KR102427097B1 - 항-tnf-알파 항체 요법을 받은 건선 환자의 치료 방법 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 IL-17RA 길항제를 활성 성분으로 포함하는, 항-TNF-알파 항체가 투여된 건선 환자에게 투여되는 농포성 건선 또는 건선성 홍피증 치료제, 및 IL-17RA 길항제를 활성 성분으로 포함하는, 항-TNF-알파 항체로 치료할 수 없는 건선 환자에게 투여되는 건선 치료제에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 항-TNF-알파 항체가 투여된 건선 환자에게 IL-17RA 길항제를 투여하는 것을 포함하는, 농포성 건선 또는 건선성 홍피증의 치료 방법; 및 항-TNF-알파 항체로 치료할 수 없는 건선 환자에게 IL-17RA 길항제를 투여하는 것을 포함하는, 건선의 치료 방법에 관한 것이다.
Description
본 발명은 IL-17RA 길항제를 활성 성분으로 포함하는, 항-TNF-알파 항체가 투여된 건선 환자에게 투여되는 농포성 건선 또는 건선성 홍피증 치료제, 및 IL-17RA 길항제를 활성 성분으로 포함하는, 항-TNF-알파 항체로 치료할 수 없는 건선 환자에게 투여되는 건선 치료제에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 항-TNF-알파 항체가 투여된 건선 환자에게 IL-17RA 길항제를 투여하는 것을 포함하는, 농포성 건선 또는 건선성 홍피증의 치료 방법; 및 항-TNF-알파 항체로 치료할 수 없는 건선 환자에게 IL-17RA 길항제를 투여하는 것을 포함하는, 건선의 치료 방법에 관한 것이다.
시토카인의 과다생산은 건선, 건선 관절염 및 천식을 포함한 다수의 염증성 자가면역 질환의 발병에 기여한다. 시토카인의 인터루킨 (IL)-17 패밀리는 다음 명칭을 갖는 6개의 패밀리 멤버로 이루어진다: IL-17A, IL-17B, IL-17C, IL-17D, IL-25 (IL-17E로도 알려짐), 및 IL-17F. 인터루킨-17A, IL-17F 및 IL-17A/F는 IL-17을 생산하는 T 헬퍼 세포 (Th17) 및 자가면역 질환 모델에서 염증 반응에 기여하는 것으로 밝혀진 선천 면역 세포에 의해 생산되는 특징적인 염증유발 (proinflammatory) 시토카인이다 (NPL 1-6).
인터루킨-17A, IL-17F 및 IL-17A/F는 조직 염증 및 파괴를 촉진하는 상피 세포, 내피 세포 및 섬유아세포로부터 염증유발 매개체의 유도; 호중구의 증식, 성숙 및 화학주성; 및 수지상 세포의 성숙을 포함하는 다면발현 (pleiotropic) 활성을 갖는다 (NPL 7, 8).
인터루킨-25는 상피 세포, T-헬퍼 2 (Th2) 세포, 호산구 및 호염기구에 의해 생성되고, 천식과 같은 Th2 유형 염증성 병상과 더 자주 연관된다 (NPL 9-11). 인터루킨-17C는 또한 상피 세포에 의해 생성되고, 이 시토카인의 생물학적 활성이 탐구되고 있지만, IL-17A 및 IL-17F의 활성과 유사한 것으로 보인다 (NPL 12).
인터루킨-17RA는 섬유아세포, 상피 세포 및 단핵구를 포함하나 이로 제한되지 않는 폭넓게 다양한 종류의 세포에서 발견되는 타입 I 트랜스멤브레인 수용체이다 (NPL 13). 인터루킨-17A, IL-17F, IL-17A/F, IL-17C 및 IL-25는 IL-17RA에 결합함으로써 세포 반응을 자극한다. 인터루킨-17A, IL-17F 및 IL-17A/F는 이형체 (heteromeric) IL-17RA/IL-17RC 복합체를 통해 신호를 보내고, IL-17C는 이형체 IL17RA/IL-17RE 복합체를 통해 신호를 보내고, IL-25는 이형체 IL17RA/IL-17RB 복합체를 통해 신호를 보낸다 (NPL 12, 14-17). 인터루킨-17RA 차단은 건선, 건선 관절염 및 천식을 포함하나 이로 제한되지 않는 자가면역 및 염증성 질환과 관련된 염증 및 임상 증상을 억제하는 새로운 메카니즘을 나타낸다.
AM-14는 인간 IL-17RA에 결합하고 다양한 자가면역 질환 및 염증성 질환에 관여하는 IL-17A, IL-17F, IL-17A/F 이종이량체, 및 IL-25의 생물학적 활성을 차단하는 인간 CHO 세포 유래 IgG2 모노클로날 항체이다 (NPL 18-20).
인용 목록
비 특허 문헌 (
NPL
)
NPL 1: Nat Rev Immunol. 2010;10:479-490
NPL 2: Cell. 2010;140:845-858
NPL 3: Nature Rev Immunol.2009;9(8):556-567
NPL 4: Immunity. 2008;28(4):454-67
NPL 5: J Exp Med. 2005;201(2):233-240
NPL 6: Nat Immunol. 2005;6(11):1133-1141
NPL 7: Immunity.2004;21:467-476
NPL 8: J Immunol. 1999;162(1):577-584
NPL 9: Immunological Rev. 2008;226:172-190
NPL 10: J Exp Med. 2007;204(8):1837-1847
NPL 11: Immunity. 2001;15:985-995
NPL 12: Nat Immunol.2011;12(12):1159-1166
NPL 13: Cytokine. 1997;9(11):794-800
NPL 14: Nat Immunol. 2011;12(12):1151-1158
NPL 15: J Immunol. 2008;181(6):4299-4310
NPL 16: J Immunol. 2008;181(4):2799-2805
NPL 17: J Immunol. 2006;177(1):36-39
NPL 18: Immunity. 2008;28(4):454-67
NPL 19: J. Allergy. Clin. Immunol. 2007;120(6):1324-31
NPL 20: J Immunol. 2005;175(1):404-12
발명의 개요
기술적 문제
본 발명의 목적은 IL-17RA 길항제를 활성 성분으로 포함하는, 항-TNF-알파 항체가 투여된 건선 환자에게 투여되는 농포성 건선 또는 건선성 홍피증 치료제, 및 IL-17RA 길항제를 활성 성분으로 포함하는, 항-TNF-알파 항체로 치료할 수 없는 건선 환자에게 투여되는 건선 치료제를 제공하는 것이다. 또한, 본 발명은 항-TNF-알파 항체가 투여된 건선 환자에게 IL-17RA 길항제를 투여하는 것을 포함하는, 농포성 건선 또는 건선성 홍피증의 치료 방법; 및 항-TNF-알파 항체로 치료할 수 없는 건선 환자에게 IL-17RA 길항제를 투여하는 것을 포함하는, 건선의 치료 방법을 제공하는 것이 의도된다.
문제 해결 방법
본 발명은 하기 (1) 내지 (34)에 관한 것이다.
(1) IL-17RA 길항제를 활성 성분으로 포함하는, 항-TNF-알파 항체가 투여된 건선 환자에게 투여되는 농포성 건선 또는 건선성 홍피증의 치료제.
(2) (1)에 있어서, 항-TNF-알파 항체가 아딜리무맙, 인플릭시맙, 세르톨리주맙 페골, 세르톨리주맙 및 골리무맙으로부터 선택되는 적어도 하나의 항체인 치료제.
(3) (1) 또는 (2)에 있어서, IL-17RA 길항제가 항-IL-17RA 항체 또는 그의 항체 단편인 치료제.
(4) (3)에 있어서, 항-IL-17RA 항체가 하기 a) 및 b)로부터 선택되는 것인 치료제:
a) 항체의 중쇄 가변 영역 (이하, VH로 칭함)의 상보성 결정 영역 (이하, CDR로 칭함) 1, CDR2 및 CDR3이 각각 서열식별번호(SEQ ID NO): 1, 2 및 3에 나타낸 아미노산 서열을 포함하고, 항체의 경쇄 가변 영역 (이하, VL로 칭함)의 CDR1, CDR2 및 CDR3이 각각 서열식별번호 4, 5 및 6에 나타낸 아미노산 서열을 포함하는 모노클로날 항체; 및
b) 항체의 VH가 서열식별번호: 7로 표시되는 아미노산 서열을 포함하고 항체의 VL이 서열식별번호: 8로 표시되는 아미노산 서열을 포함하는 모노클로날 항체.
(5) (1) 내지 (4) 중 어느 하나에 있어서, 치료제 투여 후 환자의 임상 총괄 평가 (이하, CGI로도 칭함)가 2 또는 1이 되는 것인 치료제.
(6) (1) 내지 (5) 중 어느 하나에 있어서, 치료제 투여 후 환자의 건선 영역 및 중증도 지수 (이하, PASI로 칭함) 점수가 치료제 투여 전의 점수보다 더 낮은 것인 치료제.
(7) IL-17RA 길항제를 활성 성분으로 포함하는, 항-TNF-알파 항체로 치료할 수 없는 건선 환자에게 투여되는 건선 치료제.
(8) (7)에 있어서, 항-TNF-알파 항체로 치료할 수 없는 환자가 항-TNF-알파 항체에 반응하지 않거나 또는 항-TNF-알파 항체에 대한 내약성이 불충분한 환자인 치료제.
(9) (7) 또는 (8)에 있어서, 항-TNF-알파 항체가 아달리무맙, 인플릭시맙, 세르톨리주맙 페골, 세르톨리주맙 및 골리무맙으로부터 선택되는 적어도 하나인 치료제.
(10) (7) 내지 (9) 중 어느 하나에 있어서, IL-17RA 길항제가 항-IL-17RA 항체 또는 그의 항체 단편인 치료제.
(11) (10)에 있어서, 항-IL-17RA 항체가 하기 a) 및 b)로부터 선택되는 것인 치료제:
a) 항체의 VH의 CDR1, CDR2 및 CDR3이 각각 서열식별번호: 1, 2 및 3에 나타낸 아미노산 서열을 포함하고, 항체의 VL의 CDR1, CDR2 및 CDR3이 각각 서열식별번호 4, 5 및 6에 나타낸 아미노산 서열을 포함하는 모노클로날 항체; 및
b) 항체의 VH가 서열식별번호: 7로 표시되는 아미노산 서열을 포함하고 항체의 VL이 서열식별번호: 8로 표시되는 아미노산 서열을 포함하는 모노클로날 항체.
(12) (7) 내지 (11) 중 어느 하나에 있어서, 건선이 심상성 건선, 관절병성 건선 (psoriasis arthropica), 농포성 건선, 건선성 홍피증 및 물방울양 건선에서 선택된 적어도 하나의 건선인 치료제.
(13) (7) 내지 (12) 중 어느 하나에 있어서, 치료제 투여 후 환자의 CGI가 2 또는 1이 되는 것인 치료제.
(14) (7) 내지 (13) 중 어느 하나에 있어서, 치료제 투여 후 환자의 PASI 점수가 치료제 투여 전의 점수보다 더 낮은 것인 치료제.
(15) 항-TNF-알파 항체가 투여된 건선 환자에게 IL-17RA 길항제를 투여하는 것을 포함하는, 농포성 건선 또는 건선성 홍피증의 치료 방법.
(16) (15)에 있어서, 항-TNF-알파 항체가 아달리무맙, 인플릭시맙, 세르톨리주맙 페골, 세르톨리주맙 및 골리무맙으로부터 선택되는 적어도 하나인 방법.
(17) (15) 또는 (16)에 있어서, IL-17RA 길항제가 항-IL-17RA 항체 또는 그의 항체 단편인 방법.
(18) (17)에 있어서, 항-IL-17RA 항체가 하기 a) 및 b)로부터 선택되는 것인 방법:
a) 항체의 VH의 CDR1, CDR2 및 CDR3이 각각 서열식별번호: 1, 2 및 3에 나타낸 아미노산 서열을 포함하고, 항체의 VL의 CDR1, CDR2 및 CDR3이 각각 서열식별번호 4, 5 및 6에 나타낸 아미노산 서열을 포함하는 모노클로날 항체; 및
b) 항체의 VH가 서열식별번호: 7로 표시되는 아미노산 서열을 포함하고 항체의 VL이 서열식별번호: 8로 표시되는 아미노산 서열을 포함하는 모노클로날 항체.
(19) (15) 내지 (18) 중 어느 하나에 있어서, IL-17RA 길항제의 투여 후 환자의 CGI가 2 또는 1이 되는 것인 방법.
(20) (15) 내지 (19) 중 어느 하나에 있어서, IL-17RA 길항제 투여 후 환자의 PASI 점수가 길항제 투여 전의 PASI 점수보다 낮은 것인 방법.
(21) (15) 내지 (20) 중 어느 하나에 있어서, IL-17RA 길항제가 140 ㎎ 이상의 투여량으로 투여되는 것인 방법.
(22) (15) 내지 (21) 중 어느 하나에 있어서, IL-17RA 길항제가 140 ㎎ 또는 210 ㎎의 투여량으로 투여되는 것인 방법.
(23) (15) 내지 (22) 중 어느 하나에 있어서, IL-17RA 길항제가 제1일, 제1주 및 제2주에 140 mg 또는 210 mg의 투여량으로 투여되고, 이후에는 격주로 1회 투여되는 것인 방법.
(24) 항-TNF-알파 항체로 치료할 수 없는 건선 환자에게 IL-17RA 길항제를 투여하는 것을 포함하는 건선의 치료 방법.
(25) (24)에 있어서, 항-TNF-알파 항체로 치료할 수 없는 환자가, 항-TNF-알파 항체가 비효과적이거나 또는 항-TNF-알파 항체에 대한 내약성이 불충분한 환자인 방법.
(26) (24) 또는 (25)에 있어서, 항-TNF-알파 항체가 아달리무맙, 인플릭시맙, 세르톨리주맙 페골, 세르톨리주맙 및 골리무맙으로부터 선택되는 적어도 하나인 방법.
(27) (24) 내지 (26) 중 어느 하나에 있어서, IL-17RA 길항제가 항-IL-17RA 항체 또는 그의 항체 단편인 방법.
(28) (27)에 있어서, 항-IL-17RA 항체가 하기 a) 및 b)로부터 선택되는 것인 방법:
a) 항체의 VH의 CDR1, CDR2 및 CDR3이 각각 서열식별번호: 1, 2 및 3에 나타낸 아미노산 서열을 포함하고, 항체의 VL의 CDR1, CDR2 및 CDR3이 각각 서열식별번호 4, 5 및 6에 나타낸 아미노산 서열을 포함하는 모노클로날 항체; 및
b) 항체의 VH가 서열식별번호: 7로 표시되는 아미노산 서열을 포함하고 항체의 VL이 서열식별번호: 8로 표시되는 아미노산 서열을 포함하는 모노클로날 항체.
(29) (24) 내지 (28) 중 어느 하나에 있어서, 건선이 심상성 건선, 관절병성 건선, 농포성 건선, 건선성 홍피증 및 물방울양 건선에서 선택되는 적어도 하나인 방법.
(30) (24) 내지 (29) 중 어느 하나에 있어서, IL-17RA 길항제 투여 후 환자의 CGI가 2 또는 1이 되는 것인 방법.
(31) (24) 내지 (30) 중 어느 하나에 있어서, IL-17RA 길항제 투여 후 환자의 PASI 점수가 길항제 투여 전의 PASI 점수보다 더 낮은 것인 방법.
(32) (24) 내지 (31) 중 어느 하나에 있어서, IL-17RA 길항제가 140 ㎎ 이상의 투여량으로 투여되는 것인 방법.
(33) (24) 내지 (32) 중 어느 하나에 있어서, IL-17RA 길항제가 140 ㎎ 또는 210 ㎎의 투여량으로 투여되는 것인 방법.
(34) (24) 내지 (33) 중 어느 하나에 있어서, IL-17RA 길항제가 제1일, 제1주 및 제2주에 140 mg 또는 210 mg의 투여량으로 투여되고, 이후에는 격주로 1회 투여되는 것인 방법.
본 발명의 유용한 효과
본 발명은 IL-17RA 길항제를 활성 성분으로 포함하는, 항-TNF-알파 항체를 투여 한 건선 환자에게 투여되는 농포성 건선 또는 건선성 홍피증에 대한 치료제, 및 IL-17RA 길항제를 활성 성분으로 포함하는, 항-TNF-알파 항체로 치료할 수 없는 건선 환자에게 투여되는 건선 치료제를 제공할 수 있다. 또한, 본 발명은 항-TNF-알파 항체가 투여된 건선 환자에게 IL-17RA 길항제를 투여하는 것을 포함하는, 농포성 건선 또는 건선성 홍피증의 치료 방법; 및 항-TNF-알파 항체로 치료할 수 없는 건선 환자에게 IL-17RA 길항제를 투여하는 것을 포함하는 건선의 치료 방법을 제공할 수 있다.
도 1 (A 내지 C)은 항-TNF-알파 항체가 투여된 농포성 건선 환자에 대한 AM-14의 치료 효과를 보여준다. 수직축은 임상 총괄 평가를 나타내고, 수평축은 처음 AM-14 투여 이후의 기간 (주)을 나타낸다. (A) 내지 (C)는 각각 대상체 A 내지 C에 대한 결과이다.
도 2 (D 및 E)는 항-TNF-알파 항체를 투여한 농포성 건선 환자에 대한 AM-14의 치료 효과를 보여준다. 수직축은 임상 총괄 평가를 나타내고, 수평축은 최초 AM-14 투여 이후의 기간 (주)을 나타낸다. (D) 및 (E)는 각각 대상체 D 및 E에 대한 결과이다.
도 3은 항-TNF-알파 항체가 투여된 건선성 홍피증 환자에 대한 AM-14의 치료 효과를 보여준다. 수직축은 PASI 점수를 나타내고, 수평축은 최초 AM-14 투여 이후의 기간 (주)을 나타낸다. 투여 제0주는 또한 투여 제1일로 표시된다. 대상체 F, G 및 H에 대한 결과는 검정색 원, 플러스 및 마이너스 기호로 각각 실선으로 플로팅된다.
도 2 (D 및 E)는 항-TNF-알파 항체를 투여한 농포성 건선 환자에 대한 AM-14의 치료 효과를 보여준다. 수직축은 임상 총괄 평가를 나타내고, 수평축은 최초 AM-14 투여 이후의 기간 (주)을 나타낸다. (D) 및 (E)는 각각 대상체 D 및 E에 대한 결과이다.
도 3은 항-TNF-알파 항체가 투여된 건선성 홍피증 환자에 대한 AM-14의 치료 효과를 보여준다. 수직축은 PASI 점수를 나타내고, 수평축은 최초 AM-14 투여 이후의 기간 (주)을 나타낸다. 투여 제0주는 또한 투여 제1일로 표시된다. 대상체 F, G 및 H에 대한 결과는 검정색 원, 플러스 및 마이너스 기호로 각각 실선으로 플로팅된다.
실시양태의 설명
본 발명은 IL-17RA 길항제를 활성 성분으로 포함하는, 항-종양 괴사 인자-알파 (이하, "TNF-알파"로 칭함) 항체가 투여된 건선 환자에게 투여되는 농포성 건선 또는 건선성 홍피증에 대한 치료제; 및 IL-17RA 길항제를 활성 성분으로 포함하는, 항-TNF-알파로 치료할 수 없는 건선 환자에게 투여되는 건선 치료제에 관한 것이다 (이하에서, 치료제는 또한 "본 발명의 치료제"로 총칭될 것이다).
또한, 본 발명은 항-TNF-알파 항체가 투여된 건선 환자에게 IL-17RA 길항제를 투여하는 것을 포함하는, 농포성 건선 또는 건선성 홍피증의 치료 방법; 및 항-TNF-알파 항체로 치료할 수 없는 건선 환자에게 IL-17RA 길항제를 투여하는 것을 포함하는, 건선의 치료 방법에 관한 것이다 (이하에서, 치료 방법은 또한 "본 발명의 치료 방법"으로 총칭될 것이다).
항-TNF-알파 항체는 TNF-알파에 대한 항체라면, 본 발명에서 특별히 제한되지 않는다. 항-TNF-알파 항체는 바람직하게는 인간 TNF-알파에 대한 항체이다. 항-인간 TNF-알파 항체의 구체적인 예는 인플릭시맙, 아달리무맙, 세르톨리주맙 페골, 세르톨리주맙, 골리무맙 등을 포함한다.
건선은 만성 피부 질환이고, 임상 실무에서 건선은 증상 및 발현 부위에 따라 5 종류, 즉 심상성 건선, 관절병성 건선, 농포성 건선, 건선성 홍피증 및 물방울양 건선으로 분류된다. 심상성 건선은 피부 비후화를 동반한 피부 홍반, 명확한 경계 (플라크 (plaque)) 및 인설을 특징으로 한다. 관절병성 건선은 피부 등 이외에, 관절, 힘줄집, 힘줄 부착 부분 및 중축 골격을 무질서하게 만드는 만성 염증성 질환이다. 농포성 건선은 홍반에 농포라는 피부 발진이 형성되는 것을 특징으로 한다. 건선성 홍피증는 전신에 피부 발진이 나타나고, 홍조 또는 인설이 동반되는 것을 특징으로 한다. 물방울양 건선은 몸통, 및 다리와 팔에 직경이 1 cm인 작은 크기의 건선 발진이 존재한다는 것을 특징으로 한다.
본 발명과 관련된 건선의 예는 심상성 건선, 관절병성 건선 (건선성 관절병증으로도 불림), 농포성 건선, 건선성 홍피증, 물방울양 건선 등을 포함한다. 바람직한 것은 심상성 건선, 관절병성 건선, 농포성 건선 및 건선성 홍피증이다. 보다 바람직한 것은 중등도 내지 중증의 심상성 건선 및 관절병성 건선 및 농포성 건선 및 건선성 홍피증이다. 더 바람직한 것은 농포성 건선 및 건선성 홍피증이다. 본 발명에 관련된 건선은 상기 설명한 복수의 종류의 건선에 의해 악화된 것을 포함하고, 또한 손발톱 건선을 포함한다.
건선은 판상 건선을 수반하는 형태일 수 있고, 바람직하게는 중등도 내지 중증의 판상 건선을 포함하는 형태이다. 건선은 국소화되거나 전신에 걸쳐 발병할 수 있다. 국소화된 건선의 구체적인 예는 두피 건선 등을 포함한다. 판상 건선을 수반하는 건선은 주로 판상 건선을 수반하는 심상성 건선을 의미하고, 또한 판상 건선 외에 관절 증상을 수반하는 관절병성 건선을 포함한다.
농포성 건선은 농포가 광범위하게 나타나는 전신성 유형의 농포성 건선 또는 농포가 작은 범위에서 나타나는 국소성 유형의 농포성 건선일 수 있고, 전신성 유형의 농포성 건선이 바람직하다. 전신성 유형의 농포성 건선의 구체적인 예는 급성 전신성 농포성 건선, 전신성 농포성 건선, 환상 및 순환성 농포성 건선, 포진상 농가진, 무열성 포진상 농가진, 소아 및 영아 농포성 건선 등을 포함한다. 국소성 유형의 농포성 건선의 구체적인 예는 손발바닥 농포증, 연속 말단 피부염, 심상성 건선의 일시적 국소성 농포 형성 등을 포함한다.
본 발명의 치료제는 항-TNF-알파 항체를 투여한 건선 환자에서 농포성 건선 또는 건선성 홍피증의 중증도를 낮출 수 있는 약물을 의미한다. 또한, 본 발명의 치료제는 항-TNF-알파 항체로 치료할 수 없는 건선 환자에서 건선의 중증도를 낮출 수 있는 치료제를 의미한다.
본 발명의 치료 방법은 항-TNF-알파 항체를 투여한 건선 환자에서 농포성 건선 또는 건선성 홍피증의 중증도를 낮출 수 있는 방법을 의미한다. 또한, 본 발명의 방법은 항-TNF-알파 항체로 치료할 수 없는 건선 환자에서 건선의 중증도를 낮출 수 있는 치료 방법을 의미한다.
본 발명에서, "항-TNF-알파 항체가 투여된"이란 용어에 대해, 이것은 본 발명의 치료 방법에서 본 발명의 치료제 또는 IL-17RA 길항제가 환자에게 먼저 투여되기 전에 상기 항체가 환자에게 투여된다면, 항-TNF-알파 항체가 언제 투여되는지에 대해서는 특별히 제한되지 않는다. 항-TNF-알파 항체가 투여된 후, 본 발명의 치료제 또는 IL-17RA 길항제가 먼저 투여되기 전에 또 다른 약물이 투여될 수 있다.
항-TNF-알파 항체로 치료할 수 없는 건선 환자의 예는 항-TNF-알파 항체가 비효과적이거나 (1차 실패 또는 2차 실패) 또는 항-TNF-알파 항체가 건선 환자에게 투여될 때 내약성이 불충분한 환자를 포함한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "1차 실패"는 약물 효능이 1차 투여에서 불충분하다는 것을 의미하고, "2차 실패"는 투여된 약물의 효능이 연속 투여의 과정에서 약화된다는 것을 의미한다. 또한, "내약성 불충분"은 환자가 관용할 수 없는 정도의 심각한 부작용이 투여된 약물에 의해 발생한다는 것을 의미한다.
건선 증상의 개선은 공지된 방법을 사용하여 결정될 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 치료 방법에서 본 발명의 치료제 또는 IL-17RA 길항제 투여 전후의 각종 지표의 점수의 감소, 구체적으로는 건선 영역 및 중증도 지수 (이하, "PASI"로 칭함), 손발톱 건선 중증도 지수 (이하, "NAPSI"로 칭함), 건선 두피 중증도 지수 (이하, "PSSI"로 칭함), 또는 정적인 의사의 종합 평가 (이하, "sPGA"로 칭함)의 점수 감소; 건선 환자의 삶의 질 (이하, "QOL"로 칭함) 향상 등에 의해 결정될 수 있다.
PASI는 건선의 피부 증상의 중증도를 나타내고, [http://www.kyowa-kirin.co.jp/kayumi/kansen/jinjo_08.html]에 기재된 방법에 따라 측정할 수 있다. NAPSI는 손발톱 건선의 증상의 중증도를 나타내고, 문헌 [Rich et al., J. Am. Acad. Dermatol., vol. 49, number 2, p. 206-212 (2003)]에 기재된 방법에 따라 측정될 수 있다. PSSI는 두피 건선의 중증도를 나타내고, 문헌 [Leonardi et al., J. Engl. J. Med. 2012; 366: 1190-9]에 기재된 방법에 따라 측정될 수 있다. sPGA는 의사가 포괄적으로 평가한 피부 증상의 중증도를 나타내고, 문헌 [H.N. Viswanathan et al., Journal of Dermatological Treatment Posted online on July 31, 2014. (doi:10.3109/09546634.2014.943687)]에 기재된 방법에 따라 측정될 수 있다. QOL은 지표로서 DLQI를 사용하고, 문헌 [H.N. Viswanathan et al., Journal of Dermatological Treatment Posted online on July 31, 2014. (doi:10.3109/09546634.2014.943687)]에 기재된 방법에 따라 측정될 수 있다.
본 발명의 치료 방법에서 본 발명의 치료제 또는 IL-17RA 길항제의 효과는 길항제 최초 투여로부터 건선의 피부 증상의 변화를 4개의 기 [1: 관해, 2: 개선, 3: 변하지 않음, 4: 악화] 중 하나로 결정하고, 그 결과, 효과는 임상총괄 평가 (이하, CGI로 칭함)가 1 (관해) 또는 2 (개선)가 된다는 사실로부터 또한 확인될 수 있는 CGI에 평가된다.
또한, 상기 방법 외에, 본 발명의 치료제 또는 길항제 투여 전에 비해 투여 후에 중증도 정도 점수가 저하되는 등의 사실로부터 농포성 건선 증상의 개선이 확인될 수 있다. 중증도 정도 점수는 전신성 염증을 동반하여 환자의 피부 증상 (홍반, 농포, 부종) 및 검사 소견 (발열, 백혈구 수, 혈청 CRP 수준, 혈청 알부민 수준)의 평가를 점수화함으로써 얻은 점수이고, 중증도 정도 점수는 문헌 ["Clinical Practice Guideline 2010 for Pustular Psoriasis (generalized type): therapeutic strategy including incorporation of TNF-alpha inhibitor (Iwatsuki Keiji et al.)]"에 기재된 농포성 건선의 중증도 정도의 기준에 기초하여 계산될 수 있다.
구체적으로, 건선성 홍피증 증상의 개선의 예는 치료제 또는 길항제의 투여 전에 비해 투여 후의 PASI 점수의 감소 등을 포함한다. 보다 구체적으로, 건선성 홍피증 증상의 개선은 치료제의 투여 전에 비해 투여 후의 PASI 점수의 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90% 또는 100% 감소, 바람직하게는 100% 감소를 의미한다.
본원에서 사용되는 용어 투여는 단일 투여 또는 다중 투여 (이하, "연속 투여"로도 언급됨)를 의미할 수 있다. 또한, 투여 전후의 상기 설명된 건선의 중증도 정도를 나타내는 점수를 비교할 때, 1차 투여의 점수 및 단일 또는 다중 투여 후의 점수를 비교할 수 있거나, 연속 투여에서 적절한 두 지점 사이의 점수를 비교할 수 있다.
본 발명의 방법에서 본 발명의 치료제 및 IL-17RA 길항제의 투여량은 특별히 제한되지 않지만, 바람직하게는 70 mg 이상, 보다 바람직하게는 140 mg 이상, 가장 바람직하게는 210 mg 이상이다. 투여량은 치료제 또는 길항제의 연속 투여 동안 적절하게 증가 또는 감소될 수 있다.
치료제 및 길항제의 투여 간격은 특별히 제한되지 않는다. 구체적으로, 예를 들어, 치료제 및 길항제는 제1일 (이하, 제0주라고도 함), 제1주 및 제2주에 투여될 수 있고, 이후에는 격주로 1회 또는 4주마다 1회 투여될 수 있다. 투여 간격은 적절하게 연장되거나 단축될 수 있다.
치료제 및 길항제의 투여 기간은 특별히 제한되지 않는다. 구체적으로, 예를 들어, 치료제 및 길항제는 제1 투여 후 10, 20, 30, 40 또는 50주 동안, 또는 50주보다 긴 기간 동안 투여될 수 있고, 바람직하게는 50주 초과의 기간 동안 투여된다. 투여 기간에는 휴약 기간이 포함될 수 있다.
본 발명에서 IL-17RA는 특정 종으로 제한되지 않고, 바람직하게는 인간 IL-17RA이다. 본 발명에서 IL-17RA 길항제는 IL-17RA와 IL-17RA 리간드 (예컨대, IL-17A, IL-17F, IL-17A/F, IL-25 등) 사이의 상호작용을 억제한다면, 임의의 길항제일 수 있다. 구체적으로, 예를 들어, IL-17RA 길항제는 IL-17RA와 리간드의 결합을 억제하는 활성을 갖는 길항제, 리간드의 결합에 의해 개시되는 IL-17RA 활성화를 억제하는 활성을 갖는 길항제, 또는 이종이량체를 형성하는 수용체와 IL-17RA 사이의 회합을 억제하는 활성을 갖는 길항제일 수 있다.
IL-17RA 길항제는 예를 들어 소분자, 항체, 항체 단편, 항원 결합 단편, siRNA, 안티센스 올리고머 등을 포함하는 임의의 형태를 가질 수 있다. 바람직하게는, 길항제는 항체 또는 항체 단편이다.
IL-17RA 길항제로서의 항체의 구체적인 예는 항-IL-17RA 항체, 항-IL-17A 항체, 항-IL-17F 항체, 항-IL-17A/F 항체 및 항-IL-17E 항체를 포함한다. 항-IL-17RA 항체가 바람직하다.
본 발명에서 사용되는 항체는 모노클로날 항체 및 폴리클로날 항체 중 어느 하나일 수 있고, 바람직하게는 단일 에피토프에 결합하는 모노클로날 항체이다.
항체는 하이브리도마로부터 생산된 모노클로날 항체 또는 유전자 재조합 기술에 의해 생산된 유전자 재조합 항체일 수 있다. 유전자 재조합 항체의 예는 마우스 항체, 래트 항체, 인간 키메라 항체 (이하, 간단히 키메라 항체라고 칭함), 인간화 항체 [인간 상보성 결정 영역 (CDR)-이식 항체로도 불림] 및 인간 항체를 포함하고; 인간에서 면역원성을 감소시키기 위해서 키메라 항체, 인간화 항체 또는 인간 항체가 바람직하게 사용된다.
구체적으로, 본 발명의 모노클로날 항체는 하기 A) 및 B)로부터 선택되는 항체일 수 있다:
(A) 항체의 중쇄 가변 영역 (이하, VH로 칭함)의 CDR1, CDR2 및 CDR3이 각각 서열식별번호: 1, 2 및 3에 나타낸 아미노산 서열을 포함하고, 항체의 경쇄 가변 영역 (이하, VL로 칭함)의 CDR1, CDR2 및 CDR3이 각각 서열식별번호 4, 5 및 6에 나타낸 아미노산 서열을 포함하는 모노클로날 항체; 및
(B) 항체의 VH가 서열식별번호: 7로 표시되는 아미노산 서열을 포함하고 항체의 VL이 서열식별번호: 8로 표시되는 아미노산 서열을 포함하는 모노클로날 항체.
본 발명에서, 항체의 VH의 CDR1, CDR2 및 CDR3이 각각 서열식별번호: 1, 2 및 3에 나타낸 아미노산 서열을 포함하고 항체의 VL의 CDR1, CDR2 및 CDR3이 각각 서열식별번호: 4, 5 및 6에 나타낸 아미노산 서열을 포함하는 모노클로날 항체 또는 항체의 VH가 서열식별번호: 7에 나타낸 아미노산 서열을 포함하고 항체의 VL이 서열식별번호: 8로 표시되는 아미노산 서열을 포함하는 모노클로날 항체의 한 실시양태는 항-인간 IL-17RA 인간 모노클로날 항체 AMH14/AML14 (WO 2008/054603), 및 유전자 재조합 항-인간 IL-17RA 인간 항체 AM-14 (브로달루맙으로도 언급됨) 등을 포함한다.
본 발명에서, 모노클로날 항체는 단일 클론의 항체 생산 세포에서 분비되고 하나의 에피토프 (항원 결정자)만을 인식하는 항체를 의미하고, 모노클로날 항체를 구성하는 아미노산 서열 (1차 구조)은 균일하다.
에피토프는 모노클로날 항체가 결합을 위해 인식하는, 단일 아미노산 서열, 아미노산 서열로 이루어진 3차원 구조, 변형된 잔기, 예컨대 당 사슬, 당지질, 다당류 지질, 아미노기, 카르복실기, 인산, 황산과 결합된 아미노산 서열, 및 상기 변형된 잔기-결합된 아미노산 서열로 이루어진 3차원 구조를 의미한다. 3차원 구조는 천연 생성 단백질의 3차원 구조이고, 이것은 세포 내에서 또는 세포막에서 발현되는 단백질로 이루어진 3차원 구조를 의미한다.
본 발명에서, 항체 분자는 이뮤노글로불린 (이하, "Ig"로 칭함)으로도 불린다. 인간 항체는 분자 구조의 차이에 따라 IgA1, IgA2, IgD, IgE, IgG1, IgG2, IgG3, IgG4 및 IgM의 이소형으로 분류된다. 아미노산 서열에 있어서 서로 비교적 상동성이 높은 IgG1, IgG2, IgG3 및 IgG4를 총칭하여 IgG라 한다.
본 발명에서, 항체 분자는 중쇄 (이하, H-쇄로 언급됨) 및 경쇄 (이하, L-쇄로 언급됨)로 불리는 폴리펩티드로 이루어진다.
또한, H-쇄는 N 말단으로부터 VH 및 H-쇄 불변 영역 (CH로도 언급됨)으로 이루어지고, L-쇄는 N-말단으로부터 VL 및 L-쇄 불변 영역 (CL로도 언급됨)으로 이루어진다.
키메라 항체는 비인간 동물로 유래된 항체의 VH 및 VL 및 인간 항체의 CH 및 CL로 이루어진 항체를 의미한다. 그로부터 가변 영역이 유래되는 동물 종은 하이브리도마의 제조에 사용될 수 있는 동물이면 특별히 제한되지 않고, 예컨대 마우스, 래트, 햄스터, 토끼 등이다.
인간화 항체는 인간 항체의 VH 및 VL의 적절한 위치에 비인간 동물 항체로부터 유래된 VH 및 VL의 CDR을 이식함으로써 얻어지는 항체 (인간 CDR 이식 항체)이다.
인간 항체는 인체에 천연적으로 존재하는 항체를 의미하고, 또한 유전자 조작, 세포 공학 및 발생 공학의 최근의 발전된 기술에 기초하여 제조된 인간 항체 파지 라이브러리 또는 인간 항체 생산 트랜스제닉 동물로부터 얻은 항체를 포함한다.
본 발명에서, 항체 단편의 종류는 특별히 한정되지 않고, 이의 예는 Fab, Fab', F(ab')2, scFv, 디아바디, dsFv, CDR 함유 펩티드 등을 포함할 수 있다.
본 발명의 치료제는 IL-17RA 길항제만을 활성 성분으로 포함하는 것일 수 있지만, 대체로 1종 이상의 약리학상 허용되는 담체와 함께 혼합되고 제약 기술 분야에 잘 알려진 임의의 방법에 의해 제조되는 제약 제제로서 제공되는 것이 바람직하다. 제약 제제의 구체적인 예는 활성 성분으로서 140 mg/mL의 유전자 재조합 항-인간 IL-17RA 인간 항체 AM-14를 포함하고 첨가제로서 10 mmol/L의 L-글루탐산, 3% (w/v)의 L-프롤린 및 0.010% (w/v)의 폴리소르베이트 20 등으로 제제화된 제약 제제를 포함한다. 또한, 제약 제제는 140 mg/mL의 유전자 재조합 항-인간 IL-17RA 인간 항체 AM-14를 포함하고 첨가제로서 30 mmol/L의 L-글루탐산, 2.4% (w/v)의 L-프롤린 및 0.01% (w/v)의 폴리소르베이트 20을 추가로 포함하는, pH 4.8의 제약 제제를 포함한다. 제약 제제는 예를 들어 WO2011/088120에 설명된 방법에 의해 생산될 수 있다.
본 발명의 방법에서 투여되는 본 발명의 치료제 또는 IL-17RA 길항제의 투여 경로로서, 치료 동안 가장 효과적인 경로를 사용하는 것이 바람직하다. 투여 경로의 구체적인 예는 구강 내 또는 기도 내, 직장 내, 피하, 근육 내 또는 정맥 내 투여와 같은 경구 투여 또는 비경구 투여를 포함하고, 피하 또는 정맥 내 투여가 바람직하고, 피하 투여가 보다 바람직하다. 투여 형태의 예는 스프레이, 캡슐, 정제, 분말, 과립, 시럽, 에멀젼, 좌약, 주사제, 연고, 테이프 등을 포함하고, 주사가 바람직하다.
본 발명의 치료제 또는 IL-17RA 길항제의 투여 장치는 치료 동안 적절하게 선택될 수 있다. 그 예는 프리필드 주사기 (prefilled syringe) 및 자동주입기를 포함하지만, 장치는 이들 예로 제한되지 않는다.
실시예
1
일본에서 재조합 항-인간 IL-17RA 인간 항체 AM-14의 임상 3상 시험
일본에서 재조합 항-인간 IL-17RA 인간 항체 AM-14 (이하, "AM-14")의 임상 3상 시험 (이하, 단순히 "임상 시험"으로 언급됨)의 개요를 표 1에 제시한다. 표 2에 제시된 조건을 충족하는 농포성 건선 환자 또는 건선성 홍피증 환자를 임상 시험 대상체로 선정하고, 만성 투여 후 AM-14의 안전성 및 효능 등에 대해 평가하였다. 각각의 대상체에게 140 mg의 AM-14를 제1일, 제1주 및 제2주에, 이후에는 제50주까지 격주로 1회 투여하였다. 충분한 효과가 제4주에 얻어지지 않은 대상체에 대해, 투여량을 증가시키고, 210 mg의 AM-14를 제6주로부터 격주로 1회 투여하였다. 임상 시험은 투여 후 제52주에 종료하였다.
AM-14는 WO 2008/054603에 기재된 항체 가변 영역 아미노산 서열을 가졌고, 통상적인 방법을 사용하여 CHO 세포로부터 유래된 재조합 인간 항체로서 제조하였다.
| 적응증, 설계 | 투여량, 기간 | 등록 대상체 수 |
| 적응증; 전신성 농포성 건선 (GPP) 또는 건선성 홍피증 (PsE) 설계; 비대조 공개 연구 |
투여량; 140 mg (용량은 효능이 불충분한 경우 210 mg으로 증가될 수 있다) 기간; 50주 |
12명의 환자 (GPP), 18명의 환자 (PsE) |
| 연구에 적합한 연령: 18세 이상 |
| 연구에 적합한 성별: 남녀 모두 |
| 건강한 지원자 수용 여부: X |
| 기준 1) 포함 기준: - 대상체는 본 연구에 참여하기 위해 서면 정보 제공 동의서에 자발적으로 서명하였다. - 대상체는 농포성 건선 또는 건선성 홍피증으로 진단되었다. - 대상체는 적어도 하나의 사전 광선 요법 또는 전신 건선 요법을 받았거나, 조사자의 의견에 따라 광선 요법 또는 전신 건선 요법을 받을 후보자이었다. 2) 제외 기준: - 건선성 홍피증 대상체는 병변의 체표면적 (BSA)이 기준선에서 80% 미만이었다. - 물방울양 건선, 약물 유발 또는 약물에 의해 악화된 건선으로 진단된 대상체. - 건선에 대한 AM-14의 효과 평가를 저해하는, 스크리닝 방문시의 피부 병태의 증거 (예를 들어, 습진). - 대상체는 임의의 유효한 유해 사건에 대한 통상 용어 기준 (CTCAE) 등급 2 이상의 감염을 갖는다. - 대상체는 연구 프로토콜에서 규정되는 유의한 공동의 의학적 병태 또는 실험검사 이상을 갖는다. - 대상체는 최초 투여 14일 이내에 자외선 B (UVB) 요법 또는 최초 투여 28일 이내에 자외선 A (UVA) 요법을 사용하였다. - 대상체는 각각 최초 투여 1주, 2주, 8주 또는 12주 내에 에타네르셉트, 아달리무맙, 인플릭시맙 또는 우스테키누맙을 사용하였다. - 대상체는 효능 결여에 의해 우스테키누맙 또는 다른 항-인터루킨 (IL)-23 생물제 요법을 중지하였다. - 대상체는 최초 투여 3개월 내에 생백신을 사용하였다. - 대상체는 항-IL-17 생물제 요법을 이전에 사용하였다. |
실시예
2
항-TNF-알파 항체를 투여한 농포성 환자에 대한 AM-14의 치료 효과
실시예 1의 임상 연구에 참여한 대상체 중 5명에게 항-TNF-알파 항체를 투여하였다. 이들 대상체에 대해 시간 경과에 따라 AM-14의 최초 투여로부터 건선의 피부 증상의 변화를 나타내는 임상 총괄 평가 (이하, CGI로 칭함)를 수행하였다. 얻어진 결과를 도 1 (A 내지 C), 도 2 (D 및 E)에 나타낸다. CGI는 의사가 결정한, 각각 관해, 개선, 변하지 않음 및 악화를 나타내는 1 내지 4의 척도로 제시하였다.
도 1 (A 내지 C), 도 2 (D 및 E)에 도시된 바와 같이, 항-TNF-알파 항체를 투여 한 5명의 농포성 환자 중 4명에게 AM-14를 50주 동안 투여할 수 있었고, 제52주의 CGI는 2 이하이었다. 상기 입증된 바와 같이, AM-14는 항-TNF-알파 항체가 투여된 농포성 환자에 대한 치료 효과를 갖는 것으로 밝혀졌다.
실시예
3
항-TNF-알파 항체로 치료될 수 없는 농포성 건선 환자에 대한 AM-14의 치료 효과
표 3은 실시예 2에서 조사된 5명의 대상체에서 건선 치료제 사용의 이력을 제시한다. 표 3에서 대상체 B 및 D는 건선 치료제를 제시된 순서로 사용하였다. 3명의 대상체 A, C, E는 AM-14 투여 직전까지 인플릭시맙을 사용하였다. 인플릭시맙 및 아달리무맙은 항-인간 TNF-알파 항체 (인플릭시맙은 키메라 항체이고, 아달리무맙은 인간화 항체임)이고, 우스테키누맙은 항-인간 IL-12/23p40 인간화 항체이다. 이들 건선 치료제는 모두 일본에서 승인되었다. 이들 약물의 사용 중지 이유는 투여 개시로부터 약물 효능이 불충분한 경우에는 "1차 실패"로, 연속 투여 과정에서 약물 효능이 약해질 때 "2차 실패"로 표 3에서 제시된다. 대상체가 효능 때문이 아니라, 대상체가 관용할 수 없는 정도의 심각한 부작용 때문에 약물 투여를 중단할 필요가 있는 환자는 표 3에 불충분한 내약성으로 기재되었다. AM-14는 제52주에 CGI가 2 또는 1일 때 치료상 효과적인 것으로 결정되고, CGI 점수가 2 및 1이 아닌 경우에는 효과가 없는 것으로 결정되었다.
| 대상체 | 투여된 건선 치료제 | 투여된 건선 치료제의 사용 중지 이유 |
AM-14의 치료 효과 |
| A | 인플릭시맙 | 1차 실패 | 있음 |
| B | 인플릭시맙 | 2차 실패 | 있음 |
| 아달리무맙 | 2차 실패 | ||
| 우스테키누맙 | 새로운 치료 시작 | ||
| C | 인플릭시맙 | 2차 실패 | 있음 |
| D | 인플릭시맙 | 불충분한 내약성 | 있음 |
| 우스테키누맙 | 병원 방문 중단 | ||
| 아달리무맙 | 불충분한 내약성 | ||
| E | 인플릭시맙 | 2차 실패 | 없음 (시험 동안 사용 중지) |
표 3에 나타낸 바와 같이, AM-14 투여는 인플릭시맙 또는 아달리무맙에 반응하지 않은 4명의 대상체 (A, B, C 및 E) (1차 실패 또는 2차 실패) 중 3명 (대상체 A, B 및 C)에서 치료 효과를 갖는 것으로 밝혀졌다. 대상체 D의 결과에서 볼 수 있듯이, AM-14는 50주 동안 연속 투여가 가능하고, 인플릭시맙 및 아달리무맙 투여에 의한 심각한 부작용을 겪고 인플릭시맙 및 아달리무맙에 대한 내약성이 불충분한 대상체에 대해서도 치료 효과를 나타내는 것으로 밝혀졌다.
이들 결과에 의해 입증된 바와 같이, 인플릭시맙 및 아달리무맙과 같은 항-TNF-알파 항체가 효과적이지 않거나 심각한 부작용을 야기하기 때문에 항-TNF-알파 항체로 치료할 수 없었던 농포성 건선을 가진 대상체에 대해, AM-14는 장기간에 걸쳐 연속적으로 투여될 수 있고 건선 증상을 개선할 수 있음이 밝혀졌다.
실시예
4
항-TNF-알파 항체를 투여한 건선성 홍피증 환자에 대한 AM-14의 치료 효과
실시예 1의 임상 시험에 참여한 3명의 건선성 홍피증 환자는 항-TNF-알파 항체 투여의 이력을 가지고 있었다. 이들 대상체에 대해 시간 경과에 따라 건선의 중증도의 척도인 PASI (Psoriasis and Severity Index) 점수를 측정하였다. 그 결과를 도 3에 제시한다. PASI 점수는 표 4에 제시된 평가 방법을 사용하여 계산되었다.
도 3에서 설명되는 바와 같이, PASI 점수는 투여 횟수가 증가함에 따라 각각의 대상체에서 감소하였다. PASI 점수는 각각 대상체 F, H, 및 G에서 최초 투여로부터 제10주, 제12주 및 제48주에 거의 0으로 감소하였다. 이러한 결과에 의해 입증된 바와 같이, AM-14는 항-TNF-알파 항체와 함께 투여된 건선성 홍피증 환자에 대한 치료 효과를 갖는 것으로 밝혀졌다.
표 5는 이들 3명의 대상체에 대한 건선 치료제의 사용 이력을 제시한다.
| 대상체 | 투여된 건선 치료제 | 투여된 건선 치료제의 사용 중지 이유 |
AM-14 치료 효과 |
| F | 아달리무맙 | 기타 (치료 계획의 변경) | 있음 |
| G | 인플릭시맙 | 불충분한 내약성 | 있음 |
| H | 아달리무맙 | 1차 실패 | 있음 |
| 우스테키누맙 | 기타 (경련성 발작) |
표 5는 표 3에서 사용한 것과 동일한 정의를 따른다. AM-14는 제52주의 PASI 점수가 각각의 환자에서 AM-14의 투여 전에 측정된 것보다 더 낮을 때 치료상 효과적인 것으로 결정되었다. 표 5에서 알 수 있듯이, AM-14는 아달리무맙에 반응하지 않은 환자 (대상체 H)에서도 치료상 효과적인 것으로 밝혀졌다. 심각한 부작용이 대상체 (대상체 G)에서 인플릭시맙의 투여에 의해 발생하고 대상체 G가 인플릭시맙에 대한 내약성이 불충분한 것으로 결정된 대상체인 경우에도, AM-14는 50주 동안 연속적으로 투여될 수 있었고, 치료 효과를 보였다.
이러한 결과에 의해 입증된 바와 같이, 인플릭시맙 및 아달리무맙과 같은 항-TNF-알파 항체가 작용하지 않거나 심각한 부작용을 유발하기 때문에 항-TNF-알파 항체로 치료할 수 없는 건선성 홍피증의 대상체에 대해, AM-14는 장기간에 걸쳐 연속적으로 투여될 수 있고 건선 증상을 개선할 수 있음이 밝혀졌다.
본 발명은 그의 특정 실시양태를 참고로 하여 상세히 설명되었지만, 본 발명의 취지 및 범위를 벗어나지 않으면서 다양한 변경 및 수정이 이루어질 수 있음은 관련 기술 분야의 통상의 기술자에게 명백할 것이다. 본원은 2014년 8월 26일 출원된 미국 특허 가출원 62/041,862를 기초로 하고, 이의 전체 내용은 본원에 참조로 포함된다. 본원에 인용된 모든 참고 문헌은 그 전체가 포함된다.
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서열식별번호: 1 - 인공 서열의 설명: AM-14_HCDR1의 아미노산 서열
서열식별번호: 2 - 인공 서열의 설명: AM-14_HCDR2의 아미노산 서열
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Claims (34)
- 항-IL-17RA 항체 또는 그의 항체 단편인 IL-17RA 길항제를 활성 성분으로 포함하고, 항-IL-17RA 항체가 하기 a) 및 b)로부터 선택되며, 항-TNF-알파 항체로 치료할 수 없는 건선 환자에게 투여되는 건선 치료제:
a) 항체의 VH의 CDR1, CDR2 및 CDR3이 각각 서열식별번호: 1, 2 및 3에 나타낸 아미노산 서열을 포함하고, 항체의 VL의 CDR1, CDR2 및 CDR3이 각각 서열식별번호 4, 5 및 6에 나타낸 아미노산 서열을 포함하는 모노클로날 항체; 및
b) 항체의 VH가 서열식별번호: 7로 표시되는 아미노산 서열을 포함하고 항체의 VL이 서열식별번호: 8로 표시되는 아미노산 서열을 포함하는 모노클로날 항체. - 제1항에 있어서, 항-TNF-알파 항체로 치료할 수 없는 환자가 항-TNF-알파 항체에 반응하지 않거나 또는 항-TNF-알파 항체에 대한 내약성이 불충분한 환자인 치료제.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 항-TNF-알파 항체가 아달리무맙, 인플릭시맙, 세르톨리주맙 페골, 세르톨리주맙 및 골리무맙으로부터 선택되는 적어도 하나인 치료제.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 건선이 심상성 건선, 관절병성 건선, 농포성 건선, 건선성 홍피증 및 물방울양 건선에서 선택된 적어도 하나의 건선인 치료제.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 치료제 투여 후 환자의 CGI가 2 또는 1이 되는 것인 치료제.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 치료제 투여 후 환자의 PASI 점수가 치료제 투여 전의 점수보다 더 낮은 것인 치료제.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 항-TNF-알파 항체로 치료할 수 없는 환자가, 항-TNF-알파 항체가 비효과적이거나 또는 항-TNF-알파 항체에 대한 내약성이 불충분한 환자인 치료제.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 치료제가 140 ㎎ 이상의 투여량으로 투여되는 것인 치료제.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 치료제가 140 ㎎ 또는 210 ㎎의 투여량으로 투여되는 것인 치료제.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 치료제가 제1일, 제1주 및 제2주에 140 mg 또는 210 mg의 투여량으로 투여되고, 이후에는 격주로 1회 투여되는 것인 치료제.
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