KR102459896B1 - 활성제의 폐 전달을 위한 방법, 디바이스 및 시스템 - Google Patents

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페리 데이비드손
슐로모 알모그
세스 킨들러
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사이키 메디컬 엘티디.
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Abstract

식물 재료에 있는 하나 이상의 미리 결정된 기화된 양의 하나 이상의 약품 활성제를 대상에게 폐 전달하기 위한 계량된 투여량 흡입기 디바이스를 포함하는 시스템이 제공되며, 기화는 약제의 미리 결정된 기화된 양을 기화하기 위해 식물 재료를 제어 가능하게 가열함으로써 실행되고; 시스템은 흡입기 디바이스와 통신하는 제어기를 더 포함하며, 이는 대상에 약제에 의해 유도되는 하나 이상의 약물 역학 효과를 나타내는 데이터를 기초로 하여 미리 결정된 기화된 양을 제어하도록 구성된다.

Description

활성제의 폐 전달을 위한 방법, 디바이스 및 시스템{METHODS, DEVICES AND SYSTEMS FOR PULMONARY DELIVERY OF ACTIVE AGENTS}
관련된 출원들
본 출원은 2014년 6월 30일에 출원된 미국 가특허 출원 제 62/019,225 호(대리인 문서 번호 59426); 2014년 8월 11일에 출원된 미국 가특허 출원 제 62/035,588 호(대리인 문서 번호 59871); 2014년 12월 1일에 출원된 미국 가특허 출원 제 62/085,772 호(대리인 문서 번호 59424), 2014년 12월 2일에 출원된 미국 가특허 출원 제 62/086,208 호(대리인 문서 번호 61145); 및 2015년 5월 21일에 출원된 미국 가특허 출원 제 62/164,710 호(대리인 문서 번호 60652)의 우선권을 주장하며, 모든 내용들은 본원에 충분하게 명시된 바와 같이 그 전체가 인용에 의해 본원에 포함된다.
본 발명은, 그의 일부 실시예들에서, 약리학(pharmacology)에 관한 것이며, 더 구체적으로, 하지만 배타적이지는 않게, 활성제(active agent)들의 제어된 폐(pulmonary) 전달을 위한 방법들, 디바이스들 및 시스템들에 관한 것이다.
천연 물질들, 이를테면 식물 재료들은 넓은 범위의 치료상의 그리고 다른 유익한 효과들을 제공할 수 있는 약품 활성제들의 과잉을 제공하지만; 직접적인 약리학적인 목적들을 위한 많은 이러한 물질들의 사용은 기술적 및 문화적 이유들로 인해 제한되어 왔는데, 이는 주로 이러한 물질들의 유익한 효과들을 알고 있는 의사들 및 약사들이 천연 물질을 처방하는 것을 꺼리기 때문인데, 이는 그에 함유된 활성제들이 수량화되기 어렵고 따라서 제어 가능하게 투약하는 것이 어렵기 때문이다.
가장 많이 사용되고 연구된 천연 물질 중 하나는 대마(cannabis)이며, 이는 구역질 및 구토, 다발성 경화증(multiple sclerosis) 및 다른 신경계 상태들, 암 및 AIDS 에서의 식욕 및 체중의 손실, 신경계 통증, 불면증, 불안 장애 및 우울증, 간질 및 다른 발작, 천식, 아편 금단증, 주요 종양 성장의 억제의 치료에 유익한 효과를 갖고, 뿐만 아니라 해열 및 항염증, 구충, 편두통 방지 및 급속 분만 분야들에 효과적인 것으로 나타났다.
그럼에도 불구하고, "주류" 약품으로서 대마는 수년간 논란의 문제였는데 이는 약물 처방의 통상적인 의료 모델에 따른 그의 투약의 어려움들 때문이다.
정확하고 정밀한 투여 능력들의 결여는, 예컨대 통증 관리를 위해 이용 가능한 약물들의 의료 설비에서 주된 플레이어(player)로서 대마의 부가에 대한 주된 장애들 중 하나이다. 또한, 약품 방식으로의 대마의 투약 방법의 결여는 의사들이 치료를 처방하고 감시하는 것을 어렵게 하고, 의료적 사용과 유희적 사용 사이의 선을 흐리게 한다. 그리하여, 많은 나라들의 당국들이 대마의 의료적 사용에 대한 허가를 삼가고 있다. 실제로, 심지어 지금까지, 대마는 안전한 물질로서 대중에 의해 생각되지 않고, 세계적으로 대부분의 나라들에서 불법 물질로서 대부분 취급된다.
천연 물질들, 이를테면 대마가 "주류" 약품들로서 사용되기 위해, 이러한 천연 물질들은 이들의 활성제들의 사용이 투여 및 요법에 있어서 관례적인 약품 표준들 및 관행들을 따를 수 있는 방식으로 이용 가능하게 되어야 한다.
천연 물질로서 대마의 사용과 연관된 문제들은, 31 개 나라들로부터의 953 명의 참가자들에 의해 완료된, 대마의 의료적 사용의 패턴들 및 출현율(prevalence)에 대한 최근 설문에 의해 예시화될 수 있다. 설문은 대마의 폐 전달이 참가자들의 86.6 % (흡연으로 인하여 62.9 %, 기화로 인하여 23.7 %) 만큼 사용된 투약의 가장 바람직한 루트인 것을 나타내었다. 먹을 수 있는 대마의 전달의 구강 모드(oral mode)는 참가자들의 10.3 % 만큼 사용되었지만, 단지 2.3 % 의 참가자들이 입점막(oromucosal) 루트(Sativex®)에 의해 전달되는 대마 추출물들 또는 알약 형태들로 구강으로 전달되는 합성 칸나비노이드(cannabinoid)들(Marinol® 및 Nabilone®)을 사용하였다. 이는 무통증의 지연된 시작 및 종종 불만족스러운 정도를 유도하는, 구강 투약에 의한 칸나비노이드들의 느린 그리고 불규칙적인 흡수에 부분적으로 기여할 수 있다. 대마의 입점막 투약에 대한 무작위의, 제어된, 이중 맹검(double-blind), 이중 더미(double-du㎜y) 연구는 구강 사용의 투약과 유사한 약학적 패턴을 밝혀냈다.
대마 식물의 제품들의 흡연은 칸나비노이드 전달의 신속하고 효율적인 방법을 입증한다. 대마 제품들의 흡연 동안, THC 플라즈마 레벨들이 신속하게 증가하는 반면, 피크(peak) 농도들은 통상적으로 1 내지 3 분에서 발생하고, 이는 약 7 분 후에 처음의 효과들의 시작을 초래한다. 하지만, 흡입의 깊이의 가변성, 빨아들이는 기간 및 호흡 정지 시간 그리고 THC 투여량의 약 30 % 가 흡연 동안 열분해에 의해 파괴되는 것으로 추정된다는 사실은, 2 내지 56 % 범위인, 흡연 루트에 뒤따르는 이종 생물학적 이용 가능성을 유도한다. 가변적인 생물학적 이용 가능성 외에, 다양한 질병들을 야기할 수 있는, 흡연 관련된 열분해 부산물들은 흡연이 칸나비노이드들의 바람직하지 않은 전달 방법이 되게 한다.
흡연의 호흡기 위험들을 회피하면서 흡입된 칸나비노이드들을 전달하는 것을 목적으로 하는 대마 기화 기술들을 개발함으로써 진전이 이루어졌다. 연소하는 담배의 중심의 온도가 750 내지 800℃ 인 반면, 대마의 기화는 170 내지 190℃ 에서 수행될 수 있다. 이러한 온도 범위에서, 활성 칸나비노이드들, 뿐만 아니라 플라보노이드(flavonoid)들 및 터페노이드(terpenoid)들이, 열분해 유독성 화합물들이 발생되는, 연소점(230 내지 235℃) 이하에서 형성된다. 기화 기술이 일산화탄소 및 매우 발암성인 화합물들 이를테면 폴리언클리어 아로마틱 하이드로카본들(PAHs), 벤젠 및 타르의 형성을 감소시키는 것이 나타났다.
다양한 병인들의 만성 신경성 통증으로부터 고통받는 환자들의 집단이 등록된 최근의 임상학적 시도들은 유리한 위험-유익 비를 갖는 것으로서, Δ9-THC 의 낮은 투여량을 지적하였다. Ware 등[캐나다 의료 협회 CMAJ. 2010; 182(14):E694-701]은 플라시보(placebo)와 비교하여, 5일 동안 하루에 3 회 주어지는, 9.4 % Δ9-THC(총 이용 가능한 Δ9-THC 를 기초로 2.35 ㎎ 의 추정 투여량) 를 함유하는, 25 ± 1 ㎎ 의 단일 흡연 흡입이 45 ng/㎖ 의 평균 Cmax 상승 그리고 평균 하루 통증 강도의 11.4 % 감소와 관련된다는 것을 보고하였다. 다른 임상적 시도에서, Wilsey 등[J Pain 2013; 14(2):136-48]은, 2 시간의 간격으로 분리되어, 2 개의 세션들로 분할되는, 기화된 10.3 ㎎ 의 총 이용 가능한 Δ9-THC 의 흡입이, 3 및 5 시간에 각각, 통증 세기의 31 % 및 25 % 감소와 관련된다는 것을 보고하였다. THC 투여량은 28.2 ㎎ 로 증가시키는 것은 이러한 시점들에서 안정적으로 남아있는 동등 진통 반응을 발생하였다. 제 2 임상적 시도에서, Wilsey 등[J Pain. 2008; 9(6):506-21]은, 신경 통증의 45 % 감소의 "천장 효과(ceiling effect)" 또는 안정기(plateau)에 도달하는, 동일한 레벨들의 진통이, 3 회의 투여량으로 분할되는, 총 이용 가능한 Δ9-THC 의 19 ㎎(중간 투여량) 또는 34 ㎎(높은 투여량) 를 흡연함으로써 각각 누적된 투여량 레벨에서 발생된다는 것을 보고하였다.
하지만 현재 공지된 무연 기화 디바이스들 중 어떠한 것도 일반 약품 표준 및 관행들 하에서 대마를 투약하기 위해 이용될 수 없다. 증기 페이스의 칸나비노이드들의 폐 전달은 투여량들 내에서 그리고 투여량들 사이에서 변하는데 이는 사용자에 의해 로딩되는 투여량의 주관적인 시각적 추정, 동일한 로딩된 투여량으로부터의 반복되는 비동기적인 흡입들, 일관되지 않은 흡입 동역학들 및 디바이스의 내부 표면들 상으로의 증기들의 시간 의존적인 응결 때문이다. 그 후에, 오늘날 사용되는 기화기들은 적절한 약품 투여 및 의료 요법 감시를 비현실적이거나 터무니없게 한다.
정확성 및 일관성에 있어서 천연 식물 물질로부터 약품 활성제의 기화된 양을 제어하기 위한 능력에 덧붙여, 이러한 약제들의 폐 전달을 위한 현재 방법들과 연관된 투여 및 요법의 문제는 통상적으로 사용자의 주관적인 지각을 기초로 한 시도 및 에러에 의해 해결되는데, 이는 약물 운동학 및 약물 역학 파라미터들의 측정이 대부분의 사용자들의 권환을 넘어서 남아있기 때문이다.
본 양수인들에 의한, WO 2012/085919 는 열을 가함으로써 식물 재료로부터 활성제들의 제어된 추출/기화를 위한 흡입 디바이스를 개시하고, 식물 재료는 카트리지로서 구성되고 디바이스는 매우 재생 가능한 방식으로 약제의 정밀한 양을 기화하도록 구성된다. 흡입기는 미리 로딩되고(preloaded) 미리 무게를 잰 식물 재료 부분들을 포함하고, 각각은 식물 재료 물질에 열을 가하고 이에 의해 식물 재료로부터 하나 또는 그 초과의 활성 성분들을 기화시키도록 디자인된 전용 가열 요소와 관련된다. 배경기술 도 1은 이러한 디바이스를 위한 실시예의 사진을 나타낸다.
부가적인 배경 기술은 기류 내에 물질을 동반하는 디바이스들 및 방법들을 기재하는, 미국 특허 출원 공보 제 2005/0268911 호; 그리고 물질을 기화하기 위한 기화기를 개시하는, 미국 특허 출원 공보 제 2011/0192399 호, 뿐만 아니라 미국 특허 출원 공보 제 20050087189 호 및 제 20070240712 호, 그리고 미국 특허 제 6,622,723 호, 제 6,830,046 호, 제 8,204,729 호, 제 8,333,197 호 및 제 8,474,453 호를 포함한다.
본 개시의 일부 실시예들의 양태에 따르면, 식물 재료에 있는 하나 이상의 약품 활성제를 대상으로 폐 전달하는 방법이 제공되고, 방법은 식물 재료를 제어 가능하게 가열할 때 하나 이상의 미리 결정된 기화된 양의 약제를 기화하도록 구성되는 계량된 투여량 흡입기 디바이스를 사용하여 대상으로 약제를 폐 전달하는 단계를 포함하고, 하나 이상의 미리 결정된 기화된 양의 약제는 대상에서 약제에 의해 유도되는 하나 이상의 미리 결정된 약물 운동학(PK) 효과 및/또는 하나 이상의 미리 결정된 약물 역학(PD) 효과를 달성하도록 선택된다.
일부 실시예들에 따르면, 미리 결정된 기화된 양은 집단에 관한 하나 이상의 PK 효과 및/또는 하나 이상의 PD 효과를 기초로 하여 결정된다.
일부 실시예들에 따르면, 방법은 대상에서 약제에 의해 유도되는 하나 이상의 PK 효과 및/또는 하나 이상의 PD 효과를 나타내는 데이터를 기초로 하여 미리 결정된 PK 효과 및/또는 미리 결정된 PD 효과를 달성하기 위해 미리 결정된 기화된 양을 조절하는 단계를 더 포함한다.
일부 실시예들에 따르면, 방법은 대상에서 약제에 의해 유도되는 하나 이상의 PK 효과 및/또는 하나 이상의 PD 효과를 감시함으로써 데이터를 발생하는 단계를 더 포함한다.
일부 실시예들에 따르면, 방법은 미리 규정된 요법에 따라 2 이상의 미리 결정된 기화된 양들을 폐 전달하는 단계를 포함한다.
일부 실시예들에 따르면, 방법은 대상에서 약제에 의해 유도되는 하나 이상의 PK 효과 및/또는 하나 이상의 PD 효과를 기초로 하여 미리 결정된 PK 효과 및/또는 미리 결정된 PD 효과를 달성하기 위해 요법을 조절하는 단계를 포함한다.
일부 실시예들에 따르면, 방법은 대상에서 약제에 의해 유도되는 하나 이상의 PK 효과 및/또는 하나 이상의 PD 효과를 감시함으로써 데이터를 발생하는 단계를 더 포함한다.
일부 실시예들에 따르면, PK 효과 및/또는 PD 효과를 감시하는 단계는 흡입기 디바이스와 관련되는 제어기와 통신하는 하나 이상의 센서로부터 대상의 하나 이상의 PD 효과를 나타내는 데이터를 수신하는 단계를 포함한다.
일부 실시예들에 따르면, 미리 결정된 기화된 양 및/또는 요법을 조절하는 단계는 사용자 인터페이스 디바이스를 통하여 수신되는 데이터를 기초로 한다.
일부 실시예들에 따르면, 미리 결정된 기화된 양 및/또는 요법을 조절하는 단계는 실시간으로 실행된다.
일부 실시예들에 따르면, 대상에서 약제에 의해 유도되는 PK 효과 및/또는 PD 효과를 감시하는 단계는, 폐 전달 전에, 폐 전달 동안 및/또는 폐 전달 후에 미리 결정된 시간 간격들로 실행된다.
일부 실시예들에 따르면, PK 효과는 체액(bodily fluid)의 주어진 체적에서의 약제의 농도 및 신체 조직의 주어진 질량에서의 약제의 농도를 포함한다.
일부 실시예들에 따르면, PD 효과는 바람직한 효과, 바람직하지 않은 효과, 치료상의 효과, 부작용 및 생체지표(biomarker)의 레벨을 포함한다.
일부 실시예들에 따르면, 방법은 사용자 인터페이스 디바이스를 통하여 수신되는 데이터를 기초로 하여, 미리 결정된 PK 효과 및/또는 미리 결정된 PD 효과 중 하나 이상을 조절하는 단계를 포함한다.
일부 실시예들에 따르면, 미리 결정된 PD 효과는, 바람직한 효과의 최소 레벨과 바람직하지 않은 레벨 사이의 범위인, 미리 결정된 PD 프로파일에 관련된다.
본 발명의 일부 실시예들에 따르면, 미리 결정된 PD 프로파일은 바람직한 효과의 최소 레벨과 바람직하지 않은 효과의 최소 레벨 사이의 범위이다.
일부 실시예들에 따르면, 미리 결정된 PD 프로파일은 바람직한 효과의 최소 레벨과 바람직하지 않은 효과의 최소 레벨보다 더 높은 레벨 사이의 범위이다.
일부 실시예들에 따르면, 바람직한 효과 및/또는 바람직하지 않은 효과 중 하나 이상을 규정하는 단계는 대상으로부터 지시들을 수신하는 단계를 포함한다.
일부 실시예들에 따르면, 생체지표는 침습적으로 검출되는(invasively-detected) 생체지표 및 비침습적으로 검출되는 생체지표를 포함한다.
일부 실시예들에 따르면, 비침습적으로 검출되는 생체지표들은 심박수, 산소화 레벨(SpO2), 혈압, 호흡수, 체온, 흡입 체적, 얼굴 표정, 근육 수축들, 경련들, 연축(spasm)들, 발한, 눈-손 협응, 눈 혈관 팽창, 결막 및/또는 공막의 적색화, 안구내 압력의 변동, 운동 기능, 운동 실조(ataxia), 동성빈맥(sinus tachycardia), 떨림, 심장 부정맥들, 피부 전도성/임피던스 레벨, 발작, 근전도검사(EMG), 심전도(ECG), 광-용적맥파(photo-plethysmogram; PPG), 전기 피부 반응(GSR), 블루-브라운 시각 억제(Blue-Brown visual inhibition), H-마스크 시각 억제, 청각 잠재적 억제(Auditory Latent inhibition), 시각 잠재적 억제(Visual Latent inhibition), 스트룹 색상 단어(Stroop color word), 단순 반응(Simple reaction)(충돌 작업), 인지 세트 스위칭(Cognitive Set switching), 논리적 추론(Logical reasoning), 의사 결정 시간(Decision making time), 신속한 정보 처리(Rapid info processing), 지각 미로(Perceptual maze), 모의 운전(Simulated driving), 시각적 검색(Visual search), 시간 추정(Time estimation), 시간 지각(Time perception), 시각적 검색(Visual search), 주의적 검색(Attentional search), 기호 복사(Symbol copying), 문자 취소(Letter cancellation), 알파벳 줄긋기(Alphabetic cross-out), D2 취소, 브릭큰캠프(Brickenkamp) D2, 디짓 복사 시험(digit copying test; DDCT), 기호-디짓 대체(symbol-digit substitution; SDST), 디짓-기호 대체 시험(digit-symbol substitution test; DSST), 디짓 경계(Digit Vigilance), 경계(Vigilance), 청각 경계 시험(Auditory vigilance test), 웨스네스/와버튼(Wesnes/Warburton) 경계 시험, 신속한 정보 처리(Rapid info processing), CRT+추적 분할된 주의(Tracking Divided attention), 선택적 주의(Selective attention), 집중된 주의 작업(Focused attention Task), 감정적 주의 작업(Emotional attention Task), 청각 플러터 융합(Auditory Flutter fusion), 플래시 융합(Flash fusion), 임계 플리커 융합(critical flicker fusion; CFF), 지속적 주의(Continuous attention), 쌍대 연상 학습(Paired associate learning), 단어 목록 학습(Wordlist learning), 15 단어 시험, 입문 컨디셔닝(Introductory conditioning), 지연된 단어 리콜(Delayed word recall), 지연된 단어 인식(Delayed word recognition), 지연된 그림 인식(Delayed picture recognition), 단어 표현(Word presentation), 단어 인식(Word recognition), 수치 작업 기억(Numeric working memory), 수치 기억(Numerical memory), 기억 스캐닝(Memory scanning), 청각 브라운/피터슨(Auditory Brown/Peterson), 시각 브라운/피터슨(Visual Brown/Peterson), 시각적 공간 기억(Visual spatial memory), 조각화된 그림 시험(Fragmented picture test), 파울리 시험(Pauli test), 블록 범위(Block Span), 디짓 범위(Digit span), 디짓 범위(Digit Span)(앞으로), 디짓 범위(뒤로), WAIS 어휘(vocabulair), WAIS 유사성 단어 유창함(Word fluency), 구두 유창함(Verbal fluency), 수행 시간(Performance time)(지연된 단어 인식(Delayed word recogn.)), 수행 시간(Performance time)(수치 작업 기억(Numeric working memory)), 수행 시간(Performance time)(디짓 경계(Digit vigilance)), 수행 시간(Performance time)(신속한 정보 처리(Rapid info processing)), 수행 시간(Performance time)(지연된 그림 인식(Delayed picture recognition)), 수행 시간(Performance time)(시각적 정보 처리(Visual information processing)), 단순 반응 시간(Simple ReactionTime) CRT, 복잡한 RT 시각(Complex RTvisual), 시각적 선택(Visual choice) RT, VRT, 시각적 반응 속도(Visual response speed), ART, 음향(Acoustic) RT, 와이어 미로 추적(Wire Maze Tracing), 아르키메데스 나선형(Archimedian spiral), 임계 추적 작업(Critical tracking task), 트레일 제작(Trail making), 추적 복잡성(Tracking Complex), 위너 게라에트 추적(Tracking Wiener Geraet), 폐쇄 유연성(Flexibility of closure), WAIS 블록 디자인, WAIS 그림 비교, 디짓 복사, 조작 모터(Manipulative motor), 소근육 운동(Feinmotorik), 도표적 분석(Graphological analysis), 태핑(tapping), 손 팔 가로 리치 조정(Hand arm lateral reach coordination), 시각적 팔 무작위 리치(Visual arm random reach), 운동 제어&조정(Motor control & coordination), 운동 행동(Motor behavior)을 포함한다.
일부 실시예들에 따르면, 바람직한 효과는 통증, 편두통, 우울증, 인지 기능 결핍, 주의 결핍, 과다 활동, 불안 장애들, 설사, 구역질, 구토, 불면증, 섬망(delirium), 식욕 변화들, 성적 기능 장애, 경직, 증가된 안구내 압력, 방광 기능 장애, 틱(tic)들, 투렛(Tourette) 증상들, 외상후 스트레스 장애(post traumatic stress disorder; PTSD) 증상들, 염증성 장 질병(infla㎜atory bowel disease; IBD) 증상들, 과민성 대장 증후군(irritable bowel syndrome; IBS) 증상들, 고혈압(hyper tension), 출혈 증상들, 패혈 및 심장성 쇼크, 약물 중독 및 갈망, 금단 증상들, 떨림 및 다른 운동 장애들을 포함하는 증상에 대응한다.
일부 실시예들에 따르면, PD 효과는 정신적 효과 및/또는 신체적 효과이다.
일부 실시예들에 따르면, 정신적 효과는 편집증, 불안, 공황 발작, 다행증, 거짓 환각(pseudo-hallucinatory), 운동 실조(ataxia), 진정(sedation), 의식 지각 변화, 즐거움(joviality), 상위 인지 및 자기 성찰, 강화된 회상(우발적 기억), 기억 상실증, 호색 변화, 감각의 인식의 변화 및 성욕의 변화, 어지러움, 운동 실조, 다행증, 지각 변경, 시간 왜곡( temporal distortion), 일상 감각 경험들의 강화, 단기 기억, 및 주의, 장애성 반응, 전문화된 행동, 구두 유창함, 의존성 및 우울증을 포함하는 증상에 대응한다.
일부 실시예들에 따르면, 신체적 효과는 구역질, 근육 수축들, 근육 이완 경련들, 연축들, 발한, 운동 실조, 운동 활동 변화, 입안 건조 및 차가운 또는 뜨거운 손들 및 발들의 감각, 증가된 심박수, 증가된 대뇌 혈류, 기관지 통로들의 확장, 혈관들의 확장, 눈의 적색화 및 동공 확장, 입안 건조, 갈증, 허기 또는 음식 갈망을 포함하는 증상에 대응한다.
일부 실시예들에 따르면, 본원에 나타난 방법은, 그 중 하나 이상이 하나 이상의 식물 재료에 있는, 적어도 제 1 약품 활성제 및 제 2 약품 활성제를 대상으로 폐 전달하기 위한 방법이며, 방법은 적어도 제 1 미리 결정된 기화된 양의 제 1 약제 및 적어도 제 2 미리 결정된 기화된 양의 제 2 약제를 기화하도록 구성되는 디바이스를 사용하여 대상으로 약제들을 독립적으로 전달하는 단계를 포함하고, 가열은 제 1 미리 결정된 기화된 양이 제 2 미리 결정된 기화된 양과 연속하여, 동반적으로 및/또는 적어도 부분적으로 중첩되어 대상으로 전달되도록 실행된다.
일부 실시예들에 따르면, 식물은 칸나비스 사티바(Cannabis sativa), 칸나비스 인디카(Cannabis indica), 칸나비스 루델라리스(Cannabis ruderalis), 아카시아 종(Acacia spp), 아마니타 무스카리아(Amanita muscaria), 야혜(Yage), 아트로파 벨라돈나(Atropa belladonna), 아레카 카테추(Areca catechu), 브루그만시아 종(Brugmansia spp.), 브룬펠시아 라티폴리아(Brunfelsia latifolia), 데스만더스 일리노엔시스(Desmanthus illinoensis), 바니스테리오프시스 카아피(Banisteriopsis caapi), 트리초세레우스 종(Trichocereus spp.), 테오브로마 카카오(Theobroma cacao), 캡시컴 종(Capsicum spp.), 세스트럼 종(Cestrum spp.), 에리트록시럼 코카(Erythroxylum coca), 솔레노스테몬 스큐텔라리오이데스(Solenostemon scutellarioides), 아룬도 도낙스(Arundo donax), 코페아 아라비카(Coffea arabica), 다투라 종(Datura spp.), 데스폰타이니아 종(Desfontainia spp.), 디플롭테리스 카브레라나(Diplopterys cabrerana), 에페드라 시니카(Ephedra sinica), 클레비셉스 퍼퓨리아(Claviceps purpurea), 파울리니아 쿠파나(Paullinia cupana), 아르기레이아 네르보사(Argyreia nervosa), 히요스시아무스 니게르(Hyoscyamus niger), 타베르난데 이보가(Tabernanthe iboga), 라고칠러스 이네브리엔스(Lagochilus inebriens), 저스티시아 펙토라리스(Justicia pectoralis), 스텔레티움 토르투오섬(Sceletium tortuosum), 파이퍼 메티스티쿰(Piper methysticum), 카타 에둘리스(Catha edulis), 미트라기나 스페시오사(Mitragyna speciosa), 레오노티스 레오누러스(Leonotis leonurus), 님파에아 종(Nymphaea spp.), 네룸보 종(Nelumbo spp.), 소포라 세쿤디플로라(Sophora secundiflora), 무쿠나 프루리엔스(Mucuna pruriens), 만드라고라 오피시나룸(Mandragora officinarum), 미모사 테누이플로라(Mimosa tenuiflora), 이포모에아 비오라시아(Ipomoea violacea), 프시로시브 종(Psilocybe spp.), 파나에오루스 종(Panaeolus spp.), 미리스티카 프라그랜스(Myristica fragrans), 터비나 코림보사(Turbina corymbosa), 파씨플로라 인카르나타(Passiflora incarnata), 로포포라 윌리엄시이(Lophophora williamsii), 팔라리스 종(Phalaris spp.), 두부이시아 호프우디이(Duboisia hopwoodii), 파파베르 솜니페룸(Papaver somniferum), 사이코트리아 비리디스 종(Psychotria viridis, spp.), 셀비어 디비노룸(Salvia divinorum), 콤브레툼 봐드란굴라레(Combretum quadrangulare), 트리초세레우스 파차노이(Trichocereus pachanoi), 헤이미아 살리시폴리아(Heimia salicifolia), 스타파 로버스타(Stipa robusta), 솔란드라 종(Solandra spp.), 하이퍼리쿰 퍼포라툼(Hypericum perforatum), 페가넘 하르마라(Peganum harmala), 타베르나에몬타나 종(Tabernaemontana spp), 카멜리아 시넨시스(Camellia sinensis), 니코티아나 타바쿰(Nicotiana tabacum), 러스티쿰(rusticum), 비롤라 데이도라(Virola theidora), 보아칸가 아프리카나(Voacanga africana), 락투아 비로사(Lactuca virosa), 아르테미시아 아브신티움(Artemisia absinthium), 일렉스 파라구아리엔시스(Ilex paraguariensis), 아나데난테라 종(Anadenanthera spp.), 코리난데 요힘베(Corynanthe yohimbe), 칼레아 자카테치치(Calea zacatechichi), 코페아 종(Coffea spp.) (루비아세아에(Rubiaceae)), 사핀다세아에(Sapindaceae), 카멜리아 종(Camellia spp.), 말바세아에 종(Malvaceae spp.), 아퀴포리아세아에 종(Aquifoliaceae spp.), 후디아 종(Hoodia, spp.) 카모밀라 레큐티타(Chamomilla recutita), 파씨플로라 인카르네이트(Passiflora incarnate), 카멜리아 시넨시스(Camellia sinensis), 펜타 피페리타(Mentha piperita), 펜타 스피카타(Mentha spicata), 루버스 이다에우스(Rubus idaeus), 유칼립튜스 글로불러스(Eucalyptus globulus), 라반둘라 오피시날리스(Lavandula officinalis), 티머스 불가리스(Thymus vulgaris), 펠리사 오피시날리스(Melissa officinalis), 알로에 베라(Aloe Vera), 안젤리카(Angelica), 아니스(Anise), 아야와스카(바니스테리옵시스 카아피)(Ayahuasca (Banisteriopsis caapi)), 바베리(Barberry), 블랙 호어하운드(Black Horehound), 블루 로터스(Blue Lotus), 버독(Burdock), 카모마일/카모마일(Camomille/Chamomile), 캐러웨이(Caraway), 캣츠 클로(Cat's Claw), 클로브(Clove), 컴프리(Comfrey), 컴 실크(Corn Silk), 코우치 그래스(Couch Grass), 다미아나(Damiana), 다미아나(Damiana), 단델리온(Dandelion), 에페드라(Ephedra), 유칼립튜스(Eucalyptus), 이브닝 프림로스(Evening Primrose), 페넬(Fennel), 피버피우(Feverfew), 프린지 트리(Fringe Tree), 갈릭(Garlic), 진저(Ginger), 깅크고(Ginkgo), 진셍(Ginseng), 골든로드(Goldenrod), 골든시일(Goldenseal), 고투 코라(Gotu Kola), 그린 티(Green Tea), 구아라나(Guarana), 허쏜(Hawthorn), 홉스(Hops), 호스테일(Horsetail), 히솝(Hyssop), 콜라 너트(Kola Nut), 크라톰(Kratom), 라벤더(Lavender), 레본 밤(Lemon Balm), 리코리세(Licorice), 라이온스 테일(와일드 다가)(Lion's Tail (Wild Dagga)), 마카 루트(Maca Root), 마쉬멜로우(Marshmallow), 메도스위트(Meadowsweet), 밀크 디스틀(Milk Thistle), 마더워르트(Motherwort), 패션 플라워(Passion Flower), 패션플라워(Passionflower), 페퍼민트(Peppermint), 프릭클리 파피(Prickly Poppy), 펄스란(Purslane), 라스베리 리프(Raspberry Leaf), 레드 파피(Red Poppy), 세이지(Sage), 소우 팔메토(Saw Palmetto), 시다 코디폴리아(Sida Cordifolia), 시니퀴치(마얀 썬 오프너)(Sinicuichi (Mayan Sun Opener)), 스피아민트(Spearmint), 스위트 플래그(Sweet Flag), 시리안 루(페가넘 하말라)(Syrian Rue (Peganum harmala)), 타임(Thyme), 투메릭(Turmeric), 발레리안(Valerian), 와일드 얌(Wild Yam), 웜우드(Wormwood), 야로우(Yarrow), 예르바 메이트(Yerba Mate), 요힘베(Yohimbe), 그리고 이들의 임의의 일부 및 임의의 조합을 포함한다.
일부 실시예들에 따르면, 식물은 칸나비스 사티바, 칸나비스 인디카 및 칸나비스 루델라리스를 포함한다.
일부 실시예들에 따르면, 약품 활성제는Δ9-테트라하이드로칸나비놀(THC), 칸나비디올(CBD), 칸나비제롤(CBG)들, 칸나비크로멘(CBC)들, 칸나비놀(CBN), 칸나비노디올(CBDL), 칸나비시클롤(CBL), 칸나비엘소인(CBE), 칸나비디바린(CBDV), 테트라하이드로칸나비바린(THCV) 및 칸나비트리올(CBT)을 포함한다.
일부 실시예들에 따르면, 약품 활성제는Δ9-테트라하이드로칸나비놀(THC) 및 칸나비디올(CBD)을 포함한다.
본 개시의 실시예들의 양태에 따르면, 식물 재료에 있는 하나 이상의 약품 활성제를 대상으로 폐 전달하기 위한 시스템이 제공되며, 이는
식물 재료를 제어 가능하게 가열할 때 하나 이상의 미리 결정된 기화된 양의 약제를 기화하도록 구성되는 계량된 투여량 흡입기 디바이스; 및
흡입기 디바이스와 통신하며, 대상에서 약제에 의해 유도되는 하나 이상의 미리 결정된 PK 효과 및/또는 하나 이상의 미리 결정된 PD 효과를 달성하기 위해 하나 이상의 미리 결정된 기화된 양의 약제를 선택하도록 구성되는 제어기를 포함한다.
본 개시의 일부 실시예들의 양태에 따르면, 그 중 하나 이상이 하나 이상의 식물 재료에 있는, 적어도 제 1 약품 활성제 및 제 2 약품 활성제를 대상으로 폐 전달하는 방법이 제공되며, 방법은 식물 재료를 제어 가능하게 가열할 때 적어도 제 1 미리 결정된 기화된 양의 제 1 약제 및 적어도 제 2 미리 결정된 기화된 양의 제 2 약제를 기화하도록 구성된 계량된 투여량 흡입기 디바이스를 사용하여 대상으로 약제들을 독립적으로 전달하는 단계를 포함하고, 가열은 제 1 미리 결정된 기화된 양이 제 2 미리 결정된 기화된 양과 연속하여, 동반적으로 및/또는 적어도 부분적으로 중첩되어 대상으로 전달되도록 실행되고, 약제들 각각의 미리 결정된 기화된 양들 각각은 대상에 독립적으로 하나 이상의 약물 운동학(PK) 효과 및/또는 하나 이상의 약물 역학(PD) 효과를 유도한다.
일부 실시예들에 따르면, 제 1 약제 전달과 제 2 약제 전달 사이의 시간 간격은 0 분에서 30 분이다.
일부 실시예들에 따르면, PD 효과는 바람직한 효과, 바람직하지 않은 효과, 치료상의 효과, 부작용 및 생체지표(biomarker)의 레벨을 포함한다.
일부 실시예들에 따르면, 미리 결정된 기화된 양의 제 1 약제는 제 2 약제에 의해 유도되는 PD 효과의 레벨에 영향을 미친다.
일부 실시예들에 따르면, 미리 결정된 기화된 양의 제 1 약제는 제 2 약제에 의해 유도되는 바람직한 효과의 레벨을 증가시킨다.
일부 실시예들에 따르면, 미리 결정된 기화된 양의 제 1 약제는 제 2 약제에 의해 유도되는 바람직하지 않은 효과의 레벨을 감소시킨다.
일부 실시예들에 따르면, 제 1 약제 및 제 2 약제는 바람직한 효과를 상승적으로 유도한다.
일부 실시예들에 따르면, 약제들 각각의 미리 결정된 기화된 양들 각각은 대상에서 약제들의 각각에 의해 독립적으로 유도되는 하나 이상의 미리 결정된 PK 효과 및/또는 하나 이상의 미리 결정된 PD 효과를 달성하도록 선택된다.
일부 실시예들에 따르면, 약제들 각각의 미리 결정된 기화된 양들 각각은 집단에 관한 하나 이상의 PK 효과 및/또는 하나 이상의 PD 효과를 기초로 하여 결정된다.
일부 실시예들에 따르면, 방법은 대상에서 약제에 의해 유도되는 하나 이상의 PK 효과 및/또는 하나 이상의 PD 효과를 나타내는 데이터를 기초로 하여 미리 결정된 PK 효과 및/또는 미리 결정된 PD 효과를 달성하기 위해 제 1 미리 결정된 기화된 양 및 제 2 미리 결정된 기화된 양 중 하나 이상을 조절하는 단계를 더 포함한다.
일부 실시예들에 따르면, 방법은 대상에서 제 1 약제 및 제 2 약제 중 하나 이상에 의해 유도되는 하나 이상의 PK 효과 및/또는 하나 이상의 PD 효과를 감시함으로써 데이터를 발생하는 단계를 더 포함한다.
일부 실시예들에 따르면, 방법은 미리 규정된 요법에 따라 제 1 약제 및 제 2 약제 중 하나 이상의 2 이상의 미리 결정된 기화된 양들을 폐 전달하는 단계를 더 포함한다.
일부 실시예들에 따르면, 방법은 대상에서 제 1 약제 및 제 2 약제 중 하나 이상에 의해 유도되는 하나 이상의 PK 효과 및/또는 하나 이상의 PD 효과를 기초로 하여 미리 결정된 PK 효과 및/또는 미리 결정된 PD 효과를 달성하기 위해 요법을 조절하는 단계를 더 포함한다.
일부 실시예들에 따르면, 방법은 대상에서 제 1 약제 및 제 2 약제 중 하나 이상에 의해 유도되는 하나 이상의 PK 효과 및/또는 하나 이상의 PD 효과를 감시함으로써 데이터를 발생하는 단계를 더 포함한다.
일부 실시예들에 따르면, PK 효과 및/또는 PD 효과를 감시하는 단계는 폐 전달 전에, 폐 전달 동안 및/또는 폐 전달 후에 미리 결정된 시간 간격들로 실행된다.
일부 실시예들에 따르면, 감시하는 단계는 흡입기 디바이스와 관련되는 제어기와 통신하는 하나 이상의 센서로부터 대상의 하나 이상의 PD 효과를 나타내는 데이터를 수신하는 단계를 포함한다.
일부 실시예들에 따르면, 조절하는 단계는 사용자 인터페이스 디바이스를 통하여 수신되는 데이터를 기초로 한다.
일부 실시예들에 따르면, 조절하는 단계는 실시간으로 실행된다.
일부 실시예들에 따르면, 대상에서 약제 및 제 2 약제 중 하나 이상에 의해 유도되는 PK 효과 및/또는 PD 효과를 감시하는 단계는, 폐 전달 전에, 폐 전달 동안 및/또는 폐 전달 후에 미리 결정된 시간 간격들로 실행된다.
일부 실시예들에 따르면, PK 효과는 체액의 주어진 체적에서의 약제들 각각의 농도 및 신체 조직의 주어진 질량에서의 약제들 각각의 농도를 포함한다.
일부 실시예들에 따르면, PD 효과는, 바람직한 효과의 최소 레벨과 바람직하지 않은 효과의 레벨 사이의 범위인, 미리 결정된 PD 프로파일에 관련된다.
일부 실시예들에 따르면, 미리 결정된 PD 프로파일은 바람직한 효과의 최소 레벨과 바람직하지 않은 효과의 최소 레벨 사이의 범위이다.
일부 실시예들에 따르면, 미리 결정된 PD 프로파일은 바람직한 효과의 최소 레벨과 바람직하지 않은 효과의 최소 레벨보다 더 높은 레벨 사이의 범위이다.
일부 실시예들에 따르면, 바람직한 효과 및/또는 바람직하지 않은 효과 중 하나 이상을 규정하는 단계는 대상으로부터 지시들을 수신하는 단계를 포함한다.
일부 실시예들에 따르면, 생체지표는 침습적으로 검출되는(invasively-detected) 생체지표 및 비침습적으로 검출되는 생체지표를 포함한다.
일부 실시예들에 따르면, 비침습적으로 검출되는 생체지표는 심박수, 산소화 레벨(SpO2), 혈압, 호흡수, 체온, 흡입 체적, 얼굴 표정, 근육 수축들, 경련들, 연축(spasm)들, 발한, 눈-손 협응, 눈 혈관 팽창, 결막 및/또는 공막의 적색화, 안구내 압력의 변동, 운동 기능, 운동 실조(ataxia), 동성빈맥(sinus tachycardia), 떨림, 심장 부정맥들, 피부 전도성/임피던스 레벨, 발작, 근전도검사(EMG), 심전도(ECG), 광-용적맥파(photo-plethysmogram; PPG), 전기 피부 반응(GSR), 블루-브라운 시각 억제(Blue-Brown visual inhibition), H-마스크 시각 억제, 청각 잠재적 억제(Auditory Latent inhibition), 시각 잠재적 억제(Visual Latent inhibition), 스트룹 색상 단어(Stroop color word), 단순 반응(Simple reaction)(충돌 작업), 인지 세트 스위칭(Cognitive Set switching), 논리적 추론(Logical reasoning), 의사 결정 시간(Decision making time), 신속한 정보 처리(Rapid info processing), 지각 미로(Perceptual maze), 모의 운전(Simulated driving), 시각적 검색(Visual search), 시간 추정(Time estimation), 시간 지각(Time perception), 시각적 검색(Visual search), 주의적 검색(Attentional search), 기호 복사(Symbol copying), 문자 취소(Letter cancellation), 알파벳 줄긋기(Alphabetic cross-out), D2 취소, 브릭큰캠프(Brickenkamp) D2, 디짓 복사 시험(digit copying test; DDCT), 기호-디짓 대체(symbol-digit substitution; SDST), 디짓-기호 대체 시험(digit-symbol substitution test; DSST), 디짓 경계(Digit Vigilance), 경계(Vigilance), 청각 경계 시험(Auditory vigilance test), 웨스네스/와버튼(Wesnes/Warburton) 경계 시험, 신속한 정보 처리(Rapid info processing), CRT+추적 분할된 주의(Tracking Divided attention), 선택적 주의(Selective attention), 집중된 주의 작업(Focused attention Task), 감정적 주의 작업(Emotional attention Task), 청각 플러터 융합(Auditory Flutter fusion), 플래시 융합(Flash fusion), 임계 플리커 융합(critical flicker fusion; CFF), 지속적 주의(Continuous attention), 쌍대 연상 학습(Paired associate learning), 단어 목록 학습(Wordlist learning), 15 단어 시험, 입문 컨디셔닝(Introductory conditioning), 지연된 단어 리콜(Delayed word recall), 지연된 단어 인식(Delayed word recognition), 지연된 그림 인식(Delayed picture recognition), 단어 표현(Word presentation), 단어 인식(Word recognition), 수치 작업 기억(Numeric working memory), 수치 기억(Numerical memory), 기억 스캐닝(Memory scanning), 청각 브라운/피터슨(Auditory Brown/Peterson), 시각 브라운/피터슨(Visual Brown/Peterson), 시각적 공간 기억(Visual spatial memory), 조각화된 그림 시험(Fragmented picture test), 파울리 시험(Pauli test), 블록 범위(Block Span), 디짓 범위(Digit span), 디짓 범위(Digit Span)(앞으로), 디짓 범위(뒤로), WAIS 어휘(vocabulair), WAIS 유사성 단어 유창함(Word fluency), 구두 유창함(Verbal fluency), 수행 시간(Performance time)(지연된 단어 인식(Delayed word recogn.)), 수행 시간(Performance time)(수치 작업 기억(Numeric working memory)), 수행 시간(Performance time)(디짓 경계(Digit vigilance)), 수행 시간(Performance time)(신속한 정보 처리(Rapid info processing)), 수행 시간(Performance time)(지연된 그림 인식(Delayed picture recognition)), 수행 시간(Performance time)(시각적 정보 처리(Visual information processing)), 단순 반응 시간(Simple ReactionTime) CRT, 복잡한 RT 시각(Complex RTvisual), 시각적 선택(Visual choice) RT, VRT, 시각적 반응 속도(Visual response speed), ART, 음향(Acoustic) RT, 와이어 미로 추적(Wire Maze Tracing), 아르키메데스 나선형(Archimedian spiral), 임계 추적 작업(Critical tracking task), 트레일 제작(Trail making), 추적 복잡성(Tracking Complex), 위너 게라에트 추적(Tracking Wiener Geraet), 폐쇄 유연성(Flexibility of closure), WAIS 블록 디자인, WAIS 그림 비교, 디짓 복사, 조작 모터(Manipulative motor), 소근육 운동(Feinmotorik), 도표적 분석(Graphological analysis), 태핑(tapping), 손 팔 가로 리치 조정(Hand arm lateral reach coordination), 시각적 팔 무작위 리치(Visual arm random reach), 운동 제어&조정(Motor control & coordination), 운동 행동(Motor behavior)을 포함한다.
일부 실시예들에 따르면, 바람직한 효과는 증상에 대응하며, 증상은 통증, 편두통, 우울증, 인지 기능 결핍, 주의 결핍, 과다 활동, 불안 장애들, 설사, 구역질, 구토, 불면증, 섬망(delirium), 식욕 변화들, 성적 기능 장애, 경직, 증가된 안구내 압력, 방광 기능 장애, 틱(tic)들, 투렛(Tourette) 증상들, 외상후 스트레스 장애(post traumatic stress disorder; PTSD) 증상들, 염증성 장 질병(infla㎜atory bowel disease; IBD) 증상들, 과민성 대장 증후군(irritable bowel syndrome; IBS) 증상들, 고혈압(hyper tension), 출혈 증상들, 패혈 및 심장성 쇼크, 약물 중독 및 갈망, 금단 증상들, 떨림 및 다른 운동 장애들을 포함한다.
일부 실시예들에 따르면, PD 효과는 정신적 효과 및/또는 신체적 효과이다.
일부 실시예들에 따르면, 정신적 효과는 증상에 대응하며, 증상은 편집증, 불안, 공황 발작, 다행증, 거짓 환각(pseudo-hallucinatory), 운동 실조(ataxia), 진정(sedation), 의식 지각 변화, 즐거움(joviality), 상위 인지 및 자기 성찰, 강화된 회상(우발적 기억), 기억 상실증, 호색 변화, 감각의 인식의 변화 및 성욕의 변화, 어지러움, 운동 실조, 다행증, 지각 변경, 시간 왜곡( temporal distortion), 일상 감각 경험들의 강화, 단기 기억, 및 주의, 장애성 반응, 전문화된 행동, 구두 유창함, 의존성 및 우울증을 포함한다.
일부 실시예들에 따르면, 신체적 효과는 증상에 대응하며, 증상은 구역질, 근육 수축들, 근육 이완 경련들, 연축들, 발한, 운동 실조, 운동 활동 변화, 입안 건조 및 차가운 또는 뜨거운 손들 및 발들의 감각, 증가된 심박수, 증가된 대뇌 혈류, 기관지 통로들의 확장, 혈관들의 확장, 눈의 적색화 및 동공 확장, 입안 건조, 갈증, 허기 또는 음식 갈망을 포함한다.
일부 실시예들에 따르면, 하나 이상의 식물은 칸나비스 사티바(Cannabis sativa), 칸나비스 인디카(Cannabis indica), 칸나비스 루델라리스(Cannabis ruderalis), 아카시아 종(Acacia spp), 아마니타 무스카리아(Amanita muscaria), 야혜(Yage), 아트로파 벨라돈나(Atropa belladonna), 아레카 카테추(Areca catechu), 브루그만시아 종(Brugmansia spp.), 브룬펠시아 라티폴리아(Brunfelsia latifolia), 데스만더스 일리노엔시스(Desmanthus illinoensis), 바니스테리오프시스 카아피(Banisteriopsis caapi), 트리초세레우스 종(Trichocereus spp.), 테오브로마 카카오(Theobroma cacao), 캡시컴 종(Capsicum spp.), 세스트럼 종(Cestrum spp.), 에리트록시럼 코카(Erythroxylum coca), 솔레노스테몬 스큐텔라리오이데스(Solenostemon scutellarioides), 아룬도 도낙스(Arundo donax), 코페아 아라비카(Coffea arabica), 다투라 종(Datura spp.), 데스폰타이니아 종(Desfontainia spp.), 디플롭테리스 카브레라나(Diplopterys cabrerana), 에페드라 시니카(Ephedra sinica), 클레비셉스 퍼퓨리아(Claviceps purpurea), 파울리니아 쿠파나(Paullinia cupana), 아르기레이아 네르보사(Argyreia nervosa), 히요스시아무스 니게르(Hyoscyamus niger), 타베르난데 이보가(Tabernanthe iboga), 라고칠러스 이네브리엔스(Lagochilus inebriens), 저스티시아 펙토라리스(Justicia pectoralis), 스텔레티움 토르투오섬(Sceletium tortuosum), 파이퍼 메티스티쿰(Piper methysticum), 카타 에둘리스(Catha edulis), 미트라기나 스페시오사(Mitragyna speciosa), 레오노티스 레오누러스(Leonotis leonurus), 님파에아 종(Nymphaea spp.), 네룸보 종(Nelumbo spp.), 소포라 세쿤디플로라(Sophora secundiflora), 무쿠나 프루리엔스(Mucuna pruriens), 만드라고라 오피시나룸(Mandragora officinarum), 미모사 테누이플로라(Mimosa tenuiflora), 이포모에아 비오라시아(Ipomoea violacea), 프시로시브 종(Psilocybe spp.), 파나에오루스 종(Panaeolus spp.), 미리스티카 프라그랜스(Myristica fragrans), 터비나 코림보사(Turbina corymbosa), 파씨플로라 인카르나타(Passiflora incarnata), 로포포라 윌리엄시이(Lophophora williamsii), 팔라리스 종(Phalaris spp.), 두부이시아 호프우디이(Duboisia hopwoodii), 파파베르 솜니페룸(Papaver somniferum), 사이코트리아 비리디스 종(Psychotria viridis, spp.), 셀비어 디비노룸(Salvia divinorum), 콤브레툼 봐드란굴라레(Combretum quadrangulare), 트리초세레우스 파차노이(Trichocereus pachanoi), 헤이미아 살리시폴리아(Heimia salicifolia), 스타파 로버스타(Stipa robusta), 솔란드라 종(Solandra spp.), 하이퍼리쿰 퍼포라툼(Hypericum perforatum), 페가넘 하르마라(Peganum harmala), 타베르나에몬타나 종(Tabernaemontana spp), 카멜리아 시넨시스(Camellia sinensis), 니코티아나 타바쿰(Nicotiana tabacum), 러스티쿰(rusticum), 비롤라 데이도라(Virola theidora), 보아칸가 아프리카나(Voacanga africana), 락투아 비로사(Lactuca virosa), 아르테미시아 아브신티움(Artemisia absinthium), 일렉스 파라구아리엔시스(Ilex paraguariensis), 아나데난테라 종(Anadenanthera spp.), 코리난데 요힘베(Corynanthe yohimbe), 칼레아 자카테치치(Calea zacatechichi), 코페아 종(Coffea spp.) (루비아세아에(Rubiaceae)), 사핀다세아에(Sapindaceae), 카멜리아 종(Camellia spp.), 말바세아에 종(Malvaceae spp.), 아퀴포리아세아에 종(Aquifoliaceae spp.), 후디아 종(Hoodia, spp.) 카모밀라 레큐티타(Chamomilla recutita), 파씨플로라 인카르네이트(Passiflora incarnate), 카멜리아 시넨시스(Camellia sinensis), 펜타 피페리타(Mentha piperita), 펜타 스피카타(Mentha spicata), 루버스 이다에우스(Rubus idaeus), 유칼립튜스 글로불러스(Eucalyptus globulus), 라반둘라 오피시날리스(Lavandula officinalis), 티머스 불가리스(Thymus vulgaris), 펠리사 오피시날리스(Melissa officinalis), 알로에 베라(Aloe Vera), 안젤리카(Angelica), 아니스(Anise), 아야와스카(바니스테리옵시스 카아피)(Ayahuasca (Banisteriopsis caapi)), 바베리(Barberry), 블랙 호어하운드(Black Horehound), 블루 로터스(Blue Lotus), 버독(Burdock), 카모마일/카모마일(Camomille/Chamomile), 캐러웨이(Caraway), 캣츠 클로(Cat's Claw), 클로브(Clove), 컴프리(Comfrey), 컴 실크(Corn Silk), 코우치 그래스(Couch Grass), 다미아나(Damiana), 다미아나(Damiana), 단델리온(Dandelion), 에페드라(Ephedra), 유칼립튜스(Eucalyptus), 이브닝 프림로스(Evening Primrose), 페넬(Fennel), 피버피우(Feverfew), 프린지 트리(Fringe Tree), 갈릭(Garlic), 진저(Ginger), 깅크고(Ginkgo), 진셍(Ginseng), 골든로드(Goldenrod), 골든시일(Goldenseal), 고투 코라(Gotu Kola), 그린 티(Green Tea), 구아라나(Guarana), 허쏜(Hawthorn), 홉스(Hops), 호스테일(Horsetail), 히솝(Hyssop), 콜라 너트(Kola Nut), 크라톰(Kratom), 라벤더(Lavender), 레본 밤(Lemon Balm), 리코리세(Licorice), 라이온스 테일(와일드 다가)(Lion's Tail (Wild Dagga)), 마카 루트(Maca Root), 마쉬멜로우(Marshmallow), 메도스위트(Meadowsweet), 밀크 디스틀(Milk Thistle), 마더워르트(Motherwort), 패션 플라워(Passion Flower), 패션플라워(Passionflower), 페퍼민트(Peppermint), 프릭클리 파피(Prickly Poppy), 펄스란(Purslane), 라스베리 리프(Raspberry Leaf), 레드 파피(Red Poppy), 세이지(Sage), 소우 팔메토(Saw Palmetto), 시다 코디폴리아(Sida Cordifolia), 시니퀴치(마얀 썬 오프너)(Sinicuichi (Mayan Sun Opener)), 스피아민트(Spearmint), 스위트 플래그(Sweet Flag), 시리안 루(페가넘 하말라)(Syrian Rue (Peganum harmala)), 타임(Thyme), 투메릭(Turmeric), 발레리안(Valerian), 와일드 얌(Wild Yam), 웜우드(Wormwood), 야로우(Yarrow), 예르바 메이트(Yerba Mate), 요힘베(Yohimbe), 그리고 이들의 임의의 일부 및 임의의 조합을 포함한다.
일부 실시예들에 따르면, 하나 이상의 식물은 칸나비스 사티바, 칸나비스 인디카 및 칸나비스 루델라리스를 포함한다.
일부 실시예들에 따르면, 제 1 약품 활성제 및 제 2 약품 활성제 중 하나 이상은Δ9-테트라하이드로칸나비놀(THC), 칸나비디올(CBD), 칸나비제롤(CBG)들, 칸나비크로멘(CBC)들, 칸나비놀(CBN), 칸나비노디올(CBDL), 칸나비시클롤(CBL), 칸나비엘소인(CBE), 칸나비디바린(CBDV), 테트라하이드로칸나비바린(THCV) 및 칸나비트리올(CBT)을 포함한다.
일부 실시예들에 따르면, 제 1 약품 활성제 및 제 2 약품 활성제 중 하나 이상은Δ9-테트라하이드로칸나비놀(THC) 및 칸나비디올(CBD)을 포함한다.
본 개시의 일부 실시예들의 양태에 따르면, 그 중 하나 이상이 하나 이상의 식물 재료에 있는, 적어도 제 1 약품 활성제 및 제 2 약품 활성제를 대상으로 폐 전달하기 위한 시스템이 제공되며, 시스템은 :
적어도 제 1 미리 결정된 기화된 양의 제 1 약제 및 적어도 제 2 미리 결정된 기화된 양의 제 2 약제를 기화하기 위해 하나 이상의 식물 재료를 가열함으로써 대상으로 약제들을 독립적으로 전달하도록 구성되는 계량된 투여량 흡입기 디바이스; 및
흡입기 디바이스와 통신하며, 제 2 미리 결정된 기화된 양과 연속하여, 동반적으로 및/또는 적어도 부분적으로 중첩되게 제 1 미리 결정된 기화된 양의 가열을 실행하도록 구성되는 제어기를 포함하며,
약제들 각각의 미리 결정된 기화된 양들 각각은 대상에서 하나 이상의 PK 효과 및/또는 하나 이상의 PD 효과를 독립적으로 유도하도록 선택된다.
본 개시의 일부 실시예들의 양태에 따르면,
하나 이상의 미리 결정된 기화된 양의 약제를 기화하기 위해 식물 재료를 제어 가능하게 가열함으로써, 식물 재료에 있는 하나 이상의 미리 결정된 기화된 양의 하나 이상의 약품 활성제를 대상으로 폐 전달하기 위한 계량된 투여량 흡입기 디바이스; 및
흡입기 디바이스와 통신하며, 대상에서 약제에 의해 유도되는 하나 이상의 약물 역학 효과를 나타내는 데이터를 기초로 하여 미리 결정된 기화된 양을 제어하도록 구성되는 제어기를 포함하는 시스템이 제공된다.
일부 실시예들에 따르면, 데이터는 약물 역학 효과를 감시하기 위해 구성되는 하나 이상의 센서를 통하여 및/또는 약물 역학 효과를 감시하기 위한 하나 이상의 센서로부터 얻을 수 있는 데이터를 입력하기 위해 구성되는 사용자 인터페이스 디바이스를 통하여 얻어질 수 있다.
일부 실시예들에 따르면, 제어기는 원격 제어 디바이스로부터 미리 결정된 기화된 양에 관련된 작동 세팅 데이터를 수신하도록 구성된다.
일부 실시예들에 따르면, 제어기는 센서 및/또는 사용자 인터페이스 디바이스로부터 데이터를 수신하도록 구성된다.
일부 실시예들에 따르면, 제어기는 센서 및/또는 인터페이스 디바이스와 직접 및/또는 간접 통신한다.
일부 실시예들에 따르면, 제어기는 기류, 가열 온도, 가열율, 가열 패턴, 가열 기간 및 이들의 임의의 조합 중 하나 이상을 제어함으로써 미리 결정된 기화된 양을 제어하도록 구성된다.
일부 실시예들에 따르면, 제어기는 폐 전달 타이밍을 제어함으로써 미리 결정된 기화된 양을 제어하도록 구성된다.
일부 실시예들에 따르면, 제어는 실시간으로 실행된다.
일부 실시예들에 따르면, 제어기는 약물 역학 효과를 기초로 하여 미리 결정된 약물 운동학 효과 및/또는 미리 결정된 약물 역학 효과를 달성하기 위해 미리 결정된 기화된 양을 조절하도록 구성된다.
일부 실시예들에 따르면, 제어기는 미리 결정된 기화된 양의 조절을 실시간으로 실행하도록 구성된다.
일부 실시예들에 따르면, 제어기는 2 이상의 미리 결정된 기화된 양들의 전달을 포함하는 미리 규정된 요법을 실행하도록 구성된다.
일부 실시예들에 따르면, 제어기는 약물 역학 효과를 기초로 하여 미리 결정된 약물 운동학 효과 및/또는 미리 결정된 약물 역학 효과를 달성하기 위해 요법을 조절하도록 구성된다.
일부 실시예들에 따르면, 제어기는 요법의 조절을 실시간으로 실행하도록 구성된다.
일부 실시예들에 따르면, 시스템은 약물 역학 효과를 감시하기 위해 구성되는 하나 이상의 센서를 포함한다.
일부 실시예들에 따르면, 시스템은 사용자 인터페이스 디바이스를 포함한다.
일부 실시예들에 따르면, 사용자 인터페이스 디바이스는 하나 이상의 대상, 의사(practitioner), 메모리 유닛 및 원격 디바이스에 정보를 제공하기 위한 출력 디바이스를 포함한다.
일부 실시예들에 따르면, 사용자 인터페이스 디바이스는 스마트폰 디바이스를 포함한다.
일부 실시예들에 따르면, 제어기는 사용자 인터페이스 디바이스를 통하여 수신되는 데이터를 기초로 하여, 하나 이상의 미리 결정된 약물 운동학 효과 및/또는 하나 이상의 미리 결정된 약물 역학 효과 중 하나 이상을 감시하도록 구성된다.
일부 실시예들에 따르면, 제어기는 미리 결정된 기화된 양의 조절을 실시간으로 실행하도록 구성된다.
일부 실시예들에 따르면, 센서는 터치 스크린, 가속도계, 근접 센서, 적외선 센서, 카메라, 자력계, 사용자 위치 및 배향 센서, 자이로스코프(gyroscope), 나침반, 마이크, 온도계, 습도 센서, 심박수 센서, 혈압 센서, 피부 전도성/임피던스 센서, 혈액 산소 레벨(SpO2), 흡입 체적 센서 및 기류 센서를 포함한다.
일부 실시예들에 따르면, 시스템은 하나 이상의 투여 유닛을 포함하고, 투여 유닛은 식물 재료를 포함한다.
일부 실시예들에 따르면, 시스템은 복수의 투여 유닛들을 포함하고, 흡입기 디바이스는 투여 유닛들 중 하나 이상을 사용하도록 구성된다.
일부 실시예들에 따르면, 투여 유닛들의 각각은 하나 이상의 약품 활성제의 상이한 조성을 갖는 식물 재료를 포함한다.
일부 실시예들에 따르면, 제어기는 하나 이상의 약품 활성제의 조성에 따라 투여 유닛들 중 하나 이상을 선택함으로써 미리 결정된 기화된 양을 제어하도록 구성된다.
일부 실시예들에 따르면, 흡입기 디바이스는, 그 중 하나 이상이 하나 이상의 식물 재료에 있는, 적어도 제 1 약품 활성제 및 제 2 약품 활성제를 대상으로 폐 전달하기 위한 제어기에 의해 구성되고, 디바이스는 적어도 제 1 미리 결정된 기화된 양의 제 1 약제 및 적어도 제 2 미리 결정된 기화된 양의 제 2 약제를 기화하도록 구성되고, 가열은 제 1 미리 결정된 기화된 양이 제 2 미리 결정된 기화된 양과 연속하여, 동반적으로 및/또는 적어도 부분적으로 중첩되어 대상으로 전달되도록 실행된다.
일부 실시예들에 따르면, 식물은 칸나비스 사티바(Cannabis sativa), 칸나비스 인디카(Cannabis indica), 칸나비스 루델라리스(Cannabis ruderalis), 아카시아 종(Acacia spp), 아마니타 무스카리아(Amanita muscaria), 야혜(Yage), 아트로파 벨라돈나(Atropa belladonna), 아레카 카테추(Areca catechu), 브루그만시아 종(Brugmansia spp.), 브룬펠시아 라티폴리아(Brunfelsia latifolia), 데스만더스 일리노엔시스(Desmanthus illinoensis), 바니스테리오프시스 카아피(Banisteriopsis caapi), 트리초세레우스 종(Trichocereus spp.), 테오브로마 카카오(Theobroma cacao), 캡시컴 종(Capsicum spp.), 세스트럼 종(Cestrum spp.), 에리트록시럼 코카(Erythroxylum coca), 솔레노스테몬 스큐텔라리오이데스(Solenostemon scutellarioides), 아룬도 도낙스(Arundo donax), 코페아 아라비카(Coffea arabica), 다투라 종(Datura spp.), 데스폰타이니아 종(Desfontainia spp.), 디플롭테리스 카브레라나(Diplopterys cabrerana), 에페드라 시니카(Ephedra sinica), 클레비셉스 퍼퓨리아(Claviceps purpurea), 파울리니아 쿠파나(Paullinia cupana), 아르기레이아 네르보사(Argyreia nervosa), 히요스시아무스 니게르(Hyoscyamus niger), 타베르난데 이보가(Tabernanthe iboga), 라고칠러스 이네브리엔스(Lagochilus inebriens), 저스티시아 펙토라리스(Justicia pectoralis), 스텔레티움 토르투오섬(Sceletium tortuosum), 파이퍼 메티스티쿰(Piper methysticum), 카타 에둘리스(Catha edulis), 미트라기나 스페시오사(Mitragyna speciosa), 레오노티스 레오누러스(Leonotis leonurus), 님파에아 종(Nymphaea spp.), 네룸보 종(Nelumbo spp.), 소포라 세쿤디플로라(Sophora secundiflora), 무쿠나 프루리엔스(Mucuna pruriens), 만드라고라 오피시나룸(Mandragora officinarum), 미모사 테누이플로라(Mimosa tenuiflora), 이포모에아 비오라시아(Ipomoea violacea), 프시로시브 종(Psilocybe spp.), 파나에오루스 종(Panaeolus spp.), 미리스티카 프라그랜스(Myristica fragrans), 터비나 코림보사(Turbina corymbosa), 파씨플로라 인카르나타(Passiflora incarnata), 로포포라 윌리엄시이(Lophophora williamsii), 팔라리스 종(Phalaris spp.), 두부이시아 호프우디이(Duboisia hopwoodii), 파파베르 솜니페룸(Papaver somniferum), 사이코트리아 비리디스 종(Psychotria viridis, spp.), 셀비어 디비노룸(Salvia divinorum), 콤브레툼 봐드란굴라레(Combretum quadrangulare), 트리초세레우스 파차노이(Trichocereus pachanoi), 헤이미아 살리시폴리아(Heimia salicifolia), 스타파 로버스타(Stipa robusta), 솔란드라 종(Solandra spp.), 하이퍼리쿰 퍼포라툼(Hypericum perforatum), 페가넘 하르마라(Peganum harmala), 타베르나에몬타나 종(Tabernaemontana spp), 카멜리아 시넨시스(Camellia sinensis), 니코티아나 타바쿰(Nicotiana tabacum), 러스티쿰(rusticum), 비롤라 데이도라(Virola theidora), 보아칸가 아프리카나(Voacanga africana), 락투아 비로사(Lactuca virosa), 아르테미시아 아브신티움(Artemisia absinthium), 일렉스 파라구아리엔시스(Ilex paraguariensis), 아나데난테라 종(Anadenanthera spp.), 코리난데 요힘베(Corynanthe yohimbe), 칼레아 자카테치치(Calea zacatechichi), 코페아 종(Coffea spp.) (루비아세아에(Rubiaceae)), 사핀다세아에(Sapindaceae), 카멜리아 종(Camellia spp.), 말바세아에 종(Malvaceae spp.), 아퀴포리아세아에 종(Aquifoliaceae spp.), 후디아 종(Hoodia, spp.) 카모밀라 레큐티타(Chamomilla recutita), 파씨플로라 인카르네이트(Passiflora incarnate), 카멜리아 시넨시스(Camellia sinensis), 펜타 피페리타(Mentha piperita), 펜타 스피카타(Mentha spicata), 루버스 이다에우스(Rubus idaeus), 유칼립튜스 글로불러스(Eucalyptus globulus), 라반둘라 오피시날리스(Lavandula officinalis), 티머스 불가리스(Thymus vulgaris), 펠리사 오피시날리스(Melissa officinalis), 알로에 베라(Aloe Vera), 안젤리카(Angelica), 아니스(Anise), 아야와스카(바니스테리옵시스 카아피)(Ayahuasca (Banisteriopsis caapi)), 바베리(Barberry), 블랙 호어하운드(Black Horehound), 블루 로터스(Blue Lotus), 버독(Burdock), 카모마일/카모마일(Camomille/Chamomile), 캐러웨이(Caraway), 캣츠 클로(Cat's Claw), 클로브(Clove), 컴프리(Comfrey), 컴 실크(Corn Silk), 코우치 그래스(Couch Grass), 다미아나(Damiana), 다미아나(Damiana), 단델리온(Dandelion), 에페드라(Ephedra), 유칼립튜스(Eucalyptus), 이브닝 프림로스(Evening Primrose), 페넬(Fennel), 피버피우(Feverfew), 프린지 트리(Fringe Tree), 갈릭(Garlic), 진저(Ginger), 깅크고(Ginkgo), 진셍(Ginseng), 골든로드(Goldenrod), 골든시일(Goldenseal), 고투 코라(Gotu Kola), 그린 티(Green Tea), 구아라나(Guarana), 허쏜(Hawthorn), 홉스(Hops), 호스테일(Horsetail), 히솝(Hyssop), 콜라 너트(Kola Nut), 크라톰(Kratom), 라벤더(Lavender), 레본 밤(Lemon Balm), 리코리세(Licorice), 라이온스 테일(와일드 다가)(Lion's Tail (Wild Dagga)), 마카 루트(Maca Root), 마쉬멜로우(Marshmallow), 메도스위트(Meadowsweet), 밀크 디스틀(Milk Thistle), 마더워르트(Motherwort), 패션 플라워(Passion Flower), 패션플라워(Passionflower), 페퍼민트(Peppermint), 프릭클리 파피(Prickly Poppy), 펄스란(Purslane), 라스베리 리프(Raspberry Leaf), 레드 파피(Red Poppy), 세이지(Sage), 소우 팔메토(Saw Palmetto), 시다 코디폴리아(Sida Cordifolia), 시니퀴치(마얀 썬 오프너)(Sinicuichi (Mayan Sun Opener)), 스피아민트(Spearmint), 스위트 플래그(Sweet Flag), 시리안 루(페가넘 하말라)(Syrian Rue (Peganum harmala)), 타임(Thyme), 투메릭(Turmeric), 발레리안(Valerian), 와일드 얌(Wild Yam), 웜우드(Wormwood), 야로우(Yarrow), 예르바 메이트(Yerba Mate), 요힘베(Yohimbe), 그리고 이들의 임의의 일부 및 임의의 조합을 포함한다.
일부 실시예들에 따르면, 식물은 칸나비스 사티바, 칸나비스 인디카 및 칸나비스 루델라리스를 포함한다.
일부 실시예들에 따르면, 약품 활성제는Δ9-테트라하이드로칸나비놀(THC), 칸나비디올(CBD), 칸나비제롤(CBG)들, 칸나비크로멘(CBC)들, 칸나비놀(CBN), 칸나비노디올(CBDL), 칸나비시클롤(CBL), 칸나비엘소인(CBE), 칸나비디바린(CBDV), 테트라하이드로칸나비바린(THCV) 및 칸나비트리올(CBT)을 포함한다.
일부 실시예들에 따르면, 약품 활성제는Δ9-테트라하이드로칸나비놀(THC) 및 칸나비디올(CBD)을 포함한다.
본 개시의 일부 실시예들의 양태에 따르면, 식물 재료에 있는 하나 이상의 약품 활성제를 대상으로 폐 전달하는 방법이 제공되고; 방법은 :
식물 재료를 제어 가능하게 가열할 때 하나 이상의 미리 결정된 기화된 양의 약제를 기화하도록 구성되는 계량된 투여량 흡입기 디바이스로부터 대상으로 약제를 폐 전달하는 단계;
대상에서 약제에 의해 유도되는 하나 이상의 약물 운동학 효과 및/또는 하나 이상의 약물 역학 효과를 감시하는 단계;
감시하는 단계를 통하여 발생되는 데이터를 기초로 하여 하나 이상의 미리 결정된 약물 운동학 효과 및/또는 하나 이상의 미리 결정된 약물 역학 효과를 달성하기 위해 하나 이상의 미리 결정된 기화된 양을 조절하는 단계를 포함한다.
본 개시의 일부 실시예들의 양태에 따르면, 식물 재료에 있는 하나 이상의 약품 활성제를 대상으로 폐 전달하는 단계에 의해 유도되는, 하나 이상의 약물 운동학 효과 및/또는 하나 이상의 약물 역학 효과를 기록하는 방법이 제공되고; 방법은 :
식물 재료를 제어 가능하게 가열할 때 미리 결정된 기화된 양을 기화하도록 구성되는 계량된 투여량 흡입기 디바이스로부터 대상으로 미리 결정된 기화된 양의 약제를 폐 전달하는 단계;
선택적으로, 폐 전달하는 단계 전에, 폐 전달하는 단계 동안 및/또는 폐 전달하는 단계 후에 미리 결정된 시간 간격들로 대상의 하나 이상의 약물 운동학 효과를 판정하는 단계;
폐 전달하는 단계 전에, 폐 전달하는 단계 동안 및/또는 폐 전달하는 단계 후에 미리 결정된 시간 간격들로 대상의 하나 이상의 약물 역학 효과를 판정하는 단계를 포함하고,
약물 역학 효과는 바람직한 효과, 바람직하지 않은 효과, 치료상의 효과, 부작용 및 생체지표의 레벨을 포함한다.
본 개시의 일부 실시예들의 양태에 따르면, 환자에게(또한 본원에서 대상의 사용자로서 상호 교체 가능하게 지칭됨) 하나 이상의 약품 활성제를 폐 전달하는 방법이 제공되고, 방법은 약제를 포함하는 고체 형태의 물질을 제어 가능하게 가열할 때 하나 이상의 미리 결정된 기화된 양의 약제를 방출하도록 구성되는 계량된 투여량 흡입기 디바이스로부터 환자에게 약제를 폐 전달하는 단계를 포함하고, 하나 이상의 미리 결정된 기화된 양의 약제는 환자에게 하나 이상의 미리 선택된 약물 운동학 프로파일 및/또는 하나 이상의 미리 선택된 약물 역학 프로파일을 나타내도록 선택된다.
일부 실시예들에 따르면, 방법은 :
디바이스로부터 환자에게 약제를 폐 전달하는 단계에 의해 유도되는 하나 이상의 약물 운동학 파라미터 및/또는 하나 이상의 약물 운동학 변수 및/또는 하나 이상의 약물 역학 파라미터를 판정하는 단계;
약물 운동학 파라미터 및/또는 약물 운동학 변수 및/또는 약물 역학 파라미터를 기초로 하여, 환자에게 약제의 미리 선택된 약물 운동학 프로파일 및/또는 미리 선택된 약물 역학 프로파일을 나타내는 미리 결정된 기화된 양을 판정하는 단계; 및
하나 이상의 미리 결정된 기화된 양의 약제를 전달하기 위해 디바이스를 구성하는 단계를 더 포함한다.
본원에 설명된 실시예들 중 임의의 일부에 따르면, 약물 운동학 파라미터 및/또는 약물 운동학 변수 및/또는 약물 역학 파라미터 각각은, 미리 결정된 기화된 양이 환자에 대해 개인적으로 판정되도록 개별 환자에 대하여 판정된다.
본원에 설명된 실시예들 중 임의의 일부에 따르면, 폐 전달은 :
하나 이상의 미리 결정된 기화된 양의 약제의 폐 전달이 개별 환자에게 미리 선택된 약물 역학 및/또는 미리 선택된 약물 운동학 프로파일을 나타내는지를 판정하기 위해, 상기 개별 환자의 하나 이상의 개인 약물 역학 및/또는 하나 이상의 개인 약물 운동학 파라미터를 판정하는 단계;
하나 이상의 미리 결정된 기화된 양의 약제가 상기 개별 환자에게 미리 선택된 약물 역학 및/또는 약물 운동학 프로파일을 나타내지 않는다면, 상기 개별 환자에게 미리 선택된 약물 역학 및/또는 약물 운동학 프로파일을 나타내는 조절된 기화된 양의 약제를 결정하는 단계; 및
조절된 기화된 양을 전달하기 위해 디바이스를 재구성하는 단계를 포함하며,
이에 의해, 재구성하는 단계시에, 조절된 기화된 양은 미리 결정된 기화된 양이다.
본원에 설명된 실시예들 중 임의의 일부에 따르면, 개인 약물 역학 파라미터는 개인적으로 지각된 치료상 효과, 개인적으로 지각된 부작용 및 생체지표(의 존재 또는 레벨)로 이루어지는 그룹으로부터 선택된다.
본원에 설명된 실시예들 중 임의의 일부에 따르면, 생체지표는 침습적으로 검출되는 생체지표 및 비침습적으로 검출되는 생체 지표로 이루어지는 그룹으로부터 선택된다.
본원에 설명된 실시예들 중 임의의 일부에 따르면, 비침습적으로 검출되는 생체지표는 심박수, 산소화 레벨(SpO2), 혈압, 호흡수, 체온, 흡입 체적, 얼굴 표정, 근육 수축들, 경련들, 연축(spasm)들, 발한, 눈-손 협응, 눈 혈관 팽창, 결막 및/또는 공막의 적색화, 안구내 압력의 변동, 운동 기능, 운동 실조(ataxia), 동성빈맥(sinus tachycardia), 떨림, 심장 부정맥들, 피부 전도성/임피던스 레벨, 발작, 근전도검사(EMG), 심전도(ECG), 광-용적맥파(photo-plethysmogram; PPG), 전기 피부 반응(GSR), 블루-브라운 시각 억제(Blue-Brown visual inhibition), H-마스크 시각 억제, 청각 잠재적 억제(Auditory Latent inhibition), 시각 잠재적 억제(Visual Latent inhibition), 스트룹 색상 단어(Stroop color word), 단순 반응(Simple reaction)(충돌 작업), 인지 세트 스위칭(Cognitive Set switching), 논리적 추론(Logical reasoning), 의사 결정 시간(Decision making time), 신속한 정보 처리(Rapid info processing), 지각 미로(Perceptual maze), 모의 운전(Simulated driving), 시각적 검색(Visual search), 시간 추정(Time estimation), 시간 지각(Time perception), 시각적 검색(Visual search), 주의적 검색(Attentional search), 기호 복사(Symbol copying), 문자 취소(Letter cancellation), 알파벳 줄긋기(Alphabetic cross-out), D2 취소, 브릭큰캠프(Brickenkamp) D2, 디짓 복사 시험(digit copying test; DDCT), 기호-디짓 대체(symbol-digit substitution; SDST), 디짓-기호 대체 시험(digit-symbol substitution test; DSST), 디짓 경계(Digit Vigilance), 경계(Vigilance), 청각 경계 시험(Auditory vigilance test), 웨스네스/와버튼(Wesnes/Warburton) 경계 시험, 신속한 정보 처리(Rapid info processing), CRT+추적 분할된 주의(Tracking Divided attention), 선택적 주의(Selective attention), 집중된 주의 작업(Focused attention Task), 감정적 주의 작업(Emotional attention Task), 청각 플러터 융합(Auditory Flutter fusion), 플래시 융합(Flash fusion), 임계 플리커 융합(critical flicker fusion; CFF), 지속적 주의(Continuous attention), 쌍대 연상 학습(Paired associate learning), 단어 목록 학습(Wordlist learning), 15 단어 시험, 입문 컨디셔닝(Introductory conditioning), 지연된 단어 리콜(Delayed word recall), 지연된 단어 인식(Delayed word recognition), 지연된 그림 인식(Delayed picture recognition), 단어 표현(Word presentation), 단어 인식(Word recognition), 수치 작업 기억(Numeric working memory), 수치 기억(Numerical memory), 기억 스캐닝(Memory scanning), 청각 브라운/피터슨(Auditory Brown/Peterson), 시각 브라운/피터슨(Visual Brown/Peterson), 시각적 공간 기억(Visual spatial memory), 조각화된 그림 시험(Fragmented picture test), 파울리 시험(Pauli test), 블록 범위(Block Span), 디짓 범위(Digit span), 디짓 범위(Digit Span)(앞으로), 디짓 범위(뒤로), WAIS 어휘(vocabulair), WAIS 유사성 단어 유창함(Word fluency), 구두 유창함(Verbal fluency), 수행 시간(Performance time)(지연된 단어 인식(Delayed word recogn.)), 수행 시간(Performance time)(수치 작업 기억(Numeric working memory)), 수행 시간(Performance time)(디짓 경계(Digit vigilance)), 수행 시간(Performance time)(신속한 정보 처리(Rapid info processing)), 수행 시간(Performance time)(지연된 그림 인식(Delayed picture recognition)), 수행 시간(Performance time)(시각적 정보 처리(Visual information processing)), 단순 반응 시간(Simple ReactionTime) CRT, 복잡한 RT 시각(Complex RTvisual), 시각적 선택(Visual choice) RT, VRT, 시각적 반응 속도(Visual response speed), ART, 음향(Acoustic) RT, 와이어 미로 추적(Wire Maze Tracing), 아르키메데스 나선형(Archimedian spiral), 임계 추적 작업(Critical tracking task), 트레일 제작(Trail making), 추적 복잡성(Tracking Complex), 위너 게라에트 추적(Tracking Wiener Geraet), 폐쇄 유연성(Flexibility of closure), WAIS 블록 디자인, WAIS 그림 비교, 디짓 복사, 조작 모터(Manipulative motor), 소근육 운동(Feinmotorik), 도표적 분석(Graphological analysis), 태핑(tapping), 손 팔 가로 리치 조정(Hand arm lateral reach coordination), 시각적 팔 무작위 리치(Visual arm random reach), 운동 제어&조정(Motor control & coordination), 운동 행동(Motor behavior)으로 이루어지는 그룹으로부터 선택된다.
본원에 설명된 실시예들 중 임의의 일부에 따르면, 개인적으로 지각된 치료상의 효과는 증상에 대응하며, 증상은 통증, 편두통, 우울증, 인지 기능 결핍, 주의 결핍, 과다 활동, 불안 장애들, 설사, 구역질, 구토, 불면증, 섬망(delirium), 식욕 변화들, 성적 기능 장애, 경직, 증가된 안구내 압력, 방광 기능 장애, 틱(tic)들, 투렛(Tourette) 증상들, 외상후 스트레스 장애(post traumatic stress disorder; PTSD) 증상들, 염증성 장 질병(infla㎜atory bowel disease; IBD) 증상들, 과민성 대장 증후군(irritable bowel syndrome; IBS) 증상들, 고혈압(hyper tension), 출혈 증상들, 패혈 및 심장성 쇼크, 약물 중독 및 갈망, 금단 증상들, 떨림 및 다른 운동 장애들로 이루어지는 그룹으로부터 선택된다.
본원에 설명된 실시예들 중 임의의 일부에 따르면, 개인적으로 지각된 부작용은 정신적 부작용 및/또는 신체적 부작용이다.
본원에 설명된 실시예들 중 임의의 일부에 따르면, 정신적 부작용은 증상에 대응하며, 증상은 편집증, 불안, 공황 발작, 다행증, 거짓 환각(pseudo-hallucinatory), 운동 실조(ataxia), 진정(sedation), 의식 지각 변화, 즐거움(joviality), 상위 인지 및 자기 성찰, 강화된 회상(우발적 기억), 기억 상실증, 호색 변화, 감각의 인식의 변화 및 성욕의 변화, 어지러움, 운동 실조, 다행증, 지각 변경, 시간 왜곡( temporal distortion), 일상 감각 경험들의 강화, 단기 기억, 및 주의, 장애성 반응, 전문화된 행동, 구두 유창함, 의존성 및 우울증으로 이루어지는 그룹으로부터 선택된다.
본원에 설명된 실시예들 중 임의의 일부에 따르면, 신체적 부작용은 증상에 대응하며, 증상은 구역질, 근육 수축들, 근육 이완 경련들, 연축들, 발한, 운동 실조, 운동 활동 변화, 입안 건조 및 차가운 또는 뜨거운 손들 및 발들의 감각, 증가된 심박수, 증가된 대뇌 혈류, 기관지 통로들의 확장, 혈관들의 확장, 눈의 적색화 및 동공 확장, 입안 건조, 갈증, 허기 또는 음식 갈망으로 이루어지는 그룹으로부터 선택된다.
본원에 설명된 실시예들 중 임의의 일부에 따르면, 폐 전달은 :
조절된 기화된 양의 약제를 전달하기 위해 디바이스를 구성하는 단계를 포함하며, 조절된 기화된 양은 환자에게 약제의 재선택된 약물 역학 프로파일을 나타내도록 선택되고,
이에 의해, 구성하는 단계시에, 조절된 기화된 양은 미리 결정된 기화된 양이고 재선택된 약물 역학 프로파일은 미리 선택된 약물 역학 프로파일이다.
본원에 설명된 실시예들 중 임의의 일부에 따르면, 디바이스는, 미리 결정된 기화된 양의 약제로부터 실제 기화된 양의 약제의 편차는 미리 결정된 기화된 양의 20 % 미만이도록 미리 결정된 기화된 양을 전달하도록 구성된다.
본원에 설명된 실시예들 중 임의의 일부에 따르면, 미리 선택된 약물 운동학 프로파일로부터 실제 약물 운동학 프로파일의 편차는 미리 선택된 약물 운동학 프로파일의 40 % 미만이다.
본원에 설명된 실시예들 중 임의의 일부에 따르면, 하나 이상의 시점에서 미리 선택된 약물 역학 프로파일로부터 지각된 약물 역학 프로파일의 편차는 미리 선택된 약물 역학 프로파일의 25 % 미만이다.
본원에 설명된 실시예들 중 임의의 일부에 따르면, 미리 선택된 약물 역학 프로파일은 :
치료상 효과의 최소 레벨보다 더 낮은 레벨 내의 약물 역학 프로파일,
치료상 효과의 최소 레벨 내에서 부작용이 나타나지 않거나 지각되지 않는 치료상 효과의 최대 레벨까지의 범위의 약물 역학 프로파일, 및
부작용의 최소 레벨보다 더 높은 레벨 내의 약물 역학 프로파일로 이루어지는 그룹으로부터 선택된다.
본원에 설명된 실시예들 중 임의의 일부에 따르면, 약물 역학 프로파일은 치료상 효과의 최소 레벨 내에서 부작용이 나타나지 않거나 지각되지 않는(치료 윈도우(window) 내에서) 치료상 효과의 최대 레벨의 범위이다.
본원에 설명된 실시예들 중 임의의 일부에 따르면, 하나 이상의 시점에서 미리 선택된 약물 역학 프로파일로부터 지각된 약물 역학 프로파일의 편차는 미리 선택된 약물 역학 프로파일 아래의 25 % 미만이다.
본원에 설명된 실시예들 중 임의의 일부에 따르면, 약물 운동학 변수는 체중, 신장, 성별, 나이, 체질량 지수 및 지방 제외 체중으로 이루어지는 그룹으로부터 선택된다.
본원에 설명된 실시예들 중 임의의 일부에 따르면, 약물 운동학 파라미터는 최대 플라즈마 농도(Cmax), 최대 플라즈마 농도에 도달하기 위한 시간(Tmax) 및 시간에 따른 총 노출(AUC0->∞)로 이루어지는 그룹으로부터 선택된다.
본원에 설명된 실시예들 중 임의의 일부에 따르면, 약물 운동학 파라미터 및/또는 약물 역학 파라미터는 :
심박수, 산소 레벨(SpO2), 혈압, 호흡수 및 체온으로 이루어지는 그룹으로부터 선택되는 활력 징후(vital sign);
강제 날숨량(FEV1), 최대 중간 날숨 유량(MMEF), 일산화탄소에 대한 폐의 확산 능력(DLCO), 강제 활력 능력(FVC), 총 폐 능력(TLC) 및 잔여 체적(RV)으로 이루어지는 그룹으로부터 선택되는 폐 기능;
헤모글로빈 레벨, 헤마토크릿 비(hematocrit ratio), 적혈구 수, 백혈구 수, 백혈구 차이 및 혈소판 수로 이루어지는 그룹으로부터 선택되는 혈액학 마커;
프로트롬빈 시간(prothrombin time), 프로트롬빈 비(PR) 및 국제 정상화 비(INR)로 이루어지는 그룹으로부터 선택되는 응고 파라미터;
크레아티닌 청소(creatinine clearance;CCr), 혈액 우레아(urea) 질소 레벨(BUN) 및 사구체 여과율(glomerular filtration rate; GFR)로 이루어지는 그룹으로부터 선택되는 신장 기능 마커; 및
아스파라진산 아미노전이효소(aspartate aminotransferase; AST) 레벨, 혈청 글루타민 옥살아세트산 아미노전달효소(serum glutamic oxaloacetic transaminase; SGOT) 레벨, 알칼리 인산 분해효소(alkaline phosphatase) 레벨 및 감마-글루타밀 전이효소(ga㎜a-glutamyl transferase ; GGT) 레벨을 포함하는 그룹으로부터 선택되는 간 기능 마커로 이루어지는 그룹으로부터 선택되는 하나 이상의 부가적인 파라미터를 감시하는 동안 결정된다.
본원에 설명된 실시예들 중 임의의 일부에 따르면, 본원에 설명된 바와 같은 방법은 환자에게 2 이상의 약품 활성제들을 폐 전달하기 위한 것이고, 디바이스는 2 이상의 약품 활성제들 각각의 미리 결정된 기화된 양을 독립적으로 전달하도록 구성된다.
본원에 설명된 실시예들 중 임의의 일부에 따르면, 방법은 미리 결정된 시간 간격으로 2 이상의 약품 활성제들을 전달하기 위한 것이다.
본원에 설명된 실시예들 중 임의의 일부에 따르면, 방법은 미리 결정된 기화된 양으로 2 이상의 약품 활성제들 각각을 독립적으로 전달하기 위한 것이며, 물질은 2 이상의 약품 활성제들을 포함한다.
본원에 설명된 실시예들 중 임의의 일부에 따르면, 방법은 복수의 미리 결정된 기화된 양들의 약품 활성제를 전달하기 위한 것이며, 복수의 미리 결정된 기화된 양들은 서로 동일하거나 서로 상이하다.
본원에 설명된 실시예들 중 임의의 일부에 따르면, 복수의 미리 결정된 기화된 양들은 미리 결정된 시간 간격들로 디바이스로부터 전달되고, 시간 간격들은 동일하거나 상이하다.
본원에 설명된 실시예들 중 임의의 일부에 따르면, 디바이스는 환자 인터페이스 회로와 통신한다.
본 개시의 일부 실시예들의 양태에 따르면, 약제를 포함하는 고체 형태의 물질을 제어 가능하게 가열할 때, 환자에게 미리 결정된 기화된 양의 하나 이상의 약품 활성제를 폐 전달하도록 구성되는 계량된 투여량 흡입기 디바이스가 제공되고,
미리 결정된 기화된 양은 환자에게 약제의 미리 선택된 약물 운동학 프로파일 및/또는 미리 선택된 약물 역학 프로파일을 나타내기 위한 것이고;
미리 결정된 기화된 양의 약제는 디바이스로부터 환자에게 약제의 폐 전달에 의해 유도되는 하나 이상의 약물 운동학 파라미터 및/또는 하나 이상의 약물 운동학 변수 및/또는 하나 이상의 약물 역학 파라미터를 판정함으로써 결정된다.
본원에 설명된 실시예들 중 임의의 일부에 따르면, 디바이스는 환자 인터페이스 회로와 통신하여 사용하도록 구성된다.
본원에 설명된 실시예들 중 임의의 일부에 따르면, 디바이스는 미리 결정된 기화된 양의 약제로부터 실제 기화된 양의 약제의 편차는 미리 결정된 기화된 양의 20 % 미만이도록 미리 결정된 기화된 양을 방출할 수 있다.
본원에 설명된 실시예들 중 임의의 일부에 따르면, 디바이스는 미리 선택된 약물 운동학 프로파일로부터 실제 약물 운동학 프로파일의 편차가 미리 선택된 약물 운동학 프로파일의 40 % 미만이도록 미리 정해진 기화된 양을 방출할 수 있다.
본원에 설명된 실시예들 중 임의의 일부에 따르면, 디바이스는 하나 이상의 시점에서 미리 선택된 약물 역학 프로파일로부터 지각된 약물 역학 프로파일의 편차가 미리 선택된 약물 역학 프로파일의 25 % 미만이도록 미리 결정된 기화된 양을 방출할 수 있다.
본원에 설명된 실시예들 중 임의의 일부에 따르면, 폐 전달, 약제, 미리 결정된 기화된 양, 환자의 약제의 미리 선택된 약물 운동학 프로파일 및/또는 미리 선택된 약물 역학 프로파일, 하나 이상의 약물 운동학 파라미터 및/또는 하나 이상의 약물 운동학 변수 및/또는 하나 이상의 약물 역학 파라미터, 재선택된 약물 역학 프로파일, 조절된 기화된 양 및 전술한 것의 임의의 판정은 각각의 실시예들의 임의의 하나에 설명된 바와 같다.
본 개시의 일부 실시예들의 양태에 따르면, 계량된 투여량 흡입기 디바이스와 사용되는 환자 인터페이스 회로가 제공되고, 디바이스는 환자에게 복수의 미리 결정된 양들의 하나 이상의 약품 활성제를 폐 전달하도록 구성되고, 환자 인터페이스 회로는 :
제어기;
입력부;
통신 모듈을 포함하고,
복수의 미리 결정된 양들은 미리 결정된 시간 간격들로 디바이스로부터 전달되고, 양들 및/또는 시간 간격들은 동일하거나 상이하고;
복수의 미리 결정된 기화된 양들 및 미리 결정된 시간 간격들은 투여량, 투여 및/또는 요법을 포함하고, 입력부는 투여량 및/또는 요법을 수신하도록 구성되고;
입력부는 환자로부터 피드백을 얻기 위해 약제의 폐 전달 동안 실시간으로 환자와 상호 작용하도록 구성되고;
제어기는, 피드백에 따라서, 투여량 및/또는 요법을 반복적으로 수정하도록 구성되며 이에 의해 조절된 미리 결정된 기화된 양 및 조절된 시간 간격들을 포함하는 조절된 투여량 및/또는 요법을 도출하고; 및
통신 모듈은 MDI 디바이스와 조절된 투여량, 조절된 투여 및/또는 조절된 요법을 통신하도록 구성된다.
본원에 설명된 실시예들 중 임의의 일부에 따르면, 투여량 및/또는 요법은 환자에게 약제의 하나 이상의 미리 선택된 약물 운동학 프로파일 및/또는 하나 이상의 미리 선택된 약물 역학 프로파일을 나타내도록 선택된다.
본원에 설명된 실시예들 중 임의의 일부에 따르면, 환자 인터페이스 회로는 개인 휴대용 디바이스, 핸드헬드(handheld) 디바이스, 착용 가능한 디바이스, 손목 디바이스 또는 일체형 안경류 디바이스에 구성된다.
본원에 설명된 실시예들 중 임의의 일부에 따르면, 개인 휴대용 디바이스는 스마트폰, 핸드헬드 디바이스, 착용 가능한 디바이스, 손목 디바이스 또는 일체형 안경류 디바이스로 이루어지는 그룹으로부터 선택된다.
본원에 설명된 실시예들 중 임의의 일부에 따르면, 환자 인터페이스 회로는 제어기와 통신하는 메모리를 포함하고, 메모리는 투여량 및/또는 요법 및 환자의 사용 데이터를 저장하도록 구성된다.
본원에 설명된 실시예들 중 임의의 일부에 따르면, 제어기는 사용 데이터에 대응하여 투여량 및/또는 요법을 수정하도록 구성된다.
본원에 설명된 실시예들 중 임의의 일부에 따르면, 환자 인터페이스 회로는 환자의 하나 이상의 개인 약물 역학 및/또는 하나 이상의 개인 약물 운동학 파라미터를 얻기 위한 툴 세트(tool set)를 제공하도록 구성된다.
본원에 설명된 실시예들 중 임의의 일부에 따르면, 개인 약물 역학 파라미터는 개인적으로 지각된 치료상 효과, 개인적으로 지각된 부작용 및 생체지표로 이루어지는 그룹으로부터 선택된다.
본원에 설명된 실시예들 중 임의의 일부에 따르면, 툴 세트는 개인적으로 지각된 치료상 효과의 하나 이상의 레벨 및/또는 개인적으로 지각된 부작용의 레벨 및/또는 생체지표의 레벨과 연계되어 환자를 보조하기 위한 하나 이상의 상호 작용 어플리케이션을 포함한다.
본원에 설명된 실시예들 중 임의의 일부에 따르면, 상호 작용 어플리케이션은 환자 인터페이스가 구성되는 스마트폰에 설치된 게임이다.
본 개시의 일부 실시예들의 양태에 따르면,
환자에게 하나 이상의 미리 결정된 기화된 양의 하나 이상의 약품 활성제를 폐 전달하기 위한 계량된 투여량 흡입기 디바이스; 및
디바이스와 통신하는 환자 인터페이스 회로를 포함하는 시스템이 제공되며,
환자 인터페이스 회로 및 디바이스 중 하나 이상은 디바이스를 사용하는 환자로부터 실시간으로 수신되는 직접 및 간접 입력 중 하나 이상에 따라 작동 세팅을 수정하도록 구성되고, 작동 세팅은 환자에게 약제를 폐 전달하기 위한 투여량 및/또는 요법을 포함한다.
본원에 설명된 실시예들 중 임의의 일부에 따르면, 시스템은 환자에 대한 해(harm)가 방지되는 환자마다 규정되는 개인화된 안전 범위 내로 투여량 및/또는 요법을 유지하면서 작동 세팅을 조절하도록 구성된다.
본원에 설명된 실시예들 중 임의의 일부에 따르면, 작동 세팅은 시스템 구성요소들 사이의 투여량 및/또는 요법 및/또는 사용 데이터를 전달하는 타이밍을 맞추기 위한 하나 또는 그 초과의 프로토콜들을 더 포함한다.
본원에 설명된 실시예들 중 임의의 일부에 따르면, 작동 세팅은 환자가 디바이스를 사용하는 것을 상기시키기 위한 환자 인터페이스 회로에 대한 타이밍 스케쥴을 규정한다.
본원에 설명된 실시예들 중 임의의 일부에 따르면, 시스템은 환자의 하나 이상의 개인 약물 역학 파라미터를 측정하기 위한 하나 이상의 센서를 포함한다.
본원에 설명된 실시예들 중 임의의 일부에 따르면, 환자 인터페이스는 개인 스마트폰에 구성되고, 센서는 스마트폰의 표준 구성요소이다.
본원에 설명된 실시예들 중 임의의 일부에 따르면, 센서는 터치 스크린, 카메라, 가속도계 및 마이크로 이루어지는 그룹으로부터 선택된다.
본원에 설명된 실시예들 중 임의의 일부에 따르면, 센서는 디바이스 내에 포함되는 유량 센서이고, 센서는 흡입 체적과 개인 약물 역학 파라미터 사이의 계수를 기초로 하여 환자의 하나 이상의 개인 약물 역학 파라미터를 추정하기 위해 환자의 흡입 체적을 검출하도록 구성된다.
본원에 설명된 실시예들의 임의의 일부에 따르면, 흡입 체적과 상호 관련된 개인 약물 역학 파라미터는 통증 레벨이다.
본원에 설명된 실시예들 중 임의의 일부에 따르면, 직접 입력은 환자 인터페이스 회로를 사용하는 환자에 의해 제공되는 고의적인 지시를 포함한다.
본원에 설명된 실시예들 중 임의의 일부에 따르면, 간접 입력은 환자로부터 환자 인터페이스 회로에 의해 얻어지는 개인적으로 지각된 치료상 효과 및/또는 개인적으로 지각된 부작용을 포함한다.
본원에 설명된 실시예들 중 임의의 일부에 따르면, 시스템은 환자 인터페이스 회로 및 디바이스와 통신하는 의사 인터페이스를 더 포함하고, 의사 인터페이스는 의사에 의해 작동 세팅을 설정하도록 구성된다.
본원에 설명된 실시예들 중 임의의 일부에 따르면, 시스템은 디바이스, 의사 인터페이스 및 화자 인터페이스 회로 중 하나 이상과 통신하는 데이터베이스 서버를 더 포함한다.
본원에 설명된 실시예들 중 임의의 일부에 따르면, 의사 인터페이스는 환자를 위한 투여량 및/또는 요법을 발생하기 위해 데이터베이스 서버와 통신하도록 구성되고, 작동 세팅은 투여량 및/또는 요법을 포함한다.
본원에 설명된 실시예들 중 임의의 일부에 따르면, 작동 세팅은 환자의 사용 데이터에 따라 수정된다.
본원에 설명된 실시예들 중 임의의 일부에 따르면, 디바이스는 약제를 제공하도록 구성되는 물질 분배기, 및 환자에게 기화된 약제의 폐 전달을 위해 분배기를 가동하기 위한 제어기를 포함한다.
본 개시의 일부 실시예들의 양태에 따르면, 환자에게 하나 이상의 약품 활성제를 폐 전달하기 위해 구성되는 계량된 투여량 흡입기 디바이스의 작동 방법이 제공되고, 방법은 :
디바이스를 사용하여 환자에게 약제를 폐 전달하기 위해 투여량 및/또는 요법을 선택하는 단계;
약제의 폐 전달 동안 실시간으로, 환자의 하나 이상의 개인 약물 역학 및/또는 하나 이상의 개인 약물 운동학 효과와 관련된 지시를 얻는 단계; 지시에 따라 투여량 및/또는 요법을 자동으로 조절하는 단계를 포함한다. 본원에 설명된 실시예들 중 임의의 일부에 따르면, 개인 약물 역학 파라미터는 개인적으로 지각된 치료상 효과, 개인적으로 지각된 부작용 및 생체지표(의 존재 및/또는 레벨)로 이루어지는 그룹으로부터 선택된다.
본원에 설명된 실시예들 중 임의의 일부에 따르면, 개인적으로 지각된 치료상 효과는 증상의 레벨의 감소이고 개인적으로 지각된 부작용은 정신적 효과 및/또는 신체적 부작용이다.
본원에 설명된 실시예들 중 임의의 일부에 따르면, 투여량 및/또는 요법은 환자 내의 약제의 최초 생성을 나타내기 위해, 및/또는 적어도 약제의 폐 전달하는 길이인 시간 기간 동안 환자에게 약제의 미리 선택된 약물 운동학 프로파일 및/또는 미리 선택된 약물 역학 프로파일을 유지하기 위해 미리 선택된다.
(방법, 디바이스, 회로 또는 시스템에 대한)본원에 설명된 실시예들 중 임의의 일부에 따르면, 디바이스는 약제를 포함하는 고체 형태의 물질을 제어 가능하게 가열할 때 하나 이상의 미리 결정된 기화된 양의 약제를 전달하도록 구성된다.
(방법, 디바이스, 회로 또는 시스템에 대한)본원에 설명된 실시예들 중 임의의 일부에 따르면, 물질은 식물 재료이다.
(방법, 디바이스, 회로 또는 시스템에 대한)본원에 설명된 실시예들 중 임의의 일부에 따르면, 식물은 칸나비스 사티바(Cannabis sativa), 칸나비스 인디카(Cannabis indica), 칸나비스 루델라리스(Cannabis ruderalis), 아카시아 종(Acacia spp), 아마니타 무스카리아(Amanita muscaria), 야혜(Yage), 아트로파 벨라돈나(Atropa belladonna), 아레카 카테추(Areca catechu), 브루그만시아 종(Brugmansia spp.), 브룬펠시아 라티폴리아(Brunfelsia latifolia), 데스만더스 일리노엔시스(Desmanthus illinoensis), 바니스테리오프시스 카아피(Banisteriopsis caapi), 트리초세레우스 종(Trichocereus spp.), 테오브로마 카카오(Theobroma cacao), 캡시컴 종(Capsicum spp.), 세스트럼 종(Cestrum spp.), 에리트록시럼 코카(Erythroxylum coca), 솔레노스테몬 스큐텔라리오이데스(Solenostemon scutellarioides), 아룬도 도낙스(Arundo donax), 코페아 아라비카(Coffea arabica), 다투라 종(Datura spp.), 데스폰타이니아 종(Desfontainia spp.), 디플롭테리스 카브레라나(Diplopterys cabrerana), 에페드라 시니카(Ephedra sinica), 클레비셉스 퍼퓨리아(Claviceps purpurea), 파울리니아 쿠파나(Paullinia cupana), 아르기레이아 네르보사(Argyreia nervosa), 히요스시아무스 니게르(Hyoscyamus niger), 타베르난데 이보가(Tabernanthe iboga), 라고칠러스 이네브리엔스(Lagochilus inebriens), 저스티시아 펙토라리스(Justicia pectoralis), 스텔레티움 토르투오섬(Sceletium tortuosum), 파이퍼 메티스티쿰(Piper methysticum), 카타 에둘리스(Catha edulis), 미트라기나 스페시오사(Mitragyna speciosa), 레오노티스 레오누러스(Leonotis leonurus), 님파에아 종(Nymphaea spp.), 네룸보 종(Nelumbo spp.), 소포라 세쿤디플로라(Sophora secundiflora), 무쿠나 프루리엔스(Mucuna pruriens), 만드라고라 오피시나룸(Mandragora officinarum), 미모사 테누이플로라(Mimosa tenuiflora), 이포모에아 비오라시아(Ipomoea violacea), 프시로시브 종(Psilocybe spp.), 파나에오루스 종(Panaeolus spp.), 미리스티카 프라그랜스(Myristica fragrans), 터비나 코림보사(Turbina corymbosa), 파씨플로라 인카르나타(Passiflora incarnata), 로포포라 윌리엄시이(Lophophora williamsii), 팔라리스 종(Phalaris spp.), 두부이시아 호프우디이(Duboisia hopwoodii), 파파베르 솜니페룸(Papaver somniferum), 사이코트리아 비리디스 종(Psychotria viridis, spp.), 셀비어 디비노룸(Salvia divinorum), 콤브레툼 봐드란굴라레(Combretum quadrangulare), 트리초세레우스 파차노이(Trichocereus pachanoi), 헤이미아 살리시폴리아(Heimia salicifolia), 스타파 로버스타(Stipa robusta), 솔란드라 종(Solandra spp.), 하이퍼리쿰 퍼포라툼(Hypericum perforatum), 페가넘 하르마라(Peganum harmala), 타베르나에몬타나 종(Tabernaemontana spp), 카멜리아 시넨시스(Camellia sinensis), 니코티아나 타바쿰(Nicotiana tabacum), 러스티쿰(rusticum), 비롤라 데이도라(Virola theidora), 보아칸가 아프리카나(Voacanga africana), 락투아 비로사(Lactuca virosa), 아르테미시아 아브신티움(Artemisia absinthium), 일렉스 파라구아리엔시스(Ilex paraguariensis), 아나데난테라 종(Anadenanthera spp.), 코리난데 요힘베(Corynanthe yohimbe), 칼레아 자카테치치(Calea zacatechichi), 코페아 종(Coffea spp.) (루비아세아에(Rubiaceae)), 사핀다세아에(Sapindaceae), 카멜리아 종(Camellia spp.), 말바세아에 종(Malvaceae spp.), 아퀴포리아세아에 종(Aquifoliaceae spp.), 후디아 종(Hoodia, spp.) 카모밀라 레큐티타(Chamomilla recutita), 파씨플로라 인카르네이트(Passiflora incarnate), 카멜리아 시넨시스(Camellia sinensis), 펜타 피페리타(Mentha piperita), 펜타 스피카타(Mentha spicata), 루버스 이다에우스(Rubus idaeus), 유칼립튜스 글로불러스(Eucalyptus globulus), 라반둘라 오피시날리스(Lavandula officinalis), 티머스 불가리스(Thymus vulgaris), 펠리사 오피시날리스(Melissa officinalis), 알로에 베라(Aloe Vera), 안젤리카(Angelica), 아니스(Anise), 아야와스카(바니스테리옵시스 카아피)(Ayahuasca (Banisteriopsis caapi)), 바베리(Barberry), 블랙 호어하운드(Black Horehound), 블루 로터스(Blue Lotus), 버독(Burdock), 카모마일/카모마일(Camomille/Chamomile), 캐러웨이(Caraway), 캣츠 클로(Cat's Claw), 클로브(Clove), 컴프리(Comfrey), 컴 실크(Corn Silk), 코우치 그래스(Couch Grass), 다미아나(Damiana), 다미아나(Damiana), 단델리온(Dandelion), 에페드라(Ephedra), 유칼립튜스(Eucalyptus), 이브닝 프림로스(Evening Primrose), 페넬(Fennel), 피버피우(Feverfew), 프린지 트리(Fringe Tree), 갈릭(Garlic), 진저(Ginger), 깅크고(Ginkgo), 진셍(Ginseng), 골든로드(Goldenrod), 골든시일(Goldenseal), 고투 코라(Gotu Kola), 그린 티(Green Tea), 구아라나(Guarana), 허쏜(Hawthorn), 홉스(Hops), 호스테일(Horsetail), 히솝(Hyssop), 콜라 너트(Kola Nut), 크라톰(Kratom), 라벤더(Lavender), 레본 밤(Lemon Balm), 리코리세(Licorice), 라이온스 테일(와일드 다가)(Lion's Tail (Wild Dagga)), 마카 루트(Maca Root), 마쉬멜로우(Marshmallow), 메도스위트(Meadowsweet), 밀크 디스틀(Milk Thistle), 마더워르트(Motherwort), 패션 플라워(Passion Flower), 패션플라워(Passionflower), 페퍼민트(Peppermint), 프릭클리 파피(Prickly Poppy), 펄스란(Purslane), 라스베리 리프(Raspberry Leaf), 레드 파피(Red Poppy), 세이지(Sage), 소우 팔메토(Saw Palmetto), 시다 코디폴리아(Sida Cordifolia), 시니퀴치(마얀 썬 오프너)(Sinicuichi (Mayan Sun Opener)), 스피아민트(Spearmint), 스위트 플래그(Sweet Flag), 시리안 루(페가넘 하말라)(Syrian Rue (Peganum harmala)), 타임(Thyme), 투메릭(Turmeric), 발레리안(Valerian), 와일드 얌(Wild Yam), 웜우드(Wormwood), 야로우(Yarrow), 예르바 메이트(Yerba Mate), 요힘베(Yohimbe), 그리고 이들의 임의의 일부 및 임의의 조합으로 이루어지는 그룹으로부터 선택된다.
(방법, 디바이스, 회로 또는 시스템에 대한)본원에 설명된 실시예들 중 임의의 일부에 따르면, 식물은 칸나비스 사티바, 칸나비스 인디카 및 칸나비스 루델라리스로 이루어지는 그룹으로부터 선택된다.
(방법, 디바이스, 회로 또는 시스템에 대한)본원에 설명된 실시예들 중 임의의 일부에 따르면, 약품 활성제는Δ9-테트라하이드로칸나비놀(THC), 칸나비디올(CBD), 칸나비제롤(CBG)들, 칸나비크로멘(CBC)들, 칸나비놀(CBN), 칸나비노디올(CBDL), 칸나비시클롤(CBL), 칸나비엘소인(CBE), 칸나비디바린(CBDV), 테트라하이드로칸나비바린(THCV) 및 칸나비트리올(CBT)로 이루어지는 그룹으로부터 선택된다.
(방법, 디바이스, 회로 또는 시스템에 대한)본원에 설명된 실시예들 중 임의의 일부에 따르면, 약품 활성제는Δ9-테트라하이드로칸나비놀(THC) 및 칸나비디올(CBD)로 이루어지는 그룹으로부터 선택된다.
본원에 설명된 실시예들 중 임의의 일부에 따르면, 본원에 설명된 방법, 디바이스, 회로 또는 시스템 중 임의의 것은 그것이 필요한 대상의 의료상 문제의 치료에 사용하기 위한 것이다.
(방법, 디바이스, 회로 또는 시스템에 대한)본원에 설명된 실시예들 중 임의의 일부에 따르면, 의료상 문제 또는 이와 연관된 증상은 하나 이상의 약품 활성제를 폐 전달함으로써 개선된다.
달리 규정되지 않는다면, 본원에 사용된 모든 기술적 및/또는 과학적 용어들은 본 개시가 적용되는 당업자에 의해 일반적으로 이해되는 바와 동일한 의미를 갖는다. 본원에 설명된 것과 유사한 또는 동일한 방법들 및 재료들이 본 개시의 실시예들의 실행 또는 시험에 사용될 수 있더라도, 일부 방법들 및/또는 재료들은 이하에 설명된다. 모순의 경우, 모든 정의들을 포함하는 특허 명세서가 제어할 것이다. 또한, 재료들, 방법들 및 실시예들은 단지 예시적이며 반드시 제한하고자 하는 것은 아니다.
특허 또는 출원 파일은 컬러로 실현된 하나 이상의 도면을 포함한다.
본 발명의 일부 실시예들은 본원에서, 단지 실시예로서, 첨부 도면들을 참조하여 설명된다. 이제 도면들에 대한 상세한 구체적인 참조에 의해, 도시된 세부 사항들이 실시예로서 그리고 본 발명의 실시예들의 예시적인 논의의 목적을 위한 것이 강조된다. 이와 관련하여, 도면과 취해진 설명은 본 발명의 실시예들이 어떻게 실행될 수 있는지를 당업자에게 자명하게 한다.
도 1(배경 기술)은 본 개시의 일부 실시예들에 따른 계량된 투여량 흡입기 디바이스(Syqe Inhaler Exo™)의 사진이다.
도 2는 본 개시의 일부 실시예들에 따른 계량된 투여량 흡입기 디바이스를 사용하여, 3.08 ± 0.02 ㎎ Δ9-THC 를 함유하는, 15.1 ± 0.1 ㎎ 의 갈린(ground) 대마 꽃의 단일 투여량 흡입에 뒤이은 Δ9-THC 플라즈마 레벨들을 도시하는 비교 플롯들을 나타낸다.
도 3은 3.08±0.02 ㎎ Δ9-THC 를 함유하는, 15.1±0.1 ㎎ 의 갈린 대마 꽃의 단일 투여량 흡입에 뒤이은 시각 아날로그 스케일(visual analog scale; VAS) 통증 세기를 도시하는 그래프를 나타낸다.
도 4는 3.08 ± 0.02 ㎎ Δ9-THC 를 함유하는, 15.1±0.1 ㎎ 의 갈린 대마 꽃의 단일 투여량 흡입에 뒤이은 혈압 및 심박수를 나타내는 그래프를 나타낸다.
도 5는 대마 꽃을 흡연하는 것에 비교한 갈린 대마 꽃의 흡입에 대한 만족 점수를 도시하는 그래프를 나타낸다.
도 6은 본 개시의 일부 실시예들에 따른 디바이스를 사용하는 흡입에 의해 얻어지는 Δ9-THC 플라즈마 Cmax 에 비교한, 전달의 정맥주사, 기화 및 흡연 모드들(배경기술, 이하의 실시예 2 참조)에 의해 투약되는 ㎎ Δ9-THC 당 플라즈마 Cmax 레벨들의 평균 및 95 % 신뢰 한도들을 나타내는 바 그래프이다. 삽입 어구의 숫자들은 이하의 실시예 2에서 표시된 바와 같이 관련 참조들을 나타낸다.
도 7은, 본 개시의 일부 실시예들에 따른 디바이스를 사용하는 흡입에 의해 얻어지는 Δ9-THC 플라즈마 Cmax 에 비교한, 전달의 정맥주사, 흡연, 구강 및 입점막 방법들(배경기술, 이하의 실시예 2 참조)에 의해 얻어지는 Δ9-THC 플라즈마 Cmax 의 개별간 가변성(변동 계수, CV(%))를 나타내는 바 그래프이다. 삽입 어구의 숫자들은, 이하의 실시예 2에서 표시된 바와 같이, 관련 참조들을 나타낸다.
도 8은 환자 X 에 대하여 결정된 바와 같이, 3 시간의 시간 기간에 걸친 3 개의 미리 경정된 기화된 양들(계산된 투여)의 폐 전달의 대표적인 실시예를 나타낸다.
도 9는 본 개시의 일부 실시예들에 따른, 흡입기 디바이스, 의사 인터페이스 및/또는 환자 인터페이스를 포함하는 시스템의 개략적인 다이어그램이다.
도 10은 본 개시의 일부 실시예들에 따른, 환자에 대한 개인화된 요법을 처방하기 위한 방법의 흐름도이다.
도 11a, 도 11b, 도 11c 및 도 11d는 본 개시의 일부 실시예들에 따른, 환자에 대한 요법을 선택하고 처방하기 위한 의사 인터페이스의 개략적인 다이어그램(도 11a) 및 프린트 스크린들(도 11b, 도 11c 및 도 11d)이다.
도 12는 본 개시의 일부 실시예들에 따른, 환자로부터 개인 운동 역학(PD) 파라미터를 얻고 따라서 요법을 수정하기 위한 방법의 흐름도이다.
도 13a, 도 13b, 도 13c, 도 13d 및 도 13e는 본 개시의 일부 실시예들에 따른, 환자 인터페이스의 프린트 스크린들(도 13a, 도 13c, 도 13e)이고, 개인 PD 효과 이전 및 이후의 환자의 예상되는 약물 역학 및 약물 운동학 프로파일들의 그래픽 표현들이 얻어진다(각각 도 13b 및 도 13d).
도 14는 본 개시의 일부 실시예들에 따른, 개인 휴대용 디바이스를 사용하여 및/또는 흡입기 디바이스를 사용하여 하나 또는 그 초과의 생체지표들을 얻기 위한, 그리고 선택적으로는 따라서 투여량 및/또는 요법을 수정하기 위한 방법의 흐름도이다.
도 15a, 도 15b 및 도 15c는 본 개시의 일부 실시예들에 따른, 생체지표들을 얻기 위한 및/또는 지각된 치료상 효과 및/또는 부작용을 판정하는 것을 보조하기 위한 다양한 어플리케이션들을 포함하는 환자 인터페이스의 프린트 스크린들이다.
도 16은 본 개시의 일부 실시예들에 따른, 하나 또는 그 초과의 활성제들의 자동으로 제어된 폐 전달을 제공하도록 구성된 계량된 투여량 흡입기 디바이스의 개략적인 다이어그램이다.
도 17a 내지 도 17d는 본 개시의 일부 실시예들에 따른, 흡입기 디바이스(도 17a), 선택적으로 개별 투여량들을 포함하는 흡입기 디바이스의, 본원에 상호 교체 가능하게 "투여 유닛" 또는 "투여 카트리지" 로 또한 지칭되는, 카트리지(도 17b), 그리고 그의 다른 선택적인 피쳐들(도 17c 및 도 17d)의 구성의 개략적인 다이어그램들이다.
도 18은 본 개시의 일부 실시예들에 따른, 개인화된 치료 윈도우 내에 환자를 유지하면서, 도 9에 따른 시스템을 사용하여 개별 환자를 치료하는 방법의 흐름도이다.
도 19는 사람 대상의 신경계 통증을 치료하기 위한 개인 투여량 및/또는 요법을 판정하고 관리하기 위한 과정의 흐름도를 나타낸다.
도 20은 활성제의 폐 전달에 의한 통증 및 불면의 치료를 위한 요법의 그래픽식 표현이고, 빨간 라인은 통증 레벨을 나타내고, 녹색 라인은 활성제의 혈액 레벨을 나타내고, 활성제는 통증 완화 뿐만 아니라 진정제이다.
도 21은 2 개의 활성제들, THC 및 CBD 의 조합의 폐 전달에 의한 통증의 치료를 위한 요법의 그래픽식 표현이고, 파선은 부작용(정신적)의 레벨을 나타내고, 실선은 통증 레벨을 나타내고, THC 는 0.5 ㎎(빈 삼각형), 1.2 ㎎(회색 삼각형) 및 2.4 ㎎(검정 삼각형)의 투여량 유닛을 사용함으로써 흡입되고, CBD 는 25 ㎎(빈 다이아몬드)의 투여량 유닛을 사용함으로써 흡입된다.
본 발명은, 그의 일부 실시예들에서, 약리학(pharmacology)에 관한 것이며, 더 구체적으로, 하지만 배타적이지는 않게, 활성제(active agent)들의 제어된 폐(pulmonary) 전달을 위한 방법들, 디바이스들 및 시스템들에 관한 것이다.
본 발명의 하나 이상의 실시예를 상세하게 설명하기 전에, 본 발명은 이후의 설명에 명시되거나 실시예들에 의해 예시화된 세부사항들에 대한 그의 적용으로 반드시 제한되지 않는 것이 이해되어야 한다.
상기 논의된 바와 같이, 용인된 약리학적 관행들에 따른, 천연 물질들로부터 약품 활성제의 제어된 전달과 연관된 어려움들은, 식물들 및 허브들에서 발견되는 활성 물질들; 가장 유명한 실시예는 대마인, 일부 임상적으로 평가된 천연 물질들의 의료적 사용을 제한한다. 정확한 그리고 정밀함이 결여된 투여량 판정 및 제어 능력들은 많은 의료상 문제들의 치료를 위해 이용 가능한 약품들의 의료 설비에서 주된 플레이어로서 천연 물질들의 부가에 대한 주된 장애들 중 하나이다. 또한, 표준 및 용인된 약품 프로토콜들 및 규정들에 따른 천연 물질들로부터의 활성제들을 투약하기 위한 방법의 결여는 의사들이 이들을 기초로 한 치료들을 처방하는 것을 어렵게 한다.
표준 약품 규정들은 약품 활성제를 사용하는 의료상 문제의 치료는, 치료상의 효과들과 부작용들 사이의 균형을 유지하기 위해 모든 노력을 다하면서, 치료상으로 효과적인 요법에 따라 투약되는 치료상으로 반드시 효과적인 투여를 기본으로 해야만 한다는 것을 명시하고 있다.
상기에 더 논의된 바와 같이, 식물 파생 활성제들, 이를테면 대마로부터의 칸나비노이드들을 정확하고 일정하게 전달할 수 있는 계량된 투여량 흡입기(MDI) 디바이스가 WO 2012/085919 에 개시되어있다. 도 1은 이러한 흡입 디바이스의 대표적인 실시예를 나타낸다. 본 개시를 구상하는 동안, 이러한 MDI 디바이스는 약속된 약품 활성제들을 포함하는 천연 물질들의 사용과, 임의의 의료상 문제의 치료에서 임의의 약품 활성제의 사용을 위한 여전히 엄격한 약품 규정들 표준 사이의 갭을 메울 수 있는 것으로 상정되었다.
본 발명을 실상으로 환원하면서, 본 발명자들은 대마로부터 칸나비노이드를 사람 대상으로 폐 전달(흡입)하는 약물 운동학("PK") 및 약물 역학("PD") 연구("PK/PD" 연구)를 시행하였고, 이는 양호하게 용인된 약품 프로토콜들에 따라 시행되었고, 정확하고 정밀한 MDI 디바이스가 대마로부터 하나 이상의 칸나비노이드를 투약하는데 사용될 수 있다는 것을 나타내었다. 이러한 연구는 사용되는 MDI 디바이스가, 당업계에 공지된 다른 공지된 방법들 및 디바이스들과 비교할 때, 대마로부터 기화된 약품 활성제(들)의 정확하고 재생 가능한 투여량들을 방출하는데 더욱더 효과적이고 더욱 효율적인 것을 또한 나타냈다. 본원에 사용된 바와 같은, 용어들 "약물 운동학/약물 역학" 및 "PK/PD" 는 약물 운동학 및/또는 약물 역학을 의미한다.
연구 결과들은, 정밀한 MDI 디바이스를 사용하면서, 널리 용인된 약품 관례들 및 규정들 하에서, 넓은 범위의 천연 식물 재료들의 폐 전달에 대한 길을 열었다. 이러한 폐 전달들은 상기 천연 식물 재료들의 기화 가능한 약제들이 의료상 문제를 치료하고 및/또는 상태의 증상을 개선하는데 유익한 넓은 범위의 의료상 문제들의 치료에 사용될 수 있다.
이러한 PK/PD 연구는 사람 대상의 신경계 통증을 치료하기 위한 치료상으로 효과적인 투여량 및/또는 요법의 판정 및 개인화에 대한 분석적 수단을 제공하는 능력을 나타내었다. 이러한 투여량 및/또는 요법은 사람 대상의 THC 의 치료 윈도우의 제한들 내로 치료를 유지할 수 있고, 즉 투여량 및/또는 요법은 그것이 필요한 대상에서 THC 의 미리 선택된 또는 미리 결정된 약물 역학 프로파일을 제공하는 정확한 및/또는 재생 가능한 약물 운동학 프로파일을 제공할 수 있다.
본원에 사용된 바와 같은, 용어들 "치료 윈도우" 및 "약물 윈도우" 는 상호 교체 가능하고 하나 또는 그 초과의 약품 활성제들의 투여량들의 범위에 의해 유도되는 약물 역학 효과들의 범위를 나타내며, 이는 하나 또는 그 초과의 바람직한(긍정적인) 효과(들)와 하나 또는 그 초과의 부작용(들)(부정적임) 사이의 균형을 제공한다. 일부 실시예들에 따르면, 약물/치료 윈도우는 약물 역학 프로파일로서 지칭된다. 윈도우는 주어진 시점에 관련될 수 있거나 예컨대 분들, 시간들, 일들 또는 더 길거나 더 짧거나 또는 임의의 중간 시간 기간을 포함하는, 임의의 길이의 시간 기간에 걸쳐있을 수 있다. 효과의 바람직함 및 바람직하지 않음은 다양한 기준을 기초로 하여 규정될 수 있고, 제한 없이, 의료 관행들, 규칙들 및 규정들, 문화적 및 인구 통계학적 규준들, 유전적 인자들 및 개인 취향 및 내성들을 포함한다. 예컨대, 효과의 바람직함 및 바람직하지 않은 치료의 목적을 기초로 하여 그리고 일반적으로 용인 가능한 값들을 기초로 하여 규정될 수 있고 선택적으로는 환자 취향, 능력 및 활동성과 같은 다른 파라미터들을 고려할 수 있다. 중진 효과는 일부 경우들에서 바람직한 것으로 간주될 수 있지만, 다른 경우들에는 바람직하지 않은 것으로 간주될 수 있고, 그 역도 가능한 것에 주의해야 한다.
본 발명의 일부 실시예들에 따르면, 본원에 제공된 방법들, 디바이스들 및 시스템들은 주어진 대상 또는 대상들의 집단에 하나 또는 그 초과의 미리 결정된 약물 역학 효과들을 유도하는 미리 결정된 기화된 양의 활성제를 기화할 수 있고, 미리 결정된 약물 역학 효과는 바람직한 효과의 최소 레벨과 바람직하지 않은 효과의 임의의 레벨 사이의 범위일 수 있는 미리 결정된 약물 역학 프로파일에 관련된다.
일부 실시예들에서, 이러한 약물 윈도우는 의료상 문제의 효과적인 치료(치료상 효과; 예컨대 통증 완화)의 최저 레벨로부터 하용 가능한 부작용(예컨대, 본원에 설명된 바와 같은 허용 가능한 정신적 효과)들의 최고 레벨의 범위인 약물 역학 효과들에 걸쳐있다. 선택적으로, 치료 윈도우는 치료와 부작용들 사이의 선택된 균형에 상호 연관될 수 있다. 예컨대, 바람직하지 않은 효과들은 충분하게 허용 가능하거나 또는 심지어 최소화되는 반면, 바람직한 효과들은 적어도 최소의 용인 가능한 레벨 또는 최소의 의무적(mandatory) 레벨(예컨대, 생명 보존 또는 사용자의 장기 또는 시스템의 기능의 보전)에 도달한다. 선택적으로, 부작용은 대상 등의 심각한 또는 회복할 수 없는 손상의 가능성 또는 웰빙(wellbeing)에 따라 제한될 수 있다. 하지만, 몇몇 대안적인 균형들이 얻어질 수 있고 당업자는 사용자 취향들을 기초로 하여 이들로부터 선택적인 치료 윈도우들 사이에서 선택할 수 있다.
본원에 걸쳐, 용어 "환자" 는 본원에 제공되는 디바이스들 및 시스템들 중 임의의 것을 사용하고 본원에 제공되는 방법들 중 임의의 대상인 전체를 지칭하기 위해 용어들 "대상", "사용자" 및 "그것이 필요한 사람" 과 상호 교체 가능하게 사용된다.
치료 윈도우는, 약물 운동학 프로파일을 통하여, 하나 또는 그 초과의 약품 활성제들의 양들의 범위와 상호 연관될 수 있다. 예컨대, 치료 윈도우는 바람직한 효과(치료상 효과, 이러한 경우 양은 치료상 효과적인 양이거나 치료상 투여량임)를 수여하는 양 및 바람직하지 않은 효과들(예컨대, 부작용들)의 용인 가능한 또는 허용 가능한 레벨을 초과하여 야기하는 양에 걸쳐있는 하나 또는 그 초과의 약품 활성제의 양들의 범위로서 규정될 수 있다. 그리하여, 예컨대, 좁은 치료 윈도우를 갖는 약품 활성제는 치료상으로 효과적인 양과 부작용을 야기하는 양 사이에 머무르도록 큰 주의와 제어에 의해 투약되어야 한다.
치료 인덱스가 치료 계수(therapeutic ratio; TR)에 있어서 표현될 수 있고, 이는 효과적인 투여량(ED)에 대한 독성 투여량(TD) 또는 치명적인 투여량(LD)의 비이다. TR 이 더 높을수록, 약물은 더 안전하다. 예컨대, 테트라하이드로칸나비놀(THC)은 1000 의 치료 인덱스를 갖고, 따라서 안전한 활성제인 것으로 고려되는 반면, 디곡신, 카디악 글리코사이드는 대략 2 : 1 인 치료 인덱스를 갖고, 이는 높은 레벨들의 약물 감시를 요구하는 약물인 것을 의미한다. 따라서, 치료 윈도우는, 일부 실시예들에서, 하나 또는 그 초과의 약품 활성제들 및 이들의 조합들의 치료 인덱스에 의해 영향을 받는다.
본 개시의 일부 실시예들의 양태에 따르면, 계량된 투여량 흡입기 디바이스를 사용하여 환자에게 약제를 폐 전달함으로써 실행되는, 환자에게 하나 이상의 약품 활성제를 폐 전달하는 방법이 제공되고, 디바이스는 약제를 함유하는 물질을 제어 가능하게 가열할 때 하나 이상의 미리 결정된 기화된 양의 약제를 방출하도록 구성되고, 양은 대상에서 하나 이상의 미리 결정된 효과, 이를테면 미리 결정된 약물 역학 효과를 달성하도록 세팅된다.
본 개시의 일부 실시예들의 양태에 따르면, 식물 재료에 있고, 계량된 투여량 흡입기 디바이스를 사용하여 실행되는, 환자로의 폐 전달을 위해 적절한 하나 이상의 약물 활성제의 기화 방법이 제공되고, 디바이스는 식물 재료를 제어 가능하게 가열할 때 하나 이상의 미리 결정된 기화된 양의 약제를 방출하도록 구성되고, 양은 환자에게 약제를 폐 전달할 때 대상에서 상기 약제에 의해 유도되는 하나 이상의 미리 결정된 약물 운동학 효과 및/또는 하나 이상의 미리 결정된 약물 역학 효과를 달성하도록 세팅된다.
본 개시의 일부 실시예들의 양태에 따르면, 환자에게 폐 전달하기에 적절한 식물 재료에 있는 하나 이상의 약품 활성제를 기화하기 위한 계량된 투여량 흡입기 디바이스의 용도가 제공되고, 디바이스는 식물 재료를 제어 가능하게 가열할 때 하나 이상의 미리 결정된 기화된 양의 약제를 방출하도록 구성되고, 양은 환자에게 약제를 폐 전달할 때, 대상에서 상기 약제에 의해 유도되는 하나 이상의 미리 결정된 약물 운동학 효과 및/또는 하나 이상의 미리 결정된 약물 역학 효과를 달성하도록 세팅된다.
약품 활성제는 고체 또는 액체 형태일 수 있는 것이 이해되어야 하며, 또한 약제는 본원에 설명된 고체 형태의 물질에 함유되는 것에 주의해야 한다. 본 개시의 일부 실시예들에 따르면, 약품 활성제는 열에 의해 기화 가능하고, 이에 의해 열 유도된 기화에 의해 물질로부터 방출될 수 있다.
일부 실시예들에 따르면, 하나 이상의 기화 가능한 활성제를 함유하는 물질은, 예컨대 식물 재료이다. 일부 실시예들에서, 활성제는 천연적으로 발생하는 약제이고, 즉 약제는 식물에서 천연적으로 발생한다(제조된다). 대안적으로, 물질은, 예컨대 하나 또는 그 초과의 천연 식물 재료들, 또는 하나 이상의 기화 가능한 활성제를 포함할 수 있는 합성 재료를 함유하는, 또는 이들로 이루어지는 유기 재료이다. 일부 실시예들에서, 고체 형태의 물질은 천연 또는 유기 소스들, 이를테면 식물들, 균들, 박테리아 등등으로부터 파생되거나 추출되는 복수의 기화 가능한 활성제들을 포함한다.
일부 실시예들에서, 물질은 천연 식물 물질이다. 본 개시의 실시예에서, 식물 물질은 식물 물질의 기화 가능한 활성제를 손상시키지 않으면서 프로세싱된다. 선택적으로, 식물 물질은 거시적(macroscopic) 식물 구조를 보유한다.
MDI 디바이스에 사용되는 물질의 양은 그에 함유된 기화 가능한 약제의 함량들을 기초로 하여, 그리고 그로부터 방출되는 것이 요구되는 미리 결정된 기화된 양을 기초로 하여 결정될 수 있다. MDI 디바이스에 사용되는 물질의 양은 20 내지 500 ㎎, 10 내지 200 ㎎, 9 내지 150 ㎎, 8 내지 100 ㎎, 7 내지 50 ㎎, 5 내지 20 ㎎, 1 내지 10 ㎎, 10 내지 70 ㎎, 10 내지 60 ㎎, 12 내지 50 ㎎, 12 내지 40 ㎎, 15 내지 40 ㎎, 12 내지 30 ㎎ 또는 12 내지 25 ㎎ 의 범위일 수 있다.
용어들 " 약품 활성제", "생물학적 활성제", "활성제" 및 "약제" 는 본원에 상호 교체 가능하게 사용되고, 대상에게 투약될 때, 생리적 또는 심리적 효과를 나타내는, 화합물, 폴리머, 접합물(conjugate) 또는 복합물, 또는 이들의 임의의 조합을 지칭한다. 통상적으로, 약품 활성제 또는 생물학적 활성 물질은, 목표 장기로의 시스템적 경로(예컨대, 혈액, 림프)를 통한 그의 폐 전달시에 바람직한 생리적 또는 심리적 효과를 나타낸다. 약제는 천연 근원 또는 합성일 수 있다. 활성제들의 비제한적인 실시예들은 CNS 활성제들, 화학 요법(chemotherapeutic) 약제들, 진정제 또는 진통제들 및 정신적 약제를 포함한다. 본 개시의 실시예들의 맥락에서, 약품 활성제는 천연적으로 발생하는 물질(예컨대, 본원에 설명된 바와 같이, 천연 식물 물질)에서 발견되는 천연적으로 발생하는 약제이거나 그의 대사물질(metabolite)이다. 이러한 용어들은, 달리 나타내지 않는다면, 2 또는 그 초과의 약제들을 또한 포함한다.
본 개시의 일부 실시예들에 따르면, 방법은 고체 형태의 물질을 가열함으로써 하나 이상의 기화 가능한 약제의 양을 재생 가능하고 정확하게 전달할 수 있는 MDI 를 사용하여 실행된다. MDI 의 이러한 요건들은, 비제한적인 실시예로서, 미국 특허 출원 제 13/997,302 호 또는 WO 2012/085919 에 개시된 MDI 에 의해 충족되고, 이들 모두는 본원에 충분하게 명시되는 바와 같이 그 전체가 인용에 의해 본원에 포함된다.
본 개시의 일부 실시예들에 따르면, MDI 디바이스는 WO 2012/085919 에 설명된 바와 같으며, 그에 설명된 실시예들 중 임의의 하나, 그리고 그의 임의의 조합을 포함하는 디바이스이다.
본원에 사용되는 바와 같은, 용어 "기화된 양" 은 증기 형태인 약제의 양을 지칭하는 반면, 증기 형태/양은 MDI 디바이스의 가열 요소들에 의해 얻어진다. 일부 실시예들에서, 본 개시의 맥락의 기화된 약제의 양은 추정된 양이 아니라 오히려 상기 가열 시의 기화된 실제 양을 나타내는 것을 본원에서 주의해야 한다.
용어 "미리 결정된 기화된 양" 은 MDI 디바이스로부터 일부러 또는 고의적으로 방출되는 양을 지칭하고, 그 크기는, 본원에 설명된 바와 같은, 투여량 및/또는 요법의 선택 또는 디자인에 의해 결정된다. 일부 실시예들의 맥락에서, 용어 "투여량" 은 미리 결정된 기화된 양을 나타낸다. 미리 결정된 기화된 양은 디바이스에 존재하는 이용 가능한 양과 상호 연관되고, 당업자는 디바이스에 존재하는 이용 가능한 양을 미리 측정하거나, 투약 이벤트와 관련하여 디바이스에 존재하는 이용 가능한 양을 측정할 수 있고, 이에 의해 따라서 미리 결정된 기화된 양을 사전 세팅, 리셋, 조절 및/또는 재조절할 수 있다는 것에 주의해야 한다.
최초 투여량 결정 및 디바이스 교정 :
일부 실시예들에 따르면, 방법은 미리 결정된 기화된 양이 환자에게 약제의 미리 선택된(또한 본원에서 미리 결정된 으로 지칭됨) 약물 운동학 프로파일 및/또는 미리 선택된 또는 미리 결정된 약물 역학 프로파일을 나타내도록 선택/제어되도록 수행된다.
일부 실시예들에서, 미리 결정된 기화된 양은 임의로 선택/결정되는 반면, MDI 디바이스는, 활성제의 임의의 소스(물질; 실물 재료, 다른 재료와 식물 재료의 조합 등)를 사용하여, 임의의 횟수의 사용들 및 흡입들에 걸쳐 이러한 양을 일정하고 정확하게 기화하고 전달하도록 구성된다. 일부 실시예들에 따르면, 미리 결정된 기화된 양의 약제는 약제가 그로부터 기화되는 물질의 단위 질량당 약제의 양의 측정을 기초로 하여 결정될 수 있다. 이러한 측정은 표준 과정들에 의해 실행될 수 있으며; 이에 의해 물질의 다양한 배치(batch)들 및 소스들이 물질의 단위 질량당 약제의 상대적인 양에 따라 표준화될 수 있다.
본 개시의 일부 실시예들에 따르면, 미리 선택된 약물 운동학 및/또는 약물 역학 프로파일을 나타냄으로써, 약제의 기화된 양은, 약제를 포함하는 고체 물질의 가열시에 일정하고 정확한 기화된 양의 약제를 방출하도록 구성되는 MDI 디바이스를 사용하여 약제를 폐 전달함으로써 하나 이상의 대상에서 시행된 약물 운동학/약물 역학(PK/PD) 연구들을 기초로 하여 미리 결정되는 것을 의미하는 것을 본원에서 주의해야 한다. 본 개시의 일부 실시예들에 따르면, 미리 선택된 약물 운동학 프로파일을 나타냄으로써, 하나 이상의 바람직한 약물 운동학 프로파일이 확인되었고 하나 이상의 미리 결정된 기화된 양의 약제가 대상에서 바람직한 약물 운동학 프로파일을 실행하는 것이 도시되는 것을 의미하는 것을 본원에서 주의해야 한다. 본 개시의 일부 실시예들에 따르면, 미리 선택된 약물 역학 프로파일을 나타냄으로써, 하나 이상의 바람직한 약물 운동학 프로파일이 확인되었고 하나 이상의 미리 결정된 기화된 양의 약제가 대상에서 바람직한 약물 운동학 프로파일을 실행하는 것이 도시되는 것을 의미하는 것을 또한 본원에서 주의해야 한다.
본 개시의 일부 실시예들에서, 용어들 "미리 선택된" 및 "미리 결정된" 은 용어들 "의도된", "바람직한(desired)" 또는 "바람직한(desirable)", 또는 용어들 "효과적인", "필요한" 및 "치료상" 을 지칭하거나, 또는 이들과 상호 교체 가능하게 사용된다.
바람직한 약물 운동학 프로파일 및/또는 바람직한 약물 역학 프로파일의 확인은, 특별한 대상 또는 그의 그룹에서의 특별한 약품 활성제에 대한 PK/PD 연구들을 시행함으로써 통상적으로 제공된다는 것을 또한 본원에서 주의해야 한다. 고체 샘플의 물질을 가열함으로써 기화된 양의 약제를 제어 가능하게 그리고 재생 가능하게 방출할 때 흡입(폐 전달)에 의해 전달되는, 약품 활성제에 대한 특별한 대상 또는 그의 그룹에서 표준 및 널리 용인되는 PK/PD 연구들을 시행하기 위한 능력은, 예컨대 활성제(들)의 소스로서 식물 재료를 사용할 수 있는, WO 2012/085919 에 개시된 것과 같은 MDI 디바이스에 의해 가능하게(가능하게 됨) 되는 것을 또한 본원에서 주의해야 한다.
일부 실시예들에서, 용어 "미리 결정된 기화된 양" 은 약물 운동학/약물 역학(PK/PD) 데이터를 기초로 하여 결정되는 약제의 양, 즉 하나 또는 그 초과의 환자들에서의 약제에 대한 PK/PD 효과들(파라미터들)을 결정함으로써 결정된 기화된 양을 설명하기 위해 또한 본원에서 사용된다.
일부 실시예들에서, 본원에 규정된 바와 같이 미리 결정된 양을 방출하기 위해 MDI 디바이스를 구성하는 것은, 일부 실시예들에서, 미리 선택된 PK 및/또는 미리 선택된 PD 프로파일을 나타내기 위해 디바이스를 교정하는 것을 의미한다.
본 개시의 실시예들 중 임의의 일부에 따르면, 방법은 대상에서 약제에 의해 유도되는 하나 이상의 약물 운동학 효과 및/또는 하나 이상의 약물 역학 효과를 나타내는 데이터를 기초로 하여 미리 결정된 약물 운동학 효과 및/또는 미리 결정된 약물 역학 효과를 달성하도록 미리 결정된 기화된 양을 조절하는 단계에 의해 실행된다.
일부 실시예들에서, 방법은 대상에서 약제에 의해 유도되는 하나 이상의 약물 운동학 효과 및/또는 하나 이상의 약물 역학 효과를 감시함으로써 지시 데이터를 발생하는 단계를 더 포함한다.
본 개시의 실시예들 중 임의의 일부에 따르면, 방법은, 용어들이 본원에 규정된 바와 같이, MDI 디바이스를 사용하여 환자에게 약품 활성제를 폐 전달함으로써 유도되는, 하나 이상의 약물 운동학 효과 및/또는 하나 이상의 약물 운동학 변수 및/또는 하나 이상의 약물 역학 효과를 감시하고 및/또는 판정하는 단계;
약물 운동학 효과 및/또는 약물 운동학 변수 및/또는 약물 역학 효과를 기초로 하여, 환자에게 약제의 미리 선택된 약물 운동학 프로파일 및/또는 미리 선택된 약물 역학 프로파일을 나타내는 미리 결정된 기화된 양을 판정하는 단계; 및
미리 결정된 기화된 양의 약제를 전달하기 위해 MDI 디바이스를 조절하는 단계에 의해 실행된다.
본원에 사용되는 바와 같은, 어구 "약물 운동학 프로파일" 은 약품 활성제의 신체적 농도, 또는 그의 대사물질(예컨대, 활성 대사물질), 즉, 시간의 함수로서, 화합물이 투약되는 생체의 생리적 시스템(전체 신체, 혈액, 플라즈마, 림프, 조직, 장기 등등)의 약제의 농도 또는 그의 대사 물질을 지칭한다. 통상적으로, 약물 운동학(PK) 프로파일은 화합물의 투약 시점으로부터 화합물이 생체에서 더이상 검출 가능하지 않는 시점 또는 화합물의 투약과 생체에서 더이상 검출 가능하지 않은(예컨대, 배설로 인해) 시간 사이의 시간의 임의의 중간 시간 기간으로 고려되며; 그리하여, PK 프로파일은, 화합물의 유리(liberation), 흡수, 분산, 신진대사 및 배설/분비의 메커니즘들에 의해 영향을 받을 때, 투약과 소실 사이의 특정 화합물의 특정 생리적 시스템의 생체 농도를 설명한다. 각각의 생체, 그리고 생체의 속 내의 각각의 개별 생체가 약제의 투약에 대해 상이하게 반응하기 때문에, PK 프로파일은 상이할 수 있고, 일부 경우들에서 대상과 대상에서 매우 가변적일 수 있고, 현재 생리적 상태, 의료상 문제, 환경 상태들 및 심지어 시각을 기초로 하여 개별 대상 내에서 상이할 수 있다.
본 개시의 일부 실시예들에 따르면, 약물 운동학 프로파일은 이하 중 하나 또는 그 초과를 대상에 제공함으로써 달성된다 :
투여량 - 대상에 투약되는 화합물 또는 약제의 단일 양; 및/또는
요법 - 기간에 있어서 상이하거나 유사할 수 있는, 다양한 시간 간격들로 주어지는, 양이 상이할 수 있거나 유사할 수 있는 복수의 미리 결정된 투여량들. 일부 실시예들에서, 요법은 또한 전달 기간의 시간(예컨대, 약제 투약 기간, 또는 치료 기간)을 포함한다.
대안적으로는, 요법은 미리 결정된 시간 간격들에 주어진 복수의 미리 결정된 복수의 미리 결정된 기화된 양들이다.
PK 프로파일이 시간의 함수로서의 PK 효과(파라미터), 또는 시간의 함수로서 PK 효과들의 조합의 변경에 따라 결정될 수 있다는 것에 주의해야 한다.
PK 프로파일은, 직접적 및/또는 간접적으로 측정된 PK 효과들을 사용하여, 시간 척도의 농도에 대해 통상적으로 평가된다. 예컨대, PK 프로파일은 시간의 함수로서 대상 내의 주어진 약품 활성제의 플라즈마 농도일 수 있다.
본원에 사용되는 바와 같은, 용어 "미리 선택된 약물 운동학 프로파일" 은, 바람직한 것으로서 선택된, PK 프로파일을 지칭한다. 대상에서 바람직한 약물 역학 효과를 달성하는데 효과적인 것으로 발견되었기 때문에, 미리 선택된 PK 프로파일은, (예컨대, 본원에 설명된 바와 같이, 치료 윈도우 내에 대상을 유지하기 위해)각각의 실시예들 중 임의의 하나에 설명된 바와 같이 선택될 수 있다.
본원에 상호 교체 가능하게 사용되는 바와 같은, 용어들 "약물 운동학 파라미터", "약물 운동학 효과"는, 대상 내의 약품 활성제의 존재와 연관된, 대상의 측정 가능하고 수량화 가능한 생리적 효과를 지칭한다. PK 효과들은, 대상 내의 약품 활성제의 흡수, 분산, 신진대사 및 배설(ADME)을 포함하는 생리적 프로세스들의 그룹의 직접 또는 간접 표현들이다.
PK 효과들은, 제한 없이, 통상적으로 이하를 포함한다 :
대상에 대한 약제의 투여량 또는 요법의 투약(전달, 예컨대, 폐 전달) 후에, 특정 생리적 시스템(예컨대, 플라즈마)에서 판정, 측정 또는 평가된 바와 같은, 약제의 농도인 Ct;
대상에 대한 약제의 투약 후에, 특정 생리적 시스템(통상적으로 플라즈마)에서 결정, 측정 또는 평가된 바와 같은, 약제의 피크 농도인 Cmax;
투약과 Cmax의 도달 사이에 지나간 시간인 Tmax;
통상적으로 단일 투여 이후 또는 안정 상태인, 시간의 함수로서 농도 곡선의 적분인, 곡선 아래 영역(AUC0->∞; 0 에서 무한대);
다음 투여량이 투약되기 전 생체의 약제의 최저 농도인 Cmin;
Cmin 가 검출될 때까지, 또는 다음 투여량이 투약될 때까지 지나간 시간인 Tmin;
마지막 관찰된 수량화 가능한 농도인 Clast;
최종 상태 속도 상수인 λz;
약제의 농도가 임의의 선택된 값의 절반에 도달하기 위해 요구되는 시간인 제거 반감기(Elimination half-life)(t½);
약제가 생체로부터 제거되는 속도인 제거 속도 상수(kE);
제거를 상쇄하기 위해 요구되는 투약의 속도인 투약 속도(kin);
단위 시간당 약제의 제거된 플라즈마의 체적인 간극(Clearrance);
약제의 시스템적으로 이용 가능한 분율인 생물학적 이용 가능성(Bioavailability); 및
안정 상태에서의 한 번의 투여량, 또는 한 번의 요법 간격 내의 피크 골(trough) 변동인 변동.
유사한 개별 대상들(사람들의 그룹 내에서, 생물학적 감각이 유사함)의 구성원(대상)의 멤버의 PK 프로파일을 평가하기 위한 공구로서, 구성원의 하위 세트의 PK 프로파일과 상호 연관되는 것이 발견된, PK 변수들이 전체 구성원을 구성하는 개별들 각각에 대한 PK 프로파일을 일반화(추정)하기 위해 사용될 수 있다.
본원에 사용되는 바와 같은, 용어 "약물 운동학 변수" 는 약물 활성제 또는 대상으로의 약물 활성제의 전달 방법에 반드시 의존하는 것은 아닌 대상의 특성을 지칭하며, 대상 내의 활성제의 약물 운동학 및 약물 역학 프로파일들에 영향을 미치는 요인들에 연관된 정보를 제공한다.
약물 운동학 변수들은, 제한 없이, 체중, 신장, 체질량 지수(BMI), 허리-대-엉덩이(waist-to-hip) 비, 지방 제외 체중(LBM), 연령 및 성별, 인종, 배경 질병, 환자 이력(예컨대, 약제 또는 다른 약제들에 대한 이전의 노출) 및 병행하는 치료를 포함한다. PK 변수들은 각각의 개별 대상의 유전적 및 후생적(epigenetic) 조성에 의존하고, 따라서 특정 정도의 정확성으로 개별 대상의 PK/PD 프로파일들을 예측하는데 사용될 수 있는 것이 이해된다. 하지만, 약품 활성제의 투약을 기초로 한 치료의 개인화/개별화는 통상적으로 개별 대상에 대한 투여량 및 요법을 결정하는데 사용되는 개인 PK/PD 효과들/파라미터들 데이터 획득을 기초로 한다. 일반적으로, 폭넓은 구성원에 대해 설정된 평균 파라미터들로부터의 개별 파라미터들의 편차는 현저하게 작다.
본 개시의 일부 실시예들의 맥락에서, 용어 "치료" 는 : 주어진 투여량에서의 약제의 단일 폐 투약; 동일한 또는 상이한 투여 간격들에서의 동일한 또는 상이한 투여량으로 주어진(요법), 약제의 폐 투약들의 고정된 그리고 제한된 시리즈; 제한된 시리즈들, 하지만 치료의 계획된 종료 없이(연속적인 치료) 투약되는 만성 치료; 및/또는 이들의 임의의 조합 중 임의의 하나를 지칭한다. 통상적으로, 미리 결정된 간격들에서 주어진 미리 결정된 투여량들의 시리즈는 본원에서 치료 요법, 또는 요법으로서 지칭된다.
본원에 나타낸 방법의 일부 실시예들에 따르면, 약제의 폐 전달은 단일 흡입 세션에서 MDI 디바이스에 의해 방출되는 하나의 미리 결정된 기화된 양으로서 전달되는 단일 투여량을 포함하거나 투여량은 몇몇의 동반적인 흡입들로서 환자에게 투약될 수 있다. 대안적으로, 하나 또는 그 초과의 미리 결정된 기화된 양으로 각각 투약되는, 그리고 미리 결정된 시간 간격들로 주어지는, 투여량들의 시리즈는 본원에서 요법으로 지칭된다. 요법은 따라서, 미리 결정된 시간 간격들에서, 하나 또는 그 초과의 미리 결정된 기화된 양들로 투약되는, 하나 또는 그 초과의 투여량들에 의해 규정되고, 미리 결정된 기화된 양들, 투여량들 및 시간 간격들 각각은 동일하거나 상이할 수 있다.
본 개시의 실시예들의 맥락에서, 주어진 약품 활성제의 PK 프로파일은, 그에 의해 약제가 환자에게 투약되는 투여량 및/또는 요법의 결과이거나, 또는, 대안적으로는, 일부 실시예들에 따르면, PK 프로파일은 환자 내의 약제의 구체적인, 미리 선택된 또는 다르게는 바람직한 약물 역학 프로파일을 제공하기 위한 수단이다.
본원에 사용되는 바와 같은, 용어 "약물 역학 프로파일" 은 시간의 함수로서 대상 내의 약품 활성제의 효과를 지칭한다. 따라서, 용어 "약물 역학 프로파일" 은 약품 활성제의 투약시에, 시간의 함수로서 생체의 반응들 및 모든 생물학적 표현들의 합을 지칭한다. 약물 역학 프로파일은 통상적으로, 임의의 주어진 시점에서의 약물 운동학 효과(들), 또는 임의의 주어진 시점에 걸친, 환자에서의 약제의 약물 운동학 프로파일의 직접 또는 간접적 결과이다.
약물 역학 프로파일은 시간의 함수로서 직접적으로 및/또는 간접적으로 미리 결정된 약물 역학 효과(들)의 변경/변화를 나타낸다.
본원에 상호 교체 가능하게 사용되는 바와 같은, 용어들 "약물 역학 파라미터", "약물 역학 효과" 는, 대상에 대한 약제의 투약시에 대상에서 드러나는, 대상 및 약품 활성제에 연관된 효과들의 그룹을 지칭한다. 통상적으로, 약물 역학 파라미터들은 대상의 PK 변수들 및 대상의 PK 효과들에 의존한다.
약물 역학 파라미터들은, 제한 없이, 치료상 (바람직한)효과(예컨대, 개인적으로 지각된 치료상 효과), (바람직하지 않은)부작용(예컨대, 개인적으로 지각된 부작용)에 의해, 그리고 생체지표(치료상 효과 및/또는 부작용을 나타냄)의 레벨의 판정에 의해, 이러한 용어들이 이후에 설명되는 바와 같이, 통상적으로 결정될 수 있다. 본 개시의 일부 실시예들에 따르면, 미리 선택된 (바람직한)약물 역학 프로파일일 수 있는 약물 역학 프로파일은, 주어진 대상에서 주어진 약제의 치료 윈도우에 의해, 이러한 용어가 본원에 규정되는 바와 같이, 규정된다.
약물 역학(PD) 프로파일은, 무 반응으로부터, 바람직한 치료상 효과의 시작(치료상 효과 역치 아래)에 걸쳐, 치료 윈도우를 통하여, 부작용의 시작(부작용 역치 위)에 걸쳐, 그리고 독성 효과까지 이르는 척도의 시간 의존 평가 및/또는 측정이다.
본 개시의 일부 실시예들에 따르면, 폐 전달 및/또는 PK/PD 연구(임의의 약물 운동학 및/또는 약물 역학 파라미터들의 측정)는 :
심박수, 산소 레벨(SpO2), 혈압, 호흡수 및 체온으로 이루어지는 그룹으로부터 선택되는 활력 징후(vital sign);
강제 날숨량(FEV1), 최대 중간 날숨 유량(MMEF), 일산화탄소에 대한 폐의 확산 능력(DLCO), 강제 활력 능력(FVC), 총 폐 능력(TLC) 및 잔여 체적(RV)으로 이루어지는 그룹으로부터 선택되는 폐 기능;
헤모글로빈 레벨, 헤마토크릿 비(hematocrit ratio), 적혈구 수, 백혈구 수, 백혈구 차이 및 혈소판 수로 이루어지는 그룹으로부터 선택되는 혈액학 마커;
프로트롬빈 시간(prothrombin time), 프로트롬빈 비(PR) 및 국제 정상화 비(INR)로 이루어지는 그룹으로부터 선택되는 응고 파라미터;
크레아티닌 청소(creatinine clearance;CCr), 혈액 우레아(urea) 질소 레벨(BUN) 및 사구체 여과율(glomerular filtration rate; GFR)로 이루어지는 그룹으로부터 선택되는 신장 기능 마커; 및
아스파라진산 아미노전이효소(aspartate aminotransferase; AST) 레벨, 혈청 글루타민 옥살아세트산 아미노전달효소(serum glutamic oxaloacetic transaminase; SGOT) 레벨, 알칼리 인산 분해효소(alkaline phosphatase) 레벨 및 감마-글루타밀 전이효소(ga㎜a-glutamyl transferase ; GGT) 레벨을 포함하는 그룹으로부터 선택되는 간 기능 마커로 이루어지는 그룹으로부터 선택되는 하나 이상의 부가적인 파라미터를 감시하는 동안 선택적으로 시행될 수 있다.
하나 또는 그 초과의 대상들에 대하여 시행된, 이러한 PK/PD 연구의 결과들은, 약품 활성제의 폐 전달을 위해 구성된 MDI 디바이스에 의해 일단 투약되는, 특별한 환자에게 약제의 최초 미리 선택된 약물 운동학 프로파일 및/또는 최초 미리 선택된 약물 역학 프로파일을 발생할, 최초 미리 결정된 기화된 양의 하나 이상의 약품 활성제를 판정하는데 따라서 사용될 수 있고, 유사한 일정한 최초 결과들을 달성하기 위해 최초 미리 결정된 기화된 양을 전달하도록 유사한 MDI 디바이스들을 교정 및 사전 세팅하는데 또한 사용될 수 있다.
PD 효과들 및 프로파일들은 또한, 연령, 체중 등과 같은 하나 또는 그 초과의 특정 기준 및 변수들이 선택적으로 고려될 때, 하나의 대상에서 주어진 활성제에 의해 유도되는 PD 효과가 다른 대상에서의 약제의 PD 효과를 추론할 수 있다는 접근을 기초로 하여, 구성원과 연관된 통계적 데이터를 기초로 하여, 이러한 용어가 PK 효과들의 맥락에서 상기에 본원에 지칭된 바와 같이, 결정되거나 또는 추정될 수 있다.
본원에 나타낸 바와 같이, 미리 결정된 기화된 양으로서 하나 이상의 활성제의 기화 및 전달에서 흡입기 디바이스의 정확성 및 일정함은 하나 또는 그 초과의 대상들에서 PK/PD 연구들을 시행하는데 흡입기 디바이스가 사용되는 것을 가능하게 한다. 이러한 연구들은 PK/PD 효과들을 정확하고 일정하게 기록하기 위한 능력을 기초로 한다.
따라서, 식물 재료에 있는 하나 이상의 약품 활성제를 대상으로 폐 전달하는 단계에 의해 유도되는, 하나 이상의 약물 운동학 효과 및/또는 하나 이상의 약물 역학 효과를 기록하는 방법이 제공되고; 방법은 이하 :
식물 재료를 제어 가능하게 가열할 때 미리 결정된 기화된 양을 기화하도록 구성되는 계량된 투여량 흡입기 디바이스로부터 대상으로 미리 결정된 기화된 양의 약제를 폐 전달하는 단계;
선택적으로, 폐 전달하는 단계 전에, 폐 전달하는 단계 동안 및/또는 폐 전달하는 단계 후에 미리 결정된 시간 간격들로 대상의 하나 이상의 약물 운동학 효과를 판정하는 단계;
폐 전달하는 단계 전에, 폐 전달하는 단계 동안 및/또는 폐 전달하는 단계 후에 미리 결정된 시간 간격들로 대상의 하나 이상의 약물 역학 효과를 판정하는 단계에 의해 실행되고,
약물 역학 효과는 바람직한 효과, 바람직하지 않은 효과, 치료상 효과, 부작용 및 생체지표의 레벨로 이루어지는 그룹으로부터 선택된다.
개인화 :
상기에 논의된 바와 같이, 일부 PK/PD 연구들 또는 그의 일부 부분들은, 평균을 내거나 투여량 및/또는 요법 데이터를 표준화하는, 구성원 파라미터들 및 집단들을 기초로 하는 반면, 실제로 PK/PD 프로파일은 환자와 환자 사이에서, 그리고 심지어 개별 환자 내에서도, 현재의 생리적 상태, 심적 상태, 의료상 문제 및 환경 상태들에 의존하여 다를 수 있다. 따라서, 미리 결정된 기화된 양의 약제(사전 세팅된 투여량 및/또는 요법)는 임의의 주어진 시간 및 임의의 개별 이유들에 대하여 특별한 개인에 대하여 부적절한 것이 발견될 수 있다. 그리하여, 주어진 개인에 대한 최적의 치료를 제공하기 위해, 본원에 나타낸 임의의 방법들에서, 약물 운동학 및/또는 약물 역학 파라미터 및/또는 변수들 각각은, 미리 결정된 기화된 양이 환자에 대해 개별적으로 도출되도록, 개별 환자에 대해 또한 결정될 수 있다.
본 개시의 일부 실시예들에 따르면, 환자가 환자의 개인/개별 파라미터들 및 변수들을 기초로 하여 결정되지 않은 최초 미리 결정된 기화된 양을 사용하여 폐 전달을 시작할 수 있지만, 방법은 환자의 개인 파라미터들 및 변수들이 미리 결정된 기화된 양의 결정에 고려되는 선택적 단계를 포함하는 것에 주의해야 한다. 따라서, 본 개시의 실시예들 중 임의의 일부에 따르면, 방법은 미리 선택된 PK/PD 프로파일을 제공하는 미리 결정된 기화된 양의 개인화 단계를 포함할 수 있다. 이하에 나타낸 개인화 단계는 MDI 디바이스의 사전 교정을 대체할 수 있거나; MDI 디바이스의 교정 후의 보조 단계일 수 있다.
따라서, 약물 운동학 효과(들) 및/또는 약물 운동학 변수(들) 및/또는 약물 역학 효과(들)는, 미리 결정된 기화된 양이 그 환자에 대하여 개인적으로 결정되도록, 개별 환자에 대하여 독립적으로 결정된다. 개인 약물 운동학 파라미터는 환자에서의 약제의 농도를 감시함으로써(예컨대, 혈액 샘플들 및/또는 다른 수단을 사용하여) 환자의 PK 연구를 시행함으로써, 또는 이 환자의 PK/PD 프로파일들에 영향을 가질 수 있는 개인 PK 변수들 및 다른 개인 변수들을 기초로 하여 계산을 적용함으로써 직접적으로 얻어질 수 있는 것을 본원에서 주의해야 한다.
대안적으로, 본 개시의 실시예들 중 임의의 일부에 따르면, 방법은 최초 미리 결정된 기화된 양의 약제의 폐 전달이 미리 선택된(바람직한) 약물 역학 및/또는 약물 운동학 프로파일을 나타내는지를 판정하기 위해 개별 대상의 하나 이상의 개인 약물 역학 효과 및/또는 약물 운동학 효과를 수집, 관찰 또는 그렇지 않다면 감시 및 결정하는 단계;
미리 결정된 기화된 양의 약제의 폐 전달이 미리 선택된/결정된 약물 역학 및/또는 약물 운동학 프로파일을 나타내지 않는다면, 미리 선택된 약물 역학 및/또는 약물 운동학 프로파일을 나타내는 조절된 기화된 양의 약제를 결정하는 단계; 및
조절된 기화된 양을 전달하기 위해 디바이스를 조절, 리세팅, 재교정 또는 그렇지 않다면 재구성하는 단계를 포함할 수 있으며, 이에 의해, MDI 디바이스를 재구성하는 단계시에, 조절된 기화된 양은 이제 미리 결정된 기화된 양이다.
본 개시의 일부 실시예들에 따르면, 폐 전달의 개인화 및/또는 PK/PD 연구는, 본원에 설명된 바와 같이, 하나 이상의 부가적인 생리적 파라미터를 감시하면서 선택적으로 시행될 수 있다. 선택적으로, 대상에서 약제에 의해 유도되는 하나 이상의 약물 운동학 효과 및/또는 하나 이상의 약물 역학 효과를 감시하는 단계는, 폐 전달 전에, 폐 전달 동안 및/또는 폐 전달 후에 미리 결정된 시간 간격들로 실행된다.
일부 실시예들에 따르면, 약물 운동학 효과 및/또는 약물 역학 효과를 감시하는 단계는, 본원에 나타낸 흡입기 디바이스와 연관된, 제어기와 통신하는 하나 이상의 센서로부터, 이러한 용어들이 이하에 논의되는 바와 같이, 대상의 이러한 효과들을 나타내는 데이터를 수신함으로써 실행된다.
개인 약물 역학 파라미터는 개별 환자에서 얻어진 및/또는 측정된 개인적으로 지각된 치료상 효과, 개인적으로 지각된 부작용 및 생체지표(의 레벨 또는 존재)일 수 있는 것에 주의해야 한다. 일부 실시예들에 따르면, 개인적으로 지각된 치료상 효과, 개인적으로 지각된 부작용 및/또는 생체지표의 획득/결정은 환자에 의해 자발적으로, 또는 자동 수단에 의해 무심결에 시행될 수 있다. 방법은, 그의 일부 실시예들에 따르면, 그 후 개인 약물 역학 파라미터를 기초로 하여 조절된 기화된 양의 약제를 결정하는 단계, 그리고 조절된 기화된 양을 전달하기 위해 디바이스를 재구성하는 단계에 의해 시행되고; 이에 의해 조절된 기화된 양은 미리 결정된 기화된 양이다. 다시 말하면, 조절될 기화된 양은, 일반적인 구성원에 대해 결정되고 구성원 PK 변수들을 사용하는 미리 결정된 기화된 양이 투약된 후에, 개별 환자에 대해 얻어진 개인 야물 역학 파라미터들을 기초로 하는, 개인화된 미리 결정된 기화된 양이다. 대안적으로, 예상된 반응은 사용자의 신원을 확인하기 위한 파라미터로서 사용될 수 있다. 예컨대, 사용자는 투약 이전 및/또는 이후 주어진 시간에서 작업을 수행하도록 지시되고, 측정된 값은, 선택적으로는 유사한 상황들 하에서, 동일한 사용자에 대해 기록된 비교 가능한 예상된 값과 비교된다.
개인적으로 지각된 효과 :
"개인적으로 지각된 효과" 는 환자의 신체 내의 주어진 약제 또는 치료의 효과와 연관된 환자의 주관적인 평가이다. 개인적으로 지각된 효과는 개인적으로 지각된 치료상 효과 또는 개인적으로 지각된 부작용 중 하나 또는 그 초과를 포함할 수 있다.
정신적 효과는 선택적으로는 환자에 의해 지각될 수 있는 증상에 대응한다. 일부 경우들에서, 정신적 효과는 환자에 의해 정확하게 지각되지 않을 수 있는 것에 주의해야 한다. 정신적 증상들의 실시예들은, 제한 없이, 편집증, 불안, 공황 발작, 다행증, 거짓 환각(pseudo-hallucinatory), 진정(sedation), 의식 지각 변화, 즐거움(joviality), 상위 인지 및 자기 성찰, 강화된 회상(우발적 기억), 기억 상실증, 호색 변화, 감각의 인식의 변화 및 성욕의 변화, 어지러움, 운동 실조, 다행증, 지각 변경, 시간 왜곡( temporal distortion), 일상 감각 경험들의 강화, 단기 기억, 및 주의, 장애성 반응, 전문화된 행동, 구두 유창함, 의존성 멜랑꼴리 및 우울증을 포함한다.
신체적 효과는 때때로 환자에 의해 지각될 수 있는 또는 그에 의해 측정될 수 있는 증상에 대응한다. 신체적 증상들에 대한 실시예들은, 제한 없이, 통증, 편두통, 입안 건조 및 차가운 또는 뜨거운 손들 및 발들의 감각, 증가된 심박수, 증가된 대뇌 혈류(예컨대, 편두통 증상들, "머리 압력"), 기관지 통로들의 확장(예컨대 기침 및 호흡 곤란), 혈관들의 확장(예컨대, 떨림, 피부 적색화, 홍조), 눈의 적색화 및 동공 확장, 입안 건조, 갈증, 허기 또는 음식 갈망을 포함한다.
바람직한 효과들 - 치료상 효과들 :
"개인적으로 지각된 치료상 효과" 는 환자의 신체 내의 주어진 약제의 유익한(바람직한) 효과와 연관된 환자의 주관적인 평가이다. 일부 실시예들에서, 바람직한 효과는 증상의 완화 및/또는 의료상 문제의 원인의 경감을 포함한다. 예컨대, 바람직한 치료상 효과가 통증의 경감으로서 규정된다면, 환자는 통증 척도 평가 프로토콜에 의해 통증의 레벨을 보고할 수 있다. 통증 척도 프로토콜은 환자의 통증 세기 및/또는 다른 피쳐들을 측정한다. 본 개시의 실시예들의 맥락에서, 통증 척도 프로토콜은 자체 보고(주관적), 관찰 및/또는 환자에 의해 제공되는 행동 데이터를 기초로 하는 반면, 생리적 데이터는 생체지표들의 정의하에, 즉 객관적인 데이터에 속한다. 일반적으로, 환자에 의한 모든 개인적으로 지각된(주관적인) 평가들은 치료의 자체 적정(self-titration) 및 개인화를 위한 피드백으로서 사용될 수 있다.
개인적으로 지각된 치료상 효과는, 환자가 치료되고 있는 의료적 상태의 증상에, 직접적으로 또는 간접적으로 연관되거나 또는 대응할 수 있다. 일부 경우들에서, 환자는 증상의 지각된 레벨의 변경을 지각할 수 있고, 의료상 문제의 증상이 경감될 때(증상의 레벨의 감소), 사람은 이러한 변경을 치료 동안 전달된 약제의 치료상 효과로서 지각한다. 그리하여, 실시예들에 따르면, 개인적으로 지각된 치료상 효과는, 통증, 편두통, 우울증, 인지 기능 결핍, 주의 결핍, 과다 활동, 불안 장애들, 설사, 구역질, 구토, 불면증, 섬망(delirium), 식욕 변화들, 성적 기능 장애, 경직, 증가된 안구내 압력, 방광 기능 장애, 틱(tic)들, 투렛(Tourette) 증상들, 외상후 스트레스 장애(post traumatic stress disorder; PTSD) 증상들, 염증성 장 질병(infla㎜atory bowel disease; IBD) 증상들, 과민성 대장 증후군(irritable bowel syndrome; IBS) 증상들, 고혈압(hyper tension), 출혈 증상들, 패혈 및 심장성 쇼크, 약물 중독 및 갈망, 금단 증상들, 떨림 및 다른 운동 장애 증상들과 같은, 하지만 이에 제한되지 않는 증상의 레벨의 감소에 대응한다.
일부 실시예들에서, 개인적으로 지각된 치료상 효과는, 환자가 치료되고 있는 의료상 문제의 증상에, 직접적 또는 간접적으로 연관되거나 대응하지 않는, 하지만 그럼에도 불구하고 이러한 증상에 대한 환자의 경험에 대해 유익한 효과를 포함할 수 있다. 예컨대, 증상이 불편함(예컨대 통증 또는 구역질)의 형태를 포함할 때, 환자는 불편함이 덜 두드러지거나 더 견딜 수 있는 정신 작용 상태로부터 도움을 받을 수 있다. 이러한 바람직한 효과의 일 실시예는 통증 동안 일시적으로 적당한 무감각을 야기하는 것이다. 일부 실시예들에서, 동일한 효과는 그의 정도 및/또는 그의 타이밍 및/또는 다른 상황들에 의존하여 치료적이거나 부작용일 수 있다.
바람직하지 않은 효과들 - 부작용들 :
"개인적으로 지각된 부작용" 은 치료되고 있는 의료상 문제와 반드시 연관되지는 않은 바람직하지 않은 증상의 발생 및/또는 레벨의 증가와 연관되는데, 이는 개인적으로 지각된 부작용이 환자에게 전달되는 약품 활성제의 약물 운동학 파라미터에 의해, 직접적 또는 간접적으로 야기되기 때문이다.
일부 실시예들에 따르면, 개인적으로 지각된 바람직하지 않은 효과는 심적 효과, 정신적 효과 및/또는 신체적 효과일 수 있고, 심적 및/또는 정신적 효과는 대부분 지각, 인식, 인지 및 행동 효과들을 포함하는 CNS 활동과 주로 관련되고, 신체적 효과는 모든 다른 신체적 시스템들과 관련되고, 제한 없이, 위장, 신경, 심장혈관, 경련, 내분비 효과들 등을 포함한다.
개인적으로 지각된 부작용은 환자의 신체 내의 주어진 약제의 부작용과 연관된 환자의 주관적인 평가이다. 일반적으로, 환자에 의한 모든 개인적으로 지각된(주관적인) 부작용 평가들은 치료 및 자체 적정의 개인화를 위한 피드백으로서 사용될 수 있다.
생체지표들 :
효과의 지각이 효과의 주관적인 평가이고, 통상적으로 수량화하기 복잡한 반면, 생체지표는 더 객관적이고 통상적으로 효과의 수량적 평가를 측정 가능하다. 따라서, 본원에 사용되는 바와 같은, 용어 "생체지표" 는 주어진 시점에서의 PD 프로파일의 측정 가능한 지표이고, 통상적으로 치료상 효과 및/또는 부작용의 직접 및/또는 간접적인 신체적, 생물학적 및/또는 화학적 징후로 이루어진다. 다시 말하면, 생체지표는 의료상 문제의 상황, 의료상 문제의 상황에 대한 특별한 약제의 효과 또는 생체의 다른 생리적 상태의 지표로서 사용될 수 있는 임의의 객관적인 측정 가능한 양이다. 치료상 효과/부작용들의 일부는 단지 수량적으로 평가될 수 있고, 일부는, 예컨대 성능 시험을 적용하는 것에 의해 장애성 반응을 측정함으로써 간접적으로 평가될 수 있는 것에 주의해야 한다.
본 개시의 실시예들의 맥락에서, 생체지표들은 침습적으로 검출되는 생체지표들의 그룹과 비침습적으로 검출되는 생체지표들의 그룹으로 분할된다. 일반적으로, 임의의 수단, 관찰 측정, 센서 측정 등에 의해 환자에서 수집되는 모든 생체지표 데이터(객관적)는 치료 및 자체 적정의 개인화를 위한 피드백으로서 사용될 수 있다. 일부 침습적으로 검출되는 생체지표들은 비침습적으로 검출되고 측정될 수 있고 그 역도 가능한 것에 주의해야 한다.
비침습적으로 검출되는 생체지표들의 실시예들은, 제한 없이, 심박수, 산소화 레벨(SpO2), 혈압, 호흡수, 체온, 흡입 체적, 얼굴 표정들, 비자발적인 근골격 반응들(운동 실조, 떨림, 근육 수축들, 경련들, 연축(spasm)들 등), 자발적인 운동 기능들, 발한, 눈-손 협응, 눈 혈관 팽창, 결막 및/또는 공막의 적색화, 안구내 압력의 변동들, 동성빈맥(sinus tachycardia), 심장 부정맥들, 피부 전도성/임피던스 레벨들, 발작들, 근전도검사(EMG), 심전도(ECG), 광-용적맥파(photo-plethysmogram; PPG), 전기 피부 반응(GSR), 블루-브라운 시각 억제(Blue-Brown visual inhibition), H-마스크 시각 억제, 청각 잠재적 억제(Auditory Latent inhibition), 시각 잠재적 억제(Visual Latent inhibition), 스트룹 색상 단어(Stroop color word), 단순 반응(Simple reaction)(충돌 작업), 인지 세트 스위칭(Cognitive Set switching), 논리적 추론(Logical reasoning), 의사 결정 시간(Decision making time), 신속한 정보 처리(Rapid info processing), 지각 미로(Perceptual maze), 모의 운전(Simulated driving), 시각적 검색(Visual search), 시간 추정(Time estimation), 시간 지각(Time perception), 시각적 검색(Visual search), 주의적 검색(Attentional search), 기호 복사(Symbol copying), 문자 취소(Letter cancellation), 알파벳 줄긋기(Alphabetic cross-out), D2 취소, 브릭큰캠프(Brickenkamp) D2, 디짓 복사 시험(digit copying test; DDCT), 기호-디짓 대체(symbol-digit substitution; SDST), 디짓-기호 대체 시험(digit-symbol substitution test; DSST), 디짓 경계(Digit Vigilance), 경계(Vigilance), 청각 경계 시험(Auditory vigilance test), 웨스네스/와버튼(Wesnes/Warburton) 경계 시험, 신속한 정보 처리(Rapid info processing), CRT+추적 분할된 주의(Tracking Divided attention), 선택적 주의(Selective attention), 집중된 주의 작업(Focused attention Task), 감정적 주의 작업(Emotional attention Task), 청각 플러터 융합(Auditory Flutter fusion), 플래시 융합(Flash fusion), 임계 플리커 융합(critical flicker fusion; CFF), 지속적 주의(Continuous attention), 쌍대 연상 학습(Paired associate learning), 단어 목록 학습(Wordlist learning), 15 단어 시험, 입문 컨디셔닝(Introductory conditioning), 지연된 단어 리콜(Delayed word recall), 지연된 단어 인식(Delayed word recognition), 지연된 그림 인식(Delayed picture recognition), 단어 표현(Word presentation), 단어 인식(Word recognition), 수치 작업 기억(Numeric working memory), 수치 기억(Numerical memory), 기억 스캐닝(Memory scanning), 청각 브라운/피터슨(Auditory Brown/Peterson), 시각 브라운/피터슨(Visual Brown/Peterson), 시각적 공간 기억(Visual spatial memory), 조각화된 그림 시험(Fragmented picture test), 파울리 시험(Pauli test), 블록 범위(Block Span), 디짓 범위(Digit span), 디짓 범위(Digit Span)(앞으로), 디짓 범위(뒤로), WAIS 어휘(vocabulair), WAIS 유사성 단어 유창함(Word fluency), 구두 유창함(Verbal fluency), 수행 시간(Performance time)(지연된 단어 인식(Delayed word recogn.)), 수행 시간(Performance time)(수치 작업 기억(Numeric working memory)), 수행 시간(Performance time)(디짓 경계(Digit vigilance)), 수행 시간(Performance time)(신속한 정보 처리(Rapid info processing)), 수행 시간(Performance time)(지연된 그림 인식(Delayed picture recognition)), 수행 시간(Performance time)(시각적 정보 처리(Visual information processing)), 단순 반응 시간(Simple ReactionTime) CRT, 복잡한 RT 시각(Complex RTvisual), 시각적 선택(Visual choice) RT, VRT, 시각적 반응 속도(Visual response speed), ART, 음향(Acoustic) RT, 와이어 미로 추적(Wire Maze Tracing), 아르키메데스 나선형(Archimedian spiral), 임계 추적 작업(Critical tracking task), 트레일 제작(Trail making), 추적 복잡성(Tracking Complex), 위너 게라에트 추적(Tracking Wiener Geraet), 폐쇄 유연성(Flexibility of closure), WAIS 블록 디자인, WAIS 그림 비교, 디짓 복사, 조작 모터(Manipulative motor), 소근육 운동(Feinmotorik), 도표적 분석(Graphological analysis), 태핑(tapping), 손 팔 가로 리치 조정(Hand arm lateral reach coordination), 시각적 팔 무작위 리치(Visual arm random reach), 운동 제어&조정(Motor control & coordination), 운동 행동(Motor behavior) 및 EEG 를 포함한다.
대마로부터 비롯되는 약품 활성제들의 맥락에서, 비침습적으로 검출되는 생체지표들의 포괄적인 설명들은, 제한 없이, Zuurman, L. 등에 의한 연구[British Journal of Clinical Pharmacology, 2009, 67(1), 페이지 5-21]를 포함하고, 이는 여기서 전체가 명시되는 바와 같이 인용에 의해 본원에 포함된다.
본 개시의 일부 실시예들의 맥락에서, 개인적으로 지각된 바람직한/치료상 효과 및/또는 개인적으로 지각된 바람직하지 않은 효과/부작용의 평가, 관찰 또는 기록은, 최초 교정 동안 미리 결정된 기화된 양의 규정을 위해, 및/또는 치료에 사용되는 디바이스의 자체 적정 또는 개인화 동안 양을 조절하기 위해 PD 효과들의 감시를 시행하기 위해 비침습적 생체지표가 환자 또는 의사에게 이용 가능하지 않을 때를 포함하는, 임의의 시간에 사용될 수 있다. 대안적으로, 사용자 또는 의사는 임의의 이유로 비침습적 생체지표를 사용하지 않는 것을 선택할 수 있다. 선택적으로, 침습적 생체지표 측정 디바이스는, 특히 이미 환자 내에 또는 환자에게 설치된 경우, 환자에게 약제에 의해 유도되는 하나 이상의 약물 운동학 효과 및/또는 하나 이상의 약물 역학 효과의 양을 감시하기 위해 사용될 수 있으며, 이 디바이스는 접속될 수 있고 요구되는 정보를 제공할 수 있다. 일부 실시예들에서, 지각된 효과, 비침습적 생체지표 및 침습적 생체지표 중 2 이상이 하나 또는 그 초과의 약품 활성제들에 의해 사용자에게 유도되는 동일한 또는 상이한 PD 효과들을 측정 및/또는 추정하는데 사용된다. PD 효과들을 감시하기 위한 센서들은 오프 라인(off-line) 또는 실시간으로 미리 결정된 기화된 양의 약제를 결정 및/또는 조절하기 위한 수동 및/또는 자동 피드백 프로세스의 일부로서 사용될 수 있다.
본원에 사용되는 바와 같은, 용어 "실시간" 은 이벤트 또는 이벤트들의 시리즈에 대한 참조(기록, 검출, 측정, 보고, 묘사, 반응 등)를 지칭하고, 참조는 이벤트(들)에서와 본질적으로는 동일한 시간 및/또는 동일한 속도에서 발생한다. "본질적으로 동일한 시간 및/또는 동일한 속도에서" 에 의해, 단일 이벤트 및 그의 대응하는 참조는, 0 내지 30 분(0 - 30 분), 0 - 20 분, 0 - 10 분, 0 - 5 분, 0 - 1 분, 0 - 45 초, 0 - 30 초, 0 - 20 초, 0 - 10 초, 0 - 5 초, 0 - 1 초, 0 - 750 밀리초, 0 - 500 밀리초, 0 - 250 밀리초, 0 - 100 밀리초, 0 - 50 밀리초, 0 - 10 밀리초 또는 0 - 1 밀리초 사이의 범위인 반응 시간에 의해 일시적으로 분리되는 것을 의미한다.
선택적으로, "실시간" 은 이벤트 또는 이벤트들의 시리즈에 대한 참조(기록, 검출, 측정, 보고, 묘사, 반응 등)를 지칭하고, 참조는 본질적으로는 약제의 투약과 투약된 약제에 의해 대상에서 유도되는 하나 이상의 약물 역학 효과의 소실 사이에서 발생한다. 일부 실시예들에서, "실시간" 은, 활성제의 투약과 투약된 약제에 의해 대상에서 유도되는 하나 이상의 약물 역학 효과의 소실 사이에서 발생하도록 계획된 2 개의 약물 전달 흡입 이벤트들 사이에서 발생하는 이벤트 또는 이벤트들의 시리즈에 대한 참조를 지칭한다. 선택적으로, "실시간" 이벤트 또는 이벤트들의 시리즈는 앞선 약물 전달 흡입 이벤트의 하나 또는 그 초과의 효과(들)를 나타내는 데이터에 따른 추후의 약물 전달 흡입 이벤트의 타이밍 및/또는 양을 조절하는 단계를 포함한다. 일부 실시예들에서, 이러한 소실은, 경우에 따라 효과가 주어진 센서에 의한 검출 미만 및/또는 사용자에 의해 지각 미만인 정도에 도달한 것을 의미한다.
본 발명의 실시예들의 맥락에서, 용어 "실시간 측정" 은 센서와 통신하여 대상에서 일어나는 이벤트에 반응하는 센서에 의해 이루어지는 참조를 지칭한다. 일부 실시예들에서, 실시간 측정은 대상과 통신하는 지정된 센서에 의한 약물 역학 효과의 연속적인, 산발적인, 정기적인 또는 시스템적인 감시, 보고, 기록, 분석, 프로세싱, 프리젠팅, 디스플레잉 및 전달이다.
일부 PD 효과들, 이를테면 자체 보고된 증상의 레벨은 본질적으로 주관적인 반면, 일부 PD 효과들의 판정은 객관성을 부여하기 위해 또는, 통증 척도들의 경우에서와 같이, 대상들의 구성원 간에 일반화될 수 있는 비교 척도를 적어도 제공하기 위해 표준화되고, 통증 레벨의 변경은 PD 효과로서 고려된다.
통증 척도 프로토콜들은 다양한 형태들로 나오고 신생아들, 유아들, 어린이들, 청소년들, 성인들, 장년들 및 소통이 악화된 사람들에게 이용 가능하다. 통증 척도 프로토콜들에 대한 실시예들은, 제한 없이, 엘더 헤이 트리아게 통증 점수(Alder Hey Triage Pain Score), 행동 통증 척도(Behavioral Pain Scale, BPS), 간단한 통증 목록(Brief Pain Inventory, BPI), 비구두적 통증 지표들의 체크리스트(Checklist of Nonverbal Pain Indicators, CNPI), 중환자 관리 통증 관찰 공구(Critical-Care Pain Observation Tool, CPOT), 편안함 척도(COMFORT scale), 달라스 통증 설문(Dallas Pain Questionnaire), 설명어 차이 척도(Descriptor differential scale, DDS), 통각계 통증 지수(Dolorimeter Pain Index, DPI), 에드몬톤 증상 평가 시스템(Edmonton Symptom Assessment System), 얼굴 통증 척도-개정됨(Faces Pain Scale - Revised, FPS-R), 얼굴 다리 활동 울음 달램 척도(Face Legs Activity Cry Consolability scale), 르퀴즈네 알고펑셔널 지수(Lequesne algofunctional index), 맥길 통증 설문(McGill Pain Questionnaire, MPQ), 목 통증 및 장애 척도(Neck Pain and Disability Scale -NPAD), 수치 11 포인트 박스(Numerical 11 point box, BS-11), 수치 등급 척도(Numeric Rating Scale, NRS-11), 오스웨스트리 장애 지수(Oswestry disability index, ODI), 완화 진료 결과 척도(Palliative Care Outcome Scale, PCOS), 롤랜드-모리스 허리 통증 장애 설문(Roland-Morris Back Pain Disability Questionnaire, RMDQ), 지원 팀 평가 스케쥴(Support Team Assessment Schedule, STAS), 웡-베이커 얼굴 통증 등급 척도(Wong-Baker FACES Pain Rating Scale), 시각적 아날로그 척도(Visual analog scale, VAS), 질병-특정 통증 척도(Disease-Specific Pain Scale, DSPI), 소아과 통증 설문(Pediatric Pain Questionnaire, PPQ), 미숙아 통증 프로파일(Premature Infant Pain Profile, PIPP), 슈미트 곤충 침 통증 지수(Schmidt Sting Pain Index), 스타 곤충 침 통증 척도(Starr sting pain scale), 통증 자체 효능감 설문(Pain Self-Efficacy Questionnaire, PSEQ), 환자-특정 기능 척도(Patient-SpecificFunctional Scale, PSFS), 콜로라도 행동 수치 통증 척도(진정된 환자들을 위한)(Colorado Behavioral Numerical Pain Scale), 손 골관절염 결과들을 평가하기 위한, AUSCAN: 질병-특정(Disease-Specific), 무릎 골관절염 결과들을 평가하기 위한, WOMAC : 질병-특정(Disease-Specific), 류마티스 관절염 임상 실험들에서 골관절염 연구 협회 국제 결과 측정(Osteoarthritis Research Society International-Outcome Measures in Rheumatoid Arthritis Clinical Trials, OARSI-OMERACT) 계획을 포함한다.
비제한적인 실시예에 대해, 수치 등급 척도(NRS-11)는 성인들 및 10 세 이상의 어린이에 대한 통증의 환자 자체 보고를 위한 11 - 포인트 척도이고, 이는 수치 통증 레벨 : 0 은 통증 없음; 1 - 3 은 가벼운 통증(ADLs 에서의 잔소리, 짜증, 약간의 방해); 4 - 6 은 적당한 통증(일상 생활의 활동들 또는 ADLs 에서의 현저한 방해들); 그리고 7 - 10 은 극심한 통증(불능 : ADLs 를 수행할 수 없음)이다.
다른 비제한적인 실시예에 대해, 시각적 아날로그식 척도 또는 시각적 아날로그 척도(VAS)는, 설문들 또는 상호 작용 환자 인터페이스들에 사용될 수 있는 심리적 반응 척도이며; 이는 기계적으로, 화학적으로 또는 물리적으로 측정될 수 없는 주관적인 특징들 또는 태도들에 대한 측정 기구이다. VAS 질문에 대해 반응할 때, 응답자들은 2 개의 종료 지점들 사이에 연속적인 라인을 따른 위치에 표시함으로써 상태에 대한 이들의 동의 레벨을 명시한다. 척도의 이러한 연속적인(또는 "아날로그식") 양태가 리커트 척도(Likert scale)와 같은 별개의 척도들과 다른 점이다. 시각적 아날로그식 척도들이 별개의 척도들보다 우수한 계량적 특징들을 갖는 것을 나타내는 증거가 있고, 따라서 더 넓은 범위의 통계적 방법들이 측정들에 적용될 수 있다. VAS 는 리커트 척도 또는 보그 척도(Borg scale)와 같은 다른 선형 척도들과 비교되거나 상호 연관될 수 있는 반면, VAS 가 일부 경우들에서 다른 척도들보다 더 현실적이고 유용할 수 있더라도, 결과들의 감도 및 재생성은 광범위하게는 매우 유사하다.
통증이 객관적으로 측정되는 것을 가능하게 하고, 상기 언급된 생체지표들 몇몇을 조합하는 기술이 WO 2009/063463 및 WO 2010/134068 의 실시예에 제공되고, 이들은 여기에 충분히 명시되는 바와 같이 참조에 의해 본원에 포함된다. 이러한 기술은 반응적인, 깨어있는, 반-깨어있는 또는 진정된 대상들에서의 통증 분류 및 감시를 위해 디자인된다.
통증 및 다른 생체지표들의 추정을 위한, 다른 비침습적 생체지표 레벨 판정 기술들, 이를테면 통증 레벨의 추정을 위한 자동 얼굴 표정 인지 시스템들[Ashraf, A.B. 등, Image and Vision Computing, 2009, 27(12), 페이지 1788 - 1796; Hu, Y. 등, Conference: IEEE International Conference on Automatic Face and Gesture Recognition - FGR, 2008, 페이지 1 - 6] 및 초소형 무선 E㎎ 측정 시스템들[Yamaguchi, T. 등, Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol Endod., 2007 104(5), 페이지 e22 - 7]은 이하에 나타낸 바와 같은 인터페이스들 및 시스템들을 통하여 본원에 나타낸 방법들에 통합될 수 있다.
침습적으로 검출되는 생체지표들은, 지표를 수량화하기 위해, 피부 침투를 포함하는, 센서가 환자의 신체 내측에 위치되는 것을 요구하는, 또는 환자의 신체 내로부터 취해진 샘플을 요구하는 임의의 지표를 포함한다. 예컨대, 임의의 지표 또는 요인(생체지표)의 농도를 측정하기 위해, 바늘을 사용하여 환자의 정맥으로부터, 또는 피부 찌름을 통한 혈액 추출은 침습적 측정으로서 간주되고, 따라서 이러한 생체지표들은 침습적으로 검출되는 생체지표들로서 간주된다.
자체 적정 :
환자가 어떠한 이유로 사전 세팅된 투여량 및/또는 요법의 부적절함을 경험한 경우들에서, 미리 결정된 기화된 양의 약제(사전 세팅된 투여량 및/또는 요법)가 이 환자에 대해 개별적으로 도출되었는지 아닌지와 관계없이, 이러한 환자는 현재의 생리적 상태, 심적 상태 또는 임의의 다른 이유에 따라 미리 결정된 기화된 양의 약제(투여량 및/또는 요법)를 재조절하기를 소망할 수 있다. 이러한 선택은 약제의 자체 적정으로서 간주되고, 미리 결정된 기화된 양의 약제의 결정을 위한 수동 피드백 프로세스의 일부로서 간주된다.
그리하여, PD 프로파일이 재선택을 요구할 때, MDI 디바이스로부터 활성제의 폐 전달은 환자가 미리 결정된 기화된 양을 자체 적정하거나, 또는 의사가 필요에 따라 미리 결정된 기화된 양의 약제를 바꾸고 재조절하는 것을 가능하게 하는 단계들을 더 포함한다.
본 개시의 임의의 실시예들 중 일부에 따르면, 약품 활성제의 폐 전달 단계는 조절된 기화된 양의 약제를 전달하기 위해 디바이스를 구성하는 단계를 더 포함하는 반면, 조절된 기화된 양은 환자에게 약제의 재선택된 약물 역학 프로파일을 나타내도록 선택되고, 이에 의해, 구성하는 단계시에, 조절된 기화된 양은 미리 결정된 기화된 양이고 재선택된 약물 역학 프로파일은 미리 선택된 약물 역학 프로파일로서 간주된다.
일부 실시예들에서, 재조절은 환자의 PK 및/또는 PD 효과를 재판정하지 않고 실행된다.
자동 피드백 :
일부 실시예들에 따르면, 미리 결정된 기화된 양의 약제(약제의 투여량 및 요법)의 조절 또는 재조절은 개인 약물 역학 파라미터 데이터를 기초로 하는 자동 피드백 프로세스를 포함한다.
개인 약물 역학 파라미터 데이터는 선택적으로는 하나 이상의 개인적으로 지각된 치료상 효과 및 하나 이상의 개인적으로 지각된 부작용을 포함하고; 하나 이상의 생체지표 레벨 데이텀을 더 포함할 수 있다.
상기 논의된 바와 같이, 자동으로 얻어진 생체지표 레벨은 침습적으로 검출된 생체지표 및 비침습적으로 검출된 생체지표일 수 있다. 본 개시의 실시예들에 따르면, 자동으로 얻어진 생체지표의 레벨은 비침습적으로 검출된 생체지표의 레벨이다.
따라서, 본 개시의 실시예들 중 임의의 일부에서, 방법은 :
본원에서 개인 약물 역학 피드백 데이터 또는 정보로서 총괄적으로 지칭되는, 지각된 치료상 효과 및/또는 지각된 부작용 및/또는 하나 이상의 생체지표의 레벨의 형태로 환자의 하나 이상의 개인 약물 역학 파라미터를 자동으로 측정, 획득 또는 그렇지 않다면 결정하는 단계;
자동으로 획득된 개인 약물 역학 피드백 데이터를 기초로 하여 조절된 기화된 양의 약제를 자동으로 재결정하는 단계, 또는 획득된 개인 약물 역학 피드백 데이터에 따른 투여량 및 요법을 일반적으로 조절하는 단계;
그에 의해서 환자에서 미리 선택된 또는 재선택된 PK 및/또는 PD 프로파일을 나타내기 위해, 조절된 기화된 양을 전달하기 위해 디바이스를 자동으로 구성하는 단계를 더 포함하며,
이에 의해 이러한 특정 사람에 대하여, 조절된 기화된 양은 약품 활성제의 미리 결정된 기화된 양이 되고 재선택된 PK 및/또는 PD 프로파일은 미리 선택된 PK 및/또는 PD 프로파일이 된다.
임의의 PD 효과의 자동 판정, 또는 약품 활성제의 기화된 양의 자동 판정은, MDI 디바이스의 최초 교정, 개인화 프로세스, 및/또는 자체 적정 프로세스 동안 디바이스의 재구성을 포함하는, 본 개시의 실시예들 중 어느 것에 완전히 또는 부분적으로 적용될 수 있다는 것을 본원에서 주의해야 한다.
동시 투약 :
본 개시의 임의의 실시예들 중 일부에 따르면, 방법 및/또는 디바이스는 환자에게 하나 초과의 약품 활성제를 폐 전달하기에 적절하고, 디바이스는 제어 가능하게, 정확하게 그리고 재생 가능하게 미리 결정된 기화된 양의 각각의 약제들을 독립적으로 전달하도록 구성되는 것을 본원에서 주의해야 한다.
일부 실시예들에 따르면, 하나 초과의 활성제의 동시 투약은 치료상(바람직한; 긍정적인; 원하는) 효과들과 부작용들(바람직하지 않은; 부정적인; 원치않는) 사이의 바람직한 균형을 달성하도록 실행된다. 이러한 균형은 예컨대, 약간의 또는 직접적인 치료상 효과를 갖지 않으면서, 하나의 활성제가 다른 동시 투약되는 약제에 의해 야기되는 부작용을 낮추는 능력을 가질 때 달성될 수 있다. 다른 실시예에서, 상이한 활성제들이 유사하고 누적된 바람직한 효과들 및 상이한 비누적된 바람직하지 않은 효과들을 유도하고; 이러한 경우들에서 이러한 2 개의 이러한 약제들은, 각각 개별적으로 주어진 2 배 투여량에 비교하여, 실질적으로 더 낮은(예컨대, 단일의) 바람직하지 않은 효과를 유도하면서, 누적되는(예컨대, 이중의) 바람직한 효과를 유도하기 위해 동시 투약될 수 있다. 선택적으로, 제 2 약제는 제 1 약제의 부작용의 성질을 감소시키고 및/또는 변경하는 효과를 갖는다. 이러한 경우들에서, 제 1 약제의 양(및 그 자체의 바람직한 효과)은, 약제의 바람직하지 않은 효과들을 증가시키지 않으면서, 그리고 선택적으로는 감소시키면서 증가될 수 있다. 이러한 접근은 낮은 레벨들의 부작용들을 유지하면서 치료에서 바람직한 효과를 달성하기 위한 더 높은 투여량을 가능하게 한다.
일부 실시예들에 따르면, 이러한 2 또는 그 초과의 약제들은 동일한 물질에 또는 하나 초과의 물질에 함유될 수 있다. 일부 실시예들에서, 하나 이상의 약제들은 하나 이상의 식물 재료에 있다. 그리하여, 일부 실시예들에 따르면, 본원에 나타낸 디바이스 및 방법은 미리 결정된 기화된 양으로 독립적으로 2 이상의 약품 활성제들 각각을 전달하기 위해 구성되고, 디바이스에서 가열되는 물질은 이러한 약품 활성제들 양쪽을 또는 모든 이러한 약품 활성제들을 포함한다. 대안적으로는, 디바이스는, 약품 활성제들을 포함하는, 하나 초과의 물질을 포함한다.
일부 실시예들에서, 적어도 제 1 약품 활성제 및 제 2 약품 활성제를 대상으로 폐 전달하는 방법이 제공되며; 약제들 중 하나 이상은 하나 이상의 식물 재료에 있고; 방법은 식물 재료를 제어 가능하게 가열할 때 적어도 제 1 미리 결정된 기화된 양의 제 1 약제 및 적어도 제 2 미리 결정된 기화된 양의 제 2 약제를 기화하도록 구성된 계량된 투여량 흡입기 디바이스를 사용하여 대상으로 약제들을 독립적으로 전달하는 단계에 의해 실행되고, 가열은 제 1 미리 결정된 기화된 양이 제 2 미리 결정된 기화된 양과 연속하여, 동반적으로 및/또는 적어도 부분적으로 중첩되어 대상으로 전달되도록 실행되고, 약제들 각각의 미리 결정된 기화된 양들 각각은 대상에 독립적으로 하나 이상의 약물 운동학 효과 및/또는 하나 이상의 약물 역학 효과를 유도한다.
본 개시의 일부 실시예들의 양태에 따르면, 그 중 하나 이상이 하나 이상의 식물 재료에 있는, 적어도 제 1 약품 활성제 및 제 2 약품 활성제를 대상으로 폐 전달하는 방법이 제공되며; 이 방법은 :
하나 이상의 식물 재료를 제어 가능하게 가열시에 적어도 제 1 미리 결정된 기화된 양의 제 1 약제 및 적어도 제 2 미리 결정된 기화된 양의 제 2 약제를 기화하도록 구성되는 계량된 투여량 흡입기 디바이스를 사용하여 대상에게 독립적으로 약제들을 전달하는 단계에 의해 실행되고;
가열은 제 1 미리 결정된 기화된 양이 제 2 미리 결정된 기화된 양과 연속하여, 동반적으로 및/또는 적어도 부분적으로 중첩되어 대상으로 전달되도록 실행되고, 약제들 각각의 미리 결정된 기화된 양들 각각은 대상에서 독립적으로 적어도 하나의 약물 운동학 효과 및/또는 하나 이상의 약물 역학 효과를 유도한다.
대상(환자)으로의 하나 초과의 활성제의 폐 전달은 동시 투약으로서 당업계에 일반적으로 공지된다. 본원에 사용되는 바와 같은 용어 "동시 투약" 은 대상으로의 하나 초과의 활성제의 동반적인 투약을 지칭하는 반면, 본원에 나타낸 실시예들의 맥락에서, 용어 "동반적인" 은 동시 투약된 활성제들이 대상에서(PK) 존재하거나, 그렇지 않다면 유사한, 동일한 또는 부분적으로 중첩되는 시간 기간들에서 효과(PD)를 유도하는 것을 의미한다. 일부 실시예들에서, 하나 이상의 약제(제 1 약제)의 전달과 하나 이상의 다른 약제(제 2 약제)의 전달 사이의 시간 간격은 0 분에서 30 분 사이의 범위이다.
하나 초과의 활성제의 동시 투약의 맥락에서, 본원에 사용되는 바와 같은, 용어 "실질적으로 동시적인" 및 "신속한 연속" 은 용어 "동반적인" 및 "부분적으로 중첩하여" 에 대응하며, 즉 제 1 약제의 흡입과 제 2 약제의 흡입 사이의 시간 기간은 단일 흡입으로서 간주되기에 충분히 짧은 것을 의미한다. 선택적으로, 많은 횟수의 흡입들이 5 내지 30 분 내에 일어난다. 선택적으로, 이러한 "신속한 연속" 에서의 각각의 흡입은 사용자에게 하나 또는 그 초과의 약품 활성제들의 상이한 양 또는 상이한 조성을 전달한다. 선택적으로, 2 또는 그 초과의 흡입들은 하나 또는 그 초과의 약품 활성제의 동일한 조성 및 동일한 양을 제공한다. 일부 실시예들에서, 제 2 약제의 흡입은 이전에 흡입된 제 1 활성제가 여전히 대상에 하나 이상의 PD 효과를 유도하는 타이밍에서 수행된다. 일부 실시예들에서, 활성제의 신속한 연속으로의 전달에 의한 하나 초과의 활성제의 동시 투약은 흡입된 약제들이 본질적으로는 이들이 단일 흡입으로 흡입되는 경우에 가져야 하는 것과 동일한 효과를 갖는 것을 의미한다.
일부 실시예들에 따르면, 제 1 약제 전달과 제 2 약제 전달 사이의 시간 간격은 0 분에서 30 분이다.
일부 실시예들에 따르면, 이러한 약제들 각각은 미리 결정된 기화된 양으로 전달될 수 있다. 그리하여, 본원에 나타낸 디바이스 및 방법은 복수의 미리 결정된 기화된 양들을 전달할 수 있고 이를 위해 디자인되며, 이러한 기화된 양들은 동일하거나 또는 상이할 수 있다.
일부 실시예들에 따르면, 이러한 약제들 각각은 미리 결정된 시간 간격으로 전달될 수 있다. 그리하여, 본원에 나타낸 디바이스 및 방법은 복수의 미리 결정된 기화된 양들을 미리 결정된 시간 간격들로 전달할 수 있고 이를 위해 디자인되며, 이러한 시간 간격들은 동일하거나 또는 상이할 수 있다.
일부 실시예들에 따르면, 본원에 나타낸 디바이스 및 방법은 복수의 미리 결정된 기화된 양들의 약품 활성제들 각각을 전달할 수 있고 이를 위해 디자인되고, 미리 결정된 기화된 양들 및 미리 결정된 시간 간격들은 각각 동일하거나 또는 서로 상이할 수 있다.
일부 실시예들에서, 동시 투약은 개별 약제들에 의해 유도되는 하나 또는 그 초과의 PD 효과들 사이의 상호 의존들을 기초로 하며, 즉 하나의 약제의 PD 효과는 다른 약제에 의해 유도되는 PD 효과의 레벨에 영향을 미친다. 예컨대, 일부 실시예들에서, 미리 결정된 기화된 양들의 제 1 약제는 제 2 약제에 의해 유도되는 약물 역학 효과의 레벨에 영향을 미친다. 선택적으로, 미리 결정된 기화된 양의 제 1 약제는 제 2 약제에 의해 유도되는 바람직한 효과의 레벨을 증가시킨다(상승 작용). 선택적으로, 미리 결정된 기화된 양의 제 1 약제는 제 2 약제에 의해 유도되는 바람직하지 않은 효과의 레벨을 감소시킨다. 선택적으로, 제 1 약제 및 제 2 약제는 바람직한 효과를 상승적으로 유도한다.
일부 실시예들에서, 상기 나타낸 하나 초과의 활성제를 폐 전달하는 방법은 :
대상에서 약제에 의해 유도되는 하나 이상의 약물 운동학 효과 및/또는 하나 이상의 약물 역학 효과를 나타내는 데이터를 기초로 하여 미리 결정된 약물 운동학 효과 및/또는 미리 결정된 약물 역학 효과를 달성하기 위해 제 1 미리 결정된 기화된 양 및 제 2 미리 결정된 기화된 양 중 하나 이상을 조절하는 단계를 더 포함한다.
일부 실시예들에서, 방법은 제 1 약제 및 제 2 약제 중 하나 이상에 의해 대상에서 유도되는 하나 이상의 약물 운동학 효과 및/또는 하나 이상의 약물 역학 효과를 감시함으로써 지시 데이터를 발생하는 단계를 더 포함한다.
비제한적인 실시예로서, THC 및 CBD 의 동시 투약이 본원에 제공되는 디바이스 및 방법들을 사용하여 실행될 수 있다. 이러한 실시예에서, 통증 관리 요법은 하루 6 회 취해지는 5 ㎎ 의 미리 결정된 기화된 양들의 투여량들의 THC 흡입에 의해 실행된다. 이는 염증을 치료하기 위해 300 ㎎ 의 CBD의 하루당 3 회의 흡입들과 조합된다. 2 개의 약품 활성제들은 동시적으로 또는 순차적으로, 즉 6 내지 9 회의 흡입 세션들로 투약될 수 있다.
본 개시의 일부 실시예들의 양태에 따르면, 그 중 하나 이상이 하나 이상의 식물 재료에 있고 대상으로 폐 전달하기 적절하며, 식물 재료를 제어 가능하게 가열할 때 적어도 제 1 미리 결정된 기화된 양의 제 1 약제 및 적어도 제 2 미리 결정된 기화된 양의 제 2 약제를 기화하도록 구성된 계량된 투여량 흡입기 디바이스를 사용하여 실행되는, 적어도 제 1 약품 활성제 및 제 2 약품 활성제를 기화하는 방법이 제공되며, 대상으로의 약제들의 폐 전달시에, 가열은 제 1 미리 결정된 기화된 양이 제 2 미리 결정된 기화된 양과 연속하여, 동반적으로 및/또는 적어도 부분적으로 중첩되어 대상으로 전달되도록 실행되고, 대상으로의 약제들의 폐 전달시에, 약제들 각각의 미리 결정된 기화된 양들 각각은 대상에 독립적으로 하나 이상의 약물 운동학 효과 및/또는 하나 이상의 약물 역학 효과를 유도한다.
본 개시의 일부 실시예들의 양태에 따르면, 그 중 하나 이상이 하나 이상의 식물 재료에 있고 대상으로 폐 전달하기 적절하며, 적어도 제 1 약품 활성제 및 제 2 약품 활성제를 기화하기 위한 계량된 투여량 흡입기 디바이스의 용도가 제공되며, 디바이스는 식물 재료를 제어 가능하게 가열시에 적어도 제 1 미리 결정된 기화된 양의 제 1 약제 및 적어도 제 2 미리 결정된 기화된 양의 제 2 약제를 기화하도록 구성되고, 대상으로의 약제들의 폐 전달시에, 가열은 제 1 미리 결정된 기화된 양이 제 2 미리 결정된 기화된 양과 연속하여, 동반적으로 및/또는 적어도 부분적으로 중첩되어 대상으로 전달되도록 실행되고, 대상으로의 약제들의 폐 전달시에, 약제들 각각의 미리 결정된 기화된 양들 각각은 대상에 독립적으로 하나 이상의 약물 운동학 효과 및/또는 하나 이상의 약물 역학 효과를 유도한다.
치료 방법
본 개시의 일부 실시예들의 양태에 따르면, 기화 가능한 약품 활성제의 폐 전달에 의해 치료 가능한 의료상 문제로부터 고통받는 환자를 치료하는 방법이 제공된다. 본 개시의 실시예들 중 임의의 일부에 따르면, 방법은 약제를 포함하는 고체 형태의 물질을 제어 가능하게 가열시에 하나 이상의 미리 결정된 기화된 양의 약제를 방출하도록 구성되는 계량된 투여량 흡입기 디바이스로부터 환자에게 약제를 폐 전달하는 단계에 의해 실행된다. 일부 실시예들에 따르면, 미리 결정된 기화된 양의 약제는 환자에게 약제의 하나 이상의 미리 선택된 약물 운동학 프로파일 및/또는 하나 이상의 미리 선택된 약물 역학 프로파일을 나타내도록 선택된다.
기화 가능한 약품 활성제의 폐 전달에 의해 치료 가능한, 비제한적인 대표적인 의료상 문제들은, 신경성 통증, 통각 통증, 정신적 통증(심인적 또는 정신적 통증), 천식, 만성 폐쇄성 폐 질환(COPD), 크론 질병(Crohn's disease), 다중 경화(MS), 열 발작이 더해진 일반적인 간질(GEFS+), 경련, 드라벳 증후군(Dravet's Syndrome), 발작들, 간질, 정신 질환들, 불안 장애들, 외상후 스트레스 장애(PTSD), 불면증, 섬망(delirium), 증가된 안구내 압력, 방광 기능 장애, 틱(tic)들, 투렛(Tourette) 증상들, 식욕 변화들, 성적 기능 장애, 염증성 장 질병(infla㎜atory bowel disease; IBD), 과민성 대장 증후군(irritable bowel syndrome; IBS), 고혈압, 패혈 및 심장성 쇼크, 약물 중독 및 갈망, 떨림 및 다른 운동 장애들을 포함한다.
본 개시의 실시예들 중 임의의 일부에 따르면, 방법은 미리 결정된 기화된 양의 약제로부터, 실제 기화된 양의 약제의 편차가 미리 결정된 기화된 양의 20 % 이하, 15 % 이하, 10 % 이하, 또는 5 % 이하이도록 미리 결정된 기화된 양을 방출하도록 구성되는 MDI 디바이스의 사용에 의해 실행된다.
본 개시의 실시예들 중 임의의 일부에 따르면, 방법은 미리 선택된 약물 운동학 프로파일로부터 실제 약물 운동학 프로파일의 편차가 미리 선택된 약물 운동학 프로파일의 40 % 이하이도록 실행된다. 대안적으로, 편차는 35 % 이하, 30 % 이하, 25 % 이하 또는 20 % 이하이다. 편차는 약물 운동학 프로파일에서 또는 프로파일을 구성하는 하나 또는 그 초과의 약물 운동학 파라미터들, 예컨대, Ct 또는 Cmax 에서 있을 수 있다는 것에 주의해야 한다. 이러한 편차들은 정확한, 일정한 그리고 정밀한 MDI 디바이스를 사용할 때 얻어지는 PK 효과들의 낮은 상호 가변성으로 인해 낮을 것으로 예상된다.
본 개시의 실시예들 중 임의의 일부에 따르면, 방법은 임의의 주어진 시점에서 미리 선택된 PD 프로파일로부터 지각된 PD 프로파일 사이의 편차가 25 % 이하, 20 % 이하, 15 % 이하, 10 % 이하 또는 5 % 이하이도록 실행된다. 임의의 주어진 시점에서의 미리 선택된 PD 프로파일로부터 지각된 PD 프로파일 사이의 편차는, 상기 논의된 바와 같이 PD 효과를 판정함으로써 평가될 수 있다. 편차는 상기 논의된 PK 효과들의 낮은 상호 가변성으로 인해 또한 낮을 것으로 예상된다.
디바이스가 환자에서 미리 선택된 또는 미리 결정된 PD 효과를 나타내기 위해 임의의 정확한 양을 일정하게 전달하도록 구성될 수 있기 때문에, 본원에 나타낸 디바이스 및 방법은 미리 선택된 또는 미리 결정된 PD 프로파일을 실행할 수 있고, 이는
바람직한 효과의 최소 레벨보다 더 낮은 레벨 내에 있도록(예컨대, 치료 윈도우 아래; 도 8, 하부 수평 파선 아래 영역 참조);
바람직하지 않은 효과를 견딜 수 있고 및/또는 용인 가능한 상기 바람직한 효과의 최대 레벨까지의 상기 바람직한 효과의 최소 레벨 내에 있도록, 즉 상당히 낮거나 또는 나타나지 않거나 또는 지각되지 않도록(예컨대 치료 윈도우 내; 도 8, 하부와 상부 수평 파선들 사이의 영역 참조); 및
바람직하지 않은 효과의 최소 레벨보다 더 높은 레벨 내에 있도록(예컨대, 치료 윈도우 위; 도 8, 하부 수평 파선 위의 영역 참조) 미세하게 제어될 수 있다.
일부 실시예들에서, 부작용이 검출되지 않거나 또는 지각되지 않는 부작용의 최소 레벨은 치료상 효과의 최대 레벨에 상호 연관된다.
일부 실시예들에서, 부작용의 최소 레벨보다 더 높은 약물 역학 프로파일의 레벨은 더 높은 레벨의 부작용이 용인 가능한 레벨의 부작용인 레벨이다. 개인, 의료적 및 법적 요인들 중 임의의 하나는 부작용의 레벨의 용인 가능성, 이를테면, 예컨대 개인 취향, 버릇들 및 내구성, 약품 및 전문적 안전 고려 사항들, 뿐만 아니라 법적 및 사회적 고려 사항을 결정할 수 있다.
일부 실시예들에서, "치료상 효과의 최소 레벨" 은 최소의 검출 가능한 치료상 효과를 의미한다. 선택적으로, 이러한 최소 레벨은 하나 또는 그 초과의 물질들을 갖는 주어진 투여량 및/또는 요법에 의한 사람의 치료를 정당화하기에 적어도 충분하다. 이러한 정당화는, 예컨대 부작용들의 종류 및 심각성 그리고 치료가 환자의 웰빙에 대한 최소 레벨을 갖는 효과를 기초로 할 수 있다. 선택적으로, 최소의 치료상 효과는 치료받는 개인에 의해 지각되는 최소의 효과를 의미한다. 선택적으로, 치료 윈도우 아래의 PK/PD 효과들을 달성하기 위한 목적으로 투여량 및/또는 요법을 투약하기 위한 정당성은 예방 치료를 달성하거나 급성 통증(돌발 통증)의 예후들을 감소시키고 및/또는 치료에 대한 내성의 발생을 방지하기 위한 것일 수 있다.
상기 논의된 바와 같이, 본 개시의 실시예들 중 임의의 일부에 따르면, 미리 선택된 PD 프로파일은 환자 내의 약제의 치료 윈도우에 대응하고, 즉 부작용이 용인 가능한, 치료상 효과의 최소 레벨에서 치료상 효과의 최대 레벨까지의 범위이다.
임의의 미리 선택된 PD 프로파일에서, 방법 및 디바이스는 높은 정확성 및 재생산성을 제공하며; 그리하여, 본 개시의 실시예들 중 임의의 일부에 따르면, 임의의 주어진 시점에서의 미리 선택된 시점에서의 미리 선택된 약물 역학 프로파일로부터 지각된 약물 역학 프로파일의 편차는 미리 선택된 PD 프로파일 아래로 25 % 이하, 20 % 이하, 10 % 이하, 5 % 이하, 및/또는 상기 미리 선택된 PD 프로파일의 위로 25 % 이하, 20 % 이하, 10 % 이하 또는 5 % 이하이다.
기화 가능한 약품 활성제의 폐 전달에 의해 치료 가능한 의료상 문제의 비제한적인 실시예들은, 대마로부터 기화된 THC 에 의해 치료 가능한 통증이다.
계량된 투여량 흡입기(MDI) 디바이스 :
본 개시의 일부 실시예들의 다른 양태에 따르면, 환자에게 미리 결정된 기화된 양의 하나 이상의 약품 활성제를 폐 전달하도록 구성되는 계량된 투여량 흡입기(MDI) 디바이스가 제공되고, :
디바이스는 상기 약제를 포함하는 고체 형태의 물질을 제어 가능하게 가열할 때 상기 미리 결정된 기화된 양의 상기 약제를 전달하도록 구성되고;
미리 결정된 기화된 양은 환자에서 약제의 미리 선택된 약물 운동학 프로파일 및/또는 미리 선택된 약물 역학 프로파일을 제공하도록 선택되고; 및
미리 결정된 기화된 양은 MDI 디바이스로부터 환자에게 약제의 폐 전달에 의해 유도되는 하나 이상의 약물 운동학 파라미터 및/또는 하나 이상의 약물 역학 파라미터를 측정함으로써(PK/PD 연구들) 도출된다.
개시의 일부 실시예들의 양태에 따르면, 계량된 투여량 흡입기를 제어하기 위한 방법이 제공되며; 이 방법은 :
식물 재료에 있는 하나 이상의 미리 결정된 기화된 양의 하나 이상의 약품 활성제를 기화하기 위해 식물 재료를 가열하는 단계; 및
대상에서 약제에 의해 유도되는 하나 이상의 약물 역학 효과를 나타내는 데이터를 기초로 하여 미리 결정된 기화된 양을 제어하는 단계에 의해 실행된다.
개시의 일부 실시예들의 양태에 따르면, 식물 재료에 있는 하나 이상의 약품 활성제를 대상으로 폐 전달하기 위한 MDI 의 작동 방법이 제공되고; 이 방법은 :
대상에서 약제에 의해 유도되는 하나 이상의 미리 결정된 약물 운동학 효과 및/또는 하나 이상의 미리 결정된 약물 역학 효과를 달성하도록 하나 이상의 미리 결정된 기화된 양의 약제를 선택하는 단계; 및
식물 재료를 제어 가능하게 가열하기 위해 계량된 투여량 흡입기 디바이스를 사용하여 하나 이상의 미리 결정된 기화된 양의 약제를 기화하는 단계에 의해 실행된다.
본 발명의 일부 실시예들에 따르면, 이하에 상세하게 설명될 바와 같이, MDI 디바이스는 또한 환자 인터페이스 회로와 통신하도록 구성되고 PK/PD 데이터 획득 및 입력, 환자 기록들의 저장, 자동 또는 수동 교정, 조절, 환자 및/또는 의사에 의한 디바이스의 최초 사전 세팅의 리셋팅 및 재결정이 가능하도록 디자인되는 시스템에 통합된다.
상기 논의된 바와 같이, 그리고 이하의 실시예들 섹션에서 나타낸 PK/PD 연구에서 나타난 바와 같이, 연구 집단 중에서 PK/PD 의 상호 가변성은 현저히 낮았고, 본 개시의 실시예들에 따른, 정확하고 일정한 MDI 디바이스의 사용에 의해 제공되었다.
본 개시의 실시예들 중 임의의 일부에 따르면, 본원에 나타낸 방법 및 디바이스는 또한 높은 정확성, 일정함, 정밀함 및 재생산성을 특징으로 하며, 이는 환자에 의해 흡입되는 약제의 실제 기화된 양과 약제의 미리 결정된 기화된 양 사이의 최소의 편차에 의해 표현된다.
본 개시의 실시예들 중 임의의 일부에 따르면, 열을 가하는 것에 의한 하나 이상의 종류의 물질로부터의 하나 이상의 활성 약품 활성제의 제어된 기화를 위한 MDI 디바이스는 :
하나 이상의 활성 약품 활성제를 포함하는 물질을 담고 있는 하나 이상의 카트리지(또한 본원에서 "투여 유닛" 으로 지칭됨);
약품 활성제를 기화하기 위해 물질에 열을 가하도록 적응되는 가열 요소; 및
가열 요소에 동력을 공급하기 위해 제어기와 연관되어 카트리지를 이동시키도록 적응되는 메커니즘을 포함한다.
본 발명의 실시예에서, 디바이스는 테이프, 데이지 또는 매거진에 배열된 복수의 카트리지들로서 구성되는 물질을 더 포함하고, 물질은 활성 약품 활성제를 포함한다. 선택적으로, 활성 약품 활성제는 제한된 약품 활성제이다. 선택적으로 또는 부가적으로, 활성 약품 활성제는 테트라하이드로칸나비놀(THC), 살비노린 A, 벤조일메틸에크고닌, 디메틸트립타민, 실로시빈을 포함하는 그룹으로부터 선택된다. 선택적으로 또는 부가적으로, 물질은 테이프, 데이지 또는 매거진의 각각의 카트리지의 단위 면적당 활성 약품 활성제의 미리 결정된 양으로 구성된다. 선택적으로 또는 부가적으로, 카트리지의 두께는 약 0,2 ㎜ 내지 약 2.0 ㎜ 범위이다. 선택적으로 또는 부가적으로, 테이프, 데이지 또는 매거진은 물질의 약 5 그램 내지 약 100 그램을 포함한다. 선택적으로 또는 부가적으로, 테이프, 데이지 또는 매거진은 2 이상의 치료들을 위해 활성 약품 활성제의 충분한 양을 포함한다. 선택적으로 또는 부가적으로, 카트리지는 물질에 커플링되는 제 1 재료 층을 포함하고, 제 1 층은 가스가 빠져나가게 하기에 충분히 크지만 가열된 물질의 잔여물을 함유하기에 충분히 작은 구멍들을 포함한다. 선택적으로 또는 부가적으로, 구멍들의 직경은 25 um 내지 500 um 범위이다. 선택적으로 또는 부가적으로, 카트리지는 물질에 커플링되는 제 2 재료 층을 포함하고, 제 2 층은 제 2 층에 걸쳐 열을 실질적으로 분산시키지 않으면서 물질에 열을 전달하도록 적응된다. 선택적으로 또는 부가적으로, 가열 요소 및 물질은 제 1 층과 제 2 층 사이에 유지된다.
본 발명의 실시예에서, 디바이스는 흡입기 유닛을 더 포함하며, 흡입기 유닛은 약품 활성제의 흡입을 위한 마우스피스를 포함하고, 마우스피스는 디바이스의 증기 챔버와 유체 연통을 형성하고, 증기 챔버는 기화된 활성 약품 활성제를 포함한다.
선택적으로, 마우스피스는 증기 챔버로부터 흘러나오는 유체를 제어하기 위해 일방 밸브를 포함한다. 선택적으로 또는 부가적으로, 디바이스는 마우스피스와 유체 연통하는 센서를 더 포함하고, 센서는 기류 속도를 추정하고 제어기에 신호를 보내도록 적응되고, 제어기는 기류 속도에 따라 약품 활성제를 기화하도록 적응된다.
본 발명의 실시예에서, 디바이스는 흡입에 의해 실행되는 기류 속도 및/또는 카트리지의 이동과 열을 가하는 것을 동기화하도록 구성되는 제어기를 더 포함한다.
본 발명의 실시예에서, 디바이스는 가열 요소의 활성을 제어하기 위한 회로(제어기)를 더 포함한다.
본 발명의 실시예에서, 디바이스는 하나 또는 그 초과의 외부 컴퓨터들 및/또는 시스템들 및/또는 환자/의사 인터페이스들과 통신하기 위한 통신 인터페이스를 더 포함한다.
본 발명의 실시예에서, 디바이스는 약품 활성제의 기화의 시각적 출력을 제공하기 위한 투여량 디스플레이 계량기를 더 포함한다.
본 발명의 실시예에서, 디바이스는 휴대용이고 300 그램을 초과하지 않는 중량이다.
본 발명의 실시예에서, 디바이스는 처방 데이터 및 사용 데이터 중 하나 이상을 유지하도록 적응되는 메모리를 더 포함하고, 메모리는 제어기에 커플링되고, 제어기는 투여량 및/또는 요법 데이터에 따라 가열 요소 및 메커니즘 중 하나 이상을 제어하도록 적응된다.
본 발명의 실시예에서, 디바이스는 관련된 환자에 의한 디바이스의 사용을 추적하도록 적응되는 특유의 ID 를 더 포함한다.
본 발명의 실시예에서, 디바이스는 디바이스의 물리적 위반을 검출하도록 적응되는 센서를 더 포함한다.
본 발명의 실시예에 따르면, 물질로부터 활성 약품 활성제의 제어된 기화 방법이 제공되며, 물질은 카트리지로서 구성되고, 방법은 :
활성 약품 활성제의 미리 결정된 양을 기화하기 위해 카트리지의 영역에 열을 가하는 단계; 및 열원에 대하여 카트리지를 이동시키는 단계를 포함한다.
대안적으로, 가열 요소는 카트리지 내에 포함되고, 카트리지는 가열 요소에 동력을 공급하기 위한 전기 접촉부들에 대해 이동된다.
본 발명의 실시예에서, 방법은 전달 프로파일에 따라 활성 약품 활성제를 기화하기 위해 이동 속도 및 타이밍 중 하나 이상을 조절하는 단계를 더 포함한다. 선택적으로, 물질은 거시적 식물 구조를 포함한다.
본 발명의 실시예에서, 기화는 폐 전달 동안 기화하는 단계를 포함한다.
본 발명의 실시예에서, 열을 가하는 단계는 시작 신호 후에 500 밀리초 미만으로 목표 온도에 도달하도록 열을 가하는 단계를 포함한다.
본 발명의 실시예에 따르면, 열을 가하는 것에 의해 하나 이상의 종류의 물질로부터의 하나 이상의 활성 약품 활성제의 제어된 기화를 위한 방법이 제공되고, 방법은 :
적어도 하나의 활성 약품 활성제를 방출하기 위해, 한 번의 사용자 발동에 의해 하나 또는 그 초과의 카트리지들로서 구성되는 물질의 다중 영역들을 가열하는 단계를 포함한다.
선택적으로, 영역들은 상이한 활성 약품 활성제들을 포함한다.
본 발명의 실시예에 따르면, 활성 약품 활성제를 포함하는 물질의 카트리지의 제작 방법이 제공되고, 카트리지는 약품 활성제를 기화하시기 위해 국부적인 열을 자동으로 가하기 위한 디바이스와 사용하도록 적응되고, 방법은 :
활성 약품 활성제를 실질적으로 물리적으로 손상시키지 않으면서 물질을 연마하는 단계;
작은 입자들을 고립시키기 위해 연마된 물질을 체가름(sieving)하는 단계;
활성 약품 활성제들의 작은 입자들의 농도를 측정하는 단계; 및
작은 입자들을 카트리지 안으로 프레싱하는 단계를 포함한다.
본 발명의 실시예에서, 체가름 하는 단계는 상이한 크기들의 입자들을 고립시키기 위해 복수의 회수로 수행된다.
본 발명의 실시예에서, 입자들의 크기는 약 100 um 내지 약 700 um 범위이다.
본 발명의 실시예에서, 프레싱하는 단계는 작은 입자들의 크기보다 더 작은 크기를 갖는 구멍들을 갖는 재료에서 수행된다.
본 발명의 실시예에서, 방법은 활성 약품 활성제의 농도로 카트리지를 마킹하는 단계를 더 포함한다.
본 발명의 실시예에 따르면, 활성 약품 활성제를 포함하는 물질을 포함하는 치료성 약물 전달을 위한 카트리지가 제공되고, 상기 물질은 상기 테이프(카트리지)의 단위 면적당 활성 약품 활성제의 미리 정해진 양으로 구성되며, 가열 요소가 내부에 포함된다.
본 발명의 실시예에서, 복수의 카트리지들은 테이프의 롤, 데이지 또는 매거진으로서 구성된다.
예시적인 적용 :
본 개시의 일부 실시예들 및 양태들에 따르면, 본원에 나타낸 각각의 그리고 임의의 방법, 디바이스, 인터페이스, 시스템 또는 하위 시스템은, 고체 물질로부터 기화 가능한, 약품 활성제에 의해 치료 가능한 의료상 문제를 치료하는데 사용될 수 있다. 본 개시의 일부 실시예들에서, 물질은 식물 재료이다.
본 개시의 맥락에 사용될 수 있는 일부 식물들은, 제한 없이, 칸나비스 사티바(Cannabis sativa), 칸나비스 인디카(Cannabis indica), 칸나비스 루델라리스(Cannabis ruderalis), 아카시아 종(Acacia spp), 아마니타 무스카리아(Amanita muscaria), 야혜(Yage), 아트로파 벨라돈나(Atropa belladonna), 아레카 카테추(Areca catechu), 브루그만시아 종(Brugmansia spp.), 브룬펠시아 라티폴리아(Brunfelsia latifolia), 데스만더스 일리노엔시스(Desmanthus illinoensis), 바니스테리오프시스 카아피(Banisteriopsis caapi), 트리초세레우스 종(Trichocereus spp.), 테오브로마 카카오(Theobroma cacao), 캡시컴 종(Capsicum spp.), 세스트럼 종(Cestrum spp.), 에리트록시럼 코카(Erythroxylum coca), 솔레노스테몬 스큐텔라리오이데스(Solenostemon scutellarioides), 아룬도 도낙스(Arundo donax), 코페아 아라비카(Coffea arabica), 다투라 종(Datura spp.), 데스폰타이니아 종(Desfontainia spp.), 디플롭테리스 카브레라나(Diplopterys cabrerana), 에페드라 시니카(Ephedra sinica), 클레비셉스 퍼퓨리아(Claviceps purpurea), 파울리니아 쿠파나(Paullinia cupana), 아르기레이아 네르보사(Argyreia nervosa), 히요스시아무스 니게르(Hyoscyamus niger), 타베르난데 이보가(Tabernanthe iboga), 라고칠러스 이네브리엔스(Lagochilus inebriens), 저스티시아 펙토라리스(Justicia pectoralis), 스텔레티움 토르투오섬(Sceletium tortuosum), 파이퍼 메티스티쿰(Piper methysticum), 카타 에둘리스(Catha edulis), 미트라기나 스페시오사(Mitragyna speciosa), 레오노티스 레오누러스(Leonotis leonurus), 님파에아 종(Nymphaea spp.), 네룸보 종(Nelumbo spp.), 소포라 세쿤디플로라(Sophora secundiflora), 무쿠나 프루리엔스(Mucuna pruriens), 만드라고라 오피시나룸(Mandragora officinarum), 미모사 테누이플로라(Mimosa tenuiflora), 이포모에아 비오라시아(Ipomoea violacea), 프시로시브 종(Psilocybe spp.), 파나에오루스 종(Panaeolus spp.), 미리스티카 프라그랜스(Myristica fragrans), 터비나 코림보사(Turbina corymbosa), 파씨플로라 인카르나타(Passiflora incarnata), 로포포라 윌리엄시이(Lophophora williamsii), 팔라리스 종(Phalaris spp.), 두부이시아 호프우디이(Duboisia hopwoodii), 파파베르 솜니페룸(Papaver somniferum), 사이코트리아 비리디스 종(Psychotria viridis, spp.), 셀비어 디비노룸(Salvia divinorum), 콤브레툼 봐드란굴라레(Combretum quadrangulare), 트리초세레우스 파차노이(Trichocereus pachanoi), 헤이미아 살리시폴리아(Heimia salicifolia), 스타파 로버스타(Stipa robusta), 솔란드라 종(Solandra spp.), 하이퍼리쿰 퍼포라툼(Hypericum perforatum), 페가넘 하르마라(Peganum harmala), 타베르나에몬타나 종(Tabernaemontana spp), 카멜리아 시넨시스(Camellia sinensis), 니코티아나 타바쿰(Nicotiana tabacum), 러스티쿰(rusticum), 비롤라 데이도라(Virola theidora), 보아칸가 아프리카나(Voacanga africana), 락투아 비로사(Lactuca virosa), 아르테미시아 아브신티움(Artemisia absinthium), 일렉스 파라구아리엔시스(Ilex paraguariensis), 아나데난테라 종(Anadenanthera spp.), 코리난데 요힘베(Corynanthe yohimbe), 칼레아 자카테치치(Calea zacatechichi), 코페아 종(Coffea spp.) (루비아세아에(Rubiaceae)), 사핀다세아에(Sapindaceae), 카멜리아 종(Camellia spp.), 말바세아에 종(Malvaceae spp.), 아퀴포리아세아에 종(Aquifoliaceae spp.), 후디아 종(Hoodia, spp.) 카모밀라 레큐티타(Chamomilla recutita), 파씨플로라 인카르네이트(Passiflora incarnate), 카멜리아 시넨시스(Camellia sinensis), 펜타 피페리타(Mentha piperita), 펜타 스피카타(Mentha spicata), 루버스 이다에우스(Rubus idaeus), 유칼립튜스 글로불러스(Eucalyptus globulus), 라반둘라 오피시날리스(Lavandula officinalis), 티머스 불가리스(Thymus vulgaris), 펠리사 오피시날리스(Melissa officinalis), 이들의 임의의 일부 및 임의의 조합을 포함한다.
본 개시의 실시예들의 맥락에서 하나 이상의 약품 활성제를 기화하기 위해 유익하게 사용될 수 있는 다른 식물들 및 식물 재료들은, 제한 없이, 알로에 베라(Aloe Vera), 안젤리카(Angelica), 아니스(Anise), 아야와스카(바니스테리옵시스 카아피)(Ayahuasca (Banisteriopsis caapi)), 바베리(Barberry), 블랙 호어하운드(Black Horehound), 블루 로터스(Blue Lotus), 버독(Burdock), 카모마일/카모마일(Camomille/Chamomile), 캐러웨이(Caraway), 캣츠 클로(Cat's Claw), 클로브(Clove), 컴프리(Comfrey), 컴 실크(Corn Silk), 코우치 그래스(Couch Grass), 다미아나(Damiana), 다미아나(Damiana), 단델리온(Dandelion), 에페드라(Ephedra), 유칼립튜스(Eucalyptus), 이브닝 프림로스(Evening Primrose), 페넬(Fennel), 피버피우(Feverfew), 프린지 트리(Fringe Tree), 갈릭(Garlic), 진저(Ginger), 깅크고(Ginkgo), 진셍(Ginseng), 골든로드(Goldenrod), 골든시일(Goldenseal), 고투 코라(Gotu Kola), 그린 티(Green Tea), 구아라나(Guarana), 허쏜(Hawthorn), 홉스(Hops), 호스테일(Horsetail), 히솝(Hyssop), 콜라 너트(Kola Nut), 크라톰(Kratom), 라벤더(Lavender), 레본 밤(Lemon Balm), 리코리세(Licorice), 라이온스 테일(와일드 다가)(Lion's Tail (Wild Dagga)), 마카 루트(Maca Root), 마쉬멜로우(Marshmallow), 메도스위트(Meadowsweet), 밀크 디스틀(Milk Thistle), 마더워르트(Motherwort), 패션 플라워(Passion Flower), 패션플라워(Passionflower), 페퍼민트(Peppermint), 프릭클리 파피(Prickly Poppy), 펄스란(Purslane), 라스베리 리프(Raspberry Leaf), 레드 파피(Red Poppy), 세이지(Sage), 소우 팔메토(Saw Palmetto), 시다 코디폴리아(Sida Cordifolia), 시니퀴치(마얀 썬 오프너)(Sinicuichi (Mayan Sun Opener)), 스피아민트(Spearmint), 스위트 플래그(Sweet Flag), 시리안 루(페가넘 하말라)(Syrian Rue (Peganum harmala)), 타임(Thyme), 투메릭(Turmeric), 발레리안(Valerian), 와일드 얌(Wild Yam), 웜우드(Wormwood), 야로우(Yarrow), 예르바 메이트(Yerba Mate), 요힘베(Yohimbe), 그리고 이들의 임의의 일부 및 임의의 조합을 포함한다.
일부 실시예들에서, 활성제는 테르페노이드, 알칼로이드 또는 칸나비노이드이다. 예컨대, 일부 실시예들에서, 활성제는 디테르페노이드, 이를테면, 하지만 이에 제한되지 않는, 살비아로부터의 살비노린 A 이다. 다른 실시예들에서, 활성제는 알칼로이드, 이를테면, 하지만 이에 제한되지 않는, 코카 식물로부터의 벤조일메틸에크고닌이거나, 활성제는 트립타민, 이를테면 버섯들로부터의 실로시빈이다. 대안적인 실시예들에서, 활성 물질은 다양한 식물들로부터의 디메틸트립타민(DMT)이다. 다른 실시예들에서, 활성 물질은 타바코로부터의 니코틴이다. 다른 실시예들에서, 활성 물질은 테르페노이드, 예컨대, 다양한 식물 형태들로 존재하는, 리모넨, α-피넨, β-미르센, 리날로올, β-카리오필렌, 카리오필렌, 네롤리돌 또는 피톨이다.
일부 실시예들에 따르면, 식물 재료는 칸나비스 사티바, 칸나비스 인디카 및 칸나비스 루델라리스로 이루어지는 그룹으로부터 선택되고, 일부 실시예들에 따르면, 식물은 칸나비스 사티바이다.
대마는 기화 가능한 칸나비노이드들을 위한 천연 소스이며, 이는 사람들 및 다른 동물들의 세포들에서 발견되는 칸나비노이드 수용체들에 작용하는 다양한 화학 화합물들의 부류를 구성한다. 엔도칸나비노이드들(동물들에서 발생됨), 피토칸나비노이드들(대마 및 일부 다른 식물들에서 발견됨) 및 합성 칸나비노이드들(화학적으로 제조됨)을 포함하는 칸나비노이드들은 천연 수용체인 프로틴들에 결속되고 뇌에서의 신경전달물질 방출을 억제하는 것으로 공지된다. 대마의 주된 정신작용성 화합물은 피토칸나비노이드Δ9-테트라하이드로칸나비놀(THC)이다.
칸나비디올(CBD)은 식물의 다른 주요 구성 성분이며, 식물 수지의 추출물들에서 최대 40 % 로 나타난다. 다양한 효과들을 나타내는, 대마로부터 고립되는 85 개 이상의 상이한 칸나비노이드들이 있고, 이는 칸나비제롤(CBG)들, 칸나비크로멘(CBC)들, 칸나비놀(CBN), 칸나비노디올(CBDL), 칸나비시클롤(CBL), 칸나비엘소인(CBE), 칸나비트리올(CBT), 칸나비디바린(CBDV), 테트라하이드로칸나비바린(THCV) 및 다른 여러가지 타입들을 포함한다.
테트라하이드로칸나비놀(델타-9-테트라하이드로칸나비놀; Δ9-THC; THC)은 대마 식물의 주된 정신작용성 성분이다. Δ9-THC 및 Δ8-THC 는, 포유류에서 자연스럽게 생산되는 신경전달물질인, 아난다미드의 작용을 모방한다. 이러한 2 개의 THC 는 뇌에서 CB1 및 CB2 칸나비노이드 수용체에 결속함으로써 대마와 연관된 정신작용성 효과들을 발생하고; CB1 및 CB2 수용체들에 대한 대략 동일한 친화성을 나타내는 것으로 보고되고 있다. THC 는 적당한 통증을 완화시키고(진통제) 신경 보호성인 것으로 보이는 반면, 연구들은 THC 가 신경 염증을 감소시키고 신경 조직 발생을 촉진하는 것을 또한 나타낸다.
칸나비디올(CBD)은 정신 작용성으로 고려되지 않으며, THC 의 정신작용성에 영향을 미치지 않는 것으로 생각되었다. 하지만, 최근의 증거는 더 높은 CBD/THC 비를 갖는 대마의 흡연자들은 정신분열증성 증상들을 덜 경험했던 것을 나타낸다. 이는, 정맥 주사의 THC 가 CBD 와 동시 투약될 때, 참가자들이 덜 강한 정신병성 효과들을 경험하는 정신적 시험들에 의해 지지된다.
칸나비디올은 THC 에 비교하여 CB1 및 CB2 수용체들에 대하여 상이한 친화성을 갖지만(CBD 는 CB1 수용체에 대한 것보다 CB2 수용체에 대하여 더 큰 친화성을 가짐), 칸나비노이드 작용제들의 간접적인 대항제로서 작용한다. 최근에, 꼬리핵(caudate nucleus) 및 피각(putamen)에서 나타나는 추정상의 새로운 칸나비노이드 수용체, GPR55, GPCR 에서 대항제인 것이 발견되었다. 칸나비디올은 5-HT1A 수용체 작용제로서 작용하는 것으로 또한 나타나고 있고, 작용은 그의 항우울, 항불안 및 신경 보호 효과들에 관련된다. CBD 는 경련, 염증, 불안 및 구역질을 완화하는 것으로 또한 보고된다.
CBD 는 포유류들의 THC 와 연관된 단기 기억 상실을 방지하는 역할을 하는 것으로 공지된다. CBD 는 정신분열병의 치료의 치료 약제로서 제안되어왔다. 연구자들은, 특히 악성 3중 음성 유방암을 포함하는, 유방 및 다른 종류의 암들의 전이에 대한 책임을 갖는 유전자인, ID1 의 활동을 "끊게 하는(turn off)" CBD 의 능력을 발견하였다.
그리하여, 본 개시의 일부 실시예들에 따르면, 약품 활성제는Δ9-테트라하이드로칸나비놀(THC), 칸나비디올(CBD), 칸나비제롤(CBG)들, 칸나비크로멘(CBC)들, 칸나비놀(CBN), 칸나비노디올(CBDL), 칸나비시클롤(CBL), 칸나비엘소인(CBE), 칸나비디바린(CBDV), 테트라하이드로칸나비바린(THCV) 및 칸나비트리올(CBT)로 이루어지는 그룹으로부터 선택되고, 일부 실시예들에 따르면, 약품 활성제는Δ9-테트라하이드로칸나비놀(THC) 및 칸나비디올(CBD)로 이루어지는 그룹으로부터 선택된다.
상기 언급된 바와 같이, 흡연을 통한 대마로부터의 칸나비노이드들의 폐 전달은 대마가 처방된 환자들의 대부분에 의해 사용되는 투약의 가장 일반적인 루트이다. 대마 또는 그의 추출물의 전달의 상당히 더 낮은 구강 모드 및/또는 입점막 루트들은 부분적으로 구강 투여에 의한 칸나비노이드들의 느리고 불규칙한 흡수에 부분적으로 기여하고, 이는 무통증의 지연된 시작 그리고 종종 불만족스러운 크기를 유도한다. 하지만, 비록 흡연이 약 7 분 후에 효과들의 제 1 시작을 초래하는 칸나비노이드 전달의 신속하고 효율적인 방법을 입증하지만, 테트라하이드로칸나비놀(THC)의 생체 이용성이 이질적이고, 주로 흡입의 깊이, 빨아들이는 기간, 호흡 유지 시간의 가변성으로 인해, 그리고 THC 투여량의 약 30 % 는 흡연 동안 열분해에 의해 파괴되는 것으로 추정된다는 사실로 인해, 2 내지 56 % 이다.
상기 논의된 바와 같이, 유해한 열분해성 부산물들에 의해 야기되는 흡연 관련 질병들의 위험들을 회피하면서, 흡입에 의한 칸나비노이드 투여의 효율, 정확성 및 일정함을 개선하기 위해, 본 개시의 일부 실시예들은, 이를테면 WO/2012/085919 에 교시된, 무연소 및 무연 MDI 디바이스의 사용을 기초로 하며, 이는 대마로부터의 칸나비노이드들의 폐 투약을 위해 가장 적절한 것으로 나타나고 있다.
일부 실시예들에서, 본원에 설명된 폐 전달은 약품 활성제로서 THC 를 이용하며, 또는 더 구체적으로는 Δ9-THC 를 이용한다. 일부 실시예들에서, THC 투여량(미리 결정된 기화된 양)은 약 1 내지 10 ㎎ 이며, 이는 이질적인 다양한 신경성 통증 상태들에 대해 효과적인 진통제인 것으로 나타나고 있다. 이러한 낮은 THC 투여량은, 대마에서 이용 가능한 Δ9-THC 의 전체 양에 의존하여, 5 내지 50 ㎎, 6 내지 50 ㎎, 7 내지 40 ㎎, 8 내지 40 ㎎, 8 내지 30 ㎎, 9 내지 40 ㎎, 9 내지 35 ㎎, 10 내지 35 ㎎, 11 내지 30 ㎎, 12 내지 30 ㎎, 12 내지 27 ㎎, 또는 12 내지 25 ㎎ 범위의 양으로 천연 대마로부터 정확하고 일정하게 기화될 수 있다. 일부 바람직한 실시예들에 따르면, 대마는 약 20 % 의 Δ9-THC 를 함유하고, 각각의 투여를 위해 흡입기에 사용되는 대마의 양은 15.0 내지 25.0 ㎎ 범위이다.
일부 실시예들에서, 단일 흡입에 의해 전달되는, 약 20 % 의 Δ9-THC 를 함유하는 대마 샘플의 전체 이용 가능한 Δ9-THC 의 3.08 ± 0.02 ㎎ 의 단일 투여량은, 38 ± 10 ng/㎖ 에 대해 환자의 Δ9-THC 의 Cmax 플라즈마 레벨을 평가하였고 통증 세기의 45 % 감소를 제공하였으며 이는 90 분 내에 역전되었다.
이하에 뒤따르는 실시예 섹션에 나타낸 PK/PD 연구에 의해 나타난 바와 같이, 약 15㎎ 대마 부분 표본들로 MDI 를 로딩하고 약 3 초 미만으로 약 190℃로 각각 가열하는 것은, 식물 재료에서 흡입을 위해 이용 가능한 전체 Δ9-THC 의 약 52 % 를 산출하였다. Δ9-THC 의 이러한 높은 수율은, 당업계에 공지된 상이한 종류들의 흡연 과정에서 측정된 Δ9-THC 수율과 비교할 때 뛰어나다. 예컨대, 흡연에 의해 제공되는 Δ9-THC 의 플라즈마 레벨은 크게 변하고 식물 재료의 흡입을 위해 이용 가능한 전체 Δ9-THC 의 단지 약 20 내지 37 % 에서 추정되었고, 나머지는 연소(23 내지 30%) 및 생담배 연기(side-stream smoke)(40 내지 50 %)를 통하여 손실된다. 또한, 심지어 이를테면 Volcano® 과 같은, 일반적으로 사용되는 기화기들 및 기화 기술들을 적용함으로써, 18 % THC 를 함유하는 대마의 미정제 꽃 정상부들의 200 ㎎ 의 투여량을 가열하는 것은 단지 22 % 의 THC 전달을 초래하였다. 당업계에 공지된 다양한 기화기들, 그리고 본원에 설명된 MDI 디바이스 및 방법들 사이의 추출 효율의 이러한 차이는 그 중에서도 MDI 의 다양한 특유의 기계적 속성들을 기초로 하며, 이는 그의 PK/PD 교정을 위해 요구되는 정확성 및 일정함을 가능하게 한다.
본 발명의 일부 실시예들에 따른, 155 내지 218 ℃의 온도들에서 대마로부터 칸나비노이드들의 기화를 수반하는, 본원에 나타낸 방법들 및 디바이스들의 다른 유리한 특성들 중에서, 다핵성 방향족 하이드로카본 뿐만 아니라 일산화탄소, 벤젠, 톨루엔 및 미립자 타르 레벨들이 대마 증기 페이스에서 급격하게 감소된 것을 도시하였다. 이러한 발견은 대마 흡연에서 발생되는 발생물들에 현저하게 대조적이다. 연소 발생물들은 감시되지 않았던 반면, 본 개시에 따라 사용되는 MDI 디바이스로부터의 유해한 흡입물은, 이하의 관찰들을 기초로 하여, 만약 있다면 매우 적을 것으로 예상된다 : (1) 높은 THC 농도(약 20 %) 대마의 작은 양(약 15 ㎎)으로 이루어진 각각의 투여량; (2) 재로 변하는 연소된 대마와 다르게, 증발 후에, 호박 색상의 외양을 얻는 잔여 물질; (3) 상부 기도의 연소 느낌이 환자들에 의해 보고되지 않음; (4) 칸나비놀(THC 산화의 발생물)의 증가가 잔여물들에서 측정되지 않음; 및 (5) Δ9-THC 로부터 Δ8-THC 로의 변형이 잔여물들에서 검출되지 않음.
본 발명자들은 정화된 그리고 따라서 수량화된 Δ9-THC 를 사용하는 당업계에 이전에 보고된 것과 유사한 Δ9-THC 의 PK/PD 프로파일을 나타내었다. 이후의 실시예들 섹션에서 나타낸 바와 같이, 본 발명자들에 의해 이용되는 흡입 방법은 신속한 흡수를 특징으로 하는 THC 의 연속적으로 얻어진 폐 전달을 갖고, 이는 시간에 걸친 플라즈마 농도의 이상(bi-phasic)이 뒤따르고 : 신속한 감소의 페이스는 조직들 및 연장 저장소로의 THC 의 분배에 대응하고, 이는 지방질 조직으로부터 혈액으로의 연장된 방출 및 제거 페이스가 뒤따른다.
본 발명자들은 본원에 설명된 방법에 따른 무연 흡입에 의해 얻어진 Δ9-THC 의 피크 플라즈마 농도(Cmax)를 대마의 다양한 전달 루트들에 대한 당업계에 공지된 Cmax 레벨들에 비교하였다. 아래의 실시예들 섹션에서 논의된 바와 같이, 본원에 설명된 흡입 방법은 사용된 칸나비노이드 재료에서 이용 가능한 THC ㎎ 당 Cmax 의 가장 높은 증가를 산출하였다 - 일반 흡연 담배들에 대하여 0.6 내지 4.6 그리고 Volcano 기화기에 대하여 6.1 내지 9.0 에 비교하여 평균 12.3 ng/ml/㎎ THC. 게다가, 본원에 설명된 방법에 의해 얻어지는 피크 THC 농도들의 상호 개별적인 가변성은 당업계에서 얻어지는 상호 개별적인 가변성에 비교하여 상당히 더 낮았다 : 25.3 % 대 47 내지 85 %(기화기에 대하여), 25.3 % 대 32 내지 115 %(담배 흡연들에 대하여), 25.3 % 대 42 내지 115 %(구강 투여에 대하여), 그리고 25.3 % 대 59 내지 67 %(전달의 입점막 루트에 대하여).
따라서, 일부 실시예들에서, 약품 활성제의 양의 결정 및 제어에서의 높은 결단성이 본원에 설명된 폐 전달 방법에 의해 제공된다. 일부 실시예들에서, 예컨대 THC 의 개별적인 미리 선택된 기화된 양들(투여량들)은 전기적으로(대마의 미리 무게를 잰 부분을 가열함으로써) 방출되며, 양의 증분은 0.1 ㎎, 0.1 내지 6.0 ㎎, 0.3 내지 1.7 ㎎, 0.1 내지 2.0 ㎎, 0.2 내지 1.9 ㎎, 0.2 내지 1.8 ㎎, 0.3 내지 1.8 ㎎, 0.3 내지 1.6 ㎎, 0.4 내지 1.6 ㎎, 0.5 내지 2.0 ㎎, 0.6 내지 2.0 ㎎ 또는 0.3 내지 0.9 ㎎ 범위이며, 임의의 하위 범위들 그리고 이들 사이의 임의의 중간 값들을 포함한다.
본원에 제공된 방법의 실시예들에 따르면, 예상되는 PK/PD 프로토콜들이, 환자들의 집단에 대해 또한 각각의 환자에 대해 개별적으로 축적된, 임상 데이터를 기초로 하여, 기화된 칸나비노이드들에 대해 전개되고, 이는 상기 설명된 바와 같이, 개별 및 집단 파라미터들을 기초로 한, 투약된 투여량 및 요법을 고려한다. 이러한 프로토콜들은 미리 결정된 투여량, 또는 미리 결정된 요법으로 전달 후에 환자의 PK 프로파일을 모의 실험하고, 동시에 증상 완화(치료상 효과) 및 정신 작용 레벨들(부작용)로 구성되는 PD 프로파일을 예상한다. 이단 하위 치료 레벨, 부작용 정신 작용 레벨이 PK 및 환자 파라미터들과 상호 연관되면, 비교적 좁은 치료 윈도우가 산출되고, 여기서 MDI 디바이스는, 특정 미리 선택된 기화된 양들(투여량들 및/또는 요법)을 자동화에 의해, 환자 내에 정밀하게 유지할 수 있다.
환자 데이터를 입력함으로써, 프로토콜은 특정 기간 동안 치료 윈도우 내에 머무르기 위해 특정 환자에 대한 권장 투여량 및 요법을 계산한다.
실시예에서, 22 의 BMI 를 갖는 35 세의 남자 환자가 3 시간 동안 치료 윈도우 내에 머무르기 위한 계산된 투여량 및 요법은 t = 0 에서 1.2 ㎎; t = 10 분에서 1.0 ㎎; 그리고 t = 60 분에서 0.5 ㎎ 이다(도 8 참조).
이러한 실시예들에 따르면, 디바이스는 여전히 증상들을 경감시키면서 부작용들을 방지하기 위해 상이한 시간 간격들로 상이한 투여량들을 선택적으로 투약한다.
폐 전달을 위한 시스템 :
상기 논의된 바와 같이, 임의의 개인화된 치료 프로토콜은 어려움들을 나타내고, 천연 물질들로부터 열에 의해 기화된 활성제의 폐 전달을 기초로 하는 치료는 아직까지 달성되지 않은 업무이지만; 본원에 나타낸 방법 및 디바이스는, 그렇지 않다면 다양한 의료상 문제들의 투약 및 치료의 복잡하고 어려운 모드의 개인화, 자체 적정, 메커니즘화 및 자동화를 위해 매우 적절하다.
일단 정확성, 일정함 및 재생성의 문제는 본원에 개시된 MDI 디바이스를 사용함으로써 해결되고; 일단 널리 용인 가능한 PK/PD 실험적 파라미터들을 기초로 하여, 바람직한 치료 윈도우 내에 머무르기 위해 디바이스를 교정하고 사전 세팅할 필요는 충족되었으며, 본원에 개시된 바와 같이, 본 발명자들은 임의의 주어진 환자에 대해 매우 개인화되고 효과적인 치료를 제공하기 위해 다양한 소스들로부터 수집된 입력값을 사용하여, 또한 실시간으로 디바이스를 제어할 수 있는 통합 시스템을 생각하였다.
본 개시의 일부 실시예들의 양태에 따르면,
식물로부터 미리 결정된 기화된 양의 약제를 기화하기 위해 식물 재료를 제어 가능하게 가열함으로써 식물 재료에 있는 하나 이상의 미리 결정된 기화된 양의 하나 이상의 약품 활성제를 대상으로 폐 전달하기 위한 계량된 투여량 흡입기 디바이스; 및
흡입기 디바이스와 연관되며, 미리 결정된 기화된 양을 제어하도록 구성되는 제어기를 포함하는 시스템이 제공된다.
본 개시의 일부 실시예들의 양태에 따르면, 식물 재료에 있는 하나 이상의 약품 활성제를 대상으로 폐 전달하는 시스템이 제공되고; 시스템은 :
식물 재료를 제어 가능하게 가열할 때 하나 이상의 미리 결정된 기화된 양의 약제를 기화하도록 구성되는 계량된 투여량 흡입기 디바이스; 및
대상에서 약제에 의해 유도되는 하나 이상의 미리 결정된 약물 운동학 효과 및/또는 하나 이상의 미리 결정된 약물 역학 효과를 달성하도록 하나 이상의 미리 결정된 기화된 양의 약제를 선택하도록 구성되는 제어기를 포함한다.
본 개시의 일부 실시예들의 양태에 따르면, 그 중 하나 이상이 하나 이상의 식물 재료에 있는, 적어도 제 1 약품 활성제 및 제 2 약품 활성제를 대상으로 폐 전달하기 위한 시스템이 제공되며; 시스템은 :
적어도 제 1 미리 결정된 기화된 양의 제 1 약제 및 적어도 제 2 미리 결정된 기화된 양의 제 2 약제를 기화하기 위해 하나 이상의 식물 재료를 가열함으로써 대상으로 약제들을 독립적으로 전달하도록 구성되는 계량된 투여량 흡입기 디바이스; 및
제 2 미리 결정된 기화된 양과 연속하여, 동반적으로 및/또는 적어도 부분적으로 중첩되게 제 1 미리 결정된 기화된 양의 가열을 실행하도록 구성되는 제어기를 포함하며,
약제들 각각의 미리 결정된 기화된 양들 각각은 대상에서 하나 이상의 약물 운동학 효과 및/또는 하나 이상의 약물 역학 효과를 독립적으로 유도하도록 선택된다.
본 개시의 일부 실시예들의 양태에 따르면,
식물로부터 미리 결정된 기화된 양의 약제를 기화하기 위해 식물 재료를 제어 가능하게 가열함으로써 식물 재료에 있는 하나 이상의 미리 결정된 기화된 양의 하나 이상의 약품 활성제를 대상으로 폐 전달하기 위한 계량된 투여량 흡입기 디바이스; 및
흡입기 디바이스와 연관되며, 미리 결정된 기화된 양을 제어하도록 구성되는 제어기를 포함하는 시스템이 제공되며,
제어기는 원격 제어 디바이스로부터 미리 결정된 기화된 양에 관련된 작동 세팅 데이터를 수신하도록 구성된다. 일부 실시예들에서, 원격 제어 디바이스는 대상에서 약제에 의해 유도되는 하나 이상의 약물 역학 효과를 나타내는 데이터를 수신하도록 구성되고, 또한 미리 결정된 기화된 양에 관련된 작동 세팅 데이터를 결정하고 전달하도록 구성된다.
본 개시의 일부 실시예들의 양태에 따르면,
식물로부터 미리 결정된 기화된 양의 약제를 기화하기 위해 식물 재료를 제어 가능하게 가열함으로써 식물 재료에 있는 하나 이상의 미리 결정된 기화된 양의 하나 이상의 약품 활성제를 대상으로 폐 전달하기 위한 계량된 투여량 흡입기 디바이스; 및
흡입기 디바이스와 연관되며, 대상에서 약제에 의해 유도되는 하나 이상의 약물 역학 효과를 나타내는 데이터를 기초로 하여 미리 결정된 기화된 양을 제어하도록 구성되는 제어기를 포함하는 시스템이 제공된다.
본 발명의 일부 실시예들의 양태에 따르면, 대상에게 하나 이상의 미리 결정된 양의 하나 이상의 약품 활성제를 폐 전달하기 위한 계량된 투여량 흡입기 디바이스를 포함하는 시스템이 제공된다. 시스템은 약제에 의해 유도되는 대상에서의 하나 이상의 약물 역학 효과, 예컨대 정신 작용 효과를 감시하기 위한 하나 이상의 센서; 그리고 흡입기 디바이스 및 상기 하나 이상의 센서와 연관되는 프로세싱 유닛을 더 포함한다. 일부 실시예들에서, 프로세싱 유닛은 센서로부터 수신되는 데이터를 기초로 하여 미리 결정된 양을 결정하도록 구성된다. 결정되고 제어되는 양은 단일 투여량 또는 요법일 수 있다.
지시 데이터는 다양한 소스들, 이를테면 구성원에서 약제에 의해 유도되는 약물 역학 효과의 통계적 데이터, 사용자 히스토리, 취향들 및 버릇들, 의사 처방 등으로부터 얻을 수 있다. 일부 실시예들에서, 지시 데이터는 대상의 약물 역학 효과들을 감시하도록 구성되는 하나 이상의 센서를 통하여 및/또는 이러한 센서들로부터 얻을 수 있는 데이터를 입력하도록 구성되는 사용자 인터페이스 디바이스를 통하여 얻을 수 있다. 일부 실시예들에서, 제어기는 센서 및/또는 사용자 인터페이스 디바이스로부터의 약물 역학 효과와 연관된 지시 데이터를 수신하도록 구성된다.
일부 실시예들에 따르면, 제어기는 센서 및/또는 인터페이스 디바이스와 직접 및/또는 간접 통신하고, 즉 제어기는 지시 데이터의 소스(센서 및/또는 인터페이스 디바이스)와 직접 통신을 통하여 연관될 수 있거나, 또는 원격 제어 디바이스를 통하여 이와 연관될 수 있다.
일부 실시예들에 따르면, 시스템은 상기 설명된 바와 같은 흡입기 디바이스, 상기 설명된 바와 같은 제어기, 및 상기 설명된 바와 같은 하나 이상의 센서 및/또는 사용자 인터페이스를 포함하며, 이들 각각은 대상에서 활성제에 의해 유도되는 하나 이상의 PD 효과를 나타내는 데이터를 제어기로 제공하기 위해 독립적으로 구성된다.
본 개시의 일부 실시예들의 양태에 따르면, 제한 없이,
식물로부터 미리 결정된 기화된 양의 약제를 기화하기 위해 식물 재료를 제어 가능하게 가열함으로써 식물 재료에 있는 하나 이상의 미리 결정된 기화된 양의 하나 이상의 약품 활성제를 대상으로 폐 전달하기 위한 계량된 투여량 흡입기 디바이스;
약제에 의해 유도되는 대상의 하나 이상의 약물 역학 효과를 감시하기 위한 하나 이상의 센서 및/또는 약제에 의해 유도되는 대상의 하나 이상의 약물 역학 효과를 감시하기 위한 하나 이상의 센서로부터 얻어지는 데이터를 입력하기 위한 사용자 인터페이스 디바이스; 및
흡입기 디바이스 및 하나 이상의 센서와 연관되는 제어기를 포함하는 시스템이 제공된다.
일부 실시예들에서, 본원에 설명된 시스템에 사용되는 제어기는 물질(예컨대, 식물 재료)의 가열을 제어함으로써 미리 결정된 기화된 양을 제어하도록 구성된다. 식물 재료를 제어 가능하게 가열하는 것은, 예컨대 가열 온도, 가열 패턴(식물 재료의 어느 부분이 가열될지), 가열율(식물 재료가 열에 몇회 노출될지), 가열 기간(식물 재료가 임의의 주어진 가열 이벤트에서 열에 얼마나 오래 노출될지), 및 이들의 임의의 조합 중 하나 이상을 제어함으로써 실행된다.
일부 실시예들에서, 제어기는 흡입기 디바이스의 기류를 제어함으로써, 예컨대 흡입기 디바이스의 덕트 개구, 밸브들 및 셔터들을 제어함으로써 미리 결정된 기화된 양을 제어하도록 구성된다.
일부 실시예들에서, 제어기는 하나 또는 그 초과의 흡입 이벤트들의 타이밍을 제어함으로써 미리 결정된 기화된 양을 제어하도록 구성된다. 예컨대, 미리 결정된 기화된 양은 하나 초과의 흡입 이벤트로 전달되고, 제어기는 대상으로의 미리 결정된 기화된 양의 폐 전달을 완료하기 위해 지시된 시점들, 지시된 시간 간격들 및 임의의 다른 스케쥴로 흡입기 디바이스를 사용하기 위해 대상에게 하나 이상의 경고 신호를 발생하도록 구성된다.
일부 실시예들에서, 흡입기 디바이스의 상기 언급된 가열 및 기류 파라미터들을 제어함으로써, 제어기는 약물 역학 효과를 기초로 하여 미리 결정된 약물 운동학 효과 및/또는 미리 결정된 약물 역학 효과를 달성하기 위해 미리 결정된 기화된 양을 조절하는데 사용된다. 일부 실시예들에서, 제어기는 미리 결정된 기화된 양의 조절을 실시간으로 실행하도록 구성된다.
일반적으로, 제어기는 더 복잡한 치료 계획들, 이를테면, 요법, 각각 상이한 투여량 및/또는 요법을 갖는, 하나 초과의 활성제의 전달 및/또는 조절들과 관련된 다른 투여량 및 타이밍을 실행하는데 사용된다. 일부 실시예들에서, 제어기는 약물 역학 효과를 기초로 하여 미리 결정된 약물 운동학 효과 및/또는 미리 결정된 약물 역학 효과를 달성하기 위해 요법을 조절하도록 구성될 수 있다. 일부 실시예들에서, 제어기는 2 이상의 미리 결정된 기화된 양들을 전달하는 단계를 포함하는 미리 규정된 요법을 실행하도록 구성된다. 일부 실시예들에서, 제어기는 폐 전달의 파라미터들 및 흡입기 디바이스의 다양한 작동 세팅들을 실시간으로 조절하도록 구성된다.
일부 실시예들에 따르면, 시스템은 사용자 인터페이스 디바이스를 더 포함하거나 또는 이와 통신할 수 있고, 사용자 인터페이스 디바이스는 제어기에 정보 및 데이터를 입력하기 위해, 및/또는 제어기로부터의 데이터 및 정보를 표시하거나, 전달하거나 또는 그렇지 않으면 출력하기 위해 사용될 수 있다. 일부 실시예들에서, 사용자 인터페이스는 이하 : 대상, 의사, 메모리 유닛 및 원격 디바이스(서버, 디스플레이, 원격 감시 시스템/디바이스 등) 중 하나 이상에 정보를 제공하기 위한 출력 디바이스를 포함한다. 일부 실시예들에서, 사용자 인터페이스 디바이스는 스마트폰 디바이스를 포함한다. 스마트폰은 터치 스크린, 마이크, 스피커, GPS 수신기, 가속도계, 온도계, 광 검출기 등을 포함할 수 있다.
일부 실시예들에서, 제어기는 사용자 인터페이스를 통하여 수신된 데이터를 기초로 하여, 하나 이상의 미리 결정된 약물 운동학 효과 및/또는 하나 이상의 미리 결정된 약물 역학 효과 중 하나 이상을 감시하도록 구성된다. 따라서, 제어기는 미리 결정된 기화된 양을 실시간으로 조절하도록 구성된다.
도 9는, 본 발명의 일부 실시예들에 따른, MDI 디바이스(또한 본원에 "흡입기 디바이스" 로 지칭됨), 의사 인터페이스 및/또는 환자 인터페이스를 포함하는 시스템의 개략적인 다이어그램이다.
일부 실시예들에서, MDI 디바이스(901)는 의사 인터페이스(903) 및/또는 환자 인터페이스(905)와 통신하도록 구성된다. 일부 실시예들에서, MDI 디바이스(901)는 인터페이스(903 및/또는 905)들 중 하나 또는 양쪽으로부터의 입력값을 수신하도록 구성된다. 부가적으로 또는 대안적으로, MDI 디바이스(901)는 인터페이스(903 및/또는 905)들 중 하나 또는 양쪽에 출력값을 송신하도록 구성된다.
일부 실시예들에서, 시스템 구성요소들 사이의 통신은 하나 또는 그 초과의 데이터 전송 수단, 이를테면 USB 연결, 케이블 연결, 무선 연결 및/또는 임의의 적절한 유선 및/또는 무선 통신 프로토콜을 통하여 수행된다.
일부 실시예들에서, 시스템 구성요소들 사이의 통신은 하나 또는 그 초과의 통신 모듈들, 이를테면 MDI 디바이스(901)의 통신 모듈(907), 의사 인터페이스(903)의 통신 모듈(909) 및/또는 환자 인터페이스(905)의 통신 모듈(911)을 통하여 수행된다.
일부 실시예들에서, MDI 디바이스(901)는, 예컨대 물질의 가열을 활성화하고 이에 의해 활성제를 기화시키기 위해, 가열 프로파일 및/또는 가열의 활성을 제어하기 위해, MDI 디바이스의 카트리지 이송 메커니즘을 제어하기 위해, MDI 디바이스(901)의 메모리(919)로부터 데이터를 읽기 위해, 파워 사용을 제어하기 위해 및/또는 다른 기능들을 위해 구성되는 제어기(913)를 포함한다. 일부 실시예들에서, 제어기(913)는 메모리(919)와 통신한다. 선택적으로, 메모리(919)는 처방 데이터, 개인 사용 데이터, 환자 세부사항들, 환자로부터 얻어지는 개인 PD 효과들, 투여량 및/또는 요법 수정들, 투여량 및/또는 요법의 변경에 반응하여 환자로부터 얻어지는 파라미터들 및/또는 다른 값들 및 정보를 저장하도록 구성된다. 일부 실시예들에서, 제어기(913)는 메모리(919)에 저장된 투여량 및/또는 요법에 따라 활성제의 폐 전달을 활성화한다. 일부 실시예들에서, 메모리(919)는 특정 투여량 및/또는 요법에 대하여 및/또는 환자에서의 활성제의 미리 선택된(바람직한) PD 프로파일에 대한 환자로부터의 사용 데이터 및/또는 피드백 데이터를 저장하도록 구성된다.
일부 실시예들에서, 예컨대 제어기(915), 메모리(921) 및/또는 통신 모듈(909) 중 하나 또는 그 초과를 포함하는 의사 인터페이스(903)는 개인 컴퓨터(태블릿 컴퓨터, 랩탑 컴퓨터, 데스크탑 컴퓨터 또는 다른 것들), 모바일 디바이스, 이를테면 스마트폰, 핸드헬드 디바이스, 착용 가능한 디바이스, 손목 디바이스 또는 일체형 안경류 디바이스, 클리닉 또는 병원 모니터 및/또는 임의의 다른 적절한 디바이스에 구성된다. 선택적으로, 의사에게 MDI 디바이스(901)에 대한 원격 접속이 제공된다. 부가적으로 또는 대안적으로, 의사는 MDI 디바이스(901)를 직접 활성화시킨다. 일부 실시예들에서, 의사는 개별 환자에 대해 적절한 미리 결정된 기화된 양(투여량 및/또는 요법)에 따라 MDI 디바이스(901)를 미리 프로그래밍(사전 교정 또는 사전 세팅)한다. 일부 실시예들에서, 데이터는, 예컨대 환자에게 지시하기 위해 또는 사전 세팅된 조절들을 실행하기 위해 의사 인터페이스(903)로부터 환자 인터페이스(905)로 송신된다.
일부 실시예들에서, 예컨대 제어기(917), 메모리(923) 및/또는 통신 모듈(911) 중 하나 또는 그 초과를 포함하는 환자 인터페이스(905)는 개인 컴퓨터(태블릿 컴퓨터, 랩탑 컴퓨터, 데스크탑 컴퓨터 또는 다른 것들), 모바일 디바이스, 이를테면 스마트폰, 및/또는 MDI 디바이스(901) 자체에 구성된다.
일부 실시예들에서, 환자 인터페이스(905)는 입력값(929)을 수신한다. 입력값은 환자, 의사 인터페이스, 데이터베이스 서버, MDI 디바이스 중 하나 또는 그 초과로부터 수신될 수 있다. 입력값들의 다양한 종류들의 실시예들은 의사에 의해 규정되고 의사 인터페이스에 수신되는 투여량 및/또는 요법, 환자에 의해 삽입되고 및/또는 환자로부터 얻어지는 환자의 현재 개인 PD 효과, 예컨대 데이터베이스 서버 및/또는 MDI 디바이스의 메모리에 기록되는 개인 사용 통계들, MDI 디바이스에 의해 감지되는 흡입 기간 및/또는 흡입 체적의 지시 및/또는 다른 종류의 입력값들을 포함할 수 있다.
일부 실시예들에서, 환자 인터페이스(905)는 디스플레이(927)를 포함한다. 선택적으로, 디스플레이는 상호 작용 디스플레이, 예컨대 스마트폰, 핸드헬드 디바이스, 착용 가능한 디바이스, 손목 디바이스 또는 일체형 안경류 디바이스의 터치 스크린이다.
일부 경우들에서, 특정 기능들, 이를테면 의사에게로의 데이터 전송, 사용자/환자 지시들과 같은 정보를 획득하기 위해 데이터베이스로의 접속 및/또는 다른 기능들은 환자 인터페이스(905)에 의해 가능하지만, 다른 기능, 이를테면 미리 결정된 기화된 양(투여량) 및/또는 요법(복수의 투여들)의 수정, 다른 환자들의 프로토콜들을 보는 것 및/또는 다른 기능들은 환자 인터페이스(905)에 의해 허용되지 않는다. 선택적으로, 의사는 개별 환자당 환자 인터페이스 접속 규정들을 세팅한다.
일부 실시예들에서, 환자 인터페이스(905) 및/또는 MDI 디바이스(901)는 폐 전달(흡입)이 예정될 때마다 환자에게 알리도록 구성된다.
선택적으로, 알림은 메모리에 저장된 계획된 요법을 기초로 하여 자동으로 제공된다. 부가적으로 또는 대안적으로, 알림은 환자에 의해 세팅된다. 부가적으로 또는 대안적으로, 알림은 의사에 의해 울린다.
일부 실시예들에서, 시스템 구성요소들 중 하나 또는 그 초과는, 데이터베이스로부터 입력값을 수신함으로써 및/또는 데이터베이스에 정보를 송신함으로써, 데이터베이스 서버(925)와 통신한다. 일부 실시예들에서, 데이터베이스는, 예컨대 환자의 의료 히스토리, MDI 디바이스(901)에 의해 전달되는 데이터, 의사로부터의 입력 데이터, 환자로부터의 입력 데이터 및/또는 다른 정보를 포함하는 환자의 개별 데이터를 포함한다. 선택적으로, 데이터베이스 서버는 데이터에 대산 계산들을 수행하도록 구성된다. 일부 실시예들에서, 데이터베이스 서버(925)는, 예컨대 임상 실험 결과들, 다른 환자들의 결과들, 연구 데이터 및/또는 다른 데이터를 포함하는 총괄적인 데이터를 포함한다. 선택적으로, 데이터베이스 서버(925)는 다양한 환자들에 의해 사용되는 복수의 치료 시스템들과 통신한다. 환자들과 MDI 디바이스 사이의 다양한 상호 작용들로부터의 데이터는 중앙 데이터베이스에 수집되고, 환자들의 개별 사용 패턴들을 계속적으로 학습하고 따라서 투여량 및/또는 요법을 권장한다. 총괄적인 사용자 데이터베이스의 이용은 현재의 그리고 새로운 환자들을 위한 정확하게 예측된 투여량 및/또는 요법의 발생을 개선할 수 있고, 이는 치료의 전체적인 치료 성공률을 개선한다.
일부 실시예들에서, 환자 인터페이스(905)에 의해 및/또는 MDI 디바이스(901)를 사용하는 환자로부터 얻어지는 개인 피드백 데이터에 따라, 미리 결정된 기화된 양(투여량 및/또는 요법)은, 예컨대 환자가 지시될 때 MDI 디바이스를 사용하지 않는, 및/또는 MDI 디바이스의 사용이 사전 세팅된 요법과 상이한 타이밍에서 실행되는 상황에서, MDI 디바이스의 오용 또는 부적절한 세팅들을 보상하기 위해 MDI 디바이스의 제어기(913) 및/또는 환자 인터페이스의 제어기(917)에 의해 자동으로 수정된다. 하나 또는 그 초과의 작용들은 반응적으로, 예컨대 다음 투여를 지연, 다음 투여(및/또는 이후의 투여들)을 증가 또는 감소 및/또는 그렇지 않다면 요법을 바꾸는 것으로 취해질 수 있다.
일부 실시예들에서, MDI 디바이스(901)를 사용하는 환자는 가능한 부작용들이 환자의 일상 생활들을 최소로 방해하는 방식으로 이들의 투여량 및/또는 요법을 계획하기를 소망할 수 있다. 특정 부작용들은 홈 세팅 또는 하루의 특정 시간에서 견딜 수 있고, 증상 완화에 대한 용인 가능한 트레이드 오프(trade off)인 반면, 이러한 부작용들은 환자가 활동들, 이를테면 운전, 회의 참석 및/또는 다른 활동들에 관계될 때 바람직하지 않을 수 있다. 선택적으로, 환자 인터페이스(905)를 사용하여 및/또는 직접 MDI 디바이스(901)를 활성화함으로써, 환자는 이들의 계획된 활동들을 최소로 방해하는 방식으로 투여량 및/또는 요법을 계획한다.
부가적으로 또는 대안적으로, MDI 디바이스(901) 및/또는 환자 인터페이스(905)는, 예컨대 환자로부터의 입력값을 기초로 하여, 특정 투여량 및/또는 요법을 능동적으로 도입하도록 구성된다. 실시예에서, 환자는 이들의 계획된 일상 활동들 그리고 이러한 활동들의 타이밍을 삽입하고, 투여량 및/또는 요법은 따라서 자동으로 수정된다. 선택적으로, 투여량 및/또는 요법은 환자가 계획된 활동을 수행하기에 적절한 상태에 있는지를 보장하기 위해, 예컨대 운전 동안 부작용의 레벨이 비교적 낮거나 또는 지각되지 않는지를 보장하기 위해 자동으로 수정된다.
일부 실시예들에서, 환자는, 예컨대 환자 인터페이스(905)를 사용하여 투여량 및/또는 요법을 자발적으로 수정할 수 있다. 선택적으로, 수정들의 범위는, 환자가 위험한 상태를 방지하기 위해, 예컨대 과다 투여를 방지하기 위해 제한된다.
일부 실시예들에서, 환자는, 심지어 구체적으로 지시되지 않을 때이더라도, MDI 디바이스(901)를 간단하게 사용할 수 있다 이러한 경우에, 다음 투여량 및/또는 요법은 사용에 반응하여 자동으로 수정될 수 있다. 선택적으로, 환자는 환자 인터페이스(905)를 통하여 투여량 및/또는 요법의 수정들에 대하여 통지받는다. 부가적으로 또는 대안적으로, 의사는, 예컨대 의사 인터페이스(903)를 통하여 이러한 변경들에 대하여 통지받는다.
도 10은 본 발명의 일부 실시예들에 따른, 하나 이상의 활성제의 전달을 위한 MDI 디바이스를 사용하는 환자에 대한 요법을 처방하기 위한 방법의 흐름도이다.
일부 실시예들에서, 의사는 MDI 디바이스에 의해 하나 또는 그 초과의 활성제들의 폐 전달을 실행함으로써 환자를 치료하는 것을 결정할 수 있다(1001).
일부 실시예들에서, 예컨대 PK 변수들(예컨대, 연령, 성별, BMI 등), 병태생리학 상태, 약리유전적 및/또는 약리유전체적 변수들 및/또는 다른 파라미터들 중 하나 또는 그 초과와 같은 환자 데이터가, 예컨대 의사 및/또는 다른 임상 직원에 의해 시스템(1003)에 삽입된다. 선택적으로, 환자 파라미터들 및 개인 변수들은 의사 인터페이스를 사용하여 삽입된다.
일부 실시예들에서, 제안된 투여량 및/또는 요법이 발생된다(1005). 선택적으로, 투여량 및/또는 요법은, 예컨대 의사 인터페이스의 소프트웨어에 의해 자동으로 발생된다. 부가적으로 또는 대안적으로, 투여량 및/또는 요법은 의사에 의해 계획된다. 일부 실시예들에서, 투여량 및/또는 요법은 데이터베이스로부터의 데이터를 사용하여 미리 규정된 투여량 및/또는 요법에 삽입된 환자 데이터를 매칭함으로써, 또는 환자 피드백 데이터에 따라, 또는 예컨대 일람표에 따라 발생된다.
일부 실시예들에서, 선택된 투여량 및/또는 요법에 대한 환자의 예상되는 PK/PD 프로파일의 모의 실험이 발생된다(1007). 일부 실시예들에서, 예컨대 치료상 효과들 및/또는 부작용들을 포함하는 예상되는 PK/PD 프로파일이 모의 실험된다. 일부 실시예들에서, 약물 역학 프로파일 및/또는 약물 운동학 프로파일과 환자의 개인 데이터 사이의 상호 관련에 의해, 치료 윈도우가 선택된다. 선택적으로, PK/PD 프로파일 모의 실험들 및/또는 미리 선택된 치료 윈도우는 의사에게, 예컨대 의사의 인터페이스의 디스플레이에 그래픽적으로 표시된다. 모의 실험들을 고려할 때, 의사는 환자에게 투여량 및/또는 요법이 더 양호하게 맞도록(개인화) 투여량 및/또는 요법을 수정하는 것을 결정할 수 있다(1009). 일부 경우들에서, 의사는 제안된 투여량 및/또는 요법 파라미터들, 이를테면 투여량, 투여, 요법 또는 전체 치료 기간 중 하나 또는 그 초과, 및/또는 다른 치료 파라미터들을 변경하는 것을 결정할 수 있다.
일부 경우들에서, 치료는 환자에게 바람직한 치료상 효과를 얻기 위해 2 또는 그 초과의 물질들을 동시적으로 또는 순차적으로 투약하는 단계를 포함한다. 시스템은, 본 개시의 실시예들 중 임의의 일부에 따르면, 미리 선택된 PD 프로파일을 나타내기 위해(예컨대 환자당 계산된 치료 윈도우 내에 개별 환자를 유지) 미리 결정된 기화된 양들 또는 임의의 비율의 하나 초과의 약품 활성제들(하나 또는 그 초과의 물질로부터의)을 전달하기 위해 MDI 를 사용하는 능력을 제공한다. 일부 실시예들에서, 상이한 투여량들은 여전히 증상들을 경감시키면서 부작용들을 방지하기 위해 선택적으로 투약된다.
일부 실시예들에서, 선택된(및 선택적으로는 개정된) 투여량 및/또는 요법이 환자에게 처방된다(1011).
일부 실시예들에서, 환자가 치료되는 시간 기간에 뒤이어서 및 기간이 지나서(예컨대 수 시간 지나서, 하루가 지나서, 1 주일이 지나서, 한달이 지나서, 및/또는 중간의, 더 긴 또는 더 짧은 기간들), 의사는 하나 또는 그 초과의 지시들 이를테면 디바이스의 환자의 일반적 사용에 관한 지시들, 환자에게 투약되는 투여량 및/또는 요법에 관한 지시들, 환자에 의해 소비되는 물질, 예컨대 부작용들의 존재에 관한, 환자의 하나 또는 그 초과의 개인 PD 효과들, 이를테면 정신 작용 레벨 및/또는 통증 레벨, 및/또는 하나 또는 그 초과의 생체지표들의 레벨과 같은 증상 세기에 관한 지시들, 및/또는 다른 지시들을 수신한다(1013). 선택적으로, 하나 또는 그 초과의 지시들이 실시간으로 제공된다. 부가적으로 또는 대안적으로, 지시들은 약제의 폐 전달의 종료시 제공된다. 부가적으로 또는 대안적으로, 지시들은 의사의 요구에 대해 제공된다. 부가적으로 또는 대안적으로, 환자는 의사에게 지시들을 언제 송신할지를 결정한다.
일부 경우들에서, 지시들은, 의사 및/또는 환자로부터의 지시에 반응하여 및/또는 자동으로, 환자 인터페이스에 의해 및/또는 MDI 디바이스에 의해 의사에게 전달된다. 선택적으로, 하나 또는 그 초과의 지시들은 미래의 참조를 위해 데이터베이스에 저장된다.
일부 실시예들에서, 제공된 지시들을 기초로 하여, 투여량 및/또는 요법이 조절되거나 그렇지 않으면 수정된다(1015). 선택적으로, 수정은 실시간으로 수행된다. 일부 실시예들에서, 특정 투여량 및/또는 요법은, 선택적으로는 실시간으로 수정된다. 일부 실시예들에서, 환자당 개별적으로 규정된 상부 및 하부 PD 효과 제한들을 고려하면서 투여량 및/또는 요법은 수정된다. 상한은, 그 위에 상당한 부작용들이 존재하는 투여량 및/또는 요법을 허용할 수 있다. 하한은, 그 아래에서 약제의 전달에 의해 치료되는 것이 의도되는 증상이 충분하게 경감되지 않는 투여량 및/또는 요법을 허용할 수 있다.
도 11a, 도 11b, 도 11c 및 도 11d는 본 발명의 일부 실시예들에 따른, 환자에 대한 투여량 및/또는 요법을 선택하고 처방하기 위한 의사 인터페이스의 개략적인 다이어그램(도 11a) 및 프린트 스크린들(도 11b, 도 11c 및 도 11d)이다.
도 11a는 의사 인터페이스의 일반적인 디스플레이(1107)를 예시한다. 일부 실시예들에서, 환자 데이터는 입력부(1109)를 통하여 의사에 의해 삽입된다.
일부 실시예들에서, 예상되는 및/또는 미리 선택된 약물 운동학 프로파일(1111) 및/또는 예상되는 및/또는 미리 선택된 약물 역학 프로파일(1113)의 그래픽 디스플레이가 의사에게 나타난다. 선택적으로, 프로파일들 중 하나 또는 그 초과는, 예컨대 환자가 치료되는 기간(예컨대, 시간 척도)을 포함하는, 시간 시리즈(1115)에 대하여, 별개로 또는 함께 도시된다. 일부 실시예들에서, 치료 윈도우(1117)가 규정되고, 상한(1119) 및 하한(1121)을 세팅한다.
일부 실시예들에서, 투여량 및/또는 요법은 치료 윈도우(1117)의 범위 내에 맞는 예상되는 및/또는 미리 선택된 PK/PD 프로파일들을 갖도록 선택된다.
일부 실시예들에서, 제한은, 예컨대 도 11a에 도시된 바와 같이, 직선으로서 나타낸, 상수 값으로서 규정된다. 대안적으로, 제한은 값들의 변하는 세트를 포함할 수 있고, 곡선으로서 나타날 수 있다. 예컨대, 하한(1121)은 바람직한 치료상 효과를 나타내고, 상한(1119)은 용인 가능한 부작용을 나타내고, 약물 운동학 프로파일의 더 높은 Cmax 역치는, 예컨대 증상 완화를 가속하기 위해, 치료의 최초 부분에 대하여 세팅될 수 있고, Cmax 역치는 소망한 바와 같이 치료가 계속됨에 따라 감소할 수 있다. 일부 실시예들에서, 투여량 및/또는 요법은, 예컨대 치료의 최초 부분에서, 그리고 그 후 환자를 안정 상태로 유지하기 위한 진행중인 투여를 제공하기 위해 환자 내의 활성제의 최초 생성을 달성하도록 선택 및/또는 조절된다. 일반적으로, 약제의 최초 생성은 유지 투여에서 주어지는 양들에 비교하여 비교적 많은 양의 약제를 기초로 한다.
일부 실시예들에서, 예컨대 개별 환자를 위해 약제의 미리 결정된 기화된 양을 개정할 때(투여량 및/또는 요법), 의사는 제한(1119) 및/또는 제한(1121)의 상승 및/또는 하강, 프로파일(1113) 및/또는 프로파일(1111)의 피크들의 상승 및/또는 하강, 시간 축을 따른 치료 기간의 연장 및/또는 단축 및/또는 다른 수정들 중 하나 또는 그 초과를 수행할 수 있다.
그래픽 표현이 본원에 실시예로서 도시되며, 다양한 그래픽 표현들, 이를테면 바 그래프가 사용될 수 있는 것에 주의해야 한다. 일부 실시예들에서, 프로파일(1111) 및/또는 프로파일(1113)은, 예컨대 점들의 세트로서, 비연속적인 방식으로 나타날 수 있다.
도 11b는, 일부 실시예들에 따른, 미리 결정된 요법에 따라 전달되는 미리 결정된 기화된 양을 사용하는 환자의 예상된 약물 운동학 프로파일의 모의 실험을 예시한다. 의사 인터페이스 스크린에 대한 이러한 실시예에서, 의사는 환자 데이터(1101)(이를테면 성별, 체중, 신장, 투약된 약물, 환자 ID 및/또는 다른 데이터)를 기입할 수 있고, 예컨대 그래프(1103)에 의해 도시된 바와 같이, 시간에 걸쳐 환자의 활성제의 플라즈마 농도를 모의 실험하는 개별 환자의 약물 운동학 프로파일 외삽(extrapolation)을 얻을 수 있다.
유사하게, 도 11c는 시간에 걸친 환자의 부작용 레벨을 도시하는, 개별 환자의 예상되는 약물 역학 프로파일 외삽(1105)을 예시한다.
도 11d는, 본 발명의 일부 실시예에 따른, 의사 인터페이스 프린트 스크린을 도시한다. 모의 실험된 약물 운동학 프로파일은 그래프(1103)에 의해 나타나고 모의 실험된 약물 역학 프로파일은 그래프(1105)에 의해 나타나며, 이들은, 본 실시예에서 8 시간 기간을 나타내는 시간 시리즈 축(1115)에 표시된다. 환자의 약물 역학 파라미터 척도는, 예컨대 개별 환자당 규정된 바와 같은 "통증" 상태를 나타내는(치료상 효과 레벨 아래), "최적" 상태를 나타내는(치료 윈도우 내) 그리고, 예컨대 "정신 작용" 상태를 나타내는(부작용 레벨 위) 섹션들로 시각적으로 분할되고, 그래프들로서 모의 실험된 PK/PD 프로파일들은 이러한 섹션들에 대하여 도시된다. 이러한 모의 실험에서, 제 1 투여량이 8:00 에 제공되고, 약물 역학 및 약물 운동학 파라미터들 양쪽의 변경을 초래하며, "통증" 섹션으로부터 "최적" 섹션으로 이동한다. 11:00 에 제공되는 제 2 투여량은 환자를 "최적" 내로(치료 윈도우) 유지하는 것으로 도시된다.
도 12는, 본 발명의 일부 실시예들에 따른, 환자로부터의 피드백 데이터를 얻고 따라서 투여량 및/또는 요법을 수정/조절하기 위한 방법의 흐름도이다.
일부 실시예들에서, 환자의 개인 PD 효과가 얻어진다(1201).
일부 실시예들에서, PD 효과는 정신 작용 레벨과 같은 부작용, 통증 레벨과 같은 치료상 효과, 및/또는 이들의 이러한 레벨들 중 임의의 변경과 관련된다. PD 효과는, 예컨대 단일 투여량의 전달 이전에 및/또는 투여량 및/또는 요법의 전달 이전에 측정되는 레벨에 대하여 평가되는, 레벨의 절대 수량화, 및/또는 레벨의 상대 수량화를 포함할 수 있다. PD 효과는 단일 투여량의 전달 이전, 동안 및/또는 후에, 및/또는 투여 및/또는 요법의 전달 이전, 동안 및/또는 후에, 및/또는 치료가 환자에게 제공되는 일반적인 시간 기간 이전, 동안 및/또는 후에 얻어질 수 있다.
일부 실시예들에서, PD 효과는, 예컨대 환자 인터페이스를 사용하여, 환자에 의해 직접 제공된다. 일부 실시예들에서, 환자는, PD 효과의 레벨의 개인 결정을 기초로 하여, PD 효과의 시각적 표시를 수동으로 조절할 수 있다. 실시예에서, 환자는, 환자 인터페이스가 구성되는 핸드폰 및/또는 임의의 다른 개인 디바이스의 터치 스크린 상의, 통증 레벨을 나타내는 그래프의 바를 상승 또는 하강시킬 수 있다.
일부 실시예들에서, PD 효과의 레벨들을 연계시키는 것이 가능하지 않은 환자들은, 예컨대 본원에 또한 설명되는 바와 같이, PD 효과의 이들의 현재 레벨을 판정하는데 환자를 돕기 위해 공구들의 상호 작용 세트를 이용할 수 있다.
환자에 의해 표시되는 의식적이고, 개인적으로 지각되는 PD 효과에 부가적으로 또는 대안적으로, 생체지표와 같은 개인 PD 효과가, 예컨대 센서를 사용하여, 환자 인터페이스에 의해 및/또는 시스템에 의해 얻어진다. 일부 실시예들에서, 환자 인터페이스가 구성되는 핸드폰 및/또는 개인 컴퓨터의 하나 또는 그 초과의 표준 구성요소들이 파라미터를 얻기 위한 센서로서 작용한다. 환자로부터 PD 효과들을 얻기 위한 센서들로서 사용될 수 있는 일부 구성요소들은 : 예컨대 기민함, 눈-손 협응 및/또는 메모리 및 인지 상태를 평가하기 위해 사용될 수 있는 터치 스크린; 예컨대 모터 기술들을 평가하기 위해 사용될 수 있는 자이로스코프(gyroscope), 가속도계, 근접 센서 및/또는 제스쳐 센서, 이를테면 IR 센서; 예컨대 시각적 추적, 단속 운동(saccade) 변화, 눈 혈관 팽창, 동공 확장 및/또는 맥동을 검출하기 위해 사용될 수 있는 카메라 및/또는 광원; 예컨대 환경 인지를 평가하기 위해 사용될 수 있는 RGB 조명; 예컨대 배향을 평가하기 위해 사용될 수 있는 자기력계 및/또는 GPS; 예컨대 청각 및/또는 발성 스킬들을 평가하기 위해 사용될 수 있는 스피커 및/또는 마이크; 예컨대 체온을 평가하기 위해 사용될 수 있는 온도 및/또는 습도 센서를 포함할 수 있다.
일부 실시예들에서, MDI 디바이스는 개인 피드백 데이터를 얻도록 구성된다. 실시예에서, MDI 디바이스는 유량 센서 및/또는 압력 센서를 포함한다.
선택적으로, 환자의 표시와 관련된 호흡이 유량 및/또는 압력 센서를 사용하여 얻어진다. 일부 실시예들에서, 센서는 흡입의 체적을 검출하도록 적응된다. 상호 관련이 흡입 체적과 PD 효과, 이를테면 통증 레벨 사이에 존재하기 때문에, 일부 실시예들에서, 유량 및/또는 압력 측정이 환자의 PD 효과를 판정하기 위해 개시된다.
일단 하나 또는 그 초과의 개인 PD 효과들이 얻어지면, 투여량 및/또는 요법은 따라서 수정될 수 있다(1203). 일부 실시예들에서, 투여량 및 요법은, 한편으로는 제공된 표시를 기초로 하여 환자의 상태를 개선하거나 또는 그렇지 않다면 변경하기 위해, 그리고 다른 한편으로는, 미리 선택된 약물 운동 프로파일을 달성하기 위해, 이를테면 증상 완화를 제공하는 치료상 효과의 하한과, 부작용 레벨이 여전히 견딜수 있는 부작용의 상한 사이의, 치료 윈도우 내에 환자를 유지하기 위해 수정된다. 일부 실시예들에서, MDI 디바이스는, 최소 치료상 효과 아래에 있을 때, 환자에 의한 입력이 투여량을 증가시키고 및/또는 빈도 및/또는 양에서의 요법을 조절할 수 있도록 구성될 수 있다. 선택적으로, 투여량 및/또는 요법은 최소의 치료상 효과 위의 레벨을 얻기위해 수정된다. 부가적으로 또는 대안적으로, 투여량 및/또는 요법은 부작용의 최대 레벨이 허용되는 정도로 수정된다.
도 13a, 도 13b, 도 13c, 도 13d 및 도 13e는, 본 발명의 일부 실시예들에 따른, 환자 인터페이스의 프린트 스크린들(도 13a, 도 13c 및 도 13e), 그리고 얻어지는 환자의 개인 PD 효과의 입력 전 및 후의 환자의 예상되는 약물 역학 및 약물 운동학 프로파일들의 그래픽 표현들(각각 도 13b 및 도 13d)이다.
도 13b는 특정 환자(환자 X, 35 세 그리고 22 의 BMI 를 가짐)에 대한 계산된 3 시간 요법에 대한 실시예를 나타낸다. 계산된 요법에 대한 실시예에 따르면, 도 13b의 빨간 곡선에 의해 나타낸 3 시간 실행된 PK 프로파일에 대한 치료 윈도우 내에 환자 X 를 유지하기 위해, 환자 X 는 이하의 시간 및 투여량으로 : 00 분 - 1.2 ㎎; 10 분 - 1.0 ㎎; 60 분 - 0.5 ㎎, 본 개시의 일부 실시예들에 따른 계량된 투여량 MDI 디바이스를 사용한 활성제의 폐 전달을 겪는 것이 요구된다. 파란 곡선은 지시된 투여량들에서 계산된 PD 프로파일에 대한 실시예를 나타낸다. 보이는 바와 같이, 계산된 요법은 환자 X 를 제한 레벨들 내로, 즉 부작용 레벨 아래 그리고 치료상 효과 레벨 위로, 즉 부작용 정신 작용 효과 척도의 2.5 내지 7.5 사이의 범위의 치료 윈도우(1303) 내로 유지한다.
도 13c에서, 치료 동안 및/또는 후에, 환자 X 는, 예컨대 환자 인터페이스 스크린의 정신 작용 레벨 바(1301)를 상승시킴으로써 부작용 효과 제한을 바꾸기 위한 바람을 표시한다. 바를 상승시킴으로써, 환자는 그가 부작용 정신 작용 효과의 견딜 수 있는 레벨을 증가시키기를 원하는 것을 표시할 수 있다. 도 13d에 도시된 바와 같이, 치료 윈도우는 그 후 환자의 입력을 기초로 하여 재규정되고 - 예컨대 윈도우는 정신작용 척도에 대해 2.5 내지 5 의 범위로 좁아진다. 현재 투약된 투여량 및/또는 요법은 따라서 그 후 수정될 수 있다. 예컨대, 최초 폐 전달로부터, 예컨대 60 분에서의 폐 전달에 대해 계획된 미리 결정된 기화된 양은, 환자가 경험하는 부작용(정신 작용 효과)의 레벨을 낮추기 위해서, 0.5 ㎎ 에서 0.3 ㎎ 로 감소된다.
일부 실시예들에서, 투여량 및/또는 요법은, 환자의 입력을 기초로 하여 자동으로 수정된다. 부가적으로 또는 대안적으로, 환자 입력 및/또는 모의 실험된 프로파일들은, 환자에게 자동으로 및/또는 환자의 요구에 의해 전송되고 의사는 요법을 수정한다.
치료상 효과 및/또는 부작용에 대한 환자의 감도는 환자에 대하여 하루에 걸쳐 변할 수 있으며, 예컨대 저녁에는 더 높은 통증 감도를, 아침에는 감소된 인지 능력들을 나타내고, 따라서 저녁에는 치료상 효과에 대해 덜 민감하거나, 아침에 부작용에 대해 더 민감할 수 있는 것에 주의해야 한다.
부작용 효과 레벨에 대해 부가적으로 또는 대안적으로, 환자는 이들의 치료상 효과 레벨 및/또는 다른 상태들을 표시할 수 있고, 투여량 및/또는 요법은 따라서 수정될 것이다.
도 13e는, 환자에 의해 이동 가능한 조절 가능한 슬라이더(1305)를 포함하는 환자 인터페이스 어플리케이션을 도시한다. 일부 실시예들에서, 어플리케이션은 이하 : 미리 결정된 투여량 및/또는 요법, 예컨대 생체지표들 및/또는 다른 직접 및/또는 간접적인 개인 PD 효과들을 포함하는 환자로부터 얻어진 이전의 입력, 개별 환자에 대한 치료 및 효과 히스토리, 환자의 사용 기록, 환자의 의료상 문제, 총괄적 데이터베이스로부터의 정보 및/또는 다른 정보 중 하나 또는 그 초과를 기초로 하여 계산된, 현재 상태의 추정을 환자에게 나타낸다.
치료 동안 및/또는 치료에 뒤이어서, 환자는 이들의 지각된 PD 프로파일을 반영하기 위해 슬라이더를 드래그할 수 있다. 예컨대, 환자가 완전한 치료상 효과를 경험한다면(예컨대, 환자가 더이상 아프지 않다면), 환자는 슬라이더를 "최적" 상태로(예컨대, "정신 작용" 상태에 대해) 슬라이더를 이동시킬 수 있다.
환자로부터 얻어진 입력을 사용하여, 환자 인터페이스는 다음 투여량 및/또는 요법을 자동으로 수정할 수 있다. 일부 실시예들에서, 수정의 표시(1307)는 환자에게 표시되고, 예컨대 다음 투여량은 양이 증가되는 것을 환자에게 통지한다. 선택적으로, 어플리케이션은 환자로부터 투여량 및/또는 요법의 변경의 확인(1309)을 요구하도록 구성된다.
일부 실시예들에서, 환자로부터의 입력 및/또는 수정된 세팅들은 의사 인터페이스로 자동으로 전송된다. 일부 경우들에서, 의사는 새롭게 규정된 투여량 및/또는 요법 세팅들을 수동으로 변경하는 것을 결정할 수 있다.
도 14는, 본 발명의 일부 실시예들에 따른, 개인 휴대용 디바이스를 사용하여 및/또는 MDI 디바이스를 사용하여 하나 또는 그 초과의 생체지표들을 측정하기 위한, 그리고 따라서 투여량 및/또는 요법을 수정하기 위한 방법의 흐름도이다.
일부 실시예들에서, 하나 또는 그 초과의 생체지표들이 측정된다(1401). 일부 실시예들에서, 생체지표들은 치료되는 환자에서의 부작용들의 존재 및/또는 크기를 표시한다. 선택적으로, 생체지표 측정들은 개별 환자에 대한 치료 윈도우를 결정하기 위해, 및/또는 환자를 치료 윈도우 내에 유지하기 위해 투여량 및/또는 요법을 제어하기 위해 사용된다.
부작용들, 이를테면 인지 장애 및 다른 정신 작용 효과들은 주어진 다양한 유전적 및 생물학적 특성들이 주어진 환자들 사이에서 상이할 수 있다. 따라서, 일부 실시예들에서, 개별 생체지표들, 이를테면 CNS 생체지표들이, 예컨대 시스템의 하나 또는 그 초과의 센서들, 및/또는 환자 인터페이스 디바이스에 구성된 하나 또는 하나 초과의 센서들, 이를테면 예컨대 상기 설명된 바와 같은 핸드폰 센서들을 사용하여, 환자로부터 얻어진다.
비침습적 생체지표 평가 방법들은 경련 눈 운동 평가(이를테면 경련 운동), 메모리 테스팅, 적응 추적, 손가락 탭핑(tapping) 평가, 신체 흔들림 평가, 시각적 아날로그 스케일 매치 중 및/또는 다른 평가 방법들 중 하나 또는 그 초과를 포함할 수 있다.
일부 실시예들에서, 다양한 당업계에 공지된 비침습적 생체지표 시험들, 이를테면 인지 작업들이 수행될 수 있으며, 이는 예컨대 반응 시간, 주의, 시각 공간 범위, 이름 회상, 이야기 회상, 얼굴 회상, 이름-얼굴 연관, 구성, 구두 유창함, 사물 명명, 암묵 기억(implicit memory), 논리적 추리 및/또는 다른 인지 작업들을 포함한다.
일부 실시예들에서, 생체지표 측정들은 의사에게 통신된다(1403). 선택적으로, PD 효과 측정들은 MDI 디바이스의 메모리 및/또는 환자 인터페이스의 메모리에 저장된다. 부가적으로 또는 대안적으로, PD 효과 측정들은 데이터베이스에 업로드된다. 선택적으로, PD 효과 측정들은, 예컨대 개별 환자의 이전의 PD 효과 측정들, 다른 환자들의 PD 효과 측정들, 문헌으로부터의 PD 효과 측정들 등을 포함하는, 데이터베이스에 저장된 PD 효과 측정들과 비교된다.
일부 실시예들에서, 투여량 및/또는 요법은 PD 효과 측정들에 따라 수정된다(1405).
도 15a, 도 15b 및 도 15c는, 본 발명의 일부 실시예들에 따른, PD 효과 데이터를 얻기 위한 및/또는 환자가 기화된 양의 약제(투여량 및/또는 요법)를 판정하는 것을 보조하기 위한 다양한 어플리케이션들을 포함하는 환자 인터페이스의 프린트 스크린들이다.
핸드폰 및/또는 태블릿 컴퓨터와 같은 개인 휴대용 디바이스에 설치될 수 있는, 실시예로서 본원에 도시된 어플리케이션에서, 환자는, 작업을 기초로 하여 평가될 수 있는 개인 PD 효과를 기초로 하여, 게임 등의 일부로서 통합될 수 있는 하나 또는 그 초과의 작업들을 상호 작용적으로 수행한다. 일부 실시예들에서, 부작용 레벨, 이를테면 환자의 정신 작용 레벨은 어플리케이션에 의해 자동으로 추론된다. 부가적으로 또는 대안적으로, 어플리케이션은, 그 후 시스템에 대한 입력값으로서 제공될 수 있는, 이들의 지각된 치료상 효과 및/또는 부작용을 환자가 연계시키는 것을 보조한다.
본원에 도시된 작업들은 예컨대 손가락으로 타겟을 추적하는 것(도 15a), 타겟을 시각적으로 추적하는 것(도 15b), 타겟을 정렬하는 것(도 15c)을 포함한다.
다른 어플리케이션들은 당업계에 공지된 활동들 및 방법들, 이를테면 모의 운전, 카드 분류, 연산 기술 테스팅, 시간 추정, 심볼 복사, 적응 추적, 반응 시간, 그림 및/또는 단어 기술들 및/또는, 예컨대 상기 설명된 바와 같은 다른 어플리케이션들을 사용하는 다양한 개인 PD 효과 측정들을 포함할 수 있다.
도 16은, 본 발명의 일부 실시예들에 따른, 하나 또는 그 초과의 활성제들의 자동 제어된 폐 전달을 제공하도록 구성되는 계량된 투여량 MDI 디바이스의 개략적인 다이어그램이다.
일부 실시예들에서, 디바이스(1601)는 물질 분배기(1603), 예컨대 약품 활성제를 함유하고 약품 활성제가 이로부터 기화되는 것을 가능하게 하는 물질을 위한 분배기를 포함한다. 일부 실시예들에서, 물질 분배기는, 활성제가 비롯되는 하나 이상의 물질의 소스, 그리고 예컨대 상기 설명된 바와 같은 전달 가능한 활성제를 얻기 위해 물질을 프로세싱하기 위한 메커니즘을 포함하거나, 또는 이와 통신한다.
물질은 다양한 형태들, 이를테면, 예컨대 고체 덩어리, 고체 입자들 또는 분말을 포함할 수 있다. 선택적으로, 물질은 카트리지, 캡슐 및/또는 다른 컨테이너들에 담긴다. 일부 실시예들에서, 프로세싱 메커니즘은, 예컨대 가열(예컨대, 기화를 위해), 에어로졸로 전환, 예컨대 다른 재료들과의 혼합에 의한 화학적 반응의 야기, 이를테면 캡슐을 부수고 개방함으로써, 압력 추진제에 의해, 이동 및/또는 다른 종류들의 프로세싱에 의해 컨테이너로부터의 물질의 방출 중 하나 또는 그 초과를 포함한다. 대안적으로, 활성제는 이미 사용 준비중이고 물질을 가열하는 것에 의해 사용자에게 전달하기 전에 임의의 프로세싱을 요구하지 않는다.
일부 실시예들에서, MDI 디바이스(1601)는 입력 모듈(1605)을 포함한다. 선택적으로, 입력 모듈(1605)은, 이에 따라 활성제게 환자에게 전달될 투여량 및/또는 요법과 연관된 데이터를 수신하도록 구성된다. 부가적으로 또는 대안적으로, 입력 모듈(1605)은, 디바이스(1601) 내에 포함되는 및/또는 디바이스(1601) 외부에 구성되는 센서(이 도면에는 도시 안됨)로부터의 하나 또는 그 초과의 지시들을 수신하도록 구성된다.
일부 실시예들에서, MDI 디바이스(1601)는, 약품 활성제의 폐 전달을 개시 및/또는 수정 및/또는 중단하도록 구성되는 제어기(1607)를 포함한다. 일부 실시예들에서, 제어기(1607)는 물질 분배기(1603)를 작동시키고, 예컨대 가열 요소에 의해 물질의 가열을 활성화한다. 일부 실시예들에서, 제어기(1607)는, 이를테면 입력값으로서 수신되는 투여량 및/또는 요법인, 미리 결정된 기화된 양의 약제의 전달을 활성화한다. 일부 실시예들에서, 제어기(1607)는, 예컨대 하나 또는 그 초과의 밸브들을 활성화함으로써 활성제의 유량을 제어한다. 일부 실시예들에서, 제어기는 현재 유량을 기초로 하여 약제를 방출하도록 조정된다.
일부 실시예들에서, MDI 디바이스(1601)는 출력부(1609)를 포함한다. 선택적으로, 출력부(1609)는 환자에 의해 맞물리는 마우스피스로서 구성된다. 마우스피스에 대해 대안적으로, 출력부(1609)는 호흡 마스크, 유아들을 위한 고무 젖꼭지 형 부착물, 및/또는 환자에 대한 증기들의 유량을 전달하기에 적절한 다른 구조들로서 구성될 수 있다.
일부 실시예들에서, 이를테면 물질 분배기 및/또는 제어기 및/또는 다른 구성요소들인 디바이스(1601)의 구성요소들은 하우징(1611) 내에 담긴다. 선택적으로, 하우징은 핸드헬드 디바이스로서 사용되도록 형상을 갖고 크기를 갖는다.
일부 실시예들에서, MDI 디바이스(1601)는 유량 제어 메커니즘을 포함한다.
선택적으로, 증기들의 유량은 하나 또는 그 초과의 밸브들을 사용하여 제어된다. 일부 실시예들에서, 유량은, 예컨대 MDI 디바이스에 통합된 센서에 의해 지시되는, 예컨대 전달의 타이밍에 의해 그리고 단지 환자의 흡입 동안 환자에게로의 활성제의 유량을 허용하기 위해, 개별 환자당 선택 및/또는 수정된다. 일부 실시예들에서, 디바이스는, 흡입을 중단할 때, 흡입이 더 깊을 때 및/또는 그렇지 않다면 호흡 리듬 및/또는 세기를 변경할 때 환자가 본능적으로 확인하는 것이 가능하도록 유량을 수정하도록 구성된다. 실시예에서, 증가된 유량 체적의 펄스는 환자에게 흡입을 중단한 것을 지시하기 위해 디바이스에 의해 전달된다.
일부 실시예들에서, 유량은 디바이스의 유출관 내에 포집된 채로 남아있고, 환자에게 전달되지 않는 활성제의 양을 감소시키도록 선택 및/또는 수정된다. 일부 경우들에서, 포집된 활성제의 양은, 유량을 제어함으로써 공지된, 미리 규정된 양으로 감소된다.
일부 실시예들에서, 유량은 제어기(1607)에 의해 제어된다. 선택적으로, 유량은 입력 모듈(1605)에 수신된 데이터, 센서에 의해 획득된 데이터 및/또는 다른 지시들에 따라 제어된다.
개별 환자당 작동 가능한 유량 제어 메커니즘을 포함하는 디바이스의 잠재적인 이점은, 디바이스에 의해 전달되는 미리 결정된 기화된 양들의 활성제/타이밍에 대하여, 환자에 대한 전달의 개선된 정확성을 포함할 수 있고, 시스템/MDI 디바이스의 성능을 개선한다.
도 17a는, 본 발명의 일부 실시예들에 따른, MDI 디바이스(1701)의 구성의 개략적인 다이어그램이다.
이러한 구성에서, 물질 분배기(1703)는 물질 카트리지(1705), 가열 요소(1707) 그리고, 예컨대 가열 요소와 접촉하도록 또는 가열 요소에 근접하도록 물질 카트리지를 가열 요소(1707)에 대해 이동시키는 피더(1709)를 포함한다.
일부 실시예들에서, 가열 요소는, 예컨대 전도, 대류 및/또는 복사에 의해 국부적인 가열을 제공하도록 구성된다. 일부 실시예들에서, 물질은 내부에 담긴 기화 가능한 약품 활성제의 증기들을 형성하기에 적절한 온도로 충분히 신속하게 가열된다. 일부 실시예들에서, 물질은, 선택적으로 및/또는 국부적으로 활성화될 수 있는 이동 요소로서 구성된다. 선택적으로, 물질은 콤패트화된 형상들로 구성된다. 선택적으로, 각각의 형상은 미리 결정된 기화된 양을 나타낸다.
일부 실시예들에서, 물질로부터 방출되는 증기들은 증기 챔버(1711) 내에 수집되고, 이로부터 증기들은 유출관을 통하여 환자에게로 이동한다.
선택적으로, 밸브(1713)는 유량의 레이트를 제어하기 위해 관을 따라 위치된다.
일부 실시예들에서, 디바이스(1701)는 마우스피스(1715)를 포함하고 이로부터 증기들은 흡입에 반응하여 환자에게 전달된다. 대안적으로, 마우스피스(1715)는 다른 요소들에, 예컨대 약화된 환자들에게 치료를 전달하기 위해, 선택적으로는 추가적인 산소와 함께, 마스크 및/또는 비강 캐뉼라에 부착될 수 있다. 선택적으로, 마우스피스는 밸브(1713)와 유체 연통한다.
일부 실시예들에서, 디바이스(1701)는 전원(1717), 예컨대, 배터리, 수동 감기 스프링 및/또는 벽 소켓 플러그를 포함한다.
일부 실시예들에서, 디바이스(1701)는 물질 분배기의 구성요소들을 전체의 및/또는 별개의 제어로서 밸브(1713), 전원(1717) 및/또는 물질 분배기(1703) 중 하나 또는 그 초과를 제어하도록 구성되는, 예컨대 상기 설명된 바와 같은 제어기(1719)를 포함한다. 일부 실시예들에서, 제어기(1719)는 물질 카트리지가 사용을 위해 승인된 것을 확인한다.
일부 실시예들에서, 제어기(1719)는, 제어기에 의해 읽힐 수 있고 및/또는 쓰여질 수 있는 메모리(1721)와 통신한다.
도 17b는, 복수의 별개의 물질 카트리지(1725)들을 포함하는 카트리지(1723)를 도시한다. 각각의 카트리지(1725)는, 카트리지의 하우징으로서 기능하는 가열 요소(1729) 내에 에워싸인, 기화가 의도되는 하나 또는 그 초과의 물질(1727)들(예컨대, 식물 재료)을 담고 있다. 일부 실시예들에서, 가열 요소(1729)는 물질을 감싸는 와이어들의 네트와 같은 케이지로서 형상을 갖는다. 일부 실시예들에서, 활성제를 기화하기 위해, 전류가 가열 요소(1729)를 통과하고, 특정 개별 카트리지 내에 담긴 물질을 가열한다.
일부 실시예들에 따르면, 본원에 제공된 시스템은 활성제를 함유하는 식물 재료를 포함하는 하나 이상의 투여 유닛을 포함한다. 일부 실시예들에서, 시스템은 복수의 투여 유닛들을 포함하고, 제어기는 투여 유닛으로부터 활성제를 기화하기 위해 투여 유닛들 중 하나 이상을 사용하도록 구성된다.
일부 실시예들에서, 시스템은 복수의 투여 유닛들을 포함하고, 이들 각각은 상이한 조성의 하나 이상의 약품 활성제를 갖는 식물 재료를 포함한다. 일부 실시예들에서, 투여 유닛들의 하위 세트는 본질적으로 동일한 활성제(들) 주성을 갖는다. 일부 실시예들에서, 복수의 투여 유닛들은 동일한 약제들 하지만 상이한 양의 비(ratio)들을 갖는다. 일부 실시예들에 따르면, 시스템의 제어기는 그의 활성제 조성을 기초로 하여 투여 유닛들의 하나 이상을 선택하도록 구성된다. 예컨대, 제어기는 하나의 활성제를 포함하는 식물 재료를 갖는 투여 유닛을 선택하고, 그 후 상이한 활성제를 기화하기 위해 다른 투여 유닛을 선택하는데 사용될 수 있다. 제어기는, 이들의 다양한 기화 온도들을 기초로 하여, 동일한 투여 유닛으로부터 상이한 약제들을 기화하기 위해 상이한 기간들 동안 상이한 가열 온도들을 실행하는데 또한 사용될 수 있다. 일부 실시예들에서, 제어기는 동일한 때에 또는 신속한 연속으로의 흡입에 대한 동일한 또는 상이한 조성을 갖는 투여 유닛들의 순서를 선택하고, 이에 의해 약제들의 조합 및/또는 단일 투여 유닛에 의해 전달될 수 있는 것보다 더 많은 양을 제공하도록 구성된다.
이제 도 17c 및 도 17d가 참조되며, 이는 일부 실시예들에 따른, 분해된 그리고 조립된 투여 유닛(2300)(투여 물질 기화 카트리지)의 개략적인 도들이다.
도 17c 및 도 17d는 일부 실시예들에 따른, 투여 유닛(투여 물질 기화 카트리지, 또는 카트리지)의 개략적인 예시들을 나타내며, 하나 또는 그 초과의 활성제들을 담고 있고 하우징(2301)의 일부를 형성하는(도 17c) 프레임(2308)의 구멍(2303)에 끼워지는 물질(2304), 그리고 물질(2304)의 2 개의 대향하는 표면들에 걸쳐 연장하고 열 접촉하는 저항성 가열 요소(2306)(도 17d)를 갖는 투여 유닛(2300)을 도시한다. 일부 실시예들에서, 저항성 가열 요소(2306)는 물질(2304)의 단지 하나의 표면에 걸쳐 연장하지만, 다른 실시예들에서, 이는 그의 2 개의 대향하는 표면들을 넘어서 연장한다.
일부 실시예들에서, 하나 또는 그 초과의 활성제들을 함유하는 미리 측정된 또는 공지된 양들의 물질은 투여 유닛(2300)에 및/또는 그 내에 조립된다. 선택적으로, 투여 유닛(2300)은 :
신속한 기화를 위해 선택적으로, 예컨대 편평화에 의해 형성된 물질(2304);
물질(2304)을 위한 기계적 지지부(예컨대, 선택적으로 프레임 형상을 갖는, 하우징(2301)의 프레임(2308)의 구멍(2303) 내에 엔클로져(enclosure)에 의해 지지됨);
투여 유닛(2300)의 전달을 용이하게 하기 위한 수단(예컨대, 래치 턱부(mandible)(2302)들); 및/또는
물질(2304)을 가열(기화)하기 위한 수단(예컨대, 저항성 가열 요소(2306), 예컨대 메쉬)을 포함한다.
선택적으로 물질(2304)의 적어도 일부(또는 물질(2304)의 적어도 모든 가열된 부분들)를 포함하는 투여 유닛(2300)의 적어도 일부는 공기의 통로에 대하여 투과 가능하여서, 공기는 가열될 때 물질을 통과할 수 있고 물질과 함께 열 기화된 약제를 운반할 수 있다.
선택적으로, 투여 유닛은 일회용이다. 일회용 투여 유닛의 잠재적 이점들은 : 폐기를 위한 활성제 잔여물의 오염; 투여 장치 내의 신뢰할 수 있는 정량 전달을 위한 정량 지지부 및 전달부의 밀폐된 일체화; 및/또는 시간에 걸쳐 성능이 저하될 수 있는 조건들을 겪는 투여 시스템(이를테면 기화 가열 요소)의 부분들의 유지 및/또는 감시에 대한 감소된 필요를 포함한다.
선택적으로, 투여 유닛은 단일 흡입에서의 사용을 위한 것이다. 단일 사용 투여 유닛의 잠재적 이점들은 흡입기 세팅들 하에서 생물 활성제의 기화된 양의 제어에서 정밀함 및/또는 신뢰성을 개선하는 것을 포함한다. 예컨대, 물질(2304)의 활성제의 농도 및/또는 분산은 어느 정도의 정밀함으로 제작 동안 제어될 수 있다. 일반적으로, 디바이스의 출력의 변화 정도는(예컨대, 기화된 및 흡입된 활성제의 양) 의도된 출력의 +/- 15 % 미만의 공차 내로 유지될 수 있다. 디바이스의 출력의 변화들에 영향을 가질 수 있는 다른 요인들은 대기 상태들, 사용자의 사용 버릇들 및 사용자의 현재 상태를 포함한다.
일부 실시예들에서, 투여 유닛(2300)은 구멍 또는 수용 챔버(2303)를 갖는 하우징(2301)을 포함한다. 선택적으로, 하우징(2301)은 편평화되고 신장된 스트립을 포함하는 반면, 수용 챔버(2303)는 스트립에 의해 프레임화된(프레임(2308)) 구멍을 포함한다. 투여 유닛(2300)의 제조 동안, 물질(2304)은 수용 챔버(2303) 안으로 삽입된다. 선택적으로, 물질은 삽입 이전 또는 동안 수용 챔버(2303)에 끼워지도록 형상을 가져서, 이는 수용 챔버(2303)의 편평화된 형상을 따른다. 물질(2304)이 편평화된 포맷으로 유지되는 것은 잠재적인 이점인데, 더 큰 표면적 및/또는 균일한 두께는 기화 및 전달 동안 더 빠르고 및/또는 더 균일하게 분산된 가열 및/또는 기류를 가능하게 하기 때문이다.
일부 실시예들에서, 물질(2304) 치수들은, 예컨대 노출된 표면적에 걸쳐 약 6 x 10 ㎜, 그리고 약 1 ㎜ 두께이다. 선택적으로, 물질(2304)의 두께는 약 0.1 내지 1.0 ㎜, 또는 더 크거나, 더 작거나 또는 중간 두께 범위이다. 선택적으로, 물질(2304)의 정면 면적은 약 20 내지 100 ㎟; 예컨대 20 ㎟, 40 ㎟, 50 ㎟, 60 ㎟, 80 ㎟ 또는 더 크거나, 더 작거나 또는 중간 정면 면적 범위이다. 물질(2304)은 선택적으로 정사각형 또는 실질적으로는 정사각형 형상(예컨대, 8 x 8 x 1 ㎜)으로 형성되며; 선택적으로 물질(2304)은, 예컨대 1 : 2, 1 : 3, 1 : 4, 1 : 10 또는 더 큰, 더 작은 또는 측변들의 중간 크기의 측면 비를 갖는 직사각형이다. 선택적으로, 물질(2304)은, 예컨대 치수가 약 30 x 2 x 0.5 ㎜ 이다. 대응하는 물질(2304) 중량은 일부 실시예들에서 약 15 ㎎ 이다. 일부 실시예들에서, 물질(2304) 중량은 약 1 내지 100 ㎎ 내에서, 또는 동일한, 더 큰, 더 작은 및/또는 중간 경계값들을 갖는 다른 범위로부터 선택된다.
더 큰 기계적 안정성을 위해 프레임 하우징(2301)으로 물질(2304)을 둘러싸는 것은 잠재적인 이점이다. 예컨대, 물질(2304)은 잠재적으로 개별 물질 입자들을 포함하며, 그리하여 물질(2304)은 특히 이동되거나 구부러진다면, 입자들을 흘리기 쉽다. 카트리지 프레임(2308) 내의 엔클로져는 물질(2304)이 이에 대해 직접적으로 응력들을 가하지 않으면서 시스템 내에서 이동되는 것을 가능하게 한다. 일부 실시예들에서, 카트리지의 전체 길이 및 폭은 약 20 x 10 ㎜, 또는 다른 더 큰, 더 작은 또는 중간 크기이다. 제작 동안, 프레임 하우징은, 물질이 가열 동안 방출되는 휘발성들을 기류들이 픽업하는 도관의 피팅된 폐색을 위한 정확한 크기의 물질 샘플의 형성에 대한 잠재적인 이점이다.
일부 실시예들에서, 활성제의 기화는 저항성 가열 요소(2306) 또는 다른 형태의 저항성 가열 요소에 의한 가열을 포함한다. 저항성 메쉬는 선택적으로 상당한 저항성 가열을 나타내는 재료를 포함하며 : 예컨대 니크롬(약 1 내지 1.5 μΩ·m 의 통상적인 저항), FeCrAl(약 1.45 μΩ·m 의 통상적인 저항), 스테인리스 강(약 10 내지 100 μΩ·m 의 통상적인 저항), 및/또는 백동(약 19 내지 50 μΩ·m 의 통상적인 저항)을 포함한다. 재료(예컨대, 금속)의 선택에 따라, 파라미터들, 이를테면 가열 요소 길이 및 폭, 두께, 구멍 크기 및/또는 구멍 패턴이, 약 0.05 내지 1 Ω, 0.5 내지 2 Ω, 0.1 내지 3 Ω, 2 내지 4 Ω 의 범위, 또는 동일한, 더 높은, 더 낮은 및/또는 중간 경계값들을 갖는 다른 범위인, 저항성 가열 요소에 걸친 총 저항을 포함하도록 조절된다.
선택적으로, 조립 동안, 저항성 가열 요소(2306)는, 하나 또는 그 초과의 측들이 물질(2304)에 겹치는 위치로, 하우징(2301)에 부착된다. 예컨대, 저항성 가열 요소(2306)는 하우징 단부(2311) 주위를 감싸기 위해, 그리고 배쪽(ventral) 표면(2309B)을 따라 다시 뻗어있도록 등쪽 표면(2309A)으로부터 프레임(2308)의 양쪽 측들에서 뻗어있는 U 형상을 갖는다. 선택적으로, 저항성 가열 요소(2306)는 챔버(2303) 내에 담긴 물질(2304)이 가열 요소(2306)에 의해 에워싸이도록 챔버(2303) 주위에 뻗어있는다. 일부 실시예들에서, 저항성 가열 요소(2306)(예컨대, 메쉬)는 복수의 별개의 패널들, 예컨대 카트리지의 각각의 측에 패널을 포함한다. 선택적으로, 패널들은 서로 전기적으로 연결된다. 물질(2304)의 2 측 메쉬 엔클로져의 잠재적 이점은 가열 요소(2306)에 대한 전류의 인가시에 기화의 증가된 속도 및/또는 균일함이다. 일부 실시예들에서, 가열 요소는 물질(2304) 내에 전체적으로 또는 부분적으로 매립된다. 선택적으로, 가열 요소는 하우징(2301)의 프레임(2308) 내에 부분적으로 또는 전체적으로 매립되고; 예컨대, 하우징(2301)은 원래 제 위치에 가열 요소(2306)를 갖고 몰딩되고, 및/또는 가열 요소(2306)는 제작의 다른 스테이지에서 고온 하에서 그 위치로 프레싱된다.
일부 실시예들에서, 저항성 가열 요소(2306)는 약 1 : 1(50 %) 그리고 1 : 3(33 %) 사이의 개방(구멍) 대 폐쇄(메쉬 재료) 표면적의 비를 포함한다. 일부 실시예들에서, 비는 약 10 내지 20 %, 약 20 내지 40 %, 약 30 내지 50 %, 약 40 내지 70 %, 약 60 내지 80 %, 약 70 내지 90 % 의 범위, 또는 동일한, 더 큰, 더 작은 및/또는 중간 경계값들을 갖는 비들의 다른 범위에 있다. 일부 실시예들에서, 메쉬의 구멍들은 약 10 ㎛, 약 25 ㎛, 32 ㎛, 50 ㎛, 75 ㎛, 100 ㎛, 200 ㎛, 300 내지 750 ㎛ 의 범위, 또는 다른 더 큰, 더 작은 또는 중간 범위에 있다. 선택적으로, 2 이상의 구멍들은 상이한 크기 및/또는 형상을 갖는다. 일부 실시예들에서, 메쉬는 0.033 ㎜ 홀들을 평방 인치당 400 개의 홀들을 갖는, 400/0.03 316 스테인리스 강 메쉬이며, 각각의 홀은 약 0.03 ㎜(33 ㎛), 0.03 ㎜ 두께 와이어이다.
일부 실시예들에서, 저항성 가열 요소(2306)는 에칭된 저항성 호일(예컨대 연속적인 리본 또는 다른 형상으로 에칭되고, 폴리이미드 및/또는 실리콘 고무와 같은 폴리머에 의해 뒤가 대어진(backed) 호일)을 포함한다. 선택적으로 뒤가 대어진 저항성 호일은 투여 물질의 기화 동안 기류를 가능하게 하기 위해 백킹(backing)을 통하여 천공된다. 일부 실시예들에서, 퓨즈(fuse)가, 예컨대 부가된 구성요소로서, 및/또는 의도적으로 얇게 제작된 리본의 영역으로서 저항성 호일에 부가되어서, 사용 후의 가열 요소를 파괴하는 방법(충분한 시간 기간 동안 가열 요소를 통하여 적절하게 높은 전류를 전송함으로써)을 제공한다.
일부 실시예들에서, 저항성 가열 요소(2306)는, 메쉬가 하우징의 재료에 매립되도록, 하우징이 용융 및/또는 연화되기에 충분히 높은 온도를 사용하여 하우징 상으로 메쉬를 프레싱함으로써 카트리지 하우징(2301)에 고착된다. 일부 실시예들에서, 하우징은, 비활성이고, 내열성의, 비전도성 재료를 포함한다. 일부 실시예들에서, 사용되는 하우징 재료는, 예컨대 액정 폴리머(LCP), 폴리에테르 에테르 케톤(PEEK), 울템, 테플론, 아모델, 라이톤, 포르톤, 싸이디어(Xydear), 라델, 우델, 폴리프로필렌, 폴리피럭스, 폴리술폰 또는 다른 폴리머 재료를 포함한다.
LCP 및/또는 PEEK 의 잠재적인 이점은 카트리지에 담긴 물질을 기화하기 위해 필요한 온도보다 더 높은 온도에 대한 좋은 내성이다. 일부 실시예들에서, 메쉬와 하우징의 결합은 약 280 ℃의 온도에서(또는 LCP 또는 PEEK 를 용융 및/또는 연화하기에 충분히 높은 다른 온도) 발생한다. LCP 및 PEKK 는 낮은 온도들, 예컨대 약 230 ℃의 기화 온도에서 양호한 열 안정성의 잠재적 이점을 제공한다.
각각의 개별 투여 유닛에 대한, 가열 요소, 이를테면 저항성 가열 요소(2306)를 제공하는 잠재적 이점은 사용들 간에 성능의 균일함을 제공하는 것이다. 잠재적으로, 가열 요소가 접촉하게 되는 생물 활성제의 일부는 냉각 후에 가열 요소에 들러붙은채로 남아있는다. 이러한 생성물은 기화 성능에 영향을 미칠 잠재성을 갖는다. 원격 가열(예컨대 복사 및/또는 간접 전도에 의한)은 접촉 전극에 의한 직접 전도성 가열에 비교하여 비교적 높은 열적 관성(더 큰 가열 파워를 필요로 함)을 갖는 시스템을 잠재적으로 발생하고; 접촉 전극 오염의 문제는 단일 사용을 위해 이를 디자인함으로써 제거된다. 가열에 대한 낮아진 요건은 안전 및/또는 디바이스 수명을 잠재적으로 증가시킨다. 잠재적으로, 가열에 대한 낮아진 요건은 파워 전달에 대한 요구들을 낮추고, 이는 증가된 휴대성, 더 커진 충전 수명 및/또는 낮아진 비용(예컨대, 배터리 동력식 가열 요소들을 갖는 시스템들에 대하여)을 갖는 실시예들을 가능하게 한다.
일부 실시예들에서, 투여 유닛(2300)(카트리지)은 카트리지 전달부에 사용하기 위한 잠금 부재를 포함한다. 잠금 부재는, 예컨대 래치 턱부(2302)를 포함한다. 잠금은, 카트리지의 고착 및/또는 이동을 위해 투여 시스템 전달 메커니즘의 하나 또는 그 초과의 매칭 부재들에 의한 맞물림을 가능하게 한다. 카트리지 이동 및/또는 원치않는 이동에 대항하는 고착은 카트리지 수명 사이클 동안 발생할 수 있으며, 예컨대 : 카트리지가 사용을 위해 배열된 복수의 카트리지들을 포함하는 카트리지들의 줄(queue)에 놓일 때, 카트리지가 줄에서 전진할 때, 카트리지가 사용을 위해 선택될 때, 카트리지가 사용을 위한 위치로 이동될 때, 카트리지가 실제로 사용될 때 및/또는 카트리지가 버려질 때, 또는 대안적으로, 카트리지 줄에서 "사용된" 위치로 이동될 때이다.
발생된 증기들은 선택적으로 증기 챔버에 수집되고 환자에게 전달된다.
개별적으로 가열된 카트리지들의 잠재적 이점은, 예컨대 고정 가열 요소에 의해 가열되는 카트리지들의 이동 스트립에 비교하여, 환자에게 전달되는 미리 결정된 기화된 양들의 활성제에 걸친 더 정확한 제어를 포함할 수 있다. 특정 타이밍에서의 특정 카트리지의 개별 로딩 및 가열은 MDI 디바이스의 정확성을 개선할 수 있다.
도 18은, 본 발명의 일부 실시예들에 따른, 치료 윈도우 내에 환자를 유지하면서, 도 9에 따른 시스템을 사용하여 개별 환자를 치료하는 방법의 흐름도이다.
일부 실시예들에서, MDI 디바이스는 미리 결정된 기화된 양(투여량 및/또는 요법)으로 프로그래밍된다(1801). 선택적으로, 투여량 및/또는 요법은 의사에 의해, 수동으로(디바이스 자체의 버튼들을 활성화시킴으로써) 및/또는 의사 인터페이스를 사용하여 흡입기 디바이스에서 세팅된다. 부가적으로 또는 대안적으로, 투여량 및/또는 요법은 환자 인터페이스로부터 송신된 지시들에 따라 MDI 디바이스에서 세팅된다.
일부 실시예들에서, MDI 디바이스는, 투여 유닛들의 함량들을 기초로 하여, 복수의 흡입들을 포함할 수 있는 흡입 섹션에 대하여 하나 이상의 미리 결정된 기화된 양을 선택하도록, 그리고 사용자에게 제공되는 미리 결정된 기화된 양의 활성제를 제어하기 위해 디바이스에서 가열 및 기류 중 하나 이상을 제어하도록 선택적으로 구성된다. 다시 말하면, 투여 유닛 내로 패킹되는(packed) 물질의 특성들을 기초로 하여, 즉 기화를 위해 내부에서 이용 가능한 활성제(들)의 양을 기초로 하여, 디바이스는 단일 또는 복수의 흡입들로 물질의 이용 가능한 활성제(들)의 일부 또는 전부를 기화하도록 구성될 수 있고, 각각의 흡입에서 기화된 양에 대한 제어 능력은 디바이스의 가열 레벨 및 기간, 그리고 기류들 출력 및 기간에 걸친 제어에 의해 제공된다.
일부 실시예들에서, MDI 디바이스는 환자에게 활성제를 전달하기 위해 활성화된다(1803). 일부 실시예들에서, 환자로부터 직접 및/또는 간접 피드백이 실시간으로 얻어진다(1805). 선택적으로, 피드백 데이터는 폐 전달 동안(흡입 세션) 얻어진다. 치료는 통상적으로 폐 전달에 의해 시작될 수 있고, 그로부터 5 내지 20 분 사이에, 예컨대 미리 선택된 약물 역학 프로파일이 활성제에 대하여 완전히 나타날 때 및/또는 그 이후에 끝난다. 부가적으로 또는 대안적으로, 피드백 데이터는, 예컨대 1 시간, 3 시간, 5 시간, 9 시간, 12 시간의 시간 기간 또는 중간의, 더 긴 또는 더 짧은 시간 기간들에 걸쳐, 폐 전달들의 시리즈에 걸쳐서 얻어진다. 프로토콜이, 연속적인 폐 전달들 사이에서 15 내지 180 분 범위의 시간 간격들로, 하루당 5 내지 10 번의 폐 전달들을 포함할 수 있다.
일부 실시예들에서, 환자로부터 얻어지는 피드백 데이터는 개인 PD 효과들, 이를테면 예컨대 증상 세기인 치료상 효과들, 및/또는 예컨대 환자의 정신 작용 상태인 부작용들을 포함한다.
일부 실시예들에서, 환자 인터페이스는 피드백 데이터를 얻기 위해 환자와 상호 작용한다. 일부 실시예들에서, 이들의 현재 상태에 관한 환자에 대한 질문들은 스크린에 표시되고, 환자는 질문들에 대답한다. 이러한 질문은, 예컨대 환자가 상승 및/또는 하강시키는, 통증 레벨을 나타내는 예컨대 바의 형태로 나타날 수 있다. 부가적으로 또는 대안적으로, 피드백 데이터는 하나 또는 그 초과의 어플리케이션들에 의해, 이를테면 환자와 상호 작용하는 게임들에 의해 얻어진다. 선택적으로, 비침습적 생체지표들 레벨들은 사용자 인터페이스와 상호 작용할 때 사용자의 입력값을 분석함으로써 추정된다. 부가적으로 또는 대안적으로, 환자로부터의 피드백 데이터는 하나 또는 그 초과의 센서들을 사용하여, 예컨대 스마트폰, 핸드헬드 디바이스, 착용 가능한 디바이스, 손목 디바이스 또는 일체형 안경류 디바이스의 구성요소들이 비침습적 생체지표 센서들로서 작용하도록 이용함으로써 다양한 생체지표들을 측정하는 것에 의해 얻어진다.
일부 실시예들에서, 개인 PD 효과들은 주기적으로, 예컨대 하루에 두 번, 날마다, 주마다, 월마다, 투여 및/또는 투여들의 시리즈 이전, 투여 및/또는 요법의 변경들 이전 및/또는 이후, 또는 다른 때와 같은 요구마다 얻어진다.
일부 실시예들에서, PD 효과들에 반응하여, 투여량 및/또는 요법이 수정된다(1809). 선택적으로, 투여량 및/또는 요법은 환자를 치료 윈도우 내에 유지하면서, 바람직한 효과를 달성하기 위해, 예컨대 환자의 통증 레벨을 감소시키기 위해 수정된다. 일부 실시예들에서, 투여량 및/또는 요법은 환자 인터페이스에 의해 반복적으로 수정된다. 수정들은 복수의 때에, 예컨대 하나 또는 그 초과의 폐 전달들 동안, 사이에 또는 이후에, 및/또는 환자가 치료되는 전체 치료 시간 기간(날, 주, 월, 년들)에 걸쳐 일어날 수 있다. 수정은 안전 컷오프(safety cutoff)들, 이를테면 환자를 위험에 놓을 수 있는 투여량들에 의해 제한된다.
일부 실시예들에서, 환자 인터페이스 및/또는 MDI 디바이스는 환자에게 하나 또는 그 초과의 폐 전달들을 수행할 것을 상기시킨다(1811). 이러한 리마인더는 휴대용/핸드헬드 디바이스, 예컨대 스마트폰, 핸드헬드 디바이스, 착용 가능한 디바이스, 손목 디바이스 또는 일체형 안경류 디바이스의 시각적 신호(예컨대, 광 표시), 음향, 진동, 통지, 또는 이들의 조합으로서 제공될 수 있다.
일부 실시예들에서, 환자의 사용 데이터는 MDI 디바이스 메모리 및/또는 환자 인터페이스 메모리에 기록 및 저장된다. 선택적으로, 활성제의 전달은 사용 데이터에 따라, 잠재적으로는 실시간으로 수정된다. 예컨대, 환자가 하나 또는 그 초과의 폐 전달들을 놓친 경우, 투여량 및/또는 요법은, 예컨대 이후의 하나 또는 그 초과의 전달들에서의 증가된 양의 약제의 전달을 세팅하기 위해 자동으로 수정될 수 있다.
일부 실시예들에서, 1801 내지 1811 에 설명된 동작들 중 임의의 하나 또는 그 초과가 반복될 수 있다. 유리하게는, 환자로부터 개인 PD 효과들 및/또는 사용 데이터를 되풀이하여 얻는 것은 투여 및/또는 요법의 진행중인 조절을 제공할 수 있으며, 개별 환자에 대한 치료의 실제 효과를 기초로 하여 환자의 가변적이고, 정밀하고 정확한 개인화된 치료를 제공한다.
본원에 개시된 치수들 및 값들은 인용된 정확한 수치 값들로 엄격하게 제한되는 것으로서 이해되어서는 안된다. 대신, 달리 명시되지 않는다면, 각각의 이러한 치수는 인용된 값 그리고 값 주변의 기능적으로 동등한 범위 양쪽을 의미하는 것으로 의도된다. 예컨대, "10 ㎛" 으로 개시된 치수는 "약 10 ㎛" 을 의미하는 것으로 의도된다.
본원에 사용되는 바와 같은, 용어 "약" 에 의해 선행되는 수치 범위들은 인용된 범위로 제한되는 것으로 고려되지 않아야 한다. 오히려, 용어 "약" 에 의해 선행되는 수치 범위들은 본 개시에 따른 마이크로캡슐들 또는 포뮬레이션들의 임의의 주어진 요소들에 대하여 당업자에 의해 용인되는 범위를 포함하는 것으로 이해되어야 한다.
본원에 사용되는 바와 같은 용어 "약" 은, 부분적으로 값이 어떻게 측정되거나 판정되었는지에 의존하게 될, 당업자에 의해 판정되는 것으로서 특별한 값에 대한 용인 가능한 오류 범위, 즉 측정 시스템의 제한들 내에 있는 것을 의미한다. 예컨대, "약" 은 주어진 값의 최대 10 %, 더 바람직하게는 최대 5 % 그리고 더욱더 바람직하게는 최대 1 % 의 범위를 의미할 수 있다. 출원 및 청구항들에 특별한 값들이 설명되는 곳에서는, 달리 언급되지 않는다면, 용어 "약" 의 의미는 특별한 값에 대한 용인 가능한 오류 범위 내이다.
용어들 "포함한다(comprises)", "포함(comprising)", "포함한다(includes)", "포함(including)", "갖는(having)" 및 이들의 활용은 "포함하지만 그에 제한되지 않음(including but not limited to)" 을 의미한다.
용어 "이루어지는(consisting of)" 는 "포함하지만 그에 제한되지 않음" 을 의미한다.
용어 "본질적으로 이루어지는(consisting essentially of)" 은 조성, 방법 또는 마이크로캡슐들은 부가적인 성분들, 단계들 및/또는 부분들을 포함할 수 있지만, 오로지 부가적인 성분들, 단계들 및/또는 부분들이 청구된 조성, 방법 또는 구조의 기본적이고 진보적인 특징들을 실질적으로 바꾸지 않을 때만 가능하다.
본원에 사용되는 바와 같은, 단수 형태("a", "an" 및 "the")는 문맥이 명백하게 달리 언급되지 않는다면 복수 참조들을 포함한다. 예컨대, 용어 "화합물(a compound)" 또는 "하나 이상의 화합물(at least one compound)" 은, 이들의 혼합물들을 포함하는 복수의 화합물들을 포함할 수 있다.
본원에 사용되는 바와 같은, 용어 "방법" 은 화학, 약학, 생물학, 생화학 및 의료 분야들의 종사자들에 의해 공지된 방식들, 수단들, 기술들 및 과정들로부터 즉시 개발되거나 또는 공지된 이러한 방식들, 수단들, 기술들 및 과정들을 포함하지만 그에 제한되지 않는 주어진 과제를 달성하기 위한 방식들, 수단들, 기술들 및 과정들을 지칭한다.
자명함을 위해 별개의 실시예들의 문맥에서 설명된, 본 발명의 특정 특징들은 또한 단일 실시예에서 조합되어 제공될 수 있다는 것이 이해된다. 반대로, 간결함을 위해, 단일 실시예의 문맥에서 설명된, 본 발명의 다양한 특징들은 별개로 또는 임의의 적절한 하위 조합으로 또는 본 발명의 임의의 다른 설명된 실시예에 적절하게 또한 제공될 수 있다. 다양한 실시예들의 문맥에서 설명된 특정 특징들은, 실시예가 이러한 요소들 없이 작동 불가하지 않다면, 이러한 실시예들의 본질적인 특징들로서 고려되지 않아야 한다.
상기에 기술된 바와 같은 그리고 이하의 청구항 섹션에 청구된 바와 같은 본 개시의 다양한 실시예들 및 양태들은 이하의 실시예들에서 실험적인 지지를 발견한다.
실시예들
비제한적인 방식으로 본 발명의 일부 실시예들을 예시하는 상기 설명들과 함께, 이하의 실시예들이 이제 참조된다.
실시예 1
약물 운동학 연구들
물질의 가열시에, 고체 물질(대마 파생 식물 물질)로부터 미리 결정된 양들의 활성제 Δ9-THC 를 폐 전달하도록 구성되는 핸드헬드 계량된 투여량 MDI 디바이스의 사용시에, 흡수 페이스 동안, Δ9-THC 플라즈마 레벨들의 상호 개별적인 가변성을 특징화하기 위해 연구가 시행되었다.
연구는, 부작용들, 혈압 및 심박수를 감시하기 위해, 그리고 0 내지 10 척도의 MDI 의 사용에 의한 만족 정도를 추정하기 위해, 10 ㎝ 시각적 아날로그 척도(VAS) 통증 척도(0 은 통증 없음; 그리고 10 은 가능한 최악의 통증)를 사용하여 베이스라인으로부터 통증 감소에 대한 Δ9-THC 의 폐 전달의 약물 역학 효과를 또한 평가하는데 사용되었다.
연구 집단 :
연구는 이스라엘의 Haifa 의 Rambam Health Care Campus 의 통증 조사 부서(Pain Research Unit)에서 시행되었다. 집단 환자들은 이하의 기준에 충족된 후에 연구에 등록되었다 :
(a) 18 세 이상.
(b) 3 달 이상 동안 임의의 종류의 신경계 통증으로 고통받음.
(c) 의료적 대마를 포함하여 60 일 이상 동안 안정적인 진통제 요법.
(d) 정상 간 기능(정상 레벨의 3 배 미만의 아스파라진산 아미노전이효소 레벨로서 규정됨), 정상 신장 기능(133 μmol/L 미만의 혈청 크레아틴 레벨로서 규정됨), 그리고 정상 헤마토크릿(38 % 보다 더 높음).
(e) 적용 가능할 때, 음성 임신 테스트(β 인간 융모생식샘 자극 호르몬 임신 테스트에 의해 규정됨).
(f) 의료적 대마를 받기 위한 이스라엘 건강 부처(Israeli Ministry of Health) 로부터 유효한 라이센스의 소유.
제외 기준은 두드러진 심장 또는 폐 질병, 정신적 장애, 임신 또는 수유, 또는 비신경계 통증의 존재였다.
PK/PD 연구 프로토콜 :
PK/PD 연구는 단일 투여 개방 라벨 디자인 프로토콜을 기초로 하여 실행되었다. 모든 환자들의 의료 히스토리가 평가되었고, 이들은 연구 의사에 의해 신체적으로 검사되었다. 일상적인 치료들이 시험에 걸쳐 계속되었다. 환자들은 시험에 앞서 12 시간 동안 대마의 사용을 삼가할 것이 요구되었다.
3 번의 연속적인 시연적인(demonstrative) 폐 전달에 이어서, 참가자들은 약 3 초 동안 15.1 ± 0.1 ㎎ 의 대마 꽃으로부터 기화된 단일 투여량을 흡입하였다.
혈액 샘플들이 Δ9-THC 의 플라즈마 레벨들 그리고 그의 활성 대사물질 11-하이드록시 Δ9-THC (11-OH-THC) 를 감시하기 위해 흡입 직전에 그리고 흡입 후 1, 2, 3, 4, 5, 15, 30, 60, 90 및 120 분에 채취되었다. 전체 혈액은 EDTA 를 담고 있는 13 x 75 ㎜ 퍼플 탑 Vacutainer® 에 수집되었다. 샘플들은 얼음에 유지되었고 30 분 내에 원심 분리되었다. 플라즈마는 3.6 ㎖ 폴리프로필렌 Nunc 동결 튜브들(Thomas Scientific)로 부분 표본화되었고, -20 ℃에서 냉동 저장되었고 6 주 내에 분석되었다. 플라즈마 칸나비노이드의 농도 분석은 다차원 가스 크로마토그래피/질량 스펙트로메트리 방법에 의해 NMS(미국, 펜실베니아, Willow Grove) 에서 수행되었다.
통증 세기 감소는 베이스라인에서(흡입에 앞서) 0(통증 없음) 과 100(가능한 최악의 통증) 사이의 100 ㎜ 시각적 아날로그 척도(VAS)에서 그리고 대마로부터의 약품 활성제의 폐 전달에 이어서 20 및 90 분에, 이들의 현재 통증의 세기를 표시할 것을 참가자들에게 요구함으로써 치료상 효과로서 평가되었다. 정신적 증상들의 형태인, 부작용들은, 참가자들에 의해 즉각적으로 보고되는 것과 함께, 폐 전달 후 5, 15, 30, 60 및 120 분에 기록되었다. 부작용들은 격렬함, 빈도, 기간 및 연구의 활성제와의 관계에 있어서 표준화된 기준에 따라 평가되었다. 부작용들은 성인 부작용 경험들의 격렬함을 채점하기 위해 AIDS 표의 NIH 디비전(Division)을 사용하여 등급이 매겨졌다. 혈압 및 맥동률이 또한, 폐 전달 이전, 동안 및 이후에 또한 기록되었다.
현재 사용 방법(흡연)에 비교한, 증기의 폐 전달의 경험으로부터의 만족은 0 에 "전혀" 그리고 100 에 "매우" 로 고정된 100 ㎜ VAS 룰러를 사용하여 그리고 치료 이후 120 분에 평가되었다.
PK/PD 연구 치료 :
이용된 미정제 물질은 19.9 % 드로나비놀(Δ9-THC), 0.1 % 칸나비디올(CBD) 및 0.2 % 칸나비놀(CBN)을 함유하는 약품 등급 대마 꽃(네덜란드, Veendam, Bedrocan BV)이었다. 미정제 물질은 살충제 및 중금속이 없었다(0.2 ppm 미만의 납, 0.02 ppm 미만의 수은 및 0.02 ppm 미만의 카드뮴). 외부 재료들(줄기, 곤충들 및 다른 해충은 미정제 물질로부터 제거되었다. 미생물학적 순도가 확인되었다(10 CFU/그램 미만의 전체 호기성 세균 수, 10 CFU/그램 미만의 전체 효모 및 곰팡이 수 그리고 P.녹농균(P. aeruginosa), S. 아우레우스(S. aureus) 및 담즙(bile)-용인된 그람 음성 세균의 부재).
원료 형태로 모든 혼합물들을 보유하면서, 대마 꽃 물질은 부드럽게 갈아졌고, 20.4 % 의 활성 Δ9-THC 를 함유하는 물리적으로 수정된 물질을 초래한다. 갈린 대마는 각각 15.1 ± 0.1 ㎎ 을 함유하는 미리 로딩된 카트리지들에 제공되었다.
MDI 디바이스 :
연구의 MDI 디바이스는, 다수 투여량들의 약품 활성제(들)를 기화하도록 디자인되며, 기화 가능한 활성제(들)의 폐 전달을 초래하는, 배터리 작동식 손바닥 크기의 핸드헬드 계량된 투여량 MDI(Syqe MDITM)이었다(도 1의 배경기술 그리고 WO/2012/0895919 참조). MDI 는 다중 카트리지 데이지, 카트리지 카운터, 표시 광 및 파워 스위치로 이루어진다. 각각의 카트리지는, 물질 분석을 기초로 하여, 각각 약 3.08 ± 0.02 ㎎ Δ9-THC 를 함유하는, 상기 설명된 바와 같이 제조되는 미리 무게를 잰 15.1 ± 0.1 ㎎ 의 물질(대마 꽃)로 미리 로딩되었다. 기화 및 폐 전달 프로세스는 환자의 흡입력에 의해 순간적으로 발동되었고 약 3 초 동안 지속되었다. 다음의 폐 전달로의 이행은 투여량 지시기를 슬라이딩함으로써 수행되었다. 각각의 카트리지는 약 470 ms 에 약 190 ℃로 가열되었고, 2,530 ms 동안 정밀하게 지속되었다. THC 기화 프로세스의 효율은 52.7 ± 2.7 %(데이터는 도시되지 않음) 였고, 이는 폐 전달된 투여량 사이의 낮은 가변성을 나타낸다. 디바이스는 1 내지 30 L/분 범위들의 호흡을 가능하게 하였고, 실시간 유량 제어 및, 모든 증기들이 흡입 후 기관을 통과한 것을 보장하는, 자동화된 해부학적 사강(dead space) 제거 메커니즘과 연관된다.
디바이스는 최소의 사용자 훈련을 요구하였다. 디바이스는 전체 폐 전달 프로세스를 전자적으로 제어하였고 기록하였으며, 치료 데이터 기록들을 저장하고 업로드하는 것을 가능하게 하였다. MDI 디바이스는 "단일 투여" 해법, 순간적인 투약을 가능하게 하고, 흡입 외의 예비 프로세싱 또는 임의의 사용자 개입을 요구하지 않는다.
약물 운동학 파라미터들 데이터 및 통계적 분석 :
피크 THC 농도(Cmax) 및 Cmax 를 달성하기 위한 시간(Tmax)은 실험적 데이터(혈액 샘플들)로부터 직접 도출되었다. 플라즈마 THC 농도 시간 곡선(AUC) 하의 면적은 선형 사다리꼴 비구역 분석(미국, 캘리포니아, Mountain View, Pharsight; WinNonlin Pro 소프트웨어 버전 2.0)에 의해 결정되었다. AUC 는 Clast/λZ 116페이지의 부가에 의해 무한대(AUC0 ->∞)로 추정되었고, 여기서 Clast 및 λZ 는 각각 마지막 측정된 THC 농도 그리고 Ln 척도 상의 종료 기울기이다. 시간 0(C0 > 0)에서 잔여 플라즈마 THC 레벨을 나타내는 참가자들에 대하여, AUC0 -> 무한대 는 이하의 등식으로부터 얻어지며 : AUC0 →무한대 = AUC0 →last + Clast/λZ - C0/λZ, 여기서 C0/λZ 는 이전의 투여량으로부터 제공되는 잔여 AUC 이다[Rowland M, Tozer TN., “임상적 약물 운동학 : 컨셉들 및 분야들(Clinical Pharmacokinetics: Concepts and Applications)”., 3차 개정, Williams 및 Wilkins, Media, PA, 1995 참조].
결과들은 본원에서 평균 값들 ± 1 표준 편차(± SD)로서 보고된다. 측정된 효과들(VAS 통증 세기, 수축 및 확장 혈압, 심박수 및 만족 점수)의 각각의 하나에 대해, 상이한 시점들에서 평균 및 95 % 신뢰도의 간격(CI)이 표시되었다. 흡입 이전과 이후의 VAS 통증 세기 값들과 만족 점수들 사이의 차이들은 양방 대응된 스튜던트 t-시험(two-tailed paired Student t-test)에 의해 시험되었다. 혈압 및 심박수 값들은 일방 ANOVA 에 의해 상이한 시점들 중에서 비교되었다. 0.05 미만의 P 값들이 중요한 것으로서 받아들여졌다. 모든 통계적 분석들은 미니탭 통계적 소프트웨어(Minitab Statistical Software), 버전 16 을 사용하여 수행되었다.
8 명의 환자들이 연구에 참여하였다. 환자의 통계학적 및 베이스라인 특징들 데이터는 표 1에 나타난다.
참가자
A B C D E F G H
성별 M M M M F F F M
연령 (세) 35 41 44 25 41 53 69 28
체중 (㎏) 122 73 80 58 89 56 85 71
BMI 35.6 21.8 26.4 17.9 30.8 23.3 34 23.7
통증 원인
척수 손상 √
CRPS √ √ √ √
허리 엉치 신경근병증 √ √
골반 신경계 통증 √
통증 기간 (개월) 32 87 30 36 36 75 147 48
대마 사용
투여: (간 대마/개월) 20-30 20-30 20-30 15-20 2-5 20-30 15-20 30-40
동반적인 치료들
아편들 √ √ √
항우울제 √ √ √
항경련제 √ √ √ √
벤조디아제핀 √
스테로이드 √
NSAID. Beta Blockers. 그외 √ √ √ √ √
참가자들은 대부분이 남자였고(62.5 %), 25 세 내지 69 세의 범위였다(평균 연령 ± SD = 42 ± 14). 평균 체중 및 체질량 지수 ± SD 는 각각 79 ± 21 ㎏ 및 27 ± 6 이었다. 모든 참가자들은 신경계 통증을 겪었으며 : 4 명은 복합 부위 통증 증후군(Complex Regional Pain Syndrome(CRPS))을 가졌고, 2 명은 허리 엉치 신경근병증(lumbosacral radiculopathy)을 가졌고, 1 명은 골반 신경계 통증을 가졌고 1 명은 척수 손상(spinal cord injury)에 관련된 통증을 가졌다. 신경계 통증의 진단으로부터 연구 등록까지의 중간 시간은 48 개월(범위 : 30 내지 147)이었다. 모든 환자들은 대마 꽃에 의해 정기적으로 치료되었고, 하루에 2 내지 3 회 흡연에 의해 흡입되었다.
중간 월간 투여량은 20 내지 30 그램이었다(범위 : 2 내지 5 그램 최대 30 내지 40 그램 월간 투여량).
표 2는 본원에 설명된 바와 같은 8 명의 성인 환자들에 의해(상기 표 1 참조) 자체 투약된, 3.08 ± 0.02 ㎎ Δ9-THC 를 함유하는, 15.1 ± 0.1 ㎎ 대마 꽃의 단일 투여량 흡입이 뒤따르는 Δ9-THC 에 대해 얻어진 약물 운동학 데이터를 나타낸다. 단일 투여량 흡입 시에 플라즈마 칸나비노이드 레벨들의 상호 개별적인 가변성은 이하의 도 2 및 표 2에 나타난다.
참가자 C max
(ng/L) 		T max
(분) 		AUC
(ngㆍmin/L)
A 46 3 495
B 53 2 825
C 29 3 850
D 30 5 491
E 38 2 284
F 46 2 724
G 39 3 712
H 26 4 473
평균 38 3 607
SD 10 1 200
2 명의 환자들은 베이스라인에서, 양자화의 제한 위에 잔여 플라즈마 THC 를 가졌다. 나머지 6 명의 환자들에서,THC 는 흡입 후 1 분에 채취된 혈액 샘플에서 먼저 검출되었다. 전체 그룹에 대한 THC 평균 플라즈마 Cmax는 38 ± 10 ng/㎖ 이었고 3 ± 1 분 후에 발생되었다. 평균 THC-AUC0 -> 무한대 는 607 ± 200 ng·min/㎖ 이었다. 활성 대사 물질(11-OH-THC)의 측정 가능한 플라즈마 레벨들은 혈액 샘플링의 시간 프레임(0 내지 120 분) 내에서 감시되지 않았다. 평균 베이스라인 VAS 통증 세기는 7.5 ± 1.4 였다. 현저한 진통제 반응이 흡입 후 20 분에 기록되었다(3.4 포인트의 차이, 95 % CI : [2.1, 4.9], P = 0.001). 투여 후 90 분에서 보고된 VAS 값들은, 도 3에 도시된 바와 같이, 베이스라인에서와 같은 시각적으로 동일한 결과들을 나타내었다.
부작용들은 최소이고, 가역적이고 잘 견디었다. 7 명의 환자들(87.5)은 흡입 이후의 처음 10 분 동안 두부경중감(light headedness)을 경험하였지만, 효과는 그 이후에 신속하게 약해졌다. 3 명의 환자들은 흡입 후 15 분 내에 완전히 회복되었고 다른 모두는 흡입 후 30 분 내에 회복되었다.
도 4에 묘사된 바와 같이, 베이스라인에 비교하여, 평균 수축 혈압(BP)의 경계선의 현저한 감소가 흡입 이후 30 분에 기록되었고 이는 90 분 동안 계속되었다(각각, 흡입 후 30 분 및 90 분에서 133 ± 13 으로부터 122 ± 10 그리고 121 ± 11 ㎜ Hg; P = 0.068). 연구 기간 동안 평균 확장 혈압 및 심박수에서의 현저한 차이들은 측정되지 않았다(확장 BP 에 대하여 : 각각, 흡입 후 0, 30 및 90 분에서, 82 ± 9 로부터 75 ± 10 그리고 81 ± 12 ㎜ Hg; P = 0.410). 심박수에 대하여 : 각각 흡입 후 0, 30 및 90 분에서, 71 ± 12 로부터 72 ± 11 그리고 69 ± 13 bpm; P = 0.873).
도 5에 도시된 바와 같이, 모든 환자들은 이들의 현재 사용 모드를, 흡연에 비교하여, 이들의 선호하는 치료 모드로서 MDI 디바이스를 사용하는 폐 전달을 선택하였다(5.37 ± 2.61 에 비교하여 9.37 ± 0.52 의 만족 점수, 평균 차이에 대한 95 % CI : [1.72, 6.28]; P = 0.004).
상기 언급된 바와 같이, 대마로부터 방출되고 흡입에 의해 전달되는 낮은 투여량들의 THC 를 수반하는 임상 연구들에 따르면, 연구에서 관찰된 부작용들은 최소였고, 가역적이고 신속하게 약화되었다. 견딜 수 있는 문제들로 인한 환자의 중단은 없었다.
실시예 2
비교 분석
실시예 1 에 설명된 연구들에서 얻어진 데이터는 Δ9-THC 의 흡연, 입점막, 구강 및 정맥 주사 투약 그리고 상업적으로 이용 가능한 Volcano® 기화기를 사용하는 흡입에 대해 비교적으로 분석되었다.
Δ 9 -THC 투약 ㎎ 당 플라즈마 C max 레벨들
본 발명자들은 본원에 설명된 방법에 따른 폐 전달을 통하여 얻어진 THC 수율들을 당업계에 공개된 데이터(배경기술)에 대해 비교하였고, 비교 결과들은 도 6에 그래픽으로 나타난다.
따라서, 전달의 기준 모드로서, Δ9-THC 의 정맥 주사 투약은 투약된 Δ9-THC ㎎ 당 가장 높은 플라즈마 Cmax 레벨들을 산출하였다 - 43.8(Clin Pharmacol Ther. 1980; 28(3):409-16, Ohlsson, 등에 의해 보고된 바와 같이; 도 6에 "Ohlsson(3)" 으로 나타낸 컬럼), 그리고 32.8, 23.8 ng Δ9-THC/㎖ 플라즈마(Neuropsychopharmacology, 2004; 29(8):1558-72, D'Souza 등에 의해 보고된 바와 같이; 도 6에 "D'Souza(14)" 로 나타낸 컬럼).
Δ9-THC 의 투약의 대안적인 모드들 중에서, 본원에 설명된 폐 전달 방법은 사용되는 대마 물질에서 이용 가능한 Δ9-THC ㎎ 당 Cmax 의 가장 큰 증가를 산출하였다 - Volcano® 기화기에 대한 6.1 내지 9.0("Abrams (9)” 및 “Abrams (20)" 으로 나타낸 컬럼들; 각각 Clin Pharmacol Ther. 2007; 82(5):572-8, Abrams 등; Clin Pharmacol Ther. 2011; 90(6):844-51, Abrams 등), 그리고 일반적인 담배들의 흡연에 대한 0.6 내지 4.6(“Ohlsson (3)”, “Hunault (15)”, “Hunault (16)”, 및 “Huestis (17)” 로 나타낸 컬럼들 : Psychopharmacology (Berl). 2008; 201(2):171-81, Hunault 등; Toxicol Appl Pharmacol. 2010;246(3):148-53, Hunault 등; Clin Pharmacol Ther. 1992 Jul;52(1):31-41), Huestis 등)에 대해 비교하여 2.3 ng/㎖/㎎ Δ9-THC 의 평균.
흡연에 의한 THC 의 흡수 및 분산 레이트는 Cmax 가 샘플링 프로토콜의 인공 산물이 되는 것을 유도할 수 있고; 즉, 각각의 빨아들임 후의 다수의 개별 피크들 및 밸리들에 걸친 무작위의 샘플링은 인공적인 피크 반응들을 발생할 수 있다. 이러한 제약은 연구자들이 대마초 흡연의 흡수 페이스를 특징화하기 위해 신속한 순차적인 혈액 샘플링을 위한 조절 가능한 속도들을 갖는 연속적인 흡입식 펌프(withdrawal pump)를 사용하는 것을 유도한다. 이들은 각각 1.75 % 또는 3.55 % 의 Δ9-THC 의 처음 빨아들임 후에 관찰된 Δ9-THC ㎎ 당 3.54 또는 4.28 ng/㎖ 의 평균 Cmax 증가를 보고하였다. 흡연 프로토콜은 2 초 길이의 흡입, 10 초 길이의 유지 기간 그리고 72 초 길이의 흡입 및 휴식 기간으로 이루어졌다.
본 발명자들에 의해 얻어진 결과들은 Huestis 등에 의해 얻어진 것에 비교하여 2.9 내지 3.5 의 인수 만큼 더 높았고, 이는 :33 % 더 긴 흡입 기간, 생담배 연기의 결핍 및 MDI 디바이스의 기화 프로세스 동안 THC 의 최소의 열분해 파괴(도 6) 중 하나 또는 그 초과를 나타낼 수 있다.
THC 의 C max 의 상호 개별적 가변성 :
도 7은 본원에 설명된 방법에 의해 얻어진 피크 플라즈마 Δ9-THC 농도들의 상호 개별적인 가변성의 데이터 및 당업계(배경기술)에 공지된 비교 데이터를 나타낸다. 도 7에서 보이는 바와 같이, 본 개시의 실시예들에 따른 MDI 디바이스의 Cmax 상호 개별적 가변성은 25.3 % 였다.
몇몇 연구들은, 도 7에 예시된 바와 같이, 기화기(도 7에 “Abrams (9)” 및 “Abrams (20)” 로 나타낸 컬럼들)에 대해 47 내지 85 %, 담배들의 흡연(“Ohlsson (3)”, “Hunault (15)”, 및 “Huestis (17)” 로 나타낸 컬럼들)에 대해 32 내지 115 %, 구강 투약(Ohlsson (3), Karschner (4), 및 Lile (21); Karschner 등, Clin Chem. 011; 57(1):66-75; Lile 등, J Clin Pharmacol. 2013; 53(7):680-90)에 대해 42 내지 115 %, 그리고 입점막 전달 루트(Karschner (4))에 대해 59 내지 67 % 의 가변 계수(CV) 값들을 보고하였다.
도 7에 나타낸 대부분의 연구들은 제어된 투여량 및 실험적 상태들 하에서 시행되었다. "실제 생활" 상태들에서, 더 높은 상호 개별적 가변성이 예상된다.
비교적 낮은 Cmax 상호 가변성은, 개별 환자의 흡입 패턴과 독립적으로, 허파들로의 기화된 약제(들)의 완전하고, 높은 효율의 전달을 보장하는 시험된 MDI 디바이스의 특징들에 기여할 수 있다.
실시예 3
치료 윈도우 결정 및 PD 프로파일 개인화
본원에 설명된 개인화된 폐 전달 방법에 따르면, 투여량 및 요법은, 본 개시의 일부 실시예들에 따라 사용되는 계량된 투여량 흡입기 디바이스를 위해 특별히 개발된 알고리즘을 사용하여, 3 시간 동안, "환자 X" 로서 본원에 지칭되는 개별 환자에 대한 미리 결정된 치료 윈도우 내에서 치료를 유지하기 위해 계산되었다. 치료 윈도우 계산들은, 상기에 설명된 바와 같이, 환자 X 의 PK 변수들(예컨대, BMI, 연령, 성별 등)과 조합되어, 당업계에 공지된 바와 같은 플라즈마 및 신체의 THC 농도(THC 의 PK 프로파일)를 기초로 하였다.
투여(복수의 미리 결정된 기화된 양들) 및 요법(투여들 사이의 시간 간격들)은, 선택적으로 MDI 디바이스에 대해 상기 설명된 바와 같이 규정된 PK 효과들과 조합하여 대상들의 구성원에서 시행된 상기 나타낸 그리고 다른 PK 연구들 및 구성원의 PK 변수들을 기초로 하여 이 환자의 약물 운동학 프로파일을 모의 실험하고, 바람직한 치료상 효과 레벨 및 견딜 수 있는 부작용 레벨을 고려하여 나타날 것으로 예상되는 약물 역학 프로파일을 동시에 모의실험하는 알고리즘에 의해 환자 X 에 대하여 결정되었다. 결과적인 예측된 PD 프로파일은 따라서 환자 X 가 증상 치료(통증 완화) 및 견딜 수 있는 정신 작용 활동 레벨들(정신 작용 부작용들과 관련된 CNS)의 치료상 효과 양쪽을 가능하게 할 치료 윈도우에 상응한다.
알고리즘은, PK 효과들 및 변수들을 기초로 하여, 바람직한 PD 프로파일을 달성하기 위한 바람직한 투여 및 요법을 제공한다.
도 8은 환자 X 에 대해 계산된 바와 같이, 3 시간의 시간 기간에 걸친 3 번의 미리 결정된 기화된 양들(계산된 투여량)의 폐 전달의 대표적인 실시예를 나타낸다. 환자 X 는 35 세의 남성이고 22 의 BMI 를 나타낸다.
예측된 PK/PD 프로파일들에 따르면, 도 8의 빨간 곡선에 의해 나타낸 바와 같이, 3 시간 동안 치료 윈도우 내의 THC 의 효과를 유지하기 위해, 환자 X 는 이하의 시간 간격들 및 미리 결정된 기화된 양들(계산된 투여량 및 요법) : 00 분에서 - 1.2 ㎎; 10 분에서 - 1.0 ㎎; 및 60 분에서 - 0.5 ㎎ 로, 본 개시의 일부 실시예들에 따른, 상기 실시예 1 및 2 에서 사용되는 계량된 투여량 MDI 디바이스를 사용하여 대마로부터 기화된 THC 를 흡입하는 것이 필요하였다. 파란 곡선은 지시된 투여에서의 계산된 PD 프로파일을 나타낸다. 보이는 바와 같이, 계산된 요법은 환자 X 를 견딜 수 있는 부작용 CNS 활동 레벨들 내로, 즉 부작용 레벨 아래 그리고 증상 인지의 최소 레벨 위로(즉, 최소 치료상 효과 위) 유지한다.
본원에 설명된 폐 전달 방법에 사용되는 MDI 디바이스 및 알고리즘은 미리 결정된 기화된 양(들)(미리 결정된 투여량 및 요법)으로 활성제들을 폐 전달하기 위한 이러한 MDI 디바이스를 사용하기 위한 능력을 제공하고, MDI 디바이스는 미리 선택된(바람직한) PD 프로파일을 얻도록 선택되는 바람직한 미리 선택된 PK 프로파일을 얻기 위해, 그리고 개별 환자에 대해 선택된 미리 결정된 치료 윈도우 내에 약제의 효과들을 유지하기 위해, PK/PD 데이터 및 개인 PK 변수들 및/또는 데이터를 기초로 하여 교정되고 구성된다.
이하는 본 개시의 일부 실시예들에 따른, 흡입기 디바이스를 사용하는 폐 전달에 의해 인간 대상을 치료하기 위한 개인 투여량 및/또는 요법을 결정하고 투약하기 위한 과정에 대한 실시예이다. 과정은 도 19에 나타낸 흐름도(1900)에 묘사된다.
환자 데이터를 제공하는 단계(도 19의 1901 참조)는 예컨대 환자 연령, 성별, 체중, BMI, 예상되는 활동 등 중 하나 또는 그 초과를 포함하는, 환자의 특성들에 관한 정보, 권장되는 정량 및/또는 요법 및/또는 치료가 관리되는 증상 또는 지시를 포함할 수 있다. 선택적으로, 환자 데이터를 제공하는 단계(1901)는 또한 동일한 활성제(들)에 대한 그리고 가능하게는 또한 동일한 지시에 대한 흡입기의 하나 또는 그 초과의 이전의 사용들로부터의 PK/PD 데이터를 포함한다. 선택적으로, 환자 데이터를 제공하는 단계(1901)는 동일한 하나 또는 그 초과의 약품 활성 물질들의 하나 또는 그 초과의 이전의 전달들에서 기록된 바와 같은 시간 기간에 걸친 환자의 PK 프로파일 및/또는 PD 프로파일과 투여량 사이의 상호 관련 또는 상호 관련들의 세트를 포함한다. 선택적으로, 환자 데이터를 제공하는 단계(1901)는 복수의 사용자들 또는 사용자가 속하는 구성원의 PK/PD 프로파일들로부터 조립된 데이터를 포함한다.
선택적으로, 환자 데이터를 제공하는 단계(1901)는 치료 지시들 및/또는 치료 취향들을 포함한다. 치료 지시들 또는 취향들에 대한 일부 실시예들은 주어진 일시적 윈도우 동안 투여하지 않음; 일반적으로(예컨대, 누워있는 환자들을 위해) 또는 주어진 시간에(예컨대, 최초 치료 및/또는 밤 동안 및/또는 극도의 증상들을 다룰 때) 더 많은 졸음을 허용함; 주어진 시간 프레임에 깨어있음을 요구함(환자가 깨어있는 것이 필요한 것으로 예상될 때) 등을 포함할 수 있다. 이러한 지시들은 주어진 무게를 잰 값일 수 있고; 예컨대, 환자는 다른 것들보다 일부 지시들에 대해 덜 단호할 수 있으며, 예컨대 환자는 밤에 더 많은 졸음을 갖는 것을 선호할 수 있지만, 그가 10 AM 에 시험을 위해 알림을 받아야 하는 것을 지시할 수 있다.
지시는 일부 효과들이 단지 주어진 지시에 따르기 위해 특정 정도로 견딜 수 있다는 점에서 상대 효과를 가질 수 있다. 예컨대 환자는 통증이 특정 주어진 값 위에 있지 않는다면 그가 운전을 위해 알림을 받아야 하는 것을 지시할 수 있다.
치료 지시들이 치료의 기간 동안 임의의 때에 제공될 수 있다는 것이 환자 데이터를 제공하는 단계(1901)에서 선택에 의해 여전히 포함되며; 예컨대 치료 전에 환자는 치료 지시들 및/또는 치료 취향들을 제공할 수 있다. 그 후의 임의의 때에, 환자는 부가적인 지시들 및/또는 취향들을 입력할 수 있다. 예컨대, 환자는, 임의의 때에 미래의(예컨대 다음의) 투여(또는 한 번 초과의 투여)에 관해 지시하기 위해 디바이스와 연관된 사용자 인터페이스를 사용할 수 있다. 이러한 지시는 투여가 주어진 시간 윈도우에서 일어나지 않을 것이거나, 또는 주어진 시점 전에 반드시 일어나야 한다는 것 등을 포함할 수 있다. 선택적으로 이러한 지시는 충분한 치료상 효과를 구성하고 및/또는 부작용들의 최대 레벨(견딜 수 있는)을 구성하는 사용자의 용인 가능한 및/또는 선호되는 치료 윈도우의 조절을 포함한다.
선택적으로, 환자 데이터를 제공하는 단계(1901)는 투여량이 흡입되었을 때, 투여량 및/또는 흡입 이벤트에서 디바이스가 어떻게 작동되었는지(예컨대, 디바이스의 고장 및/또는 부적절한 사용으로 인해 흡입이 성공적이었는지 또는 실패하였는지)를 반영하기 위해 업데이트된다. 이는 사용자 상태 및/또는 디바이스 고장 및/또는 흡입되는 활성 물질의 양(효율 인수)의 표시로서 취해질 수 있다. 이러한 데이터는 요법을 조절하기 위해 및/또는 사용자 및/또는 의료 종사자에게 통지를 발행하는데 사용될 수 있다.
선택적으로, 요법이 투여량을 복용하기 위해 사용자에게 요청할 때, 사용자는, 하나 이상의 사용자 인터페이스를 통하여, 시각적으로 및/또는 음향으로 이를 행하도록 유도될 수 있다. 유도될 때, 사용자는 "스누즈(snooze)" 옵션을 선택함으로써 미루고 선택적으로 그가 투여를 취할 다음의 때를 선택하는 옵션을 가질 수 있다. 반응적으로, 디바이스는 요법(예컨대, 다음 투여 사이즈 및 타이밍)을 재조절할 수 있고 및/또는 이러한 것이 가능하지 않거나 또는 주어진 부작용을 가질 가능성이 있다는 통지를 사용자에게 제공할 수 있다.
선택적으로, 사용자가 주어진 투여를 위해 할당된 시간 슬롯을 놓친다면, 이하 중 하나 또는 그 초과가 일어날 수 있다 : (a) 요법이 지연에 대해 보상하기 위해 조절됨; (b) 통지가 사용자에게 주어짐(가능하게는 알람 및/또는 진동에 의해); (c) 통지가 간병인 및/또는 의료 종사자에게 주어짐.
최초의 투여 및/또는 요법을 발생하는 단계(도 19의 1902 참조)는 이하와 같이 실행될 수 있다 :
권장된 투여 및/또는 요법(이하의 세부사항들 참조) 및 환자 데이터(1901)를 기초로 하여, 최초 투여 및/또는 요법(1902)이 제안된다. 최초 투여 및/또는 요법(1902)은 공지된 표준들에 따른 권장된 정량을 포함할 수 있고 및/또는 흡입기를 사용하는 환자의 이전의 치료(들) 및 치료 지시들 및/또는 취향들과 관련된 데이터를 고려함으로써 조절될 수 있다.
권장된 투여 및/또는 요법을 고려하여, 치료 지시들은 다른 것들보다 더 엄중한 일부 제약들을 포함할 수 있다. 예컨대, 최대 허용된 투여량은 사용자의 취향들과 관계없이 초과될 수 없으며, 디바이스는 과용을 허용하지 않도록 구성될 수 있다. 유사하게, 최소의 필수적인 투여량이 처방될 수 있고 사용자의 취향들과 관계없이 회피되지 않아야 하며, 디바이스는 이러한 경우들에 사용자 및/또는 간병인 및/또는 의료 스태프에게 위반 알림을 발행하도록 구성될 수 있다. 선택적으로, 제약들은 미리(예컨대, 하나 또는 그 초과의 활성 물질들의 치료 지수를 기초로 하여 및/또는 의사에 의해 플로팅된 또는 승인된 계획에 따라) 및/또는 주기적으로 또는 진행을 기초로 하여(예컨대, 디바이스의 사용자 사용에 의해 대면하게 되는 특정 이벤트들의 결과로서) 부과될 수 있다.
선택적으로, 최초의 요법을 발생하는 단계(1902)는 먼저 흡입기 및 요법이 할당될 때의 환자에 대해 실행된다. 이러한 경우 환자는 감독 하에서(예컨대, 2 시간 또는 그 초과의 기간 동안) 처음 투여량 또는 처음 몇번의 투여량을 흡입하는 것이 요구된다. 이러한 시간 기간 동안, 환자의 증상들 및 PD 효과들은, 처음의 투여 이전에 그리고 그 후 때때로 적어도 감독된 기간에 대해 관찰되고, 기록되고 그리고 측정된다. 부가적으로 또는 대안적으로, 하나 또는 그 초과의 흡입들은 일부 PK 효과들 또는 완전한 PK 프로파일을 추출하기 위해 혈액 시험들에 의해 감시된다. 이는 개인화된 최초의 투여 및/또는 요법을 수립하기 위해 몇몇의 상이한 투여량들의 투약을 포함한다. PK 효과들이 취해지고 분석될 때, 제 1 상호 관련(미리 결정된 기화된 양/투여의 함수로서 시간에 걸친 혈액 농도)이 기록될 수 있다. 이러한 상호 관련은 주된 체중 변화 또는 신장 및/또는 간 기능의 변경들이 발생하지 않는 한 중진 환자에 대하여 동일하게 남아있을 수 있다. 제 2 상호 관련, 이를테면 시간에 걸친 혈액 농도의 함수로서 PD 효과가, 구성원에 대하여 대체적으로 공지되어 있기 때문에 사용될 수 있다. 2 개의 상호 관련들을 기초로 하여, 시간에 걸친 개별적인 최초 투여량/PD 상호 관련이 환자당 결정될 수 있다. 선택적으로, 미리 결정된 기화된 양/투여의 함수로서 시간에 걸친 PD 효과 사이의 직접적인 상호 관련이 주어진 환자에 대하여 측정되고 사용된다.
PKPD 피드백을 수신하는 단계(도 19의 1903 참조)는, 사용자 세미-제어된(semi-controlled)(자발적 또는 비자발적) 지시 및 사용자 비제어형(비자발적) 지시를 포함하는, 사용자 지시들/정보들의 몇몇 클래스들 중 하나 이상을 포함하기 위해 실행된다.
PKPD 피드백을 수신하는 단계(1903)는 사용자 제어된 지시 및/또는 정보를 수신하는 단계를 포함할 수 있으며, 사용자는 지각된 및/또는 감지된 효과 및/또는 바람직한 범위의 효과에 관한 입력을 제공할 수 있다. 예컨대, 사용자가 그가 제공하는 입력에 대한 제어를 갖는 반면, 디바이스의 사용자 인터페이스를 통하여 및/또는 의사에 의해 질문에 대한 하나 또는 그 초과의 반응들(예컨대, 통증의 정도 및/또는 정신 작용 효과에 대한 정도의 등급)을 입력한다. 반응은 척도에 대한 등급(grading)(예컨대, 1 내지 10 까지의 통증의 척도), 예/아니오 반응(예컨대, 구역질이 제거되었는지 아니면 음식이 구토 없이 섭취되었는지) 및/또는 효과의 일시적 설명("당신은 통증이 사라지기 시작한 것을 언제 알아챘습니까", "흡입으로부터 질문까지의 시간 동안 통증이 어떻게 느껴졌습니까?" 등)을 포함할 수 있다. 질문은 주기적일 수 있고(예컨대, 하루에 또는 매 몇 시간 또는 흡입시에 또는 흡입 전의 요건으로서 한 번) 치료 기간의 단지 일부로 제한될 수 있다. 예컨대, 질문은 요법을 판정하기 위해 최초 6, 12 또는 24 시간을 커버할 수 있고 그 후 요법을 확인하고 및/또는 진행의 관점에서 이를 재조절하기 위해 주기적으로 반복될 수 있다(예컨대, 하루 한 번 또는 일주일에 한 번 또는 한달에 한 번 또는 소망되는 때에).
PKPD 피드백을 수신하는 단계(1903)는 사용자 세미-제어된 지시를 수신하는 단계를 포함할 수 있고, 사용자 준수가 이러한 지시들에 대하여 요구되는 반면; 사용자는 사용자의 상태의 측정에 참여할 수 있으며, 사용자는 결과에 대하여 작은 제어를 또는 제어를 갖지 않는다. 예컨대, 사용자는 디바이스와 통신하거나 특성(예컨대, 눈의 적색화)을 감지하는 것을 가능하게 하는 센서를 그의 신체에 부착하도록 지시 받을 수 있다. 선택적으로 및 대안적으로, 사용자 인터페이스는, 예컨대 동공들을 뒤따르는 것 및/또는 사용자에게 작업을 수행할 것을 지시함으로써 사용자를 시험할 수 있다. 작업들을 위한 실시예들은, 제한 없이, 스크린 상의 마크를 눈으로 뒤따르는 것; 벽들을 터치하지 않으면서 패턴을 통하여 스크린의 마크를 드래깅하는 것; 정신적 작업들을 완료하는 것(수학적 질문들을 해결하거나 질문들에 대답하는 것과 같은); 게임들에 의한 메모리 시험; 및 집중력 시험을 포함할 수 있다.
PKPD 피드백을 수신하는 단계(1903)는 사용자 비제어형 지시를 수신하는 단계를 포함할 수 있고, 흡입기 또는 흡입기와 연관된 디바이스는 사용자의 상태의 지시로서 사용자의 하나 또는 그 초과의 특성들을 감지하고 사용자에 대한 흡입된 투여 요법의 하나 또는 그 초과의 효과들의 지시로서 이를 사용할 수 있다. 예컨대, 예컨대 사용자에 의해 착용된 및/또는 사용자에게 이식된 센서와의 상호 작용에 의해, 각각 PD 효과 그리고 따라서 PD 효과로서 제공될 수 있는, 사용자를 유도하지 않는 흡입 동안의 입 온도 및/또는 동공 크기를 감지하는 것; 떨림 또는 떨림의 변화를 감지하는 것; 및 심박수 및/또는 혈압을 감지하는 것.
선택적으로 및 대안적으로, 디바이스의 기류 특성들을 감지하는 것은 사용자의 상태의 지시로서 사용될 수 있고, 이러한 기류 특성들은 흡입 이벤트 동안 유량 및/또는 유량의 증가율 및/또는 유량의 변화 정도 및/또는 변화율 중 하나 또는 그 초과를 포함할 수 있다. 예컨대, 고려사항은, 예컨대 웰빙의 개선 또는 저하를 나타낼 수 있는(예컨대, 사용자에 대한 흡입 특성들/패턴들에 영향을 미칠 수 있는 강도 및/또는 통증에 의해 나타나는 바와 같은) 하나 또는 그 초과의 베이스라인 값들 및/또는 집중 또는 주의로부터 변한다.
조절된 요법을 발생하는 단계(도 19의 1904 참조)는, 필요하다면 조절된 투여 및/또는 요법을 발생하기 위해 실행된다. 조절된 투여 및/또는 요법은 이하 중 하나 또는 그 초과가 발생할 때 요구될 수 있다 :
1. 하나 또는 그 초과의 치료되는 증상들이 충분히 경감되지 않음;
2. 하나 또는 그 초과의 정신 작용 효과들이 주어진 역치를 초과함;
3. 치료상 효과/부작용 균형이 주어진 역치 아래임; 및/또는
4. 고려할 필요가 있는 상황들의 변화가 발생함(예컨대 급성 통증 또는 놓친 흡입 이벤트).
약제의 주어진 활동은 그 중에서도 상이한 상황들 및 상이한 대상들에서 바람직한 효과 또는 바람직하지 않은 효과로서 간주될 수 있다는 것에 주의해야 한다. 예컨대, 진통제, 진정제 및/또는 환각 유발제인 활성제에서, 진통제 특성은 치료상 효과이고 환각 유발제 특성은 부작용일 수 있다. 진정에 대한 것으로서, 일부 상황들에서, 이는 치료의 바람직한 효과일 수 있지만 다른 상황들에서 이는 바람직하지 않을 수 있다.
선택적으로 및 대안적으로, 조절된 요법을 발생하는 단계(1904)에서, 투여 및/또는 요법은 약물의 바람직하지 않은 부작용을 감소시키기 위해 동시 투약되는 제 2 약제(또는 2 초과의 약제들)를 포함한다.
신경계 통증, 가끔의 급성 통증(BTH) 에피소드들 및 통증으로 인한 불면의 증상들을 치료하기 위한 요법에 대한 실시예가 도 20에 나타난다.
도 20은 활성제의 폐 전달에 의한 통증 및 불면의 치료를 위한 요법의 그래픽식 표현이고, 빨간 라인은 통증 레벨을 나타내고, 녹색 라인은 활성제의 혈액 레벨을 나타내고, 활성제는 통증 완화 뿐만 아니라 진정제이고, 깨어있는 동안 다양한 투여량들을 사용함으로써 흡입된다.
도 20에서 보일 수 있는 바와 같이, 깨어있는 약 6 : 30 am 으로부터 22 :30 이후의 잠들기 까지의 하루에 걸친 미리 결정된 기화된 양들(계산된 투여)을 폐 전달하고, 환자는, 예컨대 35 세의 남성이고 22 의 BMI 를 나타낸다. 환자는 만성 신경계 통증, 가끔의 급성 통증(BTH) 에피소드들(현재의 하루에 한 번) 및 통증으로 인한 불면, 특히 잠들기 어려움으로부터 고통받는다. 상기에 따르면, 활성제(이를테면 THC)의 효과를 12 시간 이상 동안 치료 윈도우 내에 유지하기 위해, PK/PD 프로파일들이 예측되고 최초 요법이 제안된다. 요법은, 매 1.5 시간마다 0.5 ㎎ 이 뒤따르는, 치료가 관리되지 않는 밤 내내 통증 증가의 관점에서 7 AM 에 취해지는 1.2 ㎎ 의 제 1 투여량을 포함한다.
이러한 실시예에서, 치료상 효과는, 유효한 치료상 효과를 지각하기 위해 필요한 최소의 투여량을 기초로 하여 결정되는 최소 값, 그리고 하나 또는 그 초과의 PK/PD 효과들에 따라 그리고 선택적으로는 최소값의 함수로서 결정되는 최대 투여량을 요구한다. 최소값은 치료되는 증상들/질병에 따라 변할 수 있다. 최대값은, 예컨대 하루의 시간 및 환자 스케쥴 및 취향들에 따라 변할 수 있다.
도 20은, 환자가 극심한 통증의 BTH 를 경험할 때, 이러한 요법이 7 시 이전의 높은 값으로부터 약 14 : 30 까지 허용된 윈도우 내로 유지되는 값으로 통증을 감소시키는(빨간 라인) 것을 또한 도시한다. 반응에서, 치료 윈도우는 조절된다. 투여의 높은 역치는 이러한 실시예에서 증가하는데, 극심한 통증의 관점에서, 일부 과도한 정신 작용 효과는 견딜 수 있고 심지어 바람직하기 때문이다. 부가적으로, 윈도우의 바닥 범위는 위로 이동되는데 이는 통증을 경감시키기 위해 필요한 요구되는 투여량이 더 높아지기 때문이다.
도 20에서 더 보일 수 있는 바와 같이, BTH 에피소드는 2.4 ㎎ 의 흡입의 투약에 의해 다뤄지고, 이는 동반적인 높은 진정 효과와 함께 예상된 통증의 감소를 초래한다. 일단 통증이 견딜 수 있는 레벨로 복귀되면, 최초의 치료 윈도우는 재수립되고 최초의 요법은 재개된다. 최초의 요법으로의 이러한 복귀 및 치료 윈도우의 재수립은 도시된 바와 같이 갑작스러울 수 있거나, 또는 점진적일 수 있다. 부가적으로, 윈도우의 정상값 및 바닥값은, 도시된 바와 같이 동시적으로 또는 별개의 시간들에서 변경될 수 있다.
도 20에서 더 보일 수 있는 바와 같이, 취침 시간으로서 환자에 의해(미리 또는 실시간으로) 지정된 시간에서, 투여가 조절된다. 이는 졸음의 PD 효과가 부작용으로부터 치료상 효과로 변경되기 때문이다. 환자는 의도된 수면 시간에 약 30 분 앞서 2.4 ㎎ 의 투여량을 투약한다. 깨기 전에, 투여량은 점진적으로 또는 갑작스럽게 조절될 수 있어서 임의의 늦은 밤의 흡입이 아침에 과도한 효과를 갖지 않게 될 것이다.
실시예 4
폐 전달 프로토콜
이하는 본 개시의 일부 실시예들에 따른, 본원에 나타낸 방법, 디바이스 및 시스템의 사용을 위한 실시예이다.
예컨대 도 16 및/또는 도 17에서 본원에 설명된 바와 같은 MDI 디바이스는 복수의 미리 무게를 잰 카트리지들에 의해 로딩되고, 각각은 하나 또는 그 초과의 기화 가능한 약품 활성제(들)를 포함하는 물질을 담고 있다. MDI 는, 상기 설명된 바와 같이, 특별한 환자의 PK 효과들 및/또는 구성원에 대해 얻어진 PK/PD 데이터에 따라 미리 결정된 기화된 양의 약품 활성제를 방출하기 위해 미리 교정되고 미리 세팅된다.
예컨대 도 9에서 상기 설명된 바와 같은 시스템은, 이용 가능하다면, 환자(예컨대, PK 변수들) 및 그 또는 그녀의 의료상 문제 및 히스토리와 연관된 개인 정보, 약제의 폐 전달을 위해 미리 결정된 기화된 양 및 시간 간격들(투여 및 요법)과 연관된 데이터, 미리 선택된 약물 운동학 프로파일 및/또는 미리 선택된 약물 역학 프로파일과 연관된 데이터, 환자에 대하여 선택된 또는 결정된 바람직한 치료상 효과 및 견딜 수 있는 부작용(치료 윈도우)과 연관된 데이터, 다양한 상태들(유독성, 취침, 알림 및 운동 기능들, 인지 기능들, 휴식 등)에 대한 안전 역치들에 연관된 데이터, 및 시스템의 과거의 사용들에 연관된 데이터에 의해 예비 로딩된다.
최초의 사용 동안, 환자는 다양한 개인 PD 효과들의 복수의 비침습적인 객관적(측정 가능한 생체지표들) 및 주관적인(보고된 인지) 데이터 수집 과정들을 사용하여, 활성제에 대한 노출에 앞서 베이스라인 상태를 결정하기 위해 환자에 대한 초기화 시험들의 세트를 실행하기 위해 시스템을 사용한다. 이러한 베이스라인 시험들은 주기적으로, 즉 시간마다, 하루에 두 번, 날마다, 주마다, 월마다, 요구 당 그리고 투여량/요법 관리 및 변경들 이전에 실행된다. 개인 PD 효과들은 폐 전달에 앞서, 즉 임의의 약제가 환자에게 전달되기 전에 얻어질 수 있고, 따라서 개인 PD 효과들의 베이스라인 값들로서 간주되는 것에 주의해야 한다. 예컨대, 개인 PD 효과가 통증 레벨이라면, 시스템은 약제의 0 의 양의 영향 하의 통증 레벨을 기록한다.
환자는 그 후 생체지표들, 객관적 및 주관적인 모두 또는 일부가 감시되면서 MDI 디바이스를 사용하고, 미리 결정된 시간 간격들로 전달되는 미리 결정된 기화된 양의 약제 또는 복수의 미리 결정된 기화된 양들의 약제(미리 결정된 투여량/요법)의 폐 전달이 뒤따른다.
일부 실시예들에서, 감시는 결정된 개인 PD 효과들을 포함한다. 다양한 파라미터들이, 예컨대 환자 인터페이스를 통하여 환자에 의해 자발적으로 제공될 수 있지만, 다른 것들은, 센서들 및/또는 의사 인터페이스를 통하여 시스템에 의해 독립적으로 수집될 수 있다. 개인적으로 지각된 파라미터들, 이를테면 지각된 치료상 효과(예컨대 통증 레벨) 및 지각된 부작용(예컨대 정신 작용 레벨)은, 예컨대 환자 인터페이스 디스플레이와 상호 작용하는 환자에 의해 시스템에 삽입된다. 개인적으로 지각된 파라미터들을 얻기 위한 어플리케이션은, 예컨대 환자에게 시각적으로 그래프를, 이를테면 바 그래프를 나타낼 수 있고, 환자는 효과들의 지각된 개념을 기초로 하여 수정할 수 있다.
다른 개인 PD 효과들은 생체지표들의 존재 및/또는 레벨들을 포함할 수 있다.
일부 실시예들에서, 생체지표들의 존재 및/또는 레벨은 하나 또는 그 초과의 센서들을 사용하여 판정된다. 선택적으로, 센서들은 모바일 개인 디바이스, 이를테면 스마트폰, 핸드헬드 디바이스, 착용 가능한 디바이스, 손목 디바이스 또는 일체형 안경류 디바이스의 공통 구성요소들이고, 이는 추론될 수 있는 생체지표들을 기초로 하는 표시들을 수집하는데 이용된다. 대안적으로, 생체지표들은 모바일 개인 디바이스와 짝을 이루는 외부 요소들을 통하여 검출되고 측정된다.
환자로부터 파라미터들을 얻기 위한 센서들로서 사용될 수 있는 구성요소들은 : 예컨대 기민함, 눈-손 협응 및/또는 메모리 및 인지 상태를 평가하기 위해 사용될 수 있는 터치 스크린; 예컨대 모터 기술들을 평가하기 위해 사용될 수 있는 자이로스코프(gyroscope), 가속도계, 근접 센서 및/또는 제스쳐 센서, 이를테면 IR 센서; 예컨대 시각적 추적, 단속 운동(saccade) 변화, 눈 혈관 팽창, 동공 확장 및/또는 맥동을 검출하기 위해 사용될 수 있는 카메라 및/또는 광원; 예컨대 환경 인지를 평가하기 위해 사용될 수 있는 RGB 조명; 예컨대 배향을 평가하기 위해 사용될 수 있는 자기력계 및/또는 GPS; 예컨대 청각 및/또는 발성 스킬들을 평가하기 위해 사용될 수 있는 스피커 및/또는 마이크; 예컨대 체온을 평가하기 위해 사용될 수 있는 온도 및/또는 습도 센서를 포함할 수 있다.
부가적인 생체지표들은, 예컨대 환자 인터페이스 및/또는 MDI 디바이스에 구성되는, 환자 인지, 정신, 운동성 및/또는 신체적 상태를 시험하도록 디자인되는 하나 또는 그 초과의 어플리케이션들의 도움에 의해 판정될 수 있다.
생체지표 평가 방법들은 경련 눈 운동 평가(이를테면 경련 운동), 메모리 테스팅, 적응 추적, 손가락 탭핑(tapping) 평가, 신체 흔들림 평가, 시각적 아날로그 스케일 매치 중 및/또는 다른 평가 방법들 중 하나 또는 그 초과를 포함할 수 있다. 일부 실시예들에서, 어플리케이션들은 다양한 당업계에 공지된 인지 작업들을 시험하도록 디자인되며, 이는 예컨대 반응 시간, 주의, 시각 공간 범위, 공간-시간 추리(spatial-temporal reasoning), 이름 회상, 이야기 회상, 얼굴 회상, 이름-얼굴 연관, 구성, 구두 유창함, 사물 명명, 암묵 기억(implicit memory), 논리적 추리 및/또는 다른 인지 작업들을 포함한다.
일부 실시예들에서, 수집된 파라미터들은, 예컨대 도 9에 설명된 바와 같이, 환자 인터페이스의 메모리에 저장된다. 선택적으로, 수집된 파라미터들은, 예컨대 도 9에 설명된 바와 같이, 의사의 인터페이스로 전송된다. 일부 경우들에서, 파라미터들은, MDI 디바이스의 사용 동안, 실시간으로 전송된다.
사용 동안, 환자의 증상들이 완화되지 않고 및/또는 특정 역치 위에 부작용들이 존재한다면, 객관적 및/또는 주관적 측정들에 따라, 또는 임의의 다른 이유로 인해, 투여량 및/또는 요법은 수정될 수 있다. 일부 실시예들에서, 환자는 환자 인터페이스를 통하여 개인적으로 지각된 PD 효과들을 입력함으로써 투여량/요법 조정을 시작한다. 시스템은 다른 PD 효과들, 객관적 및 주관적인 것에 연관된 일련의 데이터 수집을 수행할 수 있고, 환자에 의해 입력되는 개인적으로 지각된 PD 효과들 그리고 안전 컷오프 값들과 상호 관련되는 데이터를 분석할 수 있고, 환자에게 허용된, 권장된 및/또는 처방된 투여량/요법을 비교적으로 알릴 수 있다. 예컨대, 시스템은 환자/의사에게 안전하지 않은 투여량/요법을 또는 비효과적인 투여량/요법을 알릴 수 있고, 및/또는 환자/의사에게 처방된 투여량/요법 또는 시스템의 데이터베이스에 기록된 지난 경험들에 따른 상이한 투여량/요법을 알릴 수 있고, 및/또는 환자에게 하루의 때, 활동 및 위치당("하루 중 너무 일찍", "집에서 너무 먼", "이동하는 차량 내" 등등) 임의의 주어진 투여량/요법의 결과들을 알려줄 수 있다. 투여량/요법의 PD 기반 개인화는 미래의 참조를 위해 감시되고 기록되며, 재결정된 최초 기화된 양 및 요법으로 바뀔 수 있다.
그 후에, 안전 역치들 및/또는 다른 역치들, 이를테면 의사에 의해 최초에 규정된 역치들에 의한 조정을 제한하면서, 환자 인터페이스는 투여량 및/또는 요법을 자동으로 수정한다. 부가적으로 또는 대안적으로, 개인 PD 효과들의 수신시에, 의사는, 예컨대 환자 인터페이스를 사용하여 투여량 및/또는 요법을 수정하고, 지시들이 환자 인터페이스 및/또는 MDI 디바이스로 전송된다. 선택적으로, 의사는 환자에 대한 개인 PD 프로파일을 다시 선택하고 환자의 치료 윈도우에 맞도록 개인 투여량/요법을 다시 선택한다. 부가적으로 또는 대안적으로, 환자 및/또는 의사는, 바람직한 투여량 및/또는 요법을 세팅하기 위해 수동으로(예컨대 디바이스의 버튼들 또는 스위치들을 활성화시킴으로써) MDI 디바이스를 작동시킨다.
실시예 5
활성제의 조합을 사용한 치료
본 개시의 일부 실시예들에 따르면, 활성제 조합 치료는 상승적인 효과를 제공하는 활성제들, 동일한 효과를 제공하지만 각각 상이한 이점들 또는 단점들을 갖는 활성제들, 서로 또는 다른 활성제들을 강화하거나 감쇠시키는(예컨대, 서로의 유효 치료 윈도우 또는 치료 지수를 바꿈) 활성제들, 모순된 효과를 제공하는, 예컨대 THC 는 CBD 에 의해 상쇄되는 것과 같은 활성제들, 및 반작용적이지만 바람직한 효과들을 갖고 이격될 필요가 있는 활성제들을 포함할 수 있다.
일부 실시예들에 따르면, 예컨대, 현재 설명된 디바이스의 사용에 의해 실행되는 조합 치료의 잠재적인 이익들은, 제한 없이, 복수의 활성제들의 각각 및 각각의 흡입 이벤트에 대한 정밀한 투여 그리고 활성제들 및/또는 흡입 이벤트들 사이의 정밀한 비율을 포함한다.
예컨대, 일부 실시예들에서, 각각의 약제에 대한 다양한 투여량들 및/또는 다양한 투약 시간 간격들을 수반하는 복잡한 요법들을 전달하기 위한 능력을 포함한다. 예컨대, 디바이스는 투여 유닛들의 하나 또는 그 초과의 매거진들 또는 저장소를 포함할 수 있고, 이들의 적어도 일부는 하나 또는 그 초과의 활성제들의 상이한 양 및/또는 조합을 포함한다. 따라서, 투여 유닛 또는 투여 유닛들의 세트는 바람직한 결과 또는 조합을 제공하기 위해 선택될 수 있다. 부가적으로 또는 대안적으로, 조합은 투여 유닛들 중 하나 또는 그 초과로부터 기화되는 것이 허용된 활성제의 양을 제어함으로써 제공되고, 약제들을 포함하는 물질(예컨대, 식물 재료)을 가열하는 온도 및 기간에 의해 및/또는 물질을 통과하는 기류를 제어함으로써 실행된다.
현재 제공되는 조합 치료의 다른 이점들은, 적어도 그의 정밀한 감시, 그리고 오류들을 수정하고 및/또는 예상치 못한 이벤트들에 반응하기 위해 실시간으로 수행되는 요법 조절들에 의해 실행되는, 증가된 준수 및 사용자 오류들의 감소를 포함할 수 있다.
조합 치료에 대한 제어는 하나 초과의 활성제의 동시적인 또는 실질적으로 동시적인 전달을 포함할 수 있고, 이는 예컨대 이하를 사용하여 실행될 수 있다 :
i. 하나 초과의 활성제들을 갖는 투여 유닛;
ii. 신속한 연속으로 제어 가능하게 사용되는 상이한 활성제 조합들을 갖는 복수의 투여 유닛들; 및/또는
iii. 상이한 활성제들을 갖는 복수의 투여 유닛들의 동시적인 사용.
2 또는 그 초과의 상이한 활성제들 또는 활성제 조성들의 흡입 이벤트들 사이의 타이밍은 이들의 PK 및/또는 PD 효과들 그리고 활성제들 사이의 바람직한 겹침 또는 그의 부재를 기초로 하여, 선택적으로는 동시에 사용자에게 존재할 때 하나의 활성제가 다른 활성제의 PK 및/또는 PD 효과들에 가질 수 있는 효과를 고려하여 선택될 수 있다. 선택적으로, 간병은 환자의 편안함 및/또는 준수를 개선하기 위해 흡입들의 수를 감소시키기 위해 주어진다.
동시 투약 요법은, 본 개시의 일부 실시예들에 따르면, 예컨대 이하 중 하나 또는 그 초과를 포함한다 :
i. 그 자체의 독립적인 요법을 갖는 각각의 활성제;
ii. 활성제들은 의존적인 방식으로 전달됨(예컨대, 제 2 활성제는 제 1 활성제의 투약 이후 주어진 시간 기간 내에 전달됨);
iii. 요구에 따라 주어진 활성제들, 예컨대 사용자가 급성 통증을 치료하거나 또는 정신 작용 효과를 감소시키는 것을 요구할 때 중간 투여가 전달됨.
2 개의(또는 그 초과) 활성제들의 동시적인 전달은 이하의 사용을 포함할 수 있다 :
a. 내부에 하나 초과의 천연 발생 활성제들을 갖는 식물(예컨대, 대마)(주의 : 식물 품종은 바람직한 약제 비를 제공하도록 선택될 수 있음);
b. 상이한 약물 조합들을 갖는 하나 초과의 식물 재료들을 혼합; 예컨대 각각 상이한 활성제를 포함하거나 제 2 활성제를 초과하여 포함하는 다른 식물 재료에 비교하여 제 1 활성제를 초과하여 가짐;
c. 추출된 활성제들의 조합, 또는 선택적으로 하나 또는 그 초과의 활성제들을 또한 포함하는 식물 재료에 하나 또는 그 초과의 활성제들을 포함하는 하나 또는 그 초과의 추출물들을 부가함.
동시 투약 요법은, 본 개시의 일부 실시예들에 따르면, 디바이스 내에 상이한 활성제들을 포함하는 상이한 투여 유닛들을 제공하고, 각각 상이한 흡입 이벤트들에 대해, 상이한 활성제들 또는 활성제들 조성의 선택적인 기화를 가능하게 하기 위해(예컨대, 바람직한 조성을 갖는 투여 유닛을 선택함으로써 및/또는 활성제들의 바람직한 양/조합을 제공하기 위해 복수의 투여 유닛들을 매칭함으로써) 그의 상대 기화 타이밍을 제어함으로써 전달될 수 있다.
본원에 제공되는 디바이스 및 방법들을 사용하여 효과적으로 전달될 수 있는, 일부 활성제들의 조합들은, 본 개시의 실시예들에 따르면, 제한 없이, 니코틴 및 THC, 카페인 및 THC 그리고 CBD 및 THC 를 포함한다.
THC 유도된 정신 작용을 감쇠시키기 위한 조합 치료에 대한 실시예는, 제한 없이, THC 의 흡입에 앞서, 흡입 동안 또는 흡입 이후 또는 THC 유도된 정신 작용의 출현/관찰/지각 시에 흡입에 의해 투약되는 10 내지 60 ㎎ 의 CBD 의 투여를 포함하며, 이는 최대 6 번의 투여들에 대해(하루에 최대 총 360 ㎎ CBD) 또는 증상이 감소될 때까지 최대 1 분의 간격들로 반복되는 흡입을 사용한다.
THC 유도된 정신 작용을 감쇠시키기 위한 대안적인 조합 치료는, 제한 없이, THC 의 흡입에 앞서, 흡입 동안 또는 흡입 이후 또는 THC 유도된 정신 작용의 출현/관찰/지각 시에 흡입에 의해 투약되는 10 내지 40 ㎎ 의 리모넨의 투여를 포함하며, 이는 최대 6 번의 투여들에 대해(하루에 최대 총 240 ㎎ 리모넨) 또는 증상이 감소될 때까지 최대 1 분의 간격들로 반복되는 흡입을 사용한다.
이하의 표 3은 본원에 나타낸 디바이스 및 방법들을 사용하는 THC 및 CBD 의 동시 투약에 반응적인 장애들 및 질병들의 치료에 유용한 투여 요법을 나타낸다. 요법들은 평균 환자 크기에 대해 페리 장애(Peri-disorder)/이벤트, 우발적 및 만성(12 시간 치료 기간) 치료를 나타낸다.
장애/질병 요법
신생아 국소빈혈 뇌손상 CBD: 1-10 ㎎/kg x 2-6/하루, THC: 0.1-0.5/kg (kg = 체중) 가 5 내지 20 분 간격으로 각각 뒤따름
손상된 흡인 반사 - 성장 장애 CBD:1-10 ㎎/kg x 2-6/하루, THC: 0.1-0.5/kg 가 5 내지 20 분 간격으로 각각 뒤따름
자폐증 CBD: 10-60 ㎎ x 2-6/하루, THC:0.2-2㎎ 가 5 내지 20 분 간격으로 각각 뒤따름
ADHD CBD: 10-60 ㎎ x 2-6/하루, THC:0.2-2㎎ 가 5 내지 20 분 간격으로 각각 뒤따름
뇌전증 예방: CBD:10-60 ㎎ x 2-6/하루, THC:0.2-2㎎ x 2-6/하루, 5 내지 20 분 간격으로 각각 뒤따름
발작: CBD:10-60 ㎎ x 2-6/하루, THC0.5-5 ㎎ 가 5 내지 20 분 간격으로 각각 뒤따름. 필요하다면, THC 투약이 진정될 때까지 동일한 정량 범위로 계속될 수 있다.
편두통/군발 두통 예방: CBD:10-60 ㎎ /2-6 THC:0.2-2㎎ x 2-6/하루, 5 내지 20 분 간격으로 각각 뒤따름
발작: CBD:10-60 ㎎ /2-6 THC0.5-5 ㎎ 가 진정 전까지 5 내지 20 분 간격으로 각각 뒤따름
알츠하이머 질병 CBD:10-60 ㎎ x 2-6/하루, THC:0.2-2㎎ 가 5 내지 20 분 간격으로 각각 뒤따름
뇌졸중 CBD:10-60 ㎎ x 2-6/하루, THC:0.2-2㎎ 가 5 내지 20 분 간격으로 각각 뒤따름
신경 퇴행성 장애들 CBD:10-60 ㎎ x 2-6/하루, THC:0.2-2㎎ 가 5 내지 20 분 간격으로 각각 뒤따름
근육 긴장 이상 CBD:10-60 ㎎ x 2-6/하루, THC:0.2-2㎎ 가 5 내지 20 분 간격으로 각각 뒤따름
이하는 THC 및 CBD 의 조합을 사용하는 허리 통증을 갖는 환자의 치료에 대한 실시예이다. 치료는 본 개시에 따른 디바이스를 사용하여 관리된다. 요법은 환자를 이하의 치료 윈도우 내에 유지하기 위해 수행된다 :
1. 통증은, 적어도 환자가 깨어있는 한, 주어진 역치 아래로 유지되어야 한다.
2. 정식 작용 효과들은 환자에게 활동 및 의식의 바람직한 레벨을 허용할 주어진 역치 아래로 유지되어야 한다.
3. 정신 작용 레벨은 급성 통증의 경우들 및 졸음이 바람직한 때인 야간 동안 증가될 수 있다.
도 21은 2 개의 활성제들, THC 및 CBD 의 조합의 폐 전달에 의한 통증의 치료를 위한 요법의 그래픽식 표현이고, 파선은 부작용(정신적)의 레벨을 나타내고, 실선은 통증 레벨을 나타내고, THC 는 0.5 ㎎(빈 삼각형), 1.2 ㎎(회색 삼각형) 및 2.4 ㎎(검정 삼각형)의 투여량 유닛을 사용함으로써 흡입되고, CBD 는 25 ㎎(빈 다이아몬드)의 투여량 유닛을 사용함으로써 흡입된다.
도 21에서 보일 수 있는 바와 같이, 환자에게 THC 의 각각의 투여 약 20 분 이전에 CBD 의 25 ㎎ 투여량을 담고 있는 투여 유닛이 제공되고, 환자가 아침에 깰 때 시작한다. 제 1 투여 유닛은 1.2 ㎎ 의 THC 를 담고 있다. 이는 보통의 투여량보다 더 많은데 이는 밤 동안에 발생된 잔여 통증 생성을 제거하는 것이 요구되기 때문이다. 이는 약 2 시간마다 한 번 25 ㎎ 의 CBD 에 0.5 ㎎ 의 THC 를 더한 쌍을 이루는 투여량들을 담고 있는 투여 유닛을 사용하는 것이 뒤따른다. 도 21에서 보이는 바와 같이, 통증 레벨은 감소하고 정신 작용이 낮은 레벨로 유지되는 동안 일정하게 남아있는다.
도 21에서 더 보일 수 있는 바와 같이, 약 2 PM 에, 환자가 CBD 전구체 투여량을 취한 후에, 급성 통증이 예상치 못하게 나타난다. 이러한 이벤트는 사용자 인터페이스를 통하여 디바이스 시스템에 입력되고, 따라서 사용자는 2.4 ㎎ 투여량의 THC 를 스스로 투약하도록 지시를 받는다(의사가 개입하여 또는 의사 개입 없이). 이러한 큰 THC 투여량은 정신 작용의 예측되는 증가를 감소시키거나 방지하기 위해 부가적인 25 ㎎ 투여량의 CBD 와 동반적으로 취해지고, 큰 THC 투여량의 투약 약 2 시간 후에, 또 다른 CBD 투여량이 투약된다.
도 21에서 더 보일 수 있는 바와 같이, 일단 급성 통증이 약해지면, 25 ㎎ 의 CBD 에 0.5 ㎎ 의 THC 를 더한 조합된 투여가 재개된다. 제 1 예에서 조합된 투여가 급성 통증으로 인해 더 일찍 취해진 과도한 THC 의 관점에서 취해진 것에 주의해야 한다.
마지막으로, 도 21에서 보일 수 있는 바와 같이, 졸음은 취침 시간 전에 바람직하며 그리하여 정신 작용 역치는 더 높은 부작용 레벨을 허용하도록 옮겨진다. 따라서, 마지막 투여량은 CBD 전구체 없이 단독으로 취해지는 높은 1.2 ㎎ 의 THC 투여량이다.
실시예 6
사용자/의사 인터페이스 입력 및 출력
이하는, 본 개시의 일부 실시예들에 따른, 사용자 인터페이스 입력 카테고리들을 나타낸다.
일반적으로 그리고 선택적으로 사용자 인터페이스는 사용자로부터의 피드백을 제공할 수 있고, 이는 이하 중 하나 또는 그 초과를 나타낸다 :
1. 사용자 신원;
2. 치료/정량/요법에 연관된 지각된 또는 측정된 치료상 효과 또는 부작용;
3. 타이밍 및/또는 용인 가능한 및/또는 바람직한 치료상 효과 또는 부작용에 관한 사용자로부터의 지시들/요구들.
사용자 신원은 사용자 반응(패스워드, 패턴 입력 또는 다른 어려운 요구)에 의해 또는 생체 인증 수단(얼굴 및/또는 목소리 인식, 지문, 망막 스캔)에 의해 감시될 수 있다. 사용 활동(디바이스 유지/파지, 흡입, 비활성)이 열 감지, 전기 전하 및 가속도 측정에 의해 감시될 수 있다.
지각된 또는 측정된 치료상 효과 또는 부작용은 치료 관련된 효과들(통증/구역질/PD 레벨) 및/또는 부작용들(PD) 중 하나 또는 그 초과를 포함할 수 있고, 상이한 부류들의 지시들로 제공될 수 있다.
선택적으로 사용자는 주기적으로 질문을 받을 수 있고(예컨대, 하루에 또는 매 몇 시간에 또는 흡입을 위한 준비시에 또는 흡입 전의 요건으로서 한 번) 치료 기간의 단지 일부로 제한될 수 있다. 예컨대, 질문은 요법을 판정하기 위해 최초 6, 12 또는 24 시간을 커버할 수 있고 그 후 요법을 확인하고 및/또는 진행의 관점에서 이를 재조절하기 위해 주기적으로 반복될 수 있다(예컨대, 하루 한 번 또는 일주일에 한 번 또는 한달에 한 번 또는 소망되는 때에).
선택적으로 사용자는 임의로 인터페이스와 상호 작용할 수 있다.
사용자 인터페이스는 사용자 제어된 지시/정보를 위해 사용될 수 있다. 실시예들은 자발적 데이터 입력, 또는 디바이스 및/또는 의사에 의한 질문에 대한 반응(예컨대, 통증의 정도 및/또는 정신 작용 효과에 대한 정도의 등급에 대한 요구에 대한 반응)을 포함한다.
사용자 세미-제어된 지시는 그 자체의 상태의 측정에 참여하는 사용자에 의해 예시화된다. 이러한 경우들에서, 일부 사용자 준수가 이러한 지시들을 위해 요구되지만, 이러한 것이 디바이스의 출력 및 반응으로 표현되기 때문에, 사용자는 결과들, 이를테면 미리 결정된 기화된 양의 결정에 작은 제어를 갖거나 또는 제어를 갖지 않는다.
실시예들은 이하를 포함한다 :
사용자가 자신을 센서의(예컨대, 눈 적색화 또는 심박수 센서) 영향을 받게 하는 것;
사용자가 게임의 플레이와 같은 시험을 수행하거나, 또는 사용자가, 예컨대 그의 동공들이 감시되면서 스크린 상의 마크를 그의 눈으로 뒤따르는 것, 벽들을 터치하지 않으면서 패턴을 통하여 스크린의 마크를 드래깅하는 것, 수학적 질문들을 해결하거나 장황한 질문들에 대답하는 것과 같은 정신적 작업들을 완료하는 것, 메모리 및/또는 집중 게임들을 플레이하는 것 등과 같은 작업을 수행하는 것을 사용자에게 지시하는 것.
사용자 비제어형 지시는 사용자 인터페이스를 포함하며 이는 사용자 상태의 표시를 제공하기 위한 하나 또는 그 초과의 사용자 특성들의 감지와 연관되고 미리 결정된 기화된 양, 투여량 및/또는 요법의 결정을 제어하기 위해 이 정보를 사용하며, 이에 의해 사용자의 하나 또는 그 초과의 치료상 효과/부작용을 제어한다.
실시예들은 이하를 포함한다 :
높은 PD 효과를 나타낼 수 있는 입 온도 또는 동공 크기를 감지하는 것;
떨림 또는 떨림의 변화를 감지하는 것;
예컨대 사용자에 의해 착용된 및/또는 사용자에게 이식된 센서와의 상호 작용에 의해 심박수 및/또는 혈압을 감지하는 것;
사용자에 의해 유도될 때 디바이스의 기류 특성들을 감지하는 것. 이러한 기류 특성들은 흡입 이벤트 동안 유량 및/또는 유량의 증가율 및/또는 유량의 변화 정도 및/또는 변화율 중 하나 또는 그 초과를 포함할 수 있다. 예컨대, 고려사항은, 예컨대 웰빙의 개선 또는 저하를 나타낼 수 있는(예컨대, 사용자에 대한 흡입 특성들/패턴들에 영향을 미칠 수 있는 강도 및/또는 통증에 의해 나타나는 바와 같은), 하나 또는 그 초과의 베이스라인 값들로부터 변한다.
선택적으로, 사용자는 흡입 세션에 앞서 및/또는 동안에 디바이스로 사용자 인터페이스를 통하여 지시들/요구들을 제공할 수 있다.
실시예들은 이하를 포함한다 :
미래의 사용들에서 반복될 수 있게 하기 위하여 저장되도록 주어진 요법/감지된 효과를 규정하는 것. 예컨대, 하나의 정신 작용 상태는 바람직한 "디폴트(default)" 로서 사용자에 의해 규정될 수 있는 반면, 다른 사용자는 "충분히 통증이 없는" 것으로서 규정될 수 있고 또 다른 사용자는 "특정 작업들(예컨대, 운전)의 수행을 위해 양호함" 으로서 규정될 수 있다. 이러한 지정은, 예컨대 의사의 입력 또는 시간 기간 동안 최대의 허용된 정량 등을 기초로 하여 디바이스에 의해 부과되는 제약들을 받을 수 있다. 선택적으로, 그 후의 흡입들에서, 사용자는, 진행을 기초로 하여 투여 요법을 개선하기 위해, 이러한 바람직한 효과가 얼마나 잘 충족되었는지를 표시하도록 유도될 수 있다;
일반적인 요법 요구들(예컨대, 졸음이 바람직한 영향이 되고 더이상 바람직하지 않은 부작용이 아닌 자는 시간; 작업 또는 연구 또는 운전 세션들과 같이, 특별한 인식이 필요한 때);
선택적으로 사용자에 의해 제안되는 투여량 요구 또는 요법 요구 또는 투여 요법은 디바이스에 의해 이행되기 이전에 승인을 위해 의사에게 전송된다. 선택적으로 요구는 단지 디바이스가 미리 입력된 제약들을 초과하지 않으면서 요구를 이행할 수 없을 때에만 전송된다. 선택적으로 일부 제약들은 강하게 만들어지고 의사 승인과 관계없이 초과될 수 없다(예컨대, 치명적인 정량);
사용자 인터페이스는 사용자가 수동으로(예컨대 터치 스크린 상에서 또는 디바이스에 의해 캡쳐된 이미지 등) 하루에 걸친 그의 정신 작용 상태를 기록하거나/계획하고, 디바이스가 따라서 요법을 적응시키는 것을 가능하게 할 수 있다. 사용자는 하루에 걸친 바람직한 정신 작용을 나타내는 시간 기반 챠트에 정신 작용 레벨들을 그릴 수 있다. 선택적으로, 사용자는 정신 작용 상태 및 치료 상태를 규정할 수 있고, 즉 사용자는 치료 윈도우를 결정하는데 관련될 수 있고, 디바이스는 임의의 선택적인 미리 부과된 제약들 내에 또한 속하는 한, 바람직한 PKPD 균형을 달성하기 위해 공지된 또는 예상되는 적합한 요법을 계산한다;
계획되지 않은 변경들(예컨대, 높은 인식을 요구하는 작업을 수행할 예상치 못한 필요 또는 다른 스케쥴 변경 또는 급성 통증과 같은 갑작스러운 의료적 요구);
디바이스를 스누징 하는 것 또는 세션을 놓침. 선택적으로 디바이스는 스누징을 위해 허용된 시간의 양에 제한을 부과한다;
일부 실시예들에 따르면, 디바이스는 시간 및 위치 의존적인 치료를 제공하며, 이는 디바이스 및 환자의 개인 치료 정보와 통신하는 센서들을 기초로 한다. 센서들은 시간 및 위치 데이터(GPS/WiFi 등을 기초로 하여)를 제공하고 및/또는 위치 데이터는 사용자 인터페이스를 통하여 제공되고 특별한 치료 윈도우가 실행되는 경계들이 결정되고, 이에 의해 시간/위치 의존 투여량 및/또는 요법, 뿐만 아니라 특정 시간/위치 의존적인 알림들의 세트를 선택한다.
예컨대 GPS 기반 또는 WiFi 기반 또는 입력값 기반 지질학적 위치 정보(예컨대, 지오펜싱(geo-fencing)를 통하여 투여량/요법/디바이스 작동에 대한 특정 위치 및/또는 시간 의존적 제약들을 세팅하는 것. 예컨대, 일부 구역들에서, 상이한 투여량 및/또는 요법 경계들이 부과된다(예컨대, 직장 대 집). 예컨대, 디폴트 자유도는 디바이스를 제공할 때 의사에 의해 처방된다. 하나 또는 그 초과의 다른 자유도는 미리 세팅될 수 있거나 요구시에 계산될 수 있다. 이러한 자유도들은 치료(치료 윈도우)에서 경계들로서 나타날 수 있다. 선택적으로, 치료 윈도우는 위치 의존적일 수 있다. 예컨대, 사용자의 직장은 사용자가 특정 정신 작용 상태에 도달하는 것을 허용하지 않을 구역으로서 지정될 수 있는 반면, 사용자의 집 주소, 그리고 선택적으로 늦은 저녁 및 야간은 자유로운 정신 작용 구역으로서 고려될 수 있다(다른 종류의 장소들이 디폴트 사전 세팅의 임의의 종류에 대해 고려된다). 선택적으로, 사용자 인터페이스에 의해 제공되는 알림들은 위치에 민감하여서, 예컨대 음향 또는 음량이 직장에서 제한될 수 있다; 그리고
사용자 취향들, 약속된 활동들 및 위치들 등에 관한 정보를 저장하고, 분석하고 사용하기 위해 데이터베이스가 구비된 사용자 인터페이스.
사용자 인터페이스 출력은 예컨대 사용자, 의사의 간병인, 또는 의료 치료 센터로의 이메일 또는 문자 메세지들에 의해 제공되는 자동 문자 메세지들을 포함할 수 있다.
출력은 개별 사용자들에 대해 일반적으로 또는 개별적으로 이용 가능할 수 있다.
이하는 해당 일부 특정 실시예들이다 :
환자, 간병인 또는 임의의 미리 지정된 개별 또는 비교적 높은 정신 작용 상태에 있을 때 사용자를 보조하고 및/또는 보호하도록 디자인된 시스템에 대해 제공되는 출력들 및/또는 알림들. 이하는 부작용이 인지되고, 및/또는 예상될 때 및/또는 특정 정신 작용 레벨들이 도달될 때 지정된 수신자들(예컨대, 친척들 또는 이웃들)에게로의 알림들과 같이 사용자에 의해 요구될 때 수행될 수 있다;
사용자의 개인 스마트폰 및 다른 디바이스들에 "방해하지 마시오" 와 같은 부작용(정신 작용) 레벨 의존적인 메세지를 세팅하는 것. 예컨대, 사용자가 특정 부작용 레벨을 경험할 때, 미리 선택된 발신자들로부터의 전화가 차단되고 및/또는 사용자가 이용 가능하지 않다는 것을 나타내는 문자 메세지에 의해 자동으로 응답되고, 따라서 치료 세선 동안의 불안을 잠재적으로 감소시킨다;
극심한 부작용이 예상될 때(예컨대, 요법을 기초로 하여 및/또는 치료 세선 동안), "예상 알림" 이 주어질 수 있다. 이러한 경우, 인터페이스는 사용자를 안전한 환경으로 안내할 수 있고, 미리 선택된 수신인에게 상황을 통신하는 가능성을 제공하고, 부작용을 완화시키기 위해 음식/음료를 즉시 쉽취할 것을 제안하고, 긴급 예방 조치로서 디바이스로부터 해독제 투여를 준비하고, 및/또는 간병인 및/또는 의사에게 통지를 제공한다;
사용자의 부작용 레벨의 시각적 실시간 표현이, 예컨대 그래프, 챠트, 숫자, 바, 선 또는 임의의 다른 시각적 표현으로서 제공될 수 있다. 선택적으로 이러한 표현은 항상 사용자 및/또는 의사 및/또는 간병인에 의해 볼 수 있다. 시각적 표현은 취해진 투여량에 관한 흡입기, 그리고 정신 작용 PD 를 모의 실험하는 PK/PD 알고리즘들, 흡입기 사용 및 그의 효과에 대한 사용자 히스토리 및 감지된 정보 중 하나 또는 그 초과로부터 도출되는 데이터를 포함할 수 있다.
의사 인터페이스는, 예컨대 의사에 의해 제공되는 요법을 포함할 수 있다. 이러한 요법은 사용자에게 부과될 수 있거나 사용자의 승인을 받아야 할 수 있다. 선택적으로, 요법은 사용자 및/또는 디바이스가 의사 개입 또는 승인 없이 요법을 수정하는 것을 가능하게 하는 자유도를 포함한다. 이러한 경우들에서, 의사는 치료 세션 이전 및/또는 이후에 통지를 받을 수 있다.
의사 인터페이스는 사용자가 특정 부작용 레벨들(예컨대, 특정 정신 작용 레벨들)에 도달할 때, 또는 사용이 특정 부작용 레벨들에 도달하려고 할 때 특정 알림들의 세트를 나타내도록 또한 구성될 수 있어서, 의사는 사용자가 그 상태에 있는 동안 모든 이용 가능한 파라미터들을 추적할 수 있다. 선택적으로, 의사는, 사용자가 일단 특정 부작용 레벨들에 도달하면/도달하려고 하면 사용자에게 송신될 "개인화된 메세지" 를 설정할 수 있다.
의사는 사용자에 의해 선택된 또는 요구된 투여 요법들을 승인/거절/수정하는 것이 가능할 수 있다.
본 개시의 실시예들에 따르면, 임의의 카테고리의 입력값을 얻기 위한 사용자/의사 인터페이스는 상기 실시예들(사용자 제어 또는 그의 결핍 및 시각적 도식, 음향, 문자 등)이 가능한 임의의 인터페이스를 포함할 수 있다. 센서들은 흡입기 디바이스에 통합될 수 있거나 그렇지 않다면 이와 연관되거나 또는 통신할 수 있다. 센서들은 전용 센서들일 수 있거나 다른 사용(예컨대, 심장 관련 특성들에 대한 페이스메이커와 통신)을 위한 디바이스로부터 이점이 취해질 수 있다.
환경적 센서들이 사용자의 PD 및/또는 웰빙에 대한 표시로서 사용자 활동에 대한 정보를 제공할 수 있다. 실시예들은 심박수 센서들, 페이스/동작/유속 센서들, 및 GPS 위치를 포함한다.
실시예 7
활성제의 요법
이하는 본 개시의 일부 실시예들에 따른, 투여 및/또는 요법 그리고 활성제의 폐 전달에 대한 지시들, 대마 식물로부터의 THC 를 상세하게 나타낸 표이다.
아래의 표 4는, 치료 가능하고 THC 에 대해 치료상으로 반응적인, 증후군들(증상들, 이벤트들, 장애들 및 질병들)에 따른 투여 및/또는 요법을 나열한다. 투여량, 개별 또는 요법의 일부는 THC 의 단일의 미리 결정된 기화된 양에 대응한다.
상이한 치료들은 예방 치료(예비 장애/이벤트 치료), 즉 예비 이벤트 투여량이 처방될 수 있는, 시간 및/또는 상황을 기초로 하여, 이벤트가 예상될 때 본원에 나타낸 디바이스를 통한 THC 의 폐 전달; 극심한 또는 우발적인 치료, 즉 에피소드가 발생하고 증상(들)이 지속될 때(증상(들)이 진정될 때까지의 시간 기간) 본원에 나타낸 디바이스를 통한 THC 의 폐 전달; 세미 만성 또는 만성 치료, 즉 극심한 증상의 지각에 관계없이 또는 이벤트/증상(들)이 연장된 시간 기간 동안 지속될 수 있을 때 본원에 나타낸 디바이스를 통한 THC 의 폐 전달을 포함할 수 있다.
치료들은 상기 그룹들을 기초로 한 그리고 평균 환자 사이즈에 대한, 12 시간의 치료 기간에 대하여 이하의 표 4에 나타난다.
증후군 THC 투여량
신경계
신생아 국소빈혈 뇌손상 0.1-0.5/kg x 2-6/하루
손상된 흡인 반사 - 성장 장애 0.1-0.5/kg x 2-6/하루
자폐증 0.2-2mg x 2-4/하루
ADHD 0.2-2mg x 2-4/하루
뇌전증 예방-0.2-2mg x 2-4/하루
발작 - 0.5-5 mg 진정될 때까지
편두통 예방-0.2-0.2mg x 2-6
발작 - 0.5-5 mg 진정될 때까지
알츠하이머 질병 0.2-2mg x 2-4/하루
뇌졸중 0.2-2mg x 2-4/하루
신경 퇴행성 장애 0.2-2mg x 2-4/하루
근육 긴장 이상 0.2-2mg x 2-4/하루
헌팅턴 질병 0.2-2mg x 2-4/하루
투렛 증후군 0.2-2mg x 2-4/하루
파키슨 장애 0.2-2mg x 2-4/하루
수면 무호흡 0.2-2mg /하루 잠들기 전에
이명 0.2-2mg x 2-4/하루
어지럼증 0.2-2mg x 2-4/하루
신경계 통증 0.2-5mg x 2-4/하루
안과
녹내장 0.2-2mg x 2-4/하루
황반변성 0.2-2mg x 2-4/하루
내분비내과
당뇨병 0.2-2mg x 2-4/하루
월경전 증후군 0.2-2mg x 2-4/하루
정신의학
우울증 0.2-2mg x 2-4/하루
조현병 0.2-2mg x 2-4/하루
불안 장애들 (패닉, OCD 및 PTSD) 0.2-2mg x 2-4/하루
자가 면역/염증 매게 질병들
관절염 0.2-2mg x 2-4/하루
골다공증 /통증 0.2-2mg x 2-4/하루
다발성 경화증 0.2-2mg x 2-4/하루
근위축성 측삭경화증 (ALS) 0.2-2mg x 2-4/하루
강직성 척추염 0.2-2mg x 2-4/하루
건선 0.2-2mg x 2-4/하루
건선성 관절염 0.2-2mg x 2-4/하루
알레르기, 소양증 0.2-2mg x 2-4/하루
자기면역 망막증 0.2-2mg x 2-4/하루
자기면역 만성 활동성 간염 0.2-2mg x 2-4/하루
셀리악 10-60 mg /2-6/하루
자기면역 췌장염 (AIP)　 0.2-2mg x 2-4/하루
인슐린 의존성 당뇨병 0.2-2mg x 2-4/하루
메니에르 병　 0.2-2mg x 2-4/하루
근골격
섬유 근육통 0.2-2mg x 2-4/하루
골다공증
심혈관
심근경색증 발작 동안 - 0.5-5 mg 혈압을 감시하면서 진정될 때까지
폐
천식 0.2-2mg x 2-4/하루
만성 폐쇄성 폐질환 0.2-2mg x 2-4/하루
소화기내과
염증성 장 질환 0.2-2mg x 2-4/하루
염증성 장 증후군 0.2-2mg x 2-4/하루
비뇨기과/산부인과
과민 방광 0.2-2mg x 2-4/하루
월경통 0.2-2mg x 2-4/하루
식욕 / 체중
CINV 0.2-2mg x 2-4/하루
HIV 소모 0.2-2mg x 2-4/하루
신경성 식욕부진증 0.2-2mg x 2-4/하루
실시예 8
정신 작용 약제(들)를 포함하는 식물들
정신 작용 약제들은 신경 전달 물질들의 방출(신경 시스템 내의 화학적 메신저들, 이를테면 아세틸콜린, 세로토닌, 도파마인, 노르에피네프린)에 영향을 미침으로써, 또는 이들의 작용들을 모방함으로써 다양한 방식들로 중추 신경 시스템에 영향을 미친다. 정신 작용 약제들은 이들의 효과들을 기초로 하여, 제한 없이, 진정제들, 자극제들, 정신적 각성 및 신체적 활동의 흥분제들 및 강화제들; 피로를 감소시키는 약제들, 식욕 강화제들/억제제들, 환각제들, 인지 변경제들, 무드 변경제들, 억제제들 및 자극제들과 같이 분류될 수 있다.
이하는 약효를 갖고 뿐만 아니라 정신 작용 특성들을 갖는, 본 개시의 실시예들에 따른 기화 가능한 활성제(들)를 위한 소스로서 사용될 수 있는 식물들에 대한 일부 실시예들이다.
양귀비(파파베르 솜니페룸(Papaver somniferum); 양귀비과(Papaveraceae))가 포유류들에서의 그의 진통, 진정, 최면 및 환각 효과들에 대해 공지된다. 양귀비의 활성제들은 알칼로이드를 포함하는 반면, 30 가지 초과의 알칼로이드들이 양귀비에서 확인되었으며, 이는 모르핀, 코데인, 테바인, 파파베린 및 그 외를 포함한다. 양귀비 및/또는 양귀비에서 비롯되는 활성제들의 의료적 사용들은 진통제, 심각한 통증 관리(특히 모르핀), 통증과 관련된 또는 그렇지 않은 불면증(아편팅크(laudanum)), 기침 억제(코데인) 및 설사 제어 및 진정을 포함한다.
카바(파이퍼 메티스티쿰(Piper methysticum); 후추과(Piperaceae))가 그의 진정, 억제 및 최면 활동에 대하여 공지된다. 카바의 활성제들은 카바락톤들, 이를테면 카바인, 얀고닌, 10-메톡시얀고닌, 11-메톡시얀고닌, 11-하이드록시얀고닌, 데스메톡시얀고닌, 11-메톡시-12-하이드록시데하이드로카바인, 7,8-디하이드로얀고닌, 5-하이드록시카바인, 5,6-디하이드로얀고닌, 7,8-디하이드로카바인, 5,6,7,8-테트라하이드로얀고닌, 5,6-데하이드로메티스티신, 메티스티신 및 7,8-하이드로메티스티신을 포함한다. 카바인은, 아스피린의 약 2 배의 적당한 진통 효과를 갖고, 가벼운 마취제 및 안정제로서 작용한다. 다양한 카바락톤들은 다양한 정신 작용 효과를 발생하고, 안정제들 및 수면 촉진제들로서 유용한 것으로 나타났다. 잎들, 줄기 및 껍질이 경직 및 근육 피로를 완화하기 위한 근육 이완제로서 사용될 수 있고, 식물 추출물들은 항불안 약품으로서 사용되어왔다.
다투라 종(Datura spp.)(다투라 스트라모니움(Datura stramonium), 흰독말풀(Jimson weed); 가지과(Solanaceae); 가지속의 과(Nightshsade family))이 포유류들에서의 그의 최음 및 환각 효과들에 대해 공지된다. 다투라의 활성제들은 트로판 알칼로이드들, 이를테면 아트로핀, 히오시아민, 스코폴라민 및 그 외를 포함한다. 다투라(전체 식물 및 식물의 일부들) 및/또는 다투라로부터 비롯되는 활성제들의 사용들은 성적 욕구의 각성, 자극 및 그 후의 중추 신경 시스템의 억제 및 유도된 환각들을 포함한다.
페요테(Peyote)(로포포라 윌리엄지 칵타세아에(Lophophora williamsii cactaceae)는 몇몇의 30 내지 40 개의 상이한 잠재적인 알칼로이드들을 함유하고, 메스칼린(mescaline)이 그룹에서 가장 활동적인 환각제이다. 페요테는 통상적으로 성적 자극제 및 환각제로서 사용된다.
아야와스카(Ayahuasca)(소울의 바인(Vine of the Soul, 바니스테리오포시스 카피(Banisteriopsis caapi); 야헤(Yage))는 사람에게 환각 활성을 유도하고 세로토닌과 구조적 유사성들을 공유하는 많은 알칼로이드들을 포함한다. 이는 항우울제로서 그리고 환각을 유도하기 위해 사용되어왔다.
공지된 정신 작용 특성들을 갖는 활성제(들)를 포함하는 다른 식물들은, 제한 없이 이하를 포함한다 :
엔지오스펌(Angiosperm) 과들, 가지과(가지속), 아트로파 벨라돈나(Atropa belladonna)(벨라돈나)(환각제), 다투라 종 (흰독말풀)(환각제), 만드라고라 오피시나룸(Mandragora officinarum)(만드레이크)(환각제), 니코티아나 종(Nicotiana spp.) (타바코)(자극제/억제제), 루비아세아에(커피), 파파베르 솜니페룸(양귀비)(억제제), 에리트록실라세아에 코카(Erythroxylaceae coca)(자극제), 콘볼부락세아에(Convolvulaceae)(나팔꽃), 칵타세아에, 로포포라 윌리엄지(페요테)(환각제), 후추과, 파이퍼 메티스티쿰(카바)(억제제), 말피기나세아에 및 바니스테리오포시스 종 (아야와스카)(환각제).
표 5는 본 개시의 일부 실시예들의 맥락에서 사용될 수 있는 활성제들을 포함하는 식물들의 일부를 요약한다.
그룹 하위 그룹 화학 부류 실시예
진정제 식물 화합물 터페노이드 ㆍ멘타 피페리타(Mentha piperita),
ㆍ잔톡시움시니포리움(Zanthoxyumschinifolium)
ㆍ멘타 X(Mentha X)
ㆍ카엠프페리아 갈랑가(Kaempferia galanga)
ㆍ락투카 비로사(Lactuca virosa)
ㆍ시코리움 인티버스(Cichorium intybus)
ㆍ갈피미아 글라우카(Galphimia glauca (cav.))
ㆍ쿤체(말피기아세아에)(Kuntze (Malpighiaceae))
ㆍ아퀴라리아 시넨시스(Aquilaria sinensis)
ㆍ나르도스타치스 자타만시(Nardostachys jatamansi)
ㆍ미리카리아 엘레간스 로일레(타마리카세아에(Myricaria elegans Royle (Tamaricaceae))
플라보노이드
 ㆍ알비찌아(Albizzia)
ㆍ지지푸스 불가리스(Zizyphus vulgaris)
ㆍ지지푸스 주주바 밀 변형 스피노사(붕게)(Ziziphus jujuba Mill var. spinosa (Bunge))
ㆍ지지푸스. 주주바(Zizyphus. jujuba is)
ㆍ발레리안나 오피시날리스(Valeriana officinalis)
ㆍ카모밀라(Chamomilla)
ㆍ리쿠티타(recutita (L))
ㆍ에레모스타치스 락시니에이타 (L) 붕게(Eremostachys laciniata (L) Bunge)
ㆍ라미아세아에(Lamiaceae)
식물 화합물 알칼로이드
 ㆍ살비아 플레베이아(라비아타에)(Salvia plebeia (Labiatae)).
ㆍS. 플레베이아(S. plebeia).
ㆍ지지푸스 불라기스(Zizyphus vulgaris)
ㆍ아트로파 벨-돈나 L(Atropa bell-donna L)
ㆍ다투라 스트라모니움 L.(솔라나세아에)(Datura stramonium L.(Solanaceae))
사포닌
 ㆍ지지푸스 불가리스(Zizyphus vulgaris)
ㆍ(라함나세아에)붕게((Rhamnaceae) Bunge)
ㆍ지지부스 주주바(Ziziphus jujuba)
퀴노이드 ㆍ테른스트로에미아 프링글레이(Ternstroemia pringlei)
진정제 락톤
 ㆍ푸사틸라 알파인 하위종(Pusatilla alpine Subsp)
시나메이트
 ㆍ카엠프페리아 갈랑가(Kaempferia galanga)
아질산염
 ㆍ익소라 파베타 바흘. (루비아세아에)(Ixora pavetta Vahl. (Rubiaceae))
발레포트리에이트(Valepotriates) 및 이리도이드(iridoids) ㆍ발레리아나 오피시날리스 L.(발레리안나세아에)(Valeriana officinalis L. (Valerianaceae))
식물 화학물로서 지칭되지 않는 진정제 식물 화합물 추출물
 ㆍ멘타 아그벤시스 린(라비아타에)(Mentha arvensis Linn (Labiatae))
ㆍ시서스 붜드란굴라리스 린(Cissus quadrangularis Linn)
ㆍ잔톡실룸(Zanthoxylum)
ㆍ전시된 버드룽가 W(budrunga W)
ㆍ바이르소카르푸스 코시네우스(Byrsocarpus coccineus)
ㆍ밀레티아 톤닝기(Millettia thonningii),
ㆍ오시눔 상텀 및(Ocinum sanctum)
ㆍ세큐리타카 롱에페둔큘라카(Securitaca longepedunculaca)
ㆍ.튜크로시아 아네티폴리아(DC) 보이스(Ducrosia anethifolia (DC) Boiss.)
ㆍ(아피아세아에)(Apiaceae)
ㆍ라벤듈라 안구스티폴리아 밀, 멜리사(Lavendula angustifolia Mill, Melissa)
ㆍ오피시날리스 L, 오리가눔 불가레 L, 크라타에거스 모노기나 잭, 및 크라타에거스 옥시아칸타 L(officinalis L, Origanum vulgare L, Crataegus monogyna Jaeq, 및 Crataegus oxyacantha L)
ㆍ세크로피아 파치스타챠 마르트(Cecropia pachystachya Mart.)
ㆍ카시미로아 프링글레이(Casimiroa pringlei)
ㆍ시트러스 시넨시스(Citrus sinensis),
ㆍ시트러스 리몬(Citrus limon),
ㆍ터른스트로에미아 프링글레이(Ternstroemia pringlei),
ㆍ테른스트로에미아 실바티카(Ternstroemia sylvatica),
ㆍ카시미로에아 에둘리스(Casimiroea edulis),
ㆍ갈피미아 글라우카(Galphimia glauca), 및
ㆍ심보포곤 시트라투스(Cymbopogon citratus)
자극제 ㆍ고투 콜라(Gotu Kola),
ㆍ센텔라 아시아티카(Centella asiatica),
ㆍ후디아 고르도니(Hoodia gordonii)
ㆍ카페인(Caffeine)
ㆍ카타 에듈리스(Catha edulis)
ㆍ에페드라 시니카(Ephedra sinica),
ㆍ코카 티(Coca Tea)
ㆍ파이퍼 베틀레(Piper betle)
ㆍ진셍(Ginseng)
ㆍ로디올라 로세아(Rhodiola rosea)
환각제 ㆍ로포포라 윌리엄지(페요테)(Lophophora williamsii (peyote)),
ㆍ다투라 종(Datura spp)
ㆍ만드라고라 오피시나룸(만드레이크)(Mandragora officinarum (mandrake)),
ㆍ페요테(peyote),
ㆍ바니스테리옵시스 종(아야와스카), 말피기나세아에, 환각제(Banisteriopsis sp. (ayahuasca), Malphiginaceae, hallucinogen)
ㆍ마리화나(대마)(marijuana (Cannabis))
억제제
 ㆍ파파베르 솜니페룸(양귀비)(Papaver somniferum (Opium poppy)),
ㆍ파파베라세아에(Papaveraceae),
ㆍ파이퍼 메티스티쿰(카바)(Piper methysticum (kava)),
ㆍ파이퍼라세아에(Piperaceae)
본 발명이 그의 특정 실시예들과 관련하여 설명되었지만, 많은 대안들, 수정들 및 변형들이 당업자에게 자명할 것이 분명하다. 따라서, 첨부된 청구항들의 사상 및 광의적인 범주 내에 속하는 모든 이러한 대안들, 수정들 및 변형들을 포괄하는 것이 의도된다.
본 명세서에서 언급된 모든 공보들, 특허들 및 특허 출원들은, 각각의 개별적인 공보, 특허 또는 특허 출원이 구체적으로 그리고 개별적으로 인용에 의해 본원에 포함되는 것이 지시된 것과 같이 동일한 정도로, 본 명세서에 인용에 의해 그 전체가 본원에 포함된다. 게다가, 본 출원의 임의의 참조의 인용 또는 연관은 이러한 참조가 본 개시에 대해 종래 기술로서 이용 가능한 것에 대한 승인으로서 해석되어서는 안된다. 섹션 제목들이 사용되지만, 이들은 반드시 그러한 정도로 제한되어서는 안된다.

Claims (29)

  1. 하나 이상의 미리 결정된 기화된 양의 약품 활성제(pharmacologically active agent)를 기화하기 위해 식물 재료를 제어 가능하게 가열함으로써, 식물 재료에 있는 하나 이상의 미리 결정된 기화된 양의 하나 이상의 약품 활성제를 사용자에게 폐 전달하기 위한 계량된 투여량 흡입기 디바이스;
    상기 흡입기 디바이스와 통신하며, 사용자에서 상기 약품 활성제에 의해 유도되는 하나 이상의 약물 역학 효과를 나타내는 데이터를 기초로 하여 상기 미리 결정된 기화된 양을 제어하도록 구성되는 제어기; 그리고
    사용자와 상호작용을 하도록 설정되며, 상기 상호작용은 흡입 시 또는 흡입 전 요건으로서 사용자에서 상기 약품 활성제에 의해 유도되는 하나 이상의 약물 역학 효과에 관해 사용자에게 질문하는 것을 포함하는 사용자 인터페이스를 포함하는, 시스템.
  2. 제 1 항에 있어서,
    상기 약물 역학 효과를 감시하기 위해 구성되는 하나 이상의 센서를 포함하고, 상기 사용자 인터페이스는 상기 약물 역학 효과를 감시하기 위한 하나 이상의 센서로부터 얻을 수 있는 데이터를 입력하기 위해 구성되는, 시스템.
  3. 제 1 항에 있어서,
    상기 제어기는 원격 제어 디바이스로부터 상기 미리 결정된 기화된 양에 관련된 작동 세팅 데이터를 수신하도록 구성되는, 시스템.
  4. 제 2 항에 있어서,
    상기 제어기는 상기 하나 이상의 센서 및/또는 상기 사용자 인터페이스로부터 상기 데이터를 수신하도록 구성되는, 시스템.
  5. 제 4 항에 있어서,
    상기 제어기는 상기 하나 이상의 센서 및/또는 상기 사용자 인터페이스와 직접 또는 간접 통신하는, 시스템.
  6. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 제어기는 기류, 가열 온도, 가열율, 가열 패턴, 가열 기간 및 이들의 임의의 조합 중 하나 이상을 제어함으로써 상기 미리 결정된 기화된 양을 제어하도록 구성되는, 시스템.
  7. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 제어기는 폐 전달 타이밍을 제어함으로써 상기 미리 결정된 기화된 양을 제어하도록 구성되는, 시스템.
  8. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 제어기는 상기 미리 결정된 기화된 양을 실시간으로 제어하도록 구성되는, 시스템.
  9. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 제어기는 상기 하나 이상의 약물 역학 효과를 나타내는 데이터를 기초로 하여 미리 결정된 약물 운동학 효과 및/또는 미리 결정된 약물 역학 효과를 달성하기 위해 상기 미리 결정된 기화된 양을 조절하도록 구성되는, 시스템.
  10. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 사용자 인터페이스는 사용자와 상호작용을 하는 것에 의하여 사용자로부터 제어된 지시, 세미 제어된 지시 및 비제어된 지시 중 적어도 하나를 획득하도록 구성되는, 시스템.
  11. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 사용자 인터페이스는 사용자에게 주기적으로 질문하도록 구성되는, 시스템.
  12. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 사용자 인터페이스는 사용자, 의사, 메모리 유닛 및 원격 디바이스 중 하나 이상에 정보를 제공하기 위한 출력 디바이스를 포함하는, 시스템.
  13. 제 12 항에 있어서,
    상기 사용자 인터페이스는 스마트폰 디바이스를 포함하는, 시스템.
  14. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 사용자 인터페이스는 현재 상태에 관해 사용자에게 질문을 디스플레이하는 것에 의해 사용자에게 질문하도록 구성되는, 시스템.
  15. 제 2 항에 있어서,
    상기 하나 이상의 센서는 터치 스크린, 가속도계, 근접 센서, 적외선 센서, 카메라, 자력계, 사용자 위치 및 배향 센서, 자이로스코프(gyroscope), 나침반, 마이크, 온도계, 습도 센서, 심박수 센서, 혈압 센서, 피부 전도성/임피던스 센서, 혈액 산소 레벨(SpO2), 흡입 체적 센서 및 기류 센서로 이루어지는 그룹으로부터 선택되는, 시스템.
  16. 제 1 항에 있어서,
    하나 이상의 투여 유닛을 포함하고, 상기 투여 유닛은 상기 식물 재료를 포함하는, 시스템.
  17. 제 16 항에 있어서,
    복수의 투여 유닛들을 포함하고, 상기 흡입기 디바이스는 상기 투여 유닛들 중 하나 이상을 사용하도록 구성되는, 시스템.
  18. 제 17 항에 있어서,
    상기 투여 유닛들 각각은 상이한 조성의 상기 하나 이상의 약품 활성제를 갖는 식물 재료를 포함하는, 시스템.
  19. 제 18 항에 있어서,
    상기 제어기는 상기 하나 이상의 약품 활성제의 상기 조성에 따라 상기 투여 유닛들 중 하나 이상을 선택함으로써 상기 미리 결정된 기화된 양을 제어하도록 구성되는, 시스템.
  20. 제 1 항에 있어서,
    상기 흡입기 디바이스는, 그 중 하나 이상이 하나 이상의 식물 재료에 있는, 적어도 제 1 약품 활성제 및 제 2 약품 활성제를 사용자에게 폐 전달하기 위한 제어기에 의해 구성되고, 상기 디바이스는 적어도 제 1 미리 결정된 기화된 양의 상기 제 1 약품 활성제 및 적어도 제 2 미리 결정된 기화된 양의 상기 제 2 약품 활성제를 기화하도록 구성되고, 상기 가열은 상기 제 1 미리 결정된 기화된 양이 상기 제 2 미리 결정된 기화된 양과 연속하여, 동반적으로 및/또는 적어도 부분적으로 중첩되어 사용자에게 전달되도록 실행되는, 시스템.
  21. 제 1 항에 있어서,
    상기 식물은 칸나비스 사티바(Cannabis sativa), 칸나비스 인디카(Cannabis indica), 칸나비스 루델라리스(Cannabis ruderalis), 아카시아 종(Acacia spp), 아마니타 무스카리아(Amanita muscaria), 야혜(Yage), 아트로파 벨라돈나(Atropa belladonna), 아레카 카테추(Areca catechu), 브루그만시아 종(Brugmansia spp.), 브룬펠시아 라티폴리아(Brunfelsia latifolia), 데스만더스 일리노엔시스(Desmanthus illinoensis), 바니스테리오프시스 카아피(Banisteriopsis caapi), 트리초세레우스 종(Trichocereus spp.), 테오브로마 카카오(Theobroma cacao), 캡시컴 종(Capsicum spp.), 세스트럼 종(Cestrum spp.), 에리트록시럼 코카(Erythroxylum coca), 솔레노스테몬 스큐텔라리오이데스(Solenostemon scutellarioides), 아룬도 도낙스(Arundo donax), 코페아 아라비카(Coffea arabica), 다투라 종(Datura spp.), 데스폰타이니아 종(Desfontainia spp.), 디플롭테리스 카브레라나(Diplopterys cabrerana), 에페드라 시니카(Ephedra sinica), 클레비셉스 퍼퓨리아(Claviceps purpurea), 파울리니아 쿠파나(Paullinia cupana), 아르기레이아 네르보사(Argyreia nervosa), 히요스시아무스 니게르(Hyoscyamus niger), 타베르난데 이보가(Tabernanthe iboga), 라고칠러스 이네브리엔스(Lagochilus inebriens), 저스티시아 펙토라리스(Justicia pectoralis), 스텔레티움 토르투오섬(Sceletium tortuosum), 파이퍼 메티스티쿰(Piper methysticum), 카타 에둘리스(Catha edulis), 미트라기나 스페시오사(Mitragyna speciosa), 레오노티스 레오누러스(Leonotis leonurus), 님파에아 종(Nymphaea spp.), 네룸보 종(Nelumbo spp.), 소포라 세쿤디플로라(Sophora secundiflora), 무쿠나 프루리엔스(Mucuna pruriens), 만드라고라 오피시나룸(Mandragora officinarum), 미모사 테누이플로라(Mimosa tenuiflora), 이포모에아 비오라시아(Ipomoea violacea), 프시로시브 종(Psilocybe spp.), 파나에오루스 종(Panaeolus spp.), 미리스티카 프라그랜스(Myristica fragrans), 터비나 코림보사(Turbina corymbosa), 파씨플로라 인카르나타(Passiflora incarnata), 로포포라 윌리엄시이(Lophophora williamsii), 팔라리스 종(Phalaris spp.), 두부이시아 호프우디이(Duboisia hopwoodii), 파파베르 솜니페룸(Papaver somniferum), 사이코트리아 비리디스 종(Psychotria viridis, spp.), 셀비어 디비노룸(Salvia divinorum), 콤브레툼 봐드란굴라레(Combretum quadrangulare), 트리초세레우스 파차노이(Trichocereus pachanoi), 헤이미아 살리시폴리아(Heimia salicifolia), 스타파 로버스타(Stipa robusta), 솔란드라 종(Solandra spp.), 하이퍼리쿰 퍼포라툼(Hypericum perforatum), 페가넘 하르마라(Peganum harmala), 타베르나에몬타나 종(Tabernaemontana spp), 카멜리아 시넨시스(Camellia sinensis), 니코티아나 타바쿰(Nicotiana tabacum), 러스티쿰(rusticum), 비롤라 데이도라(Virola theidora), 보아칸가 아프리카나(Voacanga africana), 락투아 비로사(Lactuca virosa), 아르테미시아 아브신티움(Artemisia absinthium), 일렉스 파라구아리엔시스(Ilex paraguariensis), 아나데난테라 종(Anadenanthera spp.), 코리난데 요힘베(Corynanthe yohimbe), 칼레아 자카테치치(Calea zacatechichi), 코페아 종(Coffea spp.), 루비아세아에(Rubiaceae), 사핀다세아에(Sapindaceae), 카멜리아 종(Camellia spp.), 말바세아에 종(Malvaceae spp.), 아퀴포리아세아에 종(Aquifoliaceae spp.), 후디아 종(Hoodia, spp.) 카모밀라 레큐티타(Chamomilla recutita), 파씨플로라 인카르네이트(Passiflora incarnate), 카멜리아 시넨시스(Camellia sinensis), 펜타 피페리타(Mentha piperita), 펜타 스피카타(Mentha spicata), 루버스 이다에우스(Rubus idaeus), 유칼립튜스 글로불러스(Eucalyptus globulus), 라반둘라 오피시날리스(Lavandula officinalis), 티머스 불가리스(Thymus vulgaris), 펠리사 오피시날리스(Melissa officinalis), 알로에 베라(Aloe Vera), 안젤리카(Angelica), 아니스(Anise), 아야와스카(바니스테리옵시스 카아피)(Ayahuasca (Banisteriopsis caapi)), 바베리(Barberry), 블랙 호어하운드(Black Horehound), 블루 로터스(Blue Lotus), 버독(Burdock), 카모마일(Camomille/Chamomile), 캐러웨이(Caraway), 캣츠 클로(Cat's Claw), 클로브(Clove), 컴프리(Comfrey), 콘 실크(Corn Silk), 코우치 그래스(Couch Grass), 다미아나(Damiana), 단델리온(Dandelion), 에페드라(Ephedra), 유칼립튜스(Eucalyptus), 이브닝 프림로스(Evening Primrose), 페넬(Fennel), 피버피우(Feverfew), 프린지 트리(Fringe Tree), 갈릭(Garlic), 진저(Ginger), 깅크고(Ginkgo), 진셍(Ginseng), 골든로드(Goldenrod), 골든시일(Goldenseal), 고투 코라(Gotu Kola), 그린 티(Green Tea), 구아라나(Guarana), 허쏜(Hawthorn), 홉스(Hops), 호스테일(Horsetail), 히솝(Hyssop), 콜라 너트(Kola Nut), 크라톰(Kratom), 라벤더(Lavender), 레본 밤(Lemon Balm), 리코리세(Licorice), 라이온스 테일(와일드 다가)(Lion's Tail (Wild Dagga)), 마카 루트(Maca Root), 마쉬멜로우(Marshmallow), 메도스위트(Meadowsweet), 밀크 디스틀(Milk Thistle), 마더워르트(Motherwort), 패션 플라워(Passion Flower), 패션플라워(Passionflower), 페퍼민트(Peppermint), 프릭클리 파피(Prickly Poppy), 펄스란(Purslane), 라스베리 리프(Raspberry Leaf), 레드 파피(Red Poppy), 세이지(Sage), 소우 팔메토(Saw Palmetto), 시다 코디폴리아(Sida Cordifolia), 시니퀴치(마얀 썬 오프너)(Sinicuichi (Mayan Sun Opener)), 스피아민트(Spearmint), 스위트 플래그(Sweet Flag), 시리안 루(페가넘 하말라) (Syrian Rue (Peganum harmala)), 타임(Thyme), 투메릭(Turmeric), 발레리안(Valerian), 와일드 얌(Wild Yam), 웜우드(Wormwood), 야로우(Yarrow), 예르바 메이트(Yerba Mate), 요힘베(Yohimbe), 그리고 이들의 임의의 일부 및 임의의 조합으로 이루어지는 그룹으로부터 선택되는, 시스템.
  22. 제 1 항에 있어서,
    상기 식물은 칸나비스 사티바, 칸나비스 인디카 및 칸나비스 루델라리스로 이루어지는 그룹으로부터 선택되는, 시스템.
  23. 제 22 항에 있어서,
    상기 약품 활성제는Δ9-테트라하이드로칸나비놀(THC), 칸나비디올(CBD), 칸나비제롤(CBG)들, 칸나비크로멘(CBC)들, 칸나비놀(CBN), 칸나비노디올(CBDL), 칸나비시클롤(CBL), 칸나비엘소인(CBE), 칸나비디바린(CBDV), 테트라하이드로칸나비바린(THCV) 및 칸나비트리올(CBT)로 이루어지는 그룹으로부터 선택되는, 시스템.
  24. 제 23 항에 있어서,
    상기 약품 활성제는 Δ9-테트라하이드로칸나비놀(THC) 및 칸나비디올(CBD)로 이루어지는 그룹으로부터 선택되는, 시스템.
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