KR102472451B1 - 디지털 표면증강 라만분광 센싱 플랫폼 - Google Patents

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한국표준과학연구원
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Abstract

본 개시는 카테콜아민 화합물을 극저농도에서도 효과적으로 검출할 수 있는 표면증강 라만 분광 복합 프로브에 관한 것이다. 상기 복합 프로브는 나노갭을 포함하는 나노적층체 및 금속 나노입자를 포함하며, 이때 상기 나노적층체 및 금속 나노입자는 카테콜아민에 포함되는 작용기에 각각 결합할 수 있는 화합물로 개질됨으로써, 분석대상에 포함되는 카테콜아민이 복합 프로브에 의해 이중 인식된다. 뿐만 아니라 상기 나노적층체에 포함되는 나노갭에 의해 강한 SERS 신호를 내는 핫스팟(hotspot)이 형성되므로, 극저농도에서도 카테콜아민 화합물을 효과적으로 검출할 수 있다.

Description

디지털 표면증강 라만분광 센싱 플랫폼{Digital surface-enhanced Raman spectroscopy sensing platform}
나노적층체 및 금속 나노입자를 포함하는 표면증강 라만 분광 복합 프로브 및 이를 이용하여 카테콜아민을 검출하는 방법에 관한 것이다.
도파민(dopamine, DA)은 가장 중요한 신경 전달 물질 중 하나로 다양한 생리활동과 뇌 활동에 중요한 역할을 하는 물질이다. 예를 들어, 파킨슨병, 조현병, 주의력결핍 과잉행동장애, 헌팅턴병, 간질과 같은 다양한 신경계 장애를 앓고 있는 환자에게서 비정상적인 도파민 수치가 관찰되기 때문에 의료 진단에 있어서 도마핀은 중요한 바이오마커로 사용되고 있다. 뿐만 아니라 도파민은 신경 통신 역할 외에도 면역 조절, 신진 대사 및 면역 체계 조절에도 관여한다. 따라서 이러한 도파민을 정량적으로 검출하는 기술에 대한 필요성이 증가하고 있다.
종래 도파민을 검출하기 위한 방법으로 전기화학, 크로마토그래피, 화학발광, 형광, 표면 플라즈몬 공명 및 플라즈몬 비색을 포함한 다양한 방법이 개발되었지만, 대부분의 도파민 감지 플랫폼은 수십 피코몰 범위의 민감도를 필요로 하는 신경계 장애와 같은 질환의 진단에 충분하지 않은 나노몰 범위까지만 측정이 가능하다.
최근에는 여러 센서가 1 pM까지 개선된 감도를 보여주었으며, 이 중 전기화학 센서는 높은 감도와 빠른 감지로 인해 가장 잘 정립된 기술 중 하나이나(S. Verma et al., Biosens. Bioeletron., 2020, 167, 112347), 이 접근법은 도파민과 매우 유사한 전위에 의해 산화되는 세포외액(예: 아스코르브산 및 요산)에 전기활성 간섭물질이 존재하기 때문에 선택성이 낮은 문제가 있다.
표면증강 라만 분광법(Surface-enhanced Raman spectroscopy, SERS)은 단일 분자 수준까지 신속하고 비파괴적이며 초민감한 검출 기능을 갖춘 분자 지문 정보를 제공하는 유망한 생화학적 검출 기술이다. SERS는 플라즈몬 핫스팟에서 분자의 여기(excitation) 및 비탄성 라만 산란 프로세스의 표면 플라즈몬 향상을 이용하여 본질적으로 약한 라만 산란 신호를 크게 증폭하는 기술이다.
종래 다양한 label-free SERS 플랫폼이 세포외 생리액에서 도파민을 감지하는 데 사용되었지만 label-free SERS 접근 방식은 특이성과 낮은 감도로 인해 진단 응용 분야에서 여전히 심각한 문제에 직면해 있다. 이러한 문제를 완화하기 위한 방법으로, 세포외 생리액에서 도파민을 선택적으로 추출하고 추출하기 위해 샘플 전처리 및 화학적 기능화 방법이 사용되고 있다. 이 방법은 상기 문제를 어느정도 개선하였으나, 도파민 분자가 약한 라만 산단 단면을 가지고 있기 때문에 도마핀 검출은 여전히 나노몰 수준으로 유지되고 있다.
본 개시의 일 목적은, 카테콜아민 화합물을 극저농도에서도 효과적으로 검출할 수 있는 표면증강 라만 이중인식 플랫폼으로서, 표면증강 라만 복합 프로브를 제공하는 것이다.
본 개시의 다른 일 목적은, 카테콜아민 화합물을 효과적으로 검출할 수 있는 바이오센싱 또는 바이오이미징용 조성물을 제공하는 것이다.
본 개시의 다른 일 목적은 상기 표면증강 라만 복합 프로브를 이용하여 카테콜아민을 검출하는 방법을 제공하는 것이다.
본 개시의 다른 일 목적은 상기 표면증강 라만 복합 프로브를 이용하여 신경계 질환의 질환에 필요한 정보를 제공하는 방법을 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위하여,
일 구현예는 나노갭을 포함하며, 표면이 카테콜아민의 제1작용기와 결합하는 화합물로 개질된 나노적층체; 및 표면이 카테콜아민의 제2작용기와 결합하는 화합물로 개질된 금속 나노입자; 를 포함하는 카테콜아민의 검출을 위한 표면증강 라만 분광 복합 프로브를 제공한다.
다른 일 구현예는 상기 표면증강 라만 복합 프로브를 포함하는 바이오센싱 E또는 바이오이미징용 조성물을 제공한다.
다른 일 구현예는 상기 표면증강 라만 복합 프로브를 이용하여 분석대상이 포함하는 카테콜아민을 검출하는 방법을 제공한다.
다른 일 구현예는 상기 표면증강 라만 복합 프로브를 이용하여 신경계 질환의 진단에 필요한 정보를 제공하는 방법을 제공한다.
본 개시는 카테콜아민 화합물을 극저농도에서도 효과적으로 검출할 수 있는 표면증강 라만 분광 복합 프로브에 관한 것이다. 상기 복합 프로브는 나노갭을 포함하는 나노적층체 및 금속 나노입자를 포함하며, 이때 상기 나노적층체 및 금속 나노입자는 카테콜아민에 포함되는 작용기에 각각 결합할 수 있는 화합물로 개질됨으로써, 분석대상에 포함되는 카테콜아민이 복합 프로브에 의해 이중 인식된다. 뿐만 아니라 상기 나노적층체에 포함되는 나노갭에 의해 강한 SERS 신호를 내는 핫스팟(hotspot)이 형성되므로, 극저농도에서도 카테콜아민 화합물을 효과적으로 검출할 수 있다.
도 1은 나노적층체를 포함하는 기판을 제조하는 공정을 나타낸 그림이다.
도 2는 실시예 1의 1-1.에서 제조한 나노적층체를 포함하는 기판의 사진을 나타낸 것으로, 일정한 간격의 나노기둥 어레이의 균일한 분포로 인해 뚜렷한 광회절 패턴을 확인할 수 있다.
도 3은 실시예 1의 1-1.에서 제조한 나노적층체를 포함하는 기판을 평면도 주사현미경(SEM)으로 확인한 이미지이다.
도 4는 780 nm 파장 및 633 nm 파장에서 3-MPBA-NLPC의 라만 스펙트럼을 나타낸 것이다.
도 5는 780 nm 파장 및 633 nm 파장에서 3-MPBA-NLPC의 FDTD(Finite-difference time-domain simulatioin) 분석 결과를 나타낸 것이다.
도 6은 NLPC 및 DSP-NLPC를 여러가지 도파민 농도에서 라만 스텍트럼 분석한 결과를 나타낸 것이다.
도 7은 DSP-NLPC + DA + 3-MPBA-AuNP, DSP-NLPC + 3-MPBA-AuNP, 3-MPBA-NLPC의 라만 스펙트럼을 분석한 결과를 나타낸 것이다.
도 8은 DSP-NLPC + DA + 3-MPBA-AuNP을 여러가지 도파민 농도에서 3-MPBA 피크의의 강도를 이미지화한 그림을 나타낸 것이다.
도 9는 상기 도 8에 표시된 4개의 위치에서 얻은 도파민이 있을 때의 "ON" 스펙트럼과, 도파민이 없을 때의 "OFF" 스펙트럼을 나타낸 것이다.
도 10은 도 8과 같이 얻은 이미지에서, 소정의 임계값보다 높거나 낮은 강도에 “ON” 또는 “OFF”를 할당하여 SERS 매핑 결과를 이진 신호로 변환한 것이다.
도 11은 도 10의 각 매핑 이미지의 “ON” 픽셀의 총 수를 함수로 나타낸 것이다.
도 12는 DSP-NLPC, DA, 3-MPBA-AuNP의 결합관계를 나타낸 것이다.
도 13은 라만태그(Raman-tag)로 표면이 개질되지 않은 경우(좌측), 도파민이 존재하지 않을 때의 DSP-NLPC + 3-MPBA-AuNP, 즉 "OFF" 상태 (중간), 도파민이 존재할 때의 DSP-NLPC + 3-MPBA-AuNP, 즉 "ON" 상태 (우측)를 모식도로 나타낸 것이다.
이하, 본 발명을 상세하게 설명한다.
한편, 본 발명의 실시 형태는 여러 가지 다른 형태로 변형될 수 있으며, 본 발명의 범위가 이하 설명하는 실시 형태로 한정되는 것은 아니다. 또한, 본 발명의 실시 형태는 당해 기술분야에서 평균적인 지식을 가진 자에게 본 발명을 더욱 완전하게 설명하기 위해서 제공되는 것이다. 나아가, 명세서 전체에서 어떤 구성요소를 "포함"한다는 것은 특별히 반대되는 기재가 없는 한 다른 구성요소를 제외하는 것이 아니라 다른 구성요소를 더 포함할 수 있다는 것을 의미한다.
본 개시의 일 실시예는 나노갭(nanogap)을 포함하며, 표면이 카테콜아민(catecholamine)의 제1작용기와 결합하는 화합물로 개질된 나노적층체; 및 표면이 카테콜아민의 제2작용기와 결합하는 화합물로 개질된 금속 나노입자; 를 포함하는 카테콜아민의 검출을 위한 표면증강 라만 분광 복합 프로브를 제공한다.
일 실시예에서, 상기 제1작용기 및 제2작용기는 카테콜아민계 화합물에 공통적으로 포함되는 두 작용기인 아민(amine)기 및 다이올(diol)기 중에서 각각 선택되는 것일 수 있다. 즉, 제1작용기가 아민기 또는 다이올기 중 어느 하나가 선택된 것인 경우, 제2작용기는 제1작용기에서 선택되지 않은 나머지 한 작용기일 수 있다.
일 실시예에 있어서, 카테콜아민의 아민기과 결합할 수 있는 화합물은, 카테콜아민의 아민기가 결합되어 이탈될 수 있는 이탈기를 포함하는 화합물일 수 있다. 예를 들면, DSP(3,3'-Dithiodipropionic acid di(N-hydroxysuccinimide ester)를 예로 들 수 있지만, 아민기가 결합하는 화합물이라면 본 개시의 일 실시예에서 카테콜아민과 결합이 가능하므로 특별히 제한되는 것은 아니다. 일 실시예에 있어서, 카테콜아민의 다이올기와 결합할 수 있는 화합물은, 카테콜아민의 다이올기와 결합이 가능한 화합이면 특별히 제한되지 않으며, 예를 들면, 3-MPBA(3-mercaptophenylboronic acid)와 같이 -B(OH)2기를 포함하는 화합물 일 수 있다.
상기 아민기과 결합할 수 있는 화합물 및/또는 다이올기와 결합할 수 있는 화합물은 -S- 결합을 가지는 경우 나노적층체 및/또는 금속 나노입자와 효과적으로 결합할 수 있다.
일 실시예에서, 상기 나노적층체는 플라즈모닉(plasmonic) 금속층 및 식각층을 포함하는 것일 수 있고, 이때 상기 플라즈모닉 금속층 및 식각층은 서로 번갈아가면서 교대로 적층될 수 있다. 일 실시예에서 상기 나노갭은 플라즈모닉 금속층 및 식각층 사이에 형성된 것일 수 있고, 구체적으로는 식각층이 BOE(buffered oxide etchant) 용액을 이용하여 식각됨으로써 형성된 플라즈모닉 금속층과 식각층 사이의 공간에 나노갭이 형성될 수 있다.
상기 식각층은 에칭, 리소그래피 등의 식각 공정을 통해 식각되는 층이라면 반드시 제한되는 것은 아니며, 예를 들어 산화막, 또는 질화막일 수 있고, 또는 SiO2, SiN, Si3N4일 수 있다. 또는 예를 들어 상기 식각층은 유전층 또는 절연층으로 통상적으로 사용되는 층을 이용할 수도 있다.
일 실시예에서, 상기 플라즈모닉 금속층과 식각층은 수직으로 적층될 수 있다. 상기 플라즈모닉 금속층은 예를 들어 10 nm 내지 50 nm, 20 nm 내지 40 nm, 또는 25 nm 내지 35 nm의 두께로 적층될 수 있으며, 다만 이에 제한되는 것은 아니다. 상기 식각층은 예를 들어 5 nm 내지 30 nm, 10 nm 내지 25 nm, 10 nm 내지 20 nm의 두께로 적층될 수 있으며, 다만 이에 제한되는 것은 아니다. 상기 플라즈모닉 금속층과 식각층의 두께는 적층된 각 층에서 반드시 동일하여야 하는 것은 아니며 각각 독립적인 두께를 가질 수 있다.
일 실시예에서, 상기 나노갭은 0.1 nm 내지 100 nm의 폭을 가질 수 있다. 또는 예를 들어 0.1 nm 내지 80 nm, 0.1 nm 내지 60 nm, 0.1 nm 내지 40 nm, 0.1 nm 내지 20 nm, 1 nm 내지 20 nm, 또는 5 nm 내지 15 nm의 두께를 가질 수 있으며, 다만 이에 제한되는 것은 아니다. 이때 나노갭의 폭은 나노갭 핫스팟에 금속 나노입자를 결합하여 추가 핫스팟을 형성하기 위해 적절한 금속 나노입자의 직경을 고려하여 결정할 수 있다.
일 실시예에서, 금속 나노입자는 예를 들어 플라즈모닉 금속의 나노입자일 수 있고, 구체적으로는 금(Au), 은(Ag), 구리(Cu), 알루미늄(Al), 플래티늄(Pt), 또는 팔라듐(Pd)일 수 있다.
일 실시예에서, 상기 금속 나노입자의 평균직경은 1 nm 내지 100 nm일 수 있고, 또는 예를 들어 1 nm 내지 80 nm, 1 nm 내지 60 nm, 1 nm 내지 40 nm, 1 nm 내지 20 nm, 또는 5 nm 또는 20 nm일 수 있다. 상기 금속 나노입자의 평균 직경은 생체적합성을 고려하여 적절히 결정될 수 있다.
일 실시예에서, 카테콜아민은 상기 복합 프로브에 포함되는 제1작용기 및 제2작용기에 모두 결합하여 이중 인식됨으로써 더욱 효과적으로 검출될 수 있으며, 더욱 구체적으로 예를 들면, 금속 나노입자에 개질된 화합물과 카테콜아민의 다이올기가 결합하고, 나노적층체에 개질된 화합물과 카테콜아민의 아민기가 결합하여 이중 인식되고, 나노적층체에 포함되는 나노갭에 강화된 핫스팟을 형성함으로써 매우 강한 SERS 신호를 발생할 수 있으며, 이를 통해 피코 수준의 극저농의 카테콜아민이라도 상기 복합 프로프에 의해 정량적 검출이 가능하다.
일 실시예에 있어서, 상기 카테콜아민은 다이올기와 아민기를 갖는 카테콜아민계 화합물이라면, 본 개시의 일 구현예에 따른 복합 프로브에 의해 검출이 가능하므로, 반드시 특정 카테콜아민계 화합물에 제한되는 것은 아니다. 본 발명의 일 실시예따른 복합 프로브에 의해 검출이 가능한 카테콜아민 화합물의 구체적인 예로는 도파민(dopamine), 폴리도파민(polydopamine), 알파-메틸도파민(alpha-methyldopamine), 노르에피네프린(norepinephrine), 에피네프린(epinephrine), 메틸도파(methyldopa), 드록시도파(droxidopa), 또는 5-하이드록시도파민(5-hydroxydopamine)이 있으며, 이들이 조합된 경우라도 검출이 가능하다.
일 실시예에서, 카테콜아민의 일 예인 도파민 분자에 포함되는, 아민기와 결합할 수 있는 DSP로 개질된 나노적증체를 포함하는 기판; 및 다이올기와 결합할 수 있는 3-MPBA로 개질된 금속 나노입자;와 도파민 분자의 결합관계를 도 12에 예시로서 나타내었다.
도 13은, 라만태그(Raman-tag)로 표면이 개질되지 않은 경우(좌측), 도파민이 존재하지 않을 때의 DSP-NLPC + 3-MPBA-AuNP, 즉 "OFF" 상태 (중간), 도파민이 존재할 때의 DSP-NLPC + 3-MPBA-AuNP, 즉 "ON" 상태 (우측)를 모식도로 나타낸 것이다. 도파민이 존재할 경우 나노갭에 형성된 금속 플라즈몬 층의 핫스팟에, 금속 나노입자에 의한 핫스팟이 추가되어 더욱 강한 신호를 발생시키는 것을 알 수 있다.
본 개시의 일 구현예는 상기 표면증강 라만 복합 프로브를 포함하는 바이오센싱용 조성물 또는 바이오이미징용 조성물을 제공한다.
일 실시예에서, 상기 바이오 센싱용 조성물은 분석대상으로부터 카테콜아민을 센싱하기 위한 조성물일 수 있고, 상기 바이오이미징용 조성물은 분석대상에 포함된 카테콜아민을 이미지화하기위한 조성물일 수 있다.
본 개시의 다른 일 구현예는 나노갭을 포함하며, 표면이 아민기와 결합하는 화합물로 개질된 나노적층체; 및 표면이 다이올기와 결합하는 화합물로 개질된 금속 나노입자; 를 포함하는 표면증강 라만 분광 복합 프로브를 이용하여, 분석대상이 포함하는 카테콜아민을 검출하는 방법을 제공한다.
일 실시예에서, 상기 카테콜아민은 피코 수준의 극저농도라도 정량적 검출이 가능하며, 예를 들어 0.1 pM 이상, 0.5 pM 이상, 1 pM 이상, 10 pM 이상의 카테콜아민도 검출이 가능하다.
일 실시예에서, 상기 검출하는 방법은, 상기 적층체 및 상기 금속 나노입자를 분석대상과 함께 인큐베이트하는 단계를 포함할 수 있다. 또는 상기 적층체 또는 적층체를 포함하는 기판을 분석대상과 함께 인큐베이트하여 분석대상에 포함되는 카테콜아민과 상기 기판이 결합시키는 단계; 세척과정을 통해 결합되지 않은 카테콜아민을 제거하는 단계; 금속 나노입자와 함께 인큐베이트하여 기판에 결합된 카테콜아민과 금속 나노입자가 결합시키는 단계; 세척과정을 통해 결합되지 않은 카테콜아민을 제거하는 단계;를 포함할 수 있다.
일 실시예에서, 카테콜아민의 검출에 사용하는 여기광(조사광은) 500 nm 내지 1500 nm의 파장을 가질 수 있고, 또는 예를 들어, 600 nm 내지 1300 nm, 600 nm 내지 1000 nm, 또는 600 nm 내지 900 nm일 수 있다.
본 개시의 다른 일 구현예는 나노갭을 포함하며, 표면이 아민기와 결합하는 화합물로 개질된 나노적층체; 및 표면이 다이올기와 결합하는 화합물로 개질된 금속 나노입자; 를 포함하는 표면증강 라만 분광 복합 프로브를 이용하여, 신경계 질환의 진단에 필요한 정보를 제공하는 방법을 제공한다.
이때, 상기 신경계 질환은 파킨슨병, 조현병, 주의력결핍 과잉행동장애, 헌팅턴병, 루게릭병, 뇌졸중, 치매, 또는 간질일 수 있고, 카테콜아민이 분비되는 것을 특징으로 하는 신경계 질환이라면 제한되지 않는다.
일 실시예에 있어서, 상기 복합 프로브는 분석대상에 포함된 카테콜아민을 정량적으로 검출함으로써, 신경계 질환의 진단에 필요한 정보를 제공할 수 있다.
이때 분석대상은 신경계 질환이 의심되는 개체로부터 추출한 것일 수 있다.
이하, 본 발명의 실시예 및 실험예를 하기에 구체적으로 예시하여 설명한다. 다만, 후술하는 실시예 및 실험예는 본 발명의 일부를 예시하는 것일 뿐, 본 발명이 이에 한정되는 것은 아니다.
< 실시예 1> 나노적층체를 포함하는 기판 제조
다음과 같은 방법으로 표면증강 라만 분광 복합 프로브에 포함되는, 나노적층체를 포함하는 기판을을 제조하였다.
1-1. 3D 나노적층체 플라즈모닉 크리스탈 ( nanollaminate plasmonic crystal, NLPC) 제조
먼저, 간격이 일정한 나노기둥 어레이를 생성하기 위해, 소프트 리소그래피를 이용하여 나노홀 어레이 (직경=150 nm, 간격=400 nm, 높이=400 nm)로 패턴화된 복합 폴리디메틸실록산(polydimethylsiloxane, PDMS) 스탬프를 준비하였다. PDMS는 두 개의 층을 가지고 있으며, 아래층은 하드-PDMS라고 하는 더 단단한 층이며, 하드-PDMS를 실란 코팅된 실리콘 마스터에 스핀 코팅한 후 60 ℃에서 10분 동안 경화하여 제조하였다. 다음으로 액체 PDMS를 하드-PDMS 위에 붓고 4시간 동안 경화시킨 후, 3인치 실리콘 웨이퍼 상의 UV 경화성 폴리우레탄(NOA61, Norland Product Inc., USA)을 10분 동안 UV 경화하여 PDMS 스탬프로 응고시킨 후 80 ℃의 대류 오븐에서 밤새 열 경화하였다 (도 1).
다음으로, 나노기둥 어레이에 접착층으로서 1 nm 두께의 Cr층을 증착하였고, 모든 금속-유전체 인터페이스에 1 nm 두께의 Ti층을 증착하였다. 그 다음 나노기둥 어레이에 나노적층체를 생성하기 위해, 전자빔 증발기 (PVD250, Kurt J. Lesker Company, USA)를 이용하여 30 nm 두께의 금(Au) 나노입자층 4개와 두께가 각각 12, 14, 16 nm인 3개의 SiO2층을 교대로 증착하였다. 나노적층체에 나노갭을 형성하기 위하여, 10:1 BOE(Transene Inc., USA)를 10초 동안 처리하여 분자와 금 나노입자가 나노갭 핫스팟 영역에 접근할 수 있도록 SiO2층을 부분적으로 에칭하였다 (도 1).
1-2. 표면 개질
상기 1-1.에서 제조한 나노적층체를 카테콜아민과 결합하는 화합물로 표면개질하기 위하여, 카테콜아민에 포함되는 작용기 중 아민(amine)기와 결합하는 화합물의 일 예로 DSP(3,3'-Dithiodipropionic acid di(N-hydroxysuccinimide ester)를 이용하였다.
구체적으로, 상기 1-1.에서 제조한 기판을 100분 동안 DMSO에서 1 mL의 5 mM DSP로 기능화한 다음, 잔류 DSP를 제거하기 위해 각각 DMSO 및 탈이온수로 5분 동안 세척하여, 표면이 DSP로 개질된 나노적층체를 포함하는 기판을 제조하였다.
< 실시예 2> 금속 나노입자 제조
금속 나노입자를 카테콜아민과 결합하는 화합물로 표면개질하기 위하여, 카테콜아민에 포함되는 작용기 중 다이올(diol)기와 결합하는 화합물의 일 예로 3-MPBA(3-mercaptophenylboronic acid)를 이용하였다.
구체적으로, 1 mM 3-MPBA (in 0.2 M NaOH) 30 μL를 10 nm AuNPs(직경: 10 nm) 1 mL에 첨가하고 실온에서 1시간 동안 상온에서 반응시켰다. 그 다음 결합되지 않은 3-MPBA를 제거하기 위해 3-MPBA-개질 AuNPs(3-MPBA-AuNPs)를 15,000 rpm에서 10분 동안 원심분리하여 수집한 다음 탈이온수에 3-MPBA-AuNP를 재현탁하고 3회 헹구어, 표면이 3-MPBA로 개질된 금속 나노입자를 제조하였다.
< 실험예 1> 복합 프로브의 성능 평가
이하, 실험에 사용한 복합 프로브를 제조하기 위하여, 카테콜아민 화합물로는 일 예로서 도파민(Dopamine, DA)을 사용하였으며, 상기 실시예 1에서 제조한 DSP로 표면개질된 기판(DSP-NLPC)을 실온에서 1시간 동안 pH 7.4 (1 mL)의 aCSF(artificial CSF)에서 다양한 농도의 도파민과 함께 인큐베이트한 다음, 탈이온수에서 5분동안 세척하여 결합되지 않은 도파민 분자를 제거한 후, 도파민-결합 DSP-NLPC 기판을 200 μL의 3-MPBA-AuNP와 함께 1시간 동안 인큐베이트한 후 탈이온수로 5분 동안 세척하여 결합되지 않은 3-MPBA-AuNP를 제거하여 사용하였다.
1-1. SERS 강도 평가
633 nm 및 780 nm의 두 가지 여기(exicitation) 파장을 이용하여 기판의 3-MPBA 분자에 관해 측정한 결과, 994 cm-1에서 3-MPBA의 SERS 강도는 633 nm 여기보다 780 nm 여기가 상대적으로 더 높았다 (도 4).
1-2. FDTD 분석
FDTD(Lumerical Inc) 시뮬레이션을 사용하여 NLPC의 근거리 광학 특성을 조사한 결과, 633 nm에 비해 780 nm의 여기 파장에서 금속 나노디스크의 나노갭과 측벽에 더 강한 국부 전계가 집중되는 것으로 나타났다 (도 5). 780 nm에서 더 높은 SERS 강도를 보이므로, 이하의 NLPC 기반 SERS 활성에 대한 추가 조사를 위해 780 nm의 여기 파장을 사용했다.
1-3. 라만스펙트럼 분석
기판의 SERS 활성을 평가한 결과를 도 6에 나타내었다. 표면이 개질되지 않은 나노적층체를 포함하는 기판(NLPC) 및 표면개질된 나노적층체를 포함하는 기판(DSP-NLPC)을 각각 카테콜아민 화합물인 도파민(DA)과 인큐베이트 한 후 SERS를 측정한 결과, NLPC는 여러 개의 브로드하고 오버랩되는 라만피크가 나타난 반면, DSP-NLPC는 동일 농도(1 mM)에서 1525 cm-1에서 label-free SERS(NLPC) 감지에 비해 약 1.3배 더 높은 피크 강도를 나타냈다. 이를 통해 DSP를 매개로 함으로써 도파민이 NLPC 기질에 더 효과적으로 결합할 수 있음을 알 수 있다. 또한 1380 cm-1과 1525 cm-1에서 도파민의 두가지 특징적인 피크의 비율에 변화가 나타나는데, 이는 핫스팟의 국부적 필드에 대한 도파민의 배향이 DSP-NLPC 기판에 대한 도파민 결합에 의해 변조되었기 때문이다.
복합 프로브의 라만 스펙트럼을 분석한 결과를 도 7에 나타내었다. 3-MPBA-NLPC, DS-NLPC + 3-MPBA-AuNP, DSP-NLPC + 1 nM DA + 3-MPBA-AuNP의 라만 스펙트럼을 측정한 결과, DSP-NLPC + 1 nM DA + 3-MPBA-AuNP의 라만 스펙트럼은 994 cm-1 및 1071 cm-1에서 3-MPBA의 주요 특징 피크가 명확히 나타났으며, AuNP에 의해 유도된 핫스팟에 의해 강도가 증가된 것을 확인할 수 있었다. 한편, DS-NLPC + 3-MPBA-AuNP의 경우 DSP 또는 3-MPBA에 관련된 피크가 나타나지 않았으며, 이는 3-MPBA-AuNP는 도파민 분자가 없으면 기판에 결합할 수 없기 때문이다.
< 실험예 2> 카테콜아민 화합물의 정량적 검출 분석(디지털 SERS 감지)
표면증강 라만 분광 복합 프로브에 의한 이중인식 구조의 정량적 검출 기능을 평가하기 위하여, 1 pM에서 1 nM까지 다양한 농도의 도파민을 이용하여 도파민 특정 이중 인식 구조를 갖는 NLPC 기판을 매핑하였다. 도 8은 994 cm-1에서 3-MPBA 피크의의 강도를 이미지화한 것이며, 각 매핑 이미지는 20 x 20 픽셀의 20 μm x 20 μm 영역에서 얻었다. 도파민 농도가 감소함에 따라 주황색 및 빨간색 점으로 표시된 높은 라만 강도를 가진 픽셀 수가 점전직으로 감소하였으나, 1 nM 이하의 피코수준의 농도에서도 도파민의 검출이 가능한 것을 알 수 있다.
도 9는 도 8에 표시된 4개의 위치에서 얻은 도파민이 있을 때의 "ON" 스펙트럼과, 도파민이 없을 때의 "OFF" 스펙트럼을 나타낸 것이다.
다음으로, 도 8과 같이 얻은 이미지에서, 소정의 임계값보다 높거나 낮은 강도에 “ON” 또는 “OFF”를 할당하여 SERS 매핑 결과를 이진 신호로 변환하여 도 10에 나타내었다. 도 10을 통해 다양한 도파민 농도에 대해 994 cm-1 피크를 사용하는 SERS 매핑이미지의 디지털 버전을 확인할 수 있다. 여기서 회색의 “ON” 픽셀은 도파민의 존재를 나타내고, 흰색의 “OFF” 픽셀은 값이 없음을 나타낸다. 이러한 디지털 이미지를 통해 도파민 분자의 정확한 정량적 측정이 가능하다.
도 11은 도 10의 각 매핑 이미지의 “ON” 픽셀의 총 수를 함수로 나타내었다. 도파민 농도가 1 pM에서 1 nM으로 증가함에 따라 “ON” 픽셀의 총 수가 증가하였으며, 도파민 농도가 10-12로 매우 낮은 경우에도 정량적 검출이 가능함을 확인하였다.
이상, 본 발명을 바람직한 실시예 및 실험예를 통해 상세히 설명하였으나, 본 발명의 범위는 특성 실시예에 한정되는 것은 아니며, 첨부된 특허 청구범위에 의하여 해석되어야 할 것이다. 또한, 이 기술분야에서 통상의 지식을 습득한 자라면, 본 발명의 범위에서 벗어나지 않으면서도 많은 수정과 변형이 가능함을 이해하여야 할 것이다.

Claims (16)

  1. 플라즈모닉 금속층 및 식각층이 번갈아가며 적층되고, 표면이 카테콜아민의 제1작용기와 결합하는 화합물로 개질된 나노적층체; 및
    표면이 카테콜아민의 제2작용기와 결합하는 화합물로 개질된 금속 나노입자; 를 포함하며,
    상기 나노적층체는 상기 식각층이 식각되어 형성된 나노갭을 포함하는 카테콜아민의 검출을 위한 표면증강 라만 분광 복합 프로브.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 제1작용기 및 제2작용기는 아민기 및 다이올기 중에서 각각 선택된 것인, 표면증강 라만 분광 복합 프로브.
  3. 삭제
  4. 삭제
  5. 제1항에 있어서,
    상기 식각층은 산화물 또는 질화물을 포함하는, 표면증강 라만 분광 복합 프로브.
  6. 삭제
  7. 제1항에 있어서,
    상기 식각층은 BOE(buffered oxide etchant) 용액을 이용하여 식각된 것인, 표면증강 라만 분광 복합 프로브.
  8. 제1항에 있어서,
    상기 나노갭은 0.1 nm 내지 100 nm의 폭을 갖는, 표면증강 라만 분광 복합 프로브.
  9. 제1항에 있어서,
    상기 금속 나노입자는 금(Au), 은(Ag), 구리(Cu), 알루미늄(Al), 플래티늄(Pt), 및 팔라듐(Pd)으로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상인, 표면증강 라만 분광 복합 프로브.
  10. 제1항에 있어서,
    상기 금속 나노입자는 1 nm 내지 100 nm의 평균직경을 갖는, 표면증강 라만 분광 복합 프로브.
  11. 제1항에 있어서,
    카테콜아민은 상기 개질된 나노적층체 및 개질된 금속 나노입자와 모두 결합하여 검출되는, 표면증강 라만 분광 복합 프로브.
  12. 제1항에 있어서,
    카테콜아민은 도파민(dopamine), 폴리도파민(polydopamine), 알파-메틸도파민(alpha-methyldopamine), 노르에피네프린(norepinephrine), 에피네프린(epinephrine), 메틸도파(methyldopa), 드록시도파(droxidopa), 및 5-하이드록시도파민(5-hydroxydopamine)으로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상인, 표면증강 라만 분광 복합 프로브.
  13. 제1항의 표면증강 라만 분광 복합 프로브를 포함하는 바이오센싱 또는 바이오이미징용 조성물.
  14. 플라즈모닉 금속층 및 식각층이 번갈아가며 적층되고, 표면이 아민기와 결합하는 화합물로 개질된 나노적층체; 및
    표면이 다이올기와 결합하는 화합물로 개질된 금속 나노입자; 를 포함하며,
    상기 나노적층체는 상기 식각층이 식각되어 형성된 나노갭을 포함하는 표면증강 라만 분광 복합 프로브를 이용하여, 분석대상이 포함하는 카테콜아민을 검출하는 방법.
  15. 플라즈모닉 금속층 및 식각층이 번갈아가며 적층되고, 표면이 아민기와 결합하는 화합물로 개질된 나노적층체; 및
    표면이 다이올기와 결합하는 화합물로 개질된 금속 나노입자; 를 포함하며,
    상기 나노적층체는 상기 식각층이 식각되어 형성된 나노갭을 포함하는 표면증강 라만 분광 복합 프로브를 이용하여, 신경계 질환의 진단에 필요한 정보를 제공하는 방법.
  16. 제15항에 있어서,
    상기 신경계 질환은 파킨슨병, 조현병, 주의력결핍 과잉행동장애, 헌팅턴병, 루게릭병, 뇌졸중, 치매, 또는 간질인, 신경계 질환의 진단에 필요한 정보를 제공하는 방법.
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