KR102446154B1 - Stat３ 억제제를 유효성분으로 포함하는 면역질환 또는 염증성질환 예방 또는 치료용 약학적 조성물 - Google Patents
Stat３ 억제제를 유효성분으로 포함하는 면역질환 또는 염증성질환 예방 또는 치료용 약학적 조성물 Download PDFInfo
- Publication number
- KR102446154B1 KR102446154B1 KR1020160128864A KR20160128864A KR102446154B1 KR 102446154 B1 KR102446154 B1 KR 102446154B1 KR 1020160128864 A KR1020160128864 A KR 1020160128864A KR 20160128864 A KR20160128864 A KR 20160128864A KR 102446154 B1 KR102446154 B1 KR 102446154B1
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- stat3
- disease
- inflammatory
- present
- stx0119
- Prior art date
Links
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 title claims abstract description 32
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 29
- 208000026278 immune system disease Diseases 0.000 title abstract description 20
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 title abstract description 15
- 101100311214 Xenopus laevis stat3.1 gene Proteins 0.000 title 1
- 108010017324 STAT3 Transcription Factor Proteins 0.000 claims abstract description 68
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 23
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims abstract description 18
- 235000013376 functional food Nutrition 0.000 claims abstract description 15
- 230000036541 health Effects 0.000 claims abstract description 15
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 9
- 102000004495 STAT3 Transcription Factor Human genes 0.000 claims abstract 9
- CQBHSRLUQDYPBU-UHFFFAOYSA-N 5-hydroxy-9,10-dioxoanthracene-1-sulfonamide Chemical compound O=C1C2=C(O)C=CC=C2C(=O)C2=C1C=CC=C2S(=O)(=O)N CQBHSRLUQDYPBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 31
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 claims description 24
- RROLKYCVTJGMND-UHFFFAOYSA-N 1-acetyl-5-hydroxyanthracene-9,10-dione Chemical compound O=C1C2=C(O)C=CC=C2C(=O)C2=C1C=CC=C2C(=O)C RROLKYCVTJGMND-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 9
- 206010052779 Transplant rejections Diseases 0.000 claims description 6
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims 1
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 abstract description 25
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 abstract description 25
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 abstract description 23
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 abstract description 19
- 102100024040 Signal transducer and activator of transcription 3 Human genes 0.000 description 59
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 26
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 22
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 21
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 17
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 16
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 15
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 12
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 9
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 9
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 9
- 210000001503 joint Anatomy 0.000 description 9
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 8
- WZUVPPKBWHMQCE-UHFFFAOYSA-N Haematoxylin Chemical compound C12=CC(O)=C(O)C=C2CC2(O)C1C1=CC=C(O)C(O)=C1OC2 WZUVPPKBWHMQCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 108050003558 Interleukin-17 Proteins 0.000 description 8
- 102000013691 Interleukin-17 Human genes 0.000 description 8
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 8
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 8
- IQFYYKKMVGJFEH-XLPZGREQSA-N Thymidine Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)C1 IQFYYKKMVGJFEH-XLPZGREQSA-N 0.000 description 8
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 8
- 210000004988 splenocyte Anatomy 0.000 description 8
- 102000004889 Interleukin-6 Human genes 0.000 description 7
- 108090001005 Interleukin-6 Proteins 0.000 description 7
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 7
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 7
- 102100037850 Interferon gamma Human genes 0.000 description 6
- 108010074328 Interferon-gamma Proteins 0.000 description 6
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 6
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 6
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 6
- 230000000495 immunoinflammatory effect Effects 0.000 description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 6
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 6
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 6
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 6
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 5
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 5
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 5
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 5
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 5
- 238000001943 fluorescence-activated cell sorting Methods 0.000 description 5
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 5
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 5
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 5
- DWRXFEITVBNRMK-UHFFFAOYSA-N Beta-D-1-Arabinofuranosylthymine Natural products O=C1NC(=O)C(C)=CN1C1C(O)C(O)C(CO)O1 DWRXFEITVBNRMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 description 4
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N Nitric oxide Chemical compound O=[N] MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000000735 allogeneic effect Effects 0.000 description 4
- IQFYYKKMVGJFEH-UHFFFAOYSA-N beta-L-thymidine Natural products O=C1NC(=O)C(C)=CN1C1OC(CO)C(O)C1 IQFYYKKMVGJFEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000013361 beverage Nutrition 0.000 description 4
- 208000037976 chronic inflammation Diseases 0.000 description 4
- 235000009508 confectionery Nutrition 0.000 description 4
- 238000004624 confocal microscopy Methods 0.000 description 4
- MHMNJMPURVTYEJ-UHFFFAOYSA-N fluorescein-5-isothiocyanate Chemical compound O1C(=O)C2=CC(N=C=S)=CC=C2C21C1=CC=C(O)C=C1OC1=CC(O)=CC=C21 MHMNJMPURVTYEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000013373 food additive Nutrition 0.000 description 4
- 239000002778 food additive Substances 0.000 description 4
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 4
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 4
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 4
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 4
- 229940104230 thymidine Drugs 0.000 description 4
- 201000003883 Cystic fibrosis Diseases 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000003814 Interleukin-10 Human genes 0.000 description 3
- 108090000174 Interleukin-10 Proteins 0.000 description 3
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 3
- 102000002274 Matrix Metalloproteinases Human genes 0.000 description 3
- 108010000684 Matrix Metalloproteinases Proteins 0.000 description 3
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 3
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 3
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 3
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 3
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 3
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 3
- 229940124599 anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 3
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 3
- 230000005784 autoimmunity Effects 0.000 description 3
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 210000000845 cartilage Anatomy 0.000 description 3
- 235000019219 chocolate Nutrition 0.000 description 3
- 208000037893 chronic inflammatory disorder Diseases 0.000 description 3
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 3
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 3
- YQGOJNYOYNNSMM-UHFFFAOYSA-N eosin Chemical compound [Na+].OC(=O)C1=CC=CC=C1C1=C2C=C(Br)C(=O)C(Br)=C2OC2=C(Br)C(O)=C(Br)C=C21 YQGOJNYOYNNSMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 230000006870 function Effects 0.000 description 3
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 3
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 3
- 238000003364 immunohistochemistry Methods 0.000 description 3
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 3
- 238000003670 luciferase enzyme activity assay Methods 0.000 description 3
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 3
- 238000010899 nucleation Methods 0.000 description 3
- 210000003819 peripheral blood mononuclear cell Anatomy 0.000 description 3
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 3
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 3
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 3
- 230000004044 response Effects 0.000 description 3
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 3
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 3
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 3
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 3
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 3
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 3
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 3
- 238000001262 western blot Methods 0.000 description 3
- NHBKXEKEPDILRR-UHFFFAOYSA-N 2,3-bis(butanoylsulfanyl)propyl butanoate Chemical compound CCCC(=O)OCC(SC(=O)CCC)CSC(=O)CCC NHBKXEKEPDILRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000026872 Addison Disease Diseases 0.000 description 2
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 2
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 2
- 208000032116 Autoimmune Experimental Encephalomyelitis Diseases 0.000 description 2
- 238000011740 C57BL/6 mouse Methods 0.000 description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010010741 Conjunctivitis Diseases 0.000 description 2
- 206010012689 Diabetic retinopathy Diseases 0.000 description 2
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004386 Erythritol Substances 0.000 description 2
- UNXHWFMMPAWVPI-UHFFFAOYSA-N Erythritol Natural products OCC(O)C(O)CO UNXHWFMMPAWVPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000018522 Gastrointestinal disease Diseases 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- 206010018364 Glomerulonephritis Diseases 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000009329 Graft vs Host Disease Diseases 0.000 description 2
- 208000003807 Graves Disease Diseases 0.000 description 2
- 208000015023 Graves' disease Diseases 0.000 description 2
- 208000001204 Hashimoto Disease Diseases 0.000 description 2
- 208000030836 Hashimoto thyroiditis Diseases 0.000 description 2
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 description 2
- 102000004058 Leukemia inhibitory factor Human genes 0.000 description 2
- 108090000581 Leukemia inhibitory factor Proteins 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000031845 Pernicious anaemia Diseases 0.000 description 2
- 239000012979 RPMI medium Substances 0.000 description 2
- 241000242739 Renilla Species 0.000 description 2
- 206010063837 Reperfusion injury Diseases 0.000 description 2
- 206010039710 Scleroderma Diseases 0.000 description 2
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000021386 Sjogren Syndrome Diseases 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- 102100040247 Tumor necrosis factor Human genes 0.000 description 2
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 2
- 206010047642 Vitiligo Diseases 0.000 description 2
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 235000013334 alcoholic beverage Nutrition 0.000 description 2
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 2
- 238000002399 angioplasty Methods 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 2
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 2
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 2
- 230000005754 cellular signaling Effects 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 210000001612 chondrocyte Anatomy 0.000 description 2
- 208000025302 chronic primary adrenal insufficiency Diseases 0.000 description 2
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 210000002808 connective tissue Anatomy 0.000 description 2
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 description 2
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 2
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 2
- 230000007850 degeneration Effects 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 230000009034 developmental inhibition Effects 0.000 description 2
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 2
- 235000015872 dietary supplement Nutrition 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- 235000019414 erythritol Nutrition 0.000 description 2
- UNXHWFMMPAWVPI-ZXZARUISSA-N erythritol Chemical compound OC[C@H](O)[C@H](O)CO UNXHWFMMPAWVPI-ZXZARUISSA-N 0.000 description 2
- 229940009714 erythritol Drugs 0.000 description 2
- 208000012997 experimental autoimmune encephalomyelitis Diseases 0.000 description 2
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 2
- 238000000684 flow cytometry Methods 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 235000015203 fruit juice Nutrition 0.000 description 2
- 201000005298 gastrointestinal allergy Diseases 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 2
- 208000024908 graft versus host disease Diseases 0.000 description 2
- 239000007902 hard capsule Substances 0.000 description 2
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 2
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 2
- 235000015243 ice cream Nutrition 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 208000012947 ischemia reperfusion injury Diseases 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- 208000018937 joint inflammation Diseases 0.000 description 2
- 210000005067 joint tissue Anatomy 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 235000013372 meat Nutrition 0.000 description 2
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 2
- 238000007799 mixed lymphocyte reaction assay Methods 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 2
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 2
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 2
- 235000012149 noodles Nutrition 0.000 description 2
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 2
- 230000000414 obstructive effect Effects 0.000 description 2
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 2
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 2
- 239000000049 pigment Substances 0.000 description 2
- 235000013550 pizza Nutrition 0.000 description 2
- 208000005987 polymyositis Diseases 0.000 description 2
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 2
- 208000005069 pulmonary fibrosis Diseases 0.000 description 2
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 2
- HELXLJCILKEWJH-NCGAPWICSA-N rebaudioside A Chemical compound O([C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]([C@@H]1O[C@H]1[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)O[C@]12C(=C)C[C@@]3(C1)CC[C@@H]1[C@@](C)(CCC[C@]1([C@@H]3CC2)C)C(=O)O[C@H]1[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O HELXLJCILKEWJH-NCGAPWICSA-N 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 208000037803 restenosis Diseases 0.000 description 2
- 238000011764 rheumatoid arthritis animal model Methods 0.000 description 2
- 206010039083 rhinitis Diseases 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 2
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 230000003637 steroidlike Effects 0.000 description 2
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 2
- 201000000596 systemic lupus erythematosus Diseases 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 2
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 2
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 2
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 2
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 2
- 150000003722 vitamin derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 description 2
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 description 2
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 description 2
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 description 2
- ZAWXOCUFQSQDJS-VIFPVBQESA-N (3s)-8-hydroxy-3-methyl-3,4-dihydro-2h-benzo[a]anthracene-1,7,12-trione Chemical compound O=C1C2=C(O)C=CC=C2C(=O)C2=C1C=CC1=C2C(=O)C[C@@H](C)C1 ZAWXOCUFQSQDJS-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M .beta-Phenylacrylic acid Natural products [O-]C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M 0.000 description 1
- OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 100676-05-9 Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OC2C(OC(O)C(O)C2O)CO)O1 OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FUFLCEKSBBHCMO-UHFFFAOYSA-N 11-dehydrocorticosterone Natural products O=C1CCC2(C)C3C(=O)CC(C)(C(CC4)C(=O)CO)C4C3CCC2=C1 FUFLCEKSBBHCMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 6-{[2-carboxy-4,5-dihydroxy-6-(phosphanyloxy)oxan-3-yl]oxy}-4,5-dihydroxy-3-phosphanyloxane-2-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)C(P)C(O)C(O)C1OC1C(C(O)=O)OC(OP)C(O)C1O FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000004998 Abdominal Pain Diseases 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 235000006491 Acacia senegal Nutrition 0.000 description 1
- 102100022900 Actin, cytoplasmic 1 Human genes 0.000 description 1
- 108010085238 Actins Proteins 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 108010011485 Aspartame Proteins 0.000 description 1
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 1
- 102000008143 Bone Morphogenetic Protein 2 Human genes 0.000 description 1
- 108010049931 Bone Morphogenetic Protein 2 Proteins 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 208000005623 Carcinogenesis Diseases 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N Cinnamic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N 0.000 description 1
- 102000000503 Collagen Type II Human genes 0.000 description 1
- 108010041390 Collagen Type II Proteins 0.000 description 1
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 1
- MFYSYFVPBJMHGN-ZPOLXVRWSA-N Cortisone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 MFYSYFVPBJMHGN-ZPOLXVRWSA-N 0.000 description 1
- MFYSYFVPBJMHGN-UHFFFAOYSA-N Cortisone Natural products O=C1CCC2(C)C3C(=O)CC(C)(C(CC4)(O)C(=O)CO)C4C3CCC2=C1 MFYSYFVPBJMHGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 230000004568 DNA-binding Effects 0.000 description 1
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- 235000011511 Diospyros Nutrition 0.000 description 1
- 244000236655 Diospyros kaki Species 0.000 description 1
- 206010061818 Disease progression Diseases 0.000 description 1
- 102000009024 Epidermal Growth Factor Human genes 0.000 description 1
- 101800003838 Epidermal growth factor Proteins 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001512 FEMA 4601 Substances 0.000 description 1
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 description 1
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 1
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 239000004378 Glycyrrhizin Substances 0.000 description 1
- 229920002907 Guar gum Polymers 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 102000003745 Hepatocyte Growth Factor Human genes 0.000 description 1
- 108090000100 Hepatocyte Growth Factor Proteins 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 101001057504 Homo sapiens Interferon-stimulated gene 20 kDa protein Proteins 0.000 description 1
- 101000998146 Homo sapiens Interleukin-17A Proteins 0.000 description 1
- 101001055144 Homo sapiens Interleukin-2 receptor subunit alpha Proteins 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 208000004575 Infectious Arthritis Diseases 0.000 description 1
- 102000000589 Interleukin-1 Human genes 0.000 description 1
- 108010002352 Interleukin-1 Proteins 0.000 description 1
- 102100033461 Interleukin-17A Human genes 0.000 description 1
- 102100026878 Interleukin-2 receptor subunit alpha Human genes 0.000 description 1
- 102100030704 Interleukin-21 Human genes 0.000 description 1
- 108090000978 Interleukin-4 Proteins 0.000 description 1
- 102000004388 Interleukin-4 Human genes 0.000 description 1
- 108010002616 Interleukin-5 Proteins 0.000 description 1
- 102000000743 Interleukin-5 Human genes 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 108010092277 Leptin Proteins 0.000 description 1
- 102000016267 Leptin Human genes 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N Maltose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000037273 Pathologic Processes Diseases 0.000 description 1
- 229920002230 Pectic acid Polymers 0.000 description 1
- 102100036052 Phosphatidylinositol 4,5-bisphosphate 3-kinase catalytic subunit gamma isoform Human genes 0.000 description 1
- 101710096503 Phosphatidylinositol 4,5-bisphosphate 3-kinase catalytic subunit gamma isoform Proteins 0.000 description 1
- 102000010780 Platelet-Derived Growth Factor Human genes 0.000 description 1
- 108010038512 Platelet-Derived Growth Factor Proteins 0.000 description 1
- 206010036030 Polyarthritis Diseases 0.000 description 1
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 1
- HELXLJCILKEWJH-SEAGSNCFSA-N Rebaudioside A Natural products O=C(O[C@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)[C@@]1(C)[C@@H]2[C@](C)([C@H]3[C@@]4(CC(=C)[C@@](O[C@H]5[C@H](O[C@H]6[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O6)[C@@H](O[C@H]6[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O6)[C@H](O)[C@@H](CO)O5)(C4)CC3)CC2)CCC1 HELXLJCILKEWJH-SEAGSNCFSA-N 0.000 description 1
- 108010044012 STAT1 Transcription Factor Proteins 0.000 description 1
- 102000006381 STAT1 Transcription Factor Human genes 0.000 description 1
- 108010081691 STAT2 Transcription Factor Proteins 0.000 description 1
- 102000004265 STAT2 Transcription Factor Human genes 0.000 description 1
- 108010019992 STAT4 Transcription Factor Proteins 0.000 description 1
- 102000005886 STAT4 Transcription Factor Human genes 0.000 description 1
- 101150058731 STAT5A gene Proteins 0.000 description 1
- 101150063267 STAT5B gene Proteins 0.000 description 1
- 108010011005 STAT6 Transcription Factor Proteins 0.000 description 1
- 102000013968 STAT6 Transcription Factor Human genes 0.000 description 1
- 102100024481 Signal transducer and activator of transcription 5A Human genes 0.000 description 1
- 102100024474 Signal transducer and activator of transcription 5B Human genes 0.000 description 1
- 244000228451 Stevia rebaudiana Species 0.000 description 1
- 102000040945 Transcription factor Human genes 0.000 description 1
- 108091023040 Transcription factor Proteins 0.000 description 1
- 102000000852 Tumor Necrosis Factor-alpha Human genes 0.000 description 1
- LEHOTFFKMJEONL-UHFFFAOYSA-N Uric Acid Chemical compound N1C(=O)NC(=O)C2=C1NC(=O)N2 LEHOTFFKMJEONL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TVWHNULVHGKJHS-UHFFFAOYSA-N Uric acid Natural products N1C(=O)NC(=O)C2NC(=O)NC21 TVWHNULVHGKJHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229940072056 alginate Drugs 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 description 1
- 239000003006 anti-agglomeration agent Substances 0.000 description 1
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 1
- 210000001188 articular cartilage Anatomy 0.000 description 1
- 239000000605 aspartame Substances 0.000 description 1
- 235000010357 aspartame Nutrition 0.000 description 1
- IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N aspartame Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)OC)CC1=CC=CC=C1 IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- 229960003438 aspartame Drugs 0.000 description 1
- 230000001363 autoimmune Effects 0.000 description 1
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N beta-maltose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N 0.000 description 1
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 1
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 description 1
- FNAQSUUGMSOBHW-UHFFFAOYSA-H calcium citrate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O.[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O FNAQSUUGMSOBHW-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 239000001354 calcium citrate Substances 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000000378 calcium silicate Substances 0.000 description 1
- 229910052918 calcium silicate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012241 calcium silicate Nutrition 0.000 description 1
- OYACROKNLOSFPA-UHFFFAOYSA-N calcium;dioxido(oxo)silane Chemical compound [Ca+2].[O-][Si]([O-])=O OYACROKNLOSFPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036952 cancer formation Effects 0.000 description 1
- 235000014171 carbonated beverage Nutrition 0.000 description 1
- 231100000504 carcinogenesis Toxicity 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003518 caustics Substances 0.000 description 1
- 230000011712 cell development Effects 0.000 description 1
- 239000013592 cell lysate Substances 0.000 description 1
- 235000013351 cheese Nutrition 0.000 description 1
- 230000006020 chronic inflammation Effects 0.000 description 1
- 235000013985 cinnamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229930016911 cinnamic acid Natural products 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 238000000748 compression moulding Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 229960004544 cortisone Drugs 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 239000012228 culture supernatant Substances 0.000 description 1
- 210000000805 cytoplasm Anatomy 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000005786 degenerative changes Effects 0.000 description 1
- 230000003412 degenerative effect Effects 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 1
- XEYBRNLFEZDVAW-ARSRFYASSA-N dinoprostone Chemical compound CCCCC[C@H](O)\C=C\[C@H]1[C@H](O)CC(=O)[C@@H]1C\C=C/CCCC(O)=O XEYBRNLFEZDVAW-ARSRFYASSA-N 0.000 description 1
- 229960002986 dinoprostone Drugs 0.000 description 1
- 150000002016 disaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 230000005750 disease progression Effects 0.000 description 1
- PXEDJBXQKAGXNJ-QTNFYWBSSA-L disodium L-glutamate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C(=O)[C@@H](N)CCC([O-])=O PXEDJBXQKAGXNJ-QTNFYWBSSA-L 0.000 description 1
- 208000002173 dizziness Diseases 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003792 electrolyte Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 201000002491 encephalomyelitis Diseases 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- HELXLJCILKEWJH-UHFFFAOYSA-N entered according to Sigma 01432 Natural products C1CC2C3(C)CCCC(C)(C(=O)OC4C(C(O)C(O)C(CO)O4)O)C3CCC2(C2)CC(=C)C21OC(C1OC2C(C(O)C(O)C(CO)O2)O)OC(CO)C(O)C1OC1OC(CO)C(O)C(O)C1O HELXLJCILKEWJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940116977 epidermal growth factor Drugs 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 239000003205 fragrance Substances 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 238000012812 general test Methods 0.000 description 1
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- LPLVUJXQOOQHMX-UHFFFAOYSA-N glycyrrhetinic acid glycoside Natural products C1CC(C2C(C3(CCC4(C)CCC(C)(CC4C3=CC2=O)C(O)=O)C)(C)CC2)(C)C2C(C)(C)C1OC1OC(C(O)=O)C(O)C(O)C1OC1OC(C(O)=O)C(O)C(O)C1O LPLVUJXQOOQHMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004949 glycyrrhizic acid Drugs 0.000 description 1
- UYRUBYNTXSDKQT-UHFFFAOYSA-N glycyrrhizic acid Natural products CC1(C)C(CCC2(C)C1CCC3(C)C2C(=O)C=C4C5CC(C)(CCC5(C)CCC34C)C(=O)O)OC6OC(C(O)C(O)C6OC7OC(O)C(O)C(O)C7C(=O)O)C(=O)O UYRUBYNTXSDKQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019410 glycyrrhizin Nutrition 0.000 description 1
- LPLVUJXQOOQHMX-QWBHMCJMSA-N glycyrrhizinic acid Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O[C@@H]1O[C@@H]1C([C@H]2[C@]([C@@H]3[C@@]([C@@]4(CC[C@@]5(C)CC[C@@](C)(C[C@H]5C4=CC3=O)C(O)=O)C)(C)CC2)(C)CC1)(C)C)C(O)=O)[C@@H]1O[C@H](C(O)=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O LPLVUJXQOOQHMX-QWBHMCJMSA-N 0.000 description 1
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 1
- 239000000665 guar gum Substances 0.000 description 1
- 235000010417 guar gum Nutrition 0.000 description 1
- 229960002154 guar gum Drugs 0.000 description 1
- 235000013402 health food Nutrition 0.000 description 1
- 210000005260 human cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000005934 immune activation Effects 0.000 description 1
- 210000002865 immune cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000036737 immune function Effects 0.000 description 1
- 230000003832 immune regulation Effects 0.000 description 1
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 1
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 238000000099 in vitro assay Methods 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000028709 inflammatory response Effects 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940079322 interferon Drugs 0.000 description 1
- 108010074108 interleukin-21 Proteins 0.000 description 1
- 229940100602 interleukin-5 Drugs 0.000 description 1
- 229940100601 interleukin-6 Drugs 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 238000010212 intracellular staining Methods 0.000 description 1
- PGHMRUGBZOYCAA-ADZNBVRBSA-N ionomycin Chemical compound O1[C@H](C[C@H](O)[C@H](C)[C@H](O)[C@H](C)/C=C/C[C@@H](C)C[C@@H](C)C(/O)=C/C(=O)[C@@H](C)C[C@@H](C)C[C@@H](CCC(O)=O)C)CC[C@@]1(C)[C@@H]1O[C@](C)([C@@H](C)O)CC1 PGHMRUGBZOYCAA-ADZNBVRBSA-N 0.000 description 1
- PGHMRUGBZOYCAA-UHFFFAOYSA-N ionomycin Natural products O1C(CC(O)C(C)C(O)C(C)C=CCC(C)CC(C)C(O)=CC(=O)C(C)CC(C)CC(CCC(O)=O)C)CCC1(C)C1OC(C)(C(C)O)CC1 PGHMRUGBZOYCAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000281 joint capsule Anatomy 0.000 description 1
- 230000008407 joint function Effects 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 229940039781 leptin Drugs 0.000 description 1
- NRYBAZVQPHGZNS-ZSOCWYAHSA-N leptin Chemical compound O=C([C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC(C)C)CCSC)N1CCC[C@H]1C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O NRYBAZVQPHGZNS-ZSOCWYAHSA-N 0.000 description 1
- 229940069445 licorice extract Drugs 0.000 description 1
- 210000003041 ligament Anatomy 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 230000033001 locomotion Effects 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000845 maltitol Substances 0.000 description 1
- 235000010449 maltitol Nutrition 0.000 description 1
- VQHSOMBJVWLPSR-WUJBLJFYSA-N maltitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O VQHSOMBJVWLPSR-WUJBLJFYSA-N 0.000 description 1
- 229940035436 maltitol Drugs 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N methyl p-hydroxycinnamate Natural products OC(=O)C=CC1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 1
- 150000002772 monosaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 238000000465 moulding Methods 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- MNPXTRXFUMGQLK-UHFFFAOYSA-N n-[5-(furan-2-yl)-1,3,4-oxadiazol-2-yl]-2-phenylquinoline-4-carboxamide Chemical compound C=1C(C=2C=CC=CC=2)=NC2=CC=CC=C2C=1C(=O)NC(O1)=NN=C1C1=CC=CO1 MNPXTRXFUMGQLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019462 natural additive Nutrition 0.000 description 1
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 1
- 229960003512 nicotinic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 102000027450 oncoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108091008819 oncoproteins Proteins 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- -1 pH adjusters Substances 0.000 description 1
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 230000009054 pathological process Effects 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- LCLHHZYHLXDRQG-ZNKJPWOQSA-N pectic acid Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)O[C@H](C(O)=O)[C@@H]1OC1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](OC2[C@@H]([C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O2)C(O)=O)O)[C@@H](C(O)=O)O1 LCLHHZYHLXDRQG-ZNKJPWOQSA-N 0.000 description 1
- 102000013415 peroxidase activity proteins Human genes 0.000 description 1
- 108040007629 peroxidase activity proteins Proteins 0.000 description 1
- PHEDXBVPIONUQT-RGYGYFBISA-N phorbol 13-acetate 12-myristate Chemical compound C([C@]1(O)C(=O)C(C)=C[C@H]1[C@@]1(O)[C@H](C)[C@H]2OC(=O)CCCCCCCCCCCCC)C(CO)=C[C@H]1[C@H]1[C@]2(OC(C)=O)C1(C)C PHEDXBVPIONUQT-RGYGYFBISA-N 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 1
- 208000030428 polyarticular arthritis Diseases 0.000 description 1
- 239000010318 polygalacturonic acid Substances 0.000 description 1
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 description 1
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- 150000004804 polysaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 230000023603 positive regulation of transcription initiation, DNA-dependent Effects 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 1
- XEYBRNLFEZDVAW-UHFFFAOYSA-N prostaglandin E2 Natural products CCCCCC(O)C=CC1C(O)CC(=O)C1CC=CCCCC(O)=O XEYBRNLFEZDVAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 239000003531 protein hydrolysate Substances 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 235000019203 rebaudioside A Nutrition 0.000 description 1
- 210000003289 regulatory T cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000002040 relaxant effect Effects 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical compound O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003248 secreting effect Effects 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 201000001223 septic arthritis Diseases 0.000 description 1
- 125000003607 serino group Chemical group [H]N([H])[C@]([H])(C(=O)[*])C(O[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 1
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 1
- 239000007901 soft capsule Substances 0.000 description 1
- 229960002920 sorbitol Drugs 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 1
- 210000001258 synovial membrane Anatomy 0.000 description 1
- 210000002437 synoviocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 210000002435 tendon Anatomy 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002103 transcriptional effect Effects 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 235000013337 tricalcium citrate Nutrition 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 1
- 125000001493 tyrosinyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 229940116269 uric acid Drugs 0.000 description 1
- VBEQCZHXXJYVRD-GACYYNSASA-N uroanthelone Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)C(C)C)[C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CS)NC(=O)CNC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O)C(C)C)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 VBEQCZHXXJYVRD-GACYYNSASA-N 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004584 weight gain Effects 0.000 description 1
- 235000019786 weight gain Nutrition 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/472—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine
- A61K31/4725—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
- A23L—FOODS, FOODSTUFFS, OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES, NOT COVERED BY SUBCLASSES A21D OR A23B-A23J; THEIR PREPARATION OR TREATMENT, e.g. COOKING, MODIFICATION OF NUTRITIVE QUALITIES, PHYSICAL TREATMENT; PRESERVATION OF FOODS OR FOODSTUFFS, IN GENERAL
- A23L33/00—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof
- A23L33/10—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof using additives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/12—Ketones
- A61K31/122—Ketones having the oxygen directly attached to a ring, e.g. quinones, vitamin K1, anthralin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/4245—Oxadiazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
- A23V—INDEXING SCHEME RELATING TO FOODS, FOODSTUFFS OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES AND LACTIC OR PROPIONIC ACID BACTERIA USED IN FOODSTUFFS OR FOOD PREPARATION
- A23V2002/00—Food compositions, function of food ingredients or processes for food or foodstuffs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
- A23V—INDEXING SCHEME RELATING TO FOODS, FOODSTUFFS OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES AND LACTIC OR PROPIONIC ACID BACTERIA USED IN FOODSTUFFS OR FOOD PREPARATION
- A23V2200/00—Function of food ingredients
- A23V2200/30—Foods, ingredients or supplements having a functional effect on health
- A23V2200/324—Foods, ingredients or supplements having a functional effect on health having an effect on the immune system
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Mycology (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Food Science & Technology (AREA)
- Polymers & Plastics (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
본 발명은 STAT3 억제제를 유효성분으로 포함하는 면역질환 또는 염증성질환 예방 또는 치료용 약학적 조성물 및 건강기능성 식품 조성물에 관한 것으로, 우수한 STAT3 저해 활성 및 염증성 사이토카인 억제 효과를 가지고 있어 효과적으로 면역질환 또는 염증성질환을 치료할 수 있다.
Description
본 발명은 STAT3(Signal transducer and activator of transcription 3) 억제제를 유효성분으로 포함하는 면역질환 또는 염증성질환 예방 또는 치료용 약학적 조성물 및 STAT3 억제제를 유효성분으로 포함하는 면역질환 또는 염증성질환 예방 또는 개선용 건강기능성 식품 조성물에 관한 것이다.
인체는 약 200 여개의 관절로 이루어져 있다. 관절이란 뼈와 뼈가 만나는 부위이다. 관절은 뼈와 뼈 사이가 부드럽게 운동할 수 있도록, 연골, 관절낭, 활막, 인대, 힘줄, 근육 등으로 구성되어 있으며, 움직임에 따라 발생하는 충격을 흡수하는 역할을 한다.
이러한 관절에 나타나는 염증성 질환은 자가면역이 원인인 것으로 이해되는 만성 관절 류마티스, 세균 감염에 의한 감염성 관절염, 여러 원인으로 인하여 관절 연골이나 뼈에 변성이나 파괴가 일어나는 변형성 관절염, 결합조직의 퇴행성 변화로 인하여 가용성 대사 산물이 관절 주변의 결합 조직 내에 결정으로 침착되는 결정성 관절염 등으로 크게 구분될 수 있다.
퇴행성 관절염, 즉 골관절염은 관절을 구성하는 연골세포(chondrocytes)에 노화 등의 퇴행이 발생하여, 연골세포에서 관절의 기질 물질들인 유형II 콜라겐(type II collagen) 및 프로테오글리칸 등의 합성이 저해됨과 동시에, 인터루킨-1(interleukin-1) 및 종양괴사인자-α(tumor necrosis factor-α) 등의 염증성 사이토카인이 생성됨에 따라, 관절기질을 분해하는 기질 금속단백질 분해효소 (matrix metalloproteinase; MMP)의 합성 및 활성이 관절세포에서 증가됨으로 인해 관절조직이 파괴됨으로써 유발되는 질병이다.
또한, 관절염은 염증성 사이토카인에 의한 일산화질소의 생성과, 생성된 일산화질소에 의한 자가 증폭적인 사이토카인의 생성으로 인해 더욱 많은 MMP의 합성이 유발되어 관절기질의 분해가 촉진됨으로써 더욱 악화된다. 이와 동시에, 염증성 사이토카인은 지질 대사산물인 프로스타글란딘 E2의 생성을 증가시켜 관절염에서의 염증반응을 유발시킨다.
류마티스성 관절염은 만성 전신성 염증 질환으로 대칭성, 다발성의 관절염과 이에 따른 관절의 손상 및 변형이 생기는 질환이다. 류마티스성 관절염에 대한 치료를 받지 않을 경우에는 경과가 불량하여 관절 기능의 장애를 나타내며, 더 지속되면 관절 기능의 장애로 인하여 일상생활에 지장을 받는다. 국내에서는 전인구의 약 1%가 류마티스성 관절염으로 고생하고 있을 것으로 추정되는데, 류마티스성 관절염의 발생률은 남성보다 여성이 3배 정도 높으며 주로 20 ~ 40대에서 발생하는 것으로 알려져 있다.
류마티스성 관절염의 주요 원인이 점차 밝혀지고 있으며, 유전적인 요인과 감염, 호르몬의 이상 등이 원인 인자로 생각되고 있다. 이러한 원인 인자로 인하여 '자가면역' 현상이 생기는데, 자가면역이란, 우리 몸의 면역조절 기능 이상으로 인해 만성 염증이 몸의 여러 부위에서 다발적, 지속적으로 일어나는 현상이다.
한편, 상기 관절염 치료에 사용되는 약물은 염증의 감소, 질병 진행의 지연, 요산 농도의 감소라는 주된 작용기전을 근거로 대별할 수 있는데, 많은 신경관절염 치료 약물들이 염증을 감소시키는 작용을 한다. 염증은 통증, 부종, 열감, 발작, 경직을 일으키는 병적 과정이며, 염증을 신속히 완화시키는 약물에는 아스피린을 비롯한 비스테로이드성 항염제와 코티손을 비롯한 스테로이드성 항염제가 있다.
비스테로이드성 항염제는 통증을 감소시켜서 신경관절을 편안하게 하고 염증을 완화시키는 효과가 있으나, 위장장애가 나타나거나 복통을 유발하는 경우도 있기 때문에, 활동성 소화성 궤양이나 위장 부위의 출혈적 병력이 있는 사람에게는 사용이 금지된다. 스테로이드성 항염제는 그 효과에 비해 체중 증가나 고혈압 등의 부작용이 심각하여 퇴행성 신경관절염에는 잘 사용하지 않는다.
특히, 스테로이드성 항염제는 질환의 원인 치료와는 전혀 무관하고, 단순히 통증을 일시적으로 감소시켜 관절의 과잉 사용을 유도할 소지가 있으며, 이는 신경관절을 파괴하고 장애를 악화시키는 요인이 되기 때문에 사용에 주의를 요한다.
따라서, 관절염 등의 관절손상에 사용되는 종래의 치료법은 한정적인 유효성을 갖고, 명백한 유독성 부작용을 수반하며, 장기간 동안 지속적으로 사용할 수 없어 그 유효성이 제한되므로, 기존의 치료법이 갖는 단점을 극복한 새로운 신규 치료법 내지는 치료제가 절실히 요구되고 있는 실정이다.
본 발명의 목적은 STAT3(Signal transducer and activator of transcription 3) 억제제를 유효성분으로 포함하는 면역질환 또는 염증성질환 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 STAT3(Signal transducer and activator of transcription 3) 억제제를 유효성분으로 포함하는 면역질환 또는 염증성질환 예방 또는 개선용 건강기능성 식품 조성물을 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 STAT3(Signal transducer and activator of transcription 3) 억제제를 유효성분으로 포함하는 면역질환 또는 염증성질환 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명의 일 실시예에 있어서, 상기 STAT3 억제제는 STX0119, LLL3, LLL12로 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 것일 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 있어서, 상기 STAT3 억제제는 0.1μM 내지 1000μM의 농도로 포함될 수 있다. 예를 들어, 상기 STAT3 억제제는 1μM 내지 1000μM, 5μM 내지 1000μM, 10μM 내지 1000μM, 30μM 내지 1000μM, 0.1μM 내지 100μM, 0.1μM 내지 50μM, 0.1μM 내지 20μM, 1μM 내지 30μM, 1μM 내지 20μ 또는, 5μM 내지 30μM의 농도로 포함될 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 있어서, 상기 면역질환 또는 염증성질환은 류마티스 관절염(Rheumatoid Arthritis), 자가면역성 뇌척수염(Experimental Autoimmune Encephalomyelitis), 천식 (Asthma), 피부염(Dermititis), 건선 (Psoriasis), 낭섬유증(Cystic Fibrosis), 고형장기 이식 후기 및 만성 거부증 (Post transplantation late and chronic solid organ rejection), 다발성 경화증 (Multiple Sclerosis), 전신성 홍반성 루푸스(systemic lupus erythematosus), 쇼그렌 증후군(Sjogren syndrome), 하시모토 갑상선(Hashimoto thyroiditis), 다발성근염(polymyositis), 경피증(scleroderma), 아디슨병(Addison disease), 백반증(vitiligo), 악성빈혈(pernicious anemia), 사구체신염(glomerulonephritis), 폐섬유증(pulmonary fibrosis), 염증성장질환(Inflammatory Bowel Dieseses), 자가면역성 당뇨(Autoimmune Diabetes), 당뇨 망막증(Diabetic retinopathy), 비염 (Rhinitis), 허혈-재관류 손상(Ischemiareperfusion injury), 혈관성형술후 재협착 (Post-angioplasty restenosis), 만성 폐색성 심장 질환(Chronic obstructive pulmonary diseases; COPD), 그레이브병(Graves disease), 위장관 알러지 (Gastrointestinal allergies), 결막염(Conjunctivitis), 죽상경화증 (Atherosclerosis), 관상동맥질환(Coronary artery disease), 협심증(Angina), 암 전이, 소동맥 질환 및 이식편대숙주질환(graftversus-host disease)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것일 수 있다.
또한, 본 발명은 STAT3(Signal transducer and activator of transcription 3) 억제제를 유효성분으로 포함하는 면역질환 또는 염증성질환 예방 또는 개선용 건강기능성 식품 조성물을 제공한다.
본 발명의 일 실시예에 있어서, 상기 STAT3 억제제는 STX0119, LLL3, LLL12로 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 것일 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 있어서, 상기 STAT3 억제제는 0.1μM 내지 1000μM의 농도로 포함될 수 있다. 예를 들어, 상기 STAT3 억제제는 1μM 내지 1000μM, 5μM 내지 1000μM, 10μM 내지 1000μM, 30μM 내지 1000μM, 0.1μM 내지 100μM, 0.1μM 내지 50μM, 0.1μM 내지 20μM, 1μM 내지 30μM, 1μM 내지 20μ 또는, 5μM 내지 30μM의 농도로 포함될 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 있어서, 상기 면역질환 또는 염증성질환은 류마티스 관절염(Rheumatoid Arthritis), 자가면역성 뇌척수염(Experimental Autoimmune Encephalomyelitis), 천식(Asthma), 피부염(Dermititis), 건선(Psoriasis), 낭섬유증(Cystic Fibrosis), 고형장기 이식 후기 및 만성 거부증(Post transplantation late and chronic solid organ rejection), 다발성 경화증(Multiple Sclerosis), 전신성 홍반성 루푸스(systemic lupus erythematosus), 쇼그렌 증후군(Sjogren syndrome), 하시모토 갑상선(Hashimoto thyroiditis), 다발성근염(polymyositis), 경피증(scleroderma), 아디슨병(Addison disease), 백반증(vitiligo), 악성빈혈(pernicious anemia), 사구체신염(glomerulonephritis), 폐섬유증(pulmonary fibrosis), 염증성장질환(Inflammatory Bowel Dieseses), 자가면역성 당뇨 (Autoimmune Diabetes), 당뇨 망막증(Diabetic retinopathy), 비염(Rhinitis), 허혈-재관류 손상(Ischemiareperfusion injury), 혈관성형술후 재협착 (Post-angioplasty restenosis), 만성 폐색성 심장 질환(Chronic obstructive pulmonary diseases; COPD), 그레이브병(Graves disease), 위장관 알러지 (Gastrointestinal allergies), 결막염(Conjunctivitis), 죽상경화증 (Atherosclerosis), 관상동맥질환(Coronary artery disease), 협심증(Angina), 암 전이, 소동맥 질환 및 이식편대숙주질환(graftversus-host disease)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것일 수 있다.
본 발명에 따른 조성물은 STX0119, LLL3, LLL12 등과 같은 STAT3 억제제를 포함하는 것으로, 우수한 STAT3 저해 활성 및 염증성 사이토카인 억제 효과를 가지고 있어 효과적으로 면역질환 또는 염증성질환을 치료할 수 있다.
도 1은 본 발명의 일 실시예에서 STX0119에 의한 STAT3 활성 억제를 보이는 웨스턴 블롯 결과(A), 염증성 사이토카인 억제 효과를 보이는 ELISA(B) 및 FACS(D) 결과 및 세포독성 효과를 보이는 MTT 결과(C)를 나타낸다.
도 2는 본 발명의 일 실시예에서 류마티스 관절염 모델에서의 STX0119에 의한 질병발달 억제 평가 결과(A) 및 자가 항체 발현 역제 효과(B)를 나타낸다.
도 3은 본 발명의 일 실시예에서 류마티스 관절염 모델에서의 STX0119에 의한 관절염 증상 개선 정도를 확인하기 위한 H&E 분석 결과(A) 및 IL-6, IL17 및 IL21의 발현 억제를 확인하기 위한 IHC 결과(B)를 나타낸다.
도 4는 본 발명의 일 실시예에서 류마티스 관절염 모델에서의 STX0119에 의한 Th17의 억제 및 Treg 유도 효과(A) 및 p-STAT3의 발현 억제 효과(B)를 확인하기 위한 공초점 현미경 관찰 결과를 나타낸다.
도 5는 본 발명의 일 실시예에서 류마티스 관절염 모델의 비장에서의 STX0119에 의한 IL-6과 IL-17(A)를 발현하는 세포 억제 및 IL-10(B)을 발현하는 세포를 FACS로 확인한 결과이다.
도 6은 본 발명의 일 실시예에서 STX0119에 의한 이식 후 거부반응 억제 효과를 나타낸 그래프이다.
도 7은 본 발명의 일 실시예에서 LLL12에 의한 STAT3 활성 억제 효과를 확인하기 위한 루시페라아제 어세이 결과를 나타낸 그래프이다.
도 8은 본 발명의 일 실시예에서 LLL12에 의한 염증성 사이토카인 억제 효과를 나타낸 그래프이다.
도 9는 본 발명의 일 실시예에서 면역염증 질환 환자의 말초 단핵구에서의 LLL3 및 LLL12에 의한 염증성 사이토카인 억제 효과를 나타낸 그래프이다.
도 10은 본 발명의 일 실시예에서 면역염증 질환 환자의 환부 세포에서의 LLL3 및 LLL12에 의한 염증성 사이토카인 억제 효과를 나타낸 그래프이다.
도 11은 본 발명의 일 실시예에서 면역염증 질환 환자의 환부 세포에서의 LLL3 및 LLL12에 의한 염증성 사이토카인 억제 효과를 나타낸 그래프이다.
도 12는 본 발명의 일 실시예에서 LLL3 및 LLL12에 의한 이식 후 거부반응 억제 효과를 나타낸 그래프이다.
도 2는 본 발명의 일 실시예에서 류마티스 관절염 모델에서의 STX0119에 의한 질병발달 억제 평가 결과(A) 및 자가 항체 발현 역제 효과(B)를 나타낸다.
도 3은 본 발명의 일 실시예에서 류마티스 관절염 모델에서의 STX0119에 의한 관절염 증상 개선 정도를 확인하기 위한 H&E 분석 결과(A) 및 IL-6, IL17 및 IL21의 발현 억제를 확인하기 위한 IHC 결과(B)를 나타낸다.
도 4는 본 발명의 일 실시예에서 류마티스 관절염 모델에서의 STX0119에 의한 Th17의 억제 및 Treg 유도 효과(A) 및 p-STAT3의 발현 억제 효과(B)를 확인하기 위한 공초점 현미경 관찰 결과를 나타낸다.
도 5는 본 발명의 일 실시예에서 류마티스 관절염 모델의 비장에서의 STX0119에 의한 IL-6과 IL-17(A)를 발현하는 세포 억제 및 IL-10(B)을 발현하는 세포를 FACS로 확인한 결과이다.
도 6은 본 발명의 일 실시예에서 STX0119에 의한 이식 후 거부반응 억제 효과를 나타낸 그래프이다.
도 7은 본 발명의 일 실시예에서 LLL12에 의한 STAT3 활성 억제 효과를 확인하기 위한 루시페라아제 어세이 결과를 나타낸 그래프이다.
도 8은 본 발명의 일 실시예에서 LLL12에 의한 염증성 사이토카인 억제 효과를 나타낸 그래프이다.
도 9는 본 발명의 일 실시예에서 면역염증 질환 환자의 말초 단핵구에서의 LLL3 및 LLL12에 의한 염증성 사이토카인 억제 효과를 나타낸 그래프이다.
도 10은 본 발명의 일 실시예에서 면역염증 질환 환자의 환부 세포에서의 LLL3 및 LLL12에 의한 염증성 사이토카인 억제 효과를 나타낸 그래프이다.
도 11은 본 발명의 일 실시예에서 면역염증 질환 환자의 환부 세포에서의 LLL3 및 LLL12에 의한 염증성 사이토카인 억제 효과를 나타낸 그래프이다.
도 12는 본 발명의 일 실시예에서 LLL3 및 LLL12에 의한 이식 후 거부반응 억제 효과를 나타낸 그래프이다.
이하 첨부된 도면을 참조하여 본 발명의 실시예들을 상세히 설명한다. 이하의 설명에 있어, 당업자에게 주지 저명한 기술에 대해서는 그 상세한 설명을 생략할 수 있다. 또한, 본 발명을 설명함에 있어서, 관련된 공지 기능 또는 구성에 대한 구체적인 설명이 본 발명의 요지를 불필요하게 흐릴 수 있다고 판단되는 경우에는 그 상세한 설명을 생략할 수 있다. 또한, 본 명세서에서 사용되는 용어(terminology)들은 본 발명의 바람직한 실시예를 적절히 표현하기 위해 사용된 용어들로서, 이는 사용자, 운용자의 의도 또는 본 발명이 속하는 분야의 관례 등에 따라 달라질 수 있다.
따라서 본 용어들에 대한 정의는 본 명세서 전반에 걸친 내용을 토대로 내려져야 할 것이다. 명세서 전체에서, 어떤 부분이 어떤 구성요소를 "포함"한다고 할 때, 이는 특별히 반대되는 기재가 없는 한 다른 구성요소를 제외하는 것이 아니라 다른 구성 요소를 더 포함할 수 있는 것을 의미한다.
본 발명의 용어, "STATs(Signal Transducer and Transcriptions)"는 STAT1, STAT2, STAT3, STAT4, STAT5A, STAT5B, STAT6의 7개의 subunit 형태를 가지는 전사인자이다. STATs은 N-터미널 도메인(ND), 코일드-코일 도메인(CCD), DNA-바인딩 도메인(DBD), 링커 도메인(LD), Src 호몰로지2(SH2) 및 전사활성 도메인(TAD)이 포함된 6가지 별개의 구조적 도메인을 공유하며, 그 중에 STAT3는 활성화에 의해 인산화되는 C-말단에 중요한 티로신(tyrosine)과 세린(serine) 잔기(Tyrosine 705, Serine 727 residues for STAT3)를 가지고 있다. 특히, STAT3는 다양한 경로를 통해 지속적으로 활성화 되어 종양형성을 촉진하는 역할을 하며, 또한 STAT3는 다양한 사이토카인과 성장인자-인터페론, 표피의 성장인자, 혈소판 유래된 성장인자, 인터루킨5, 인터루킨6, 간세포 성장인자, LIF(leukemia inhibitory factor), 뼈 형성유전 단백질2, 호르몬 렙틴, Src와 Ras같은 발암 단백질에 대한 반응으로써 티로신 705, 세린 727의 두 잔기에 인산화를 통하여 활성화된다. STAT3는 인간 세포에서 여러 유전자의 전사에 관여하는 전사조절인자이며, 정상적인 경우에는 외부로부터 사이토카인이나 성장 요소들에 의한 신호전달에 반응하여, 세포질에 존재하던 STAT3는 핵 안으로 이동하여 세포의 발달, 분화, 생장, 생존, 신생혈관합성 그리고 면역기능 등을 위한 유전자들을 조절한다, 그러나, STAT3가 비정상적일 경우에는 STAT3는 암의 발생에 중요한 기능을 한다. 많은 수의 악성종양, 동물모델 실험, 암 환자에서 활성화된 STAT3가 발견되었으며 STAT3에 의해서 암을 유발하고 발전시키는 여러 다양한 유전자의 발현을 조절한다. STAT3는 종양 세포에 대항하는 면역 활성화에 필요한 중재자의 발현을 억제하는 것으로 알려져 있고, 또한, STAT3의 활성은 유전자발현 프로그램을 변경하면서 다양한 면역 세포에서 STAT3을 활성화시키는 인자들의 생산을 촉진함으로써 항암면역 반응을 억제하기도 한다.
본 발명은 STAT3(Signal transducer and activator of transcription 3) 억제제를 유효성분으로 포함하는 면역질환 또는 염증성질환 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
상기 STAT3 억제제는 STX0119, LLL3, LLL12로 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 것일 수 있다. STX0119는 STAT3 저해제 XI로도 명명되며, N-(5-(Furan-2-yl)-1,3,4-oxadiazol-2-yl)-2-phenylquinoline-4-carboxamide의 구조를 갖는다. LLL3은 STA-21의 구조적 유사체로서 하기 구조를 가지며, LLL12는 STAT3 저해제 XI로도 명명되며, 하기 구조를 갖는다.
상기 STAT3 억제제는 0.1μM 내지 1000μM의 농도로 포함될 수 있으며, 구체적으로, STX0119는 5μM 내지 20μM의 농도일 수 있고, LLL3 및 LLL12는 1μM 내지 10μM의 농도일 수 있다.
본 발명의 용어, "치료"란, 달리 언급되지 않는 한, 상기 용어가 적용되는 질환 또는 질병, 또는 상기 질환 또는 질병의 하나 이상의 증상을 역전시키거나, 완화시키거나, 그 진행을 억제하거나, 또는 예방하는 것을 의미하며, 본원에서 사용된 상기 치료란 용어는 치료하는 행위를 말한다. 따라서 포유동물에 있어서 류마티스 관절염, 이식 거부 질환 등과 같은 면역질환의 치료 또는 치료요법은 하기의 하나 이상을 포함할 수 있다:
(1) 면역질환의 성장을 저해함, 즉, 그 발달을 저지시킴;
(2) 면역질환의 확산을 예방함, 즉, 전이를 예방함;
(3) 면역질환을 경감시킴;
(4) 면역질환의 재발을 예방함; 및
(5) 면역질환의 증상을 완화함(palliating)
본 발명에 따른 조성물은 약학적으로 유효한 양의 STAT3 억제제를 단독으로 포함하거나 하나 이상의 약학적으로 허용되는 담체, 부형제 또는 희석제를 포함할 수 있다. 상기에서 약학적으로 유효한 양이란 면역질환의 증상을 예방, 개선 및 치료하기에 충분한 양을 말한다.
또한, 상기에서 "약학적으로 허용되는"이란 생리학적으로 허용되고 인간에게 투여될 때, 통상적으로 위장 장애, 현기증과 같은 알레르기 반응 또는 이와 유사한 반응을 일으키지 않는 조성물을 말한다. 상기 담체, 부형제 및 희석제의 예로는, 락토즈, 덱스트로즈, 수크로즈, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말티톨, 전분, 아카시아 고무, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로즈, 메틸 셀룰로즈, 폴리비닐피롤리돈, 물, 메틸하이드록시벤조에이트, 프로필하이드록시벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트 및 광물유를 들 수 있다. 또한, 충진제, 항응집제, 윤활제, 습윤제, 향료, 유화제 및 방부제 등을 추가로 포함할 수 있다.
또한, 본 발명의 조성물은 포유동물에 투여된 후 활성 성분의 신속, 지속 또는 지연된 방출을 제공할 수 있도록 당업계에 공지된 방법을 사용하여 제형화될 수 있다. 제형은 분말, 과립, 정제, 에멀젼, 시럽, 에어로졸, 연질 또는 경질 젤라틴 캅셀, 멸균 주사용액, 멸균 분말의 형태일 수 있다.
또한, 본 발명에 조성물의 활성 성분의 투여량은 투여 경로, 환자의 연령, 성별, 체중 및 환자의 중증도 등의 여러 인자에 따라 적절히 선택될 수 있고, 본 발명에 따른 조성물은 골관절염의 증상을 예방, 개선 또는 치료하는 효과를 가지는 공지의 화합물과 병행하여 투여할 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물의 적합한 투여량은 제제화 방법, 투여방식, 수용자의 연령, 체중, 성, 병적 상태, 음식, 투여 시간, 투여 경로, 배설 속도 및 반응 감응성과 같은 요인들에 의해 다양하게 처방될 수 있다. 본 발명의 약제학적 조성물의 투여량은 바람직하게는 1일 당 1 x 103 ~1 x 1012 세포/kg 이다.
또한, 본 발명의 조성물은 또한 식품 조성물일 수 있는데, 이러한 식품 조성물은 유효성분인 STAT3 억제제를 함유하는 것 외에 통상의 식품 조성물과 같이 여러 가지 향미제 또는 천연 탄수화물 등을 추가 성분으로서 함유할 수 있다.
상술한 천연 탄수화물의 예는 모노사카라이드, 예를 들어, 포도당, 과당 등; 디사카라이드, 예를 들어 말토스, 슈크로스 등; 및 폴리사카라이드, 예를 들어 덱스트린, 시클로덱스트린 등과 같은 통상적인 당, 및 자일리톨, 소르비톨, 에리트리톨 등의 당알콜이다. 상술한 향미제는 천연 향미제 (타우마틴), 스테비아 추출물(예를 들어 레바우디오시드 A, 글리시르히진 등) 및 합성 향미제 (사카린, 아스파르탐 등)를 유리하게 사용할 수 있다.
본 발명의 식품 조성물은 상기 약제학적 조성물과 동일한 방식으로 제제화되어 기능성 식품으로 이용하거나, 각종 식품에 첨가할 수 있다. 본 발명의 조성물을 첨가할 수 있는 식품으로는 예를 들어, 음료류, 육류, 초코렛, 식품류, 과자류, 피자, 라면, 기타 면류, 껌류, 사탕류, 아이스크림류, 알코올 음료류, 비타민 복합제 및 건강보조식품류 등이 있다.
또한 상기 식품 조성물은 유효성분인 STAT3 억제제 외에 여러 가지 영양제, 비타민, 광물 (전해질), 합성 풍미제 및 천연 풍미제 등의 풍미제, 착색제 및 중진제 (치즈, 초콜릿 등), 펙트산 및 그의 염, 알긴산 및 그의 염, 유기산, 보호성 콜로이드 증점제, pH 조절제, 안정화제, 방부제, 글리세린, 알콜, 탄산음료에 사용되는 탄산화제 등을 함유할 수 있다. 그밖에 본 발명의 식품 조성물은 천연 과일 쥬스 및 과일 쥬스 음료 및 야채 음료의 제조를 위한 과육을 함유할 수 있다.
본 발명의 건강기능식품은 정제, 캅셀, 분말, 과립, 액상, 환 등의 형태로 제조 및 가공할 수 있다.
본 발명에서 건강기능식품이라 함은 건강기능식품에 관한 법률 제6727호에 따른 인체에 유용한 기능성을 가진 원료나 성분을 사용하여 제조 및 가공한 식품을 말하며, 인체의 구조 및 기능에 대하여 영양소를 조절하거나 생리학적 작용 등과 같은 보건 용도에 유용한 효과를 얻을 목적으로 섭취하는 것을 의미한다.
본 발명의 건강기능식품은 통상의 식품 첨가물을 포함할 수 있으며, 식품 첨가물로서의 적합 여부는 다른 규정이 없는 한, 식품의약품안전청에 승인된 식품 첨가물 공전의 총칙 및 일반시험법 등에 따라 해당 품목에 관한 규격 및 기준에 의하여 판정한다.
상기 식품 첨가물 공전에 수재된 품목으로는 예를 들어, 케톤류, 글리신, 구연산칼슘, 니코틴산, 계피산 등의 화학적 합성물; 감색소, 감초추출물, 결정셀룰로오스, 고량색소, 구아검 등의 천연첨가물; L-글루타민산나트륨제제, 면류첨가알칼리제, 보존료제제, 타르색소제제 등의 혼합제제류 등을 들 수 있다.
예를 들어, 정제 형태의 건강기능식품은 본 발명의 유효성분인 STAT3 억제제를 부형제, 결합제, 붕해제 및 다른 첨가제와 혼합한 혼합물을 통상의 방법으로 과립화한 다음, 활택제 등을 넣어 압축성형하거나, 상기 혼합물을 직접 압축 성형할 수 있다. 또한 상기 정제 형태의 건강기능식품은 필요에 따라 교미제 등을 함유할 수도 있다.
캅셀 형태의 건강기능식품 중 경질 캅셀제는 통상의 경질 캅셀에 본 발명의 유효성분인 STAT3 억제제를 부형제 등의 첨가제와 혼합한 혼합물을 충진하여 제조할 수 있으며, 연질 캅셀제는 STAT3 억제제를 부형제 등의 첨가제와 혼합한 혼합물을 젤라틴과 같은 캅셀기제에 충진하여 제조할 수 있다. 상기 연질 캅셀제는 필요에 따라 글리세린 또는 소르비톨 등의 가소제, 착색제, 보존제 등을 함유할 수 있다.
환 형태의 건강기능식품은 본 발명의 유효성분인 STAT3 억제제와 부형제, 결합제, 붕해제 등을 혼합한 혼합물을 기존에 공지된 방법으로 성형하여 조제할 수 있으며, 필요에 따라 백당이나 다른 제피제로 제피할 수 있으며, 또는 전분, 탈크와 같은 물질로 표면을 코팅할 수도 있다.
과립 형태의 건강기능식품은 본 발명의 유효성분인 STAT3 억제제와 부형제, 결합제, 붕해제 등을 혼합한 혼합물을 기존에 공지된 방법으로 입상으로 제조할 수 있으며, 필요에 따라 착향제, 교미제 등을 함유할 수 있다.
상기 건강기능식품은 음료류, 육류, 초코렛, 식품류, 과자류, 피자, 라면, 기타 면류, 껌류, 사탕류, 아이스크림류, 알코올 음료류, 비타민 복합제 및 건강보조식품류 등일 수 있다.
이하 본 발명을 실시예에 의하여 더욱 상세하게 설명한다. 이들 실시예는 단지 본 발명을 보다 구체적으로 설명하기 위한 것으로, 본 발명의 범위가 이들 실시예에 국한되지 않는다는 것은 당업계에서 통상의 지식을 가진 자에게 있어서 자명할 것이다.
[
실시예
]
실시예 1 : STX0119에 의한 STAT3활성 및 염증성 사이토카인 억제효과와 세포독성 효과 평가
BALB/c 백그라운드를 갖는 SKG 마우스(7~8주령 수컷)(Department of Experimental Immunology, World Premier International Immunology Frontier Research Center, Osaka University)로부터 수득한 비장세포를 5x106씩 6-well plate에 5% RPMI 배지로 심은 후, STX0119(20uM, 24hrs)의 전처리 후 IL-6 (20ng/ml, 1hr) 자극에 따른 STAT3의 인산화 억제활성을 웨스턴 블롯팅을 통해 확인하였다(도 1의 A). 대조군으로 부형제만 처리하였다. 우선 비장세포로부터 세포 용해물을 수득하여 단백질 분해물을 얻은 후, p-STAT3 tyr 705(mouse, cell signaling), total STAT3(mouse, cell signaling) 및 beta-actin(mouse, santacruz)의 항체를 각각 사용하여 웨스턴 블롯팅을 수행하였다.
또한 SKG mice의 비장세포에 anti-CD3자극(0.5μg/mL)과 함께 STX0119의 처리에 따른 IL-17 발현 및 Th17 억제를 ELISA와 FACS로 확인하였다(도 1의 B 및 D).
구체적으로, 특이 항-mIL-17 모노클로날 항체를 96-well plate에서 비장세포의 배양 상청액과 함께 밤새 4℃에서 인큐베이션한 후, 1% 우혈청 알부민 및 0.05% Tween 20으로 plate를 block하였다. 그런 다음 세포 상청액 및 표적 특이 mIL-17 재조합체를 plate에 첨가한 후 실온에서 2시간 동안 인큐베이션하고, 비오틴화 특이 항-mIL-17 폴리클로날 항체를 첨가하고 다시 실온에서 2시간 동안 인큐베이션하였다. Extravidin-alkaline phosphate(Sigma Aldrich, MO, USA)를 첨가한 후 405 nm에서의 흡광도를 ELISA microplate reader(Molecular Devices)를 이용하여 측정하였다. FACS는 FACSCalibur apparatus(BD Biosciences, MA, USA)를 이용하여 측정한 후 FlowJo software(Tree Star, Ashland, OR, USA)를 이용하여 분석하였다.
또한, SKG mice의 비장세포를 2x105씩 96-well plate에 5% RPMI 배지로 심은 후, STX0119에 의한 세포독성평가를 MTT를 이용해 확인한 결과를 도 1의 C로 나타냈다.
도 1에서 볼 수 있는 바와 같이, STX0119에 의해 STAT3 인산화는 억제되고 염증성 인자들의 발현 및 병인 T세포의 발현도 같이 억제되는 것을 확인하였다. 그러나 이 약물에 의한 세포독성은 관찰되지 않았다. 따라서 STX0119의 항염증성 효과를 in vitro assay로 입증하였다.
제조예 1 : 류마티스 관절염 동물 모델의 제조
BALB/c 백그라운드를 갖는 SKG 마우스(7~8주령 수컷)(Department of Experimental Immunology, World Premier International Immunology Frontier Research Center, Osaka University) 10마리에 Zimosan A(Sigma, St Louis, MO, USA) 용액(PBS에 현탁된 용액)을 2 mg/mice의 농도로 복강내 투여하여 류마티스 관절염 동물 모델을 유도하였다.
실시예 2 :류마티스 관절염 동물 모델에서의 류마티스 관절염 개선 효과
제조예 1의 류마티스 관절염 동물 모델에게 STX0119(5mg/kg) 및 DMSO(vehicle; 대조)를 1일 1회 경구 투여한 후 관절염 유도 59일째에 희생시켜 류마티스 관절염 개선 효과를 평가하였다.
질병발달 억제평가 및 자가항체 발현 억제 효과
상기 희생된 마우스 관절을 10% 포름안데히드로 고정시키고 10% EDTA 내에서 칼슘을 제거한 후 파라핀 왁스 내에 넣은 후 H&E(hematoxylin and eosin) 염색하여 공지된 기준(Camps M, Ruckle T, Ji H, Ardissone V, Rintelen F, Shaw J, et al. Blockade of PI3Kgamma suppresses joint inflammation and damage in mouse models of rheumatoid arthritis. Nat Med 2005;11:936-943)에 따라 염증을 1부터 4까지로 점수화하였다(도 2의 A). 0은 염증이 없는 상태이다.
또한, 류마티스 관절염 모델 마우스의 혈청을 채취한 뒤, 전체 IgG를 ELISA로 측정하여 STX0119에 의한 자가항체 발현 억제를 확인한 결과를 도 2의 B로 나타냈다.
도 2에서 볼 수 있는 바와 같이, STX0119가 주입된 관절염 마우스 모델의 경우, 관절염 지수가 대조군 대비 유의적으로 감소하여 관절염 치료 효과가 유도될 수 있는 것으로 나타났다. 이러한 마우스의 혈청에서 auto-antibody 생성량이 STX0119가 주입된 마우스에서 유의적으로 감소되었다. 따라서 STX0119가 STAT3를 효과적으로 억제할 수 있는 활성이 있어 류마티스 관절염과 같은 STAT3 매개 질환을 효과적으로 치료할 수 있음을 알 수 있다.
염증 및 연골파괴 지수 평가
상기 희생된 마우스 관절을 4% 파라포름안데히드로 고정시키고 EDTA 내에서 칼슘을 제거한 후 파라핀 내에 넣었다. 조직 섹션(7μm)을 H&E(hematoxylin and eosin) 염색하였다. 이 조직 섹션을 크실렌으로 탈왁스화시키고 알코올로 탈수시켰다. Endogenous peroxidase activity을 메탄올 및 3% H2O2로 ??칭하였다. Vectastain ABC kit(Vector Laboratories, Burlingame, CA, USA)를 이용하여 Immunohistochemistry(IHC)를 실시하였다. 조직을 일차 항-IL-17, 항-IL-21(R&D systems, NY, USA), 및 항-IL-6 항체(Santa Cruz Biotechnology Inc., Santa Cruz, CA, USA)와 함께 밤새 4℃에서 인큐베이션한 후, 이차 항체 및 treptavidin-peroxidase complex로 1시간 동안 비오틴화하였다. DAB chromogen(DAKO, Carpinteria, CA, USA)을 이용하여 발색시켰다. 이들 섹션을 hematoxylin으로 counterstrain하였으며 Olympus photomicroscope(Tokyo, Japan)로 사진촬영하여 도 3에 나타냈다.
도 3의 A는 관절염 증상의 개선 정도를 Hematoxylin and eosin stain (H&E)로 분석한 결과 (joint inflammation, bone damage)를 나타낸 것이고 도 3의 B는 마우스 관절에서 Immunohistochemistry(IHC)로 IL-6, -17, -21의 발현 억제를 확인한 결과를 나타낸 것이다. STX0119가 주입된 관절염 마우스 모델의 경우, 염증 및 연골파괴 지수가 대조군 대비 유의적으로 감소하여 관절염 치료 효과를 보일 수 있는 것으로 나타났다. 이러한 마우스의 관절조직에서 염증성 사이토카인의 양이 STX0119가 주입된 마우스에서 유의적으로 감소되었다. 따라서 STX0119가 항염작용을 효과적으로 나타낼 수 있는 활성이 있어 류마티스 관절염과 같은 만성염증질환을 효과적으로 치료할 수 있음을 알 수 있다.
공초점 현미경 관찰
관절염 유도 후 35일째에 마우스 비장 조직을 수득하여 PE-conjugated anti-CD4, FITC-conjugated anti-forkhead box P3(Foxp3), APC-conjugated anti-CD25, FITC-conjugated anti-IL-17, FITC-conjugated anti-pSTAT3(Y705), 및FITC-conjugated anti-pSTAT3(S727)(eBiosciences, San Diego, CA, USA)로 염색하였다. 염색된 섹션을 Zeiss microscope(LSM 510 Meta; Carl Zeiss, Oberkochen, Germany)를 이용하여 시각화시켰다(도 4).
도 4의 A는 마우스의 비장에서 Th17 (CD4+IL-17+)의 억제 및 Treg (CD4+CD25+Foxp3+)의 유도를 공초점 현미경 관찰을 통해 확인한 결과를 나타낸 것이고, 도 4의 B는 마우스의 비장에서 CD4+ T 세포에서의 p-STAT3의 발현 억제 효과를 공초점 현미경 관찰을 통해 확인한 결과를 나타낸 것이다. STX0119가 주입된 관절염 마우스 모델의 경우, 병인 Th17 및 p-STAT3 발현이 대조군 대비 유의적으로 감소한 반면, 면역억제반응을 유도하는 Treg 세포의 발현이 증가함으로써 관절염 치료 효과를 보일 수 있는 것으로 나타났다. 따라서 STX0119가 항염작용을 효과적으로 나타낼 수 있는 활성이 있어 류마티스 관절염과 같은 만성염증질환을 효과적으로 치료할 수 있음을 알 수 있다.
flow cytometry 측정 결과
비장세포를 D4에 대항하는 fluorescing antibody인, IFN-γ, IL-4, IL-6, IL-10 및 IL-17의 다양한 조합으로 면역염색시켰다. IFN-γ(BD Biosciences, MA, USA)에 대항하는 항체, IL-17, 및 Foxp3(eBioscience)와 함께 인큐베이션한 후, GolgiSTOP(BD Biosciences, MA, USA)의 존재 하에서 4시간 동안 phorbol myristate acetate (25 ng/L) 및 ionomycin(250 ng/mL)으로 재-자극시켜 세포내 사이토카인을 분석하였다. 세포내 염색은 kit(eBioscience, CA, USA)로 실시하고, flow cytometry는 FACSCalibur apparatus(BD Biosciences, MA, USA)를 이용하여 실시항였다. 모든 데이터는 FlowJo software(Tree Star, Ashland, OR, USA)를 사용하여 분석하였다.
도 5는 비장에서 IL-6 및 IL-17을 발현하는 세포 억제(A) 및 IL-10을 발현하는 세포(B)를 FACS로 확인한 결과를 나타낸 것이다. STX0119가 주입된 관절염 마우스 모델의 경우, 염증성 사이토카인을 분비하는 세포 비율이 대조군 대비 유의적으로 감소했으나, 항염증성 사이토카인의 발현억제는 나타나지 않음으로써, STX0119에 의한 관절염 치료 효과가 나타날 수 있는 것으로 나타났다. 따라서 STX0119가 항염작용을 효과적으로 나타낼 수 있는 활성이 있어 류마티스 관절염과 같은 만성염증질환을 효과적으로 치료할 수 있음을 알 수 있다.
실시예 3 : STX0119에 의한 이식 거부반응 억제 효과
STX0119가 이식 후 거부반응을 억제할 수 있는지를 확인하기 위해서 시험관내(in vitro)에서 96 well에 각 well 당 1x105개의 정상 수여자(Balb/c, responder)의 CD4 T 세포와 1x105개의 방사선으로 조사시킨 수여자(동종동형) 또는 공여자(C57BL/6, stimulator, 동종이형) 유래 T 세포를 제거하고, 비장세포를 넣고 혼합 배양시켰다. 이때 STX0119을 농도별로 처리하지 않거나 처리한 후 함께 72시간 배양하였다. 실험종료 16시간 전에 3H Thymidine을 처리하여 세포의 증식 정도를 b counter를 이용하여 3H Thymidine의 양을 측정하고 그 결과를 도 6에 나타냈다. 도 6에서 볼 수 있는 바와 같이, STX0119에 의한 거부반응 억제 효과(Mixed Lymphocyte Reaction)가 있음을 확인하였으며, STX0119는 T 세포의 이식 후 거부반응을 효과적으로 억제할 수 있다는 사실을 알 수 있다.
실시예 4: LLL12에 의한 STAT3 activity 억제 효과
STAT3 reporter vector로 luciferase assay를 진행하였다. STAT3는 HEK293 cell을 60mm dish에 seeding하여 안정화된 다음날 transfection하였다. 다음날 cell을 뜯어 96 well plate에 1x104씩 seeding 후 안정화 된 다음날 약물 처리를 하여 48시간 동안 배양한 후 luciferase assay를 진행하였다.
STAT3 reporter는 hela cell에 형질전환된 stable cell line이며 renilla가 들어가 있지 않아 HEK293과 같은 방법으로 60mm dish에 seeding 후 renilla vector만 transfection하였다. 대조로서 empty vector cell line이 없기 때문에 hela cell을 사용하였다.
도 7로부터 LLL12 가 Hela 세포주에서 STAT3의 resposibility를 떨어뜨림을 확인할 수 있었다.
실시예 5: LLL12에 의한 염증성 사이토카인의 억제 효과
면역염증 질환 환자의 말초단핵구(PBMC) 세포를 분리한 후 LLL12를 2시간 전처리하고 3일간 배양하였다. 배양물로부터 sup을 분리한 후 IL-17 ELISA를 진행하고 그 결과를 도 8에 나타냈다. 도 8로부터 antiCD3 자극조건에서 IL-17이 LLL12에 의해서 억제됨을 확인할 수 있었으며, 이는 LLL12에 의한 염증성 사이토카인 억제 효과를 입증하는 것이다.
실시예 6: LLL13 및 LLL12에 의한 염증성 사이토카인의 억제 효과
말초단핵구(PBMC) 세포에서의 염증성 사이토카인 억제
면역염증 질환 환자의 말초단핵구(PBMC) 세포를 분리한 후 LLL3 및 LLL12를 각각 2시간 전처리하고 3일간 배양하였다. 배양물로부터 sup을 분리한 후 IFN-γ ELISA를 진행하고 그 결과를 도 9에 나타냈다. 도 9로부터 antiCD3 자극조건에서 IFN-γ가 LLL3 및 LLL12에 의해서 억제됨을 확인할 수 있었으며, 이는 LLL3 및 LLL12에 의한 염증성 사이토카인 억제 효과를 입증하는 것이다.
환부 세포에서의 염증성 사이토카인 억제
면역염증 질환 환자의 활막세포액에서 세포를 분리한 후 LLL3 및 LLL12를 각각 2시간 전처리하고 3일간 배양하였다. 배양물로부터 sup을 분리한 후 IFN-γ ELISA 및 TNF-a ELISA를 진행하고 그 결과를 각각 도 10 및 11에 나타냈다. 도 10 및 도 11로부터 antiCD3 자극조건에서 IFN-γ 및 TNF-a가 LLL3 및 LLL12에 의해서 억제됨을 확인할 수 있었으며, 이는 LLL3 및 LLL12에 의한 염증성 사이토카인 억제 효과를 입증하는 것이다.
실시예 7: LLL13 및 LLL12에 의한 이식 거부 반응 억제 효과
이식 후 거부반응을 억제할 수 있는지를 확인하기 위해서 시험관내(in vitro)에서 96 well에 각 well 당 1x105개의 정상 수여자(Balb/c, responder)의 CD4 T 세포와 1x105개의 방사선으로 조사시킨 수여자(동종동형) 또는 공여자(C57BL/6, stimulator, 동종이형) 유래 T 세포 제거한 후 비장세포를 넣고 혼합 배양시켰다. 이때 LLL3와 LLL12를 각각 농도별로 처리하지 않거나 처리한 후 함께 72시간 배양하였다. 실험종료 16시간 전에 3H Thymidine을 처리하여 세포의 증식 정도를 b counter를 이용하여 3H Thymidine의 양을 측정하고 그 결과를 도 12에 나타냈다. 도 12에서 볼 수 있는 바와 같이, LLL3 및 LLL12에 의한 거부반응 억제 효과(Mixed Lymphocyte Reaction)가 있음을 확인하였으며, LLL3 및 LLL12는 T 세포의 이식 후 거부반응을 효과적으로 억제할 수 있다는 사실을 알 수 있다.
이제까지 본 발명에 대하여 그 바람직한 실시예들을 중심으로 살펴보았다. 본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자는 본 발명이 본 발명의 본질적인 특성에서 벗어나지 않는 범위에서 변형된 형태로 구현될 수 있음을 이해할 수 있을 것이다. 그러므로 개시된 실시예들은 한정적인 관점이 아니라 설명적인 관점에서 고려되어야 한다. 본 발명의 범위는 전술한 설명이 아니라 특허청구범위에 나타나 있으며, 그와 동등한 범위 내에 있는 모든 차이점은 본 발명에 포함된 것으로 해석되어야 할 것이다.
Claims (5)
- STAT3(Signal transducer and activator of transcription 3) 억제제를 유효성분으로 포함하는 류마티스 관절염 및 이식거부질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물로써,
상기 STAT3 억제제는 STX0119, LLL3, LLL12로 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 것인, 조성물. - 삭제
- 제 1 항에 있어서,
상기 STAT3 억제제는 0.1μM 내지 1000μM의 농도로 포함되는 것인 조성물. - 삭제
- STAT3(Signal transducer and activator of transcription 3) 억제제를 유효성분으로 포함하는 류마티스 관절염 및 이식거부질환 예방 또는 개선용 건강기능성 식품 조성물로써,
상기 STAT3 억제제는 STX0119, LLL3, LLL12로 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 것인, 조성물.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR1020160128864A KR102446154B1 (ko) | 2016-10-06 | 2016-10-06 | Stat３ 억제제를 유효성분으로 포함하는 면역질환 또는 염증성질환 예방 또는 치료용 약학적 조성물 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR1020160128864A KR102446154B1 (ko) | 2016-10-06 | 2016-10-06 | Stat３ 억제제를 유효성분으로 포함하는 면역질환 또는 염증성질환 예방 또는 치료용 약학적 조성물 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| KR20180038156A KR20180038156A (ko) | 2018-04-16 |
| KR102446154B1 true KR102446154B1 (ko) | 2022-09-22 |
Family
ID=62082053
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| KR1020160128864A KR102446154B1 (ko) | 2016-10-06 | 2016-10-06 | Stat３ 억제제를 유효성분으로 포함하는 면역질환 또는 염증성질환 예방 또는 치료용 약학적 조성물 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| KR (1) | KR102446154B1 (ko) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR20200093465A (ko) * | 2019-01-28 | 2020-08-05 | 가톨릭대학교 산학협력단 | Mls-stat3를 포함하는 면역질환의 예방 또는 치료용 조성물 |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR101705412B1 (ko) | 2014-06-17 | 2017-02-09 | 가톨릭대학교 산학협력단 | Stat3 억제제가 처리된 간엽줄기세포를 유효성분으로 포함하는 면역질환의 예방 또는 치료용 조성물 |
-
2016
- 2016-10-06 KR KR1020160128864A patent/KR102446154B1/ko active IP Right Grant
Non-Patent Citations (4)
| Title |
|---|
| Anticancer Research, 34, pp.6537-6546(2014) 1부* |
| British Journal of Cancer, 100, pp.106-112(2009) 1부* |
| International Immunology, 23(11), pp.701-712(2011) 1부* |
| The Journal of Immunology, 184, pp.764-774(2010) 1부* |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| KR20180038156A (ko) | 2018-04-16 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Kanchanatawan et al. | Add-on treatment with curcumin has antidepressive effects in Thai patients with major depression: results of a randomized double-blind placebo-controlled study | |
| Kim et al. | The flavonoid luteolin prevents lipopolysaccharide‐induced NF‐κB signalling and gene expression by blocking IκB kinase activity in intestinal epithelial cells and bone‐marrow derived dendritic cells | |
| Epstein et al. | Curcumin suppresses p38 mitogen-activated protein kinase activation, reduces IL-1β and matrix metalloproteinase-3 and enhances IL-10 in the mucosa of children and adults with inflammatory bowel disease | |
| Patel et al. | Chromatin remodeling resets the immune system to protect against autoimmune diabetes in mice | |
| Zwerina et al. | Anti IL‐17A therapy inhibits bone loss in TNF‐α‐mediated murine arthritis by modulation of the T‐cell balance | |
| Huang et al. | Myricetin possesses anthelmintic activity and attenuates hepatic fibrosis via modulating TGFβ1 and Akt signaling and shifting Th1/Th2 balance in Schistosoma japonicum-infected mice | |
| Kwak et al. | Umbelliferone prevents lipopolysaccharide-induced bone loss and suppresses RANKL-induced osteoclastogenesis by attenuating Akt-c-Fos-NFATc1 signaling | |
| Chuang et al. | Atractylodin suppresses dendritic cell maturation and ameliorates collagen-induced arthritis in a mouse model | |
| Cheon et al. | Stauntonia hexaphylla (Lardizabalaceae) leaf methanol extract inhibits osteoclastogenesis and bone resorption activity via proteasome-mediated degradation of c-Fos protein and suppression of NFATc1 expression | |
| Xue et al. | Ginsenoside Rc alleviates myocardial ischemia-reperfusion injury by reducing mitochondrial oxidative stress and apoptosis: Role of SIRT1 activation | |
| Paudel et al. | Eckols reduce dental pulp inflammation through the ERK 1/2 pathway independent of COX‐2 inhibition | |
| KR102446154B1 (ko) | Stat３ 억제제를 유효성분으로 포함하는 면역질환 또는 염증성질환 예방 또는 치료용 약학적 조성물 | |
| WO2008047880A1 (fr) | Agent thérapeutique pour la polyarthrite rhumatoïde | |
| CN107438433B (zh) | 含2-甲氧基-4-(3-(4-甲氧基苯基)丙-1-烯-1-基)苯酚作为活性成分的防治关节炎或炎性疾病的药物组合物 | |
| KR101564325B1 (ko) | 지방유래줄기세포에 t항원을 도입한 adsc-t 세포의 배양액을 유효성분으로 포함하는, 염증질환의 예방 또는 치료용 조성물 | |
| JPWO2006038656A1 (ja) | アレルギー抑制剤 | |
| US10030226B2 (en) | Induced regulatory T cell and use thereof | |
| CA3065332A1 (en) | Garcinol compositions for therapeutic management of endoplasmic reticulum stress | |
| KR101705253B1 (ko) | 세룰레닌 또는 세룰레닌 유도체를 유효성분으로 함유하는 염증 질환 예방 또는 치료용 약학 조성물 | |
| KR20170141914A (ko) | 베르바민을 유효성분으로 포함하는 면역질환의 예방 또는 치료용 조성물 | |
| JP4417273B2 (ja) | 精子活性化剤および精子不活性化剤 | |
| Mei et al. | Aucuboside inhibits the generation of Th17 cells in mice colitis | |
| Gao et al. | Iminosugar derivative WGN-26 suppresses acute allograft rejection via inhibiting the IFN-γ/p-STAT1/T-bet signaling pathway | |
| JP2006282639A (ja) | プロスタグランジン産生阻害剤及び抗炎症剤 | |
| Errachid et al. | A comprehensive review of the influence of Epigallocatechin gallate on Sjögren's syndrome associated molecular regulators of exocytosis |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| E902 | Notification of reason for refusal | ||
| E701 | Decision to grant or registration of patent right |