KR102362787B1 - 리바록사반 함유 고체분산체 및 이의 제조방법 - Google Patents

리바록사반 함유 고체분산체 및 이의 제조방법 Download PDF

Info

Publication number
KR102362787B1
KR102362787B1 KR1020190178215A KR20190178215A KR102362787B1 KR 102362787 B1 KR102362787 B1 KR 102362787B1 KR 1020190178215 A KR1020190178215 A KR 1020190178215A KR 20190178215 A KR20190178215 A KR 20190178215A KR 102362787 B1 KR102362787 B1 KR 102362787B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
rivaroxaban
solid dispersion
weight
parts
water
Prior art date
Application number
KR1020190178215A
Other languages
English (en)
Other versions
KR20210085309A (ko
Inventor
진성규
김정석
김종오
백경호
최민종
최용석
최지은
최한곤
Original Assignee
단국대학교 천안캠퍼스 산학협력단
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 단국대학교 천안캠퍼스 산학협력단 filed Critical 단국대학교 천안캠퍼스 산학협력단
Priority to KR1020190178215A priority Critical patent/KR102362787B1/ko
Publication of KR20210085309A publication Critical patent/KR20210085309A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR102362787B1 publication Critical patent/KR102362787B1/ko

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1635—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1652—Polysaccharides, e.g. alginate, cellulose derivatives; Cyclodextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1658—Proteins, e.g. albumin, gelatin

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

본 발명은 생체이용률이 향상된 경구투여용 고체분산체에 관한 것으로, 리바록사반 100 중량부에 대하여, 라우릴 황산나트륨 10 내지 200 중량부; 및 수용성 고분자 10 내지 50 중량부;를 포함하는, 리바록사반 함유 고체분산체, 이를 포함하는 약학적 조성물 및 이들의 제조방법에 관한 것으로, 수용해도와 용출율이 개선되어 생체이용률이 향상된 경구투여용 고체분산체를 제공한다.

Description

리바록사반 함유 고체분산체 및 이의 제조방법 {RIVAROXABAN-CONTAINING SOLID DISPERSION AND METHOD FOR PREPARATION THE SAME}
본 발명은 생체이용률이 향상된 경구투여용 고체분산체에 관한 것으로, 구체적으로는 리바록사반 100 중량부에 대하여 라우릴 황산나트륨 10 내지 200 중량부 및 수용성 고분자 10 내지 50 중량부를 포함하는, 리바록사반 함유 고체분산체 및 이들의 제조방법에 관한 것이다.
리바록사반은 (i) 비판막성 심방세동 환자에서 뇌졸중 및 전신 색전증의 위험 감소, (ii) 심재성 정맥혈전증 및 폐색전증의 치료, (iii) 심재성 정맥혈전증 및 폐색전증의 재발 위험 감소, (iv) 하지의 주요 정형외과 수술(슬관절 또는 고관절 전치환술)을 받은 성인 환자의 정맥혈전색전증 예방 및 (v) 심장표지자(cardiac biomarker) 상승을 동반한 급성관상동맥증후군을 경험한 환자에서 아스피린과의 병용 혹은 아스피린 및 클로피도그렐과 병용투여시 죽상동맥혈전성 사건(심혈관계 이상으로 인한 사망, 심근경색)의 발생률 감소 효능이 있는 것으로 알려져 있다.
이러한 리바록사반의 효능에도 불구하고, 리바록사반은 막투과성은 높으나 물에 대한 용해도는 낮은 특성이 있다. 신약을 개발하는데 있어 약물의 수용해도를 개선하는 것은 중요하다. 약물의 불충분한 수용해도는 흡수의 저해를 가져오고 낮은 경구 생체이용률을 나타내게 하는 원인이 된다. 현재 개발되고 있는 신약 소재 물질의 대부분이 낮은 수용해도와 높은 막투과성을 가지는 BCS class Ⅱ에 속하는 약물들이다. 본 발명의 명세서에 기재된 리바록사반도 이에 속하는 약물이다.
따라서, 이러한 낮은 수용해도를 가지는 약물의 수용해도를 개선하기 위해 고체분산체 (참조: Bulletin of the Korean chemical society, 39, 778-783 (2018)), 고체 자가유화약물전달시스템 (참조: Drug delivery, 24(1), 1018-1025 (2017)), 포접화합물 (참조: Colloids and Surfaces B: Biointerfaces, 162, 420-426 (2018)), 젤라틴 미립구 (참조: Drug delivery, 17(5), 322-329 (2010)) 등의 여러 가용화 기술들이 사용되어 왔다.
종래 관련 기술로서, 리바록사반 고체분산체 제형이 수용성고분자(Eudragit S100, Eudragit L100, soluplus)로 용매증발법으로 제조(Sunita Metre et al., 2018), HP-β-CD로 포접화합물 제조 (Atul P. Sherje et al., 2018), 계면활성제(Glucire, Compritol HD5, Labrasol)를 이용한 liquid solid 제조 (M. Ganesh et al, 2016), 오일과 계면활성제를 이용한 자가유화약물전달시스템 (Xu Xue et al., 2018) 등 다양한 기술들이 공지되어 있으나 수용해도 증가가 낮은 문제점을 지니고 있다.
그 중 고체분산체 기술은 이미 산업현장에서도 많이 사용되는 실용화 가능성이 높은 기술로서 그 중에서 본 발명에서는 생체적용 가능한 수용성 고분자와 계면활성제를 이용한 다양한 방법의 고체분산체(용매증발, 표면부착, 용매 습윤 고체분산체)를 사용하여 수용해도가 개선된 고체분산체를 제조하였다. 이렇게 형성된 고체분산체는 약물이 무정형으로 전환되고 수용성 고분자가 결정화를 막아 약물의 수용해도를 증가시킬 수 있다. 표면부착 고체분산체는 약물의 결정형의 변화는 없지만 수불용성인 약물의 표면에 수용성 고분자가 부착하여 약물의 소수성을 친수성으로 전환함으로써 약물의 수용해도를 증가시킬 수 있다. 용매 습윤 고체분산체는 수용성 고분자에 약물을 용매에 녹여 수용성 고분자 표면에 부착시키는 방법으로 약물의 수용해도를 증가시킬 수 있다. 일반적으로 용매증발 고체분산체의 수용해도 증가 효과가 더 크지만 표면부착 고체분산체는 용매를 사용하지 않고 결정형의 변화가 없어 약물이 더 안정하다는 장점이 있다. 용매 습윤 고체분산체는 약물의 결정형을 변화시킬 수 있고 첨가제의 비율을 낮출 수 있는 방법이다.
또한, 종래의 선행특허에는 다음과 같은 기술이 공지되어 있다. 한국공개특허 2014-0082656호에는 HPMC와 유당을 이용하고 리바록사반을 함유하여 수용해도를 상승시킨 기술이 개시되어 있다. 그러나 상기 기술을 통한 수용해도 개선은 20 μg/mL 이하의 낮은 수용해도 상승을 보였다. 한국공개특허 2014-0195662호에는 가용화제로 폴리비닐 카프롤락탐, 폴리비닐 아세테이트, 폴리에틸렌글리콜 그라프트 공중합제를 함유하여 수용해도를 상승시킨 기술이 개시되어 있다. 그러나 상기 기술을 통한 수용해도 개선은 32 μg/mL 이하의 낮은 수용해도 상승을 보였다. 한국공개특허 2016-0026836호에는 코팅 기술을 이용한 속방출성 제제를 개시하고 있으나 용해도 상승에 대해서 기술되어 있지 않다. 또한 한국등록특허 10-1535586호에는 약물의 결정을 용융압출법으로 변화시켜 약물의 수용해도를 개선시킨 내용이 개시되어 있으나 용해도가 개선된 것에 대하여 명확하게 기술되어 있지 않다.
이와 같이, 리바록사반의 수용해도, 용출 및 경구 생체이용률의 증가를 위한 연구는 활발히 진행되고 있으나, 그 결과가 만족스럽지 못한 문제가 있어 리바록사반의 수용해도, 용출율 및 경구 생체이용률을 보다 개선할 필요가 있다.
이에 본 발명자들이 거듭 연구한 결과, 특정 첨가제를 포함하는 기술을 통해 선행된 발명보다 수용해도와 용출율이 향상되고, 경구 생체이용률이 현저히 개선된 본 발명을 완성하게 되었다.
한국공개특허 제2014-0082656호 (리바록사반을 포함하는 경구 투여용 약학 조성물 및 이의 제조방법) 한국공개특허 제2014-0195662호 (리바록사반 함유 경구용 고형제제) 한국공개특허 제2016-0026836호 (리바록사반을 포함하는 약학제제) 한국공개특허 제2010-7027878호 (리바록사반 및 말론산의 신규 공결정 화합물) 한국 등록특허 제10-1535586호 (무정형 또는 열역학적 준 안정형 리바록사반을 포함하는 약학 제제)
Wlodarski, Atul P. Sherje, Mrunal Jadhav, 2018. β-Cyclodextrin-based inclusion complexes and nanocomposites of rivaroxaban for solubility enhancement. Journal of Materials Scinece: Materials in Medicine. 29, 186. Dalia M. N. Abouhussein, Dina Bahaa El Din Mahmoud, Ebtehal Mohammad F., 2019. Design of a liquid nano-sized drug delivery system with enhanced solubility of rivaroxaban for venous thromboembolism management in paediatric patients and emergency cases. 1, 1-14. Xu Xue, Mengyuan Cao, Lili Ren, Yiwen Qian, Guoguang Chen, 2018. Preparation and Optimization of Rivaroxaban by Self-Nanoemulsifying Drug Delivery System (SNEDDS) for Enhanced Oral Bioavailability and No Food Effect. AAPS PharmSciTech. 4, 1847-1859. Sunita Metre, Sumit Mukesh, Sanjaya K. Samal, Mahesh Chand, Abhay T. Sangamwar. 2018. Enhanced Biopharmaceutical Performance of Rivaroxaban through Polymeric Amorphous Solid Dispersion. Molecular Pharmaceutics. 15, 652-668.
본 발명의 목적은 리바록사반 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 계면활성제로서 라우릴 황산나트륨, 및 수용성 고분자를 포함하는 리바록사반 함유 고체분산체를 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 리바록사반 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 100 중량부에 대하여, 상기 라우릴 황산나트륨 10 내지 200 중량부, 및 상기 수용성 고분자 10 내지 50 중량부를 포함하는 리바록사반 함유 고체분산체를 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 리바록사반 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 100 중량부에 대하여, 상기 라우릴 황산나트륨 200 중량부, 및 상기 수용성 고분자 25 중량부를 포함하는 리바록사반 함유 고체분산체를 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 리바록사반 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 100 중량부에 대하여, 상기 라우릴 황산나트륨 10 중량부 미만에서는 리바록사반의 수용해도 또는 용출율의 증가가 나타나지 않거나, 상기 라우릴 황산나트륨 200 중량부 이상에서는 라우릴 황산나트륨의 독성이 나타나는 것을 특징으로 하는 리바록사반 함유 고체분산체를 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 리바록사반 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 100 중량부에 대하여, 상기 수용성 고분자 10 중량부 미만에서 리바록사반 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 친수성으로 변화시킬 수 없거나 리바록사반 함유 고체분산체의 무정형을 유지하지 못하거나, 상기 수용성 고분자 50 중량부 이상에서 리바록사반 함유 고체분산체의 수용해도의 증가가 나타나지 않는 것을 특징으로 하는 리바록사반 함유 고체분산체를 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 전술한 리바록사반 함유 고체분산체에 있어서, 상기 수용성 고분자는 폴리비닐피롤리돈, 히드록시알킬 셀룰로오스, 폴리비닐알코올, 젤라틴 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상을 포함하는 리바록사반 함유 고체분산체를 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 전술한 리바록사반 함유 고체분산체는 결정형 또는 무정형인 것을 특징으로 하는 리바록사반 함유 고체분산체를 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 전술한 리바록사반 함유 고체분산체를 포함하는 리바록사반 함유 약학적 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 리바록사반 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 계면활성제로서 라우릴 황산나트륨, 및 수용성 고분자를 혼합하여 혼합액을 제조하는 단계; 및 상기 혼합액을 분무 건조하는 단계를 포함하는 리바록사반 함유 고체분산체 제조방법으로, 상기 혼합액을 제조하는 단계는, 상기 리바록사반 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 100 중량부에 대하여, 상기 라우릴 환산나트륨을 10 내지 200 중량부, 상기 수용성 고분자를 10 내지 50 중량부로 혼합하는, 리바록사반 함유 고체분산체 제조방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적을 상기 혼합액을 분무 건조하는 방법은 용매증발법, 표면부착법 또는 용매 습윤법인, 리바록사반 함유 고체분산체 제조방법을 제공하는 것이다.
그러나, 본 발명이 해결하고자 하는 과제는 이상에서 언급한 과제로 제한되지 않으며, 언급되지 않은 또 다른 과제들은 아래의 기재로부터 해당 기술분야의 통상의 지식을 가진 자에게 명확하게 이해될 수 있을 것이다.
본 발명의 일 실시예에 따르면, 리바록사반 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 계면활성제로서 라우릴 황산나트륨, 및 수용성 고분자를 포함하는 리바록사반 함유 고체분산체가 제공된다.
일 측에 따르면, 상기 리바록사반 함유 고체분산체는, 리바록사반 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 100 중량부에 대하여, 상기 라우릴 황산나트륨 10 내지 200 중량부, 및 상기 수용성 고분자 10 내지 50 중량부를 포함할 수 있다.
일 측에 따르면, 상기 리바록사반 함유 고체분산체는, 리바록사반 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 100 중량부에 대하여, 상기 라우릴 황산나트륨 200 중량부, 및 상기 수용성 고분자 25 중량부를 포함할 수 있다.
일 측에 따르면, 상기 리바록사반 함유 고체 분산체는, 리바록사반 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 100 중량부에 대하여, 상기 라우릴 황산나트륨 10 중량부 미만에서는 리바록사반의 수용해도 또는 용출율의 증가가 나타나지 않거나, 상기 라우릴 황산나트륨 200 중량부 이상에서는 라우릴 황산나트륨의 독성이 나타나는 것을 특징으로 하는 리바록사반 함유 고체분산체를 제공하는 것이다.
일 측에 따르면, 상기 리바록사반 함유 고체 분산체는, 리바록사반 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 100 중량부에 대하여, 상기 수용성 고분자 10 중량부 미만에서 리바록사반 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 친수성으로 변화시킬 수 없거나 리바록사반 함유 고체분산체의 무정형을 유지하지 못하거나, 상기 수용성 고분자 50 중량부 이상에서 리바록사반의 수용해도의 증가가 나타나지 않는 것을 특징으로 하는 리바록사반 함유 고체분산체를 제공하는 것이다.
일 측에 따르면, 상기 리바록사반 함유 고체분산체에 있어서, 상기 수용성 고분자는 폴리비닐피롤리돈, 히드록시알킬 셀룰로오스, 폴리비닐알코올, 젤라틴 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상을 포함할 수 있다.
일 측에 따르면, 상기 리바록사반 함유 고체분산체는 결정형 또는 무정형인 것을 특징으로 하는 리바록사반 함유 고체분산체를 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 일 실시예에 따르면, 상기 리바록사반 함유 고체분산체 중 어느 하나를 포함하는 리바록사반 함유 약학적 조성물이 제공된다.
본 발명의 또 다른 일 실시예에 따르면, 리바록사반 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 계면활성제로서 라우릴 황산나트륨, 및 수용성 고분자를 혼합하여 혼합액을 제조하는 단계; 및 상기 혼합액을 분무 건조하는 단계;를 포함하는 리바록사반 함유 고체분산체 제조방법으로, 상기 혼합액을 제조하는 단계는, 상기 리바록사반 100 중량부에 대하여, 상기 라우릴 환산나트륨을 10 내지 200 중량부, 상기 수용성 고분자를 10 내지 50 중량부로 혼합하는, 리바록사반 함유 고체분산체 제조방법을 제공한다.
일 측에 따르면, 상기 혼합액을 분무 건조하는 방법은, 용매증발법, 표면부착법 또는 용매 습윤법일 수 있다.
본 발명을 이용하면 난용성인 리바록사반을 수용성 고분자 내에 고르게 분산시킴으로서 리바록사반의 수용해도 및 용출율이 증가하는 효과가 나타날 수 있다. 또한, 무정형으로 전환된 용매증발 고체분산체의 경우에는 수용해도 및 용출율의 증가효과가 더욱 증대되어, 경구 생체이용률을 증가시킬 수 있다.
그러나, 본 발명의 효과는 상기한 효과로 한정되는 것은 아니며, 본 발명의 상세한 설명 또는 청구범위에 기재된 발명의 구성으로부터 추론 가능한 모든 효과를 포함하는 것으로 이해되어야 한다.
도 1은 리바록사반(비교예 1), 실시예 2, 10, 14의 주사전자현미경(SEM) 사진이다.
도 2는 리바록사반(비교예 1), 실시예 2, 10, 14의 시차주사열량(DSC) 측정 그래프이다.
도 3은 리바록사반(비교예 1), 실시예 2, 10, 14의 분말 X-선 회절법(PXRD) 측정 그래프이다.
도 4은 리바록사반(비교예 1), 실시예 2, 10, 14의 SD계 래트에 약물로서 10 mg/kg에 해당하는 양을 경구 투여한 후 혈중에서의 약물농도를 도시한 그래프이다.
이하에서, 첨부된 도면을 참조하여 실시예들을 상세하게 설명한다. 그러나, 실시예들에는 다양한 변경이 가해질 수 있어서 특허출원의 권리 범위가 이러한 실시예들에 의해 제한되거나 한정되는 것은 아니다. 실시예들에 대한 모든 변경, 균등물 내지 대체물이 권리 범위에 포함되는 것으로 이해되어야 한다.
실시예에서 사용한 용어는 단지 설명을 목적으로 사용된 것으로, 한정하려는 의도로 해석되어서는 안된다. 단수의 표현은 문맥상 명백하게 다르게 뜻하지 않는 한, 복수의 표현을 포함한다. 본 명세서에서, "포함하다" 또는 "가지다" 등의 용어는 명세서 상에 기재된 특징, 숫자, 단계, 동작, 구성요소, 부품 또는 이들을 조합한 것이 존재함을 지정하려는 것이지, 하나 또는 그 이상의 다른 특징들이나 숫자, 단계, 동작, 구성요소, 부품 또는 이들을 조합한 것들의 존재 또는 부가 가능성을 미리 배제하지 않는 것으로 이해되어야 한다.
다르게 정의되지 않는 한, 기술적이거나 과학적인 용어를 포함해서 여기서 사용되는 모든 용어들은 실시예가 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자에 의해 일반적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 가지고 있다. 일반적으로 사용되는 사전에 정의되어 있는 것과 같은 용어들은 관련 기술의 문맥 상 가지는 의미와 일치하는 의미를 가지는 것으로 해석되어야 하며, 본 출원에서 명백하게 정의하지 않는 한, 이상적이거나 과도하게 형식적인 의미로 해석되지 않는다.
또한, 첨부 도면을 참조하여 설명함에 있어, 도면 부호에 관계없이 동일한 구성 요소는 동일한 참조부호를 부여하고 이에 대한 중복되는 설명은 생략하기로 한다. 실시예를 설명함에 있어서 관련된 공지 기술에 대한 구체적인 설명이 실시예의 요지를 불필요하게 흐릴 수 있다고 판단되는 경우 그 상세한 설명을 생략한다.
본 발명의 일 실시예에 따르면, 리바록사반 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 계면활성제로서 라우릴 황산나트륨, 및 수용성 고분자를 포함하는 리바록사반 함유 고체분산체가 제공된다.
리바록사반(Rivaroxaban)은 혈액 응고를 치료하고 예방하는데 사용되는 항응고제로서, 현재 전세계적으로 자렐토(Xarelto®)라는 상품명으로 판매되고 있다. 리바록사반의 IUPAC 명칭은 5-클로로-N-({(5S)-2-옥소-3-[4-(3-옥소모르폴린-4-일)페닐]-1,3-옥사졸리딘-5-일}메틸)-티오펜-2-카르복사미드(5-chloro-N-[[(5S)-2-oxo-3-[4-(3-oxomorpholin-4-yl)phenyl]-1,3-oxazolidin-5-yl]methyl]thiophene-2-carboxamide)이며, 다음 화학식 1의 화학 구조를 갖는다.
화학식 1
Figure 112019135637784-pat00001
라우릴 황산나트륨(Sodium Lauryl Sulfate, SLS)은 친수성-친유성 평형값 (HLB) 40을 나타내는 가용화제로서, 상기 가용화제는 난용성 약물을 가용화시키기 위한 물질로, 약물의 용해도를 높이기 위해 필요한 성분이다. 약물의 용해도가 낮아지면 생체이용률이 현저하게 낮아질 수 있으므로, 수난용성 약물을 고체분산체로 제조하기 위해서는 먼저 가용화제를 사용하는 것이 일반적이다.
본 발명에서는 선행기술을 통해 공지된 다양한 후보물질의 비교실험을 통해 가용화제들의 리바록사반 수용해도를 스크리닝해 본 결과, 상기 라우릴 황산나트륨이 약물인 리바록사반에 가장 좋은 가용화 능력을 나타내는 것으로 확인되었다.
상기 수용성 고분자의 구체적인 예를 들면 폴리비닐피롤리돈, 히드록시알킬 셀룰로오스, 폴리비닐알코올, 젤라틴 또는 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 이상일 수 있으며, 이에 제한되지 않는다. 바람직하게는 폴리비닐피롤리돈, 폴리비닐알코올에서 선택될 수 있다. 난용성 약물을 포함하는 고체분산체를 제조시에 수용성 고분자를 첨가하면 난용성 약물의 표면에 결합하여 수용해도로 높일 수 있다.
상기 리바록사반 함유 고체분산체는 결정형 또는 무정형으로 존재하는 고체분산체를 모두 포함한다.
상기 리바록사반 함유 고체분산체는 약물인 리바록사반이 수용성 고분자에 고르게 분산되어 있는 것을 의미하며, 약물이 용매에 용해되는지 여부에 따라 약물의 결정형이 유지되거나 무정형으로 전환되게 된다. 리바록사반이 수용성 고분자에 분산되어 리바록사반의 성질이 친수적으로 변화하며서 수용해도 및 용출에 증가효과를 얻을 수 있고, 무정형으로 전환된 용매증발 고체분산체의 경우에는 더 큰 수용해도 및 용출의 증가 효과가 나타나게 되어 경구 생체이용률의 증가를 야기시킬 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 따르면, 상기 리바록사반 함유 고체분산체는, 리바록사반 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염100 중량부에 대하여, 계면활성제로서 라우릴 황산나트륨 10 내지 200 중량부, 및 수용성 고분자 10 내지 50 중량부를 포함할 수 있다.
일 측에 따르면, 상기 리바록사반 함유 고체분산체는, 리바록사반 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 100 중량부에 대하여, 계면활성제로서 라우릴 황산나트륨 200 중량부, 및 수용성 고분자 25 중량부를 포함할 수 있다.
본 발명의 또 다른 일 실시예에 따르면, 상기 리바록사반 함유 고체분산체 중 어느 하나를 포함하는 리바록사반 함유 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명의 또 다른 일 실시예에 따르면, 리바록사반 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 계면활성제로서 라우릴 황산나트륨, 및 수용성 고분자를 혼합하여 혼합액을 제조하는 단계; 및 상기 혼합액을 분무 건조하는 단계;를 포함하는 리바록사반 함유 고체분산체 제조방법으로, 상기 혼합액을 제조하는 단계는, 상기 리바록사반 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염100 중량부에 대하여, 상기 라우릴 환산나트륨을 10 내지 200 중량부, 상기 수용성 고분자를 10 내지 50 중량부 혼합하는, 리바록사반 함유 고체분산체 제조방법을 제공한다.
상기 혼합액을 제조하는 단계는, 약물과 부형제를 혼합하는 단계로서 난용성인 리바록사반의 수용해도를 높이기 위해 부형제로 라우릴 황산나트륨 및 수용성 고분자를 혼합하여 혼합액을 제조하는 단계를 의미한다.
다만, 본 발명의 효과를 구현하기 위해 상기 혼합액은 약물인 리바록사반 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 100 중량부에 대하여 계면활성제로서 라우릴 황산나트륨 200 중량부, 및 수용성 고분자 25 중량부를 혼합하는 것이 바람직하다.
필요에 따라, 상기 혼합액에 전술한 라우릴 황산나트륨 및 수용성 고분자 이외의 추가 부형제를 더 포함할 수 있다. 예컨대, 상기 추가 부형제는, 결합제, 희석제, 활택제, 붕해제, 향미제 등의 약제학적으로 허용되는 부형제일 수 있다. 가령, 유동성을 증가시키기 위한 활택제, 소화액에 의한 분해를 촉진시키는 붕해제, 경구 투여의 불편을 저감시키는 향미제로는 제약분야에 일반적으로 사용되는 것 중 어느 것이든 사용될 수 있다. 예컨대, 상기 활택제로는 경질무수규산, 스테아린산의 아연 또는 마그네슘 염 등이 사용될 수 있다. 예컨대, 상기 붕해제로는 포르말린-카세인, 저치환도히드록시프로필셀룰로오스(L-HPC), 키틴, 키토산, 중합된 한천 아크릴아마이드, 자일란(xylan), 스멕타(smecta), 키-조-클레이(key-jo-clay), 가교 카복시메틸 구아 및 변성 타피오카 전분, 알긴산 또는 알긴산염, 하이드록시프로필 셀룰로오스 및 기타 셀룰로오스 유도체, 폴라크릴린 칼륨, 크로스카멜로오스 나트륨 (Ac-Di-Sol, CLD-2), 전분, 호화 전분, 카복시메틸 전분, 젤란 검, 크로스카멜로스 나트륨, 전분 글라이콜산 나트륨(Primojel 및 Explotab) 또는 크로스포비돈(폴리플라스돈 (Polyplasdone)-X1R, 폴리플라스돈-XL 10R, Kollidon CL, Kollidon CL-M, Kollidon CL-F, Kollidon CL-SF) 등이 있으나, 크로스포비돈이 사용될 수 있다. 예컨대, 향미제로는 딸기향 에센스, 레몬향 에센스, 바나나향 에센스, 딸기향 코튼, 레몬향 코튼, 포도향 코튼, 바나나향 코튼 또는 오렌지향 코튼 등이 있으나, 딸기향 코튼, 오렌지향 코튼 또는 바나나향 코튼을 사용하는 것이 바람직하고, 감미제는 자일리톨, 아스파탐, 수크랄로스, 아세설팜, 또는 무수구연산 등이 있으나, 수크랄로스, 아세설팜 또는 무수구연산을 사용하는 것이 바람직하며, 활택제로는 스테아린산 마그네슘, 탈크, 산화티탄, 스테아린산 마그네슘 푸마레이트, 스테아린산, 스테아린산 칼슘 또는 이산화규소 등이 있으나, 스테아린산마그네슘 또는 탈크 등을 사용하는 것이 바람직하다.
상기 혼합액을 분무 건조하는 단계는, 용매를 건조시키기 위해 수반되는 단계로 그 방법이 특별히 제한되는 것은 아니다. 예컨대, 분무건조기, 유동층 과립기, CF 과립기, 감압 건조기 등을 이용한 분무 건조, 감압 건조, 열풍 건조 등의 공지된 여타의 방법이 이용될 수 있다.
일 측에 따르면, 상기 혼합액을 분무 건조하는 방법은, 용매증발법, 표면부착법 또는 용매 습윤법일 수 있다.
용매증발법에 의해 제조되는 고체분산체의 경우, 리바록사반 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 100 중량부에 대하여, 계면활성제로서 라우릴 황산나트륨 10 내지 200 중량부를 포함하는 것이 바람직하다. 라우릴 황산나트륨 10 중량부 미만에서는 리바록사반의 수용해도 또는 용출율의 증가가 나타나지 않고, 라우릴 황산나트륨 200 중량부 이상에서는 라우릴 황산나트륨의 독성이 나타날 수 있다. 또한, 리바록사반 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 100 중량부 대비 수용성 고분자는 10 내지 50 중량부를 포함하는 것이 바람직하다. 리바록사반 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 100 중량부 대비 폴리비닐피롤리돈 또는 폴리비닐알코올 등의 수용성 고분자의 양이 10 중량부 미만에서는 리바록사반의 성질을 친수성으로 변화시킬 수 없고 리바록사반의 무정형을 유지하지 못하여 제조상의 문제점이 발생할 수 있다. 또한, 리바록사반 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 100 중량부 대비 수용성 고분자의 양이 50 중량부 이상에서는 리바록사반의 수용해도가 유의적으로 감소하여 용출율 및 생체이용률 증가에 부정적인 영향을 초래할 수 있다.
표면부착법에 의해 제조되는 고체분산체의 경우, 리바록사반 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 100 중량부에 대하여, 계면활성제로서 라우릴 황산나트륨 10 내지 200 중량부를 포함하는 것이 바람직하다. 라우릴 황산나트륨 10 중량부 미만에서는 리바록사반의 수용해도 또는 용출율의 증가가 나타나지 않고, 라우릴 황산나트륨 200 중량부 이상에서는 라우릴 황상나트륨의 독성이 나타날 수 있다. 또한, 리바록사반 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 100 중량부 대비 수용성 고분자는 10 내지 50 중량부를 포함하는 것이 바람직하다. 리바록사반 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 100 중량부 대비 수용성 고분자로서 폴리비닐피롤리돈 또는 폴리비닐알코올 등의 양이 10 중량부 미만에서는 리바록사반에 수용성 고분자가 붙기 어려우며 제조상의 문제점이 발생할 수 있고, 리바록사반 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 100 중량부 대비 수용성 고분자의 양50 중량부 이상에서는 리바록사반의 수용해도 감소의 문제가 발생할 수 있다.
용매 습윤법에 의해 제조되는 고체분산체의 경우, 리바록사반 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 100 중량부에 대하여, 계면활성제로서 라우릴 황산나트륨 10 내지 200 중량부를 포함하는 것이 바람직하다. 라우릴 황산나트륨 10 중량부 미만에서는 리바록사반의 수용해도 또는 용출율의 증가가 나타나지 않고, 라우릴 황산나트륨 200 중량부 이상에서는 라우릴 황산나트륨의 독성이 나타날 수 있다. 또한, 리바록사반 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 100 중량부 대비 수용성 고분자는 10 내지 50 중량부를 포함하는 것이 바람직하다. 리바록사반 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 100 중량부 대비 수용성 고분자로서 폴리비닐피롤리돈 또는 폴리비닐알코올 등의 양이10 중량부 미만에서는 리바록사반에 수용성 고분자가 붙기 어려우며 제조상의 문제점 발생할 수 있다. 또한, 리바록사반 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 100 중량부 대비 수용성 고분자의 양이 50 중량부 이상에서는 수용성 고분자가 제대로 용매 중에 분산되지 않아 제조할 수 없는 문제점이 발생할 수 있다.
본 발명의 실시예를 보면 리바록사반 함유 고체분산체의 물리화학적 변화를 확인하기 위해 시차주사열량측정법(DSC), 분말 X-선 회절법을 통해 용매증발 고체분산체, 용매 습윤 고체분산체는 무정형, 표면부착 고체분산체는 결정형이 유지되었음을 확인하였고 약물과 부형제 간의 상호작용은 없음을 확인하였다.
실시예. 리바록사반 함유 고체분산체의 제조
하기의 표 1의 조성으로 실온에서 각각의 성분을 40% 아세토나이트릴 용액에 완전히 용해시킨 뒤, 분무 건조시켜 리바록사반 함유 용매증발 고체분산체를 제조하였다.
[표 1]
Figure 112019135637784-pat00002
하기의 표 2의 조성으로 실온에서 라우릴 황산나트륨 및 폴리비닐피롤리돈을 물에 완전히 용해시킨 뒤, 리바록사반을 분산시킨 후 분무 건조하여 리바록사반 함유 표면부착 고체분산체를 제조하였다.
[표 2]
Figure 112019135637784-pat00003
하기의 표 3의 조성으로 실온에서 리바록사반을 아세토나이트릴에 완전히 용해시킨 뒤, 라우릴 황산나트륨 및 폴리비닐피롤리돈을 분산시킨 후 분무 건조하여 리바록사반 함유 용매 습윤 고체분산체를 제조하였다.
[표 3]
Figure 112019135637784-pat00004
상기 표 1 내지 표 3의 조성으로 제조된 실시예 1 내지 15와 비교하기 위해 리바록사반 원료 자체를 비교예 1로 하여 특성을 실험하였다. 그리고 하기의 표 4의 조성으로 실온에서 각각의 성분을 표에 있는 용매에 용해 또는 분산시키고 분무 건조하여 리바록사반 함유 고체분산체를 제조하였다.
[표 4]
Figure 112019135637784-pat00005
실험예 1. 리바록사반 및 리바록사반 함유 고체분산체의 수용해도 및 용출 평가
상기 실시예 1 내지 15 및 비교예 1 내지 8(약물로서 20mg)을 각각 정제수 1mL에 넣은 후 3일 동안 항온조에서 25 ℃, 100 rpm으로 교반한 뒤 다음의 고성능액체크로마토그래피(HPLC) 시스템으로 리바록사반을 정량하였다. 리바록사반 정량을 위한 HPLC 조건은 다음과 같았다.
a) 컬럼: Inertsil® C18 (4.6 × 150mm, 5μm)
b) 유속: 1.0mL/min
c) 주입량: 10μL
d) 검출 파장: 250nm
e) 이동상: 이동상A- pH 4.3 완충액, 이동상B- 아세토나이트릴 (65:35v/v)
(pH 4.3 완충액은 초산암모늄 1.54g을 정밀히 달아 1L 용량의 플라스크에 넣고 물로 표선한 후 빙초산으로 pH 4.3으로 조절한 완충액을 말한다.)
또한, 상기 실시예 1 내지 15 및 비교예 1 내지 8(약물로서 20mg)을 하기의 용출조건에 따라 용출된 용액을 이용하여 고성능액체크로마토그래피(HPLC) 시스템으로 리바록사반을 정량하였다.
a) 용출액: 물 900mL
b) 용출 온도: 37 ℃
c) 용출법: 제 2법 (패들법)
d) 패들 회전 속도: 50 rpm
위의 실험을 통해 정량한 결과, 실시예 1 내지 15 및 비교예 1 내지 7의 수용해도 및 용출율은 하기의 표 5와 같았고, 비교예 8은 제조가 불가능한 결과를 얻었다.
[표 5]
Figure 112019135637784-pat00006
실시예 1 내지 8과 비교예 2 내지 4는 용매증발 고체분산체, 실시예 9 내지 12와 비교예 5 내지 7은 표면부착 고체분산체, 실시예 13 내지 15와 비교예 8은 용매 습윤 고체분산체, 비교예 1은 리바록사반 원료로, 각각의 수용해도와 용출을 평가하였다. 실시예의 모든 고체분산체에서 비교예 1의 리바록사반 원료에 비해 수용해도와 용출율이 모두 유의적으로 증가한 것을 확인하였다.
실시예 4 내지 6과 비교예 4는 용매증발 고체분산체에서 리바록사반 약물과 폴리비닐피롤리돈의 양을 고정하고 라우릴 황산나트륨의 중량에 따른 수용해도와 용출을 비교한 것으로, 라우릴 황산나트륨의 양이 증가할수록 수용해도가 유의적으로 증가하였다. 특히, 리바록사반 약물 100 중량부 대비 라우릴 황산나트륨 200 중량부에서 수용해도가 급격히 증가하는 양상을 나타냈다. 비교예 4의 리바록사반 약물 100 중량부 대비 라우릴 황산나트륨 400 중량부에서 더 큰 수용해도 증가가 있음을 확인할 수 있지만, 용출에서 유의적인 증가가 없었다.
실시예 1 내지 4와 비교예 3은 용매증발 고체분산체에서 리바록사반 약물과 라우릴 황산나트륨의 양을 고정하고 수용성 고분자 양을 변화시켜서 수용해도와 용출을 평가하였다. 수용성 고분자가 없는 비교예 3에 비해 실시예 1의 수용해도와 용출율이 증가하였다. 특히, 리바록사반 약물 100 중량부 대비 수용성 고분자 폴리비닐피롤리돈 25 중량부까지 수용해도 및 용출율에 유의적인 증가가 나타났지만 이를 초과하는 중량부의 경우 수용해도의 감소가 나타났다. 이에 의하면 리바록사반 약물, 라우릴 황산나트륨 대비 수용성 고분자의 용해도 및 용출 증가에는 적절한 범위가 있음을 확인하였다. 또한, 다른 수용성 고분자인 폴리비닐알코올 또는 젤라틴을 비교했을 때 유사한 결과를 얻었다.
표면부착 고체분산체의 실시예 9 내지 12에서 리바록사반 약물과 라우릴 황산나트륨의 양을 고정한 후 폴리비닐피롤리돈을 증가시켜 수용해도와 용출을 측정했을 때, 수용성 고분자인 폴리비닐필롤리돈이 리바록사반 약물 100 중량부 대비 25 중량부까지는 수용해도가 증가하였으나 이를 초과하는 중량부의 경우 수용해도가 감소하는 것을 확인하였다. 그러나, 용출율에서는 큰 영향을 나타내지 않았다. 비교예 5 내지 7에서 라우릴 황산나트륨이 리바록사반 약물 100 중량부 대비 200 중량부 이하로 감소하였을 경우 낮은 수용해도와 용출율을 나타냈다.
용매 습윤 고체분산체의 실시예 13 내지 15에서 리바록사반 약물과 라우릴 황산나트륨의 양을 고정하고 폴리비닐알코올 양에 따른 수용해도와 용출율을 측정했을 때, 리바록사반 약물 100 중량부 대비 폴리비닐얄코올50 중량부까지 수용해도는 증가하고 용출율은 폴리비닐알코올이 10 중량부 초과시에 유의적인 차이가 없었다. 나아가, 비교예 8은 제조가 불가능했다.
실험예 2. 리바록사반 함유 고체분산체의 물리화학적 특성
리바록사반 함유 고체분산체의 형태 비교
리바록사반 원료(비교예 1), 실시예 2, 실시예 10 및 실시예 14의 주사전자현미경(SEM) 사진을 촬영하여 약물과 세가지의 고체분산체의 형태를 비교하였다. 도 1의 SEM 사진 관찰 결과 리바록사반 원료는 불규칙한 결정형 형태를 띠고 있으나, 실시예 2는 원형으로 형태가 전환되었음을 확인할 수 있었다. 실시예 10은 불규칙한 리바록사반 약물의 표면에 전달체가 부착된 모양임을 확인하였고, 실시예 14는 불규칙한 전달체에 리바록사반 약물이 부착된 모양이 관찰된 것을 확인하였다.
리바록사반 함유 고체분산체의 결정형 및 상호작용 확인
리바록사반 원료(비교예 1), 실시예 2, 실시예 10 및 실시예 14의 시차주사열량(DSC)을 측정하여 고체분산체의 결정형과 상호작용 유무를 확인하였다. 시차주사열량계는 50 ~300 ℃ 온도범위를 실시하였고 분당 10℃로 온도를 상승시켰다. 도2의 DSC 결과, 리바록사반 원료는 약 230 ℃ 부근에서 녹는점을 형성하고, 실시예 2에서 이 녹는점 피크가 사라지는 결과가 나타났다. 실시예 10에서 리바록사반의 녹는점 피크가 약 230 ℃ 부근에서 관찰되었다. 실시예 14에서 약물의 녹는점인 약 230 ℃ 부근에서 녹는점 피크가 사라진 것을 확인할 수 있었다.
리바록사반 원료(비교예 1), 실시예 2, 실시예 10 및 실시예 14의 분말 X-선 회절(PXRD)을 측정하여 고체분산체의 결정형을 확인하였다. 도 3에 도시된 바와 같이 실시예 2와 실시예 14에서 PXRD 상에서의 약물의 특정 피크가 사라지는 것으로 보아 약물의 결정형이 무정형으로 전환되었음을 확인하였다. 반면, 실시예 10에서는 약물의 특정 피크가 나타나고 DSC에서의 결과와 같이 약물의 결정형이 유지됨을 확인할 수 있었다.
실험예 3. 리바록사반 함유 고체분산체의 체내동태실험(Pharmacokinetics)
본 발명의 리바록사반 함유 고체분산체의 경구 생체이용률을 평가하기 위해 리바록사반 원료(비교예 1), 실시예 2, 실시예 10 및 실시예 14를 SD 래트에 10mg/kg으로 경구투여하고 대퇴동맥에서 헤파린 처리한 1회용 주사기로 채혈하였다. 채혈한 혈액을 혈장 분리한 후, LC-MS/MS으로 다음의 조건으로 분석하였다. 하기의 표 6은 리바록사반 원료, 실시예 2, 실시예 10 및 실시예 14의 약물동태학적 변수(pharmacokinetic parameter)를 나타낸 것으로, 이에 기초하여 시간에 따른 체내 혈중약물 농도를 측정한 결과 도 4의 그래프와 같았다.
a) 컬럼: Phenomenex Luna C18 (2.0 x 150 mm, 5um)
b) 주입량: 5 μl
c) 유속: 0.25 mL/min
d) MS (TSQ), ESI, MRM mode
e) 이동상: 45% (v/v) aqueous acetonitrile solution including 0.1% (v/v) formic acid
[표 6]
Figure 112019135637784-pat00007
상기 표 6의 약물동태학적변수 Tmax(hr)는 최고혈중농도에 도달하는 시간, Cmax(ng/mL)는 최고혈중농도, AUC(hr×ng/mL)는 혈중농도-시간 곡선하면적, Kel(hr-1)은 약물의 소실속도상수, t1/2 (hr)는 약물의 반감기를 나타낸 것이다.
또한, 상기 표 6에 기재된 각 수치는 평균값±표준편차(S.D.)를 의미하고, 실시예 2의 약물동태학적변수인 Cmax(ng/mL) 및 AUC(hr×ng/mL)의 값은 P<0.05 리바록사반 원료(비교예 1) 및 실시예 10과 비교한 값을 나타낸 것이고, 실시예 10의 Cmax(ng/mL) 및 AUC(hr×ng/mL)의 값은 P<0.05의 리바록사반 원료(비교예 1)와 비교한 결과를 나타낸 것이다. 실시예 2, 실시예 10 및 실시예 14는 리바록사반 원료에 비해 경구 생체이용률의 지표인 혈중농도-시간 곡선하면적에서의 유의적인 증가가 나타났으며, 최고혈중농도에서도 유의적인 증가가 관찰되었다.
따라서, 본 발명의 방법으로 제조되는 용매증발 고체분산체 및 용매 습윤 고체분산체는 무정형, 표면부착 고체분산체는 결정형이 유지되고, 약물인 리바록사반과 부형제 간의 상호작용은 없음을 확인하였다. 즉, 본 발명의 리바록사반 함유 고체분산체를 이용하면 물리화학적 변화 없이 수용해도 및 용출을 증가시켜 현저히 우수한 경구생체이용률을 가질 수 있음을 검증하였다.
이상과 같이 실시예들이 비록 한정된 도면에 의해 설명되었으나, 해당 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자라면 상기를 기초로 다양한 기술적 수정 및 변형을 적용할 수 있다. 예를 들어, 설명된 기술들이 설명된 방법과 다른 순서로 수행되거나, 및/또는 설명된 구성요소들이 설명된 방법과 다른 형태로 결합 또는 조합되거나, 다른 구성요소 또는 균등물에 의하여 대치되거나 치환되더라도 적절한 결과가 달성될 수 있다.
그러므로, 다른 구현들, 다른 실시예들 및 특허청구범위와 균등한 것들도 후술하는 청구범위의 범위에 속한다.

Claims (9)

  1. 리바록사반 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 계면활성제로서 라우릴 황산나트륨, 및 수용성 고분자를 포함하는, 리바록사반 함유 고체분산체로서,
    리바록사반 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 100 중량부에 대하여,
    상기 라우릴 황산나트륨 200 중량부, 및
    상기 수용성 고분자 25 중량부
    를 포함하며,
    상기 수용성 고분자는 폴리비닐피롤리돈, 폴리비닐알코올, 젤라틴 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상을 포함하는, 리바록사반 함유 고체분산체.
  2. 삭제
  3. 제 1 항에 있어서,
    상기 리바록사반 함유 고체분산체는 결정형 또는 무정형인 것을 특징으로 하는 리바록사반 함유 고체분산체.
  4. 제 1 항 또는 제 3 항의 리바록사반 함유 고체분산체를 포함하는, 리바록사반 함유 약학적 조성물.
  5. 리바록사반 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 계면활성제로서 라우릴 황산나트륨, 및 수용성 고분자를 혼합하여 혼합액을 제조하는 단계; 및
    상기 혼합액을 분무 건조하는 단계;
    를 포함하는 제1항에 기재된 리바록사반 함유 고체분산체 제조방법으로,
    상기 혼합액을 제조하는 단계는,
    상기 리바록사반 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 100 중량부에 대하여,
    상기 라우릴 황산나트륨을 200 중량부, 상기 수용성 고분자를 25 중량부로 혼합하며,
    상기 수용성 고분자는 폴리비닐피롤리돈, 폴리비닐알코올, 젤라틴 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상을 포함하는, 리바록사반 함유 고체분산체 제조방법.
  6. 제 5 항에 있어서,
    상기 혼합액을 분무 건조하는 방법은, 용매증발법, 표면부착법 또는 용매 습윤법인, 리바록사반 함유 고체분산체 제조방법.
  7. 삭제
  8. 삭제
  9. 삭제
KR1020190178215A 2019-12-30 2019-12-30 리바록사반 함유 고체분산체 및 이의 제조방법 KR102362787B1 (ko)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR1020190178215A KR102362787B1 (ko) 2019-12-30 2019-12-30 리바록사반 함유 고체분산체 및 이의 제조방법

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR1020190178215A KR102362787B1 (ko) 2019-12-30 2019-12-30 리바록사반 함유 고체분산체 및 이의 제조방법

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20210085309A KR20210085309A (ko) 2021-07-08
KR102362787B1 true KR102362787B1 (ko) 2022-02-15

Family

ID=76894455

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020190178215A KR102362787B1 (ko) 2019-12-30 2019-12-30 리바록사반 함유 고체분산체 및 이의 제조방법

Country Status (1)

Country Link
KR (1) KR102362787B1 (ko)

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2980343B1 (fr) 2011-09-26 2013-10-25 Oreal Applicateur de produit cosmetique sur les levres d'un utilisateur et procede d'application associe
TWI643983B (zh) 2013-03-14 2018-12-11 美商希利柯爾材料股份有限公司 定向凝固系統及方法
KR101535586B1 (ko) 2014-08-01 2015-07-09 에스케이케미칼주식회사 무정형 또는 열역학적 준 안정형 리바록사반을 포함하는 약학 제제

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Drug Development Industrial Pharmacy, 2012, 38(8), pp.930-939*
European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics, 145, 2019.11.4., pp.98-112*

Also Published As

Publication number Publication date
KR20210085309A (ko) 2021-07-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP6351809B2 (ja) 少なくとも１種のプロテインキナーゼ阻害剤及び少なくとも１種のポリマー性安定化マトリックス形成性成分を含む安定な非晶質のハイブリッドナノ粒子を製造する方法
KR101107508B1 (ko) 텔미사탄을 포함하는 고형 약제학적 제형
KR101151117B1 (ko) 경구 투여가능한 고체 제약 조성물의 제조 방법
JP5288791B2 (ja) 難水溶性物質含有微細化組成物
US20080058399A1 (en) Pharmaceutical Compositions
JP2003528915A (ja) カルベジロールの親水性分子分散溶液
JP7112333B2 (ja) 改善された薬物製剤
JP2010513356A (ja) ニューロキニンアンタゴニストを含む製剤
JPWO2018199282A1 (ja) エンザルタミドを含有する経口投与用医薬組成物
JP7217890B2 (ja) 固体分散体
JP2007517015A (ja) 低溶解性薬物、ポロキサマーおよび安定化ポリマーの安定化された医薬用固体組成物
KR102362787B1 (ko) 리바록사반 함유 고체분산체 및 이의 제조방법
US20180214453A1 (en) Rivaroxaban pharmaceutical compositions
KR102195162B1 (ko) 타다라필 함유 고체분산체 및 이의 제조방법
KR20210128939A (ko) 경구 생체 이용률이 증가된 니클로사마이드 함유 고체분산체 및 이의 제조방법
KR102525298B1 (ko) 경구 생체이용률이 증가된 주석산을 포함하는 카베디롤 함유 고체분산체 및 이의 제조방법
KR102641708B1 (ko) 알칼리화제를 포함하는 셀레콕시브 함유 고체분산체 및 이의 제조방법
KR20110031226A (ko) 에프로사르탄 조성물
WO2023128905A1 (en) Pharmaceutical composition comprising amorphous tolvaptan
WO2023107066A2 (en) Bosentan pharmaceutical compositions
WO2022115052A1 (en) Improved wet granulation processes for apixaban comprising formulations
WO2023048684A2 (en) The tablet comprising macitentan
WO2005060943A1 (en) Antifungal oral dosage forms and the methods preparation
BRPI0607372B1 (pt) Medicamento destinado à administração oral, compreendendo um inibidor da ciclooxigenase-2, e método de preparação do mesmo

Legal Events

Date Code Title Description
E902 Notification of reason for refusal
E902 Notification of reason for refusal
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant