KR102472050B1 - 환자 맞춤형 패널을 이용한 암의 재발을 예측하는 방법 - Google Patents
환자 맞춤형 패널을 이용한 암의 재발을 예측하는 방법 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 환자 맞춤형 패널을 이용한 암의 재발을 예측하는 방법에 관한 것이다. 본 발명의 일 구체예에 따른 암 재발을 예측하는 방법에 의하면, 민감도 및 정확도가 향상된 암 재발 여부 예측이 가능하다.
Description
본 발명은 환자 맞춤형 패널을 이용한 암의 재발을 예측하는 방법에 관한 것이다.
암에 대한 관심이 증가함에 따라 적극적인 건강검진에 의한 조기진단, 새롭게 개발된 이미징 기술, 항암요법치료 등으로 암의 생존률은 증가되어 왔다. 하지만, 수술을 받고 항암 치료를 받은 환자 중 30% 이상의 환자는 암이 재발하여 사망에 이르고 있다. 그러므로, 재발이 일어날 것으로 예상 또는 의심되는 환자들을 선별적으로 확인하여 최적의 치료법을 결정하는 것은 암 환자의 생존률을 높이는 데 있어 매우 중요하다.
일반적으로, 암의 재발은 CT 스캔과 같은 이미징 스캔에 의해 검출 가능할 정도로 크기가 자라지 않으면 검출되기가 힘들다. 암이 이미지에 의해 검출될 정도까지 다다르면, 치료가 복잡해지고, 치료의 선택지가 줄어들게 되므로, 암의 재발 여부를 확인할 수 있는 민감도와 정확도가 높은 암 재발 여부의 조기 예측 방법이 필요한 실정이다.
이에, 본 발명자들은 수술 후 암의 조직 시료로부터 환자 특이적 유전체 변이 정보를 도출하고, 이를 활용하여 환자 맞춤형 패널을 제조하여 환자 혈액 유래 시료의 유전체 정보를 비교함으로써 암의 재발 여부를 확인할 수 있는 방법을 제시하고자 한다.
본 발명의 일 양상은 a) 대상 환자의 조직 시료로부터 환자 특이적 유전체 변이 정보를 도출하는 단계; b) 상기 도출된 환자 특이적 유전체 변이 정보 및 임상적용 가능한 표적(clinically actionable target) 정보를 조합하여 환자 맞춤형 패널을 제조하는 단계; 및 c) 대상 환자의 혈액 유래 시료의 시퀀싱 정보와 상기 환자 맞춤형 패널의 정보를 비교하여 대상 환자의 암 재발 여부를 판단하는 단계를 포함하는 암의 재발을 예측하는 방법을 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명의 일 양상은 a) 대상 환자의 조직 시료로부터 환자 특이적 유전체 변이 정보를 도출하는 단계; b) 상기 도출된 환자 특이적 유전체 변이 정보 및 임상적용 가능한 표적(clinically actionable target) 정보를 조합하여 환자 맞춤형 패널을 제조하는 단계; 및 c) 대상 환자의 혈액 유래 시료의 시퀀싱 정보와 상기 환자 맞춤형 패널의 정보를 비교하여 대상 환자의 암 재발 여부를 판단하는 단계를 포함하는 암의 재발을 예측하는 방법을 제공한다.
본 발명의 일 구체예에 따른 암의 재발을 예측하는 방법은 환자의 수술 후 얻어진 종양 조직의 유전체를 분석하여, 환자 특이적인 유전체 변이를 선별하고, 수술 후에 내원하는 환자의 혈액에서 얻어지는 DNA 시료를 검사하여, 선별된 환자 특이적 변이의 검출 유무에 따라 암의 재발을 예측하는 방법이다.
일 구체예에 따르면, 본 발명의 방법에 의하여 암의 재발을 예측하기 위해 환자 특이적 변이를 혈액에서 농축(enrich)하여 포획(capture)하기 위한 환자 특이적 변이 포획 패널(비스포크 패널, bespoke panel)을 제작할 수 있다. 본 명세서에서, 상기 "비스포크 패널"은 "환자 맞춤형 패널"과 동일한 의미로 사용될 수 있다.
도 1은 본 발명의 일 구체예에 따른 암의 재발을 예측하는 방법을 나타내는 모식도이다. 일반적으로, 암 환자가 종양 제거 수술을 하게되면, 추후 암의 재발 여부를 확인하기 위해 대상 환자의 종양 조직 및 혈액을 수득하여 보관한다. 기존의 암의 재발을 확인하기 위해서는 환자의 혈액과 조직으로부터 수득하는 유전체 정보를 모두 사용하였으나, 본 발명에 따른 암의 재발을 예측하는 방법에서는 대상 환자의 종양 조직으로부터 수득하는 유전체 변이 정보만으로 비스포크 패널을 제작하여 암의 재발 여부를 예측할 수 있으므로, 수술 직후 수득되는 혈액 시료(도 1에서 PO로 표시)는 필수적이지 않다. 따라서, 기준이 되는 혈액 시료 없이도 대상 환자 등록이 가능하며, 대상 시료의 수가 감소하여 시퀀싱 비용이 절감된다는 장점을 갖는다.
환자의 종양 조직으로부터 유전체 분석 시에는 PBMC를 이용한 환자 특이적인 생식 세포 변이를 제거하지 않고 모두 포함하여 환자 특이적인 유전체 변이를 수득하게 된다. 일 구체예에 따르면, 상기 종양 조직으로부터 수득하는 조직 시료는 포르말린-고정 파라핀 포매 형태 또는 신선 동결 형태일 수 있으나, 이에 한정하지는 않는다. 일 구체예에 따르면, 상기 환자 특이적인 유전체 변이는 10개 이상 500개 미만의 개수를 가질 수 있으며, 바람직하게는 20개 이상 400개 미만, 더욱 바람직하게는 20개 이상 300개 미만, 가장 바람직하게는 20개 이상 200개 미만의 개수를 가질 수 있다.
본 발명의 일 구체예에 따르면, 상기 환자의 혈액에서 얻어지는 DNA 시료는 세포 유리 DNA(cell-free DNA, cfDNA) 및 말초 혈액 단핵 세포(PBMC)의 유전체 (genomic DNA, gDNA)를 포함하나, 이에 한정하지는 않는다.
본 발명에 따른 암의 재발을 예측하기 위해서는 P1 시점(수술 이후 최초 혈액 시료 채취 시점)의 대상 환자 혈액 시료에서 수득한 PBMC gDNA를 이용하여 환자 특이적인 변이 중, 환자 특이적인 생식 세포 변이 정보를 제거하고, 체세포 변이 정보들만 cfDNA에서 검사하게 된다. P1 시점에서 환자의 혈액 순환 종양 DNA(circulating tumor DNA, ctDNA)가 검출되는지 여부에 따라 암의 재발 여부를 진단하며, 미검출 시 시간(예를 들어, P2 내지 P5)에 따라 혈액을 채취하여 검사하게 된다.
대상 환자로부터 수득한 혈액의 DNA 시료는 상기 제작된 비스포크 패널을 이용한 혼성화 포획법(hybridization capture method)를 이용하여 시료 내에 존재하는 DNA 분자들 중 게놈상에서 원하는 영역만을 포획하고 농축될 수 있다.
일 구체예에 따르면, 상기 비스포크 패널의 제작은 환자 특이적 변이 정보 뿐만 아니라, 종양 환자 군에서 빈번하게 나타나거나, 종양 환자에 직접적으로 치료할 약제가 있는 변이를 포획할 수 있는 영역인 임상적용 가능한 표적(clinically actionable target) 정보를 조합하여 제작될 수 있다. 도 2는 비스포크 패널에 포함되는 임상적용 가능한 표적 정보를 나타내는 리스트로서, 일 구체예에 따르면, 상기 임상적용 가능한 표적은 ABL1, AKT1, ALK, APC, BRAF, BRCA1, BRCA2, BTK, CDKN2A, CTNNB1, EGFR, ERBB2, EZH2, FGFR2, FGFR3, FLT3, GNAS, HRAS, IDH1, IDH2, KIT, KRAS, MET, MTOR, MYC, MYCN, NRAS, NTRK1, NTRK3, PGFRA, PIK3CA, PTEN 및 TP53으로부터 선택되는 하나 이상의 유전자일 수 있으나, 이에 한정하지는 않는다. 예를 들어, 상기 표적을 모두 사용하는 경우 총 33개의 유전자로서, 상기 유전자 내에 존재하는 261개의 변이를 타겟으로 할 수 있다. 도 2에서 회색 음영은 한국 FDA에서 유전체 검사 시에 요구하는 유전자를 나타낸다.
종양 조직의 유전체 분석을 수행하고 변이를 검출하기 위해서는 충분한 체세포 변이를 포함하도록 종양 조직에 대한 전장 엑솜 시퀀싱(whole exome sequencing) 또는 전장 유전체 시퀀싱(whole genome sequencing)을 이용할 수 있다. 종양 조직 유전체 분석을 통해 환자 특이적인 변이를 선별하기 위한 분석 절차를 도 3에 나타내었다. 도 3에 따르면, 원시 변이 리스트(raw variant call)를 시작으로, 위양성(false positive)을 제거하는 과정을 거친 이후, 위양성이 제거된 변이 리스트에 대해서 임상적용 가능한 표적 정보에 대한 데이터베이스와, 대상 환자의 종양의 생물학적인 특성을 반영하는 데이터베이스에 대한 정보를 조합하여 환자 특이적인 변이를 선별하게 된다. 선별된 종양 조직의 변이는 변이의 등급에 따라 높은 등급부터 목표로 하는 총 환자 특이적인 변이의 개수까지 선별하게 된다.
본 발명의 일 구체예에 따른 비스포크 패널은 단수의 대상 환자 정보를 이용하여 제작되거나, 복수의 대상 환자 정보를 포함하여 제작될 수 있다. 아울러, 상기 비스포크 패널은 임상적용 가능한 표적 정보를 포함하므로, 기존에 알려진 암에 대한 재발 여부 및 대상 환자 특이적인 암의 재발 여부에 대한 정보 제공이 가능하다.
도 4는 환자 특이적인 변이를 선별하기 위한 분석 절차에서 시작 단계인 원시 변이 리스트를 수득하는 흐름도를 나타낸 것이다.
원시 변이 리스트는 크게 데이터 클린(data clean) 과정과 변이 주석(variant annotation) 과정을 수행하여 수득하게 된다. 전장 엑솜 시퀀싱 또는 전장 유전체 시퀀싱을 통해 얻어진 시퀀싱 데이터(S1)는 FASTQ 형식으로, 시퀀싱 리드(read) 단위로 낮은 품질의 염기, 혹은 시퀀싱 시료 준비 과정에 이용된 시퀀싱 어답터 서열을 제거하는 데이터 정제 과정을 거치게 된다(S2). 정제 과정을 거천 시퀀싱 리드들은 인간 게놈의 참조 서열(reference sequence)과 비교하여 참조 서열에서의 위치를 매핑하게 된다(S3). 이후, 매핑된 리드 데이터에 대해서 실험 과정에서 발생한 중복되는 리드를 제거하는 작업을 거치고(S4), 통계적인 방법을 이용한 염기 서열의 품질을 재조정(recalibration)하는 과정을 거치게 된다(S5). 상기 일련의 과정을 거친 분석을 대기(analysis-ready) 중인 데이터 파일의 형식은 BAM (Binary sequence Alignment/Map) 형식이다(S6).
이후, 분석 대기 중인 BAM 파일을 변이 검출 소프트웨어(예를 들어, Mutect2)를 이용하여 종양에 존재하는 원시 변이 검출(variant call)을 수행한다. 원시 변이 리스트 파일의 형식은 VCF (Variant Call Format)이다(S7). 원시 변이 리스트 파일에 존재하는 변이들은 다양한 데이터베이스를 이용하여 생식세포 예측(germline prediction)과 기능 예측(functionality prediction)을 포함하는 변이 주석(annotation)을 수행(S8)하여 VCF 파일을 만들고, 이를 TSV(Tab-separated values) 텍스트 파일로 변환(S9)하여 최종적으로 분류 대기(classification-ready) 중인 TSV 데이터 파일을 얻게 된다(S10). 상기 변이 주석에 사용되는 데이터 베이스는 다음을 포함할 수 있으며, 이에 대한 각각의 주석은 도 4의 S8에 개시하였다.
- 체세포 변이 데이터베이스
- 변이의 임상적 유용성을 포함하는 데이터베이스
- 변이가 실제 영향을 주는 단백질에 대한 기능에 대한 데이터베이스
- 변이에 대해 종양의 생물학적 특성을 고려하는 점수를 제공하는 데이터베이스
이후, 상기 다양한 주석이 첨가된 변이 리스트가 위양성을 제거하고 종양 환자 특이적인 변이를 선별하기 위한 원시 변이 리스트로 사용된다.
도 5는 위양성을 제거하고 종양 환자 특이적인 변이를 선별(variant catagorization)하기 위한 과정을 나타낸다. 일 구체예에 따르면, 본 과정은 먼저 엑손에 해당하는 변이만을 선별하는 과정을 거치며, 이를 통해 인트론에 해당하는 변이는 제거하게 된다. 즉, 환자 특이적 유전체 변이는 타겟 유전자의 엑손에 포함된 변이일 수 있다. 또한, 종양 조직의 유전체 시퀀싱 결과상 충분한 읽기가 되지 않아 정보가 부족한 부분(depth filter)에서 발생한 변이를 제거하는 과정, 인간 유전체에서 이미 알려진, 시퀀싱이 잘 되지 않거나, 이상 데이터 분포를 가지는 영역에서 발생한 변이를 제거하는 과정 및 면역 세포와 관련된 유전자에 해당하는 변이를 제거하는 과정을 거치게 된다. 결과적으로, 종양 발생에 영향이 있을 것으로 생각되는 변이를 환자 특이적 변이로 설정하게 되는데, 이는 임상적인 유용성을 가지는 데이터베이스에서 검출된 변이를 선별하는 과정과 종양의 생물학적인 특성을 이용하는 데이터베이스에서 검출된 변이를 선별하는 과정을 거치게 된다. 상기 임상적인 유용성을 가지는 데이터베이스는 예를 들어, COSMIC, ClinVar, hotspot을 포함할 수 있으나, 이에 한정하지는 않는다. 엑손에 해당하는 변이만을 선별한 이후, 이전 단계에서 부착된 변이 주석을 이용하여 3종(생식세포 변이, 체세포 변이, 위양성)의 서로 다른 분류로 각 변이를 선별하게 된다.
도 6은 환자 특이적 변이 선별을 위한 계층화의 모식도를 나타낸다. 계층화는 종양 조직에 존재하는 세포들이 유전적으로 매우 이질적(heterogeneous)이므로, 대상 시료 내에서 ctDNA를 검출하기 위한 확률을 높이는 데에 이용하는 생물학적인 특성으로서, 이전의 변이 선별 및 분류 결과 체세포 변이에 해당하는 환자 특이적인 변이에 대해서 6개의 기준으로 계층화(Tier 0 내지 Tier VI)를 통해 최종 환자 특이적 변이를 선별하게 된다. 각 계층화에 대한 설명은 다음과 같다.
Tier 0 : 종양에서 빈번하게 발생되는 변이 이거나, 종양 데이터베이스에서 보고가 많이된 변이
Tier I : 한 무리의 종양 세포 군(clonal)에서 검출된 변이
구체적으로, 종양 전체 세포군의 모집단(population) 중에서 가장 우세한(dominant), 즉, 가장 최초에 발생했을 암의 세포에서 유래한 세포군에서 선정한 것으로, 암의 재발이 발생하는 경우, 원발암에서 재발할 확률이 높을 것이므로 본 기준을 사용한다.
Tier II : 변이의 존재 빈도(variant allele frequency, VAF)가 원하는 임계치를 통과하는 경우
구체적으로, 클로날(clonal)하지는 않지만, 그럼에도 불구하고 종양 모집단(population)에서 많은 부분을 차지하고 있기 때문에, 재발 시 혈액에 유리될 확률이 높을 것이므로 본 기준을 사용한다.
Tier III : 종양의 생성/발달에 관여된 유전자 중에서, 변이의 종양 생물학적인 점수 1번 타입(Tier I)이 임계치를 통과하는 경우
Tier IV : 종양의 생성/발달에 관여된 유전자 중에서, 변이의 종양 생물학적인 점수 2번 타입(Tier II)이 임계치를 통과하는 경우
Tier V : 종양의 생성/발달에 관여된 유전자 중에서, 변이의 종양 생물학적인 점수 2번 타입(Tier II)이 임계치를 통과하지 못하는 경우
Tier VI : 종양의 생성/발달에 관여된 유전자가 아닌 유전자에서 발견된 변이
최종적으로, 대상 환자의 암 재발 여부는 대상 환자의 혈액 유래 시료 내에서 ctDNA 분자 개수가 하나 이상 검출되는 경우로서, 상기 환자 특이적 유전체 변이 및/또는 임상적용 가능한 표적이 2 이상 검출되는 경우 암이 재발된 것으로 판단할 수 있다.
본 발명의 일 구체예에 따른 암 재발을 예측하는 방법에 의하면, 민감도 및 정확도가 향상된 암 재발 여부 예측이 가능하다.
도 1은 본 발명의 일 구체예에 따른 암의 재발을 예측하는 방법을 나타내는 모식도이다.
도 2는 본 발명의 일 구체예에 따라 제작된 비스포크 패널에 포함되는 임상적용 가능한 표적 정보를 나타내는 리스트이다.
도 3은 종양 조직 전장 엑솜 시퀀싱 데이터 또는 전장 유전체 시퀀싱 데이터로부터 환자 특이적인 종양 조직 변이를 검출하는 방법을 나타내는 모식도이다.
도 4는 종양 조직 시료의 원시 변이 리스트 확보를 위한 일련의 분석 흐름도이다.
도 5는 위양성을 제거하고 종양 환자 특이적인 변이를 선별하기 위한 과정을 나타낸 흐름도이다.
도 6은 환자 특이적 변이 선별을 위한 계층화의 모식도이다.
도 7 및 도 8은 본 발명의 일 구체예에 따라 제작된 비스포크 패널을 이용한 플랫폼의 분석적 성능을 평가한 결과를 나타낸 그래프이다.
도 9는 본 발명의 일 구체예에 따라 제작된 비스포크 패널을 이용한 플랫폼의 임상적 성능을 평가한 결과를 나타낸 그래프이다.
도 2는 본 발명의 일 구체예에 따라 제작된 비스포크 패널에 포함되는 임상적용 가능한 표적 정보를 나타내는 리스트이다.
도 3은 종양 조직 전장 엑솜 시퀀싱 데이터 또는 전장 유전체 시퀀싱 데이터로부터 환자 특이적인 종양 조직 변이를 검출하는 방법을 나타내는 모식도이다.
도 4는 종양 조직 시료의 원시 변이 리스트 확보를 위한 일련의 분석 흐름도이다.
도 5는 위양성을 제거하고 종양 환자 특이적인 변이를 선별하기 위한 과정을 나타낸 흐름도이다.
도 6은 환자 특이적 변이 선별을 위한 계층화의 모식도이다.
도 7 및 도 8은 본 발명의 일 구체예에 따라 제작된 비스포크 패널을 이용한 플랫폼의 분석적 성능을 평가한 결과를 나타낸 그래프이다.
도 9는 본 발명의 일 구체예에 따라 제작된 비스포크 패널을 이용한 플랫폼의 임상적 성능을 평가한 결과를 나타낸 그래프이다.
이하 하나 이상의 구체예를 실시예를 통하여 보다 상세하게 설명한다. 그러나, 이들 실시예는 하나 이상의 구체예를 예시적으로 설명하기 위한 것으로 본 발명의 범위가 이들 실시예에 한정되는 것은 아니다.
실시예 1. 조직 gDNA 추출 및 비스포크(bespoke) 패널 제작
본 실시예에서 사용되는 종양의 조직은 포르말린-고정 파라핀 포매(Formalin fixed paraffin embedded, FFPE) 형태와 신선 동결(Fresh frozen, FF) 형태의 시료를 사용한다. FFPE 형태의 시료는 FFPE gDNA extraction kit(Promega 사, 미국)을 이용하여 FFPE gDNA를 추출하며, FF 형태의 시료는 Tissue gDNA extraction kit(Promega 사, 미국)을 이용하여 FF gDNA를 추출한다. 이후, 추출된 FFPE gDNA는 TapeStation System(Agilent 사, 미국)을 이용하여 퀄리티를 확인(QC)하고, FF gDNA는 Qubit fluorometer(Thermofisher Scientific 사, 미국) 및 Nanodrop(Thermofisher Scientific 사, 미국)을 이용하여 퀄리티를 확인한다. 상기 추출된 gDNA는 Sonicator 혹은 Enzyme을 이용하여 원하는 크기 (main peak 180 내지 220bp)로 시어링(shearing)을 진행하고, TapeStation System(Agilent 사, 미국)를 이용하여 퀄리티를 확인한다. 이때, 시어링된 FFPE gDNA의 경우는 FFPE DNA repair kit(New England Biolabs 사, 미국)를 사용하여 손상된 DNA를 복구함으로서 전처리를 마무리한다.
이후, 상기 추출한 gDNA는 xGen Prism kit(Integrated Device Technology 사, 미국)를 사용하여 NGS DNA 라이브러리 준비 과정을 진행한다. 상기 라이브러리 준비 과정은 End repair, Adaptor ligation, PCR amplification의 과정으로 구성된다. 상기 준비된 DNA 라이브러리는 Whole exome enrichment kit(Agilent 사, 미국)을 이용하여 Whole Exome sequencing (WES)을 진행한다. 이때, 복수개의 시료를 풀링(pooling)하거나, 단독 시료로 진행할 수 있다. 이후, 완성된 gDNA Whole exome enriched 라이브러리는 TapeStation System(Agilent 사, 미국)를 이용하여 퀄리티를 확인한다. 이후, 상기 gDNA whole exome enriched 라이브러리에 대하여 원하는 NGS 데이터 생산량에 따라 각각의 시료를 혼합하고, Illumina 사의 Nextseq 혹은 Novaseq 장치를 이용하여 NGS를 수행한 다음, 상기 라이브러리로부터 생산된 NGS 데이터에서 조직에서 발생된 변이를 기반으로 NGS 패널을 디자인하여 환자 맞춤형 비스포크(bespoke) 패널을 제작한다.
실시예 2. 혈액 gDNA 추출 및 비스포크 패널을 이용한 암 재발 예측 방법
대상 환자의 혈액으로부터 플라즈마(plasma)와 PBMC(Peripheral Blood Mononuclear Cell)을 분리하고 cfDNA extraction kit(Promega 사, 미국)을 이용하여, 플라즈마로부터 cfDNA를 추출한다. 추출된 cfDNA는 TapeStation System(Agilent 사, 미국)를 이용하여 퀄리티를 확인한다. 이때, 1명의 대상 환자로부터 연속적으로 수득되는 시료는 수술 시점을 P0로, 이후 시점은 순차적으로 P1, P2 등의 라벨링을 진행한다. 또한, 상기 분리된 PBMC로부터 Blood gDNA extraction kit(Progmega 사, 미국)을 이용하여 PBMC gDNA를 추출하고, Qubit fluorometer(Thermofisher Scientific 사, 미국) 및 Nanodrop(Thermofisher Scientific 사, 미국)을 이용하여 퀄리티를 확인한다. 퀄리티를 확인한 PBMC gDNA는 Sonicator 혹은 Enzyme을 이용하여 원하는 크기 (main peak 180 내지 220bp)로 시어링을 수행한다. 상기 준비된 cfDNA 및/또는 시어링된 PBMC gDNA는 NGS DNA 라이브러리 준비 과정을 진행한다. 상기 라이브러리 준비 과정은 End repair, Adaptor ligation, PCR amplification의 과정으로 구성된다. 상기 준비된 DNA 라이브러리는 실시예 1에서 제작된 비스포크 패널을 이용하여 대상 환자에 대한 Targeted enrichment를 진행한다. 완성된 Target-enriched 라이브러리는 TapeStation System(Agilent 사, 미국)를 이용하여 퀄리티를 확인한 다음, 비스포크 패널 enriched 라이브러리에 대하여 원하는 NGS 데이터 생산량에 따라 각각의 시료를 혼합하고, Illumina 사의 Novaseq 장치를 이용하여 NGS를 수행한다.
실시예 3. 비스포크 패널을 이용한 암 재발 예측 플랫폼의 분석적 성능 평가
본 발명의 일 구체예에 따른 암 재발 예측 플랫폼의 분석적 성능 평가를 위해 2개의 유전자형이 알려진 서로 다른 B-림프구 NA12891, NA12892를 각각 전체의 1%, 0.5%, 0.1%, 0.05%, 0.01%, 0.005%, 0.001%, 0%(대조군)으로 혼합하여, 적은 비율로 혼합되어 있는 실험군을 종양의 혼합 상태로, 혼합 비율을 ctDNA의 비율인 것으로 미믹(mimic)하였다. 이 때, 모니터링을 위한 타겟은 HapMap project를 통해 공개된 각 세포주에서 알려진 SNP 마커들 중에서, 서로 차이가 나는(예를 들어, 한 세포주는 인간 레퍼런스(human reference) 대비 레퍼런스이고, 다른 세포주는 그렇지 않은) 마커만을 선별하여 사용하였으며, 사용된 DNA 량은 40 ng이었다.
총 3개의 모사체(replicate)에 대해 확인한 결과, 도 7에서 보는 바와 같이, 0.005% 이상에서는 0%(대조군)과 비교하여 구분이 되도록 검출이 가능한 것을 확인하였다. 도 8은 타겟하는 변이 수에 따른 검출 한계를 나타내는 그림으로, x축은 모니터링하는 변이의 수를, y축은 검출된 ctDNA의 분율을 나타낸다. 변이의 개수는 최대 개수(257개)에서 해당 개수만큼이 되도록 랜덤 샘플링을 10회 진행하였다. 도 8의 그래프에서 그림자로 표시한 부분은 관찰되는 범위를 의미하여, 변이의 개수가 많아질 수록 낮은 분율의 ctDNA를 보다 안정적으로 검출할 수 있음을 확인할 수 있다. 즉, 체세포 변이가 100개 이상이 되면 0.005%까지 안정적으로 검출할 수 있음을 확인하였다.
실시예 4. 비스포크 패널을 이용한 암 재발 예측 플랫폼의 임상적 성능 평가
본 발명의 일 구체예에 따른 암 재발 예측 플랫폼의 임상적 성능 평가를 위해 대장암 환자 100명의 코호트 중 일부인 36명에 대해 평가를 진행하였으며, 이중 11명이 임상적으로 대장암이 재발하였음을 확인하였다(도 9의 (a)). 임상적 성능 평가 결과 민감도(sensitivity)는 91%, 음성 예측도(negative predictive value, NPV)는 95%의 수치를 기록하였고, 본 발명에 따른 암 재발 예측 방법을 이용하여 생존을 미세잔존질환(minimal residual disease, MRD) 상태에 따라 분석한 결과, 통계적으로 유의하게 (p<0.05) 재발(recur) 군과 비재발 군에서 생존의 차이가 나는 것을 확인할 수 있었다(11명의 재발 환자 중 1명은 재발 시점이 명확하지 않아 생존 분석에서 제외함). 또한, 재발할 것이라고 예측한 군이 그렇지 않은 군에 비해서 13배 더 위험하다(hazard ratio = 13.0)는 결과를 확인할 수 있었다(도 9의 (b)).
이제까지 본 발명에 대하여 그 바람직한 실시예들을 중심으로 살펴보았다. 본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자는 본 발명이 본 발명의 본질적인 특성에서 벗어나지 않는 범위에서 변형된 형태로 구현될 수 있음을 이해할 수 있을 것이다. 그러므로 개시된 실시예들은 한정적인 관점이 아니라 설명적인 관점에서 고려되어야 한다. 본 발명의 범위는 전술한 설명이 아니라 특허청구범위에 나타나 있으며, 그와 동등한 범위 내에 있는 모든 차이점은 본 발명에 포함된 것으로 해석되어야 할 것이다.
Claims (7)
- 암의 재발 예후 예측을 위한 정보제공 장치로 수행되는 암의 재발 예후 예측을 위한 정보제공 방법으로;
a) 대상 환자의 조직 시료로부터 환자 특이적 유전체 변이 정보를 도출하는 단계;
b) 상기 도출된 환자 특이적 유전체 변이 정보 및 임상적용 가능한 표적(clinically actionable target) 정보를 조합하여 환자 맞춤형 패널을 제조하는 단계; 및
c) 대상 환자의 혈액 유래 시료의 시퀀싱 정보와 상기 환자 맞춤형 패널의 정보를 비교하여 대상 환자의 암 재발 여부를 판단하는 단계를 포함하는 암의 재발 예후 예측을 위한 정보제공 방법.
- 청구항 1에 있어서,
상기 조직 시료는 포르말린-고정 파라핀 포매 형태 또는 신선 동결 형태인 것인 암의 재발 예후 예측을 위한 정보제공 방법.
- 청구항 1에 있어서,
상기 환자 특이적 유전체 변이는 20개 이상 300개 미만의 개수를 갖는 것인암의 재발 예후 예측을 위한 정보제공 방법.
- 청구항 1에 있어서,
상기 혈액 유래 시료는 세포 유리 DNA 또는 말초 혈액 세포의 유전체인 것인 암의 재발 예후 예측을 위한 정보제공 방법.
- 청구항 1에 있어서,
상기 임상적용 가능한 표적은 ABL1, AKT1, ALK, APC, BRAF, BRCA1, BRCA2, BTK, CDKN2A, CTNNB1, EGFR, ERBB2, EZH2, FGFR2, FGFR3, FLT3, GNAS, HRAS, IDH1, IDH2, KIT, KRAS, MET, MTOR, MYC, MYCN, NRAS, NTRK1, NTRK3, PGFRA, PIK3CA, PTEN 및 TP53으부터 선택되는 하나 이상의 유전자인 것인 암의 재발 예후 예측을 위한 정보제공 방법.
- 청구항 1에 있어서,
상기 환자 특이적 유전체 변이는 타겟 유전자의 엑손에 포함된 변이인 것인 암의 재발 예후 예측을 위한 정보제공 방법.
- 청구항 1에 있어서,
상기 (c) 단계는 대상 환자의 혈액 유래 시료 내에서 ctDNA 분자 개수가 하나 이상 검출되는 경우로서, 상기 환자 특이적 유전체 변이 및/또는 임상적용 가능한 표적이 2 이상 검출되는 경우 암이 재발한 것으로 판단하는 것인 방법 암의 재발 예후 예측을 위한 정보제공 방법.
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- 2023-01-04 EP EP23708379.5A patent/EP4287213A1/en active Pending
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