KR102448400B1 - 생분해성 고분자 기반의 자성나노복합체 및 그 제조방법 - Google Patents

생분해성 고분자 기반의 자성나노복합체 및 그 제조방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 생분해성 고분자 및 자성 나노입자를 포함하는 자성나노복합체 분산액 및 이의 제조방법에 관한 것으로, 본 발명에 따르면, 산화철 자성 나노입자를 생분해성 고분자 매트릭스에 고정시킨 구조의 자성나노복합체를 포함하는 분산액은 자성 나노입자의 적은 함유량으로도 작은 자기장에서 우수한 발열 효과를 가지고, 분산매 중으로의 장기적 분산 안정성이 뛰어나다. 따라서, 본 발명의 자성나노복합체 분산액은 체내 및 생리학적 환경에서도 장기간 자성 나노입자의 응집을 방지하고, 자성 및 발열 효율의 감소를 억제할 수 있다.

Description

생분해성 고분자 기반의 자성나노복합체 및 그 제조방법{Magnetic nanocomposite based on biodegradable polymer and manufacturing method thereof}
본 발명은 자성나노복합체에 관한 것으로, 더욱 상세하게는 자성 나노입자와 생분해성 고분자를 기반으로 한 자성나노복합체 분산액 및 그 제조방법에 관한 것이다.
자성 나노입자는 외부 교류 자기장에 반응하여 자화를 하고 이로 인해 열에너지를 방출하는 특징이 있다. 그중에서도, 초상자성을 갖는 자성 나노입자는 외부 자기장이 없을 시에는 자화를 하지 않아 콜로이드 상태로 분산되며, 외부 교류 자기장 인가 시에는 강자성체만큼 강하게 자화를 하여 열을 발생한다. 특히, 초상자성을 갖는 자성 나노입자는 나노약물전달에서 약물의 흡수율을 증가시키는 데 사용하거나, 종양 세포의 온도를 42℃ 이상 올려서 종양 세포를 제거하는 비침습적 발열요법 및 온열치료에 사용할 수 있다.
상기 초상자성 나노입자는 주로 산화철 나노입자가 이용되며, 마그네타이트(Fe3O4)와 마그헤마이트(γ-Fe2O3)가 큰 발열특성을 가지고 있다. 마그헤마이트(γ-Fe2O3)는 직경 20nm 이상에서 고발열을 나타내지만, 분산이 곤란한 문제가 있다. 따라서, 생체적합성이 우수한 마그네타이트(Fe3O4) 입자가 최적의 발열 특성을 가지며, 이와 관련된 연구가 가장 활발히 진행되고 있다.
그러나, 산화철 나노입자가 생체 내로 주입될 시, 타겟 조직 내에만 선택적으로 송달되지 못하고 생체 내의 다양한 조직으로 분산되며, 각 조직에 도달하는 양도 예측하기 어려운 한계점이 있다. 따라서, 산화철 나노입자를 이용하여 타겟 조직에서의 효과적인 온열치료를 위해서는 다량의 산화철 나노입자의 투여가 요구되거나, 발열 특성을 높이기 위해 매우 강한 외부 자기장의 인가가 필요하다. 다량으로 투여된 산화철 나노입자는 체내 독성을 야기하는 원인이 될 수 있으며, 매우 강한 외부 자기장의 인가는 생체에 안전하게 적용되기에 위험성이 따른다. 이에, 소량의 산화철 나노입자로 우수한 발열 특성을 나타내고, 안정성과 치료 효과가 충분히 고려된 가능한 작은 외부 자기장을 적용할 수 있는, 우수한 특성의 초상자성 나노입자의 개발이 요구되고 있다.
콜로이드 분산계(colloidal dispersion)은 약 10마이크로미터 이하의 크기를 갖는 고체 입자들이 서로 응집되지 않고 안정한 혼합액을 이루며 액체 속에 퍼져있는 분산액을 지칭한다. 콜로이드를 구성하는 고체 미립자는 분산질(dispersed phase)에 해당하며, 고체 미립자가 분산된 액체는 분산매(dispersion medium)이라 한다. 콜로이드를 구성하는 고체 미립자들이 액체와 균일하게 섞여 있는 안정한 콜로이드 분산계를 형성하기 위하여 입자 상호간에 응집되지 않고 중력에 의해 침강하지 않도록 유지하는 것을 뜻하는 분산 안정성은 중요하다.
특히, 산화철 자성 나노입자는 분산매에 분산된 분산액의 형태로 체내에 주입될 시 나노입자들끼리 응집이 발생하여 발열 효율이 감소되거나, 세포 독성을 야기하는 주된 원인이 된다. 따라서, 생체 환경과 유사한 분산매에서 분산 안정성을 장기적으로 유지하는 것은 자성 및 발열 효율의 감소를 억제하기 위해 매우 중요한 과제이다.
따라서, 적은 투여량 및 낮은 자기장에도 발열 성능이 뛰어나며, 체내에서 장기간 우수한 분산 안정성을 유지하는 자성나노복합체 및 자성나노복합체를 포함한 분산액 기술의 개발은 시급하며, 산업적, 임상적으로도 매우 중요한 파급효과를 가진다 할 것이다.
본 발명이 이루고자 하는 제1 기술적 과제는 자성 나노입자의 적은 함유량으로도 작은 자기장에서 우수한 발열 효과를 가지고, 콜로이드 분산 안정성이 뛰어난 자성나노복합체 분산액을 제공하는 것이다.
또한, 본 발명이 이루고자 하는 제2 기술적 과제는 자성 나노입자의 적은 함유량으로도 작은 자기장에서 우수한 발열 효과를 가지고, 콜로이드 분산 안정성이 뛰어난 자성나노복합체 분산액의 제조방법을 제공하는 것이다.
상술한 제1 기술적 과제를 달성하기 위한 본 발명은, 생분해성 고분자 입자와 상기 생분해성 고분자 입자 내에 분산되어 고정된 자성 나노입자를 가지는 자성나노복합체; 상기 자성나노복합체에 계면활성을 부여하기 위한 수용성 고분자; 및 상기 자성나노복합체 및 상기 수용성 고분자를 분산하는 분산매를 포함하고, 철(Fe) 성분이 상기 자성나노복합체 및 상기 수용성 고분자 대비 9~17질량% 범위를 갖는 자성나노복합체 분산액을 제공한다.
상술한 제2 기술적 과제를 달성하기 위한 본 발명은, 물에 수용성 고분자를 혼합하여 수상 용액을 제조하는 단계; 유기 용매에 산화철 나노입자 및 생분해성 고분자 입자를 혼합하여 유상 용액을 제조하는 단계; 상기 수상 용액 및 유상 용액을 혼합하여 에멀전을 형성하는 단계; 상기 에멀전 상에 존재하는 상기 유기 용매를 증발시켜 자성나노복합체 분산질을 제조하는 단계; 및 상기 자성나노복합체 분산질을 분산매에 분산시켜 자성나노복합체 분산액을 제조하는 단계;를 포함하고, 철(Fe) 성분이 상기 자성나노복합체 및 상기 수용성 고분자 대비 9~17질량% 범위를 갖는 자성나노복합체 분산액의 제조방법을 제공한다.
상기 생분해성 고분자 입자는 폴리-L-락트산(poly(L-lactic acid), PLA), 폴리글리콜산(polyglycolic acid, PGA) 또는 폴리락트산-글리콜산 공중합체(poly(lactic-co-glycolic acid), PLGA)를 포함할 수 있다.
상기 자성 나노입자는 Fe3O4, γ-Fe2O3, CoFe2O4, NiFe2O4, CuFe2O4, ZnFe2O4, MgFe3O4 또는 MnFe3O4를 포함할 수 있다.
상기 수용성 고분자는 폴리바이닐 알코올(Polyvinyl alchohol, PVA)일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
상기 자성나노복합체 분산질이 분산매에 분산되어 콜로이드 형태로 존재할 수 있다.
상기 분산매는 물, 알코올류, 생리식염수, 정균수, 포스페이트 완충 식염수(PBS), 및 세포배양액 중 적어도 어느 하나를 포함할 수 있다.
상기 세포배양액은 DMEM(Dulbecco’s Modified Eagle’s Medium) 또는 RPMI 1640을 포함할 수 있다.
상술한 본 발명에 따르면, 본 발명의 산화철 자성 나노입자를 고분자 매트릭스에 담지한 구조의 자성나노복합체를 포함하는 분산액은 체내 및 생리학적 환경에서도 장기간 자성 나노입자의 응집을 방지할 수 있고, 자성 및 발열 효율의 감소를 억제할 수 있다.
도 1 (a)는 자성 나노입자 및 자성나노복합체의 모식도이며, (b)는 자성나노복합체 분산액의 제작과정에 대한 모식도이다.
도 2 (a) 내지 (d)는 일 제조예 및 비교예에 따른 자성나노복합체 및 자성 나노입자를 투과전자현미경으로 관찰한 사진 및 동적광학산란법으로 크기를 측정한 그래프이다.
도 3 (a) 및 (b)는 일 제조예 및 비교예에 따른 자성나노복합체 분산액의 철 함유량에 따른 자성 특성을 및 자화의 세기를 비교한 그래프이다.
도 4 (a) 및 (b)는 비교예 1로 제작한 자성 나노입자(도 4(a)의 MNP) 및 제조예 1 내지 4로 제작한 자성나노복합체를 사용하여 각각 0.5, 1, 2, 4 mgFe/ml의 농도로 옥타놀에 분산시킨 시료의 발열 효율을 비교한 그래프이다.
도 5 (a) 및 (b)는 생리식염수 및 세포배양액에 분산된 비교예 1에 따른 자성 나노입자 분산액 및 제조예 2에 따른 자성나노복합체 분산액의 콜로이드 안정성을 나타낸 그래프 및 사진이다.
도 6은 세포배양액에 분산된 비교예 1에 따른 자성 나노입자 분산액 및 제조예 2에 따른 자성나노복합체 분산액의 제조 직후(0h) 및 48시간 경과 후(48h)의 발열 효율을 비교한 그래프이다.
본 발명은 다양한 변경을 가할 수 있고 여러 가지 형태를 가질 수 있는 바, 특정 실시예들을 도면에 예시하고 본문에 상세하게 설명하고자 한다. 그러나, 이는 본 발명을 특정한 개시 형태에 대해 한정하려는 것이 아니며, 본 발명의 사상 및 기술 범위에 포함되는 모든 변경, 균등물 내지 대체물을 포함하는 것으로 이해되어야 한다. 각 도면을 설명하면서 유사한 참조부호를 유사한 구성요소에 대해 사용하였다.
다르게 정의되지 않는 한, 기술적이거나 과학적인 용어를 포함해서 여기서 사용되는 모든 용어들은 본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자에 의해 일반적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 가지고 있다. 일반적으로 사용되는 사전에 정의되어 있는 것과 같은 용어들은 관련 기술의 문맥 상 가지는 의미와 일치하는 의미를 가지는 것으로 해석되어야 하며, 본 출원에서 명백하게 정의하지 않는 한, 이상적이거나 과도하게 형식적인 의미로 해석되지 않는다.
이하, 첨부한 도면들을 참조하여, 본 발명의 바람직한 실시예를 보다 상세하게 설명하고자 한다.
생분해성 고분자 입자
상기 생분해성 고분자 입자는 예를 들어, 폴리-L-락트산(poly(L-lactic acid), PLA), 폴리글리콜산(polyglycolic acid, PGA) 및 폴리락트산-글리콜산 공중합체(poly(lactic-co-glycolic acid), PLGA) 중 1종 이상을 포함할 수 있고, 바람직하게는 상기 생분해성 고분자 입자로서 PLA를 사용할 수 있다.
상기 생분해성 고분자 입자는 자성 나노입자가 내부에 분산되어 고정된 구조로서, 구형의 입자 형태로 형성될 수 있다.
본 발명의 자성나노복합체가 나노 사이즈인 것을 고려하여, 상기 생분해성 고분자 입자는 평균 직경이 900nm 이하인 것이 바람직하고, 100~300nm인 것이 보다 바람직하다. 상기 자성나노복합체의 평균 직경이 커지게 되면 입자의 분산이 어려워 균질하고 재현성 있는 결과를 얻기 어려움이 발생할 수 있고, 생체 내에서 체류 시간 감소로 자성 및 발열 효과가 감소하는 문제가 발생할 수 있다.
자성 나노입자
상기 자성 나노입자는 상기 생분해성 고분자 입자 내부에 고정 및 분산되어 있으며, 외부에서 인가되는 교류 자기장에 의해 열을 발생시킬 수 있다.
즉, 상기 자성 나노입자는 교류 자기장 하에서 열을 발생시키는 특성이 있어, 고열의 암 치료용에 이용될 수 있다. 또한, 상기 자성 나노입자는 MR(magnetic resonance) 조영제로서 민감도가 뛰어나고 독성이 없으며 생체 안에서 빠르게 배출되는 특징이 있다.
상기 자성 나노입자는 초상자성(super paramagnetic) 산화철계 나노입자를 포함하는 것이 바람직하며, 예를 들어, Fe3O4, γ-Fe2O3, CoFe2O4, NiFe2O4, CuFe2O4, ZnFe2O4, MgFe3O4 또는 MnFe3O4을 포함할 수 있다.
일반적으로 상자성은 외부에서 자기장을 가하여도 거의 자성을 띠지 않는 반면, 상기 초상자성(super paramagnetic)은 큰 자기 모멘트를 가지기 때문에 외부에서 자기장을 가할 경우, 강자성과 같은 강한 자성을 띠게 된다.
상기 교류 자기장은, 교류 자기장 유도 장치와 연결된 코일 및 교류 자기장 유도 장치 내에 위치한 출력 조절 단자를 조절하여 자기장을 발생시키고, 상기 교류 자기장 유도 장치를 통해 상기 코일 주변에 교류 자기장이 형성되며, 발생된 교류 자기장을 인체 부위에 인가한다.
상기 교류 자기장은 인체에 해가 되지 않는 범위에서 10kHz 내지 20MHz 주파수의 교류 전압을 발생시켜 인가될 수 있고, 바람직하게는 100kHz 내지 500kHz 주파수를 인가할 수 있고, 더욱 바람직하게는 100kHz 내지 200kHz 주파수를 인가할 수 있다.
상기 자성 나노입자의 평균 직경이 1~50nm인 것이 바람직하며, 이 범위를 만족함으로써, 우수한 초상자성을 나타낸다. 즉, 상기 초상자성(super paramagnetic) 산화철계 나노입자는 나노 미터(nm) 크기를 만족할 때, 우수한 초상자성을 나타내며, 상기 고분자 입자 내에서 응집 현상 없이 우수한 분산성을 나타낼 수 있다.
본 발명의 자성나노복합체 분산액에서 철(Fe) 성분이 자성나노복합체 및 수용성 고분자 대비 1~30질량% 범위로 포함할 수 있다. 더욱 바람직하게는, 9~17질량% 범위로 포함될 수 있다. 상기 철(Fe) 성분 함량이 9질량% 미만인 경우, 발열 특성 지표인 비 손실 전력(SLP, Specific Loss Power)이 50W/gFe값 이하로 나타나며, 이는 고열 치료에 필요한 충분한 발열 특성과 자성 특성을 확보하지 못한다. 출원일 당일 당 업계에서는 50W/gFe값 이하의 비 손실 전력이 나타나는 발열 데이터는 의미 없는 것으로 평가되며, 상용화에 걸림돌이 되는 특성으로 평가되고 있다. 또한, 상기 철(Fe) 성분 함량이 17질량%을 상회하는 경우에도 자성나노복합체 내 자성 나노입자의 응집이 과도하게 발생하며 자성 특성 및 비 손실 전력이 급격하게 저하된다.
상기 자성나노입자의 표면을 올레인 산(oleic acid)과 같은 소수성의 물질로 코팅할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 자성나노복합체 분산액에서 상기 자성나노입자 및 상기 생분해성 고분자 입자는 유기 용매에 용해되어 유상 용액을 형성할 수 있다.
상기 유기 용매는 휘발성을 나타내는 유기 용매일 수 있고, 상세하게는 클로로포름일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 자성나노복합체 분산액은 상기 생분해성 고분자 입자와 자성 나노입자의 균일한 분산성을 위해 계면활성제 역할을 하는 수용성 고분자를 포함할 수 있다.
상기 수용성 고분자는 물에 용해되어 수상 용액을 형성할 수 있다.
상기 수용성 고분자는 폴리바이닐 알코올(Polyvinyl alchohol, PVA) 일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
상기 유상 용액과 상기 수상 용액이 혼합되어 에멀전을 형성할 수 있고, 상기 에멀전 상에 존재하는 상기 유기 용매를 증발시켜 자성나노복합체 분산질을 형성할 수 있다.
상기 자성나노복합체 분산질은 원심분리 및 재분산 과정을 통해 정제될 수 있다.
상기 자성나노복합체 분산질이 분산매에 분산된 형태로 존재할 수 있으며, 이는 콜로이드 형태일 수 있다.
상기 분산매는 상기 분산매는 물, 알코올류, 생리식염수, 정균수, 포스페이트 완충 식염수(PBS), 및 세포배양액 중 적어도 어느 하나를 포함할 수 있다.
상기 세포배양액은 DMEM(Dulbecco’s Modified Eagle’s Medium) 또는 RPMI 1640일 수 있다.
이와 같이 상기 자성나노복합체에 대하여 그 구체적인 실시예를 살펴보면 다음과 같다.
1. 자성나노복합체 분산액의 제조
도 1 (a)는 자성 나노입자 및 자성나노복합체의 모식도이며, (b)는 자성나노복합체 분산액의 제작과정에 대한 모식도이다.
도 1(a)을 참조하면, 본 발명에 따른 자성나노복합체(10)는 코팅된 산화철 나노입자(3) 및 생분해성 고분자 입자(4)를 포함한다. 상기 코팅된 산화철 나노입자(3)는 산화철 나노입자(1)의 표면에 올레산 코팅(2)이 형성된 것 일 수 있다.
도 1(b)을 참조하면, 본 발명에 따른 자성나노복합체 분산액(30)의 제조방법은, 물에 수용성 고분자를 혼합하여 수상 용액(11)을 제조하는 단계; 유기 용매에 산화철 나노입자 및 생분해성 고분자 입자를 혼합하여 유상 용액(12)을 제조하는 단계; 상기 수상 용액(11) 및 유상 용액(12)을 혼합하여 에멀전을 형성하는 단계; 상기 에멀전 상에 존재하는 유기 용매를 증발시켜 자성나노복합체 분산질(20)을 제조하는 단계; 및 상기 자성나노복합체 분산질(20)을 분산매에 분산시켜 자성나노복합체 분산액(30)을 제조하는 단계를 포함한다.
<제조예 1 :　 철(Fe) 성분이 9wt% 포함된 자성나노복합체의 분산액 제조>
증류수 36ml에 폴리바이닐 알코올을 8 중량%로 녹여 수상 용액을 제조한다. 클로로포름 용매에 생분해성 고분자인 폴리락틱산 180mg과 산화철 자성 나노입자를 30mg을 분산시켜 유상 용액을 제조한다. 상기 산화철 자성 나노입자(Fe3O4) 중 철(Fe) 성분은 약 21mg이다. 상기 수상 용액 및 유상 용액을 혼합한 후, 3분간 초음파 처리하여 오일과 물의 두 상이 혼합되면서 에멀전 용액을 형성한다. 상기 에멀전 용액은 수십 내지 수백 나노미터 크기의 복합체로 형성되도록 초음파 처리 조건을 조절할 수 있다. 이때, 오일과 물 층의 부피 비율은 약 1:5이다. 이후, 후드 안에서 24시간 동안 교반하며 클로로포름 용매를 전부 기화시킨다. 상기 클로로포름 용매를 기화시킨 에멀전 용액을 22,000rpm에서 30분간 원심 분리를 진행한다. 원심 분리 후 생성된 상층액은 제거하고 남은 하층액만을 이용하여 증류수로 재분산하는 과정을 3번 반복한다. 상기 원심 분리 과정을 통해 미참여한 잔여물들은 충분히 제거되고, 정제하였다. 이를 통해 철(Fe) 성분이 9wt% 포함된 자성 나노입자 복합체 분산질을 얻었다. 최종적으로, 상기 방법으로 제조한 자성나노복합체 분산질을 분산매인 증류수에 분산시켜, 철(Fe) 성분이 9wt% 포함된 자성나노복합체의 분산액을 제조하였다.
<제조예 2 :　철(Fe) 성분이 13wt% 포함된 자성나노복합체의 분산액 제조>
산화철 자성 나노입자를 60mg을 분산시키는 것을 제외하고는 자성나노복합체의 제조예 1과 동일한 방법으로 철(Fe) 성분이 13wt% 포함된 자성나노복합체의 분산액을 얻었다.
<제조예 3 :　철(Fe) 성분이 17wt% 포함된 자성나노복합체의 분산액 제조>
산화철 자성 나노입자를 90mg을 분산시키는 것을 제외하고는 자성나노복합체의 제조예 1과 동일한 방법으로 철(Fe) 성분이 17wt% 포함된 자성나노복합체의 분산액 제조을 얻었다.
<제조예 4 :　철(Fe) 성분이 22wt% 포함된 자성나노복합체의 분산액 제조>
산화철 자성 나노입자를 120mg을 분산시키는 것을 제외하고는 자성나노복합체의 제조예 1과 동일한 방법으로 철(Fe) 성분이 22wt% 포함된 자성나노복합체의 분산액 제조을 얻었다.
<비교예 1 :　생분해성 고분자에 미담지된 자성나노입자 분산액의 제조>
상용의 산화철 자성나노입자(Resovist®)를 분산질로 하여 분산매인 증류수에 분산시켜 미담지 자성나노입자 분산액을 제조하였다.
<실험예 1 : 자성나노복합체 분산액에서 자성나노입자의 크기 측정>
도 2 (a) 내지 (d)는 일 제조예 및 비교예에 따른 자성나노복합체 및 자성 나노입자를 투과전자현미경으로 관찰한 사진 및 동적광학산란법으로 크기를 측정한 그래프이다.
도 2 (a) 및 (b)를 참조하면, 제조예 1 내지 4에서 제조된 자성나노복합체는 산화철 자성 나노입자의 함량이 증가할수록 생분해성 고분자 내에 균일하게 분산된 것을 알 수 있다. 상기 제조예 1 내지 4에서 제조된 자성나노복합체에서, 동적 광학 산란법을 이용해 분산매(증류수)에 존재할 때 측정한 입자 평균 크기는 170nm로 확인된다. 도 2 (c) 및 (d)를 참조하면, 비교예 1에서 제조된 생분해성 고분자가 포함되지 않은 미담지 자성 나노입자만을 사용한 경우, 각 나노입자의 크기는 약 15nm인 것으로 확인되나, 응집된 입자가 확인되며, 동적 광학 산란법을 이용할 시 입자 평균 크기는 32.8nm로 측정되었다.
<실험예 2 : 자성나노복합체의 자성 특성 비교>
도 3 (a) 및 (b)는 일 제조예 및 비교예에 따른 자성나노복합체의 철 농도에 따른 자성 특성을 및 자화의 세기를 비교한 그래프이다.
도 3 (a)을 참고하면, 제조예 1 내지 4에서 제조된 본 발명의 자성나노복합체 및 비교예 1의 자성 나노입자는 모두 초상자성 특성이 확인되었다. 또한, 본 발명의 자성나노복합체들은 미담지 자성나노입자 분산액의 비교예 1과 비교할 때, 모두 자화의 세기가 향상되며, 65 emu/gFe값 이상인 것을 확인할 수 있다. 특히, 도 3 (b)을 참고하면, 철(Fe) 성분이 13wt% 포함된 제조예 2의 경우, 포화 자기화 정도가 가장 큰 77.31 emu/gFe로 확인되며, 이는 자성나노복합체가 미담지된 자성 나노입자(비교예 1)의 포화 자기화 정도가 56.3 emu/gFe인 것과 비교할 때, 약 37% 향상된 결과로 확인된다. 즉, 본 발명의 자성나노복합체 분산액은 철(Fe) 성분이 9~17wt% 범위에서 70 emu/gFe 이상의 우수한 자화 특성을 보임을 확인하였다.
<실험예 3 : 자성나노복합체의 발열 특성 비교>
도 4 (a) 및 (b)는 비교예 1로 제작한 자성 나노입자(도 4(a)의 MNP) 및 제조예 1 내지 4로 제작한 자성나노복합체 분산액을 사용하여 각각 0.5, 1, 2, 4 mgFe/ml의 농도로 옥타놀에 분산시킨 시료의 발열 효율을 비교한 그래프이다.
비교예 1로 제작한 자성 나노입자(도 4(a)의 MNP) 및 제조예 1 내지 4로 제작한 자성나노복합체 분산액을 각각 0.5, 1, 2, 4 mgFe/ml의 농도로 옥타놀에 분산시켜 분석 시료를 제작하였다. 상기 분석 시료 150㎕를 튜브에 넣고, 외부 교류 자기장(H=3.25 kA/m, f=191 kHz)를 10분간 인가하면서, 적외선 카메라로 시간에 따른 온도를 측정했다. 열 손실에 대한 비 손실 전력(SLP, Specific Loss Power) 값을 계산하여 발열 효율을 측정할 수 있다. 비 손실 전력(SLP) 값은 하기의 식을 이용하여 계산하였다.
[식 1]
Figure 112021015304842-pat00001
상기 식 1에서, C는 분산매의 비열,
Figure 112021015304842-pat00002
는 산화철 자성 나노입자의 무게,
Figure 112021015304842-pat00003
는 시간에 따른 온도 변화이다.
도 4 (a)를 참조하면, 철(Fe) 성분이 각각 9, 13, 17, 22wt% 포함된 제조예 1 내지 4에서 제조된 본 발명의 자성나노복합체 분산액은 비교예 1의 미담지된 자성 나노입자 분산액보다 발열의 세기가 증가한 것이 확인된다. 특히, 철(Fe) 성분이 13wt% 포함된 제조예 2의 자성나노복합체 분산액은 비교예 1의 미담지 자성 나노입자 분산액보다 발열 효율이 약 2배 정도 향상되었다.
도 4 (b)를 참조하면, 옥탄올 분산매에 분산시킨 시료의 농도에 따라 발열 효율을 측정할 시, 철(Fe) 성분이 13wt% 포함된 자성나노복합체의 분산액이 포함된 제조예 2가 모든 농도의 경우에서 가장 높은 발열 효율을 나타냈다. 따라서, 철(Fe) 성분이 13wt% 포함되고 생분해성 고분자 입자에 담지된 본 발명의 자성나노복합체 분산액은 비교적 낮은 시료의 농도와 외부 자기장 조건에서도 우수한 발열 효과를 제공할 수 있다.
<실험예 4 : 자성나노복합체 분산액의 콜로이드 안정성 비교>
도 5 (a) 및 (b)는 생리식염수 및 세포배양액에 분산된 비교예 1에 따른 자성 나노입자 및 제조예 2에 따른 자성나노복합체 분산액의 콜로이드 안정성을 나타낸 그래프 및 사진이다.
비교예 1의 미담지 자성나노입자 분산액 및 철(Fe) 성분이 13wt% 포함된 제조예 2의 자성나노복합체 분산액의 각 100㎕를 생리식염수(PBS, Phosphate-buffered saline) 및 세포배양액(DMEM, Dulbecco’s Modified Eagle Medium) 1ml에 넣고 분산시킨 후, 동적 광산란 광도계를 이용하여 48시간 동안 자성나노복합체의 수화동적크기의 변화를 측정함으로써 콜로이드 안정성을 확인하였다.
도 5 (a) 및 (b)를 참고하면, 미담지 자성 나노입자의 경우, 세포배양액 내에서 배양시킬 동안 응집이 지속적으로 발생하여 48시간 경과 후 입자의 크기가 약 2배에 달하는 큰 크기로 증가하였다. 한편, 철(Fe) 성분이 13wt% 포함된 자성나노복합체의 분산액의 경우 생리식염수 및 세포배양액 내에서 48시간 배양시킬 동안 자성나노복합체로 구성된 콜로이드의 응집이 발생하지 않고, 안정적으로 분산성이 유지되었다.
도 6은 세포배양액에 분산된 비교예 1에 따른 자성 나노입자 분산액 및 제조예 2에 따른 자성나노복합체 분산액의 제조 직후(0h) 및 48시간 경과 후(48h)의 발열 효율을 비교한 그래프이다.
도 6을 참고하면, 미담지 자성 나노입자 분산액의 경우, 세포배양액 내에서 배양시킬 동안 응집이 지속적으로 발생하여 48시간 경과 후 발열 효율이 감소하였다. 한편, 철(Fe) 성분이 13wt% 포함된 자성나노복합체의 분산액의 경우 생리식염수 및 세포배양액 내에서 48시간 배양시킬 동안 발열 효율이 일정하게 유지되었다.
상술한 본 발명에 따르면, 본 발명의 산화철 자성 나노입자를 생분해성 고분자 매트릭스에 고정시킨 구조를 갖는 자성나노복합체 분산액은 체내 및 생리학적 환경에서도 장기간 자성 나노입자의 응집을 방지하고, 자성 및 발열 효율의 감소를 억제하는 우수한 특성이 확인된다.
1: 자성 나노입자, 2: 올레산 코팅, 3: 코팅된 자성 나노입자, 4: 생분해성 고분자 입자, 10: 자성나노복합체, 11: 수상 용액, 12: 유상 용액, 20: 자성나노복합체 분산질, 30: 자성나노복합체 분산액

Claims (12)

  1. 생분해성 고분자 입자와 상기 생분해성 고분자 입자 내에 분산되어 고정된 자성 나노입자를 가지는 자성나노복합체;
    상기 자성나노복합체에 계면활성을 부여하기 위한 수용성 고분자; 및
    상기 수용성 고분자와 상기 자성나노복합체가 혼합된 콜로이드 형태의 자성나노복합체 분산질을 분산하는 분산매;를 포함하되,
    철(Fe) 성분이 상기 자성나노복합체 및 상기 수용성 고분자 대비 9~17 질량% 범위를 갖고, 자화의 세기가 72.48 emu/g 내지 77.31 emu/g을 갖는 자성나노복합체 분산액.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 생분해성 고분자 입자는 폴리-L-락트산(poly(L-lactic acid), PLA), 폴리글리콜산(polyglycolic acid, PGA) 또는 폴리락트산-글리콜산 공중합체(poly(lactic-co-glycolic acid), PLGA)를 포함하는 자성나노복합체 분산액.
  3. 제1항에 있어서,
    상기 자성 나노입자는 Fe3O4, γ-Fe2O3, CoFe2O4, NiFe2O4, CuFe2O4, ZnFe2O4, MgFe3O4 또는 MnFe3O4를 포함하는 자성나노복합체 분산액.
  4. 제1항에 있어서,
    상기 수용성 고분자는 폴리바이닐 알코올(Polyvinyl alchohol, PVA)인 자성나노복합체 분산액.
  5. 제1항에 있어서,
    상기 분산매는 물, 알코올류, 생리식염수, 정균수, 포스페이트 완충 식염수(PBS), 및 세포배양액 중 적어도 어느 하나를 포함하는 자성나노복합체 분산액.
  6. 제5항에 있어서,
    상기 세포배양액은 DMEM(Dulbecco’s Modified Eagle’s Medium) 또는 RPMI 1640을 포함하는 자성나노복합체 분산액.
  7. 물에 수용성 고분자를 혼합하여 수상 용액을 제조하는 단계;
    유기 용매에 자성 나노입자 및 생분해성 고분자 입자를 혼합하여 유상 용액을 제조하는 단계;
    상기 수상 용액 및 상기 유상 용액을 혼합하여 에멀전을 형성하는 단계;
    상기 에멀전 내에 존재하는 상기 유기 용매를 증발시켜 자성나노복합체 분산질을 제조하는 단계; 및
    상기 자성나노복합체 분산질을 분산매에 분산시켜 자성나노복합체 분산액을 제조하는 단계;를 포함하되,
    철(Fe) 성분이 상기 자성나노복합체 및 상기 수용성 고분자 대비 9~17 질량% 범위를 갖고, 자화의 세기가 72.48 emu/g 내지 77.31 emu/g을 갖는 자성나노복합체 분산액의 제조방법.
  8. 제7항에 있어서,
    상기 생분해성 고분자 입자는 폴리-L-락트산(poly(L-lactic acid), PLA), 폴리글리콜산(polyglycolic acid, PGA) 또는 폴리락트산-글리콜산 공중합체(poly(lactic-co-glycolic acid), PLGA)를 포함하는 자성나노복합체 분산액의 제조방법.
  9. 제7항에 있어서,
    상기 자성 나노입자는 Fe3O4, γ-Fe2O3, CoFe2O4, NiFe2O4, CuFe2O4, ZnFe2O4, MgFe3O4 또는 MnFe3O4를 포함하는 자성나노복합체 분산액의 제조방법.
  10. 제7항에 있어서,
    상기 수용성 고분자는 폴리바이닐 알코올(Polyvinyl alchohol, PVA)인 자성나노복합체 분산액의 제조방법.
  11. 제7항에 있어서,
    상기 분산매는 물, 알코올류, 생리식염수, 정균수, 포스페이트 완충 식염수(PBS), 및 세포배양액 중 적어도 어느 하나를 포함하는 자성나노복합체 분산액의 제조방법.
  12. 제11항에 있어서,
    상기 세포배양액은 DMEM(Dulbecco’s Modified Eagle’s Medium) 또는 RPMI 1640을 포함하는 자성나노복합체 분산액의 제조방법.
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