KR102398857B1

KR102398857B1 - 높은 단위 면적 당 질량을 갖는 신속 붕해성의 포말 웨이퍼

Info

Publication number: KR102398857B1
Application number: KR1020207000259A
Authority: KR
Inventors: 마르쿠스 뮐러; 마리우스 바우어; 미하엘 린
Original assignee: 에르테에스 로만 테라피-시스테메 아게
Priority date: 2017-06-07
Filing date: 2018-06-07
Publication date: 2022-05-16
Also published as: AU2018281944B2; US20200138714A1; WO2018224591A1; MX2019014738A; CA3064168A1; CA3064168C; AU2018281944A1; BR112019024798A2; KR20200013762A; DE102017112527A1; RU2019144316A; EP3634379A1; JP2022095893A; DE102017112527B4; CN110709064A; JP7471823B2; JP2020530433A; JP2024069308A; RU2019144316A3

Abstract

본 발명은, 체구 또는 체강에서 하나 이상의 활성 성분을 방출하기 위해 수성 환경에서 붕해되거나 용해되는 평면 투여 형태에 관한 것으로서, 상기 투여 형태는 캐비티를 갖는 고화된 포말 형태의 중합체 매트릭스, 및 하나 이상의 약학 활성 성분을 포함하고, 50 내지 350 g/m² 범위의 단위 면적 당 질량을 갖는다. 높은 단위 면적 당 질량 및 투여 동안 생성된 높은 활성 성분 적재량에도 불구하고, 상기 투여 형태는 종래의 필름 투여 형태와 비교하여 실질적으로 개선된 식미감을 특징으로 한다. 또한, 본 발명은 이러한 유형의 투여 형태의 제조 방법에 관한 것이다.

Description

높은 단위 면적 당 질량을 갖는 신속 붕해성의 포말 웨이퍼

본 발명은 활성 성분을 방출하기 위해 수성 환경에서 붕해되거나 용해되는 평면 투여 형태에 관한 것으로서, 이는 특히 상기 투여 형태에 의해 경구적으로 투여될 수 있고 베이스 물질로서 수용성 중합체를 기반으로 하는 매트릭스를 갖다. 특히, 본 발명은 웨이퍼(wafer) 형태의 모양을 갖는 것으로 기재된 유형의 투여 형태에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 이러한 투여 형태의 제조 방법에 관한 것이다.

구강 점막을 통해 활성 성분을 투여하기 위해, 구강에서 활성 성분을 방출하는 볼 또는 설하 정제가 일반적으로 사용된다. 구강 점막을 통한 활성 성분의 흡수는 다른 경구적 투여 형태와 비교하여 많은 장점(예를 들어 약제가 또한 연하 장애를 갖는 환자에게 경구적으로 투여될 수 있다는 사실, 효과가 위장 통과의 우회에 기인하여 신속하게 강력해진다는 사실, 및 활성 성분 이용률이 높다는 사실)을 제공한다.

평면의 웨이퍼-유사 투여 형태(웨이퍼로도 지칭됨)는 공지된 볼 및 설하 정제에 대한 대안적 투여 형태로 공지되어 있다.

예를 들어, US 5,529,782는 가용성 중합체 물질 또는 복합 폴리사카라이드로부터 형성된 신속하게 용해되는 필름 제품을 기술하며, 이는 대부분 피임약 투여를 위해 사용된다. 상기 필름 제품은 3 내지 4.5 mm의 두께를 가져야 하며, 상기 필름 제품이 투여 후 5 내지 60초 이내에 용해되도록 이의 가용성을 설정하는 것이 가능해야 한다. 또한, 상기 필름 제품은 기체에 의해 발포된 캐비티를 갖는 적층물 형태로 존재할 수 있다.

타액에 접촉시 신속하게 용해되는 의약 제품을 투여하기 위한 담체 물질이 EP 0450 141 B1에 공지되어 있다. 상기 담체 물질은 특히 단백질 및 폴리사카라이드를 기반으로 하는 다공성의 탈수된 뼈대-유사 담체 물질이다. 탈수에 의해 생성된 캐비티는 액체 활성 성분을 도입하기 위해 사용된다.

WO 98/26764는 액체에 접촉시 신속히 붕해되는 활성 성분-함유의 필름-유사 투여 형태를 기재하며, 여기서 지용성 상은 외부 수용성 상 내의 액적의 형태로 분포된다.

WO 00/18365는 신속히 용해되어야 하며 또한 항미생물 물질을 제공하기 위해 구강 점막에 잘 부착될 수 있고, 구강 균주의 바람직하지 않은 미생물의 수를 감소시키는 식용 필름을 제안한다. 항미생물 물질은, 친유성 상으로서, 바람직하게는 수상에서 매트릭스 물질로서 풀루란과 혼합되는 에센셜 오일이다.

US 2001/006677은 물에 가용성이거나 팽윤성이며 구강 점막에 용이하게 부착되는 필름-유사 발포성 투여 형태를 개시한다.

WO 02/02085는 구강 또는 기타 체구에서 활성 성분을 방출하기 위한 신속 붕해성 투여 형태를 기재하며, 여기서 상기 투여 형태는, 베이스 물질로서 하나 이상의 수용성 중합체를 함유하고 캐비티를 제공하는 매트릭스를 갖는다.

DE 10 2005 058 569는, 폴리비닐 알코올-폴리에틸렌 글리콜 그라프트 공중합체를 기반으로 하는, 구강에서 활성 성분, 예컨대 특히 니코틴을 방출하기 위한 포말 웨이퍼 제품을 기재한다.

상술된 웨이퍼의 작용 모드는 특정 활성 성분에 대한 매트릭스로서 사용되는 중합체가 물 또는 타액에 접촉시 용해되고, 따라서 상기 웨이퍼가 붕해되되, 여기서 활성 성분이 방출된다는 사실을 기반으로 한다. 활성 성분 방출의 발생 및 시간적 진행은 웨이퍼의 두께에 고도로 의존적이다. 웨이퍼가 얇을수록 수성 환경에서 붕해가 보다 신속한데, 이는 용매가 투여 형태 내부로 보다 신속하게 침투할 수 있기 때문이다. 다른 한편으로는, 상응하는 웨이퍼는 이의 의도된 기능을 수행할 수 있기 위해 및 충분한 취급의 용이성을 제공하기 위해 소정의 최소 두께를 가져야 한다. 또한, 이러한 투여 형태의 두께는 함유되고 방출되도록 의도되는 활성 성분의 유형 및 양에 의존적이다. 두께가 증가할수록, 웨이퍼의 붕해 또는 용해는 상응하여 느려진다.

이의 평평하고 매끄러운 형태 때문에, 특히 두꺼운 웨이퍼뿐만 아니라 비교적 얇은 두께를 갖는 웨이퍼도 지연된 붕해에 의해 입천장 또는 구강의 기타 점막 표면에 부착되고 점착되는 경향을 갖는다. 이는 특히, 표면에서 용해되며 끈적거리고 곤죽 같은 필름을 형성하는 중합체 층에 의해 야기된다. 이는 웨이퍼 시스템이 요즘에는 일반적으로 단지 소량으로 사용되어야 하는 활성 성분을 사용하여 제형화되는 것을 초래하였는데, 이는 많은 활성 성분 양에 의해 야기되는 두꺼운 두께를 피할 수 있기 때문이다. 이러한 필름에 필요한 물리화학적 특성 때문에(예를 들어 충분한 강도), 많은 양으로 투여되어야 하는 활성 성분을 위한 종래의 전달 시스템, 예컨대 정제에 대한 의존도가 증가하고 있다. 두꺼운 웨이퍼의 추가적 문제점은 활성 성분 또는 다른 요소, 예컨대 특히 맛-차폐제의 지연된 방출이다. 이들이 불용성이거나 불량하게 가용성인 고체 형태로 존재하는 경우, 이들 고체는 느린 용해 거동 때문에 입에서 오래 남아 있고, 이는 불쾌한 것으로 인식될 수 있다. 구강에서 웨이퍼에 의해 생성된 감각을 개선하기 위해, 수성 환경에서 신속히 붕해되거나 신속히 용해되며 투여 형태의 중합체 매트릭스 내에 스페이스 또는 캐비티를 갖는 평면 투여 형태가 상기에 언급된 WO 02/02085에 제안되었고, 여기서 스페이스/캐비티의 내용물은 이의 응집 상태에 대하여 매트릭스의 것과 상이하다.

그러나, 시험은, WO 02/02085의 교시에 따른 평면 투여 형태가 섭취될 때, 민감한 개체가 구강에서 불쾌하거나 짜증나는 감각을 경험함을 나타냈다. 유효 투여량에 필요한 활성 성분 양 때문에 높은 단위 면적 당 질량을 가져야 하는 필름의 용해 거동에 관하여, 투여 형태, 특히 웨이퍼의 용해에 의해 야기된 입에서 불쾌한 감각을 야기하지 않는 개선된 투여 형태, 특히 웨이퍼가 필요하다.

본 발명은 이러한 필요성을 다룬다.

상술된 문제점을 해결하기 위해, 청구항 1에 따른 본 발명은, 체구(body orifice) 또는 체강(body cavity)에서 하나 이상의 활성 성분을 방출하기 위해 수성 환경에서 붕해되거나 용해되며, 캐비티를 갖는 고화된 포말 형태의 중합체 매트릭스, 및 하나 이상의 약학 활성 성분을 포함하고, 50 내지 350 g/m² 범위의 단위 면적 당 질량을 갖는 평면 투여 형태를 기재한다. 따라서, 본 발명에 따른 투여 형태는, 기체, 예컨대 특히 공기 또는 질소로 충전되고 가속화된 용해 거동에 의해 투여 형태를 제공하는 공간적 영역을 갖는다. 캐비티는 중합체 매트릭스 내에 위치될 수 있을 뿐만 아니라, 투여 형태의 외부 가장자리까지 연장될 수도 있다.

본 발명에 따른 캐비티, 및 필름의 관련된 넓은 표면 때문에, 특히 물, 타액 또는 기타 체액이 투여 형태 내로 진입하는 것이 가능하며, 따라서 투여 형태의 용해 및 활성 성분의 방출은, 용이하게 용해되지 않는 임의의 활성 성분 입자가 입 및 목구멍에서 신속하게 퍼질 수 있어 더 이상 감지되지 않는 정도까지 가속화된다. 따라서, 이러한 입자는 제자리에에서 잔존하는 것이 방지되고, 방출된 활성 성분은 신속히 연하될 수 있다. 이는 본 발명에 따른 투여 형태의 개선된 "식미감"을 야기하고, 이는 궁극적으로 이용자 또는 환자에 대한 개선된 수용을 야기한다. 활성 성분의 설하 적용례의 이벤트에서, 본 발명에 따른 투여 형태는 추가적으로 활성 성분이 점막 경유 흡수를 위해 보다 신속하게 제공되는 것을 가능하게 만든다.

활성 성분을 신속하게 흡수할 때, 점막 경유 흡수는 예를 들어 설하 적용례의 경우 투여 형태의 신속한 용해에 의해 추가적으로 개선될 수 있다. 다른 한편으로는, 언급된 캐비티의 벽 두께는 얇은데, 이는, 이것이 예를 들어 고화된 버블을 나타내고, 따라서 이들 캐비티가 신속히 용해되거나 붕해되기 때문이다.

본 발명에 따른 투여 형태의 추가적 장점은 비교적 높은 단위 면적 당 질량에도 불구하고, 포말 형태의 제형에 의해, 비슷한 비-포말 조성물의 경우보다 신속한 건조가 실현될 수 있다는 점에 있다.

50 내지 300 g/m² 범위, 특히 100 내지 280 g/m² 범위, 바람직하게는 130 내지 250 g/m² 범위, 보다 바람직하게는 150 내지 220 g/m² 범위, 가장 바람직하게는 165 내지 210 g/m² 범위가 본 발명에 따른 투여 형태에 대한 바람직한 단위 면적 당 질량으로서 명시될 수 있다.

수용성 중합체 또는 이러한 중합체의 혼합물은 매트릭스 중합체로서 사용된다. 이와 관련하여, 필름-형성성이고 수용성이고/이거나 포말을 형성하는 데 적합한 유화 합성 또는 부분적 합성 중합체, 또는 천연 기원의 생중합체가 바람직하게는 사용된다. 대안적으로, 계면활성제와 조합으로 사용될 때 그 자체로는 유화되지 않는 중합체가 사용될 수 있다. 적합한 합성 중합체는 예를 들어 폴리비닐 알코올, 폴리아크릴레이트 및 폴리비닐피롤리돈이다. 이 중에서 폴리비닐 알코올이 특히 적합하다. 매우 특히 적합한 폴리비닐 알코올은 15,000 내지 60,000 범위, 특히 25,000 내지 50,000 범위의 중량-평균 분자량을 갖는다. 적합한 상업적 폴리비닐 알코올의 예는 Mowiol 4-88(예를 들어 시그마 알드리치(Sigma Aldrich)에서 판매)이다.

상기에 언급된 단독중합체 외에, 공중합체가 또한 합성 중합체로서 사용될 수 있다. 적합한 공중합체는 예를 들어 폴리비닐 알코올-폴리에틸렌 글리콜 그라프트 공중합체, 예컨대 상표명 콜리코트(Kollicoat, 등록상표) IR 하에 바스프(BASF)로부터 입수가능한 것, 또는 폴리비닐피롤리돈-폴리비닐 아세테이트 공중합체, 예컨대 상표명 콜리돈(Kollidon) VA 64 하에 바스프로부터 입수가능한 것이다.

적합한 부분적 합성 중합체는 셀룰로스 유도체, 예컨대 하이드록시프로필 메틸셀룰로스, 카복시메틸 셀룰로스, 하이드록시프로필 셀룰로스, 하이드록시메틸 셀룰로스 및 메틸 셀룰로스, 뿐만 아니라 기타 치환된 셀룰로스 유도체이다. 특히 적합한 셀룰로스 유도체는 하이드록시프로필 메틸 셀룰로스, 특히 약 28 내지 30% 메톡시 치환도 및 약 7 내지 12%의 하이드록시프로폭시 치환도를 갖는 하이드록시프로필 메틸 셀룰로스이다. 이러한 하이드록시프로필 메틸셀룰로스는 예를 들어 상표명 메토셀 이(Methocel E) 하에 다우 케미컬(Dow Chemical)로부터 입수가능하다. 식물, 미생물 또는 합성 기원의 수용성 폴리사카라이드, 특히 셀룰로스 유도체가 아닌 폴리사카라이드, 예컨대 풀루란, 잔탄, 알기네이트, 덱스트란, 한천, 펙틴 및 카라기난이 또한 바람직하다. 또한, 단백질, 바람직하게는 젤라틴 또는 기타 젤-형성 단백질, 및 단백질 가수분해물이 또한 적합하다. 적합한 단백질 가수분해물은 특히 카제이네이트, 유장, 식물 단백질, 젤라틴, (닭) 난백 및 이들의 혼합물을 포함한다. 바람직한 단백질은 카제이네이트이며, 이는 분무 건조된 유제품으로부터 기원한다.

본 발명의 범위 내에 특히 바람직한 매트릭스 중합체는 폴리비닐 알코올, 폴리비닐 알코올-폴리에틸렌 글리콜 그라프트 공중합체 및 하이드록시프로필 메틸 셀룰로스이다. 폴리비닐 알코올이 가장 바람직하다. 폴리비닐 알코올은 바람직하게는 폴리비닐 아세테이트 단독중합체의 가수분해 생성물이다. 이는 잔량, 바람직하게는 (비닐 알코올 및 비닐 아세테이트 단량체의 총 몰량을 기준으로) 20 몰% 이하, 특히 15 몰% 이하의 가수분해되지 않은 폴리비닐 아세테이트를 함유할 수 있다. 상기에 언급된 바람직한 매트릭스 중합체는, 추가적 표면-활성 성분 또는 계면활성제의 첨가가 고화된 포말의 생성에 필요 없다는 장점을 갖는다.

본 발명에 따른 투여 형태의 매트릭스 중합체는 약학 활성 성분뿐만 아니라, 투여 형태의 주요소로 구성된다. 건조 중량을 기준으로 20 내지 65 중량%, 특히 30 내지 60 중량%, 가장 바람직하게는 32 내지 52 중량%의 함량이 매트릭스 중합체에 적합한 비로 명시될 수 있다.

이미 언급된 바와 같이, 본 발명에 따른 투여 형태의 캐비티는 서로 단리된 중합체 매트릭스에, 바람직하게는 고화된 버블 형태로 존재할 수 있다.

또 다른 실시양태에 따라, 바람직하게는 매트릭스를 침투하는 회합성 채널 시스템을 형성함으로써 캐비티는 서로 연결된다.

전술된 캐비티는 바람직하게는 기체 또는 기체 혼합물, 특히 공기 또는 질소로 충전된다. 그러나, 또한, 캐비티가 투여 형태의 다른 요소와 반응하지 않는 다른 기체 또는 기체 혼합물을 함유하는 경우가 유리할 수 있다. 특히 바람직한 기체는 질소, 이산화 탄소, 헬륨, 및 이들 기체 또는 복수의 이들 기체의 혼합물이다.

전술된 캐비티는 바람직하게는 투여 형태의 총 부피를 기준으로 5 내지 98%, 바람직하게는 50 내지 80%의 부피 분율을 갖는다. 투여 형태의 가속된 용해의 의도된 효과는 상기 방식에 의해 유리하게 영향을 받는다.

본 발명에 따른 투여 형태의 특성에 영향을 미치는 추가로 중요한 파라미터는 캐비티 또는 버블의 직경이다. 버블 또는 캐비티는 바람직하게는 발포 기계의 보조에 의해 생성되며, 이때 버블의 직경은 거의 임의로 넓은 범위 내에서 설정될 수 있다. 따라서, 버블 또는 캐비티의 직경은 0.01 내지 60 μm 범위일 수 있다. 직경은 특히 바람직하게는 10 내지 50 μm 범위이다.

투여 형태의 표면은 평평할 수 있으나, 표면이 고르지 않거나 불규칙한 모양, 예를 들어 물결 모양 또는 부조 모양인 것도 가능하다. 이러한 불규칙한 표면 구조는 예를 들어 중합체 매트릭스에 형성된 버블-유사 캐비티에 의해 및/또는 후속 건조 처리에 의해 야기될 수 있다.

본 발명에 따른 투여 형태는 바람직하게는 예를 들어 웨이퍼 형태의 얇은 디자인으로 제공된다. 투여 형태의 두께는 바람직하게는 100 μm 내지 5 mm, 특히 바람직하게는 0.5 내지 3 mm이다.

약학 활성 성분에 관하여, 본 발명은, 활성 성분의 경구 흡수, 예를 들어 점막 경유, 설하 또는 잇몸 흡수, 및/또는 위장 흡수가 가능해야 한다는 것을 제외하고는 어떠한 관련 제한을 받지 않는다.

따라서, 적합한 활성 성분은 특히 감염 치료제; 바이러스 복제 억제제; 진통제, 예컨대 펜타닐, 수펜타닐, 부프레노르핀; 마취제; 식욕 억제제; 관절염 및 천식의 치료를 위한 활성 성분, 예컨대 터부탈린; 항경련제; 항우울제; 항당뇨병제; 항히스타민제; 지사제; 편두통, 가려움, 메스꺼움 및 구토에 대한 제제; 배멀미, 예컨대 스코폴라민 및 온단세트론; 파키슨병 약; 항정신병제; 해열제, 진경제, 항콜린제, 궤양에 대한 제제, 예컨대 란티딘, 교감신경 흥분제; 칼슘 채널 차단제, 예컨대 니페디핀; 베타 차단제; 베타 작용제, 예컨대 도부타민; 항부정맥제; 항긴장제, 예컨대 아테놀롤; ACE 억제제, 예컨대 에날라프릴; 벤조다이아제핀 작용제, 예컨대 플루마제닐; 관상동맥, 말초 및 뇌 혈관 확장제; 중추 신경계 자극; 호르몬; 최면제; 면역 억제제; 근이완제; N-메틸 D 아스파르테이트(NMDA) 수용체 길항제; 부교감신경 억제제; 부교감신경 흥분제; 프로스타글란딘; 단백질, 펩티드; 정신 자극제; 진정제; 정신 안정제; 아드레날린이다.

본 발명의 범위 내에서 특히 바람직한 활성 성분은 N-메틸-D-아스파르테이트(NMDA) 수용체 길항제, 특히 덱스트로메토판 또는 케타민 형태의 것, 또는 이의 약학 활성 유도체이다. 케타민은 라세미체로서 사용될 수 있으나, 케타민은 본 발명에 따른 투여 형태에 S-케타민으로서 혼입되는 경우가 바람직하다. 적합한 케타민의 약?e적으로 효과적인 유도체는 예를 들어 노르-S-케타민, S-디하이드로노르케타민 또는 (S,S)-6-하이드록시노르케타민이다. 언급된 활성 성분의 약학적으로 허용되는 염의 사용이 또한 본 발명에 포함된다.

투여 단위 당 활성 성분 함량은 100 mg 이하, 바람직하게는 50 mg 이하, 특히 바람직하게는 30 mg 이하, 가장 바람직하게는 20 mg 이하이다. 다른 한편으로는, 투여 단위 당 최소 활성 성분 함량은 바람직하게는 5 mg, 보다 바람직하게는 10 mg, 가장 바람직하게는 12 mg이어야 한다. 적용례에 따라, 활성 성분 양은 또한 상기 값의 상한 범위, 예를 들어 50 mg 초과 내지 100 mg, 또는 30 내지 50 mg 범위일 수 있다.

활성 성분 양(투여 형태의 면적과 관련된 세트)은 편의상 1 내지 15 mg/cm², 바람직하게는 2.8 내지 10 mg/cm² 범위이다.

본 발명에 따른 투여 형태의 활성 성분 함량은 비교적 넓은 한계 내에서 변할 수 있다. 투여 형태의 건조 중량을 기준으로 20 내지 60 중량%의 함량 범위가 적합한 것으로 명시될 수 있다. 한 실시양태에서, 투여 형태의 활성 성분의 비는 예를 들어 활성 성분이 강한 불쾌한 맛(이는 많은 양의 맛-차폐제에 의해 보상되어야 한다)을 갖는 경우 꽤 낮은 범위에 있다. 이러한 경우, 21 내지 30 중량%, 특히 22 내지 28 중량% 범위가 적합한 활성 성분 비로 명시될 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명에 따른 투여 형태의 활성 성분의 비는 꽤 높은 범위에 있고, 여기서 42 내지 55 중량%의 함량, 특히 45 내지 52 중량%의 함량이 특히 바람직한 것으로 명시될 수 있다.

약학 활성 성분 이외에, 본 발명에 따른 투여 형태는 예를 들어 투여 형태를 섭취할 때 색 또는 미각에 영향을 주기 위해 추가적 첨가제를 함유할 수 있다.

이와 관련하여 특히 적합한 첨가제는 맛-차폐제이며, 이는 예를 들어 쓴맛 활성 성분을 섭취할 때 개선된 미각에 기여한다. 바람직한 맛-차폐제는 바람직하게는 이온 교환 수지이다.

본 발명에 따른 투여 형태에 사용하기에 바람직한 이온 교환 수지는 불수용성이며, pH 값의 적합한 조건 하에 이온성이거나 이온화될 수 있는 공유결합된 작용기를 함유하는, 약물학적으로 불활성인 유기 또는 무기 매트릭스로 이루어진다. 유기 매트릭스는 합성물(예를 들어 아크릴산, 메타크릴산, 설폰화된 스티렌, 설폰화된 다이비닐벤젠의 중합체 또는 공중합체) 또는 부분적 합성물(예를 들어 개질된 셀룰로스 및 덱스트란)일 수 있다. 또한, 매트릭스는 무기물, 예를 들어 이온성 기의 첨가에 의해 개질된 실리카젤일 수 있다. 공유결합된 이온 기는 강산성(예를 들어 설폰산), 약산성(예를 들어 카복시산), 강염기성(예를 들어 사차 암모늄), 약염기성(예를 들어 일차 아민) 또는 산성 및 염기성 기의 조합일 수 있다. 이온 교환 크로마토그래피에서 사용가기에 적합하고 적용례, 예컨대 물의 탈이온화에 적합한 이온 교환기의 이러한 유형은 일반적으로 본 발명에 따른 투여 형태에 사용하기에 적합하다.

이온 교환 수지는 바람직하게는 가교결합된 폴리스티렌을 기반으로 한 수지이다. 폴리스티렌은 폴리스티렌을 가교결합시킬 수 있는 이작용성 화합물로부터 선택된 가교결합제에 의해 가교결합된다. 가교결합제는 바람직하게는 다이비닐 또는 폴리비닐 화합물이다. 가교결합제는 가장 바람직하게는 다이비닐벤젠이다.

폴리스티렌은 일반적으로 편의상 총 폴리스티렌을 기준으로 약 3 내지 약 20 중량%, 바람직하게는 약 4 내지 약 16 중량%, 보다 바람직하게는 약 6 내지 약 10 중량%, 가장 바람직하게는 약 8 중량% 가교결합된다. 폴리스티렌은 가교결합제에 의해 공지된 방법으로 가교결합된다.

본 발명의 범위 내에서, 맛-차폐제로서 특히 적합한 이온 교환 수지는 약 6 meq/g 미만, 바람직하게는 약 5.5 meq/g 미만의 교환 능력을 갖는다.

이온 교환 입자의 크기는 바람직하게는 약 20 내지 약 200 μm 범위여야 한다. 하한보다 상당히 낮은 입자 크기는 공정의 모든 단계에서 취급이 어렵다. 상한보다 상당히 높은 입자 크기는, 예를 들어 상업적으로 입수가능한 구형이며 약 1000 μm 이하의 직경을 갖는 이온 교환 수지는 액체 투여 형태에서 거칠고, 건조 수화 주기에 노출시 균열되는 경향을 갖는다.

본 발명에서 이용가능한 대표적인 수지는 AMBERLITE IRP-69(다우 케미컬로부터 입수가능) 및 다우 XYS-40010.00(다우 케미컬 컴패니로부터 입수가능)을 포함한다. 둘 모두는 약 4.5 내지 5.5 meq/g 건조 수지(H + 형태)의 이온 교환 능력을 갖는, 8% 다이비닐벤젠에 의해 가교결합된, 폴리스티렌으로부터 형성된 설폰화된 중합체이다. 이들의 주요 차이점은 이들의 물리적 형태에 있다. AMBERLITE IRP-69는, 상위 개념인 대면적 구형체 AMBERLITE IRP-120을 밀링함으로써 제조된, 47 내지 149 μm의 크기 범위를 갖는 불규칙한 모양의 입자를 포함한다. 다우 XYS-40010.00 제품은 45 내지 150 μm의 크기 범위를 갖는 구형 입자를 포함한다. 추가로 이용가능한 교환 수지인 다우 XYS-40013.00은, 8% 다이비닐벤젠에 의해 가교결합되고 사차 암모늄 기에 의해 작용화된 폴리스티렌으로 이루어진 중합체이다. 이의 교환 능력은 일반적으로 약 3 내지 4 meq/g 건조 수지 범위이다. 추가로 적합한 수지는 AMBERLITE IRP-64이다.

그러나, 덜 바람직한 실시양태에서, 맛-차폐제는 이온 교환 수지일 필요는 없다. 이러한 실시양태에서, 맛-차폐제는 마그네슘 트라이실리케이트 또는 중합체, 예컨대 EUDRAGIT E(에보니크(Evonik)) 및/또는 셀룰로스, 예컨대 에틸 셀룰로스 등일 수 있다.

본 발명에 따른 투여 형태에 혼입된 맛-차폐제의 함량은 약학 활성 성분이 불쾌한, 예를 들어 쓴맛을 갖는지를 기반으로 한다. 맛-차폐제의 함량은 일반적으로 각각의 경우 투여 형태의 건조 중량을 기준으로 0.3 내지 45 중량% 범위, 특히 0.5 내지 27 중량% 범위이다.

미각을 변경하기 위해, 본 발명에 따른 투여 형태는 맛-차폐제에 더하여 또는 대안적으로 감미제를 함유할 수 있다. 적합한 합성 감미제는 예를 들어 수크랄로스, 아스파르탐, 사이클라메이트, 사카린, 네오헤스페리딘, 타우마틴, 스티비아 및 아셀설팜 및 이들의 염이다.

또한, 본 발명에 따른 투여 형태는 하나 이상의 향미제, 에센셜 오일 또는 멘톨을 함유할 수 있다.

본 발명에 따른 투여 형태를 제조할 때, 포말에 쾌적한 산성 풍미를 제공하기 위해 하나 이상의 산이 추가적으로 혼합될 수 있다. 이러한 산의 예는 특히 시트르산, 락트산, 아세트산, 벤조산, 프로피온산, 옥살산, 말론산, 석신산, 말산 및 타르타르산을 포함한다. 산의 첨가는 포말의 pH 값을 감소시키기 위해 추가적으로 필요하거나 바람직할 수 있다. 이는 투여 형태에 함유된 활성 성분이 염기성 조건 하에 비교적 불용성인 경우 또는 활성 성분이 염기성 조건 하에 안정하지 않은 경우 특히 바람직하다.

특히 포말, 가습제 또는 보습제 및/또는 가소제가 또한 건조된 포말의 심미적 특성을 개선하고 건조된 포말의 취약성 또는 매짐성을 감소시키기 위해 본 발명에 따른 투여 형태에 첨가될 수 있다. 이러한 제제의 예는 특히 글리세롤, 프로필렌 글리콜 및 폴리글리세롤 에스터이다. 가소제의 함량은 편의상 투여 형태의 건조 중량을 기준으로 2 내지 10 중량%, 특히 3 내지 8 중량%, 가장 바람직하게는 4 내지 6 중량% 범위에서 변한다.

한 실시양태에서, 표면-활성 성분 또는 계면활성제가 포말 형성을 위한 매트릭스 중합체 또는 중합체 매트릭스에 또는 건조 전에 또는 후에 수득된 포말에, 건조 전에 또는 후에 포말의 안정성을 개선하기 위해 첨가될 수 있다. 특히, 치환된 솔비탄 유도체, 특히 "트윈(Tween)" 범위(ICI) 또는 "스판(Span)" 범위(TCI)의 것이 적합한 표면-활성 성분의 예로 간주될 수 있다. 또한, 표면-활성 성분은 포말-안정화 중합체 형태(예를 들어 상기에 매트릭스 중합체로서 열거되어 있지 않은 셀룰로스계 중합체 또는 폴리아크릴레이트계 중합체) 또는 카제인 또는 젤라틴 형태로 존재할 수 있다.

본 발명에 따른 투여 형태의 계면활성제의 비는, 매트릭스 중합체, 예컨대 폴리비닐 알코올을 유화시키는 경우가 아닌, 포말의 안정화를 위한 계면활성제를 필요로 하는지에 주로 의존적이다. 투여 형태의 건조 중량을 기준으로 0 내지 15 중량% 범위가 본 발명에 따른 투여 형태에 대한 적합한 계면활성제 비로 명시될 수 있다.

한 실시양태에서, 매트릭스 중합체는 포말의 안정화를 위해 임의의 표면-활성 성분 또는 계면활성제를 필요로 하지 않는다. 이러한 경우, 본 발명에 따른 투여 형태의 표면-활성 성분 및/또는 계면활성제의 비는 투여 형태의 건조 중량을 기준으로 바람직하게는 0.5 중량% 미만, 특히 바람직하게는 0.1 중량% 미만이다. 본 발명에 있어서 매트릭스 중합체로서 상기에 열거된 물질은, 이들 물질 중 일부가 표면-활성 특성을 갖지만, 표면-활성 성분으로 고려되지 않음에 주의해야 한다. 이는 심지어 유리한데, 이 경우 상기에 열거된 표면-활성 성분 또는 계면활성제가 포말 조성물에 혼입될 필요가 없기 때문이다.

투여 형태에 목적하는 색을 제공하기 위해, 염료 또는 착색제가 투여 형태 내로 혼입될 수 있다. 적합한 염료는 예를 들어 아조 염료, 예컨대 Allurarot AC(이는 또한 상표명 FD&C Red 40 하에 입수가능하다)이다.

특히, 하기 군의 물질이 가능성 있는 추가적 첨가제이다: 카복시메틸 셀룰로스, 아라비아검, 메틸 셀룰로스, 펙틴, 개질되거나 개질되지 않은 전분, 젤라틴, 동물 및/또는 식물 단백질, 계란 난백, 알기네이트, Brij(유화제), 에틸 시트레이트, 옥틸 갈레이트, 1,2-프로필렌 글리케이트, 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산, 미정질 셀룰로스, 애로실(Aerosil), 레시틴, 트윈, 프로필 갈레이트, 아밀로감.

또한, 당(또는 당의 혼합물) 또는 또 다른 탄수화물 물질이 포말에 용해될 수 있다. 당 또는 탄수화물은 건조 후 포말이 갖는 질량을 증가시킨다. 또한, 당 또는 또 다른 탄수화물의 건조 및 결정화는 건조된 포말에 추가적 강도 및 안정성을 제공한다. 당 또는 다른 탄수화물은 건조된 포말의 단맛을 초래할 수 있거나 그렇지 않으면 포말의 관능적 특성을 개선할 수 있다. 이러한 목적을 위해 이용가능한 당의 예는 특히 말토스, 락토스, 수크로스, 덱스트로스(글루코스) 및 트레할로스, 뿐만 아니라 당 알코올, 예컨대 만니톨, 솔비톨, 자일리톨, 말티톨 등이다. 다른 탄수화물의 예는 말토덱스트린, 글루코스 시럽(옥수수로부터), 가용성 전분 등이다.

구체적 함량 값이 상기에 언급되지 않는 경우, 첨가제의 함량은 투여 형태의 건조 중량을 기준으로 0.01 내지 10 중량%, 특히 0.1 내지 8 중량% 범위여야 한다.

전술된 요소에 더하여, 본 발명에 따른 투여 형태는 수분(물)을 함유할 수 있다. 2 내지 15 중량%, 특히 5 내지 12 중량% 범위의 비가 적합한 수분 함량으로서 명시된다.

본 발명은 구강 영역에 활성 성분을 방출하는 경구 투여 형태로서 사용하기 위해 주로 의도된다. 그러나, 이는 또한 다른 체구 또는 체강 내로 도입되고 이의 활성 성분을 거기에 방출하는 투여 형태로서 사용될 수 있다. 이와 관련하여, 예를 들어 직장, 질 또는 비강내 투여 형태가 가능하다.

투여 형태로부터 방출된 활성 성분은 예를 들어 구강 점막을 통해 적용 부위에서 흡수되거나, 추가로 운송되고 또 다른 위치에서 흡수된다(예를 들어 구강에 방출된 활성 성분이 연하된 후에 위장관에서 흡수된다). 본 발명에 따른 투여 형태가 적용 부위(예를 들어 구강)에 잔류하는 시간 또는 붕해 시간은 바람직하게는 1초 내지 5분 범위, 보다 바람직하게는 2초 내지 1분 범위, 보다 더 바람직하게는 3 내지 10초 범위, 가장 바람직하게는 3 내지 5초 범위이다.

투여 형태가 케타민 또는 S-케타민을 활성 성분으로서 함유하는 경우, 이는 편의상 케타민 또는 S-케타민이 완화에 기여하는 질병의 치료를 위해 사용될 수 있다. 따라서, 본 발명의 추가적 양태는 통증, 바람직하게는 만성 통증, 및 보다 바람직하게는 만성 돌발 통증, 복합 부위 통증 증후군, 저항성 종양 통증, 신경성 통증, 외상후 증후군 통증, 허혈성 사지 통증 및 급성 통증을 포함하는 군으로부터 선택된 통증의 치료적 또는 예방적 치료를 위해 소정의 케타민 또는 S-케타민 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 갖는 상기 명세서에 따른 투여 형태에 관한 것이다. 대안적으로, 본 발명은 우울증의 치료적 또는 예방적 치료를 위해 케타민 또는 S-케타민 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 갖는 상기 명세서에 따른 투여 형태에 관한 것이다. 이들 투여 형태에서, 설하 적용이 특히 바람직한데, 이는 이것이 점막 경유 흡수를 위한 케타민의 신속한 이용가능성을 보장하기 때문이다.

투여 형태가 덱스트로메토판을 활성 성분으로서 함유하는 경우, 이는 편의상 덱스트로메토판이 완화에 기여하는 질병의 치료를 위해 사용될 수 있다. 따라서, 본 발명의 추가적 양태는 기침, 감정 조절이상 장애 또는 근위축성 측삭 경화증의 치료적 또는 예방적 치료를 위한 소정의 덱스트로메토판 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 갖는 상기 명세서에 따른 투여 형태에 관한 것이다.

투여 형태가 아드레날린을 활성 성분으로서 함유하는 경우, 이는 편의상 아드레날린이 완화에 기여하는 질병의 치료를 위해 사용될 수 있다. 따라서, 본 발명의 추가적 양태는 아나필락시스 쇼크의 치료적 또는 예방적 치료를 위한 소정의 아드레날린 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 갖는 상기 명세서에 따른 투여 형태에 관한 것이다.

본 발명에 따른 투여 형태는 편의상 하기에 기재되는 방법의 보조에 의해 제조될 수 있다.

먼저, 하나 이상의 수용성 필름-형성 중합체 및 하나 이상의 활성 성분을 함유하는 용액 또는 분산액을 제조한다. 이어서, 상기 용액 또는 분산액(이는 또한 농축된 용액 또는 점성의 덩어리일 수 있다)을 기체 또는 기체 혼합물(예를 들어 공기)의 도입에 의해 발포시킨다. 이는 분산 메커니즘 또는 발포 기계에 의해서 뿐만 아니라 다른 방법, 예를 들어 초음파에 의해서 달성될 수 있다. 특히, 불활성 기체, 예컨대 질소, 이산화 탄소, 헬륨 또는 이들의 혼합물이 또한 기체로서 적합하다.

상기와 같이 제조된 포말 또는 공기-버블-함유(또는 기체-버블-함유) 덩어리의 안정화를 위해, 포말-안정화제가 포말 제조 전에 또는 동안에 첨가될 수 있다. 이러한 목적을 위해 적합한 제제, 예를 들어 계면활성제는 당업자에게 공지되어 있다. 마지막으로, 공기-버블-함유 덩어리 또는 포말은 필름 또는 층 형태로 적합한 기판 상에 펼쳐진 후에 건조된다.

"건조"는 용매, 특히 물이 투여 형태로부터 제거된다는 의미로 이해되어야 한다. 이를 위해, 포말이 고체화되도록, 모든 용매, 예컨대 물이 반드시 투여 형태로부터 제거될 필요는 없고, 오히려 대부분의 용매가 투여 형태로부터 제거되는 것이 충분하다. 따라서, 투여 형태는, 건조 후에, 본 발명에 따른 투여 형태에 대해 상기에 명시된 바와 같은 잔여 함수량을 가질 수 있다.

용매 제거의 결과로서, 포말은 건조 동안 고체화되되, 형성된 캐비티는 영구적 구조를 유지한다. 바람직한 표면 치수 또는 기하 모양을 갖는 웨이퍼는, 건조 전에 발포성 코팅 덩어리를 적절한 몰드에 부음으로써, 또는 큰 2-차원 조각으로부터 개별적 웨이퍼를 찍어 냄으로써 수득된다.

이렇게 수득된 활성 성분-함유 투여 형태는 본 발명에 따라 특성 및 선호사항을 갖는다.

제조된 캐비티의 모양, 수 및 크기는 상이한 방법 파라미터에 의해, 예를 들어 중합체의 유형 및 농도에 의해, 중합체 덩어리의 점도에 의해, 발포 공정의 제어에 의해, 포말-안정화제의 선택 등에 의해 영향을 받을 수 있다.

상술된 방법에 대안적으로, 중합체 매트릭스 내의 캐비티가, 기재된 용액 또는 분산액의 제조에 사용된 용매와 혼화성이 아닌 소수성 용매를 도입함으로써 형성되는 방법을 통해 본 발명에 따른 투여 형태를 제조하는 것이 가능하다.

유화액이 이에 따라 제조되며, 이는 미세하게 분산된 소적 형태의 소수성 용매를 함유한다.

후속 건조 동안 용매의 제거 때문에, 소적-모양 또는 버블-모양 캐비티가 중합체 매트릭스에 남아 있는다. 2-상 시스템의 경우, 용매는 내부 상으로부터 먼저 제거되어야 한다.

상술된 방법의 변형에서, 기재된 캐비티는 또한, 보조제가 중합체-함유 및 활성 성분-함유 용액 또는 분산액에 첨가되고 기체를 형성하여 덩어리가 발포되는 방식으로 제조될 수 있다. 기체 발생에 의한 발포는 중합체 덩어리의 제조 동안에, 기판 상에 이러한 덩어리의 코팅 동안에, 또는 후속 건조 동안에만 발생할 수 있다. 기체 형성에 적합한 물질 또는 물질 혼합물은 당업자에게 공지되어 있다. 또한, 발포는 이전에 용해된 기체의 팽창에 의해 야기될 수 있다. 특히 불활성 기체, 예컨대 질소, 이산화 탄소, 헬륨 또는 이들의 혼합물이 기체로서 사용될 수 있다.

본 발명에 따른 투여 형태의 제조시, 대안적으로, 매트릭스 중합체 또는 중합체 혼합물의 용융물로부터 출발하는 것이 또한 가능하다. 이러한 공정은 종래 기술에 공지된 핫-멜트 코팅 덩어리의 경우의 것과 원칙적으로 유사하게 수행된다.

기체 또는 기체 혼합물은, 용융 포말(melt foam)을 제조하기 위해, 상기에 기재된 방법 중 하나에 의해 기재된 중합체 용융물 내로 도입된다. 이어서, 상기 용융물은 적합한 기판에 펼쳐지거나 압출되거거나 몰드 내로 부어진 후에, 냉각되거나 고화되도록 방치된다. 제공된 활성 성분이 중합체 용융물의 융점에서 불안정하거나 휘발성인 경우 용융물을 처리하는 것이 가능하지 않다. 필요에 따라, 융점의 감소를 위한 보조제가 중합체 용융물에 첨가될 수 있다. 원칙적으로, 종래 기술로부터 공지된 핫-멜트 코팅 덩어리가 청구항 1에 언급된 조건을 만족시키는 경우 또한 사용될 수 있다.

상기에 기재된 제조 방법의 추가적 변형에 따라, 중합체 매트릭스는 먼저 블록 형태로 제조된다. 바람직한 투여 형태는 후속적으로, 즉, 건조 또는 고화 후에, 절단에 의해 블록으로부터 분리된다.

본 발명에 따른 투여 형태는 구강에 약제 투여를 위해, 또는 직장, 질 또는 비강내 투여를 위해 유리하게 적합하다. 이는 인간 의학 및 수의학에서 사용될 수 있다.

도 1은 실시예 2의 고화된 포말의 현미경 이미지이다.

제조 실시예

실시예 1

덱스트로메토판을 갖는 발포성 웨이퍼를 하기 조성으로 제조하였다:

고화된 포말의 제조를 위해, 활성 성분이 분산된, 수중 폴리비닐 아세테이트의 예비-용액을 먼저 제조하였다. 이어서, 상기 분산액을 공기의 봉입에 의해 발포시키고, 닥터 블레이드/코팅 박스의 보조에 의해 폴리에틸렌 담체 필름에 적용하였다. 이어서, 포말을 건조 캐비닛에서 15분 동안 약 70℃에서 건조하여 고화된 포말을 수득하였다. 이렇게 수득된 포말은 200 g/m²의 단위 면적 당 질량을 가졌다.

실시예 2

하기 표 1에 명시된 조성물을 케타민 HCl을 활성 성분으로서 사용하여 실시예 1에 기재된 설명에 따라 처리하여 고화된 포말을 형성하였다. 동시에, 상기 조성물을 발포 없이 처리하여 비교용 필름을 형성하였다.

	1
활성 성분 [g]	50
폴리비닐 알코올(Mowiol 4-88) [g]	38.3
적색 염료 [g]	0.2
나트륨 사카린 [g]	1.0
수크랄로스 [g]	2.0
글리세롤 [g]	4.5
향미제 [g]	3.5
맛-차폐제 [g]	0.5
단위 면적 당 질량 [g/m²]	200

고화된 포말을 현미경으로 검사하였다. 기록된 현미경 이미지는 도 1에 복사되었고, 필름이 약 10 내지 37 μm 50 μm 범위의 직경을 갖는 캐비티를 가짐을 보여준다. 전반적으로, 10 내지 50 μm 범위의 캐비티 크기가 필름에서 검출될 수 있었다.

제조된 포말 및 비교용 필름의 붕해를 결정하였다. 약 13초의 붕해 시간(6개의 측정치의 평균값)이 포말에 대해 결정되었다. 비교용 필름은 약 38초의 훨씬 긴 붕해 시간을 가졌다.

Claims

체구(body orifice) 또는 체강(body cavity)에서 하나 이상의 활성 성분을 방출하기 위해 수성 환경에서 붕해되거나 용해되는 평면 투여 형태로서, 캐비티를 갖는 고화된 포말(foam) 형태의 중합체 매트릭스, 및 하나 이상의 약학 활성 성분을 포함하고, 100 내지 350 g/m² 범위의 단위 면적 당 질량을 갖는 평면 투여 형태.
제1항에 있어서,
130 내지 300 g/m² 범위의 단위 면적 당 질량을 갖는 평면 투여 형태.
제1항에 있어서,
중합체 매트릭스가 폴리비닐 알코올, 폴리비닐 알코올-폴리에틸렌 글리콜 그라프트 공중합체 및 하이드록시프로필 메틸셀룰로스로 이루어진 군으로부터 선택된 중합체를 기반으로 하는, 평면 투여 형태.
제1항에 있어서,
캐비티가 서로 단리된, 평면 투여 형태.
제1항에 있어서,
캐비티가 서로 연결되는, 평면 투여 형태.
제1항에 있어서,
캐비티가 공기 또는 기체로 충전되는, 평면 투여 형태.
제1항에 있어서,
캐비티가 투여 형태의 총 부피를 기준으로 5 내지 98%의 부피 분율을 갖는, 평면 투여 형태.
제1항에 있어서,
웨이퍼로 형성된 투여 형태로서, 상기 투여 형태의 두께가 100 μm 내지 5 mm인, 평면 투여 형태.
제1항에 있어서,
약학 활성 성분이 케타민, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 함유하는, 평면 투여 형태.
제1항에 있어서,
약학 활성 성분이 투여 형태의 총 중량을 기준으로 38 내지 60 중량% 범위의 비율을 차지하는, 평면 투여 형태.
제1항에 있어서,
맛-차폐 요소를 함유하는 평면 투여 형태.
제1항에 따른 투여 형태를 제조하는 방법으로서,
a) 하나 이상의 매트릭스 중합체 및 하나 이상의 약학 활성 성분을 함유하는 용액 또는 분산액을 제조하는 단계;
b) 임의적으로 포말-안정화제의 사전 첨가 후에, 기체 또는 기체 혼합물의 도입에 의해, 화학적 기체 발생에 의해 또는 용해된 기체의 팽창에 의해 상기 용액 또는 분산액을 발포시키는 단계;
c) 상기 발포된 용액 또는 분산액을 코팅 기판에 펼치는 단계; 및
d) 건조 및 용매의 제거에 의해 상기 펼친 용액 또는 분산액을 고화시키는 단계
를 포함하는 방법.
제1항에 따른 투여 형태를 제조하는 방법으로서,
a) 하나 이상의 매트릭스 중합체 및 하나 이상의 약학 활성 성분을 함유하는 용액 또는 분산액을 제조하는 단계;
b) 기체를 형성할 수 있는 보조제 또는 보조제의 조합을 첨가하는 단계;
c) 상기 용액 또는 분산액을 코팅 기판에 펼치는 단계; 및
d) 건조 및 용매의 제거에 의해 상기 펼친 용액 또는 분산액을 고화시키는 단계
를 포함하는 방법.
제1항에 따른 투여 형태를 제조하는 방법으로서,
a) 하나 이상의 매트릭스 중합체 및 하나 이상의 약학 활성 성분을 함유하는 중합체-함유 용융물(핫 멜트(hot melt))을 제조하는 단계;
b) 임의적으로 포말-안정화제의 사전 첨가 후에, 기체 또는 기체 혼합물의 도입에 의해, 화학적 기체 발생에 의해 또는 용해된 기체의 팽창에 의해 상기 용융물을 발포시키는 단계;
c) 상기 용융물을 코팅 기판에 펼치는 단계; 및
d) 냉각에 의해 필름을 고화시키는 단계
를 포함하는 방법.
제12항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서,
단계 c) 및 d)를 하기 단계 e) 및 f)로 대체하거나 변경하는, 방법:
e) 용액 또는 분산액, 또는 용융물로부터 출발하여 블록 형태의 중합체 매트릭스를 제조하는 단계; 및
f) 상기 고화된 블록을 절단하여 평면 형태를 수득하는 단계.
제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서,
약학 활성 성분을 구강 내에 투여하기 위한 평면 투여 형태.
제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서,
약학 활성 성분의 직장, 질 또는 비강내 투여를 위한 평면 투여 형태.
제9항에 있어서,
통증 또는 우울증의 치료적 또는 예방적 치료를 위한, 케타민, S-케타민 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 내용물을 갖는 평면 투여 형태.
제9항에 있어서,
기침, 감정 조절이상 장애 또는 근위축성 측삭 경화증의 치료적 또는 예방적 치료를 위한, 덱스트로메토판 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 내용물을 갖는 평면 투여 형태.