KR102363294B1 - 진균 감염의 치료용 조성물 - Google Patents

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Abstract

(1) 하이드로젠 퍼옥사이드의 공급원을 포함하는 패키징된 제1 유동성 성분 및 (2) 개별적으로 패키징된 제2 유동성 성분을 포함하는 중합성 및/또는 경화성 조성물; 중합성 모노머 또는 올리고머, 폴리머 및/또는 경화제를 포함하는 조성물을 포함하는 패키징된 치료 조성물로서, 상기 조성물은 광개시제를 포함하고, 상기 제1 유동성 성분은 실질적으로 광개시제가 없으며, 상기 조성물은 제1 및 제2 유동성 성분의 혼합 후에 UV-개시 중합 및/또는 경화에 의해 고체 조성물을 형성할 수 있다.

Description

진균 감염의 치료용 조성물
본 발명은 특히 인간 또는 동물의 조갑의 진균 감염을 치료하기 위한, 중합성 및/또는 경화성 조성물을 포함하는 패키징된 치료 조성물에 관한 것이다.
눈에 띄게 양호한 상태의 건강한 조갑(nail)은 인간의 외모에 있어 중요하고 매우 높게 평가받는 측면이다. 흔히 조갑의 외관, 강도 및 건강은 일반적으로 트리코피톤(Trychophyton) 속의 병원성 진균 미생물의 감염에 의해 악영향을 받을 수 있으며, 감염된 진균 감염의 제거에 의해 이환된 조갑의 외관을 개선하는 치료에 대한 강한 요구가 있다.
조갑진균증(피부진균성 조갑진균증(dermatophytic onychomycosis) 또는 조갑백선증(tinea unguium)으로도 알려짐)은 조갑과 관련된 진균 감염이다. 그것은 조갑의 가장 흔한 질병이며, 모든 조갑 이상의 약 절반을 구성한다. 이 상태는 발톱과 손톱에 모두 영향을 미치나 발톱 감염이 특히 흔하며, 보고된 모든 감염의 약 90%를 차지한다. 일부 환자군, 특히 당뇨병 환자(보고된 유병률 ~33%), 건선 환자(보고된 유병률 ~18%) 및 면역저하된 HIV 환자(보고된 유병률 15-40%)에서 높은 발생률이 보고되었지만, 성인 인구의 약 10 퍼센트에서 이 상태가 발생하는 것으로 추정된다. 조갑진균증의 전반적인 유병률은 연령, 소인(predisposing factor), 사회 계층, 직업, 기후, 주거 환경 및 여행 빈도 등 여러 요인에 의해 결정된다.
영국 내에서, 환자들은 조갑진균증이 대체로 무증상이기 때문에 일반적으로 치료에 참석하지 않는 것이 정착되어 있으며; 환자들이 참석할 경우, 이는 자존감 상실 및 사회적 상호작용의 결핍이 보고되었지만, 어떠한 신체적 불만 없이 보통 미용상의 이유를 위한 것이다. 그러나 점점 더, 조갑진균증은 단순한 미용상의 문제 이상으로 여겨지고 있다. 개선된 개인 위생 및 생활 환경에도 불구하고, 조갑진균증은 계속 퍼지고 지속되며; 더욱이, 자발적으로 해결되지 않는 감염이다. 실제로, 감염은 악화되어 다른 감염되지 않은 위치들 (예컨대, 다른 조갑 또는 주변 피부)로 퍼지고 다른 개체를 감염시킬 수 있다. 따라서 발톱의 감염은 환자들의 삶의 질에 영향을 미칠 가능성이 있다. 이것은 고위험 환자들, 예컨대 면역 체계가 손상되었거나 당뇨병이 있는 환자에 있어서 각별한 중요성이 있는데, 예를 들어, 이것은 다른 발 장애 및 사지 절단의 위험을 증가시킬 수 있다. 조갑진균증으로 인한 이환율은, 특히 심한 경우에는 서있기, 걷기, 운동하기에 대한 간섭을 포함한다. 또한, 감염된 사람들은 이상 감각, 통증, 불편감, 및 민첩성의 손실을 보고할 수 있다.
조갑진균증은 진균의 3가지 주요 부류인 피부사상균, 효모균 및 비피부사상균성 사상균(non-dermatophyte mould)에 의해 발생한다. 피부사상균은 단연코 조갑진균증의 가장 흔한 원인이 되는 것으로 간주된다. 두 가지 주요 병원균은 유럽에서 모든 조갑진균증 사례의 약 90%를 차지하는 것으로 간주된다. 트리코피톤 루브럼(Trichophyton rubrum)은 70%를 차지하고 트리코피톤 멘타그로파이트(Trichophyton mentagrophytes)는 모든 사례의 20%를 차지한다. 비피부사상균성 사상균 (퓨자리움(Fusarium) 종, 스코풀라리옵시스 브레비카울리스(Scopulariopsis brevicaulis), 아스페르길루스(Aspergillus) 종)에 의해 야기되는 조갑진균증은 전 세계적으로 더 흔해져, 최대 10%의 사례를 차지한다. 칸디다(Candida)로 인한 조갑진균증은 일반적으로 드문 것으로 간주된다. 브라질에서의 연구는 양성 배양(칸디다 알비칸스(Candida albicans) 18.3%, 칸디다 파라프실로시스(Candida parapsilosis) 13.8%, 칸디다의 기타 종 15.4% 및 기타 효모균 4.6%)의 52%가 효모균인 것으로 확인되었으며, 양성 배양(가장 흔히 분리된 미생물은 트리코피톤 루브럼이 33.2%이었으며, 트리코피톤 멘타그로파이트가 6.3%로 그 뒤를 이었고, 기타 1.2% 이었음)의 40.6%가 피부사상균으로 그 뒤를 이었다. 비피부사상균성 사상균은 양성 배양(퓨자리움 종 4.5%, 나트라시아 만기페라에(Nattrassia mangiferae) 2.3% 및 아스페르길루스 종 0.6%)의 7.4%에서 분리되었다.
시장에 수많은 치료법이 있지만, 활성성분이 조갑에 쉽게 침투하지 않고, 상부 표면에 적용된 물질은, 진균 세포가 상대적으로 안정적으로 있을 수 있는 기저 구조까지 만일 도달한다 하더라도 소량만이 도달하기 때문에, 사용 가능한 기술 및 제품에 대한 광범위한 불만이 있다.
체계적으로 전달된 약제는 혈류를 통해 조갑 영역에 도달할 수 있으나, 순환에서 조갑 영역으로의 불충분한 침투 및 심각한 부작용이 접근법의 유용성을 제한한다.
진균에 의해 감염된 조갑은 종종 침입하는 진균의 작용으로 다공성 또는 개방성이 된다. 따라서, 조갑은 종종 추가의 파괴적인 효소 및 국소 활성 독소를 방출함으로써 진균의 손상 효과를 악화시킬 수 있는 박테리아와 공동-콜로니화된다.
진균 조갑 감염이 알려진 치료법으로 감소되더라도 완전히 제거되는 경우는 드물고, 치료가 중단된 직후에 감염이 다시 시작되는 것이 일반적이라는 것이 잘 알려져 있다.
국제특허 WO2010/125358는 수성 액체가 조갑에 먼저 도포되고, 하이드로젠 퍼옥사이드를 전달할 수 있는 드레싱이 뒤 따르는 2단계 치료 방법을 개시한다.
미국특허 US2009/0232876는 출혈을 제어하고자 상처의 발생부위 폐색을 형성하기 위한 조성물로써, 하이드로젠 퍼옥사이드, 폴리머-형성 성분 및 상기 하이드로젠 퍼옥사이드에 대한 분해제를 포함하는 조성물을 개시한다.
따라서, 이 분야의 개선이 매우 바람직할 것이다.
발명의 요약
본 발명은 (1) 하이드로젠 퍼옥사이드의 공급원을 포함하는 패키징된 제1 유동성 성분 및 (2) 개별적으로 패키징된 제2 유동성 성분을 포함하는 중합성 및/또는 경화성 조성물; 중합성 모노머 또는 올리고머, 폴리머 및/또는 경화제를 포함하는 조성물을 포함하는 패키징된 치료 조성물에 관한 것로서, 상기 조성물은 광개시제를 포함하고, 상기 제1 유동성 성분은 실질적으로 광개시제가 없으며, 상기 조성물은 제1 및 제2 유동성 성분의 혼합 후에 UV-개시 중합 및/또는 경화에 의해 고체 조성물을 형성할 수 있다.
이러한 조성물은 진균 감염에 대한 치료가 필요한 조갑의 표면에 분배될 수 있다. 상기 조성물은 두 개의 개별 성분 (조갑에 적용하기 직전 또는 조갑 표면 상의 제 위치에 있는 동안에 함께 혼합되어야 함)으로 제공된다.
이후 조갑 표면 상에 전달되고, 두 성분이 혼합된 다음, 조성물의 중합, 경화, 또는 둘 모두가 일어나서, 치료가 이루어지는 동안 조갑 상의 제 위치에 남아있을 고체 조성물을 제공한다.
일 구현예에서, 상기 조성물은 중합성 모노머 또는 올리고머를 포함하는 중합성 조성물을 포함한다. 상기 모노머 또는 올리고머는 중합된 다음 고형 조성물을 형성할 수 있다.
하이드로젠 퍼옥사이드는 다양한 모노머 또는 올리고머와 반응할 수 있으므로, 상기 제1 유동성 성분은 실질적으로 중합성 모노머 또는 올리고머가 없는 것이 바람직할 수 있다.
그러나, 상기 제2 유동성 성분은 제형화의 이유로 실질적으로 중합성 모노머 또는 올리고머가 없는 것이 바람직할 수 있다.
다른 구현예에서, 상기 조성물은 폴리머 및 경화제를 포함하는 경화성 조성물을 포함한다. 이 구현예에서, 상기 조성물은 폴리머를 이미 포함하고, 상기 고형 조성물은 폴리머의 경화시에 형성된다. 전형적으로, 상기 경화제는 폴리머 사슬 간에 가교를 제공하기 위한 가교제로서, 이는 견고한 구조를 제공하는데 도움이 된다.
하이드로젠 퍼옥사이드는 다양한 경화제와 반응할 수 있으므로, 상기 제1 유동성 조성물은 실질적으로 경화제가 없는 것이 바람직할 수 있다.
물론 상기 조성물은 중합성 조성물, 경화성 조성물 또는 중합성 및 경화성 둘 다인 조성물을 포함할 수 있다.
상기 중합 반응 및/또는 경화는, 자외선 (UV)의 적용에 의해 일어나고 광개시제에 의해 촉발된다. 두 가지 유동성 성분은 어떠한 경화 또는 중합이 일어나는 것 없이 조갑 표면 상에 혼합되어 위치할 수 있다. 일단 위치하여 잘 혼합되기만 하면 UV 공급원이 혼합된 조성물에 도입될 때 중합이 개시된다. 하이드로젠 퍼옥사이드는 다양한 광개시제와 반응할 수 있으므로, 상기 제1 유동성 조성물은 실질적으로 광개시제가 없는 것이 바람직할 수 있다.
따라서, 바람직하게는 상기 패키징된 조성물은 UV 공급원이 수반된다.
상기 하이드로젠 퍼옥사이드의 공급원은 바람직하게 사전 형성된 하이드로젠 퍼옥사이드이다. 하이드로젠 퍼옥사이드의 공급원은 하이드로젠 퍼옥사이드 그 자체 또는 다른 실체(entity)와 조합되거나 복합된 하이드로젠 퍼옥사이드를 포함할 수 있다. 대안으로, 하이드로젠 퍼옥사이드의 공급원은 하이드로젠 퍼옥사이드 생성 수단일 수 있다.
바람직하게 상기 중합 및/또는 경화 반응은 함께 가교되어 하이드로겔을 형성하는 중합된 사슬로부터 형성되는 수화된 하이드로겔을 생성한다.
적합한 수화된 하이드로겔은 국제특허 WO 03/090800에 개시되어 있다. 상기 수화된 하이드로겔은 친수성 폴리머 물질을 알맞게 포함한다. 적합한 친수성 폴리머 물질은 폴리 2-아크릴아미도-2-메틸프로판 설폰산 (폴리AMPS) 또는 이의 염 (예컨대, 국제특허 WO 01/96422에 기술된 바와 같음)을 포함하는, 예를 들어, 퍼스트 워터(First Water)에 의해 공급되는 것과 같은 시트 하이드로겔 형태의 폴리아크릴레이트 및 메타크릴레이트, 다당류, 예컨대, 다당류 검, 특히 잔탄 검 (예컨대, 상표명 켈트롤(Keltrol)로 입수가능함), 다양한 당류, 폴리카르복실산 (예컨대, 아이에스피 유럽(ISP Europe)으로부터 상표명 간트레즈(Gantrez) AN-169 BF로 입수가능함), 폴리(메틸 비닐 에테르 코-말레산 무수물)(예컨대, 상표명 간트레즈 AN 139로 입수가능하며, 분자량은 20,000 내지 40,000 범위를 가짐), 폴리비닐 피롤리돈 (예컨대, PVP K-30 및 PVP K-90으로 공지되어 있는 시판 등급의 형태), 폴리에틸렌 옥사이드 (예컨대, 상표명 폴리옥스(Polyox) WSR-301로 입수가능함), 폴리비닐 알코올 (예컨대, 상표명 엘바놀(Elvanol)로 입수가능함), 가교된 폴리아크릴릭 폴리머 (예컨대, 상표명 카르보폴(Carbopol) EZ-1으로 입수가능함), 셀룰로오스 및 히드록시프로필 셀룰로오스 (예컨대, 상표명 클루셀(Klucel) EEF로 입수가능함)를 포함하는 개질된 셀룰로오스, 소듐 카르복시메틸 셀룰로오스 (예컨대, 상표명 셀룰로오스 검(Cellulose Gum) 7LF로 입수가능함) 및 히드록시에틸 셀룰로오스 (예컨대, 상표명 나트로졸(Natrosol) 250 LR로 입수가능함)를 포함한다.
친수성 폴리머 물질의 혼합물은 겔에서 사용될 수 있다.
친수성 폴리머 물질의 수화된 하이드로겔에서, 상기 친수성 폴리머 물질은 바람직하게 겔의 총 중량을 기준으로 적어도 0.1 중량%, 바람직하게는 적어도 0.5 중량%, 바람직하게는 적어도 1 중량%, 바람직하게는 적어도 2 중량%, 더 바람직하게는 적어도 5 중량%, 더욱 더 바람직하게는 적어도 10 중량%, 또는 적어도 20 중량%, 바람직하게는 적어도 25 중량%, 그리고 더욱 더 바람직하게는 적어도 30 중량%의 농도로 존재한다. 심지어 겔의 총 중량을 기준으로 최대 약 40 중량%까지 더 높은 양이 사용될 수 있다.
바람직한 수화된 하이드로겔은 폴리 2-아크릴아미도-2-메틸프로판 설폰산 (폴리 AMPS) 또는 이의 염을, 바람직하게는 겔의 총 중량의 약 20 중량%의 양으로 포함한다.
전형적으로 상기 두 조성물은 둘 다 수용액이다. 바람직한 방식에 있어서, 하나 또는 바람직하게는 둘다, 성분이 겔 형태이다.
바람직하게 상기 성분은 사용시에 "점증된(thickened)" 농도를 갖도록 미리 정해진 점도를 가짐으로써, 패키지로부터는 유동할 수 있되 조갑 표면 상에는 자리잡을 수 있게 한다. 바람직하게는, 제1 및 제2 유동성 성분 모두는 서로의 혼합을 돕도록, 실질적으로 동일한 점도를 갖는다. "실질적으로 동일한 점도"는 20℃의 온도, 0.1s-1의 전단 속도에서 두 성분의 점도의 비가 2:1 미만임을 의미한다.
원하는 유사한 점도를 달성하기 위한 하나의 간편한 방법은 유동성 성분 중 하나 또는 둘 다에 증점제를 포함시키는 것이다. 바람직하게 상기 증점제는 중합성 증점제이다.
간편한 방식에 있어서, 상기 패키징은 제1 및 제2 성분 각각의 미리 정해진 양을 분배하도록 조정된다. 상기 미리 정해진 양은 원하는 비율 및 범위로 진행되도록, 일반적으로 중합 반응에 관여하는 성분의 상대적인 양에 따라 결정된다. 그러나, 바람직하게는 일정한 양은 거의 동일한 용량의 두 성분이 분배될 때의 양이다. "거의 동일한 용량"은 분배되는 두 성분의 부피비가 2:1 미만임을 의미한다.
패키징이 제1 및 제2 성분 각각의 미리 정해진 양을 분배하도록 조정되고, 하이드로젠 퍼옥사이드가 사전 형성된 하이드로젠 퍼옥사이드로서 존재할 때, 조합 된 혼합물에서 사전 형성된 하이드로젠 퍼옥사이드의 농도가 조절될 수 있다. 따라서, 바람직하게는 상기 하이드로젠 퍼옥사이드는 상기 제1 및 제2 조성물의 일정한 양의 총량의 0.2 내지 1.5 중량%의 농도로 존재한다. 이러한 수준은 이전에 진균 조갑 감염 치료의 목적으로 하이드로젠 퍼옥사이드의 성공적인 사용을 차단한 두 가지 기본 문제, 즉, 수 시간에 걸쳐 지속된 유효 투여량을 달성하고, 진균을 사멸시키기에 충분히 높지만 조갑상(nail bed)과 조갑판(nail plate) 사이에 산소 기포를 형성할 정도로 높지는 않도록 투여량-속도를 제어하는 것을 극복한다.
하이드로젠 퍼옥사이드는 특정 촉매적으로 작용하는 불순물 존재시 발열 반응으로 분해되어 산소 가스 및 물을 형성한다. 따라서,하이드로젠 퍼옥사이드 용액의 안정성은 주로 온도, pH 값, 그리고 무엇보다도 분해 효과가 있는 불순물의 존재에 의해 영향을 받는다. 온도가 상승하면 pH 값이 높아질 뿐만 아니라 분해가 촉진된다. 최적의 안정성을 위해, 순수한 하이드로젠 퍼옥사이드의 pH 범위는 전형적으로 4.5 미만이다. pH 5 이상에서는 분해가 급격히 증가한다.
따라서, 상업용 용액은 일반적으로 5 미만의 pH 값으로 조정된다. 추가로 안정성을 보강하고자, 안정제는 상업용 등급에 ppm 양으로 첨가된다.
바람직한 구현예에서, 상기 패키징은 분배 이전에 상기 제1 및 제2 조성물의 일정한 양의 혼합을 제공한다. 이는 예를 들어, 패키징에 혼합 챔버를 제공하거나 두 개의 챔버가 유체 연통 하도록 허용하여 분배 이전에 혼합을 허용할 수 있다.
각각의 모노머 또는 올리머 제제의 실질적인 전달을 달성하는 여러 방법이 있다. 이들은 개별 주사기 또는 일회용 듀얼 주사기에 패키징 될 수 있다. 이러한 주사기는 분배 이전에 두 가지 성분 겔의 균질 혼합을 가능하게 함과 동시에, 개별 사용자에 의한 조갑에의 적용을 용이하게 할 수 있다.
패키징의 또 다른 바람직한 형태는 제1 및 제2 성분이 파쇄가능한 밀봉에 의해 함께 연결된 각각의 제1 및 제2 가요성 격실에 저장되는 것을 포함한다. 바람직한 패키징 형태는 가요성 파우치, 예컨대, 듀얼 격실, 적층된 호일 파우치를 이용한다. 이 구현예에서 상기 제1 성분은 제1 격실에 함유되고, 상기 제2 성분은 인접한 제2 격실에 함유된다. 두 개의 격실은 사용시 파쇄가능한 밀봉(예를 들어, 밀봉 스트립, 예컨대 접착제에 의해, 그 중 하나의 영역은 변형되어 상대적 약함의 영역을 생성할 수 있음)에 의해 서로 분리되어 있는데, 제1 격실 내부의 압력(예를 들어, 손으로 짜냄으로 인해)이 그 내부에 함유된 제1 성분에 힘을 가하여 제2 격실 내의 제2 성분과 혼합 되도록 한다. 혼합은 하나의 격실을 압착한 다음 교대로 다른 격실을 여러 번 (예컨대, 10 회) 압착하여, 조합된 성분 겔을 하나의 격실에서 다른 격실로 여러 번 강제로 왕복시킴으로써 쉽게 달성된다. 이 행위는 밀폐된 간편한 용기 내에서 혼합하는 수단으로서 매우 효율적이다. UV 조사에 의한 원위치(in-situ) 중합을 위해 준비된, 상기 혼합된 조성물은 파우치의 모서리를 찢거나 잘라내어 필요한 양의 겔을 의도한 조갑 또는 조갑들의 중앙에 부드럽게 짜내어 조갑에 쉽게 적용할 수 있다.
따라서 상기 중합된 조성물, 예컨대 하이드로겔은 적용되는 조갑과 일치하는 모양으로 고정된 견고한 패치가 되고, 조갑의 마이크로 표면 토포그래피와 상기 중합된 조성물, 예컨대 하이드로겔의 대향면 사이에 정확히 일치하여 적용 과정을 통해 주조되고 경화된다. 이는 요구되는 접착성 그립을 제공하고, 또한 겔로부터 조갑판 내로 용해된 하이드로젠 퍼옥사이드의 가장 효율적인 분자 이동을 가능하게 한다.
성분의 상대적 농도와 가교 정도는 원하는 물리적 특성 및 하이드로젠 퍼옥사이드의 전달 속도를 패치에 부여하는 역할을 한다. 이런 방식으로 전달되는 하이드로젠 퍼옥사이드는 사용자에게 고통스러운 부작용을 초래하지 않으면서 감염 진균 및 박테리아를 사멸시킬 수 있다.
이 신규 기술은 감염된 조갑에 국소용 하이드로젠 퍼옥사이드의 제어형, 서방형 전달을 제공한다. 본질적으로, 본 발명은 하이드로젠 퍼옥사이드의 약동력학 프로파일을 변형시키는데, 이는 패치가 표적 조갑의 제자리에 있는 동안 일련의 8시간 (밤새) 치료의 에피소드에서 최적화된 투여량의 활성 치료제의 전달에 대해 새로운 프로파일이 완벽하게 조정되도록 한다. 효과적으로, 가교된 패치에 포함된 하이드로젠 퍼옥사이드는 조갑에서 피부사상균 감염을 제거하기 위한 완벽한 화학치료제가 된다. 프리 하이드로젠 퍼옥사이드는, 그 자체로 인간의 조갑을 감염시키는 미생물로 확인된 임의의 진균 뿐만 아니라 진균에 의해 파괴된 조갑에 서식할 수도 있는 공동-감염 박테리아를 사멸시킬 수 있는 광범위한 항진균제이다.
본 발명은 하기의 도면을 참조로 하여 예시의 방법으로 설명될 것이며, 여기서:
도 1은 적합한 기본적인 용기를 나타낸 것이다. 일회용의 듀얼 주사기는 하이드로젠 퍼옥사이드 "활성" 겔 및 "광개시제 겔"이 사전 로딩될 것이다. 혼합은 혼합 팁을 주사기의 끝에 끼워맞춤으로써 획득된다.
도 2는 녹말 요오드화물 플레이트에서 색 변화에 의해 입증되는 바와 같이, 조갑 아래에 하이드로젠 퍼옥사이드의 방출을 보여주는 차트이다.
도 3은 본 발명에 따른 0.5%w/w의 겔 25㎕ 및 125㎕를 3회 적용한 후, 하이드로젠 퍼옥사이드의 조갑을 통한 확산의 녹말 요오드화물 아가 센싱 결과를 보여주는 표이다.
도 4는 실시예 5의 실험적 기법의 개략적인 도시이다(스케일에 따라 도시되지 않음). 이 셋-업에서 T. 루브럼은 오로지 0.25 ㎖ (또는 중량으로 0.25 g)의 매우 감소된 부피로 유지된다. 이것은 0.05 g의 겔에 의해 방출되는 하이드로젠 퍼옥사이드가 아가에 함유된 표적 T. 루브럼을 공격하는 동안 5배로만 희석될 수 있음을 의미한다. 이후, 치사 효율은 0.25 g의 시딩(seeding)된 아가 표적을 제거하고 멸균 뉴트리언트 아가(nutrient agar) 상에 위치시켜서, 임의의 생존하는 T. 루브럼이 성장하고 탐지 가능하도록 하여 결정할 수 있다.
도 5는 손상되지 않은 조갑 조각들에 적용된 듀얼 겔 (0.05 g)로부터 방출된 하이드로젠 퍼옥사이드의 살진균(fungicidal) 활성을 보여주는 표이다. 이 실험에서 표적 T. 루브럼은 뉴트리언트 아가의 소량 (0.25 g)으로 유지되었으며, 손상되지 않은 조갑 조각에 의해 겔로부터 분리되었다. 하이드로젠 퍼옥사이드만 조갑을 통과하여 표적에 도달할 수 있었다.
실시예
도 1a 내지 도 1c에 나타낸 바와 같이, 듀얼 주사기 형식의 사용자는 제공된 듀얼 주사기의 플런저(plunger)를 눌러, 하나의 "활성" 겔과 하나의 "광개시제" 겔의 성분을 혼합하여, 혼합된 생성물의 투여량, 예컨대, cm2 당 0.15 ㎖ 전달을 기준으로, 조갑 상에 최종 제제를 투여할 수 있다. 이것은 대략 1.5 ㎜ 두께의 겔 두께를 제공할 것이다. 이어서 적용된 겔은 표준화된 UV 광원을 사용하여 1-2분 동안 UV 광에 노출된다. 이 작용은 활성 폴리머를 조갑 상에 중합 (경화)시켜 조갑의 표면에 단단히 부착되도록 함에 따라, 밤새 (즉, 8-10 시간 기간 동안) 제위치에 남아있도록 한다. 조갑에 경화되었지만, 상기 중합된 겔 (글리세롤의 존재로 인해)은 부드럽고 고무질로 남아있으며, 적절한 시간 후에 환자가 조갑에서 겔을 벗겨낼 수 있도록 디자인 되었다. 이 과정은 조갑 감염을 끝내기 위해 필요한 경우 수 주에 걸쳐 매일 반복될 수 있다.
제제예
본 발명에 따른 두 성분 용액의 제제는 하기와 같다:-
[표 1]
광개시제는 없으나, 활성성분, 하이드로젠 퍼옥사이드를 함유하는 제1 성분의 제제예.
Figure 112019020227108-pct00001
제제의 나머지는 탈이온수이다.
[표 2]
하이드로젠 퍼옥사이드는 없으나, 광개시제를 함유하는 제2 성분의 제제예.
Figure 112019020227108-pct00002
제제의 나머지는 탈이온수이다.
본 발명의 이 구현예에서, 하이드로젠 퍼옥사이드는 0.5%w/w의 공칭 농도로 사용되지만, 화학 요법제로서 존재하기 때문에, 대부분의 관할 구역에서 약학용 등급으로 입증된 물질만 사용할 필요가 있다. 하이드로젠 퍼옥사이드의 적합한 시판되는 제제는 고순도의 하이드로젠 퍼옥사이드의 형태인 "PERSYNT®"(Evonik GmbH)로 알려져 있으며, 이는 식품 치료, 정밀 화학 합성 뿐만 아니라 화장품 및 제약 산업에 사용하기에 최적화된 것으로 이해된다; 이 물질은 유럽 약전 7 (농축 제외) 및 EN DIN 902의 요건을 준수한다.
에보니크(Evonik)에서 제공하는 정보는 PERSYNT가 안트라퀴논-자동산화(anthraquinone-autoxidation, AO) 공정에 따라 제조되었음을 나타낸다. 이 AO 공정에서, 하이드로젠 퍼옥사이드는 수소 및 대기 산소로부터 생성되며, "반응 담체"로서 순환되는 안트라퀴논 유도체를 사용한다. 이후, AO 공정을 통해 얻은 미정제 하이드로젠 퍼옥사이드는 정제되고 농축된다. 적절한 안정화 후, 20-35 중량% 범위의 농도로 수용액으로서 시판된다.
본 발명에 따른 두 성분 용액의 다른 제제는 하기와 같다:-
[표 3]
활성성분, 하이드로젠 퍼옥사이드 및 증점제를 함유하는 제1 성분의 제제예.
Figure 112019020227108-pct00003
제제의 나머지는 탈이온수이다.
[표 4]
광개시제, 모노머 및 가교제를 함유하는 제2 성분의 제제예.
Figure 112019020227108-pct00004
제제의 나머지는 탈이온수이다.
실시예 1: 시험관 내( in-vitro ) 하이드로젠 퍼옥사이드 방출 특성
표 1의 제제와 같이, 세 가지 제제를 0.5, 1.0 및 2.0 중량% 활성 수준으로 제조하였다.
하이드로젠 퍼옥사이드를 방출하는 듀얼 페이즈 제제의 능력은 시험관 내에서 연구되었다. 초기 연구에서는, 2%w/w 활성 및 광개시제 겔의 샘플을 혼합한 다음, 평판 "리시버(receiver)" 겔에 적용하고 표준화된 UV 램프를 사용하여 원위치(in-situ)에서 중합시켰다. 이후, 테스트 겔을 제거하기 전에 샘플을 밤새 및 3일 동안 인큐베이션하였다. 다음으로, 리시버 겔을 겔 추출 분석법을 사용하여 하이드로젠 퍼옥사이드의 존재에 대해 테스트하여 하기 결과를 얻었다.
· 밤새, 중합된 겔의 하이드로젠 퍼옥사이드 함량의 70% 초과가 리시버 겔에서 검출됨
· 3일 인큐베이션 후, 리시버 겔은 중합된 겔의 하이드로젠 퍼옥사이드 함량의 50-60%를 함유하고 있어, 더 긴 노출 시간 동안 평형이 확립됨을 암시함
실시예 2: 겔에서 조갑을 통한 시험관 내 하이드로젠 퍼옥사이드 전달
실시예 1 실험의 변형은 피부사상균 진균 세포를 사멸시키는 데 효과적일 것으로 예상되는 농도에서 하이드로젠 퍼옥사이드가 조갑을 통해 투과하는 능력을 조사하고자 설정되었다. 손상되지 않은 인체 조갑 조각을 페트리 디쉬의 중심에 뚫은 구멍(직경 3.2 ㎜)의 바깥쪽에 접착하고 녹말/요오드화물 아가를 로딩한 다음, 녹말 요오드화물 겔이 조갑 조각과 직접 접촉했는지를 주의깊게 확인하였다. 듀얼 페이즈 제제는 각각의 페트리 디쉬의 구멍 위에 고정된 건강한 조갑 조각 외부 표면에 0.05-0.06 g의 단일 국소 적용 전에 20-30초 동안 1:1의 비율로 혼합하였다. 이후, 혼합된 겔을 30초 동안 UV 광을 사용하여 조갑 표면에 경화시켰다. 상기 플레이트는 방출된 하이드로젠 퍼옥사이드 및 녹말/요오드화물 지시제 사이의 반응을 나타내는 발색에 대해 9시간의 기간에 걸쳐 모니터링 되었다.
도 2에 요약된, 상기 결과는 0.1-0.3 ㎜의 두께 범위의 건강한 조갑에 2%w/w의 하이드로젠 퍼옥사이드가 적용되었을 때, 발색 (즉, 조갑을 통한 하이드로젠 퍼옥사이드의 방출 및 침투)이 가장 빠르고 가장 강렬함을 나타낸다. 더 낮은 농도, 0.5%w/w 및 1.0%w/w의 하이드로젠 퍼옥사이드는 또한 덜 강렬한 염색에도 불구하고, 유의한 색 변화의 증거를 보여주었다. 그러나 시험관 내 효능과 일관되게, 가장 두꺼운 건강한 조갑(>0.5 ㎜)이 하이드로젠 퍼옥사이드 농도와 무관하게 분석에 사용되었을 때 색 변화가 관찰되지 않았으며, 이는 조갑상에서의 단일 적용으로 하이드로젠 퍼옥사이드의 유용성이 건강한 조갑의 두께(따라서 투과성)에 달려 있음을 나타낸다.
실시예 3: 반복 적용으로부터 시험관 내 하이드로젠 퍼옥사이드 전달
본 발명의 목적은 가스의 압력이 조갑상에서 조갑의 분리를 야기하여 환자에게 통증을 유발할 수 있으므로, 조갑 아래에 산소 가스의 상당한 포집은 피하면서, 조갑상에서 충분한 하이드로젠 퍼옥사이드를 가져 항진균 작용을 제공하기 위한 것이다. 따라서 조갑 두께가 전달에 영향을 미칠지라도, 이상적인 제품은 몇몇의 적용에 걸쳐 조갑으로 하이드로젠 퍼옥사이드의 느린 방출을 제공한다.
이 실시예에서 가장 낮은 투여량의 하이드로젠 퍼옥사이드 (0.5%w/v 겔)의 반복된 적용은 0.1-0.5 ㎜의 두께 범위의 건강한 손상되지 않은 조갑을 사용한, 요오드 녹말 테스트에 이용되었다. 최종 0.5%w/v 제제의 25 ㎕ (0.03 ㎖/㎝2에 상응함) 또는 125 ㎕ (0.15 ㎖/㎝2에 상응함)를 조갑 조각의 상단에 경화시키고, 샘플을 25℃에서 밤새 인큐베이션하였다. 인큐베이션 후, 녹말 요오드화물 아가를 색 변화의 증거로 검사하였다. 첫 번째 적용 후에 색이 관찰되지 않는 경우, 겔을 조갑으로부터 제거하고 새로운 겔을 재적용하였다. 샘플을 다시 25℃에서 인큐베이션하고, 추가로 48시간 동안 녹말 요오드화물 아가를 모니터링하면서 수화된 상태를 유지하였다.
3회 적용 후 결과는 가장 얇은 조갑 (0.1-0.3 ㎜ 두께)에서 0.5%w/w 겔의 25 ㎕ 또는 125 ㎕를 1회 적용한 후에 색 변화가 관찰됨을 나타낸다. 또한, 125 ㎕ (0.15 ㎖/㎝2)를 조갑에 첨가하였을 때, 가장 두꺼운 조갑 (0.5 ㎜)에서 1회 적용한 후에 약간의 색 변화가 관찰되었다. 0.5%w/w 겔의 2회 적용은 125 ㎕가 사용되었을 때 관찰된 색 변화를 더욱 강화시켰으며, 25 ㎕만을 2회 적용한 후에도 0.4 ㎜ 두께 조갑의 색 변화가 관찰되었다. 최소의 변화는 가장 두꺼운 (0.5 ㎜) 조갑에서 25 ㎕의 0.5%w/w 겔을 3회 적용한 후에 관찰되었다 (표 5).
실시예 4: 본 발명에 따른 겔로부터, 조갑을 통해 전달된 하이드로젠 퍼옥사이드의 시험관 내 살진균 작용
조갑을 통해 전달된 하이드로젠 퍼옥사이드가 적절한 살진균 활성을 지니는지 확인하고자, 간단히 하이드로젠 퍼옥사이드를 검출하는 것보다는, 진균 사멸을 결과로 하는 유사한 실험을 수행하였다. 이 실험에서 아가에 T. 투브럼을 시딩하였다. 2%w/w 농도의 하이드로젠 퍼옥사이드를 조갑 조각에 적용된 최종 겔에 사용하였으며, 이는 표준화된 UV 램프를 사용하여 원 위치(in-situ)에 중합되었다. 겔로부터의 하이드로젠 퍼옥사이드 방출의 효율을 비교하고자, 양성 대조군은 조갑 표면에 액체로 적용된 0.35%, 3.5% 및 35%의 하이드로젠 퍼옥사이드의 단순한 수용액 형태로 포함되었다. 하이드로젠 퍼옥사이드가 없는 물과 겔 형태의 음성 대조군도 포함되었다.
결과는 하기 표 4에 요약되어 있다. 개요에서, 이들 데이터는 2%w/w 하이드로젠 퍼옥사이드를 포함하는 본 발명의 듀얼 페이즈 제제가 건강한 손상되지 않은 조갑 조각을 통해 침투할 수 있으며, 가변적인 반응을 보였음에도 불구하고, 기저 아가(agar)에서 진균 사멸 구역이 생성됨을 나타낸다. 추가 연구는 저해 구역의 크기가 사용된 건강한 조갑 조각의 두께와 대부분 관련이 있으며; 더 두꺼운 조갑 조각은 아마도 더 느린 확산 및/또는 조갑을 통한 침투 방해로 인해 더 작은 저해 구역을 야기함을 나타낸다.
확인의 방법으로, 조갑 조각 없이 테스트를 반복했을 때, 상기 제제는 3.5%의 하이드로젠 퍼옥사이드 용액과 필적하는 저해 구역을 달성하였으며, 이는 중합된 겔 자체가 하이드로젠 퍼옥사이드의 방출을 막지 못함을 나타낸다.
[표 4]
2%w/w 겔로부터 하이드로젠 퍼옥사이드의 조갑을 통한 확산의 살진균 활성 결과
Figure 112019020227108-pct00005
실시예 5: 생체내( in-vivo )에서의 상황과 더 밀접하게 유사한 모델에서 본 발명에 따른 겔로부터, 조갑을 통해 전달된 하이드로젠 퍼옥사이드의 시험관 내 살진균 작용
실시예의 테스트 모델은 T. 투브럼을 시딩한 아가 겔을 통해 확산됨으로서 하이드로젠 퍼옥사이드가 실질적으로 희석된다는 점에서 중요한 문제점이 있다. 임의의 제거(clearance) 구역은 이 희석 효과에 의해 제한된다. 생체내 상황에서, 살진균 작용은 다량의 진균에 의해 감염된 체액 또는 조직으로 희석됨에 의해 제한되지는 않는다. 조갑진균증에서, 진균은 조갑판(nail plate)과, 아마도 조갑판 및 조갑상 사이의 경계면에 크게 국한되어 있다.
조갑진균증의 임상 상태를 보다 잘 시뮬레이션하고자, 도 4에 나타낸 바와 같이 실시예 4의 테스트 모델을 변형하였다.
다양한 농도 (0.5%, 1.0% 및 2.0% w/w)의 소량 (0.05-0.06 g)의 듀얼 페이즈 겔을 표준 모델에 따라 UV 광을 사용하여 조갑 클리핑 상단에 경화시켰으며; 표준 R-SNIPP 모델과 비교하여 주요 차이점은 아가를 통한 확산에 의존하기 보다는, 0.25 ㎖의 용융된 YEPD 아가(T. 투브럼의 ± 104 포자) 액적(droplet)을 조갑의 기저면에 직접 접촉시키는 것이 허용된다는 것이었다. 플레이트를 25℃에서 밤새 인큐베이션하였으며; 또한 1 ㎖의 멸균수를 페트리 디쉬에 첨가하여 아가가 마르지 않도록 방지하였다. 플레이트를 개발하고자, 아가 액적을 프레쉬한 YEPD 아가 플레이트로 옮기고 25℃에서 4일 동안 인큐베이션 하였다.
이 실험의 결과는 도 5에 나타내었으며, 여기서 각각의 결과는 조갑을 통한 하이드로젠 퍼옥사이드의 노출에 뒤이어, 인큐베이션한 후 0.25 g의 표적 겔의 사진과 단어로 기록된다.
이 실험에서, 깊이 0.1-0.2 ㎜ 두께의 조갑 클리핑(clipping) 상에 0.5-2.0%w/v의 하이드로젠 퍼옥사이드를 함유하는 듀얼 페이즈 OnyxMyco 겔이 사용되었을 때 조갑 기저의 T. 투브럼의 성장이 관찰되지 않았다. (표 4). 그러나 0.4 ㎜ 두께를 초과하는 건강한 조갑 클리핑에 대해 성장이 기록되었는데, 이는 단일 적용 후에 더 두꺼운 손상되지 않은 건강한 조갑을 통한 하이드로젠 퍼옥사이드의 침투가 전체 살진균 농도를 달성하기에는 불충분할 수 있음을 나타낸다. 그럼에도 불구하고, 0.4 ㎜ 두께의 조갑 조각에서 하이드로젠 퍼옥사이드가 제제에 포함될 때의 성장 범위는 하이드로젠 퍼옥사이드가 0인 대조군에 비해 현저하게 적었다.
이 모델이 조갑 조각에 대한 본 발명의 단일 적용만을 평가한다는 것을 인식하는 것이 중요하다. 임상 실시에서, 본 발명의 적용은 완전한 진균 사멸을 달성하기 위해 수주의 과정에 걸쳐 매일 반복되어야 함이 의도된다. 실시예 3에서, 반복 적용은 비록 더 두꺼운 조갑을 통하더라도, 검출 가능한 하이드로젠 퍼옥사이드의 침투를 향상시킨다는 것이 분명하다.
본 발명에 따른 두 성분 용액의 추가 제제는 하기와 같다:-
[표 5]
광개시제는 없으나, 활성성분, 하이드로젠 퍼옥사이드를 함유하는 제1 성분의 제제예.
Figure 112019020227108-pct00006
원하는 경우, 제거된 물에 비례하여 글리세롤의 양을 증가시키고,
- AMPS의 소듐 염을 AMPS의 산 형태로 대체하고,
- EDTA를 제거하며,
- 나트로졸을 제거하고,
- 퍼신트(Persynt)를 우레아-하이드로젠 퍼옥사이드 복합물과 동등한 양으로 대체하여 물을 제거할 수 있다.
원하는 경우 디소듐 EDTA는 생략할 수 있다.
구아 검을 대체 증점제로서 사용할 수 있다.
[표 6]
광개시제, 모노머 및 가교제를 함유하는 제2 성분의 제제예.
Figure 112019020227108-pct00007
원하는 경우 하기 보존제를 대신 사용할 수 있다:
- 붕산/소듐 보레이트 버퍼
- 브로노폴 0.02%
- 헥세티딘 0.2%
- 포타슘 소르베이트 0.2%
원하는 경우, HMPP는 사용 가능한 UV 조사의 강도에 따라 0.2% 내지 0.8% 범위의 포함 수준에서 사용될 수 있다.

Claims (21)

  1. (1) 하이드로젠 퍼옥사이드의 공급원을 포함하는 패키징된 제1 유동성 성분 및 (2) 개별적으로 패키징된 제2 유동성 성분을 포함하는 인간 또는 동물의 조갑의 진균 감염을 치료하기 위한 패키징된 치료 조성물로서;
    제1 및/또는 제2 유동성 성분은 중합성 조성물 및/또는 경화성 조성물을 포함하고, 중합성 조성물은 중합성 모노머 또는 올리고머를 포함하고, 경화성 조성물은 폴리머 및 경화제를 포함하고, 중합성 조성물 및/또는 경화성 조성물은 광개시제를 포함하고, 제1 유동성 성분은 실질적으로 광개시제가 없으며, 패키징된 치료 조성물은 제1 및 제2 유동성 성분의 혼합 후에 UV-개시 중합 및/또는 경화에 의해 고체 조성물을 형성할 수 있는, 패키징된 치료 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 상기 제1 유동성 성분은 실질적으로 중합성 모노머 또는 올리고머가 없는 것인 패키징된 치료 조성물.
  3. 제1항에 있어서, 상기 제2 유동성 성분은 실질적으로 중합성 모노머 또는 올리고머가 없는 것인 패키징된 치료 조성물.
  4. 제1항에 있어서, 상기 경화제는 가교제인 패키징된 치료 조성물.
  5. 제1항 또는 제4항에 있어서, 상기 제1 유동성 성분은 실질적으로 경화제가 없는 것인 패키징된 치료 조성물.
  6. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, UV 공급원이 수반되는 것인 패키징된 치료 조성물.
  7. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제1 및 제2 유동성 성분은 중합 및 선택적으로 경화시에 수화된 하이드로겔을 생성하도록 조정된 것인 패키징된 치료 조성물.
  8. 제7항에 있어서, 상기 중합성 모노머는 중합시에 폴리-AMPS 하이드로겔을 형성하는, AMPS 모노머인 패키징된 치료 조성물.
  9. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제1 및 제2 유동성 성분은 실질적으로 동일한 점도를 갖는 것인 패키징된 치료 조성물.
  10. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 유동성 성분들 중 하나 또는 둘 다는 증점제를 포함하는 패키징된 치료 조성물.
  11. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제1 및 제2 조성물은 둘 다 수용액인 패키징된 치료 조성물.
  12. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제1 및 제2 성분은 겔 형태인 패키징된 치료 조성물.
  13. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 하이드로젠 퍼옥사이드의 공급원은 사전 형성된 하이드로젠 퍼옥사이드를 포함하는 패키징된 치료 조성물.
  14. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제1 및 제2 성분은 제1 및 제2 유동성 성분 각각의 미리 정해진 양을 분배하도록 패키징된 것인 패키징된 치료 조성물.
  15. 제13항에 있어서, 상기 사전 형성된 하이드로젠 퍼옥사이드는 제1 및 제2 유동성 성분의 미리 정해진 양의 총량의 0.2 내지 1.5 중량%의 농도로 존재하는 패키징된 치료 조성물.
  16. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제1 유동성 성분의 pH는 5.0 미만인 패키징된 치료 조성물.
  17. 제14항에 있어서, 상기 패키징은 분배 이전에 상기 제1 및 제2 유동성 성분의 미리 정해진 양의 혼합용을 제공하는 패키징된 치료 조성물.
  18. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제1 및 제2 성분은 각각 그들 자신의 주사기에 또는 듀얼 주사기에 함께, 주사기에 함유되어 있는 패키징된 치료 조성물.
  19. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제1 및 제2 성분은 파쇄가능한 밀봉에 의해 함께 연결된 각각의 제1 및 제2 가요성 격실에 저장되어 있는 패키징된 치료 조성물.
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