KR102371903B1

KR102371903B1 - Methods for poviding information about responses to cancer immunotherapy and devices using the same

Info

Publication number: KR102371903B1
Application number: KR1020190173631A
Authority: KR
Inventors: 김혜련; 표경호; 안병철; 신춘봉; 황태순; 김현민
Original assignee: 주식회사 테라젠바이오; 연세대학교 산학협력단
Priority date: 2019-12-24
Filing date: 2019-12-24
Publication date: 2022-03-08
Also published as: KR20210081547A

Abstract

본 명세서에서는, 개체에 대한 임상 데이터를 수신하는 단계, 임상 데이터를 기초로, 면역 항암 요법의 치료 반응을 예측하도록 구성된 치료 반응 예측 모델을 이용하여, 개체에 대한 면역 항암 요법의 치료 반응을 예측하는 단계, 및 개체에 대하여 예측된, 상기 치료 반응에 대한 결과를 제공하는 단계를 포함하는, 면역 항암 요법의 치료 반응에 대한 정보 제공 방법 및 이를 이용한 정보 제공용 디바이스가 제공된다.In the present specification, a method of predicting a therapeutic response of an immune anticancer therapy for an individual by using a therapeutic response prediction model configured to predict a therapeutic response of an immunocancer therapy based on the steps of receiving clinical data for the individual, and based on the clinical data A method for providing information on a therapeutic response of immuno-cancer therapy, and a device for providing information using the same, comprising the steps of, and predicted for an individual, providing a result for the therapeutic response are provided.

Description

Method for providing information on the therapeutic response of immunotherapy and a device using the same

본 발명은 면역 항암 요법의 치료 반응과 관련한 정보를 제공하는 방법에 관한 것으로, 보다 구체적으로 개체에 대한 임상 데이터에 기초하여 암에 대한 면역 항암 요법의 치료 반응에 관한 정보를 제공하는 방법과 이를 기초한 디바이스에 관한 것이다.The present invention relates to a method of providing information related to the therapeutic response of immuno-cancer therapy, and more specifically, to a method for providing information on the therapeutic response of immuno-cancer therapy for cancer based on clinical data for an individual, and a method based on the same It's about devices.

암의 치료에 있어 일차적이고 효과적인 방법은 외과적 절제술이다. 그러나, 외과적 절제만으로는 잔존 암 (residual tumor) 이나 전이성 병소 (metastatic foci) 의 제거가 쉽지 않음에 따라 화학 요법 (chemotherapy), 방사선 요법 (radiation therapy) 등의 치료 방법이 외과적 절제술과 함께 병행되어 왔다. 이러한 다양한 치료법의 발전에도 불구하고 다발성 전이 (multiple metastasis) 또는, 외과적 절제 후 보이는 생화학적 재발 (biochemical recurrence) 등의 이유로 전술한 치료법에 의한 효과적인 암 치료는 기대하기 어려웠다. The primary and effective method for the treatment of cancer is surgical resection. However, as it is not easy to remove residual tumors or metastatic foci with only surgical resection, treatment methods such as chemotherapy and radiation therapy are used in parallel with surgical resection. come. Despite the development of these various therapies, it was difficult to expect effective cancer treatment by the above-described therapies due to multiple metastasis or biochemical recurrence seen after surgical excision.

한편, 연구자들은 암의 치료를 위한 또 다른 전략으로, 본질적으로 면역계를 치료함으로써 암을 직접적으로 치료하는, 표적화된 제제에 의해 면역 반응을 복귀시키는 요법을 제안하였다. 이러한 면역 항암 요법은, 면역계의 T 세포에 오프-스위치 (off-switch) 로서 작용하는, 소위 면역 관문을 표적화하여 면역 반응을 조절함으로써 개체에 대한 암을 치료하는데 효과적일 수 있다. Meanwhile, as another strategy for the treatment of cancer, researchers have proposed a therapy that restores the immune response by a targeted agent, which treats cancer directly by essentially treating the immune system. Such immuno-cancer therapy may be effective in treating cancer in a subject by regulating the immune response by targeting the so-called immune checkpoint, which acts as an off-switch on T cells of the immune system.

한편, 면역 항암 요법에 있어서, 개체는 면역 요법에 대하여 치료 반응성을 보이는 집단과 그렇지 않은 집단으로 나뉠 수 있다. 즉, 특정한 면역 항암 요법에 반응하는 개체는 면역 항암제를 이용하여 암을 치료하는데 효과적일지라도, 비-반응성의 개체는 암의 치료 효과가 미미할 수 있다. 이에, 비-반응자에 대해서는 다른 항암 치료법이 요구될 수 있다. On the other hand, in immunotherapy, an individual may be divided into a group showing therapeutic responsiveness to immunotherapy and a group that is not. That is, although an individual responding to a specific immuno-cancer therapy may be effective in treating cancer using an immuno-cancer agent, a non-responsive individual may have insignificant therapeutic effect on cancer. Accordingly, other anti-cancer therapies may be required for non-responders.

이러한 이유로 암의 조기 치료를 위해, 새로운 치료법의 개발, 나아가 기존의 치료법에 대하여 치료 반응을 예측할 수 있는 새로운 치료 반응 예측 시스템에 대한 개발이 지속적으로 요구되고 있는 실정이다. For this reason, for the early treatment of cancer, the development of a new treatment method, furthermore, the development of a new treatment response prediction system capable of predicting the treatment response to the existing treatment is continuously required.

발명의 배경이 되는 기술은 본 발명에 대한 이해를 보다 용이하게 하기 위해 작성되었다. 발명의 배경이 되는 기술에 기재된 사항들이 선행기술로 존재한다고 인정하는 것으로 이해되어서는 안 된다.
선행문헌: 미국 특허출원공개공보 US2014/0162887호(2014.06.12.)The description underlying the invention has been prepared to facilitate understanding of the invention. It is not to be construed as an admission that the matters described in the background technology of the invention exist as prior art.
Prior literature: US Patent Application Publication No. US2014/0162887 (2014.06.12.)

면역 항암 요법 중 특히, PD-1 (programmed cell death-1) / PD-L1 (programmed cell death ligand-1) 차단은 다양한 종류의 암에 대하여 치료 효과를 보일 수 있다. 이에, 본 발명의 발명자들은 PD-1 차단에 기초한, 항 PD-1 치료법에 대하여 주목하였다. Among immunocancer therapies, PD-1 (programmed cell death-1) / PD-L1 (programmed cell death ligand-1) blockade can show therapeutic effects on various types of cancer. Accordingly, the inventors of the present invention focused on an anti-PD-1 therapy based on PD-1 blockade.

한편. PD-L1 차단에 대한 치료 반응 예측에 있어서, 면역 조직 화학 법 (immunohistochemistry, IHC) 에 의한 종양 PD-L1 발현은 PD-1 차단에 대한 예측 바이오마커로 사용될 수 있다. Meanwhile. In predicting therapeutic response to PD-L1 blockade, tumor PD-L1 expression by immunohistochemistry (IHC) can be used as a predictive biomarker for PD-1 blockade.

그러나, 종양 세포에서의 PD-L1 발현 의존적인 PD-L1의 치료 반응 예측의 정확도는 약물 효능을 확정할 정도로 높지 않다. 보다 구체적으로, PD-L1 발현 음성 환자가 PD-1 차단에 반응할 수 있고, PD-L1 발현 양성 환자가 PD-1 차단에 반응하지 않을 수 있다. 나아가, PD-L1이 없는 일부 반응 환자는 임상시험 Checkmate 057에서 PD-L1 양성인 경우와 비슷한 반응 지속 기간을 보일 수 있다. 더욱이, PD-L1 발현은 동적이며, 시간적 및 공간적으로 변화할 수 있다. 이러한 PD-L1 발현의 변화 현상은 종양에 의해 발휘되는 적응 면역 저항성일 수 있다. However, the accuracy of PD-L1 expression-dependent prediction of the therapeutic response of PD-L1 in tumor cells is not high enough to confirm drug efficacy. More specifically, PD-L1-expressing negative patients may respond to PD-1 blockade, and PD-L1-expressing positive patients may not respond to PD-1 blockade. Furthermore, some responders who do not have PD-L1 may have a response duration similar to that of those positive for PD-L1 in clinical trial Checkmate 057. Moreover, PD-L1 expression is dynamic and can change temporally and spatially. This change in PD-L1 expression may be adaptive immune resistance exerted by the tumor.

이러한 한계점을 극복하기 위해, 본 발명의 발명자들은, 항 PD-1 치료에 대한 치료 반응 예측의 정확도를 높일 수 있는 새로운 치료 반응 예측 시스템을 개발하고자 하였다. In order to overcome this limitation, the inventors of the present invention tried to develop a new treatment response prediction system capable of increasing the accuracy of prediction of treatment response to anti-PD-1 treatment.

이때, 본 발명의 발명자들은 환자들, 특히 비소세포성 폐암 환자로부터 획득할 수 있는 다양한 임상 데이터의 변화가, PD-1 차단에 대한 치료 반응과 함께 이들의 예후와 연관성을 가질 수 있음에 주목하였다. At this time, the inventors of the present invention noted that changes in various clinical data obtainable from patients, particularly patients with non-small cell lung cancer, may have a correlation with their prognosis along with the therapeutic response to PD-1 blockade. .

결과적으로, 본 발명의 발명자들은, 개체에 대한 다양한 임상 데이터들이 항 PD-1 치료 반응을 예측하는 것에 이용될 수 있음을 인지할 수 있었다. Consequently, the inventors of the present invention were able to recognize that various clinical data for an individual could be used to predict the anti-PD-1 treatment response.

한편, 본 발명의 발명자들은, 치료 반응의 예측과 관련하여, 개체로부터 획득한 생물학적 시료의 유전자 발현 양상이 치료 반응 예측과 연관이 있음에 더욱 주목하였다. On the other hand, the inventors of the present invention paid more attention to the relationship between the gene expression pattern of a biological sample obtained from an individual with respect to the prediction of the treatment response and the prediction of the treatment response.

결과적으로, 본 발명의 발명자들은 유전자 발현 양상 데이터들을 치료 반응 예측의 예측에 더욱 고려하고자 하였다. Consequently, the inventors of the present invention intended to further consider gene expression pattern data in predicting treatment response prediction.

그 결과, 본 발명의 발명자들은 개체로부터 획득한 임상 데이터 및 유전자 발현 양상에 기초한 치료 반응 예측 시스템을 개발하기에 이르렀다. As a result, the inventors of the present invention have developed a system for predicting treatment response based on clinical data and gene expression patterns obtained from individuals.

한편, 본 발명의 발명자들은, 새로운 치료 반응 예측 시스템에 대하여, 임상 데이터, 나아가 유전자 발현 양상 데이터를 기초로 치료 반응을 예측하고, 생존율을 예측하도록 학습된 예측 모델을 적용할 수 있었다. On the other hand, the inventors of the present invention were able to apply the learned predictive model to predict the treatment response and predict the survival rate based on the clinical data, furthermore, the gene expression pattern data, with respect to the new treatment response prediction system.

특히, 본 발명의 발명자들은, 다양한 임상 데이터 중 치료 반응을 예측하는 것에 연관도가 큰 임상 데이터 또는, 생존을 예측하는 것에 연관도가 큰 임상 데이터를 평가하였고, 이를 예측 모델의 학습에 적용하고자 하였다. 이를 통해, 본 발명의 발명자들은 예측 모델의 치료 반응 예측, 나아가 생존율 예측의 진단 능력 향상을 기대할 수 있었다. In particular, the inventors of the present invention evaluated clinical data with a high degree of relevance to predicting treatment response among various clinical data or clinical data having a high degree of relevance to predicting survival among various clinical data, and tried to apply it to learning a predictive model. . Through this, the inventors of the present invention could be expected to improve the diagnostic ability of predicting the therapeutic response of the predictive model and further predicting the survival rate.

결과적으로, 치료 반응 예측 모델에 기초한 새로운 치료 반응 예측 시스템은, 개체에 대하여 정확도 및 신뢰도 높은 예측 정보를 조기에 제공할 수 있었다. As a result, the new treatment response prediction system based on the treatment response prediction model was able to provide predictive information with high accuracy and reliability for the subject at an early stage.

본 발명의 발명자들은 이러한 치료 반응 예측 시스템 개발을 통해, 환자에 대한 처치 시점을 앞당겨 치료 성과를 높일 수 있음을 기대할 수 있었다. 이에, 본 발명의 발명자들은, 무분별한 치료 비용의 감소와 함께, 환자의 생존율 증가에 기여할 수 있음을 더욱 기대할 수 있었다. The inventors of the present invention could expect that through the development of such a treatment response prediction system, the treatment time for the patient could be advanced and the treatment performance could be improved. Accordingly, the inventors of the present invention could further expect that it could contribute to an increase in the survival rate of patients, along with a reduction in indiscriminate treatment costs.

이에, 본 발명이 해결하고자 하는 과제는, 개체에 대한 임상 데이터를 수신하고, 치료 반응 예측 모델을 이용하여 개체에 대한 면역 항암 요법의 치료 반응을 예측하여 제공하도록 구성된, 면역 항암 요법의 치료 반응에 대한 정보 제공 방법 및 디바이스를 제공하는 것이다. Accordingly, the problem to be solved by the present invention is to receive clinical data for an individual, predict and provide a therapeutic response of the immune anticancer therapy to the individual using a therapeutic response prediction model, It is to provide a method and device for providing information about

본 발명이 해결하고자 하는 다른 과제는, 개체에 대한 임상 데이터를 수신하고, 치료 반응 예측 모델을 이용하여 개체에 대한 생존율을 더욱 예측하여 제공하도록 구성된, 면역 항암 요법의 치료 반응에 대한 정보 제공 방법 및 디바이스를 제공하는 것이다. Another problem to be solved by the present invention is a method of providing information on a therapeutic response of an immuno-cancer therapy, configured to receive clinical data for an individual, and further predict and provide a survival rate for an individual using a therapeutic response prediction model, and to provide the device.

본 발명의 과제들은 이상에서 언급한 과제들로 제한되지 않으며, 언급되지 않은 또 다른 과제들은 아래의 기재로부터 당업자에게 명확하게 이해될 수 있을 것이다.The problems of the present invention are not limited to the problems mentioned above, and other problems not mentioned will be clearly understood by those skilled in the art from the following description.

전술한 바와 같은 과제를 해결하기 위해, 본 발명의 일 실시예에 따른 면역 항암 요법의 치료 반응에 대한 정보 제공 방법이 제공된다. 이때, 본 발명의 정보 제공 방법은, 프로세서에 의해 구현되는 방법으로, 개체에 대한 임상 데이터를 수신하는 단계, 임상 데이터를 기초로, 면역 항암 요법의 치료 반응을 예측하도록 구성된 치료 반응 예측 모델을 이용하여, 개체에 대한 면역 항암 요법의 치료 반응을 예측하는 단계, 및 개체에 대하여 예측된, 치료 반응에 대한 결과를 제공하는 단계를 포함한다. In order to solve the problems as described above, there is provided a method of providing information on the therapeutic response of the immune anticancer therapy according to an embodiment of the present invention. In this case, the information providing method of the present invention is a method implemented by a processor, and uses a therapeutic response prediction model configured to predict a therapeutic response of an immuno-cancer therapy based on the steps of receiving clinical data for an individual, and the clinical data. thus predicting a therapeutic response of the immuno-cancer therapy in the subject, and providing a predicted outcome for the therapeutic response in the subject.

본 발명의 특징에 따르면, 임상 데이터는, 연령, 성별, 흡연 여부, PD-L1 발현 수준, 종양 크기, ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) 점수, 암종, 선 치료 여부, 뇌 전이 여부, 간 전이 여부, IrAE (immune-related adverse event) 여부, 암 종증 (Carcinomatosis) 여부, 흉수 (pleural effusion) 여부, 골 전이 여부, EGFR (epidermal growth factor receptor) 또는 ALK (anaplastic lymphoma kinase) 변이 여부 중 적어도 하나일 수 있다. According to the characteristics of the present invention, clinical data are, age, sex, smoking status, PD-L1 expression level, tumor size, ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) score, carcinoma, line therapy, brain metastasis, liver metastasis, It may be at least one of immune-related adverse event (IrAE), carcinomatosis, pleural effusion, bone metastasis, EGFR (epidermal growth factor receptor) or ALK (anaplastic lymphoma kinase) mutation. .

본 발명의 다른 특징에 따르면, 면역 항암 요법의 치료 반응을 예측하는 단계는, 치료 반응 예측 모델을 이용하여, 임상 데이터를 기초로 면역 항암 요법에 대한 치료 반응율을 예측하는 단계를 포함할 수 있다. 또한, 치료 반응에 대한 결과를 제공하는 단계는, 면역 항암 요법에 대한 치료 반응율을 제공하는 단계를 포함할 수 있다. According to another feature of the present invention, predicting the therapeutic response to the immuno-cancer therapy may include predicting the therapeutic response rate to the immune-cancer therapy based on clinical data, using a therapeutic response prediction model. In addition, providing a result for a therapeutic response may include providing a therapeutic response rate for an immune anticancer therapy.

본 발명의 또 다른 특징에 따르면, 치료 반응 예측 모델은, 임상 데이터에 기초하여 개체에 대한 생존율을 예측하도록 더 구성되고, 면역 항암 요법의 치료 반응을 예측하는 단계는, 치료 반응 예측 모델을 이용하여, 임상 데이터를 기초로 전체 생존율 (overall survival) 또는 무병 생존율 (progression free survival) 을 예측하는 단계를 더 포함할 수 있다. According to another feature of the present invention, the therapeutic response prediction model is further configured to predict the survival rate for an individual based on clinical data, and the predicting the therapeutic response of the immuno-cancer therapy comprises: using the therapeutic response prediction model , predicting overall survival or progression free survival based on clinical data.

본 발명의 또 다른 특징에 따르면, 치료 반응에 대한 결과를 제공하는 단계는, 미리 결정된 기간에 대한 전체 생존율 그래프 또는 무병 생존율 그래프를 제공하는 단계를 더 포함할 수 있다. According to another feature of the present invention, the step of providing a result for the treatment response may further include providing a graph of overall survival or a graph of disease-free survival for a predetermined period.

본 발명의 또 다른 특징에 따르면, 치료 반응 예측 모델은, LR (Logistic regression), ANN (Artificial neural networks), RF (random forest), Bagging (bootstrap aggregating), AdaBoost, Gradient Boosting, XGBoost, SVM (support vector machine), LASSO (least absolute shrinkage and selection operator), Ridge (ridge regression)및 Elastic Net 중 적어도 하나의 알고리즘에 기초한 모델일 수 있다. According to another feature of the present invention, the treatment response prediction model, LR (Logistic regression), ANN (Artificial neural networks), RF (random forest), Bagging (bootstrap aggregating), AdaBoost, Gradient Boosting, XGBoost, SVM (support vector machine), LASSO (least absolute shrinkage and selection operator), Ridge (ridge regression), and a model based on an algorithm of at least one of Elastic Net.

본 발명의 또 다른 특징에 따르면, 치료 반응 예측 모델은, Ridge 알고리즘에 기초한 모델일 수 있다. According to another feature of the present invention, the treatment response prediction model may be a model based on the Ridge algorithm.

본 발명의 또 다른 특징에 따르면, 치료 반응 예측 모델은, 서로 상이한 알고리즘에 기초한 복수개의 모델일 수 있다. 이때, 본 발명의 정보 제공 방법은, 수신하는 단계 이전에, 복수개의 모델 중 하나의 예측 모델 대한 선택을 입력받는 단계를 더 포함할 수 있다. According to another feature of the present invention, the treatment response prediction model may be a plurality of models based on different algorithms. In this case, the information providing method of the present invention may further include, before receiving, a step of receiving a selection of one predictive model from among a plurality of models.

본 발명의 또 다른 특징에 따르면, 수신하는 단계는, 개체로부터 분리된 생물학적 시료에 대한, CD3 발현 양상, CD4 발현 양상, CD8 발현 양상, CD25 발현 양상, CD28 발현 양상, Ki-67 발현 양상, FAS 발현 양상, TIGIT 발현 양상 및 Foxp3 발현 양상 중 적어도 하나의 유전자 발현 양상 데이터를 수신하는 단계를 포함할 수 있다. 이때, 치료 반응 예측 모델은, 임상 데이터 및 발현 양상 데이터를 기초로, 개체에 대한 면역 항암 요법의 치료 반응을 예측하도록 더 구성될 수 있다. According to another feature of the present invention, the receiving step includes, for a biological sample isolated from an individual, CD3 expression pattern, CD4 expression pattern, CD8 expression pattern, CD25 expression pattern, CD28 expression pattern, Ki-67 expression pattern, FAS receiving gene expression profile data of at least one of an expression profile, a TIGIT expression profile, and a Foxp3 expression profile. In this case, the therapeutic response prediction model may be further configured to predict the therapeutic response of the immune anticancer therapy to the individual, based on the clinical data and the expression pattern data.

본 발명의 또 다른 특징에 따르면, 면역 항암 요법은, 항 PD-1 치료이고, 개체는, 3기 또는 4기의 비소세포암이 발병된 개체일 수 있다. According to another feature of the present invention, the immunotherapy is anti-PD-1 treatment, and the subject may be a stage 3 or 4 non-small cell cancer.

전술한 바와 같은 과제를 해결하기 위해, 본 발명의 다른 실시예에 따른 면역 항암 요법의 치료 반응에 대한 정보 제공용 디바이스가 제공된다. 이때, 디바이스는, 개체에 대한 임상 데이터를 수신하도록 구성된 수신부, 수신부와 통신하도록 연결된 프로세서, 및 출력부를 포함하고, 프로세서는 임상 데이터를 기초로 면역 항암 요법의 치료 반응을 예측하도록 구성된 치료 반응 예측 모델을 이용하여, 개체에 대한 면역 항암 요법의 치료 반응을 예측하도록 구성되고, 출력부는 개체에 대하여 예측된, 치료 반응에 대한 결과를 출력하도록 구성된다. In order to solve the above problems, there is provided a device for providing information on the therapeutic response of the immune anticancer therapy according to another embodiment of the present invention. In this case, the device includes a receiving unit configured to receive clinical data for the subject, a processor connected to the receiving unit, and an output unit, wherein the processor is a therapeutic response prediction model configured to predict a therapeutic response of an immuno-cancer therapy based on the clinical data is configured to predict a therapeutic response of the immuno-cancer therapy for the individual using

본 발명의 다른 특징에 따르면, 프로세서는, 치료 반응 예측 모델을 이용하여, 임상 데이터를 기초로 면역 항암 요법에 대한 치료 반응율을 예측하도록 더 구성될 수 있다. 이때, 출력부는, 면역 항암 요법에 대한 치료 반응율을 출력하도록 구성될 수 있다. According to another feature of the present invention, the processor may be further configured to predict a therapeutic response rate to the immuno-cancer therapy based on clinical data, using the therapeutic response prediction model. In this case, the output unit may be configured to output a treatment response rate to the immuno-cancer therapy.

본 발명의 또 다른 특징에 따르면, 치료 반응 예측 모델은, 임상 데이터에 기초하여 개체에 대한 생존율을 예측하도록 더 구성되고, 프로세서는, 치료 반응 예측 모델을 이용하여, 임상 데이터를 기초로 전체 생존율 (overall survival) 또는 무병 생존율 (progression free survival) 을 예측하도록 더 구성될 수 있다. According to another feature of the present invention, the treatment response prediction model is further configured to predict a survival rate for the subject based on clinical data, and the processor includes: using the treatment response prediction model, overall survival rate ( It can be further configured to predict overall survival or progression free survival.

본 발명의 또 다른 특징에 따르면, 출력부는, 미리 결정된 기간에 대한 전체 생존율 그래프 또는 무병 생존율 그래프를 출력하도록 구성될 수 있다. According to another feature of the present invention, the output unit may be configured to output an overall survival rate graph or a disease-free survival rate graph for a predetermined period.

본 발명의 또 다른 특징에 따르면, 치료 반응 예측 모델은, 서로 상이한 알고리즘에 기초한 복수개의 모델이고, 수신부는, 복수개의 모델 중 하나의 예측 모델 대한 선택을 입력받도록 더 구성될 수 있다. According to another feature of the present invention, the treatment response prediction model is a plurality of models based on different algorithms, and the receiver may be further configured to receive a selection of one predictive model from among the plurality of models.

본 발명의 또 다른 특징에 따르면, 수신부는, 개체로부터 분리된 생물학적 시료에 대한, CD3 발현 양상, CD4 발현 양상, CD8 발현 양상, CD25 발현 양상, CD28 발현 양상, Ki-67 발현 양상, FAS 발현 양상, TIGIT 발현 양상 및 Foxp3 발현 양상 중 적어도 하나의 유전자 발현 양상 데이터를 수신하도록 구성될 수 있다. 이때, 치료 반응 예측 모델은, 임상 데이터 및 발현 양상 데이터를 기초로, 개체에 대한 면역 항암 요법의 치료 반응을 예측하도록 더 구성될 수 있다. According to another feature of the present invention, the receiver, for a biological sample isolated from an individual, CD3 expression pattern, CD4 expression pattern, CD8 expression pattern, CD25 expression pattern, CD28 expression pattern, Ki-67 expression pattern, FAS expression pattern , a TIGIT expression profile and a Foxp3 expression profile. In this case, the therapeutic response prediction model may be further configured to predict the therapeutic response of the immune anticancer therapy to the individual, based on the clinical data and the expression pattern data.

이하, 실시예를 통하여 본 발명을 보다 상세히 설명한다. 다만, 이들 실시예는 본 발명을 예시적으로 설명하기 위한 것에 불과하므로 본 발명의 범위가 이들 실시예에 의해 한정되는 것으로 해석되어서는 아니 된다.Hereinafter, the present invention will be described in more detail through examples. However, since these Examples are only for illustrative purposes of the present invention, the scope of the present invention should not be construed as being limited by these Examples.

본 발명은, 면역 항암 요법, 특히 PD-1 차단에 대한 치료 반응을 예측할 수 있는 새로운 치료 반응 예측 시스템을 제공할 수 있는 효과가 있다. The present invention has the effect of providing a novel therapeutic response prediction system capable of predicting the therapeutic response to immune anticancer therapy, particularly PD-1 blockade.

보다 구체적으로, 본 발명은 개체로부터 획득된 다양한 임상 데이터에 기초하여 PD-1 차단에 대한 치료 반응을 확률적으로 예측하도록 구성된 치료 반응 예측 모델에 기초한 시스템을 제공할 수 있다. 이에, 본 발명은 종래의 항 PD-1 치료의 반응성을 예측하기 위한 바이오마커들에 기초한 예측 방법보다, 조기 진단에 효과적일 수 있는 정보를 제공할 수 있다. More specifically, the present invention may provide a system based on a treatment response prediction model configured to probabilistically predict a treatment response to PD-1 blockade based on various clinical data obtained from an individual. Accordingly, the present invention can provide information that can be effective for early diagnosis, rather than a prediction method based on biomarkers for predicting the responsiveness of a conventional anti-PD-1 treatment.

나아가, 본 발명은, 치료 반응에 관한 신뢰도 높은 정보를 제공함에 따라, 개체에 대한 치료 반응 양성 또는 음성으로의 판별 여부에 따라 효과적인 치료가 선택될 수 있다. Furthermore, since the present invention provides highly reliable information on a treatment response, an effective treatment can be selected depending on whether the treatment response is positive or negative for an individual.

본 발명은, 항 PD-1 치료가 적용될 수 있는 다양한 암 의심 개체에 대하여 치료 반응성을 예측하도록 정보를 제공할 수 있는 효과가 있다. 예를 들어, 본 발명은 비소세포성 폐암, 피부 흑색종, 두경부암, 위암, 간암, 골암, 췌장암, 피부암, 자궁암, 난소암, 직장암, 대장암, 결장암, 유방암, 자궁 육종, 나팔관 암종, 자궁내막 암종, 자궁경부 암종, 질 암종, 외음부 암종, 식도암, 후두 암, 소장암, 갑상선암, 부갑상선암, 연조직의 육종, 요도암, 음경암, 전립선암, 만성 또는 급성 백혈병, 유년기의 고상 종양, 분화 림프종, 방광암, 신장암, 신장 세포 암종, 신장 골반 암종, 제 1 중추신경계 림프종, 척수축 종양, 뇌간 신경교종 또는, 뇌하수체 선종 발병 개체에 대하여 항 PD-1 치료에 대한 치료 반응성에 관한 정보를 제공할 수 있는 효과가 있다. The present invention has the effect of providing information to predict treatment responsiveness for various suspected cancer subjects to which anti-PD-1 treatment can be applied. For example, the present invention relates to non-small cell lung cancer, skin melanoma, head and neck cancer, stomach cancer, liver cancer, bone cancer, pancreatic cancer, skin cancer, uterine cancer, ovarian cancer, rectal cancer, colorectal cancer, colon cancer, breast cancer, uterine sarcoma, fallopian tube carcinoma, uterus Endometrial carcinoma, cervical carcinoma, vaginal carcinoma, vulvar carcinoma, esophageal cancer, laryngeal cancer, small intestine cancer, thyroid cancer, parathyroid cancer, soft tissue sarcoma, urethral cancer, penile cancer, prostate cancer, chronic or acute leukemia, solid tumors in childhood, differentiation Provides information on therapeutic responsiveness to anti-PD-1 treatment in individuals with lymphoma, bladder cancer, renal cancer, renal cell carcinoma, renal pelvic carcinoma, primary central nervous system lymphoma, spinal cord tumor, brainstem glioma, or pituitary adenoma There is an effect that can be done.

본 발명에 따른 효과는 이상에서 예시된 내용에 의해 제한되지 않으며, 더욱 다양한 효과들이 본 명세서 내에 포함되어 있다. The effect according to the present invention is not limited by the contents exemplified above, and more various effects are included in the present specification.

도 1a는 본 발명의 일 실시예에 따른 면역 항암 요법의 치료 반응에 대한 정보 제공 방법 및 디바이스에 기초한 면역 항암 요법의 치료 반응 예측 시스템을 예시적으로 도시한 것이다.
도 1b는 본 발명의 일 실시예에 따른 면역 항암 요법의 치료 반응에 대한 정보 제공용 디바이스의 구성을 예시적으로 도시한 것이다.
도 1c 및 1d는 본 발명의 일 실시예에 따른 면역 항암 요법의 치료 반응에 대한 정보 제공용 디바이스의 입력부 및 출력부를 예시적으로 도시한 것이다.
도 2는 본 발명의 일 실시예에 따른 면역 항암 요법의 치료 반응에 대한 정보 제공 방법의 절차를 예시적으로 도시한 것이다.
도 3a 내지 3c는 본 발명의 다양한 실시예에 이용되는 치료 반응 예측 모델의 학습 데이터를 예시적으로 도시한 것이다.
도 4a 내지 4d는 본 발명의 다양한 실시예에 이용되는 치료 반응 예측 모델에 대한 평가 결과를 도시한 것이다.
도 5a 내지 5f는 본 발명의 다양한 실시예에 이용되는 치료 반응 예측 모델에 대한, 적용 알고리즘에 따른 치료 반응 예측의 결과를 비교하여 도시한 것이다.
도 6a 내지 6d는 본 발명의 다양한 실시예에 이용되는 치료 반응 예측 모델에 대한, 적용 알고리즘에 따른 생존율 분석 결과를 비교하여 도시한 것이다.1A is an exemplary view illustrating a system for predicting a therapeutic response of an immune anticancer therapy based on a method and a device for providing information on a therapeutic response of an immune anticancer therapy according to an embodiment of the present invention.
1B exemplarily shows the configuration of a device for providing information on a therapeutic response of an immuno-cancer therapy according to an embodiment of the present invention.
1c and 1d exemplarily show an input unit and an output unit of a device for providing information on a therapeutic response of an immuno-cancer therapy according to an embodiment of the present invention.
2 exemplarily shows a procedure of a method for providing information on a therapeutic response of an immuno-cancer therapy according to an embodiment of the present invention.
3A to 3C exemplarily show training data of a treatment response prediction model used in various embodiments of the present invention.
4A to 4D show evaluation results for a treatment response prediction model used in various embodiments of the present invention.
5A to 5F are diagrams illustrating comparison of results of treatment response prediction according to an application algorithm for a treatment response prediction model used in various embodiments of the present invention.
6A to 6D are diagrams showing comparison of survival rate analysis results according to application algorithms for treatment response prediction models used in various embodiments of the present invention.

본 발명의 이점 및 특징, 그리고 그것들을 달성하는 방법은 첨부되는 도면과 함께 상세하게 후술되어 있는 실시예들을 참조하면 명확해질 것이다. 그러나, 본 발명은 이하에서 개시되는 실시예들에 한정되는 것이 아니라 서로 다른 다양한 형태로 구현될 것이며, 단지 본 실시예들은 본 발명의 개시가 완전하도록 하며, 본 발명이 속하는 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자에게 발명의 범주를 완전하게 알려주기 위해 제공되는 것이며, 본 발명은 청구항의 범주에 의해 정의될 뿐이다. Advantages and features of the present invention and methods of achieving them will become apparent with reference to the embodiments described below in detail in conjunction with the accompanying drawings. However, the present invention is not limited to the embodiments disclosed below, but will be embodied in various different forms, and only these embodiments allow the disclosure of the present invention to be complete, and common knowledge in the art to which the present invention pertains It is provided to fully inform those who have the scope of the invention, and the present invention is only defined by the scope of the claims.

이하에서는, 설명의 명확함을 위해 본원 명세서 내에서 사용되는 용어를 설명한다. Hereinafter, terms used in the present specification are described for clarity of description.

본 명세서 내에서 사용되는 용어 "면역 항암 요법"은, 면역체계의 특이성 (specificity), 기억능력 (memory), 적응력 (adaptiveness) 을 증강시키는 면역 항암제를 이용한 항암 요법을 의미한다. 이때, 면역 항암 요법은, 인체의 면역시스템을 이용하여 정확하게 암세포만 공격해 부작용이 적고 면역 시스템의 기억능력과 적응력을 이용하기 때문에 면역 항암제에 효과가 있는 개체에 대하여 지속적인 항암 효과를 제공할 수 있다. As used herein, the term “immuno-cancer therapy” refers to an anti-cancer therapy using an immuno-cancer agent that enhances specificity, memory, and adaptiveness of the immune system. At this time, immuno-cancer therapy uses the body's immune system to precisely attack cancer cells, has fewer side effects, and utilizes the memory and adaptability of the immune system, so it can provide a continuous anti-cancer effect on individuals who are effective against immuno-cancer drugs. .

본 발명의 특징에 따르면, 면역 항암 요법은, 항 PD-1 치료일 수 있다. 이때, 항 PD-1 치료법은 다양한 종류의 암 발병 개체에 대하여 항암 요법으로서 적용될 수 있다. According to a feature of the present invention, the immuno-cancer therapy may be an anti-PD-1 treatment. In this case, the anti-PD-1 therapy can be applied as an anti-cancer therapy for various types of cancer-causing individuals.

본 명세서에서 사용되는 용어 "항 PD-1 치료"는, T 세포가 종양 세포를 공격하지 못하는 기전을 차단하도록 구성된 치료법일 수 있다. 보다 구체적으로, 항 PD-1 치료는, 종양 세포의 표면 단백질의 면역 관문 리간드인 PD-L1, 및 PD-L2가 T 세포의 표면에 있는 단백질의 면연 관문 수용체인 PD-1과 결합하는 것을 차단하는 것에 기초할 수 있다. 예를 들어, 면역 항암제가 T 세포의 PD-1 수용체에 결합하면, T 세포의 종양 세포에 대한 회피 기능을 억제할 수 있다. 이에, 본 명세서에서 "항 PD-1 치료"는 "PD-1 차단"과 동일한 의미로 이용될 수 있다. As used herein, the term “anti-PD-1 treatment” may be a therapy configured to block the mechanism by which T cells fail to attack tumor cells. More specifically, anti-PD-1 treatment blocks the binding of PD-L1, an immune checkpoint ligand of a surface protein of tumor cells, and PD-L2, to PD-1, an immune checkpoint receptor of a protein on the surface of T cells. can be based on For example, when an immune anticancer agent binds to the PD-1 receptor of T cells, it can inhibit the evasion function of T cells against tumor cells. Accordingly, in the present specification, “anti-PD-1 treatment” may be used in the same sense as “PD-1 blocking”.

본 명세서 내에서 사용되는 용어 "개체"는, 면역 항암 요법, 보다 바람직하게 항 PD-1 치료에 대한 치료 반응을 평가하고자하는 대상일 수 있다. As used herein, the term "subject" may be a subject for which a therapeutic response to an immuno-cancer therapy, more preferably an anti-PD-1 treatment, is to be evaluated.

예를 들어, 개체는, 비소세포성 폐암, 피부 흑색종, 두경부암, 위암, 간암, 골암, 췌장암, 피부암, 자궁암, 난소암, 직장암, 대장암, 결장암, 유방암, 자궁 육종, 나팔관 암종, 자궁내막 암종, 자궁경부 암종, 질 암종, 외음부 암종, 식도암, 후두 암, 소장암, 갑상선암, 부갑상선암, 연조직의 육종, 요도암, 음경암, 전립선암, 만성 또는 급성 백혈병, 유년기의 고상 종양, 분화 림프종, 방광암, 신장암, 신장 세포 암종, 신장 골반 암종, 제 1 중추신경계 림프종, 척수축 종양, 뇌간 신경교종 또는 뇌하수체 선종을 갖는 개체일 수 있다. 바람직하게, 본원 발명의 항 PD-1 치료에 대한 반응을 예측하고자 하는 개체는, 비소세포성 폐암을 갖는 개체일 수 있다. 보다 바람직하게, 본원 명세서 내에서 개체는, 3기 또는 4기의 비소세포성 폐암을 갖는 개체일 수 있다. 그러나, 개체는, 이에 제한되지 않고 항 PD-1 치료 요법에 반응하는 암을 갖는 다양한 개체일 수 있다. For example, the subject can have non-small cell lung cancer, cutaneous melanoma, head and neck cancer, stomach cancer, liver cancer, bone cancer, pancreatic cancer, skin cancer, uterine cancer, ovarian cancer, rectal cancer, colorectal cancer, colon cancer, breast cancer, uterine sarcoma, fallopian tube carcinoma, uterus Endometrial carcinoma, cervical carcinoma, vaginal carcinoma, vulvar carcinoma, esophageal cancer, laryngeal cancer, small intestine cancer, thyroid cancer, parathyroid cancer, soft tissue sarcoma, urethral cancer, penile cancer, prostate cancer, chronic or acute leukemia, solid tumors in childhood, differentiation lymphoma, bladder cancer, kidney cancer, renal cell carcinoma, renal pelvic carcinoma, primary central nervous system lymphoma, spinal cord tumor, brainstem glioma, or pituitary adenoma. Preferably, the individual whose response to the anti-PD-1 treatment of the present invention is to be predicted may be an individual with non-small cell lung cancer. More preferably, the subject within the present specification may be an individual having stage 3 or 4 non-small cell lung cancer. However, the individual can be, but is not limited to, a variety of individuals with cancer that responds to an anti-PD-1 treatment regimen.

본 명세서에서 사용되는 용어 "치료 반응"은, PD-1 차단제와 같은 면역 관문 차단제에 의해 T 세포의 표면의 수용체가 종양 세포 표면의 리간드와의 결합이 차단되는 반응이 일어나는지 여부를 평가하는 것을 의미할 수 있다. 예를 들어, 치료 반응 양성은, 면역 관문 차단제에 의해 증상의 완화 또는 좋은 예후 (favorable prognosis) 와 연관된 모든 반응의 발생을 포함할 수 있다. 따라서, 항 PD-1 치료 반응 양성인 개체는, 항 PD-1 치료에 따라 전술한 암들과 연관된 증상이 완화될 수 있고, 항 PD-1 치료 반응 음성인 개체는 항 PD-1 치료에 따른 예후가 상대적으로 좋지 않을 수 있다. As used herein, the term "therapeutic response" means to evaluate whether a reaction occurs in which a receptor on the surface of T cells is blocked from binding to a ligand on the surface of a tumor cell by an immune checkpoint blocker such as a PD-1 blocker. can do. For example, a positive therapeutic response may include the development of any response associated with symptomatic relief or favorable prognosis by an immune checkpoint blocker. Accordingly, the symptoms associated with the above-mentioned cancers can be alleviated by the anti-PD-1 treatment in an individual positive for anti-PD-1 treatment, and the prognosis by the anti-PD-1 treatment in the individual who is negative in response to the anti-PD-1 treatment can be reduced. It can be relatively bad.

본 명세서에서 사용되는 용어 "치료 반응율"은 면역 항암 요법의 치료 반응에 대한 백분율로, 100에 가까울수록 치료 반응 양성에 대응할 수 있고, 0에 가까울수록 치료 반응 음성을 의미할 수 있다As used herein, the term "therapeutic response rate" is a percentage of the therapeutic response of immuno-cancer therapy, and as it approaches 100, it may correspond to a positive therapeutic response, and as it approaches 0, it may mean a negative therapeutic response.

본 명세서에서 사용되는 용어 "생존율"은, 미리 결정된 기간에 대한 생존율을 의미할 수 있다. As used herein, the term “survival rate” may refer to a survival rate for a predetermined period of time.

이때, 생존율은, 미리 결정된 기간 내의 전체 생존율 (overall survival) 또는 미리 결정된 기간 내의 무병 생존율 (progression free survival) 을 포함할 수 있다. In this case, the survival rate may include overall survival within a predetermined period or progression free survival within a predetermined period.

본 명세서에서 사용되는 용어, "임상 데이터"는, 개체의 특성, 임상적 평가 또는 개체로부터 분리된 생물학적 시료 (예를 들어, 혈액, 세포, 뇨 등) 의 분석 데이터를 의미할 수 있다. As used herein, the term "clinical data" may refer to characteristics of an individual, clinical evaluation, or analysis data of a biological sample (eg, blood, cells, urine, etc.) isolated from an individual.

예를 들어, 임상 데이터는, 연령, 성별, 흡연 여부, PD-L1 발현 수준, 종양 크기, ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) 점수, 암종, 선 치료 여부, 뇌 전이 여부, 간 전이 여부, IrAE (immune-related adverse event) 여부, 암 종증 (Carcinomatosis) 여부, 흉수 (pleural effusion) 여부, 골 전이 여부, EGFR (epidermal growth factor receptor) 또는 ALK (anaplastic lymphoma kinase) 변이 여부 중 적어도 하나일 수 있다. For example, clinical data include age, sex, smoking status, PD-L1 expression level, tumor size, ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) score, carcinoma, line therapy, brain metastasis, liver metastasis, IrAE (immune) -related adverse event), carcinomatosis, pleural effusion, bone metastasis, EGFR (epidermal growth factor receptor) or ALK (anaplastic lymphoma kinase) mutation may be at least one.

본 명세서에서 사용되는 용어, "유전자 발현 양상 데이터"는, 개체로부터 분리된 생물학적 시료 내의 특정 유전자에 대한 발현 수준에 대한 데이터를 의미할 수 있다. As used herein, the term “gene expression pattern data” may refer to data on the expression level of a specific gene in a biological sample isolated from an individual.

예를 들어, 유전자 발현 양상 데이터는, CD3 발현 양상, CD4 발현 양상, CD8 발현 양상, CD25 발현 양상, CD28 발현 양상, Ki-67 발현 양상, FAS 발현 양상, TIGIT 발현 양상 및 Foxp3 발현 양상 중 적어도 하나일 수 있다. For example, the gene expression pattern data may include at least one of a CD3 expression pattern, a CD4 expression pattern, a CD8 expression pattern, a CD25 expression pattern, a CD28 expression pattern, a Ki-67 expression pattern, a FAS expression pattern, a TIGIT expression pattern, and a Foxp3 expression pattern. can be

바람직하게, 유전자 발현 양상 데이터는, CD3, CD8, CD25 및 CD28 조합의 유전자에 대한 발현 양상, CD3, CD8, CD25 및 Ki-67 조합의 유전자에 대한 발현 양상 데이터일 수 있으나, 이에 제한되지 않고, 치료 반응 예측에 있어서 보다 다양한 조합의 유전자에 대한 발현 양상 데이터가 선택될 수 있다. Preferably, the gene expression profile data may be, but not limited to, expression profile data for a combination of CD3, CD8, CD25 and CD28 genes, and expression profile data for a combination of CD3, CD8, CD25 and Ki-67, Expression profile data for more diverse combinations of genes can be selected for predicting treatment response.

한편, 유전자 발현 양상 데이터는, 특정 유전자의 발현 세포를 나타내는 유세포 분석 데이터일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. Meanwhile, the gene expression pattern data may be flow cytometry data indicating cells expressing a specific gene, but is not limited thereto.

본 명세서에서 사용되는 용어, "치료 반응 예측 모델"은 임상 데이터 및/또는 유전자 발현 양상 데이터를 기초로, 치료 반응을 예측하도록 학습된 모델일 수 있다. As used herein, the term “treatment response prediction model” may be a model trained to predict a treatment response based on clinical data and/or gene expression pattern data.

예를 들어, 항 PD-1 치료 반응 양성의 표본 개체 및 항 PD-1 치료 반응 음성의 표본 개체로부터, 획득한 임상 데이터를 기초로, 항 PD-1 치료에 대한 치료 반응을 예측하도록 학습된 모델일 수 있다. For example, a model trained to predict a therapeutic response to an anti-PD-1 treatment based on clinical data obtained from, for example, a sample object positive for an anti-PD-1 treatment response and a sample object negative for an anti-PD-1 treatment response. can be

이때, 치료 반응 예측 모델은, 임상 데이터 및 유전자 발현 양상 데이터의 모든 데이터를 기초로 치료 반응을 예측하도록 학습된 모델일 수 있다. 그러나, 학습에 이용되는 데이터는, 이에 제한되지 않으며 보다 다양한 임상 데이터들의 조합이 상기 예측 모델의 학습에 이용될 수 있다. In this case, the treatment response prediction model may be a model trained to predict the treatment response based on all data of clinical data and gene expression pattern data. However, the data used for learning is not limited thereto, and a combination of more various clinical data may be used for learning the predictive model.

한편, 본 발명의 치료 반응 예측 모델의 학습에 있어서, 치료 반응 예측과 연관도가 큰 임상 데이터들에 대한 평가가 수행될 수 있다. Meanwhile, in learning the treatment response prediction model of the present invention, evaluation of clinical data that is highly correlated with the treatment response prediction may be performed.

예를 들어, 로지스틱 회기 분석을 통해 개체의 임상 데이터 중 항 PD-1 치료에 대한 치료 반응성을 예측하는 것에 중요도가 높은 임상 데이터 또는, 생존을 예측하는 것에 중요도가 높은 임상 데이터가 결정될 수 있다. For example, through logistic regression analysis, clinical data with high importance for predicting treatment responsiveness to anti-PD-1 treatment or clinical data with high importance for predicting survival among clinical data of an individual may be determined.

이러한 연관도가 큰 임상 데이터들이 상기 예측 모델의 학습에 입력 데이터로서 적용될 수 있음에 따라, 예측 모델은 다른 모델들보다 치료 반응의 예측 능력이 향상된 모델일 수 있다. As the clinical data having a high degree of association can be applied as input data to the learning of the predictive model, the predictive model may be a model having improved predictive ability of treatment response compared to other models.

한편, 본 발명의 치료 반응 예측 모델은, LR (Logistic regression), ANN (Artificial neural networks), RF (random forest), Bagging (bootstrap aggregating), AdaBoost, Gradient Boosting, XGBoost, SVM (support vector machine), LASSO (least absolute shrinkage and selection operator), Ridge (ridge regression)및 Elastic Net 중 적어도 하나의 알고리즘에 기초한 모델 일 수 있다. On the other hand, the treatment response prediction model of the present invention, LR (Logistic regression), ANN (Artificial neural networks), RF (random forest), Bagging (bootstrap aggregating), AdaBoost, Gradient Boosting, XGBoost, SVM (support vector machine), It can be a model based on at least one of the algorithms of least absolute shrinkage and selection operator (LASSO), ridge regression (Ridge), and Elastic Net.

그러나, 이에 제한되지 않으며, 본 발명의 다양한 실시예에 이용되는 치료 반응 예측 모델은, 개체에 대한 치료 반응을 예측하는 한, 보다 다양한 알고리즘에 기초할 수 있다. However, the present invention is not limited thereto, and the treatment response prediction model used in various embodiments of the present invention may be based on more various algorithms as long as the treatment response to the subject is predicted.

이하에서는 도 1a 내지 1d를 참조하여, 본 발명의 일 실시예에 따른 면역 항암 요법의 치료 반응에 대한 정보 제공용 디바이스 및 이를 이용한 치료 반응 예측 시스템에 관하여 구체적으로 설명한다. Hereinafter, with reference to FIGS. 1A to 1D , a device for providing information on a therapeutic response of an immuno-cancer therapy according to an embodiment of the present invention and a system for predicting a therapeutic response using the device will be described in detail.

도 1a는 본 발명의 일 실시예에 따른 면역 항암 요법의 치료 반응에 대한 정보 제공 방법 및 디바이스에 기초한 면역 항암 요법의 치료 반응 예측 시스템을 예시적으로 도시한 것이다. 도 1b는 본 발명의 일 실시예에 따른 면역 항암 요법의 치료 반응에 대한 정보 제공용 디바이스의 구성을 예시적으로 도시한 것이다. 도 1c 및 1d는 본 발명의 일 실시예에 따른 면역 항암 요법의 치료 반응에 대한 정보 제공용 디바이스의 입력부 및 출력부를 예시적으로 도시한 것이다. 1A is an exemplary view illustrating a system for predicting a therapeutic response of an immune anticancer therapy based on a method and a device for providing information on a therapeutic response of an immune anticancer therapy according to an embodiment of the present invention. 1B exemplarily shows the configuration of a device for providing information on a therapeutic response of an immuno-cancer therapy according to an embodiment of the present invention. 1c and 1d exemplarily show an input unit and an output unit of a device for providing information on a therapeutic response of an immuno-cancer therapy according to an embodiment of the present invention.

먼저, 도 1a를 참조하면, 본 발명의 일 실시예에 따른 치료 반응 예측 시스템 (1000) 은, 치료 반응에 대한 정보 제공용 디바이스 (100), 개체에 대하여 획득된, 임상 데이터 (210) 및 유전자 발현 양상 데이터 (220) 로 구성된 개체 데이터 (200) 로 구성되어 있다. First, referring to FIG. 1A , the treatment response prediction system 1000 according to an embodiment of the present invention provides a device 100 for providing information on a treatment response, clinical data 210 and genes acquired for an individual. It is composed of individual data (200) composed of expression pattern data (220).

이때, 개체 데이터 (200) 는 개체로부터, 임의의 시점에서 복수회 측정되거나 평가된 데이터일 수 있다. 그러나, 이에 제한되는 것은 아니다. In this case, the individual data 200 may be data measured or evaluated a plurality of times at an arbitrary point in time from the individual. However, the present invention is not limited thereto.

치료 반응 예측 시스템 (1000) 에서 치료 반응에 대한 정보 제공용 디바이스 (100) 는, 개체에 대하여 측정되거나 평가된 다양한 개체 데이터 (200) 를 수신하고, 이를 기초로 치료 반응을 확률적으로 예측하고, 나아가 생존율을 예측하여 제공할 수 있다. The device 100 for providing information on a treatment response in the treatment response prediction system 1000 receives various individual data 200 measured or evaluated for an individual, and probabilistically predicts a treatment response based on this, Furthermore, the survival rate can be predicted and provided.

보다 구체적으로, 도 1b를 참조하면, 치료 반응에 대한 정보 제공용 디바이스 (100) 는 수신부 (110), 입력부 (120), 출력부 (130), 저장부 (140) 및 프로세서 (150) 를 포함한다. More specifically, referring to FIG. 1B , the device 100 for providing information on a treatment response includes a receiving unit 110 , an input unit 120 , an output unit 130 , a storage unit 140 , and a processor 150 . do.

구체적으로 수신부 (110) 는 개체에 대한 임상 데이터 (210) 및/또는 유전자 발현 양상 데이터 (220) 를 수신하도록 구성될 수 있다. Specifically, the receiving unit 110 may be configured to receive the clinical data 210 and/or the gene expression pattern data 220 for the individual.

예를 들어, 수신부 (110) 는, 연령, 성별, 흡연 여부, PD-L1 발현 수준, 종양 크기, ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) 점수, 암종, 선 치료 여부, 뇌 전이 여부, 간 전이 여부, IrAE (immune-related adverse event) 여부, 암 종증 (Carcinomatosis) 여부, 흉수 (pleural effusion) 여부, 골 전이 여부, EGFR (epidermal growth factor receptor) 또는 ALK (anaplastic lymphoma kinase) 변이 여부 중 적어도 하나의 임상 데이터 (210) 를 수신하도록 구성될 수 있다. For example, the receiver 110 may include age, sex, smoking status, PD-L1 expression level, tumor size, ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) score, carcinoma, line therapy, brain metastasis, liver metastasis, IrAE At least one clinical data (immune-related adverse event), carcinomatosis (carcinomatosis), pleural effusion, bone metastasis, epidermal growth factor receptor (EGFR) or anaplastic lymphoma kinase (ALK) mutation ( 210).

나아가, 수신부 (110) 는, CD3 발현 양상, CD4 발현 양상, CD8 발현 양상, CD25 발현 양상, CD28 발현 양상, Ki-67 발현 양상, FAS 발현 양상, TIGIT 발현 양상 및 Foxp3 발현 양상 중 적어도 하나의 유전자 발현 양상 데이터를 수신하도록 구성될 수 있다. Furthermore, the receiving unit 110 includes at least one gene among a CD3 expression pattern, a CD4 expression pattern, a CD8 expression pattern, a CD25 expression pattern, a CD28 expression pattern, a Ki-67 expression pattern, a FAS expression pattern, a TIGIT expression pattern, and a Foxp3 expression pattern. may be configured to receive expression modality data.

본 발명의 특징에 따르면, 수신부 (110) 는 의료진 디바이스 (미도시) 에 대하여, 후술될 프로세서 (150) 에 의해 결정된 개체에 대하여 예측된 결과를, 송신하도록 더 구성될 수 있다. According to a feature of the present invention, the receiving unit 110 may be further configured to transmit, to a medical staff device (not shown), a result predicted for an entity determined by the processor 150 to be described later.

입력부 (120) 는 키보드, 마우스, 터치 스크린 패널 등 제한되지 않는다. 입력부 (120) 는 치료 반응에 대한 정보 제공용 디바이스 (100) 를 설정하고, 치료 반응에 대한 정보 제공용 디바이스 (100) 의 동작을 지시할 수 있다. The input unit 120 is not limited to a keyboard, a mouse, a touch screen panel, and the like. The input unit 120 may set the device 100 for providing information on the treatment response and instruct the operation of the device 100 for providing information on the treatment response.

나아가, 입력부 (120) 는, 사용자로부터 이용하고자 하는 예측 모델의 알고리즘에 대한 선택을 입력받을 수 있고, 다양한 개체 데이터 (200) 를 직접 입력받을 수 있다. Furthermore, the input unit 120 may receive a selection of an algorithm of a predictive model to be used from a user, and may directly receive various entity data 200 .

예를 들어 도 1c를 함께 참조하면, 사용자는 입력부 (120) 의 모델 선택란 (122) 를 통해, LR (Logistic regression), ANN (Artificial neural networks), RF (random forest), Bagging (bootstrap aggregating), AdaBoost, Gradient Boosting, XGBoost, SVM (support vector machine), LASSO (least absolute shrinkage and selection operator), Ridge (ridge regression)및 Elastic Net 중 적어도 하나의 알고리즘을 선택할 수 있다. For example, referring to FIG. 1C together, the user through the model selection box 122 of the input unit 120, LR (Logistic regression), ANN (Artificial neural networks), RF (random forest), Bagging (bootstrap aggregating), You can choose at least one algorithm from AdaBoost, Gradient Boosting, XGBoost, SVM (support vector machine), LASSO (least absolute shrinkage and selection operator), Ridge (ridge regression) and Elastic Net.

나아가, 사용자는, 개체 데이터 입력란 (124) 을 통해, 연령 (IO Start Age), 성별 (Gender), 흡연 여부 (Smoking), PD-L1 발현 수준 (PD-L1 (%)), 종양 크기 (Tumor Burden), ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) 점수, 암종 (Pathology), 선 치료 여부 (Previous Lines), 뇌 전이 여부 (Brain Metastasis), 간 전이 여부 (Liver Metastasis), IrAE (immune-related adverse event) 여부, 암 종증 (Carcinomatosis) 여부, 흉수 (pleural effusion) 여부, 골 전이 여부 (Extensive Bone), EGFR (epidermal growth factor receptor) 또는 ALK (anaplastic lymphoma kinase) 변이 여부 (EGFR or ALK mutation) 의 데이터 값을 입력할 수 있다. Furthermore, the user, through the entity data input field 124, age (IO Start Age), gender (Gender), smoking (Smoking), PD-L1 expression level (PD-L1 (%)), tumor size (Tumor) Burden), ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) score, carcinoma (Pathology), prior treatment (Previous Lines), brain metastasis (Brain Metastasis), liver metastasis (Liver Metastasis), IrAE (immune-related adverse event) Enter the data values of , carcinomatosis, pleural effusion, bone metastasis (Extensive Bone), EGFR (epidermal growth factor receptor) or ALK (anaplastic lymphoma kinase) mutation (EGFR or ALK mutation) can do.

그러나, 입력부 (120) 에 입력되는 개체 데이터 (200) 는 이에 제한되는 것이 아니다. However, the object data 200 input to the input unit 120 is not limited thereto.

한편, 출력부 (130) 는 수신부 (110) 에 의해 수신되거나, 입력부 (120) 를 통해 입력된 다양한 개체 데이터 (200) 를 표시할 수 있다. Meanwhile, the output unit 130 may display various object data 200 received by the receiving unit 110 or input through the input unit 120 .

이때, 스크린 터치 패널의 입력부 (120) 의 경우, 입력부 (120) 는 출력부 (130) 의 기능을 동시에 수행할 수 있다. In this case, in the case of the input unit 120 of the screen touch panel, the input unit 120 may simultaneously perform the function of the output unit 130 .

출력부 (130) 는 프로세서 (150) 에 의해 예측된 치료 반응과 연관된 정보를 디스플레이적으로 표시할 수 있다. The output 130 can display information associated with the treatment response predicted by the processor 150 .

예를 들어, 도 1d를 참조하면, 출력부 (130) 는, 후술할 프로세서 (150) 에 의해 예측된 다양한 결과를 표시할 수 있다. 보다 구체적으로, 사용자는 치료 반응율 제공란 (132) 을 통해, 후술할 프로세서 (150) 에 의해 예측된 항 PD-1 치료의 치료 반응에 대한 치료 반응율 (Response Rate) 을 확인할 수 있다. 더욱이 사용자는 생존율 제공란 (134) 을 통해, 프로세서 (150) 에 의해 예측된, 전체 생존율 (overall survival, OS) 및 무병 생존율 (progression free survival, PFS) 의 생존율 분석 (Survival Analysis) 결과를 확인할 수 있다. For example, referring to FIG. 1D , the output unit 130 may display various results predicted by the processor 150 , which will be described later. More specifically, the user may check the treatment response rate to the treatment response of the anti-PD-1 treatment predicted by the processor 150, which will be described later, through the treatment response rate providing field 132 . Furthermore, the user can check the survival analysis results of the overall survival (OS) and the progression free survival (PFS) predicted by the processor 150 through the survival rate provision field 134 . .

저장부 (140) 는 수신부 (110) 를 통해 수신한 개체에 대한 다양한 개체 데이터 (200) 를 저장하고, 입력부 (120) 를 통해 설정된 치료 반응에 대한 정보 제공용 디바이스 (100) 의 지시, 및 입력된 데이터들을 저장하도록 구성될 수 있다. 나아가, 저장부 (140) 는 후술될 프로세서 (150) 에 의해 생성된 개체에 치료 반응의 예측 정보를 저장하도록 구성된다. 그러나, 전술한 것에 제한되지 않고 저장부 (140) 는 치료 반응을 위해 프로세서 (150) 에 의해 결정된 다양한 정보들을 저장할 수 있다. The storage unit 140 stores various object data 200 for an object received through the reception unit 110 , and provides an instruction and input from the device 100 for providing information on a treatment response set through the input unit 120 . It can be configured to store the data. Furthermore, the storage unit 140 is configured to store the prediction information of the treatment response in the individual generated by the processor 150, which will be described later. However, it is not limited to the above, and the storage unit 140 may store various pieces of information determined by the processor 150 for a treatment response.

프로세서 (150) 는 치료 반응에 대한 정보 제공용 디바이스 (110) 의 정확한 치료 반응 예측 결과를 제공하기 위한 구성 요소일 수 있다. 이때, 정확한 치료 반응을 위해 프로세서 (150) 는 다양한 개체 데이터 (200) 를 기초로 치료 반응을 예측하도록 구성된 예측 모델에 기초할 수 있다. The processor 150 may be a component for providing an accurate treatment response prediction result of the device 110 for providing information on a treatment response. In this case, for an accurate treatment response, the processor 150 may be based on a predictive model configured to predict a treatment response based on various individual data 200 .

이와 같이 본 발명의 치료 반응 예측 시스템 (1000) 은, 개체에 대하여 치료 반응에 대한 정보를 제공함에 따라, 치료 수행 여부와 같은 의사 결정을 위한 정보를 제공할 수 있는 효과가 있다. 더욱이, 본 발명의 치료 반응 예측 시스템 (1000) 은, 암 발병 개체에 대한 빠른 치료 반응 예측 및 이에 따른 처치를 제공할 수 있음에 따라, 다양한 모니터링 시스템에도 적용될 수 있다. As described above, the treatment response prediction system 1000 of the present invention has an effect of providing information for decision making, such as whether to perform treatment, by providing information on treatment response to an individual. Furthermore, the treatment response prediction system 1000 of the present invention can be applied to various monitoring systems as it can provide rapid treatment response prediction and treatment for cancer-infected individuals.

이하에서는 도 2를 참조하여, 본 발명의 일 실시예에 따른 치료 반응에 대한 정보 제공 방법을 구체적으로 설명한다. 도 2는, 본 발명의 일 실시예에 따른 치료 반응에 대한 정보 제공 방법의 절차를 예시적으로 도시한 것이다. Hereinafter, a method of providing information on a treatment response according to an embodiment of the present invention will be described in detail with reference to FIG. 2 . 2 exemplarily illustrates a procedure of a method for providing information on a treatment response according to an embodiment of the present invention.

도 2를 참조하면, 본 발명의 일 실시예에 따른 치료 반응에 대한 정보 제공 방법은, 먼저 개체에 대한 임상 데이터를 수신하고 (S210), 임상 데이터를 기초로, 치료 반응을 예측하도록 구성된 치료 반응 예측 모델을 이용하여, 개체에 대한 치료 반응을 예측한다 (S220). 최종적으로 개체에 대하여 예측된 치료 반응과 연관된 정보를 제공한다 (S230).Referring to FIG. 2 , in the method of providing information on a treatment response according to an embodiment of the present invention, the treatment response configured to first receive clinical data for an individual ( S210 ), and predict a treatment response based on the clinical data Using the predictive model, the treatment response to the subject is predicted ( S220 ). Finally, information related to the predicted treatment response for the subject is provided (S230).

보다 구체적으로, 임상 데이터를 수신하는 단계 (S210) 에서는, 개체에 대하여 측정되거나 획득된 임상 데이터가 수신될 수 있다. More specifically, in the step of receiving clinical data ( S210 ), clinical data measured or acquired for the subject may be received.

본 발명의 특징에 따르면, 임상 데이터를 수신하는 단계 (S210) 에서 수신된 임상 데이터는, 연령, 성별, 흡연 여부, PD-L1 발현 수준, 종양 크기, ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) 점수, 암종, 선 치료 여부, 뇌 전이 여부, 간 전이 여부, IrAE (immune-related adverse event) 여부, 암 종증 (Carcinomatosis) 여부, 흉수 (pleural effusion) 여부, 골 전이 여부, EGFR (epidermal growth factor receptor) 또는 ALK (anaplastic lymphoma kinase) 변이 여부 중 적어도 하나일 수 있다. According to a feature of the present invention, the clinical data received in the step (S210) of receiving the clinical data is, age, sex, smoking status, PD-L1 expression level, tumor size, ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) score, carcinoma, Whether line therapy, brain metastasis, liver metastasis, immune-related adverse event (IrAE), carcinomatosis, pleural effusion, bone metastasis, epidermal growth factor receptor (EGFR) or ALK ( anaplastic lymphoma kinase) mutation.

본 발명의 또 다른 특징에 따르면, 임상 데이터를 수신하는 단계 (S210) 에서, 개체로부터 분리된 생물학적 시료로부터 분석된, 유전자 발현 양상 데이터가 더욱 수신될 수 있다. According to another feature of the present invention, in the step of receiving clinical data ( S210 ), gene expression pattern data analyzed from a biological sample isolated from an individual may be further received.

예를 들어, CD3 발현 양상, CD4 발현 양상, CD8 발현 양상, CD25 발현 양상, CD28 발현 양상, Ki-67 발현 양상, FAS 발현 양상, TIGIT 발현 양상 및 Foxp3 발현 양상 중 적어도 하나의 유전자 발현 양상 데이터가 더욱 수신될 수 있다. For example, gene expression pattern data of at least one of CD3 expression pattern, CD4 expression pattern, CD8 expression pattern, CD25 expression pattern, CD28 expression pattern, Ki-67 expression pattern, FAS expression pattern, TIGIT expression pattern, and Foxp3 expression pattern more can be received.

다음으로, 치료 반응을 예측하는 단계 (S220) 에서, 임상 데이터 및/또는 유전자 발현 양상 데이터에 기초하여 치료 반응을 예측하도록 구성된 치료 반응 예측 모델에 의해 개체의 치료 반응이 예측될 수 있다. Next, in the step of predicting the therapeutic response ( S220 ), the individual's therapeutic response may be predicted by the therapeutic response prediction model configured to predict the therapeutic response based on clinical data and/or gene expression pattern data.

보다 구체적으로, 치료 반응을 예측하는 단계 (S220) 에서, 치료 반응 예측 모델은, 임상 데이터를 수신하는 단계 (S210) 에서 수신된 임상 데이터에 기초하여, 치료 반응을 예측할 수 있다. More specifically, in the step of predicting the treatment response ( S220 ), the treatment response prediction model may predict the treatment response based on the clinical data received in the step of receiving the clinical data ( S210 ).

본 발명의 특징에 따르면, 치료 반응을 예측하는 단계 (S220) 에서, 치료 반응 예측 모델에 의해 임상 데이터를 기초로 면역 항암 요법에 대한 치료 반응율이 산출될 수 있다. According to a feature of the present invention, in the step of predicting the therapeutic response ( S220 ), the therapeutic response rate to the immuno-cancer therapy may be calculated based on clinical data by the therapeutic response prediction model.

본 발명의 다른 특징에 따르면, 치료 반응을 예측하는 단계 (S220) 에서, 치료 반응 예측 모델은, 임상 데이터에 기초하여 개체에 대한 생존율을 예측하도록 더 구성될 수 있다. 즉, 치료 반응을 예측하는 단계 (S220) 에서, 치료 반응 예측 모델에 의해, 임상 데이터를 기초로 개체에 대한 전체 생존율 (overall survival) 또는 무병 생존율 (progression free survival) 이 예측될 수 있다. According to another feature of the present invention, in the step of predicting the treatment response ( S220 ), the treatment response prediction model may be further configured to predict the survival rate for the subject based on clinical data. That is, in the step of predicting the treatment response ( S220 ), overall survival or disease-free survival for an individual may be predicted based on clinical data by the treatment response prediction model.

본 발명의 또 다른 특징에 따르면, 치료 반응을 예측하는 단계 (S220) 에서 이용되는 치료 반응 예측 모델은, LR (Logistic regression), ANN (Artificial neural networks), RF (random forest), Bagging (bootstrap aggregating), AdaBoost, Gradient Boosting, XGBoost, SVM (support vector machine), LASSO (least absolute shrinkage and selection operator), Ridge (ridge regression)및 Elastic Net 중 적어도 하나의 알고리즘에 기초할 수 있다. According to another feature of the present invention, the treatment response prediction model used in the step of predicting the treatment response (S220) is LR (Logistic regression), ANN (Artificial neural networks), RF (random forest), Bagging (bootstrap aggregating) ), AdaBoost, Gradient Boosting, XGBoost, SVM (support vector machine), LASSO (least absolute shrinkage and selection operator), Ridge (ridge regression) and Elastic Net.

바람직하게, 치료 반응 예측 모델은, Ridge 알고리즘에 기초한 분류 모델일 수 있으나 이에 제한되는 것은 아니다. Preferably, the treatment response prediction model may be a classification model based on the Ridge algorithm, but is not limited thereto.

한편, 본 발명의 다양한 실시예에 이용되는 치료 반응 예측 모델은, 서로 상이한 알고리즘에 기초한 복수개의 모델일 수 있다. Meanwhile, the treatment response prediction model used in various embodiments of the present invention may be a plurality of models based on different algorithms.

이에, 전술한 임상 데이터를 수신하는 단계 (S210) 또는, 치료 반응을 예측하는 단계 (S220) 이전에, 복수개의 모델 중 하나의 예측 모델 대한 선택을 입력받는 단계가 더욱 수행될 수 있다. Accordingly, before the step of receiving the aforementioned clinical data ( S210 ) or the step of predicting a treatment response ( S220 ), a step of receiving a selection for one predictive model among a plurality of models may be further performed.

예를 들어, 예측 모델에 대한 선택을 입력받는 단계에서, 전술한 LR, ANN, RF, Bagging, AdaBoost, Gradient Boosting, XGBoost, SVM, LASSO, Ridge 및 Elastic Net 중 적어도 하나의 알고리즘에 대한 선택이 이루어질 수 있고, 치료 반응을 예측하는 단계 (S220) 에서 선택된 예측 모델에 의해 개체에 대한 면역 항암 요법의 치료 반응이 예측될 수 있다. For example, in the step of receiving a selection for a predictive model, at least one of the aforementioned LR, ANN, RF, Bagging, AdaBoost, Gradient Boosting, XGBoost, SVM, LASSO, Ridge, and Elastic Net algorithms will be selected. In addition, the therapeutic response of the immuno-cancer therapy to the individual may be predicted by the predictive model selected in the step of predicting the therapeutic response ( S220 ).

마지막으로, 치료 반응과 연관된 정보를 제공하는 단계 (S230) 에서, 전술한 치료 반응을 예측하는 단계 (S220) 에서 예측된 치료 반응에 관한 정보가 제공될 수 있다. Finally, in the step of providing information related to the treatment response ( S230 ), information on the treatment response predicted in the step of predicting the treatment response ( S220 ) may be provided.

본 발명의 특징에 따르면, 치료 반응과 연관된 정보를 제공하는 단계 (S230) 에서, 치료 반응 예측 모델에 의해 확률적으로 예측된, 치료 반응율이 제공될 수 있다. According to a feature of the present invention, in the step of providing information related to the treatment response ( S230 ), the treatment response rate, which is probabilistically predicted by the treatment response prediction model, may be provided.

본 발명의 다른 특징에 따르면, 치료 반응과 연관된 정보를 제공하는 단계 (S230) 에서, 치료 반응 예측 모델에 의해 예측된, 미리 결정된 기간 내의 전체 생존율 (overall survival) 또는 무병 생존율 (progression free survival) 이 제공될 수 있다. According to another feature of the present invention, in the step of providing information related to the treatment response ( S230 ), the overall survival or the progression free survival within a predetermined period predicted by the treatment response prediction model is can be provided.

본 발명의 또 다른 특징에 따르면, 치료 반응과 연관된 정보를 제공하는 단계 (S230) 에서, 미리 결정된 기간에 대한 전체 생존율 그래프 또는 무병 생존율 그래프가 제공될 수 있다. According to another feature of the present invention, in the step of providing information related to the treatment response (S230), an overall survival rate graph or a disease-free survival rate graph for a predetermined period may be provided.

한편, 치료 반응과 연관된 정보를 제공하는 단계 (S230) 에서, 전술한 것 이외에 보다 다양한 정보가 제공될 수 있다. On the other hand, in the step of providing information related to the treatment response (S230), a variety of information other than those described above may be provided.

이상의 절차에 따라, 본 발명의 일 실시예에 따른 치료 반응에 대한 정보 제공 방법은, 면역 항암 요법, 특히 항 PD-1 치료에 대한 치료 반응과 연관되어 의사 결정에 고려될 수 있는, 치료 반응과 연관된 정보를 제공할 수 있다. 이에, 회복 전망을 가진 환자에 대한, 치료의 기회를 보장하고, 회복 가능성이 낮은 환자의 경우 다른 치료 방안을 빠르게 모색하게 하는 것에 기여할 수 있다. According to the above procedure, the method for providing information on the therapeutic response according to an embodiment of the present invention provides a therapeutic response and Relevant information can be provided. Accordingly, it can contribute to guaranteeing a treatment opportunity for a patient with a recovery prospect, and promptly seeking another treatment plan for a patient with a low recovery potential.

이하에서는, 도 3a 내지 3c를 참조하여, 본 발명의 다양한 실시예에 이용되는 치료 반응 예측 모델의 학습 데이터에 대하여 구체적으로 설명한다. Hereinafter, the training data of the treatment response prediction model used in various embodiments of the present invention will be described in detail with reference to FIGS. 3A to 3C .

이때, 본 발명의 다양한 실시예에 따른 치료 반응 예측 모델은, 임상 데이터 및/또는 유전자 발현 양상 데이터를 기초로, 항 PD-1 치료 반응율 및 생존율을 예측하도록 학습된 모델일 수 있으나, 이의 학습 방법은 이에 제한되는 것이 아니다. 나아가, 치료 반응의 예측에 이용되는 임상 데이터는 학습 방법에 따라 상이한 구성으로 선택될 수 있다. In this case, the treatment response prediction model according to various embodiments of the present invention may be a model trained to predict the anti-PD-1 treatment response rate and survival rate based on clinical data and/or gene expression pattern data, but a learning method thereof is not limited thereto. Furthermore, clinical data used for prediction of treatment response may be selected in different configurations according to a learning method.

먼저, 도 3a를 참조하면, 항 PD-1 치료 반응 양성 및 항 PD-1 치료 반응 음성 개체의 표본 개체로부터 획득된 학습용 데이터는, 임상 데이터 및 유전자 발현 양상 데이터로 구성될 수 있다. First, referring to FIG. 3A , learning data obtained from sample individuals of positive and negative anti-PD-1 treatment responses and negative responses to anti-PD-1 treatment may consist of clinical data and gene expression pattern data.

보다 구체적으로, 학습용 임상 데이터는, 개체의 연령, 성별, 흡연 여부, PD-L1 발현 수준, 종양 크기, ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) 점수, 암종, 선 치료 여부, 뇌 전이 여부, 간 전이 여부, IrAE (immune-related adverse event) 여부, 암 종증 (Carcinomatosis) 여부, 흉수 (pleural effusion) 여부, 골 전이 여부, EGFR (epidermal growth factor receptor) 또는 ALK (anaplastic lymphoma kinase) 변이 여부에 대한 데이터를 포함할 수 있다. More specifically, the clinical data for learning are the subject's age, sex, smoking status, PD-L1 expression level, tumor size, ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) score, carcinoma, line therapy, brain metastasis, liver metastasis, Data on the presence of immune-related adverse event (IrAE), carcinomatosis, pleural effusion, bone metastasis, and mutations in epidermal growth factor receptor (EGFR) or anaplastic lymphoma kinase (ALK) should be included. can

나아가, 개체로부터 분리된 생물학적 시료에 대한 유전자 발현 양상 데이터는, CD3 발현 양상, CD4 발현 양상, CD8 발현 양상, CD25 발현 양상, CD28 발현 양상, Ki-67 발현 양상, FAS 발현 양상, TIGIT 발현 양상 및 Foxp3 발현 양상에 대한 데이터를 포함할 수 있다. Furthermore, gene expression pattern data for a biological sample isolated from an individual are CD3 expression pattern, CD4 expression pattern, CD8 expression pattern, CD25 expression pattern, CD28 expression pattern, Ki-67 expression pattern, FAS expression pattern, TIGIT expression pattern and Data on Foxp3 expression patterns may be included.

즉, 본 발명의 다양한 실시예에 적용되는, 치료 반응 예측 모델은, 전술한 임상 데이터 및/또는 유전자 발현 양상 데이터에 기초하여 치료 반응을 예측하도록 학습될 수 있다. 이때, 학습용 데이터는 전술한 것에 제한되지 않고 보다 다양한 조합으로 설정될 수 있다. That is, the therapeutic response prediction model applied to various embodiments of the present invention may be trained to predict a therapeutic response based on the aforementioned clinical data and/or gene expression pattern data. In this case, the learning data is not limited to the above, and may be set in more various combinations.

한편, 본 발명의 다양한 실시예에서, 치료 반응을 위한 학습에 이용되는 데이터들은, 치료 반응 예측의 중요도에 따라 평가된 데이터일 수 있다. Meanwhile, in various embodiments of the present disclosure, data used for learning for a treatment response may be data evaluated according to the importance of predicting a treatment response.

예를 들어, RF 알고리즘을 통해 임상 데이터 및 유전자 발현 양상 데이터 중, 항 PD-1 치료에 대한 치료 반응을 예측하는 것에 중요도가 높은 임상 데이터가 결정될 수 있다. For example, clinical data with high importance for predicting a therapeutic response to anti-PD-1 treatment may be determined from among clinical data and gene expression pattern data through the RF algorithm.

보다 구체적으로, 도 3b를 참조하면, RF 알고리즘 기반의 치료 반응 예측 모델이 치료 반응을 예측 하는 것에 있어서, 종양 크기 (Tumor Burden), 연령 (IO Start Age), ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) 점수, PD-L1 발현 수준 (PD.L1), 선 치료 여부 (Previous Lines), IrAE (immune-related adverse event) 여부, 암종 (Pathology), 간 전이 여부 (Liver Metastasis), 뇌 전이 여부 (Brain Metastasis), 성별 (Gender), 흉수 (pleural effusion) 여부, EGFR (epidermal growth factor receptor) 또는 ALK (anaplastic lymphoma kinase) 변이 여부, 암 종증 (Carcinomatosis) 여부, 골 전이 여부 (Extensive Bone) 및 흡연 여부 (Smoking) 순서로 중요도가 높은 것으로 나타난다. More specifically, referring to Figure 3b, in the RF algorithm-based treatment response prediction model predicts the treatment response, tumor size (Tumor Burden), age (IO Start Age), ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) score, PD-L1 expression level (PD.L1), prior treatment (Previous Lines), IrAE (immune-related adverse event), carcinoma (Pathology), liver metastasis (Liver Metastasis), brain metastasis (Brain Metastasis), Order of gender, pleural effusion, epidermal growth factor receptor (EGFR) or anaplastic lymphoma kinase (ALK) mutation, carcinomatosis, bone metastasis (Extensive Bone), and smoking (Smoking) appears to be of high importance.

특히, 임상 데이터들 중 종양 크기 (Tumor Burden), 연령 (IO Start Age), ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) 점수, PD-L1 발현 수준 (PD.L1), 선 치료 여부 (Previous Lines) 가 치료 반응을 예측 하는 것에 있어서, 중요도가 특히 높은 것으로 나타난다. In particular, among clinical data, tumor size (Tumor Burden), age (IO Start Age), ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) score, PD-L1 expression level (PD.L1), and whether or not prior treatment (Previous Lines) were the treatment response In predicting , it appears that the importance is particularly high.

이상의 결과에 따르면, 치료 반응 예측에 있어서, 종양 크기 (Tumor Burden), 연령 (IO Start Age), ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) 점수, PD-L1 발현 수준 (PD.L1), 선 치료 여부 (Previous Lines) 의 5 개의 임상 데이터에 대한 가중치는, 나머지 임상 데이터에 비하여 높게 설정될 수 있다. According to the above results, in predicting treatment response, tumor size (Tumor Burden), age (IO Start Age), ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) score, PD-L1 expression level (PD.L1), prior treatment (Previous) Lines) of 5 clinical data weights may be set higher than the rest of the clinical data.

도 3c를 더욱 참조하면, RF 알고리즘 기반의 치료 반응 예측 모델이 치료 반응을 예측 하는 것에 있어서, 다양한 유전자 발현 양상 데이터 중, CD3, CD8, CD25 및 CD28 조합의 유전자에 대한 발현 양상, CD3, CD8, CD25 및 Ki-67 조합의 유전자에 대한 발현 양상이 높은 중요도를 갖는 것으로 나타난다. Referring further to Figure 3c, in predicting the treatment response by the RF algorithm-based treatment response prediction model, among various gene expression pattern data, expression patterns for the genes of CD3, CD8, CD25 and CD28 combinations, CD3, CD8, Expression patterns for the genes of the CD25 and Ki-67 combination appear to have high importance.

이상의 결과에 따르면, 치료 반응 예측에 있어서, CD3, CD8, CD25 및 CD28 조합의 발현 양상 데이터, 및 CD3, CD8, CD25 및 Ki-67 조합의 발현 양상 데이터에 대한 가중는, 나머지 발현 양상 데이터에 비하여 높게 설정될 수 있다. According to the above results, in predicting treatment response, the weighting of the expression pattern data of the CD3, CD8, CD25 and CD28 combination and the expression pattern data of the CD3, CD8, CD25 and Ki-67 combination was higher than that of the rest of the expression pattern data. can be set.

이러한 중요도가 높은 임상 데이터들 및 발현 양상 데이터가 상기 예측 모델의 학습에 입력 데이터로서 적용될 수 있음에 따라, 치료 반응의 예측에 있어서 본 발명의 예측 모델은 다른 모델들 보다 치료 반응의 예측 능력이 우수할 수 있다. As these high-importance clinical data and expression pattern data can be applied as input data to the learning of the predictive model, the predictive model of the present invention has superior predictive ability of treatment response than other models in predicting treatment response. can do.

한편, 치료 반응 예측 모델의 학습 데이터의 중요도 평가는, 로지스틱 회기 분석, LRP (Layer-wise Relevance Propagation) 알고리즘에 기초하여 수행될 수도 있다. Meanwhile, the evaluation of the importance of the training data of the treatment response prediction model may be performed based on logistic regression analysis and a layer-wise relevance propagation (LRP) algorithm.

평가 1: 본 발명의 다양한 실시예에 이용되는 치료 반응 예측 모델의 평가_분류 트리 모델Evaluation 1: Evaluation of the treatment response prediction model used in various embodiments of the present invention_classification tree model

이하에서는 4a 내지 4d를 참조하여 본 발명의 다양한 실시예에서 이용되는 예측 모델의 평가 결과에 대하여 구체적으로 설명한다. 도 4a 내지 4d는 본 발명의 다양한 실시예에 이용되는 치료 반응 예측 모델에 대한 평가 결과를 도시한 것이다. Hereinafter, evaluation results of prediction models used in various embodiments of the present invention will be described in detail with reference to 4a to 4d. 4A to 4D show evaluation results for a treatment response prediction model used in various embodiments of the present invention.

이때, 치료 반응 예측 모델은, 분류 트리 (classification tree) 알고리즘 (RF 알고리즘 또는 Boosting 알고리즘) 에 기초한 모델로, 개체에 대한 임상 데이터를 기초로 항 PD-1치료에 대한 치료 반응율, 전체 생존율 및 무병 생존율을 예측하도록 구성된 모델일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. In this case, the treatment response prediction model is a model based on a classification tree algorithm (RF algorithm or Boosting algorithm), and the treatment response rate, overall survival rate, and disease-free survival rate to anti-PD-1 treatment based on clinical data for the subject It may be a model configured to predict, but is not limited thereto.

먼저, 도 4a를 참조하면, 임상 데이터 중, ECOG 점수, 선 치료 여부 (Previous line of therapy), 종양의 PD-L1 발현 수준 (Tumor PD-L1), 종양 크기 (Tumor burden) 에 따른 분류 결과가 도시된다. First, referring to FIG. 4A , among clinical data, classification results according to ECOG score, previous line of therapy, tumor PD-L1 expression level (Tumor PD-L1), and tumor burden are shown. is shown

보다 구체적으로, 치료 반응 예측 모델에 의해 ECOG 점수가 0, 1이고, 선 치료가 진행되지 않은 개체는, 항 PD-1 치료에 대한 반응율이 0.9 (비 반응율 0.1) 인 Node 9로 분류되는 것으로 나타난다. 나아가, ECOG 점수가 0, 1인 개체 중에서, 1 번 이상의 치료를 받고, 종양의 PD-L1 발현 수준이 57.5 % 이상이고, 종양 크기가 94.5 mm 미만인 개체는, 치료 반응 예측 모델에 의해 항 PD-1 치료에 대한 반응율이 0.7 (비 반응율 0.3) 인 Node 8로 분류되는 것으로 나타난다. More specifically, by the treatment response prediction model, it appears that subjects with ECOG scores of 0 and 1 and who have not undergone prior treatment are classified as Node 9 with a response rate of 0.9 (non-response rate 0.1) to anti-PD-1 treatment. . Furthermore, among subjects with ECOG scores of 0 and 1, subjects who received at least one treatment, had a tumor PD-L1 expression level of 57.5% or higher, and a tumor size of less than 94.5 mm, were determined to be anti-PD- 1 appears to be classified as Node 8 with a response rate of 0.7 (non-response rate of 0.3) to treatment.

즉, 전술한 임상적 특징을 갖는 개체들은, 분류 트리 기반의 치료 반응 예측 모델에 의해 항 PD-1 치료에 대한 치료 반응율이 70 % 이상인 반응군 (Responder) 으로 분류될 수 있다. 나아가, 전술한 임상 데이터 각각에 대한 임계치에 의해, 항 PD-1 치료에 대한 반응군과 비반응군 (Nonresponder) 이 명확하게 분류될 수 있는 것으로 나타난다. That is, individuals having the aforementioned clinical characteristics may be classified into a responder having a treatment response rate of 70% or more to the anti-PD-1 treatment by the classification tree-based treatment response prediction model. Furthermore, it appears that the responders and nonresponders to the anti-PD-1 treatment can be clearly classified by the thresholds for each of the aforementioned clinical data.

한편, 도 4b의 (a), (b), (c) 및 (d)를 함께 참조하면, 분류 트리 기반의 치료 반응 예측 모델의 반응군 Node에 대한 무병 생존율 (progression free survival, PFS) 및 전체 생존율 (overall survival, OS) 이 도시된다. 이때, 종래의 항 PD-1 치료 반응에 대한 바이오마커인 PD-L1의 발현 수준에 기초하여 예측된 PFS 및 OS (도 4b의 (a) 및 (c)) 와 PD-L1 발현 및 종양 크기에 기초한 PFS 및 OS (도 4b의 (b) 및 (d))가 함께 도시된다. On the other hand, referring together (a), (b), (c) and (d) of FIG. 4B , the progression free survival (PFS) and overall Overall survival (OS) is shown. At this time, PFS and OS predicted based on the expression level of PD-L1, a biomarker for conventional anti-PD-1 treatment response ((a) and (c) in FIG. 4B), and PD-L1 expression and tumor size The based PFS and OS ((b) and (d) in Fig. 4b) are shown together.

보다 구체적으로, 도 4b의 (a) 및 (c)를 참조하면, 면역 조직 화학 법 (immunohistochemistry, IHC) 에 의한 종양 PD-L1 발현 수준이 50 %미만인 개체와 PD-L1 발현 수준이 50 % 이상인 개체의 경우, PFS 및 OS에서 유의한 차이가 없는 것으로 나타난다. 즉, 이러한 결과는, 종래의 PD-L1 발현 수준에 기초한 치료 반응 예측 방법이, 반응군과 비반응군을 불명확하게 분류할 수 있다는 것을 의미할 수 있다. More specifically, referring to (a) and (c) of FIG. 4B , an individual having a tumor PD-L1 expression level of less than 50% and a PD-L1 expression level of 50% or more by immunohistochemistry (IHC) For individuals, there appears to be no significant difference in PFS and OS. That is, these results may mean that the conventional method for predicting treatment response based on the PD-L1 expression level can unambiguously classify responders and non-responders.

한편, 이와 대조적으로, 도 4b의 (b) 및 (d)를 참조하면, 도 4a에서 전술한 바와 같이 분류 트리에 의해 항 PD-1 치료에 대한 반응율이 70 % 이상인 Node 8, Node 9 로 분류된 개체 (Fraction ≥ 70 %) 는 반응율이 70 % 미만인 개체 (Fraction < 70 %) 와 PFS 및 OS 모두 유의한 차이를 갖는 것으로 나타난다. On the other hand, in contrast to this, referring to (b) and (d) of FIG. 4B , as described above in FIG. 4A , the response rate to the anti-PD-1 treatment is classified into Node 8 and Node 9 by the classification tree of 70% or more. It appears that both PFS and OS were significantly different from those with a response rate of less than 70% (Fraction < 70%) for subjects that had been treated (Fraction ≥ 70%).

즉, 치료 반응 양성에 대응하는 항 PD-1 치료에 대한 반응율이 70 % 이상인 개체의 경우, 치료 반응 음성에 대응하는 반응율이 70 % 미만인 개체보다 PFS 및 OS가 높은 것으로 나타난다. That is, in the case of an individual with a response rate of 70% or more to the anti-PD-1 treatment corresponding to a positive response to treatment, the PFS and OS are higher than that of an individual with a response rate corresponding to a negative response to treatment of less than 70%.

이러한 결과는, 본 발명의 다양한 실시예에 이용되는 치료 반응 예측 모델이, 개체에 대한 임상 데이터의 수준에 기초하여 반응군 또는 비반응군을 높은 신뢰도로 분류한다는 것을 의미할 수 있다. These results may mean that the treatment response prediction model used in various embodiments of the present invention classifies responders or non-responders with high confidence based on the level of clinical data for an individual.

다음으로, 도 4c를 참조하면, 유전자 발현 양상 데이터 중, CD25, CD28 및 CD8 (Tc) 발현 양상, CD25, Ki-67 및 CD8 발현 양상과 임상 데이터 중, PD-L1 발현 수준에 따른 분류 결과가 도시된다. Next, referring to FIG. 4C , among the gene expression pattern data, CD25, CD28 and CD8 (Tc) expression patterns, CD25, Ki-67 and CD8 expression patterns, and among clinical data, classification results according to PD-L1 expression levels are is shown

보다 구체적으로, 치료 반응 예측 모델에 의해, CD25, CD28 및 CD8 (Tc) 발현 세포가 0.112 (10³cells/㎕) 이상인 개체는 항 PD-1 치료에 대한 반응율이 1 (비 반응율 0) 인 Node 7로 분류되는 것으로 나타난다. CD25, CD28 및 CD8 (Tc) 발현 세포가 0.112 (10³cells/㎕) 미만이고 CD25, Ki-67 및 CD8 발현 세포가 0.002 (10³cells/㎕) 미만인 개체 또한 항 PD-1 치료에 대한 반응율이 1 (비 반응율 0) 인 Node 6으로 분류되는 것으로 나타난다. 나아가, CD25, CD28 및 CD8 (Tc) 발현 세포가 0.112 (10³cells/㎕) 미만이고 CD25, Ki-67 및 CD8 발현 세포가 0.002 (10³cells/㎕) 이상이고, PD-L1 발현 수준이 95 % 이상인 개체의 경우, 항 PD-1 치료에 대한 반응율이 0.7 (비 반응율 0.3) 인 Node 5로 분류되는 것으로 나타난다. More specifically, according to the treatment response prediction model, an individual with more than 0.112 (10 ³ cells/μl) of CD25, CD28, and CD8 (Tc) expressing cells had a response rate of 1 (non-response rate 0) to anti-PD-1 treatment in a Node. It appears to be classified as 7. Individuals with CD25, CD28 and CD8 (Tc) expressing cells <0.112 (10 ³ cells/μL) and CD25, Ki-67 and CD8 expressing cells <0.002 (10 ³ cells/μL) also respond to anti-PD-1 treatment It appears to be classified as Node 6, which is 1 (specific reaction rate 0). Furthermore, CD25, CD28 and CD8 (Tc) expressing cells are less than 0.112 (10 ³ cells/μl) and CD25, Ki-67 and CD8 expressing cells are 0.002 (10 ³ cells/μl) or more, and PD-L1 expression level is For more than 95% of individuals, it appears to be classified as Node 5 with a response rate of 0.7 (non-response rate 0.3) to anti-PD-1 treatment.

즉, 전술한 임상적 특징 및 유전자 발현 양상을 갖는 개체들은, 분류 트리 기반의 치료 반응 예측 모델에 의해 항 PD-1 치료에 대한 치료 반응율이 70 % 이상인 반응군으로 분류될 수 있다. 나아가, 전술한 임상 데이터 각각에 대한 임계치에 의해, 항 PD-1 치료에 대한 반응군과 비반응군이 명확하게 분류될 수 있는 것으로 나타난다. That is, individuals having the aforementioned clinical characteristics and gene expression pattern may be classified into a responder group having a treatment response rate of 70% or more to the anti-PD-1 treatment by the classification tree-based treatment response prediction model. Furthermore, it appears that the responders and non-responders to the anti-PD-1 treatment can be clearly classified by the thresholds for each of the aforementioned clinical data.

도 4d의 (a), (b)를 함께 참조하면, 분류 트리 기반의 치료 반응 예측 모델의 반응군 Node에 대한 무병 생존율 (progression free survival, PFS) 및 전체 생존율 (overall survival, OS) 이 도시된다. 이때, CD8 (Tc), CD25, CD28 및 Ki-67의 발현 양상에 기초한 PFS 및 OS가 평가되었다. 4D (a) and (b) together, the progression free survival (PFS) and overall survival (OS) for the responder node of the classification tree-based treatment response prediction model are shown. . At this time, PFS and OS based on the expression patterns of CD8 (Tc), CD25, CD28 and Ki-67 were evaluated.

도 4d의 (a) 및 (b)를 참조하면, 도 4c에서 전술한 바와 같이 분류 트리에 의해 항 PD-1 치료에 대한 반응율이 70 % 이상인 Node 5, Node 6 및 Node 7로 분류된 개체 (Fraction ≥ 70 %) 는 반응율이 70 % 미만인 개체 (Fraction < 70 %) 와 PFS 및 OS 모두 유의한 차이를 갖는 것으로 나타난다. Referring to (a) and (b) of FIG. 4D , as described above in FIG. 4C , individuals classified into Node 5, Node 6 and Node 7 with a response rate of 70% or more to anti-PD-1 treatment by the classification tree ( Fraction ≥ 70%) showed significant differences between individuals with a response rate of less than 70% (Fraction < 70%) and both PFS and OS.

이러한 결과는, 본 발명의 다양한 실시예에 이용되는 치료 반응 예측 모델이, 개체 (개체로부터 분리된 생물학적 시료) 에 대한 유전자 발현 양상 데이터의 수준에 기초하여 반응군 또는 비반응군을 높은 신뢰도로 분류한다는 것을 의미할 수 있다. These results show that the treatment response prediction model used in various embodiments of the present invention classifies responders or non-responders with high confidence based on the level of gene expression pattern data for an individual (biological sample isolated from an individual). can mean doing

평가 2: 본 발명의 다양한 실시예에 이용되는 치료 반응 예측 모델의 분류 알고리즘 종류에 따른 평가 Evaluation 2: Evaluation according to the classification algorithm type of the treatment response prediction model used in various embodiments of the present invention

이하에서는 5a 내지 5f, 6a 내지 6d를 참조하여 본 발명의 다양한 실시예에서 이용되는 예측 모델의 평가 결과에 대하여 구체적으로 설명한다. 도 5a 내지 5f는 본 발명의 다양한 실시예에 이용되는 치료 반응 예측 모델에 대한, 적용 알고리즘에 따른 치료 반응 예측의 결과를 비교하여 도시한 것이다. 도 6a 내지 6d는 본 발명의 다양한 실시예에 이용되는 치료 반응 예측 모델에 대한, 적용 알고리즘에 따른 생존율 분석 결과를 비교하여 도시한 것이다. Hereinafter, evaluation results of prediction models used in various embodiments of the present invention will be described in detail with reference to 5a to 5f and 6a to 6d. 5A to 5F are diagrams illustrating comparison of results of treatment response prediction according to an application algorithm for a treatment response prediction model used in various embodiments of the present invention. 6A to 6D show comparison of survival rate analysis results according to the applied algorithm for the treatment response prediction model used in various embodiments of the present invention.

먼저, 도 5a 내지 5e를 참조하면, Ridge (ridge regression) 알고리즘 기반의 치료 반응 예측 모델의 항 PD-1 치료의 치료 반응 예측에 대한 AUC 값은 0.75로, Elastic Net (Elastic) 알고리즘 기반의 치료 반응 예측 모델의 치료 반응 예측에 대한 AUC 값은 0.75로 나타난다. 나아가, SVM (support vector machine) 알고리즘 기반의 치료 반응 예측 모델의 치료 반응 예측에 대한 AUC 값은 0.70으로, RF (random forest) 알고리즘 기반의 치료 반응 예측 모델의 치료 반응 예측에 대한 AUC 값은 0.70으로 나타난다. First, referring to FIGS. 5A to 5E , the AUC value for the treatment response prediction of the anti-PD-1 treatment of the Ridge (ridge regression) algorithm-based treatment response prediction model is 0.75, and the Elastic Net (Elastic) algorithm-based treatment response The AUC value for the prediction of the treatment response of the predictive model is shown as 0.75. Furthermore, the AUC value for the treatment response prediction of the SVM (support vector machine) algorithm-based treatment response prediction model is 0.70, and the AUC value for the treatment response prediction of the RF (random forest) algorithm-based treatment response prediction model is 0.70. appear.

이와 대조적으로, 도 5e를 참조하면, 종래의 PD-L1의 발현 수준에 기초한 항 PD-1 치료에 대한 치료 반응 예측의 AUC 값은 0.63으로 나타난다. In contrast, referring to FIG. 5E , the AUC value of the prediction of the treatment response to the anti-PD-1 treatment based on the conventional expression level of PD-L1 is 0.63.

도 5f를 함께 참조하면, 본 발명의 다양한 실시예에서 이용되는, 다양한 알고리즘에 기초한 치료 반응 예측 모델들은, 종래의 PD-L1의 발현 수준에 기초한 진단 방법보다 AUC 값이 높음에 따라, 우수한 진단 능력을 가지는 것으로 나타난다. 5F , the treatment response prediction models based on various algorithms used in various embodiments of the present invention have higher AUC values than the conventional diagnostic methods based on the expression level of PD-L1, so excellent diagnostic ability appears to have

특히, 0.75의 가장 높은 AUC값을 갖는 Ridge (ridge regression) 알고리즘 기반의 치료 반응 예측 모델은, 항 PD-1 치료에 대한 치료 반응 예측에 있어서 다른 예측 모델들 보다 우수한 진단 능력을 가질 수 있다. In particular, the treatment response prediction model based on the Ridge (ridge regression) algorithm having the highest AUC value of 0.75 may have superior diagnostic ability than other predictive models in predicting the treatment response to the anti-PD-1 treatment.

이에, 본 발명의 특징에 따르면, 치료 반응 예측 모델이 Ridge 알고리즘에 기초한 예측 모델일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. Accordingly, according to a feature of the present invention, the treatment response prediction model may be a prediction model based on the Ridge algorithm, but is not limited thereto.

다음으로, 도 6a의 (a) 및 (b)를 참조하면, Ridge (ridge regression) 알고리즘 기반의 치료 반응 예측 모델에 의해 예측된, 항 PD-1 치료에 대한 반응군 (Ridege-R) 및 비반응군 (Ridege-NR) 의 30 개월 이내의 PFS 및 OS는 유의한 차이를 갖는 것으로 나타난다. Next, referring to (a) and (b) of Figure 6a, the response group (Ridege-R) and ratio to the anti-PD-1 treatment predicted by the treatment response prediction model based on the Ridge (ridge regression) algorithm PFS and OS within 30 months of responders (Ridege-NR) appear to have significant differences.

나아가, 도 6b의 (a) 및 (b)를 참조하면, Elastic net 알고리즘 기반의 치료 반응 예측 모델에 의해 예측된, 항 PD-1 치료에 대한 반응군 (Elastic-R) 및 비반응군 (Elastic-NR) 의 30 개월 이내의 PFS 및 OS는 유의한 차이를 갖는 것으로 나타난다. Furthermore, referring to (a) and (b) of Figure 6b, the responder group (Elastic-R) and the non-responder group (Elastic-R) to the anti-PD-1 treatment predicted by the treatment response prediction model based on the Elastic net algorithm -NR) within 30 months of PFS and OS appear to have significant differences.

도 6c의 (a) 및 (b)를 참조하면, SVM 알고리즘 기반의 치료 반응 예측 모델에 의해 예측된, 항 PD-1 치료에 대한 반응군 (SVM-R) 및 비반응군 (SVM-NR) 의 30 개월 이내의 PFS 및 OS는 유의한 차이를 갖는 것으로 나타난다. 6c (a) and (b), the responder (SVM-R) and non-responder (SVM-NR) to the anti-PD-1 treatment predicted by the treatment response prediction model based on the SVM algorithm. PFS and OS within 30 months of

이러한 결과는, 본 발명의 다양한 실시예에 이용되는, Ridge, Elastic net 및 SVM 알고리즘 기반의 치료 반응 예측 모델이, 개체에 대한 임상 데이터에 기초하여 반응군 또는 비반응군을 높은 신뢰도로 분류한다는 것을 의미할 수 있다. These results indicate that the Ridge, Elastic net, and SVM algorithm-based treatment response prediction model used in various embodiments of the present invention classifies responders or non-responders with high confidence based on clinical data for the subject. can mean

이와 대조적으로, 도 6d의 (a) 및 (b)를 함께 참조하면, 종래의 항 PD-1 치료 반응 분류의 기준인, 면역 조직 화학 법 (immunohistochemistry, IHC) 에 의한 종양 PD-L1 발현 수준이 50 %미만인 개체 (비반응군) 와 PD-L1 발현 수준이 50 % 이상인 개체 (반응군) 의 경우, PFS 및 OS에서 유의한 차이가 없는 것으로 나타난다. 즉, 이러한 결과는, 종래의 PD-L1 발현 수준에 기초한 치료 반응 예측 방법이, 반응군과 비반응군을 불명확하게 분류할 수 있다는 것을 의미할 수 있다. In contrast, referring to FIGS. 6D (a) and (b) together, the tumor PD-L1 expression level by immunohistochemistry (IHC), which is a standard for conventional anti-PD-1 treatment response classification, was There was no significant difference in PFS and OS for subjects with less than 50% (non-responder) and subjects with PD-L1 expression level above 50% (responder). That is, these results may mean that the conventional method for predicting treatment response based on the PD-L1 expression level can unambiguously classify responders and non-responders.

이상의 평가 결과에 따르면, 다양한 알고리즘에 기초한 치료 반응 예측 모델은, 면역 항암 치료, 특히 항 PD-1 치료에 대한 치료 반응을 확률적으로 예측하여 제공할 수 있고, 높은 신뢰도를 갖는 PFS 및 OS 또한 제공할 수 있는 것으로 나타난다. 이에, 상기 치료 반응 예측 모델에 기초한 본 발명의 다양한 실시예에 따른 정보 제공용 디바이스는, 면역 항암 요법의 치료 반응과 연관된 신뢰도 높은 정보를 제공할 수 있다. 나아가, 이와 같은 치료 반응에 대한 정보는, 개체에 대한 치료 수행 여부와 같은 의사 결정을 위한 정보로서 이용될 수 있고, 개체에 대한 치료 반응 양성 또는 음성으로의 판별 여부에 따라 효과적인 치료가 보다 용이하게 선택될 수 있다. According to the above evaluation results, the treatment response prediction model based on various algorithms can probabilistically predict and provide the therapeutic response to immunocancer treatment, particularly anti-PD-1 treatment, and also provide PFS and OS with high reliability. appears to be possible. Accordingly, the device for providing information according to various embodiments of the present invention based on the therapeutic response prediction model may provide highly reliable information related to the therapeutic response of the immuno-cancer therapy. Furthermore, the information on the treatment response can be used as information for decision making, such as whether to perform treatment on the subject, and effective treatment can be more easily performed depending on whether the treatment response to the subject is positive or negative. can be chosen.

또한, 본 발명은, 항 PD-1 치료가 적용될 수 있는 다양한 암 의심 개체에 대하여 치료 반응성을 예측하도록 정보를 제공할 수 있는 효과가 있다. 예를 들어, 본 발명은 비소세포성 폐암, 피부 흑색종, 두경부암, 위암, 간암, 골암, 췌장암, 피부암, 자궁암, 난소암, 직장암, 대장암, 결장암, 유방암, 자궁 육종, 나팔관 암종, 자궁내막 암종, 자궁경부 암종, 질 암종, 외음부 암종, 식도암, 후두 암, 소장암, 갑상선암, 부갑상선암, 연조직의 육종, 요도암, 음경암, 전립선암, 만성 또는 급성 백혈병, 유년기의 고상 종양, 분화 림프종, 방광암, 신장암, 신장 세포 암종, 신장 골반 암종, 제 1 중추신경계 림프종, 척수축 종양, 뇌간 신경교종 또는, 뇌하수체 선종 발병 개체에 대하여 항 PD-1 치료에 대한 치료 반응성에 관한 정보를 제공할 수 있는 효과가 있다. In addition, the present invention has the effect of providing information to predict treatment responsiveness for various suspected cancer subjects to which anti-PD-1 treatment can be applied. For example, the present invention relates to non-small cell lung cancer, skin melanoma, head and neck cancer, stomach cancer, liver cancer, bone cancer, pancreatic cancer, skin cancer, uterine cancer, ovarian cancer, rectal cancer, colorectal cancer, colon cancer, breast cancer, uterine sarcoma, fallopian tube carcinoma, uterus Endometrial carcinoma, cervical carcinoma, vaginal carcinoma, vulvar carcinoma, esophageal cancer, laryngeal cancer, small intestine cancer, thyroid cancer, parathyroid cancer, soft tissue sarcoma, urethral cancer, penile cancer, prostate cancer, chronic or acute leukemia, solid tumors in childhood, differentiation Provides information on therapeutic responsiveness to anti-PD-1 treatment in individuals with lymphoma, bladder cancer, renal cancer, renal cell carcinoma, renal pelvic carcinoma, primary central nervous system lymphoma, spinal cord tumor, brainstem glioma, or pituitary adenoma There is an effect that can be done.

본 발명의 여러 실시예들의 각각 특징들이 부분적으로 또는 전체적으로 서로 결합 또는 조합 가능하며, 당업자가 충분히 이해할 수 있듯이 기술적으로 다양한 연동 및 구동이 가능하며, 각 실시예들이 서로에 대하여 독립적으로 실 시 가능할 수도 있고 연관 관계로 함께 실시 가능할 수도 있다. Each feature of the various embodiments of the present invention may be partially or wholly combined or combined with each other, and as those skilled in the art will fully understand, technically various interlocking and driving are possible, and each embodiment may be implemented independently of each other. and may be implemented together in a related relationship.

이상 첨부된 도면을 참조하여 본 발명의 실시예들을 더욱 상세하게 설명하였으나, 본 발명은 반드시 이러한 실시예로 국한되는 것은 아니고, 본 발명 의 기술사상을 벗어나지 않는 범위 내에서 다양하게 변형 실시될 수 있다. 따라서, 본 발명에 개시된 실시예들은 본 발명의 기술 사상을 한정하기 위한 것이 아니라 설명하기 위한 것이고, 이러한 실시예에 의하여 본 발명의 기술 사상의 범 위가 한정되는 것은 아니다. 그러므로, 이상에서 기술한 실시예들은 모든 면에서 예시적인 것이며 한정적이 아닌 것으로 이해해야만 한다. 본 발명의 보호 범위는 아래의 청구범위에 의하여 해석되어야 하며, 그와 동등한 범위 내에 있는 모든 기술 사상은 본 발명의 권리범위에 포함되는 것으로 해석되어야 할 것이다.Although the embodiments of the present invention have been described in more detail with reference to the accompanying drawings, the present invention is not necessarily limited to these embodiments, and various modifications may be made within the scope without departing from the technical spirit of the present invention. . Accordingly, the embodiments disclosed in the present invention are not intended to limit the technical spirit of the present invention, but to explain, and the scope of the technical spirit of the present invention is not limited by these embodiments. Therefore, it should be understood that the embodiments described above are illustrative in all respects and not restrictive. The protection scope of the present invention should be construed by the following claims, and all technical ideas within the scope equivalent thereto should be construed as being included in the scope of the present invention.

100: 치료 반응에 대한 정보 제공용 디바이스
110: 수신부
120: 입력부
122: 모델 선택란
124: 개체 데이터 입력란
130: 출력부
132: 반응율 제공란
134: 생존율 제공란
140: 저장부
150: 프로세서
200: 개체 데이터
210: 임상 데이터
220: 유전자 발현 양상 데이터
1000: 치료 반응 예측 시스템100: device for providing information on treatment response
110: receiver
120: input unit
122: Model checkbox
124: object data field
130: output unit
132: response rate provided column
134: Survival rate provided egg
140: storage
150: processor
200: object data
210: clinical data
220: gene expression pattern data
1000: treatment response prediction system

Claims

In a method for providing information on a therapeutic response of an immuno-cancer therapy implemented by a processor,
receiving clinical data for the subject;
predicting a therapeutic response of the immune anti-cancer therapy for the subject using a therapeutic response prediction model configured to predict the therapeutic response of the immune anti-cancer therapy based on the clinical data; and
providing a result for the therapeutic response predicted for the subject;
The clinical data are
including tumor size, age, ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) score, PD-L1 expression level, and whether or not prior treatment;
The method for providing information on the therapeutic response of the immuno-cancer therapy, wherein the immuno-cancer therapy is an anti-PD-1 treatment.

The method of claim 1,
The clinical data are
Gender, smoking status, carcinoma, brain metastasis, liver metastasis, immune-related adverse event (IrAE), carcinomatosis, pleural effusion, bone metastasis, epidermal growth factor receptor (EGFR) Or ALK (anaplastic lymphoma kinase) mutation or not, further comprising at least one of, a method of providing information on the therapeutic response of immunotherapy.

The method of claim 1,
Predicting the therapeutic response of the immuno-cancer therapy comprises:
Using the therapeutic response prediction model, based on the clinical data comprising the step of predicting a therapeutic response rate to the immuno-cancer therapy,
The step of providing a result for the treatment response comprises:
A method of providing information on a therapeutic response of an immune anti-cancer therapy, comprising the step of providing the therapeutic response rate to the immuno-cancer therapy.

The method of claim 1,
The treatment response prediction model is,
further configured to predict survival rate for the subject based on the clinical data,
Predicting the therapeutic response of the immuno-cancer therapy comprises:
Using the therapeutic response prediction model, the method further comprising the step of predicting overall survival or disease-free survival (progression free survival) based on the clinical data, providing information on the therapeutic response of immunotherapy.

5. The method of claim 4,
The step of providing a result for the treatment response comprises:
Further comprising the step of providing the graph of the overall survival rate or the graph of the disease-free survival rate for a predetermined period, the method of providing information on the therapeutic response of immunotherapy.

The method of claim 1,
The treatment response prediction model is,
LR (Logistic regression), ANN (Artificial neural networks), RF (random forest), Bagging (bootstrap aggregating), AdaBoost, Gradient Boosting, XGBoost, SVM (support vector machine), LASSO (least absolute shrinkage and selection operator), Ridge (ridge regression) and a model based on at least one algorithm of Elastic Net, a method of providing information on the therapeutic response of immuno-cancer therapy.

7. The method of claim 6,
The treatment response prediction model is,
A model based on the Ridge algorithm, a method of providing information on the therapeutic response of immunotherapy.

The method of claim 1,
The treatment response prediction model is,
It is a plurality of models based on different algorithms,
Prior to the receiving step,
Further comprising the step of receiving a selection of one predictive model from among the plurality of models, the method for providing information on the therapeutic response of immunotherapy.

The method of claim 1,
The receiving step is
At least one of a CD3 expression pattern, a CD4 expression pattern, a CD8 expression pattern, a CD25 expression pattern, a CD28 expression pattern, a Ki-67 expression pattern, a FAS expression pattern, a TIGIT expression pattern, and a Foxp3 expression pattern for a biological sample isolated from the subject Receiving gene expression pattern data of
The treatment response prediction model is,
Based on the clinical data and the expression pattern data, further configured to predict a therapeutic response of the immune anticancer therapy for the subject, the method for providing information on the therapeutic response of the immune anticancer therapy.

The method of claim 1,
The object is
A method for providing information on the therapeutic response of an individual with stage 3 or 4 non-small cell cancer, immunotherapy.

a receiver configured to receive clinical data about the subject;
a processor coupled to communicate with the receiver, and an output;
The processor is
using a therapeutic response prediction model configured to predict a therapeutic response of an immune anti-cancer therapy based on clinical data, configured to predict a therapeutic response of an immune anti-cancer therapy for the subject;
the output unit,
and output a result for the treatment response predicted for the subject;
The clinical data are
including tumor size, age, ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) score, PD-L1 expression level, and whether or not prior treatment;
The device for providing information on the therapeutic response of the immuno-cancer therapy, wherein the immuno-cancer therapy is an anti-PD-1 therapy.

12. The method of claim 11,
The clinical data are
Gender, smoking status, carcinoma, brain metastasis, liver metastasis, immune-related adverse event (IrAE), carcinomatosis, pleural effusion, bone metastasis, epidermal growth factor receptor (EGFR) Or ALK (anaplastic lymphoma kinase) device for providing information on the therapeutic response of the immunotherapy comprising at least one of whether the mutation or not.

12. The method of claim 11,
The processor is
using the therapeutic response prediction model, further configured to predict a therapeutic response rate to the immuno-cancer therapy based on the clinical data,
the output unit,
A device for providing information on a therapeutic response of an immuno-cancer therapy, configured to output the therapeutic response rate to the immuno-cancer therapy.

12. The method of claim 11,
The treatment response prediction model is,
further configured to predict survival rate for the subject based on the clinical data,
The processor is
The device for providing information on a therapeutic response of an immune anticancer therapy, further configured to predict overall survival or progression free survival based on the clinical data by using the therapeutic response prediction model.

15. The method of claim 14,
the output unit,
A device for providing information on a therapeutic response of immuno-cancer therapy, configured to output the overall survival rate graph or the disease-free survival rate graph for a predetermined period.

12. The method of claim 11,
The treatment response prediction model is,
It is a plurality of models based on different algorithms,
The receiving unit,
A device for providing information on a therapeutic response of immuno-cancer therapy, further configured to receive a selection of one predictive model among the plurality of models.

12. The method of claim 11,
The receiving unit,
At least one of a CD3 expression pattern, a CD4 expression pattern, a CD8 expression pattern, a CD25 expression pattern, a CD28 expression pattern, a Ki-67 expression pattern, a FAS expression pattern, a TIGIT expression pattern, and a Foxp3 expression pattern for a biological sample isolated from the subject configured to receive gene expression pattern data of
The treatment response prediction model is,
Based on the clinical data and the expression pattern data, further configured to predict a therapeutic response of the immune anticancer therapy for the subject, a device for providing information on the therapeutic response of the immune anticancer therapy.

12. The method of claim 11,
The object is
A device for providing information on the therapeutic response of an individual with stage 3 or 4 non-small cell cancer, immunotherapy.