping. Chemistry & Biology 17(7):725-734 (2010).
결과
이완 특이성이 HDX-MS 적용을 위한 서열 맵핑의 개선으로 바뀌는지를 결정하기 위해서, 전장 XRCC4, 구형 도메인, 및 길어진 나선형 줄기, 및 긴 비정형(disordered) C-말단을 함유하는 단백질을 프로파일링 하였다 (profiled). Hammel M, et al., XLF Regulates Filament Architecture of the XRCC4. Ligase IV Complex. Structure 18(11):1431-1442 (2010); 및 Junop MS, et al, Crystal structure of the Xrcc4 DNA repair protein and implications for end joining. Embo J 19(22):5962-5970 (2000). 이러한 다중-도메인 단백질은 단일 소화 프로토콜에서 포함하도록 시도하고 있으며, 특히, 본질적-비정형 영역은 그것들이 상대적으로 소수성 잔기가 고갈되고 프롤린 및 전하를 띈 잔기가 풍부하기 때문에 펩신과 함께 불량하게 소화되는 경향이 있다. Dunker AK, et al. Intrinsically disordered protein. Journal of Molecular Graphics & Modelling 19(1):26-59 (2001). 이 단백질에 대한 펩신 및 네펜테신 맵(map)은 도 2에서 나타난다. 이 비교에서, 두 효소 모두에 대하여 완전한 맵핑을 추구하였으며, 다른 프로테아제 양의 범위, 및 반복되는 MS/MS 실험을 사용하였다. 네펜테신은 우수한 범위의 전장 단백질을 제공한다: 펩신에 대한 187개의 펩티드 (연회색 막대)와 비교된 네펜테신에 대한 357개의 펩티드 (진회색 막대). (11개 잔기의 평균 펩티드 길이는 두 효소 모두에 대하여 같았다). 두 효소 모두는 많은 중첩(overlapping) 펩티드를 가진 구형 및 줄기 영역을 나타내지만 네펜테신에 의해 제공된 상보성은 명백하다. 예를 들어, 네펜테신은 구형 도메인에서 β-시트(sheet) 영역의 훨씬 더 깊은 범위를 제안한다 (잔기 1-30). 비정형 C-말단 영역은 훨씬 더 큰 정도로, 뿐만 아니라 훨씬 더 높은 수준의 반복으로 커버된다. 이 비정형 꼬리 영역에서 각각의 잔기는 네펜테신을 사용하여 16X 범위를 수용하며 펩신으로는 단지 4.7X 범위를 수용한다.
펩티드 검출 시 바이어스(bias)의 존재를 측정 기준으로서 평균 검색 점수를 선택함으로써 조사한다 (도 3). 접근법은 서열 맵이 한정되는 원칙으로서 서열 확인에서 신뢰도를 강조한다. 한 아웃라이너(outliner)는 R이다. R에서 종결하는 펩티드에 대한 더 높은 점수는 더 높은 평균 펩티드 강도 및 더 나은 분할의 조합을 반영할 가능성이 크며, 이것은 우리가 트립신-기반 상향식(bottom-up) 단백질 유전체학에서 알고 있는 것들과 일치한다. Warwood S, et al. Guanidination chemistry for qualitative and quantitative proteomics. Rapid Communications in Mass Spectrometry 20(21):3245-3256 (2006).
실시예 4
변동적 효소-대-기질 비로 XRCC4의 소화
효소 효율을 더 상세히 조사하였다. 단순하게 효소-대-기질 비를 변경함으로써 펩티드 질량 맵이 달라지거나, 또는 조정될 수 있는 정도는 도 4에서 나타난다. 네펜테신 로딩량을 용액 내 소화에 대한 50배 범위에 걸쳐 변화시켰다. 펩신 실험을 위해서, 유리 펩신 대신에 슬러리(slurry) 포맷의 고정된 펩신을 사용하여 과도한 펩신 자가 분해를 방지하였다. 효소 로딩량을 8배 범위에 걸쳐 변화시켰다; 더 적은 양일 수록 더 불량한 펩티드 강도로 이어졌으며 더 높은 양은 맵에 대하여 아무 효과도 없었다. 네펜테신이 더 높은 로딩량으로도 매우 낮은 자가 분해 프로파일을 발생시켰다는 것을 발견하였다. 응집체 펩티드 이온 크로마토그램 (PIC)을 효과적인 소화의 측정값으로서 사용하였다. 0.38:1 (네펜테스:기질)로 발견된 비교적 유사한 분포와 520:1 (펩신:기질)의 비교는 HDX-유사 적용에서 펩신보다 네펜테신에 대하여 효율에서 현저한 1400배의 개선을 나타낸다.
네펜테신 소화는 효소 로딩량을 다르게 하여, XRCC4의 가변적 표현을 발생시킴으로써 큰 단편에서 작은 것으로 더 쉽게 조정할 수 있다. 이것은 도 4A에서 낮은 로딩량에서 긴 체류 시간에서 높은 로딩량에서 짧은 체류 시간으로의 전이에 의해 입증된다. 이 전이는 낮은 효소 로딩량에서 >12에서 높은 효소 로딩량에서 10으로 변화하는 가장 풍부한 펩티드에 대한 평균 펩티드 길이와 연관성이 있다. 반대로, 변화하는 펩신 로딩량은 PIC 또는 평균 펩티드 길이를 크게 변화시키지 않았다 (도 4B). 강제-유동(forced-flow) 펩신 마이크로리액터는 조정을 개선할 수도 있지만 더 작은 단편을 생성할 가능성은 낮을 것이다.
실시예 5
네펜테신 추출물에 의한 글리아딘의 소화
네펜테신에 의한 글리아딘의 소화를 LEAP HTX-PAL 오토샘플러 및 수소/중수소 교환 (HDX) 적용을 위해 설계된 분배 시스템을 사용하여 용액에서 수행하였다. 데이터를 AB Sciex Triple-TOF 5600 QqTOF 질량 분석계를 사용하여 수집하였다. 펩티드를 MS/MS 데이터로부터 Mascot (v2.3)를 사용하여 확인하였다. 간략히 말하면, 미가공 글리아딘 (Sigma Aldrich에서 구입함) 12 pmol을 100x 농축된 추출물 2 μL와 혼합하였고, 실시예 1에서와 같이 생산하였다. 소화 후 전체 부피를 질량 분석계에 연결된 역상 LC 시스템으로 주입하였다. 펩티드를 7 cm, 150 μm i.d. Magic C18 컬럼 상에 트랩핑하였고 10 또는 30분 동안 10 % 내지 40 %의 아세토니트릴 구배로 용출하였다. 이 분석들에서 검출된 펩티드를 MS/MS 스펙트럼의 다중 정보-의존적 획득에서 CID 분할에 대하여 선택하였다. 스펙트럼을 모든 확인된 밀 글리아딘 (α, β, γ, ω) 단백질 플러스 저분자량 및 고분자량 글루테닌에 대하여 서열을 함유하는 미니어쳐 데이터베이스에 대하여 조사하였다. 도 5는 37 ℃에서 1, 5, 10, 15, 30, 60, 130, 360 또는 810분 후, LC-MS/MS를 사용하여, 밀 글리아딘의 네펜테신 소화로부터 확인된 모든 펩티드의 평균 길이를 나타낸다. 95% 신뢰도 컷-오프 (p<0.05)를 사용하여 거짓 긍정 확인을 제거하였다. 펩티드 길이의 상대 표준 편차는 삽도에서 나타난다.
도 6은 37 ℃에서 1, 5, 10, 15, 30, 60, 130, 360 또는 810분 소화 후 LC-MS/MS에 의해 확인된 펩티드의 수를 나타내며, 길이별로 그룹화하였다. 데이터는 도 5에서와 같다.
도 7은 37 ℃에서 10, 60, 120, 360 또는 810분 소화 후 특정 길이를 얻을 확률로서, 도 5에서와 같은 데이터를 나타낸다.
실시예 6
네펜테신 추출물 정제
추출물의 정제
50 x 2 cm ID 컬럼에서 세파로스-고정된 펩스타틴을 20 mM 글리신-HCl, pH 2.5-3에서 평형화하였다. 여과된 낭상엽 유동체 (실시예 1에서와 같이 제조됨)를 컬럼을 통해 두 번 순환시켰고, 컬럼을 100 mL 평형화 버퍼 (20 mM 글리신 HCl, pH 2.5)로 세척하였다. 컬럼을 100 mM 암모늄 비카보네이트 pH 8.7로 용출하였고 분획을 수거하였다. 최대 효소 활성을 보존하기 위해서, pH를 2 M 글리신 HCl, pH 2.5로 분획 수거 직후에 4로 감소시켰다. 활성을 소화 검정을 사용하여 확인하였고, 가장 활성인 분획을 조합하고 원래의 유동체 부피에 기초하여 대략 80x로 농축하였다.
실시예 7
재조합 네펜테신 I
네펜테신 I에 대한 유전자 (SEQ ID NO: 1 참조; 아미노산 잔기 20-413을 암호화하고, 네펜테스 그라실리스(N. gracilis)의 것이며, 식물 신호 서열이 없음)를 네펜테신 I cDNA로부터 제조하였고, NdeI 및 HindIII 제한 부위 사이에 배치하였다. 이 서열을 pET21a로 클로닝하였으며, T4 DNA 리가제 (1 U) (New England Bio, NEB), T4 DNA 리가제 버퍼 (NEB), ATP (0.5 mM) (NEB), 0.5 μg pET21a 벡터 및 2 μg 네펜테신 I cDNA를 사용하였다. 이것을 4시간 동안 18 ℃에서 배양하였다. 결찰 혼합물 (5 μL)을 200 μL NovaBlue 컴피턴트 세포(competent cell)에 추가하였고 15분 동안 얼음 위에서 배양하였다. 세포를 열 충격 (42 ℃에서 45초, 그 다음에 즉시 얼음 위로 옮김, LB 배지 1 ml)에 의해 형질전환하였고 37 ℃에서 1시간 동안 배양하였으며, 항생제 (테트라시클린 및 앰피실린)와 함께 평판 배양하였다. 다수의 흰색 콜로니에서 유전자의 존재를 확인한 후, 대표 콜로니를 맥시프렙(maxiprep)을 위해 선택하였다. 결과로 얻은 재조합 플라스미드 pET21a/R.NepI을 상기와 같이 열 충격에 의해 대장균 C41로 형질전환하였고, IPTG에 의한 유도 하에 발현된다. 이 시점에, 세포를 OD660 0.6까지 키웠고 37℃에서 4시간 동안 0.1 mM IPTG로 유도하였다. 발현된 단백질은 봉입체로 이동하였다.
봉입체를 다음과 같이 분리하였다. 세포를 원심분리하였고, 수크로스 용해 버퍼 (25% 사카로스, 50 mM TrisCl pH 7.4, 1 mM EDTA, 1 mM NaN3, 및 프로테아제 억제제)를 추가하였으며, 세포가 네 라운드의 동결/융해 및 소니케이션(sonication)을 받게 하였다. 이것은 실온에서 30분 배양 중에 DNAse 및 RNAse의 추가로 이어진다. 조제물을 원심분리하여 (~15분, 5000 x g) 봉입체 및 막 단편을 펠렛화하였다. 이 펠렛을 Triton 버퍼 (50 mM TrisCl pH 7.4, 10 mM NaCl, 1 mM β-메르캅토에탄올, 1 mM NaN3, 0.5% Triton X100 + 프로테아제 억제제)에서 재현탁하였고 얼음 위에서 소니케이션을 수행하였다. 이것을 다시 한 번 원심분리하여 봉입체를 펠렛화하였고, 펠렛을 Triton이 없는 버퍼 (50 mM TrisCl pH 7.4, 10 mM NaCl, 1 mM β-메르캅토에탄올, 1 mM NaN3, 프로테아제 억제제)에서 얼음 위에서 두 번 세척하였다 (혼합 및 소니케이션하면서).
단백질 펠렛을 그 다음에 리폴딩(refolding) 되게 하였다. 1 g의 봉입체를 1 L 50 mM CAPS pH 10.5, 8 M 유레아, 1 mM EDTA, 1 mM 글리신, 500 mM NaCl, 300 mM β-메르캅토에탄올로 현탁하였고 1시간 동안 흔들었다. 현탁액을 50 mM Tris, pH 11에 대하여 한 번에 1시간 동안 두 번 투석한 후, 이어서 50 mM Tris, pH 7.5에 대하여 1일 동안 투석하였고, 최종적으로 300 mM NaCl, pH 7.0이 들어있는 포스페이트 버퍼에 대하여 투석하였다.
용액을 고속으로 원심분리하여 (15분 동안 10000 x g) 리폴딩되지 않은 단백질을 제거하였고, 상층액을.22 μm 막을 통해 여과하였다. 네펜테신 I을 4 ℃에서 하룻밤 동안 pH 2.5 (글리신-HCl)에서 활성화시켰다. 수율은 폴딩되고(folded) 활성화된 단백질의 10 내지 100 mg의 범위에 있으며, 1 L 세포 배양물에서 시작한다.
실시예 8
재조합 네펜테신 II
네펜테신 II (네펜테스 그라실리스의 것, 식물 신호 서열 없음)의 cDNA를 사용하여 네펜테신 II cDNA를 제조하였다. 이 서열을 NdeI 및 HindIII 제한 부위 사이에서 pET21a로 클로닝하였으며, T4 DNA 리가제 (1 U) (New England Bio, NEB), T4 DNA 리가제 버퍼 (NEB), ATP (0.5 mM) (NEB), 0.5 μg pET21a 벡터 및 2 μg 네펜테신 II cDNA를 사용하였다. 이것을 4시간 동안 18 ℃에서 배양하였다. 결찰 혼합물 (5 μL)을 200 μL NovaBlue 컴피턴트 세포에 추가하였고 15분 동안 얼음 위에서 배양하였다. 세포를 열 충격 (42 ℃에서 45초, 그 다음에 즉시 얼음 위로 옮김, LB 배지 1 ml)에 의해 형질전환하였고 37 ℃에서 1시간 동안 배양하였으며, 항생제 (테트라시클린 및 앰피실린)와 함께 평판 배양하였다. 다수의 흰색 콜로니에서 유전자의 존재를 확인한 후, 대표 콜로니를 맥시프렙을 위해 선택하였다. 결과로 얻은 재조합 플라스미드 pET21a/R.NepI을 상기와 같이 열 충격에 의해 대장균 C41로 형질전환하였고, IPTG에 의한 유도 하에 발현된다. 이 시점에, 세포를 OD660 0.6까지 키웠고 37℃에서 4시간 동안 0.1 mM IPTG로 유도하였다. 발현된 단백질은 봉입체로 이동하였다.
봉입체를 다음과 같이 분리하였다. 세포를 원심분리하였고, 수크로스 용해 버퍼 (25% 사카로스, 50 mM TrisCl pH 7.4, 1 mM EDTA, 1 mM NaN3, 및 프로테아제 억제제)를 추가하였으며, 세포가 네 라운드의 동결/융해 및 소니케이션을 받게 하였다. 이것은 실온에서 30분 배양 중에 DNAse 및 RNAse의 추가로 이어진다. 조제물을 원심분리하여 (~15분, 5000 x g) 봉입체 및 막 단편을 펠렛화하였다. 이 펠렛을 Triton 버퍼 (50 mM TrisCl pH 7.4, 10 mM NaCl, 1 mM β-메르캅토에탄올, 1 mM NaN3, 0.5% Triton X100 + 프로테아제 억제제)에서 재현탁하였고 얼음 위에서 소니케이션을 수행하였다. 이것을 다시 한 번 원심분리하여 봉입체를 펠렛화하였고, 펠렛을 Triton이 없는 버퍼 (50 mM TrisCl pH 7.4, 10 mM NaCl, 1 mM β-메르캅토에탄올, 1 mM NaN3, 프로테아제 억제제)에서 얼음 위에서 두 번 세척하였다 (혼합 및 소니케이션하면서).
단백질 펠렛을 그 다음에 리폴딩되게 하였다. 1 g의 봉입체를 1 L 50 mM CAPS pH 10.5, 8 M 유레아, 1 mM EDTA, 1 mM 글리신, 500 mM NaCl, 300 mM β-메르캅토에탄올로 현탁하였고 1시간 동안 흔들었다. 현탁액을 50 mM Tris, pH 11에 대하여 한 번에 1시간 동안 두 번 투석한 후, 이어서 50 mM Tris, pH 7.5에 대하여 1일 동안 투석하였고, 최종적으로 300 mM NaCl, pH 7.0이 들어있는 포스페이트 버퍼에 대하여 투석하였다.
용액을 고속으로 원심분리하여 (15분 동안 10000 x g) 리폴딩되지 않은 단백질을 제거하였고, 상층액을.22 μm 막을 통해 여과하였다. 네펜테신 II를 4 ℃에서 하룻밤 동안 pH 2.5 (글리신-HCl)에서 활성화시켰다. 수율은 폴딩되고 활성화된 단백질의 10 내지 100 mg의 범위에 있으며, 1 L 세포 배양물에서 시작한다.
실시예 9
네펜테신에 의한 글리아딘의 소화 맵핑
네펜테신 추출물을 실시예 1에서 설명된 바와 같이 제조하였다. 정제된 네펜테신 추출물을 실시예 6에서 설명된 바와 같이 제조하였다. 재조합 네펜테신 I을 실시예 7에서 설명된 바와 같이 제조하였다.
글리아딘 소화를 기질 대 효소 비가 대략 1000:1인 점을 제외하고, 실시예 5에서 설명된 바와 같이 수행하였다. 글리아딘을 네펜테신 추출물, 정제된 네펜테신 추출물, 또는 재조합 네펜테신 I으로 2시간 동안 37 ℃에서 소화시켰다.
글리아딘은 밀 또는 다른 시리얼 곡물에서 발견된 단백질의 분류이다. 글리아딘은 프롤린 및 글루타민 잔기가 매우 풍부하다. 발명자들은 재조합 네펜테신 I이 pH 2-3에서 매우 효과적으로 글리아딘 단백질을 소화시킨다고 결정하였다. 재조합 네펜테신 I의 P1 분열 선호도는 농축된 유동체 추출물, 뿐만 아니라 추출물의 정제된 분획과 매우 유사하다 (도 8A). 놀랍게도, 추출물은 정제된 추출물 또는 재조합 네펜테신 I보다 글루타민에 대한 더 높은 선호도를 나타냈다.
재조합 네펜테신 I의 P1 분열 선호도는 농축된 유동체 추출물, 뿐만 아니라 추출물의 정제된 분획과 매우 유사하다 (도 8B). 놀랍게도, 추출물은 정제된 추출물 또는 재조합 네펜테신 I보다 프롤린에 대한 더 높은 선호도를 나타냈다.
추출물은 네펜테신 I 및 II 모두를 함유하지만, 정제 전략은 네펜테신 I보다 훨씬 덜 활성인 네펜테신 II를 회수한다. 어떤 이론에도 결부되지 않으면서, 추출물에 의해 P1 글루타민 위치 및 P1' 프롤린 위치에서 강화된 분열은 네펜테신 II 및/또는 네펜테신 I 및 네펜테신 II 사이의 시너지 효과 때문이다.
실시예 10
네펜테신 단백질의 비교
알려져 있는 및 추정상 네펜테신 단백질의 단백질 서열을 Clustal 2.1 Multiple Sequence Alignment을 사용하여 정렬하였다. 네펜테신 I의 서열은 다음과 같았다: 네펜테스 미라빌리스 (GenBank 수납 번호 AFV26024), 네펜테스 그라실리스 (GenBank 수납 번호 BAD07474), 네핀시스 알라타 (GenBank 수납 번호 BAF98915), 지 마이스 (NCBI 참조 서열: NP 001 150925), 및 오리자 사티바 (GenBank 수납 번호 BAD38020). 네펜테신 II의 서열은 다음과 같았다: 네펜테스 미라빌리스 (GenBank 수납 번호 AFV26025), 네펜테스 그라실리스 (GenBank 수납 번호 BAD07475), 지 마이스 (NCBI 참조 서열: NP_ 001149229). 및 오리자 사티바 (GenBank 수납 번호 BAD82000). 결과로 얻은 정렬은 도 9에서 나타난다. 도 10은 다른 종 사이에서 네펜테신 단백질의 관련성을 보여주는 계통수를 나타낸다. 표 1은 각 서열 사이에서 쌍별 정렬 점수를 나타낸다.
| 서열 1 | 서열 2 | 점수 |
| 네펜테스 미라빌리스 네펜테신 I | 네펜테스 미라빌리스 네펜테신 II | 65 |
| 네펜테스 미라빌리스 네펜테신 I | 네펜테스 그라실리스 네펜테신 I | 94 |
| 네펜테스 미라빌리스 네펜테신 I | 네펜테스 그라실리스 네펜테신 II | 66 |
| 네펜테스 미라빌리스 네펜테신 I | 네펜테스 알라타 네펜테신 I | 99 |
| 네펜테스 미라빌리스 네펜테신 I | 오리자 사티바 네펜테신 I | 39 |
| 네펜테스 미라빌리스 네펜테신 I | 오리자 사티바 네펜테신 II | 24 |
| 네펜테스 미라빌리스 네펜테신 I | 지 마이스 네펜테신 I | 39 |
| 네펜테스 미라빌리스 네펜테신 I | 지 마이스 네펜테신 II | 26 |
| 네펜테스 미라빌리스 네펜테신 II | 네펜테스 그라실리스 네펜테신 I | 64 |
| 네펜테스 미라빌리스 네펜테신 II | 네펜테스 그라실리스 네펜테신 II | 96 |
| 네펜테스 미라빌리스 네펜테신 II | 네펜테스 알라타 네펜테신 I | 65 |
| 네펜테스 미라빌리스 네펜테신 II | 오리자 사티바 네펜테신 I | 37 |
| 네펜테스 미라빌리스 네펜테신 II | 오리자 사티바 네펜테신 II | 24 |
| 네펜테스 미라빌리스 네펜테신 II | 지 마이스 네펜테신 I | 36 |
| 네펜테스 미라빌리스 네펜테신 II | 지 마이스 네펜테신 II | 23 |
| 네펜테스 그라실리스 네펜테신 I | 네펜테스 그라실리스 네펜테신 II | 66 |
| 네펜테스 그라실리스 네펜테신 I | 네펜테스 알라타 네펜테신 I | 94 |
| 네펜테스 그라실리스 네펜테신 I | 오리자 사티바 네펜테신 I | 40 |
| 네펜테스 그라실리스 네펜테신 I | 오리자 사티바 네펜테신 II | 25 |
| 네펜테스 그라실리스 네펜테신 I | 지 마이스 네펜테신 I | 38 |
| 네펜테스 그라실리스 네펜테신 I | 지 마이스 네펜테신 II | 26 |
| 네펜테스 그라실리스 네펜테신 II | 네펜테스 알라타 네펜테신 I | 66 |
| 네펜테스 그라실리스 네펜테신 II | 오리자 사티바 네펜테신 I | 38 |
| 네펜테스 그라실리스 네펜테신 II | 오리자 사티바 네펜테신 II | 27 |
| 네펜테스 그라실리스 네펜테신 II | 지 마이스 네펜테신 I | 39 |
| 네펜테스 그라실리스 네펜테신 II | 지 마이스 네펜테신 II | 23 |
| 네펜테스 알라타 네펜테신 I | 오리자 사티바 네펜테신 I | 39 |
| 네펜테스 알라타 네펜테신 I | 오리자 사티바 네펜테신 II | 25 |
| 네펜테스 알라타 네펜테신 I | 지 마이스 네펜테신 I | 39 |
| 네펜테스 알라타 네펜테신 I | 지 마이스 네펜테신 II | 26 |
| 오리자 사티바 네펜테신 I | 오리자 사티바 네펜테신 II | 28 |
| 오리자 사티바 네펜테신 I | 지 마이스 네펜테신 I | 35 |
| 오리자 사티바 네펜테신 I | 지 마이스 네펜테신 II | 23 |
| 오리자 사티바 네펜테신 II | 지 마이스 네펜테신 I | 24 |
| 오리자 사티바 네펜테신 II | 지 마이스 네펜테신 II | 15 |
| 지 마이스 네펜테신 I | 지 마이스 네펜테신 II | 26 |
상기 실시예에서 제시된 데이터는 네펜테신, 이것의 혼합물 또는 정제된 또는 재조합 구성요소가 글루텐을 효과적으로 소화시키는 반면에, 펩신은 그렇지 않다는 것을 입증한다. 따라서, 본 발명은 네펜테신 또는 이것의 정제된 또는 재조합 구성요소의 혼합물의 사용에 의해 글루텐을 포함하는 단백질에서 글루텐의 소화를 허용하는 방법을 제공한다.
상기 언급된 것은 명확한 이해의 목적을 위해 도시 및 예의 방식으로 약간 상세히 설명되었지만, 당업자는 특정 변화 및 변형이 첨부된 청구범위의 범위 내에서 실시될 수도 있다는 것을 인정할 것이다. 게다가, 본원에서 제공된 각각의 참고문헌은 각각의 참고문헌이 참고로 개별적으로 포함되는 것과 같은 정도로 그 전문이 본원에 참고로 포함된다.
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<170> PatentIn version 3.5
<210> 1
<211> 1234
<212> DNA
<213> Nepenthes gracilis
<400> 1
acgtcaagaa cagctctcaa tcaccgtcac gaagccaaag taacgggctt tcagataatg 60
cttgaacatg ttgattcggg caaaaactta accaaattcc agctcttaga acgtgctatc 120
gaaaggggta gtcgtagatt gcagaggctc gaagccatgt taaatggccc ctccggtgtg 180
gaaacttccg tctacgccgg agatggcgaa tatctgatga acttatcgat tggaactccg 240
gcacaacctt tctccgcaat catggatacc ggtagcgatc ttatctggac gcagtgccag 300
ccttgcactc agtgttttaa tcaatcaacg cccatattta atcctcaagg atcatcctcc 360
ttctccaccc tcccttgctc aagccaactc tgtcaagccc tttcaagccc gacatgctct 420
aataatttct gccaatacac ctacgggtat ggggacgggt ccgaaaccca aggatccatg 480
ggcactgaga ctctcacttt cgggtcggtt tccatcccta atatcacatt cggctgcggg 540
gaaaacaacc aagggtttgg gcaaggaaac ggggcaggct tggttgggat gggtcggggc 600
cctctgtcgc ttccttctca actcgtcgtg accaaattct cttactgcat gacccccatt 660
ggtagctcaa cccctagcac tcttctattg ggatcactgg ctaattctgt caccgccggt 720
agtcctaata caaccctaat ccaaagctct caaataccaa ctttctatta tattactctc 780
aacgggttga gtgttggttc aactcgcttg cccattgatc cgagtgcttt tgcacttaat 840
agcaataatg gaacaggagg gataataata gactctggaa cgacacttac ttacttcgtt 900
aacgcttatc aatctgtaag gcaagagttc atctcccaga ttaatctacc cgtcgtaaat 960
ggttcctcct ccggctttga tctgtgcttc cagacgcctt ctgatccgtc aaacctgcag 1020
atacccacct ttgtgatgca ttttgacggt ggagatttgg agttgcccag tgagaattat 1080
ttcatctccc caagcaacgg gctgatttgc ttggcgatgg ggagttcgtc gcaggggatg 1140
tccatttttg ggaatattca gcagcaaaac atgctagtcg tttacgacac cggaaattcg 1200
gtggtttcat tcgcttctgc tcaatgtggt gcgt 1234
<210> 2
<211> 341
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 2
Gly Pro Leu Gly Ser Met Glu Arg Lys Ile Ser Arg Ile His Leu Val
1 5 10 15
Ser Glu Pro Ser Ile Thr His Phe Leu Gln Val Ser Trp Glu Lys Thr
20 25 30
Leu Glu Ser Gly Phe Val Ile Thr Leu Thr Asp Gly His Ser Ala Trp
35 40 45
Thr Gly Thr Val Ser Glu Ser Glu Ile Ser Gln Glu Ala Asp Asp Met
50 55 60
Ala Met Glu Lys Gly Lys Tyr Val Gly Glu Leu Arg Lys Ala Leu Leu
65 70 75 80
Ser Gly Ala Gly Pro Ala Asp Val Tyr Thr Phe Asn Phe Ser Lys Glu
85 90 95
Ser Cys Tyr Phe Phe Phe Glu Lys Asn Leu Lys Asp Val Ser Phe Arg
100 105 110
Leu Gly Ser Phe Asn Leu Glu Lys Val Glu Asn Pro Ala Glu Val Ile
115 120 125
Arg Glu Leu Ile Cys Tyr Cys Leu Asp Thr Ile Ala Glu Asn Gln Ala
130 135 140
Lys Asn Glu His Leu Gln Lys Glu Asn Glu Arg Leu Leu Arg Asp Trp
145 150 155 160
Asn Asp Val Gln Gly Arg Phe Glu Lys Cys Val Ser Ala Lys Glu Ala
165 170 175
Leu Glu Thr Asp Leu Tyr Lys Arg Phe Ile Leu Val Leu Asn Glu Lys
180 185 190
Lys Thr Lys Ile Arg Ser Leu His Asn Lys Leu Leu Asn Ala Ala Gln
195 200 205
Glu Arg Glu Lys Asp Ile Lys Gln Glu Gly Glu Thr Ala Ile Cys Ser
210 215 220
Glu Met Thr Ala Asp Arg Asp Pro Val Tyr Asp Glu Ser Thr Asp Glu
225 230 235 240
Glu Ser Glu Asn Gln Thr Asp Leu Ser Gly Leu Ala Ser Ala Ala Val
245 250 255
Ser Lys Asp Asp Ser Ile Ile Ser Ser Leu Asp Val Thr Asp Ile Ala
260 265 270
Pro Ser Arg Lys Arg Arg Gln Arg Met Gln Arg Asn Leu Gly Thr Glu
275 280 285
Pro Lys Met Ala Pro Gln Glu Asn Gln Leu Gln Glu Lys Glu Asn Ser
290 295 300
Arg Pro Asp Ser Ser Leu Pro Glu Thr Ser Lys Lys Glu His Ile Ser
305 310 315 320
Ala Glu Asn Met Ser Leu Glu Thr Leu Arg Asn Ser Ser Pro Glu Asp
325 330 335
Leu Phe Asp Glu Ile
340
<210> 3
<211> 437
<212> PRT
<213> Nepenthes mirabilis
<400> 3
Met Ala Ser Ser Leu Tyr Ser Phe Leu Leu Ala Leu Ser Ile Val Tyr
1 5 10 15
Ile Phe Val Ala Pro Thr His Ser Thr Ser Arg Thr Ala Leu Asn His
20 25 30
His His Glu Pro Lys Val Ala Gly Phe Gln Ile Met Leu Glu His Val
35 40 45
Asp Ser Gly Lys Asn Leu Thr Lys Phe Glu Leu Leu Glu Arg Ala Val
50 55 60
Glu Arg Gly Ser Arg Arg Leu Gln Arg Leu Glu Ala Met Leu Asn Gly
65 70 75 80
Pro Ser Gly Val Glu Thr Pro Val Tyr Ala Gly Asp Gly Glu Tyr Leu
85 90 95
Met Asn Leu Ser Ile Gly Thr Pro Ala Gln Pro Phe Ser Ala Ile Met
100 105 110
Asp Thr Gly Ser Asp Leu Ile Trp Thr Gln Cys Gln Pro Cys Thr Gln
115 120 125
Cys Phe Asn Gln Ser Thr Pro Ile Phe Asn Pro Gln Gly Ser Ser Ser
130 135 140
Phe Ser Thr Leu Pro Cys Ser Ser Gln Leu Cys Gln Ala Leu Gln Ser
145 150 155 160
Pro Thr Cys Ser Asn Asn Ser Cys Gln Tyr Thr Tyr Gly Tyr Gly Asp
165 170 175
Gly Ser Glu Thr Gln Gly Ser Met Gly Thr Glu Thr Leu Thr Phe Gly
180 185 190
Ser Val Ser Ile Pro Asn Ile Thr Phe Gly Cys Gly Glu Asn Asn Gln
195 200 205
Gly Phe Gly Gln Gly Asn Gly Ala Gly Leu Val Gly Met Gly Arg Gly
210 215 220
Pro Leu Ser Leu Pro Ser Gln Leu Asp Val Thr Lys Phe Ser Tyr Cys
225 230 235 240
Met Thr Pro Ile Gly Ser Ser Thr Ser Ser Thr Leu Leu Leu Gly Ser
245 250 255
Leu Ala Asn Ser Val Thr Ala Gly Ser Pro Asn Thr Thr Leu Ile Glu
260 265 270
Ser Ser Gln Ile Pro Thr Phe Tyr Tyr Ile Thr Leu Asn Gly Leu Ser
275 280 285
Val Gly Ser Thr Pro Leu Pro Ile Asp Pro Ser Val Phe Lys Leu Asn
290 295 300
Ser Asn Asn Gly Thr Gly Gly Ile Ile Ile Asp Ser Gly Thr Thr Leu
305 310 315 320
Thr Tyr Phe Ala Asp Asn Ala Tyr Gln Ala Val Arg Gln Ala Phe Ile
325 330 335
Ser Gln Met Asn Leu Ser Val Val Asn Gly Ser Ser Ser Gly Phe Asp
340 345 350
Leu Cys Phe Gln Met Pro Ser Asp Gln Ser Asn Leu Gln Ile Pro Thr
355 360 365
Phe Val Met His Phe Asp Gly Gly Asp Leu Val Leu Pro Ser Glu Asn
370 375 380
Tyr Phe Ile Ser Pro Ser Asn Gly Leu Ile Cys Leu Ala Met Gly Ser
385 390 395 400
Ser Ser Gln Gly Met Ser Ile Phe Gly Asn Ile Gln Gln Gln Asn Leu
405 410 415
Leu Val Val Tyr Asp Thr Gly Asn Ser Val Val Ser Phe Leu Phe Ala
420 425 430
Gln Cys Gly Ala Ser
435
<210> 4
<211> 437
<212> PRT
<213> Nepenthes alata
<400> 4
Met Ala Ser Ser Leu Tyr Ser Phe Leu Leu Ala Leu Ser Ile Val Tyr
1 5 10 15
Ile Phe Val Ala Pro Thr His Ser Thr Ser Arg Thr Ala Leu Asn His
20 25 30
His His Glu Pro Lys Val Ala Gly Phe Gln Ile Met Leu Glu His Val
35 40 45
Asp Ser Gly Lys Asn Leu Thr Lys Phe Glu Leu Leu Glu Arg Ala Val
50 55 60
Glu Arg Gly Ser Arg Arg Leu Gln Arg Leu Glu Ala Met Leu Asn Gly
65 70 75 80
Pro Ser Gly Val Glu Thr Pro Val Tyr Ala Gly Asp Gly Glu Tyr Leu
85 90 95
Met Asn Leu Ser Ile Gly Thr Pro Ala Gln Pro Phe Ser Ala Ile Met
100 105 110
Asp Thr Gly Ser Asp Leu Ile Trp Thr Gln Cys Gln Pro Cys Thr Gln
115 120 125
Cys Phe Asn Gln Ser Thr Pro Ile Phe Asn Pro Gln Gly Ser Ser Ser
130 135 140
Phe Ser Thr Leu Pro Cys Ser Ser Gln Leu Cys Gln Ala Leu Gln Ser
145 150 155 160
Pro Thr Cys Ser Asn Asn Ser Cys Gln Tyr Thr Tyr Gly Tyr Gly Asp
165 170 175
Gly Ser Glu Thr Gln Gly Ser Met Gly Thr Glu Thr Leu Thr Phe Gly
180 185 190
Ser Val Ser Ile Pro Asn Ile Thr Phe Gly Cys Gly Glu Asn Asn Gln
195 200 205
Gly Phe Gly Gln Gly Asn Gly Ala Gly Leu Val Gly Met Gly Arg Gly
210 215 220
Pro Leu Ser Leu Pro Ser Gln Leu Asp Val Thr Lys Phe Ser Tyr Cys
225 230 235 240
Met Thr Pro Ile Gly Ser Ser Asn Ser Ser Thr Leu Leu Leu Gly Ser
245 250 255
Leu Ala Asn Ser Val Thr Ala Gly Ser Pro Asn Thr Thr Leu Ile Gln
260 265 270
Ser Ser Gln Ile Pro Thr Phe Tyr Tyr Ile Thr Leu Asn Gly Leu Ser
275 280 285
Val Gly Ser Thr Pro Leu Pro Ile Asp Pro Ser Val Phe Lys Leu Asn
290 295 300
Ser Asn Asn Gly Thr Gly Gly Ile Ile Ile Asp Ser Gly Thr Thr Leu
305 310 315 320
Thr Tyr Phe Val Asp Asn Ala Tyr Gln Ala Val Arg Gln Ala Phe Ile
325 330 335
Ser Gln Met Asn Leu Ser Val Val Asn Gly Ser Ser Ser Gly Phe Asp
340 345 350
Leu Cys Phe Gln Met Pro Ser Asp Gln Ser Asn Leu Gln Ile Pro Thr
355 360 365
Phe Val Met His Phe Asp Gly Gly Asp Leu Val Leu Pro Ser Glu Asn
370 375 380
Tyr Phe Ile Ser Pro Ser Asn Gly Leu Ile Cys Leu Ala Met Gly Ser
385 390 395 400
Ser Ser Gln Gly Met Ser Ile Phe Gly Asn Ile Gln Gln Gln Asn Leu
405 410 415
Leu Val Val Tyr Asp Thr Gly Asn Ser Val Val Ser Phe Leu Ser Ala
420 425 430
Gln Cys Gly Ala Ser
435
<210> 5
<211> 437
<212> PRT
<213> Nepenthes gracilis
<400> 5
Met Ala Ser Ser Leu Tyr Ser Phe Leu Leu Ala Leu Ser Ile Val Tyr
1 5 10 15
Ile Phe Val Ala Pro Thr His Ser Thr Ser Arg Thr Ala Leu Asn His
20 25 30
Arg His Glu Ala Lys Val Thr Gly Phe Gln Ile Met Leu Glu His Val
35 40 45
Asp Ser Gly Lys Asn Leu Thr Lys Phe Gln Leu Leu Glu Arg Ala Ile
50 55 60
Glu Arg Gly Ser Arg Arg Leu Gln Arg Leu Glu Ala Met Leu Asn Gly
65 70 75 80
Pro Ser Gly Val Glu Thr Ser Val Tyr Ala Gly Asp Gly Glu Tyr Leu
85 90 95
Met Asn Leu Ser Ile Gly Thr Pro Ala Gln Pro Phe Ser Ala Ile Met
100 105 110
Asp Thr Gly Ser Asp Leu Ile Trp Thr Gln Cys Gln Pro Cys Thr Gln
115 120 125
Cys Phe Asn Gln Ser Thr Pro Ile Phe Asn Pro Gln Gly Ser Ser Ser
130 135 140
Phe Ser Thr Leu Pro Cys Ser Ser Gln Leu Cys Gln Ala Leu Ser Ser
145 150 155 160
Pro Thr Cys Ser Asn Asn Phe Cys Gln Tyr Thr Tyr Gly Tyr Gly Asp
165 170 175
Gly Ser Glu Thr Gln Gly Ser Met Gly Thr Glu Thr Leu Thr Phe Gly
180 185 190
Ser Val Ser Ile Pro Asn Ile Thr Phe Gly Cys Gly Glu Asn Asn Gln
195 200 205
Gly Phe Gly Gln Gly Asn Gly Ala Gly Leu Val Gly Met Gly Arg Gly
210 215 220
Pro Leu Ser Leu Pro Ser Gln Leu Asp Val Thr Lys Phe Ser Tyr Cys
225 230 235 240
Met Thr Pro Ile Gly Ser Ser Thr Pro Ser Asn Leu Leu Leu Gly Ser
245 250 255
Leu Ala Asn Ser Val Thr Ala Gly Ser Pro Asn Thr Thr Leu Ile Gln
260 265 270
Ser Ser Gln Ile Pro Thr Phe Tyr Tyr Ile Thr Leu Asn Gly Leu Ser
275 280 285
Val Gly Ser Thr Arg Leu Pro Ile Asp Pro Ser Ala Phe Ala Leu Asn
290 295 300
Ser Asn Asn Gly Thr Gly Gly Ile Ile Ile Asp Ser Gly Thr Thr Leu
305 310 315 320
Thr Tyr Phe Val Asn Asn Ala Tyr Gln Ser Val Arg Gln Glu Phe Ile
325 330 335
Ser Gln Ile Asn Leu Pro Val Val Asn Gly Ser Ser Ser Gly Phe Asp
340 345 350
Leu Cys Phe Gln Thr Pro Ser Asp Pro Ser Asn Leu Gln Ile Pro Thr
355 360 365
Phe Val Met His Phe Asp Gly Gly Asp Leu Glu Leu Pro Ser Glu Asn
370 375 380
Tyr Phe Ile Ser Pro Ser Asn Gly Leu Ile Cys Leu Ala Met Gly Ser
385 390 395 400
Ser Ser Gln Gly Met Ser Ile Phe Gly Asn Ile Gln Gln Gln Asn Met
405 410 415
Leu Val Val Tyr Asp Thr Gly Asn Ser Val Val Ser Phe Ala Ser Ala
420 425 430
Gln Cys Gly Ala Ser
435
<210> 6
<211> 437
<212> PRT
<213> Nepenthes mirabilis
<400> 6
Met Ala Ser Pro Leu His Ser Val Val Leu Gly Leu Ala Ile Val Ser
1 5 10 15
Ala Ile Val Ala Pro Thr Ser Ser Thr Ser Arg Gly Thr Leu Leu His
20 25 30
His Gly Gln Lys Arg Pro Gln Pro Gly Leu Arg Val Val Leu Glu Gln
35 40 45
Val Asp Ser Gly Met Asn Leu Thr Lys Tyr Glu Leu Ile Lys Arg Ala
50 55 60
Ile Lys Arg Gly Glu Arg Arg Met Arg Ser Ile Asn Ala Met Leu Gln
65 70 75 80
Ser Ser Ser Gly Ile Glu Thr Pro Val Tyr Ala Gly Ser Gly Glu Tyr
85 90 95
Leu Met Asn Val Ala Ile Gly Thr Pro Ala Ser Ser Leu Ser Ala Ile
100 105 110
Met Asp Thr Gly Ser Asp Leu Ile Trp Thr Gln Cys Glu Pro Cys Thr
115 120 125
Gln Cys Phe Ser Gln Pro Thr Pro Ile Phe Asn Pro Gln Asp Ser Ser
130 135 140
Ser Phe Ser Thr Leu Pro Cys Glu Ser Gln Tyr Cys Gln Asp Leu Pro
145 150 155 160
Ser Glu Ser Cys Tyr Asn Asp Cys Gln Tyr Thr Tyr Gly Tyr Gly Asp
165 170 175
Gly Ser Ser Thr Gln Gly Tyr Met Ala Thr Glu Thr Phe Thr Phe Glu
180 185 190
Thr Ser Ser Val Pro Asn Ile Ala Phe Gly Cys Gly Glu Asp Asn Gln
195 200 205
Gly Phe Gly Gln Gly Asn Gly Ala Gly Leu Ile Gly Met Gly Trp Gly
210 215 220
Pro Leu Ser Leu Pro Ser Gln Leu Gly Val Gly Gln Phe Ser Tyr Cys
225 230 235 240
Met Thr Ser Ser Gly Ser Ser Ser Pro Ser Thr Leu Ala Leu Gly Ser
245 250 255
Ala Ala Ser Gly Val Pro Glu Gly Ser Pro Ser Thr Thr Leu Ile His
260 265 270
Ser Ser Leu Asn Pro Thr Tyr Tyr Tyr Ile Thr Leu Gln Gly Ile Thr
275 280 285
Val Gly Gly Asp Asn Leu Gly Ile Pro Ser Ser Thr Phe Gln Leu Gln
290 295 300
Asp Asp Gly Thr Gly Gly Met Ile Ile Asp Ser Gly Thr Thr Leu Thr
305 310 315 320
Tyr Leu Pro Gln Asp Ala Tyr Asn Ala Val Ala Gln Ala Phe Thr Asp
325 330 335
Gln Ile Asn Leu Ser Pro Val Asp Glu Ser Ser Ser Gly Leu Ser Thr
340 345 350
Cys Phe Gln Leu Pro Ser Asp Gly Ser Thr Val Gln Val Pro Glu Ile
355 360 365
Ser Met Gln Phe Asp Gly Gly Val Leu Asn Leu Gly Glu Glu Asn Val
370 375 380
Leu Ile Ser Pro Ala Glu Gly Val Ile Cys Leu Ala Met Gly Ser Ser
385 390 395 400
Ser Gln Gln Gly Ile Ser Ile Phe Gly Asn Ile Gln Gln Gln Glu Thr
405 410 415
Gln Val Leu Tyr Asp Leu Gln Asn Leu Ala Val Ser Phe Val Pro Thr
420 425 430
Gln Cys Gly Ala Ser
435
<210> 7
<211> 438
<212> PRT
<213> Nepenthes gracilis
<400> 7
Met Ala Ser Pro Leu Tyr Ser Val Val Leu Gly Leu Ala Ile Val Ser
1 5 10 15
Ala Ile Val Ala Pro Thr Ser Ser Thr Ser Arg Gly Thr Leu Leu His
20 25 30
His Gly Gln Lys Arg Pro Gln Pro Gly Leu Arg Val Asp Leu Glu Gln
35 40 45
Val Asp Ser Gly Lys Asn Leu Thr Lys Tyr Glu Leu Ile Lys Arg Ala
50 55 60
Ile Lys Arg Gly Glu Arg Arg Met Arg Ser Ile Asn Ala Met Leu Gln
65 70 75 80
Ser Ser Ser Gly Ile Glu Thr Pro Val Tyr Ala Gly Asp Gly Glu Tyr
85 90 95
Leu Met Asn Val Ala Ile Gly Thr Pro Asp Ser Ser Phe Ser Ala Ile
100 105 110
Met Asp Thr Gly Ser Asp Leu Ile Trp Thr Gln Cys Glu Pro Cys Thr
115 120 125
Gln Cys Phe Ser Gln Pro Thr Pro Ile Phe Asn Pro Gln Asp Ser Ser
130 135 140
Ser Phe Ser Thr Leu Pro Cys Glu Ser Gln Tyr Cys Gln Asp Leu Pro
145 150 155 160
Ser Glu Thr Cys Asn Asn Asn Glu Cys Gln Tyr Thr Tyr Gly Tyr Gly
165 170 175
Asp Gly Ser Thr Thr Gln Gly Tyr Met Ala Thr Glu Thr Phe Thr Phe
180 185 190
Glu Thr Ser Ser Val Pro Asn Ile Ala Phe Gly Cys Gly Glu Asp Asn
195 200 205
Gln Gly Phe Gly Gln Gly Asn Gly Ala Gly Leu Ile Gly Met Gly Trp
210 215 220
Gly Pro Leu Ser Leu Pro Ser Gln Leu Gly Val Gly Gln Phe Ser Tyr
225 230 235 240
Cys Met Thr Ser Tyr Gly Ser Ser Ser Pro Ser Thr Leu Ala Leu Gly
245 250 255
Ser Ala Ala Ser Gly Val Pro Glu Gly Ser Pro Ser Thr Thr Leu Ile
260 265 270
His Ser Ser Leu Asn Pro Thr Tyr Tyr Tyr Ile Thr Leu Gln Gly Ile
275 280 285
Thr Val Gly Gly Asp Asn Leu Gly Ile Pro Ser Ser Thr Phe Gln Leu
290 295 300
Gln Asp Asp Gly Thr Gly Gly Met Ile Ile Asp Ser Gly Thr Thr Leu
305 310 315 320
Thr Tyr Leu Pro Gln Asp Ala Tyr Asn Ala Val Ala Gln Ala Phe Thr
325 330 335
Asp Gln Ile Asn Leu Pro Thr Val Asp Glu Ser Ser Ser Gly Leu Ser
340 345 350
Thr Cys Phe Gln Gln Pro Ser Asp Gly Ser Thr Val Gln Val Pro Glu
355 360 365
Ile Ser Met Gln Phe Asp Gly Gly Val Leu Asn Leu Gly Glu Gln Asn
370 375 380
Ile Leu Ile Ser Pro Ala Glu Gly Val Ile Cys Leu Ala Met Gly Ser
385 390 395 400
Ser Ser Gln Leu Gly Ile Ser Ile Phe Gly Asn Ile Gln Gln Gln Glu
405 410 415
Thr Gln Val Leu Tyr Asp Leu Gln Asn Leu Ala Val Ser Phe Val Pro
420 425 430
Thr Gln Cys Gly Ala Ser
435
<210> 8
<211> 472
<212> PRT
<213> Zea mays
<400> 8
Met Ala Phe His Ser Cys Thr Ile Ile Pro Ala Ser His His Ser Ser
1 5 10 15
Met Ser Ser Ser Thr Ser Gln Met Ala Ser Leu Ala Val Leu Val Phe
20 25 30
Leu Val Val Cys Ala Thr Leu Ala Ser Gly Ala Ala Ser Val Arg Val
35 40 45
Gly Leu Thr Arg Ile His Ser Asp Pro Asp Thr Thr Ala Pro Gln Phe
50 55 60
Val Arg Asp Ala Leu Arg Arg Asp Met His Arg Gln Arg Ser Arg Ser
65 70 75 80
Phe Gly Arg Asp Arg Asp Arg Glu Leu Ala Glu Ser Asp Gly Arg Thr
85 90 95
Ser Thr Thr Val Ser Ala Arg Thr Arg Lys Asp Leu Pro Asn Gly Gly
100 105 110
Glu Tyr Leu Met Thr Leu Ala Ile Gly Thr Pro Pro Leu Pro Tyr Ala
115 120 125
Ala Val Ala Asp Thr Gly Ser Asp Leu Ile Trp Thr Gln Cys Ala Pro
130 135 140
Cys Gly Thr Gln Cys Phe Glu Gln Pro Ala Pro Leu Tyr Asn Pro Ala
145 150 155 160
Ser Ser Thr Thr Phe Ser Val Leu Pro Cys Asn Ser Ser Leu Ser Met
165 170 175
Cys Ala Gly Ala Leu Ala Gly Ala Ala Pro Pro Pro Gly Cys Ala Cys
180 185 190
Met Tyr Tyr Gln Thr Tyr Gly Thr Gly Trp Thr Ala Gly Val Gln Gly
195 200 205
Ser Glu Thr Phe Thr Phe Gly Ser Ser Ala Ala Asp Gln Ala Arg Val
210 215 220
Pro Gly Val Ala Phe Gly Cys Ser Asn Ala Ser Ser Ser Asp Trp Asn
225 230 235 240
Gly Ser Ala Gly Leu Val Gly Leu Gly Arg Gly Ser Leu Ser Leu Val
245 250 255
Ser Gln Leu Gly Ala Gly Arg Phe Ser Tyr Cys Leu Thr Pro Phe Gln
260 265 270
Asp Thr Asn Ser Thr Ser Thr Leu Leu Leu Gly Pro Ser Ala Ala Leu
275 280 285
Asn Gly Thr Gly Val Arg Ser Thr Pro Phe Val Ala Ser Pro Ala Arg
290 295 300
Ala Pro Met Ser Thr Tyr Tyr Tyr Leu Asn Leu Thr Gly Ile Ser Leu
305 310 315 320
Gly Ala Lys Ala Leu Pro Ile Ser Pro Gly Ala Phe Ser Leu Lys Pro
325 330 335
Asp Gly Thr Gly Gly Leu Ile Ile Asp Ser Gly Thr Thr Ile Thr Ser
340 345 350
Leu Ala Asn Ala Ala Tyr Gln Gln Val Arg Ala Ala Val Lys Ser Gln
355 360 365
Leu Val Thr Thr Leu Pro Thr Val Asp Gly Ser Asp Ser Thr Gly Leu
370 375 380
Asp Leu Cys Phe Ala Leu Pro Ala Pro Thr Ser Ala Pro Pro Ala Val
385 390 395 400
Leu Pro Ser Met Thr Leu His Phe Asp Gly Ala Asp Met Val Leu Pro
405 410 415
Ala Asp Ser Tyr Met Ile Ser Gly Ser Gly Val Trp Cys Leu Ala Met
420 425 430
Arg Asn Gln Thr Asp Gly Ala Met Ser Thr Phe Gly Asn Tyr Gln Gln
435 440 445
Gln Asn Met His Ile Leu Tyr Asp Val Arg Glu Glu Thr Leu Ser Phe
450 455 460
Ala Pro Ala Lys Cys Ser Thr Leu
465 470
<210> 9
<211> 453
<212> PRT
<213> Oryza sativa
<400> 9
Met Arg Gly Val Ser Val Val Leu Val Leu Ile Ala Cys Trp Leu Cys
1 5 10 15
Gly Cys Pro Val Ala Gly Glu Ala Ala Phe Ala Gly Asp Ile Arg Val
20 25 30
Asp Leu Thr His Val Asp Ala Gly Lys Glu Leu Pro Lys Arg Glu Leu
35 40 45
Ile Arg Arg Ala Met Gln Arg Ser Lys Ala Arg Ala Ala Ala Leu Ser
50 55 60
Val Val Arg Asn Gly Gly Gly Phe Tyr Gly Ser Ile Ala Gln Ala Arg
65 70 75 80
Glu Arg Glu Arg Glu Pro Gly Met Ala Val Arg Ala Ser Gly Asp Leu
85 90 95
Glu Tyr Val Leu Asp Leu Ala Val Gly Thr Pro Pro Gln Pro Ile Thr
100 105 110
Ala Leu Leu Asp Thr Gly Ser Asp Leu Ile Trp Thr Gln Cys Asp Thr
115 120 125
Cys Thr Ala Cys Leu Arg Gln Pro Asp Pro Leu Phe Ser Pro Arg Met
130 135 140
Ser Ser Ser Tyr Glu Pro Met Arg Cys Ala Gly Gln Leu Cys Gly Asp
145 150 155 160
Ile Leu His His Ser Cys Val Arg Pro Asp Thr Cys Thr Tyr Arg Tyr
165 170 175
Ser Tyr Gly Asp Gly Thr Thr Thr Leu Gly Tyr Tyr Ala Thr Glu Arg
180 185 190
Phe Thr Phe Ala Ser Ser Ser Gly Glu Thr Gln Ser Val Pro Leu Gly
195 200 205
Phe Gly Cys Gly Thr Met Asn Val Gly Ser Leu Asn Asn Ala Ser Gly
210 215 220
Ile Val Gly Phe Gly Arg Asp Pro Leu Ser Leu Val Ser Gln Leu Ser
225 230 235 240
Ile Arg Arg Phe Ser Tyr Cys Leu Thr Pro Tyr Ala Ser Ser Arg Lys
245 250 255
Ser Thr Leu Gln Phe Gly Ser Leu Ala Asp Val Gly Leu Tyr Asp Asp
260 265 270
Ala Thr Gly Pro Val Gln Thr Thr Pro Ile Leu Gln Ser Ala Gln Asn
275 280 285
Pro Thr Phe Tyr Tyr Val Ala Phe Thr Gly Val Thr Val Gly Ala Arg
290 295 300
Arg Leu Arg Ile Pro Ala Ser Ala Phe Ala Leu Arg Pro Asp Gly Ser
305 310 315 320
Gly Gly Val Ile Ile Asp Ser Gly Thr Ala Leu Thr Leu Phe Pro Val
325 330 335
Ala Val Leu Ala Glu Val Val Arg Ala Phe Arg Ser Gln Leu Arg Leu
340 345 350
Pro Phe Ala Asn Gly Ser Ser Pro Asp Asp Gly Val Cys Phe Ala Ala
355 360 365
Pro Ala Val Ala Ala Gly Gly Gly Arg Met Ala Arg Gln Val Ala Val
370 375 380
Pro Arg Met Val Phe His Phe Gln Gly Ala Asp Leu Asp Leu Pro Arg
385 390 395 400
Glu Asn Tyr Val Leu Glu Asp His Arg Arg Gly His Leu Cys Val Leu
405 410 415
Leu Gly Asp Ser Gly Asp Asp Gly Ala Thr Ile Gly Asn Phe Val Gln
420 425 430
Gln Asp Met Arg Val Val Tyr Asp Leu Glu Arg Glu Thr Leu Ser Phe
435 440 445
Ala Pro Val Glu Cys
450
<210> 10
<211> 486
<212> PRT
<213> Oryza sativa
<400> 10
Met Ala Asp Arg Ile Thr Val Leu Ala Ile Ala Leu Leu Val Leu Ile
1 5 10 15
Leu Ser Pro Gln Met Ala Val Gln Gly Lys Pro Ala Ala Gly Asn Thr
20 25 30
Ala Ser Pro Arg Pro Lys Gln Gln Gln Leu Gly Asn Phe Phe Lys Lys
35 40 45
His Gly Ser Asp Ile Ala Gly Leu Phe Pro Arg His Arg Asn Gly Gly
50 55 60
Ser Ser Gly Ser Tyr Ser Gly Gln Ala Val Pro Ala Asp Gly Gly Glu
65 70 75 80
Asn Gly Gly Gly Gly Gln Ser Gln Asp Pro Ala Thr Asn Thr Gly Met
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Tyr Val Leu Ser Phe Ser Val Gly Thr Pro Pro Gln Val Val Thr Gly
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465 470
2/12
Claims (44)
- 유효량의 재조합 네펜테신 또는 상기 재조합 네펜테신의 혼합물을 포함하는, 환자의 글루텐 불내증, 셀리악 병, 밀 알레르기, 또는 포진성 피부염을 치료하기 위한 약학적 조성물로서,
상기 재조합 네펜테신은 SEQ ID NO: 3, SEQ ID NO: 4, SEQ ID NO: 5, SEQ ID NO: 6, 및 SEQ ID NO: 7로부터 선택되는 폴리펩티드 서열을 포함하는, 약학적 조성물. - 제1 항에 있어서, 상기 재조합 네펜테신은 SEQ ID NO: 3, SEQ ID NO: 4, 및 SEQ ID NO: 5로부터 선택되는 폴리펩티드 서열을 포함하는 재조합 네펜테신 I을 포함하는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
- 제1 항에 있어서, 상기 재조합 네펜테신은 SEQ ID NO: 6 및 SEQ ID NO: 7로부터 선택되는 폴리펩티드 서열을 포함하는 재조합 네펜테신 II를 포함하는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
- 제1 항에 있어서, 상기 조성물은 SEQ ID NO: 3, SEQ ID NO: 4, SEQ ID NO: 5, SEQ ID NO: 6, 및 SEQ ID NO: 7의 폴리펩티드 서열로부터 선택되는 재조합 네펜테신의 혼합물을 포함하는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
- 제1 항 내지 제4 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 네펜테신 또는 이의 혼합물은 글루텐을 포함하거나 글루텐을 포함하는 것으로 의심되는 식품의 섭취 전에 환자에게 투여되는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
- 제1 항 내지 제4 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 네펜테신 또는 이의 혼합물은 글루텐을 포함하거나 글루텐을 포함하는 것으로 의심되는 식품의 섭취와 함께 환자에게 투여되는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
- 제1 항 내지 제4 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 네펜테신 또는 이의 혼합물은 글루텐을 포함하거나 글루텐을 포함하는 것으로 의심되는 식품의 섭취 후에 환자에게 투여되는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
- 제1 항 내지 제4 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물은 글루텐 불내증을 치료하기 위한 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
- 제1 항 내지 제4 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물은 셀리악 병을 치료하기 위한 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
- 제1 항 내지 제4 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물은 포진성 피부염을 치료하기 위한 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
- 제1 항에 있어서, 부형제를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
- 제11 항에 있어서, 상기 부형제는 나트륨 클로라이드 또는 나트륨 아이오다이드, 또는 이것들의 혼합물을 포함하는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
- 제1 항 내지 제4 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물은 과립 형태인 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
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