KR102476338B1 - 하관형상 및 얼굴길이 연관 snp 마커 및 이의 용도 - Google Patents

하관형상 및 얼굴길이 연관 snp 마커 및 이의 용도 Download PDF

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Abstract

본 발명은 하관의 표현형과 관련된 5종 유전자와 해당 유전자 부위에 위치한 13종의 SNP 마커를 포함하는 하관형상 및 얼굴길이 판별용 마커 조성물, 상기 SNP 마커를 확인하는 단계를 포함하는 하관형상 및 얼굴길이 판별에 필요한 정보를 제공하는 방법 및 상기 SNP 마커의 유전형 확인용 제제를 포함하는 하관형상 및 얼굴길이 판별용 키트에 관한 것이다. 본 발명에서 제공하는 하관형상 및 얼굴길이 판별용 마커 조성물을 이용하면, 유전자를 이용하여 얼굴의 하관부위의 표현형을 유추할 수 있으므로, 실종자 수색, 범죄자 추적 등의 다양한 분야에서 활용될 수 있을 것이다.

Description

하관형상 및 얼굴길이 연관 SNP 마커 및 이의 용도{SNP marker for identifying the jaw area shape and face length and uses thereof}
본 발명은 하관형상 및 얼굴길이 연관 SNP 마커 및 이의 용도에 관한 것으로, 보다 구체적으로, 본 발명은 하관의 표현형과 관련된 5종 유전자로부터 유래된 13종의 SNP 마커를 포함하는 하관형상 및 얼굴길이 판별용 마커 조성물, 상기 SNP 마커를 확인하는 단계를 포함하는 하관형상 및 얼굴길이 판별에 필요한 정보를 제공하는 방법 및 상기 SNP 마커의 유전형 확인용 제제를 포함하는 하관형상 및 얼굴길이 판별용 키트에 관한 것이다.
얼굴의 형태 정보를 이용한 바이오 인식 기술은 활발히 연구가 진행되고 있으며, 다양한 방법들이 알려지고 있다. 얼굴 인식 기술은 얼굴 이미지 내의 개별 구역, 예를 들어 눈, 입, 코, 이마 등에 따라서 유사도를 측정을 수행하고, 두 얼굴 이미지를 비교하는 방법 등을 기반으로 하고 있다. 이 때, 얼굴 인식 기술은 주변의 조명 등을 빛에 의한 노이즈 또는 에러 요소를 고려하여 인식률을 향상시키고, 얼굴 인식을 효과적으로 처리하는 방법 등이 연구되고 있다. 예를 들어,한국등록특허 제10-1853006호에는 깊이 영상에서 코 검출을 이용한 얼굴인식으로 3차원 영상에서 데이터베이스를 생성하고 얼굴 형상을 획득하는 방법이 개시되어 있다.
특히, 얼굴부위 중에서 광대뼈를 중심으로 얼굴의 아래쪽 턱 부분을 의미하는 하관(下?) 부위는 얼굴의 2/3를 차지하고 있으며, 얼굴의 부위중에서 가장 많은 다양성을 나타내는 부위이다. 예를 들어, 하관에 포함되는 상악, 하악, 입술, 인중 등의 위치 및 형태에 따른 조합에 의해 다양한 얼굴형태가 나타날 수 있다.
그러나, 실질적으로 얼굴 형태와 같은 표현형은 유전적인 특성에 의해 조절되고 있음에도 불구하고, 얼굴 표현형 결정에 대한 유전자의 작용 기전 및 유전변이와 관련된 연구결과는 여전히 부족한 상태이기 때문에, 이를 이용한 바이오 인식기술은 거의 연구되지 않고 있는 실정이다. 이제까지 얼굴 표현형에 연관된 유전변이로서 SNP을 찾는 노력은 전장 유전체 연관 분석법(GWAS, genome-wide association study)을 활용하여 이루어지고 있지만, 얼굴 부위들에 대한 다양한 SNP들이 어떠한 유전자에 기능적으로 연결되어 있는지 정보를 바로 알수는 없는 상황이다. 이에 따라, 기능적으로 엮여있는 유전자들을 중심으로 분석을 수행함으로써 접근법을 달리하면 기능이 알려진 얼굴형 연관 SNP을 찾기에 효과적일 것으로 예측되고 있으나, 이와 관련된 연구결과는 아직 보고되지 않고 있는 실정이다.
이러한 배경 하에서, 본 발명자들은 유전자를 이용하여 얼굴형상을 보다 효과적으로 판별하는 방법을 개발하고자 예의 연구노력한 결과, 얼굴 하관부위의 표현형과 관련된 5종 유전자로부터 유래된 13종의 SNP 마커를 사용할 경우, 얼굴 하관의 특정 영역의 표현형을 보다 용이하게 유추할 수 있음을 확인하고, 본 발명을 완성하였다.
본 발명의 주된 목적은 얼굴의 표현형과 관련된 5종 유전자로부터 유래된 13종의 SNP를 마커로 포함하는 하관형상 및 얼굴길이 판별용 마커 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 상기 SNP의 유전형을 확인하는 단계를 포함하는 하관형상 및 얼굴길이 판별에 필요한 정보를 제공하는 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 상기 SNP의 유전형 확인용 제제를 포함하는 하관형상 및 얼굴길이 판별용 키트를 제공하는 것이다.
상술한 목적을 달성하기 위한 본 발명의 일 실시양태는 얼굴 하관의 표현형과 관련된 5종 유전자로부터 유래된 13종의 SNP 마커를 포함하는 하관형상 및 얼굴길이 판별용 마커 조성물을 제공한다.
구체적으로, 본 발명에서 제공하는 하관형상 및 얼굴길이 판별용 마커 조성물은, YLPM1, HSPA1B, FUZ, MED25, NCEH1 및 이들의 조합으로 구성된 군으로부터 선택되는 유전자에 포함된 SNP를 마커로 포함한다.
또한, 상기 SNP로는 rs378538, rs2270424, rs2844463, rs3205144, rs3733023, rs3850174, rs3932352, rs9267532, rs9267534, rs10484558, rs11758242, rs17756228, rs59595912 및 이들의 조합으로 구성된 군으로부터 선택되는 SNP가 될 수 있다.
본 발명의 용어 "하관형상"이란, 유전적 특성에 의해 나타나는 얼굴의 하관부위의 전체 형상 또는 부분 형상 뿐만 아니라 얼굴의 하관부위 형태의 구체적인 거리 또는 비율 등을 포괄적으로 의미한다.
본 발명에 있어서, 상기 하관형상은 유전적 특성에 의해 선천적으로 형태가 결정되는 얼굴의 하관부위라면 어느 부위라도 사용될 수 있는데, 상기 하관형상의 구체적인 예시로는 입술의 너비, 입술의 두께, 아랫입술의 길이, 턱의 형태 등이 될 수 있다.
본 발명의 용어 "얼굴길이"란, 하관형상에 포함된 부분적인 특징을 의미하며, 구체적으로는 얼굴에 포함된 각 구성요소간의 거리를 의미한다.
본 발명에 있어서, 상기 얼굴길이는 특별히 이에 제한되지 않으나, 일 예로서, 입술의 너비, 입술의 두께, 코뿌리로부터 아랫입술까지의 길이, 미간으로부터 턱끝까지의 길이, 입술의 일측단으로부터 턱끝까지의 길이 등을 각각 개별적으로 또는 조합하여 사용할 수 있다.
본 발명에 있어서, 상기 얼굴의 하관형상 및 얼굴길이와 관련된 5종 유전자는 YLPM1, HSPA1B, FUZ, MED25, NCEH1 및 이들의 조합으로 구성된 군으로부터 선택될 수 있다.
본 발명의 용어 "YLPM1(YLP motif containing 1) 유전자"란, 정소, 뇌, 대장, 간, 신장 등의 생체내 장기조직에서 범용적으로 발현되는 유전자의 일종으로서, 사람의 경우 23번 염색체에 존재하는 것으로 알려져 있다. 상기 유전자는 TERT의 핵심 프로모터에 결합하여 줄기세포분화 과정에서 텔로머라제의 활성을 감소시키는 역할을 수행한다고 알려져 있다. 상기 YLPM1 유전자의 구체적인 염기서열 또는 단백질의 아미노산 서열 정보는 NCBI와 같은 database에 보고되어 있다. 예를 들면, GenBank Accession Nos: XR_001750436.2 등으로 보고되어 있다.
본 발명에 있어서, 상기 YLPM1 유전자는 하관형상 및 얼굴길이에 영향을 미치는 SNP인 rs2270424의 원천 유전자로서 해석될 수 있다.
본 발명의 용어 "HSPA1B(Heat shock 70kDa protein 1B) 유전자"란, 70 kDa 크기의 열충격단백질을 코딩하고 인트론이 포함되어 있지 않은 유전자를 의미한다. 상기 유전자로부터 발현된 단백질은 다른 단백질의 안정화 및 단백질의 폴딩에 관여한다고 알려져 있다. 상기 HSPA1B 유전자의 구체적인 염기서열 또는 단백질의 아미노산 서열 정보는 NCBI와 같은 database에 보고되어 있다. 예를 들면, GenBank Accession Nos: KY500397.1 등으로 보고되어 있다.
본 발명에 있어서, 상기 HSPA1B 유전자는 하관형상 및 얼굴길이에 영향을 미치는 SNP인 rs2844463, rs10484558, rs11758242, rs9267532, rs9267534 및 rs378538의 원천 유전자로서 해석될 수 있다.
본 발명의 용어 "FUZ 유전자"란, 섬모생성 단백질을 조절하고, 막 수송에 관여하여, 섬모생성에 영향을 미치는 단백질을 코딩하는 유전자를 의미한다. 상기 FUZ 유전자의 구체적인 염기서열 또는 단백질의 아미노산 서열 정보는 NCBI와 같은 database에 보고되어 있다. 예를 들면, GenBank Accession Nos: KJ906331.1 등으로 보고되어 있다.
본 발명에 있어서, 상기 FUZ 유전자는 하관형상 및 얼굴길이에 영향을 미치는 SNP인 s59595912의 원천 유전자로서 해석될 수 있다.
본 발명의 용어 "MED25(Mediator of RNA polymerase II transcription subunit 25) 유전자"란, 유전자 전사에 관여하는 매개복합체의 구성요소를 의미한다. 상기 매개복합체는 전사조절 단백질에서 중합효소로 정보를 전달하는 매개체로서 작용한다고 알려져 있다. 상기 MED25 유전자의 구체적인 염기서열 또는 단백질의 아미노산 서열 정보는 NCBI와 같은 database에 보고되어 있다. 예를 들면, GenBank Accession Nos: GBYX01430061.1 등으로 보고되어 있다.
본 발명에 있어서, 상기 MED25 유전자는 하관형상 및 얼굴길이에 영향을 미치는 SNP인 s59595912의 원천 유전자로서 해석될 수 있다.
본 발명의 용어 "NCEH1(Neutral cholesterol ester hydrolase 1) 유전자"란, 2-acetyl monoalkylglycerol ether를 가수분해하여, 혈소판 활성화 인자를 합성하는데 관여하는 단백질을 코딩하는 유전자를 의미한다. 상기 NCEH1 유전자의 구체적인 염기서열 또는 단백질의 아미노산 서열 정보는 NCBI와 같은 database에 보고되어 있다. 예를 들면, GenBank Accession Nos: GBYX01162884.1 등으로 보고되어 있다.
본 발명에 있어서, 상기 NCEH1 유전자는 하관형상 및 얼굴길이에 영향을 미치는 SNP인 rs3932352, rs3850174, rs3205144, rs3733023 및 rs17756228의 원천 유전자로서 해석될 수 있다.
또한, 상기 SNP는 YLPM1 유전자로부터 유래된 rs2270424; HSPA1B 유전자로부터 유래된 rs2844463, rs10484558, rs11758242, rs9267532, rs9267534 및 rs378538; FUZ 및 MED25 유전자로부터 유래된 rs59595912; 및, NCEH1 유전자로부터 유래된 rs3932352, rs3850174, rs3205144, rs3733023 및 rs17756228이 될 수 있다.
상기 SNP 마커의 조합 역시 특별히 이에 제한되지 않으나, 일 예로서, 13종의 SNP 마커를 모두 포함하는 조합이 될 수 있다.
본 발명의 용어 "판별"이란, 상기 SNP 마커의 유전형 분석을 통해 하관형상 및 얼굴길이에 대한 특징을 도출하여 구체화하는 과정을 의미한다.
본 발명의 일 실시예에 의하면, 연구 참가자로부터 얻어진 얼굴 이미지 및 유전체 전체 유전자형 데이터를 이용하여 얼굴 표현형을 도출하고, 도출된 자료를 이용한 기초세트 분석(Set-based analysis)을 수행하여 유전자 및 SNP set 후보를 1차 발굴하였으며, 발굴된 유전자 및 SNP set 후보를 대상으로 Hi-C 및 Annotation Gene Functional Enrichment 분석을 수행하여 439개 유전자 및 이에 연관된 621개 SNP를 2차 발굴하였다. 이 후, 추가 검증 분석을 통해 2차 발굴된 439개 유전자 및 이에 연관된 621개 SNP를 대상으로 Hi-C 및 Annotation Gene Functional Enrichment 분석을 수행하여 5개 유전자 및 이에 연관된 13개 SNP를 최종선발하였다(도 1).
본 발명의 다른 실시양태는 상기 SNP 마커를 확인하는 단계를 포함하는 하관형상 및 얼굴길이 판별에 필요한 정보를 제공하는 방법을 제공한다.
구체적으로, 본 발명의 하관형상 및 얼굴길이 판별에 필요한 정보를 제공하는 방법은 목적하는 개체의 시료로부터 YLPM1, HSPA1B, FUZ, MED25, NCEH1 및 이들의 조합으로 구성된 군으로부터 선택되는 유전자에 포함된 SNP의 유전형을 확인하는 단계를 포함한다.
상기 유전자, SNP 등은 앞서 설명한 바와 동일하다.
상기 유전형의 확인은 당업계에서 공지된 방법을 사용하여 수행할 수 있는데, 일 예로서, PCR 방법 등을 통해 수행될 수 있다.
상기 하관형상 및 얼굴길이 판별에 필요한 정보를 제공하는 방법은 SNP의 유전형을 확인한 다음, 상기 유전형이 확인된 SNP를 하관형상 및 얼굴길이와 연관시키는 단계를 추가로 포함할 수 있다.
상기 SNP의 유전형을 하관형상 및 얼굴길이와 연관시키는 단계는 확인된 각 SNP의 유전형을 조합하여 수행할 수 있는데, 상기 조합은 당업계에서 공지된 방법에 의해 수행될 수 있다. 예를 들어, 상기 SNP 유전형의 조합은 선형 또는 비선형 회귀 분석방법; 선행 또는 비선형 classification 분석방법; ANOVA; 신경망 분석방법; 유전적 분석방법; 서포트 벡터 머신 분석방법; 계층 분석 또는 클러스터링 분석방법; 결정 트리를 이용한 계층 알고리즘, 또는 Kernel principal components 분석방법; Markov Blanket 분석방법; recursive feature elimination 또는 엔트로피-기본 recursive feature elimination 분석방법; 전방 floating search 또는 후방 floating search 분석방법을 각각 개별적으로 또는 이들을 조합하여 수행할 수 있다.
또한, SNP의 유전형을 조합하는 방법은 컴퓨터 알고리즘을 사용하여 자동화된 방법에 의해 수행될 수 있다.
상기 하관형상은 특별히 이에 제한되지 않으나, 일 예로서, 입술의 너비, 입술의 두께, 코뿌리로부터 아랫입술까지의 길이, 미간으로부터 턱끝까지의 길이, 입술의 일측단으로부터 턱끝까지의 길이 등을 단독으로 또는 조합하여 사용할 수 있다.
상기 하관형상 및 얼굴길이와 SNP의 관련성 역시 특별히 이에 제한되지 않으나, 일 예로서, YLPM1 유전자의 SNP인 rs2270424는 좌측 입술 끝점부터 우측 입술 끝점까지의 길이에 연관될 수 있고, 다른 예로서, HSPA1B 유전자의 SNP인 rs2844463, rs10484558, rs11758242, rs9267532, rs9267534 및 rs378538은 입술의 두께 및 코뿌리로부터 아랫입술까지의 길이에 연관될 수 있으며, 또 다른 예로서, FUZ 유전자 및 MED25 유전자의 SNP인 rs59595912는 미간으로부터 턱끝까지의 길이, 우측 입술 끝점으로부터 턱끝까지의 길이 및 좌측 입술 끝점으로부터 턱끝까지의 길이에 연관될 수 있고, 또 다른 예로서, NCEH1 유전자의 SNP인 rs3932352, rs3850174, rs3205144, rs3733023 및 rs17756228은 좌측 입술 끝점부터 턱끝까지의 길이에 연관될 수 있다.
본 발명의 또 다른 실시양태는 상기 SNP 마커의 유전형 확인용 제제를 포함하는 하관형상 및 얼굴길이 판별용 키트를 제공한다.
본 발명의 키트는, 얼굴의 하관형상 및 얼굴길이를 판별하고자 하는 개체로부터 분리된 DNA 시료로부터 상기 SNP 마커 유전자를 증폭시킨 후, 증폭된 SNP 마커의 유전형을 확인하고, 이를 이용하여 상기 개체의 하관형상 및 얼굴길이를 판별하는데 사용될 수 있다.
구체적인 일례로서, 본 발명에서 제공하는 하관형상 및 얼굴길이 판별용 키트는 Multi-plexing PCR을 수행하기 위해 필요한 요소를 포함하는 키트일 수 있다. 상기 Multi-plexing PCR 키트는, 상기 SNP 마커 유전자들에 대해 특이적인 각각의 프라이머 쌍 외에도 테스트 튜브 또는 다른 적절한 컨테이너, 반응 완충액(pH 및 마그네슘 농도는 다양), 데옥시뉴클레오타이드(dNTPs), Taq-폴리머라아제 등의 효소, DNase, RNAse 억제제, DEPC-수(DEPC-water), 멸균수 등을 포함할 수 있다.
다른 예로서, 본 발명에서 제공하는 하관형상 및 얼굴길이 판별용 키트는 DNA 칩을 수행하기 위해 필요한 필수 요소를 포함하는 하관형상 및 얼굴길이 판별용 키트일 수 있다. DNA 칩 키트는, 일반적으로 편평한 고체 지지판, 전형적으로는 현미경용 슬라이드보다 크지않은 유리 표면에 핵산 종을 격자형 배열(gridded array)로 부착한 것으로, 칩 표면에 핵산이 일정하게 배열되어, DNA 칩 상의 핵산과 칩 표면에 처리된 용액 내에 포함된 상보적인 핵산 간에 다중 혼성화(hybridization) 반응이 일어나 대량 병렬 분석이 가능하도록 하는 도구로서, 이를 이용하여 다수의 하관형상 및 얼굴길이를 동시에 식별할 수 있다.
본 발명에서 제공하는 하관형상 및 얼굴길이 판별용 마커 조성물을 이용하면, 유전자를 이용하여 얼굴의 하관형상 및 얼굴길이의 표현형을 유추할 수 있으므로, 실종자 수색, 범죄자 추적 등의 다양한 분야에서 활용될 수 있을 것이다.
도 1은 본 발명에서 수행한 하관형상 및 얼굴길이 판별용 유전자 및 SNP를 도출하는 연구과정의 개요를 나타내는 개략도이다.
도 2는 얼굴 전체 표현형을 추출하기 위하여 설정한 얼굴 인식점을 나타내는 개략도이다.
도 3은 Set-based analysis를 수행하는 절차를 나타내는 개략도이다.
도 4는 본 발명에서 제공하는 하관형상 및 얼굴길이와 관련된 5개 유전자 및 13종의 SNP가, 하관형상 및 얼굴길이와 어떠한 연관성을 나타내는지를 도시한 개략도이다.
이하 본 발명을 실시예를 통하여 보다 상세하게 설명한다. 그러나 이들 실시예는 본 발명을 예시적으로 설명하기 위한 것으로 본 발명의 범위가 이들 실시예에 한정되는 것은 아니다.
실시예 1: 연구 참가자
먼저, 연구 참가자들은(집단 1) 한국의 두 지역 안산과 안성에서 2009 년부터 2012 년까지 Korean Genome and Epidemiology Study(KoGES) 사업과 협력하여 모집한 총5027명을 대상으로 설정 하였다. 상기 연구 참가자들의 얼굴 이미지 및 유전체 전체 유전자형 데이터(Affymetrix SNP chip 5.0)를 이용하였으며, 암의 병력, 성별 불일치, 숨겨진 가계 관련성, 낮은 유전형 비율 (<95 %), 오염된 샘플 등의 시료는 배제하였다.
또한, 추가 검증(replication) 분석은 2007년부터 2012년까지 19개의 한방병원 대상으로 수집된 사람들로서 얻어진 유전자 2000명을(집단 2) 대상으로 수행하였으며, 상기 집단 2의 사람들에 대한 얼굴 이미지 및 유전체 전체 유전자형 데이터(PMRA Asian SNP chip)를 확보하여, 연구에 사용하였다.
상기 설정한 연구 참가자로부터 얻어진 얼굴 이미지 및 유전체 전체 유전자형 데이터를 이용하여 얼굴 표현형을 도출하고, 도출된 자료를 이용한 기초세트 분석(Set-based analysis)을 수행하여 유전자 및 SNP set 후보를 1차 발굴하였으며, 발굴된 유전자 및 SNP set 후보를 대상으로 Hi-C 및 Annotation Gene Functional Enrichment 분석을 수행하여 439개 유전자 및 이에 연관된 621개 SNP를 2차 발굴하였다. 이 후, 추가 검증 분석을 통해 2차 발굴된 439개 유전자 및 이에 연관된 621개 SNP를 대상으로 Hi-C 및 Annotation Gene Functional Enrichment 분석을 수행하여 5개 유전자 및 이에 연관된 13개 SNP를 최종선발하였다(도 1).
도 1은 본 발명에서 수행한 하관형상 및 얼굴길이 판별용 유전자 및 SNP를 도출하는 연구과정의 개요를 나타내는 개략도이다.
실시예 2: 얼굴의 하관 표현형 추출
참가자들이 화장을 하지 않은 채, 정면과 측면 모두에서 디지털 카메라(DSLR Nikon D90: Nikon AF 50-mm F1.8D 렌즈, 3216 × 2136 픽셀)를 사용하여 표준조건으로 촬영하였다(도 2). 이때, 표준조건은 머리카락은 머리띠를 착용하여 뒤로 넘긴 채로, 볼의 중심점과 얼굴 윤곽과 상부 auric perimeter를 연결하는 두 점(예를 들어, 도 2의 점 1과 17)이 개인별로 동일한 수평에 위치하도록 하며, 눈금자는 턱 밑 대략 10 mm에 두어 화소를 밀리미터로 변환하도록 설정한 조건을 의미한다.
도 2는 얼굴 전체 표현형을 추출하기 위하여 설정한 얼굴 인식점을 나타내는 개략도이다.
도 2에서 보듯이, 얼굴의 전체 표현형으로는 26개의 얼굴 인식점을 설정하고, 설정된 각각의 26개 점에서 부위별 거리를 만들어 총 41개 표현형을 만들어 사용하였다. 특히, 하관부위의 경우에는, 26개의 얼굴 인식점 중에서 12개(2, 10, 15, 16, 19, 20, 21, 22, 35, 36, 38 및 39)를 사용한 7개의 표현형을 다음과 같이 설정하였다:
1. point15-point16(입술두께, pheno10)
2. point19-point20(입술너비, pheno16)
3. point16-point22(눈사이-아랫입술길이, pheno22)
4. point21-point22(눈사이-턱아래길이, pheno35)
5. point21-point2(눈썹사이-턱아래길이, pheno36)
6. point21-point19(입끝-턱길이, pheno38)
7. point21-point20(입끝-털길이, pheno39)
실시예 3: Set-based analysis
상기 실시예 2에서 도출한 하관부위의 표현형과 관련된 유전자 및 SNP 세트를 선발하기 위하여, PLINK 프로그램을 사용한 Set-based analysis를 수행하였다(도 3).
도 3은 Set-based analysis를 수행하는 절차를 나타내는 개략도이다.
도 3에서 보듯이, 공개되어 있는 모든 mRNA 등의 전체 2만여 개의 유전자 정보를 수집하고, 수집한 유전자 부위에 있는 SNP 세트 정보도 함께 수집하였다. 이어, 상기 수집한 SNP으로 주성분분석 6개 표현형에 대한 선형회귀분석(보정변수: 연령과 성별)을 수행하고, 중복 LD SNP(r2 > 0.5)을 제외시켜 대표 SNP들을 선정하였다.
상기 선정된 SNP들의 표현형과의 연관성 통계량 값을 10000번 반복 측정하여 세트내의 단일 SNP들의 통계량 평균을 계산하고 최종적으로 유의한 SNP 세트를 결정하였다(Ppermutation < 0.05).
실시예 4: Hi-C 및 Functional enrichment 분석
상기 실시예 3에서 결정된 SNP 세트의 표적 유전자를 찾아내기 위하여, Hi-C 데이터(Nat Genet 2019 Oct;51(10):1442-1449)를 사용하였다.
통상적으로, 많은 수의 SNP의 경우 프로모터 영역 이외 영역에 위치하고 있는데, 이러한 영역에 존재하는 표적 유전자를 찾기 위해 Hi-C 데이터를 활용하고자 하였으며, 이를 활용하여 얼굴 하관 표현형 연관 유전자의 생물학적 기능성을 측정하기 위해 Enrichr이라는 분석 도구를 사용한 functional enrichment 분석을 수행하였다(https://amp.pharm.mssm.edu/Enrichr/). 아울러, 해당 분석을 위해 생물학적 경로, 질병연관성 결과, 유전자의 온톨로지를 담고 있는 KEGG, GO, GWAS catalog, BioPlanet, dbGAP 데이터베이스를 활용하였으며, 보정된 Padjusted < 0.05를 유의 수준으로 설정하였다.
그 결과, 439개 유전자와 연관된 621개의 SNP 세트를 1차로 선발하였다.
실시예 5: 추가 검증 분석
상기 실시예 4를 통해 1차 선발된 439개 유전자와 연관된 621개의 SNP 세트를, 상기 실시예 1에서 설정한 집단 2의 얼굴 이미지 및 유전체 전체 유전자형 데이터(PMRA Asian SNP chip)에 적용하여, set-based analysis(보정변수: 연령, 성별)을 수행하였으며, 이때, 유의 수준은 P<0.05 인 경우로 선정하였다. 그 결과, 5개 유전자와 연관된 13종의 SNP를 최종 선발하였다(표 1 및 도 4).
하관형상 관련 유전자 및 SNP
유전자 표현형 하관형상
관련부위		 SNP 위치 SNP ID
YLPM1 phe16 입술너비 14:75159007 rs2270424
HSPA1B phe10,
phe22		 입술두께,
코뿌리로부터 아랫입술까지의 길이		 6:31615167, 6:31615514, 6:31639845, 6:31639979, 6:31646766, 6:31704934 rs2844463, rs10484558, rs11758242, rs9267532, rs9267534, rs378538
FUZ phe36,
phe38,
phe39		 미간으로부터 턱끝까지 길이,
좌측 입술 끝점부터 턱끝까지 길이,
우측 입술 끝점부터 턱끝까지 길이		 19:50360989, 19:50368879 rs59595912
MED25 phe36,
phe39		 미간으로부터 턱끝까지 길이,
우측 입술 끝점부터 턱끝까지 길이		 19:50360989 rs59595912
NCEH1 phe38 좌측 입술 끝점부터 턱끝까지 길이, 3:172356699, 3:172364093, 3:172349216, 3:172351006, 3:172371929 rs3932352, rs3850174, rs3205144, rs3733023, rs17756228
도 4는 본 발명에서 제공하는 하관형상 및 얼굴길이와 관련된 5개 유전자 및 13종의 SNP가, 하관형상 및 얼굴길이와 어떠한 연관성을 나타내는지를 도시한 개략도이다.
도 4에서 보듯이, YLPM1 유전자의 SNP인 rs2270424는 좌측 입술 끝점(19)부터 우측 입술 끝점(20)까지의 길이에 관여하고; HSPA1B 유전자의 SNP인 rs2844463, rs10484558, rs11758242, rs9267532, rs9267534 및 rs378538은 입술 윗점(15)부터 입술 아랫점(16)까지의 길이(두께) 및 입술 아랫점(16)부터 코뿌리(22)까지의 길이에 관여하며; FUZ 유전자 및 MED25 유전자의 SNP인 rs59595912는 미간(2)으로부터 턱끝점(21)까지의 길이, 좌측 입술 끝점(19)부터 턱끝점(21)까지의 길이 및 우측 입술 끝점(20)부터 턱끝점(21)까지의 길이에 관여하고; NCEH1 유전자의 SNP인 rs3932352, rs3850174, rs3205144, rs3733023 및 rs17756228 역시 좌측 입술 끝점(19)부터 턱끝점(21)까지의 길이에 관여하는 것으로 확인되었다.
한편, 상기 최종 선발된 유전자가 상기 실시예 1에서 설정한 집단 1 및 2에 유의한지를 확인하였다(표 2 및 3)
Figure 112020143487340-pat00001
Figure 112020143487340-pat00002
상기 표 2 및 3에서 보듯이, 상기 최종 선발된 5종의 유전자는 집단 1 및 2에 대하여 모두, 유의한 P value를 나타냄을 확인하였다.
따라서, 상기 최종 선발된 5종의 유전자 및 이와 연관된 13종의 SNP는 얼굴의 하관형상과 연관된 지표임을 알 수 있었다.
상기 확인된 지표와 연관된 표현형을 중심으로 상기 5종의 유전자 및 13종의 SNP를 분석하였다(표 4).
대략적으로, 각 SNP들은 표 4에서와 같이 그룹별로 얻어진 결과의 메타 분석을 통해 독립적인 연구결과의 합산을 수행함으로써, 연구의 파워와 일반화 가능성을 증가시켰다. 합산 시 사용한 모델은 대상 인구 집단의 차이가 있음을 가정하고 random effect model을 사용하였으며 plink의 meta-analysis 분석방법을 이용하였다(http://zzz.bwh.harvard.edu/plink/).
Figure 112020143487340-pat00003
상기 표 4에서 보듯이, SNP 세트 기반 분석에서 집단 1 및 집단 2에서 모두 유의하게 (permutated P value < 0.05) 나타난 SNP 세트에는 5개의 유전자와 Hi-C interaction이 존재함을 확인였다.
또한, HSPA1B의 유전자는 6개 SNP과 YLPM1은 1개의 SNP, FUZ는 2개의 SNP, MED25은 1개의 SNP, NCEH1은 5개의 SNP이 유전자 발현 조절에 관여함을 알 수 있었다.
한편, 상기 확인된 13종의 SNP가 하관형상에 미치는 영향력을 분석하였다(표 5).
대략적으로, REML (restricted maximum likelihood) 분석 방법(Proc Natl Acad Sci U S A. 2016 Aug 9; 113(32): E4579?E4580)을 이용하여 SNP 리스트의 각 집단 내 얼굴 표현형에 대한 분산을 추정하고, 집단 1 및 집단 2에서 나타난 유전적 영향력을 합산하여, 얼굴 하관 연관 유전자들의 combined effect 및 combined p-value를 산출함으로써, 전체 유전적 영향력을 추정하고자 하였다.
Figure 112020143487340-pat00004
상기 표 5에서 보듯이, 얼굴 하관 연관 유전자를 조절하는 SNP세트 내에 포함되어 있는 SNP들은 각각 영향력이 다른 것을 확인할 수 있었다.
이상의 설명으로부터, 본 발명이 속하는 기술분야의 당업자는 본 발명이 그 기술적 사상이나 필수적 특징을 변경하지 않고서 다른 구체적인 형태로 실시될 수 있다는 것을 이해할 수 있을 것이다. 이와 관련하여, 이상에서 기술한 실시 예들은 모든 면에서 예시적인 것이며 한정적인 것이 아닌 것으로서 이해해야만 한다. 본 발명의 범위는 상기 상세한 설명보다는 후술하는 특허 청구범위의 의미 및 범위 그리고 그 등가 개념으로부터 도출되는 모든 변경 또는 변형된 형태가 본 발명의 범위에 포함되는 것으로 해석되어야 한다.

Claims (12)

  1. rs378538, rs2270424, rs2844463, rs3205144, rs3733023, rs3850174, rs3932352, rs9267532, rs9267534, rs10484558, rs11758242, rs17756228 및 rs59595912의 조합으로 구성된 SNP 마커를 포함하는, 하관형상 및 얼굴길이 판별용 마커 조성물.
  2. 삭제
  3. 목적하는 개체의 시료로부터 rs378538, rs2270424, rs2844463, rs3205144, rs3733023, rs3850174, rs3932352, rs9267532, rs9267534, rs10484558, rs11758242, rs17756228 및 rs59595912 조합으로 구성된 SNP의 유전형을 확인하는 단계를 포함하는, 하관형상 및 얼굴길이 판별에 필요한 정보를 제공하는 방법.
  4. 삭제
  5. 제3항에 있어서,
    상기 유전형의 확인은 PCR을 통해 수행되는 것인, 방법.
  6. 제3항에 있어서,
    상기 유전형이 확인된 SNP를 하관형상과 연관시키는 단계를 추가로 포함하는 것인, 방법.
  7. 제6항에 있어서,
    상기 연관시키는 단계는 각 SNP의 유전형을 조합하여 수행되는 것인, 방법.
  8. 제7항에 있어서,
    상기 SNP 유전형의 조합은 선형 또는 비선형 회귀 분석방법; 선행 또는 비선형 classification 분석방법; ANOVA; 신경망 분석방법; 유전적 분석방법; 서포트 벡터 머신 분석방법; 계층 분석 또는 클러스터링 분석방법; 결정 트리를 이용한 계층 알고리즘, 또는 Kernel principal components 분석방법; Markov Blanket 분석방법; recursive feature elimination 또는 엔트로피-기본 recursive feature elimination 분석방법; 전방 floating search 또는 후방 floating search 분석방법; 및 이들의 조합으로 구성되는 군으로부터 선택되는 분석방법을 이용하여 수행되는 것인, 방법.
  9. 제7항에 있어서,
    상기 SNP 유전형의 조합은 컴퓨터 알고리즘을 이용하여 수행되는 것인, 방법.
  10. 제6항에 있어서,
    상기 하관형상은 입술의 너비, 입술의 두께, 코뿌리로부터 아랫입술까지의 길이, 미간으로부터 턱끝까지의 길이, 입술의 일측단으로부터 턱끝까지의 길이 및 이들의 조합으로 구성된 군으로부터 선택되는 형상인 것인, 방법.
  11. rs378538, rs2270424, rs2844463, rs3205144, rs3733023, rs3850174, rs3932352, rs9267532, rs9267534, rs10484558, rs11758242, rs17756228 및 rs59595912 조합으로 구성된 SNP의 유전형 확인용 제제를 포함하는 하관형상 및 얼굴길이 판별용 키트.


  12. 삭제
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