KR102337193B1 - 스텐트 및 스텐트 제조 방법 - Google Patents

스텐트 및 스텐트 제조 방법 Download PDF

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Abstract

본 발명의 일 실시에에 따르면, 환부에 삽입되었을 때 상기 환부와 마주하는 스텐트 외벽 및 상기 스텐트 외벽의 반대 편에 제공되는 스텐트 내벽을 포함하는 스텐트 기재; 상기 스텐트 외벽 및 상기 스텐트 내벽 상에 제공되는 제1 코팅층; 및 상기 제1 코팅층을 사이에 두고 상기 스텐트 내벽 상에 제공되는 제2 코팅층을 포함하고, 상기 스텐트 기재는 제1 금속을 포함하고, 상기 제2 코팅층은 상기 제1 금속과 상이한 제2 금속을 포함하는, 스텐트가 제공된다.

Description

스텐트 및 스텐트 제조 방법{STENT AND MANUFACTURING METHOD THEREOF}
본 발명은 금속화된 폴리머 코팅층을 포함하는, 부식저항성 및 혈액적합성이 향상된 마그네슘 함유 스텐트 및 이의 제조 방법에 관한 것이다.
종래의 의료용 스텐트는 코발트-크롬 등의 생분해성이 없는 재료를 사용해 제작한다. 또한, 스텐트 삽입 후 환부 근육 세포의 과증식에 의한 재협착을 억제하기 위해 표면에 약물을 담지한 약물 방출 스텐트도 많이 사용되고 있다. 상기 현재 시술되고 있는 스텐트의 가장 큰 문제점은 시술 후 신생내막 증식에 의한 환부 재협착(in-stent restenosis)으로 인해 다시 환부가 막히는 것이며, 이러한 경우 재수술을 필요로 한다. 특히 스텐드 시술 후 동일한 위치에 병변이 발생했을 경우 기존의 스텐트의 존재로 인해 재수술에 어려움이 있다. 필요한 경우 2차적인 수술을 통해 제거하기도 하지만 추가적인 시술을 필요로 한다는 단점이 있다.
이러한 단점을 해결하고자 체내에서 분해되는 생분해성 스텐트의 개발이 진행되고 있다. 생분해성 스텐트는 환부 내 삽입 후 독성 없이 서서히 분해되므로 후기 혈전증 및 재협착 등의 부작용이 덜한 것으로 보고 되고 있다. 이러한 생분해성 스텐트의 재료로는 폴리락틱액시드 (poly-L-lactide; PLLA) 등의 재료가 사용되고 있지만 고분자 재료의 특성 상 낮은 기계적 물성과 팽창력을 가지고 있어 장기간 유지하기가 어렵다는 단점이 있다.
이에 따라, 종래의 스텐트가 나타내는 단점을 보완할 수 있는 개선된 스텐트가 필요하다.
본 발명은 스텐트 삽입 후 스텐트 내부를 흐르는 혈액에서 발생할 수 있는 혈전 발생을 억제하는 동시에, 스텐트 외부와 접한 환부에서 발생할 수 있는 환부 재협착을 억제할 수 있으며, 기계적 물성이 우수한 스텐트를 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명의 일 실시예에 따르면, 환부에 삽입되었을 때 상기 환부와 마주하는 스텐트 외벽 및 상기 스텐트 외벽의 반대 편에 제공되는 스텐트 내벽을 포함하는 스텐트 기재; 상기 스텐트 외벽 및 상기 스텐트 내벽 상에 제공되는 제1 코팅층; 및 상기 제1 코팅층을 사이에 두고 상기 스텐트 내벽 상에 제공되는 제2 코팅층을 포함하고, 상기 스텐트 기재는 제1 금속을 포함하고, 상기 제2 코팅층은 상기 제1 금속과 상이한 제2 금속을 포함하는, 스텐트가 제공된다.
본 발명의 일 실시예에 따르면, 상기 제2 코팅층은 상기 제1 코팅층 표면을 따라 제1 코팅층에 삽입된 금속 이온 층 형태로 제공되는, 스텐트가 제공된다.
본 발명의 일 실시예에 따르면, 상기 제1 금속은 마그네슘을 포함하는, 스텐트가 제공된다.
본 발명의 일 실시예에 따르면, 상기 제1 코팅층은 고분자층; 및 상기 고분자층에 담지된 약물을 포함하는, 스텐트가 제공된다.
본 발명의 일 실시예에 따르면, 상기 약물은 항증식성 제제(anti-proliferative agent)를 포함하는, 스텐트가 제공된다.
본 발명의 일 실시예에 따르면, 상기 고분자층은 폴리에테르이미드(polyetherimide; PEI), 폴리-ε-카프로락톤(poly-ε-caprolactone; PCL), 폴리락트산(polylactic acid; PLA), 폴리글리콜산(polyglycolic acid; PGA), 폴리-ε-카프로락톤-락트산 공중합체(PCLA), 폴리-ε-카프로락톤-글리콜산 공중합체(PCGA), 폴리락트산-글리콜산 공중합체(PLGA), 폴리트리메틸렌카보네이트(poly(trimethylene carbonate); PTMC), 폴리아미노산(poly(amino acid)), 폴리안하이드라이드(polyanhydride), 이들의 공중합체 및 이들의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택되는 폴리머를 포함하는, 스텐트가 제공된다.
본 발명의 일 실시예에 따르면, 상기 제2 금속은 아연, 망간, 칼슘, 지르코늄, 이트륨, 몰리브데늄, 니오븀, 탄탈륨, 티타늄, 스트론튬, 크롬, 규소, 인, 니켈, 및 철로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상인, 스텐트가 제공된다.
본 발명의 일 실시예에 따르면, 스텐트 기재를 준비하는 단계; 상기 스텐트 기재 상에 제1 코팅층을 제공하는 단계; 상기 제1 코팅층 상에 마스크층을 제공하는 단계; 상기 제1 코팅층 및 상기 마스크층 상에 제2 코팅층을 제공하는 단계; 및 상기 마스크층과 상기 마스크층 상에 제공된 상기 제2 코팅층을 제거하는 단계를 포함하고, 상기 제2 코팅층은 상기 스텐트 기재의 일면 상에 제공되는, 스텐트 제조 방법이 제공된다.
본 발명의 일 실시예에 따르면, 상기 스텐트는 환부에 삽입되었을 때 상기 환부와 마주하는 스텐트 외벽 및 상기 스텐트 외벽의 반대 편에 제공되는 스텐트 내벽을 포함하고, 상기 제2 코팅층은 상기 스텐트 내벽 상에 제공되는, 스텐트 제조 방법이 제공된다.
본 발명의 일 실시예에 따르면, 상기 제2 코팅층은 상기 제1 코팅층 및 상기 마스크층 상에 금속 이온을 주입하여 제공되는, 스텐트 제조 방법이 제공된다.
본 발명의 일 실시예에 따르면, 상기 금속 이온은 양의 전하를 띠고, 상기 금속 이온은 상기 스텐트 기재에 음 전압을 가함으로써 상기 제1 코팅층 및 상기 마스크층 상에 주입되는, 스텐트 제조 방법이 제공된다.
본 발명의 일 실시예에 따르면, 상기 금속 이온은 금속 타겟에 음 전압을 인가함으로써 방출되고, 상기 금속 타겟에 인가되는 음 전압의 절대 값 크기는 상기 스텐트 기재에 인가되는 음 전압의 절대 값 크기보다 작은, 스텐트 제조 방법이 제공된다.
본 발명의 일 실시예에 따르면, 상기 마스크층은 수용성 고분자를 포함하고, 상기 마스크층은 수용성 용액에 노출시킴으로써 제거되는, 스텐트 제조 방법이 제공된다.
본 발명의 일 실시예에 따르면, 상기 제1 코팅층에 약물을 담지시키는 단계를 더 포함하는, 스텐트 제조 방법이 제공된다.
본 발명의 일 실시예에 따른 스텐트는 스텐트 삽입 후 스텐트 내부를 흐르는 혈액에서 발생할 수 있는 혈전 발생을 억제하는 동시에, 스텐트 외부와 접한 환부에서 발생할 수 있는 환부 재협착을 억제할 수 있다.
또한, 본 발명의 일 실시에에 따른 스텐트는 기계적 물성이 우수하다.
도 1은 본 발명의 일 실시예에 따른 스텐트의 적용 형태를 나타낸 것이다.
도 2는 본 발명의 일 실시예에 따른 탄탈륨 이온 주입을 적용한 마그네슘 스텐트의 단면을 개략적으로 나타낸 도이다.
도 3a는 본 발명의 일 실시예에 따른 스텐트를 전계방출형 주사전자현미경(field emission-scanning electron microscope; FE-SEM)으로 관찰한 결과를 나타낸 도이며, 도 3b 및 도 3c는 본 발명의 비교예에 따른 스텐트를 전계 방출형주사전자현미경으로 관찰한 결과를 나타낸 도이다.
도 4는 본 발명의 일 실시예에 따른 스텐트 제조 방법을 나타낸 순서도이다.
도 5는 본 발명의 일 실시예에 따른 스텐트 제조 방법을 간략히 나타낸 도이다.
도 6은 본 발명의 일 실시예에 따른 스텐트의 단면 이미지와 깊이에 따른 화학조성을 나타낸 것이다.
도 7은 본 발명의 일 실시예에 따른 스텐트 표면의 원자 화학 결합 상태를 나타낸 그래프이다.
도 8은 본 발명의 일 실시예에 따른 약물을 담지한 폴리에테르이미드 코팅층에 탄탈륨 이온 주입법을 시행하기 전의 폴리에테르이미드와 주입법을 30초간 시행한 코팅층의 접촉각 (Contact angle)을 나타낸 도이다.
도 9는 본 발명의 일 실시예에 따른 탄탈륨 이온 주입법을 시행한 후 폴리에테르이미드에 담지된 약물의 안정성을 HPLC를 통해 확인한 도이다.
도 10은 본 발명의 일 실시예에 따른 탄탈륨 이온 주입법을 시행하기 전과 후에 폴리에테르이미드 층에 담지된 약물의 방출 거동을 UV spectroscopy를 통해 확인한 결과를 나타낸 도이다.
도 11은 본 발명의 일 실시예에 따른 탄탈륨 이온 주입법을 시행하기 전의 폴리에테르이미드와 시행 후의 폴리에테르이미드가 코팅된 마그네슘 함유 기재에 대한 부식 정도를 생체 모사 용액 (Simulated body fluid; SBF) 의 pH 변화를 통해 확인한 도이다.
도 12는 약물 담지된 스텐트 시편과 약물이 담지되지 않은 스텐트 시편이 세포 증식에 미치는 영향을 나타낸 사진과 그래프이다.
도 13은 약물 담지된 스텐트 시편과 약물이 담지되지 않은 스텐트 시편이 세포 증식에 미치는 영향을 나타낸 사진과 그래프이다.
도 14는 약물이 담지된 폴리에테르이미드가 코팅된 마그네슘 시편에 탄탈륨 이온 주입법을 시행하지 않은 시편과 주입법을 시행한 시편 위에 혈소판을 분주하고 1시간 뒤 혈소판을 고정하여 FE-SEM으로 관찰한 결과를 나타낸 도이다.
도 15는 도 14에서 관찰한 혈소판의 수를 정량화하고 혈소판의 활성화 단계에 따른 비율을 정량화 한 결과를 나타낸 도이다.
본 발명은 다양한 변경을 가할 수 있고 여러 가지 형태를 가질 수 있는 바, 특정 실시예들을 도면에 예시하고 본문에 상세하게 설명하고자 한다. 그러나, 이는 본 발명을 특정한 개시 형태에 대해 한정하려는 것이 아니며, 본 발명의 사상 및 기술 범위에 포함되는 모든 변경, 균등물 내지 대체물을 포함하는 것으로 이해되어야 한다.
본 발명의 일 실시예에 따른 스텐트는 환부 내에 삽입되어, 관상동맥 등의 질환을 치료하는데 이용될 수 있다.
도 1은 본 발명의 일 실시예에 따른 스텐트의 적용 형태를 나타낸 것이다.
도 1에 따르면, 스텐트(10)는 환부(20) 내에 삽입될 수 있다. 스텐트(10)는 환부(20) 내에 안착될 수 있도록 원통 형태로 제공될 수 있다. 이때 스텐트(10)의 외면은 망상 형태로 제공될 수 있다. 따라서, 스텐트(10)가 환부(20) 내에 제공?瑛? 때, 망상 형태의 스텐트(10)가 환부(20)의 다양한 영역을 지지할 수 있다. 다만, 스텐트(10)의 형태는 도면에 의해 제한되는 것은 아니다. 예를 들어, 도면에 도시된 것과 달리 스텐트(10)는 망상 형태가 아닌 피막 형태로 제공될 수도 있다. 또한, 스텐트(10)는 원통 형태가 아니라 중앙부보다 양 단부에서 그 직경이 더 큰 장구 형태로 제공될 수도 있다. 스텐트(10)의 형태는 스텐트(10)가 적용되는 환부(20)의 위치와 특성에 따라 달라질 수 있다.
스텐트(10)는 가요성(Flexibility)이 있는 재질로 제작될 수 있다. 이에 따라, 스텐트(10)는 환부(20) 내에 삽입된 후 환부(20)를 넓히는 방향으로 형태가 변형될 수 있다. 스텐트(10)의 형태를 변형하기 위하여 망상 원통 형태의 스텐트(10) 내부에 팽창을 위한 보조 장치가 더 제공될 수 있다. 예를 들어, 스텐트(10) 내부에는 풍선 등이 제공될 수 있다. 스텐트(10)가 환부(20)에 안착된 후, 스텐트(10) 내부에 풍선을 제공하고 팽창시킴으로써 환부(20)를 넓힐 수 있다.
환부(20)는 체내에 제공되는 각종 관형(Vascular) 부위일 수 있다. 예를 들어, 환부(20)는 혈관, 위장관, 담관 등 혈액이나 체액이 흐르는 장기일 수 있다. 스텐트(10)는 다양한 환부(20)에 제공될 수 있다. 다만, 앞서 서술한 바와 같이 환부(20)의 특성에 따라 제공되는 스텐트(10)의 특징이 달라질 수 있다. 예를 들어, 환부(20)가 혈관인 경우, 혈관을 구성하는 혈관평활근 세포의 특성과 혈관 내를 흐르는 혈액의 특성을 고려하여 적절한 스텐트(10)의 제공이 필요하다.
본 발명에 따르면, 다양한 환부에 적용 가능한 스텐트(10)가 제공된다. 이하에서는 본 발명에 따른 스텐트(10) 중 환부(20)가 특히 혈관인 경우에 적용될 수 있는 스텐트(10)에 대하여 자세히 살펴보고자 한다.
도 2는 본 발명의 일 실시예에 따른 탄탈륨 이온 주입을 적용한 마그네슘 스텐트의 단면을 개략적으로 나타낸 도이다.
도 2에 따르면, 스텐트(10)는 혈관인 환부(20)에 적용된다.
스텐트(10)는 스텐트 기재(110), 제1 코팅층(120), 및 제2 코팅층(130)을 포함한다.
스텐트 기재(110)는 스텐트(10)의 외관을 구성하는 구조체이다. 스텐트 기재(110)는 기계적 강성을 갖는 물질로 제작될 수 있으며, 이에 따라 환부(20)에 적용되었을 때 환부(20)를 지지할 수 있다.
스텐트 기재(110)의 형태는 스텐트(10)의 구조에 따라 달라질 수 있다. 예를 들어, 스텐트(10)가 피막형 스텐트인 경우 스텐트 기재(110)는 피막 형태로 제공될 수 있다. 또한, 스텐트(10) 망상형 스텐트(비피막형 스텐트)인 경우 스텐트 기재(110)는 와이어 형태를 가지며 망 형태로 짜인 구조로 제공될 수 있다. 이때 스텐트 기재(110)는 다양한 형태의 짜인 구조를 가질 수 있으며, 이에 따라 스텐트(10)는 다양한 스트럿 패턴(Strut Pattern) 및 셀 패턴(Cell Patern)을 가질 수 있다.
스텐트 기재(110)는 제1 금속을 포함하는 금속사 형태로 제공될 수 있다. 이때 제1 금속은 마그네슘(Mg)을 포함할 수 있다. 스텐트 기재(110)가 마그네슘(Mg)을 포함하는 금속사 형태로 제공됨에 따라, 스텐트 기재(110)는 우수한 강성을 가지며 가요성이 뛰어나다.
스텐트 기재(110)를 구성하는 제1 금속이 마그네슘을 포함함으로써, 스텐트 기재(110)는 체내에서 생분해(biodegradable)될 수 있다. 이에 따라 스텐트 기재(110)는 혈관 등의 환부(20)에 제공되어 환부(20)가 다시 좁아지지 않도록 지탱하고, 일정 시간 후에는 체내에서 분해되어 완전히 흡수되어 없어질 수 있다. 따라서, 환부(20)의 치료 후에도 스텐트(10)가 환부(20)에 남아 염증을 유발하거나 혈전을 형성하는 등의 부작용을 방지할 수 있다. 또한, 마그네슘 분해 시 발생하는 부산물은 체내 독성을 가지지 않고 마그네슘 이온은 환부 내피 세포의 증식을 돕는다는 장점이 있다.
스텐트 기재(110)를 구성하는 제1 금속은 마그네슘 외에도 다른 금속을 포함할 수 있다. 예를 들어, 제1 금속은 아연(Zn), 망간(Mn), 칼슘(Ca), 지르코늄(Zr), 이트륨(Y), 몰리브데늄(Mo), 니오븀(Nb), 티타늄(Ti), 스트론튬(Sr), 크롬(Cr), 니켈(Ni) 및 철(Fe)로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상의 금속 또는 규소(Si), 인(P) 등을 추가로 포함하는 합금일 수 있다. 이때 제1 금속은 제1 금속 100 중량부에 대하여 마그네슘을 90 중량부 이상 포함할 수 있다. 제1 금속에 마그네슘이 90 중량부 이상 포함됨으로써, 제1 금속은 우수한 생분해 특성을 가질 수 있다.
스텐트 기재(110)는 스텐트 외벽(110a) 및 스텐트 내벽(110b)을 포함한다. 스텐트 외벽(110a)은 스텐트(10)가 환부(20)에 삽입되었을 때 환부(20)와 마주하는 영역을 의미할 수 있다. 스텐트 내벽(110b)은 스텐트 외벽(110a)의 반대편에 제공될 수 있다. 다만, 도면에 도시된 것과 같이 스텐트 기재(110)가 와이어 형태로 제공되고 스텐트 기재(110)가 환부(20)에 일부 파묻히는 경우, 스텐트 외벽(110a)은 스텐트 기재(110) 중 환부(20)와 마주하는 영역을 의미하고 스텐트 내벽(110b)은 스텐트 외벽(110a)한 나머지 영역일 수 있다. 예를 들어, 스텐트 외벽(110a)은 환부(20)의 환부 내벽(210)과 맞닿을 수 있다. 또한, 스텐트 내벽(110b) 환부 내부(220)를 향할 수 있다.
스텐트 기재(110) 상에는 제1 코팅층(120)이 제공된다. 제1 코팅층(120)은 스텐트 외벽(110a) 및 스텐트 내벽(110b) 상에 제공될 수 있다. 예를 들어, 제1 코팅층(120)은 스텐트 기재(110)의 외면을 둘러싸는 형태로 제공될 수 있다.
제1 코팅층(120)이 스텐트 기재(110)를 둘러싸는 형태로 제공됨으로써, 스텐트(10)가 환부(20)에 제공되었을 때 스텐트 기재(110)가 직접 혈액에 노출되는 것을 막을 수 있다. 이에 따라, 스텐트 기재(110)를 구성하는 제1 금속이 혈액과 만나 부식되는 것을 막을 수 있다. 따라서, 제1 금속이 부식됨에 따른 스텐트 기재(110)의 기계적 강성 저하, 제1 금속 부식 중 발생하는 수소 이온에 따른 혈액 산성도 증가, 환부 내피 세포 부착 방해 등이 방지될 수 있다.
제1 코팅층(120)은 고분자층과 고분자층에 담지된 약물(121)을 포함할 수 있다.
제1 코팅층(120)의 구성 요소 중 고분자층은 제1 코팅층(120)을 이루는 기재로 기능할 수 있다. 고분자층은 인체에 무해하며 생분해될 수 있는 생체적합성 고분자 또는 생분해성 고분자일 수 있다. 예를 들어, 고분자층은 폴리에테르이미드(polyetherimide; PEI), 폴리-ε-카프로락톤(poly-ε-caprolactone; PCL), 키토산(chitosan), 폴리락트산(polylactic acid; PLA), 폴리글리콜산(polyglycolic acid; PGA), 폴리-ε-카프로락톤-락트산 공중합체(PCLA), 폴리-ε-카프로락톤-글리콜산 공중합체(PCGA), 폴리락트산-글리콜산 공중합체(PLGA), 폴리에틸렌글리콜(polyethylene glycol; PEG), 폴리디옥사논(polydioxanone; PDO), 폴리트리메틸렌카보네이트(poly(trimethylene carbonate); PTMC), 폴리아미노산(poly(amino acid)), 폴리안하이드라이드(polyanhydride), 폴리오르쏘에스테르(polyorthoester), 폴리포스파진(polyphosphazene), 폴리이미노카보네이트(polyiminocarbonate), 폴리포스포에스테르(polyphosphoester), 폴리히드록시발레레이트(polyhydroxyvalerate), 이들의 공중합체 및 이들의 혼합물을 포함할 수 있다.
제1 코팅층(120)이 상술한 고분자층을 포함함으로써 제1 코팅층(120) 역시 가요성을 가질 수 있다. 이에 따라, 스텐트 기재(110)가 휘거나 굽는 경우에 스텐트 기재(110) 상에 제공된 제1 코팅층(120) 역시 스텐트 기재(110)로부터 탈락됨 없이 함께 휘거나 굽을 수 있다. 이에 따라 제1 코팅층(120)은 가요성 스텐트 기재(110)의 변형 후에도 형태 안정성을 유지할 수 있고, 제1 코팅층(120)이 형태 안정성을 유지함에 따라 스텐트 기재(110)의 부식 안정성 또한 유지될 수 있다.
제1 코팅층(120)은 약 0.05 μm 내지 약 10 μm 두께로 제공될 수 있다. 제1 코팅층(120)의 두께가 약 0.05 μm 미만인 경우, 수분과 전해질 이온이 제1 코팅층(120)을 통과하여 쉽게 스텐트 기재(110)에 전달될 수 있다. 이에 따라 스텐트 기재(110)의 부식저항성이 저하될 수 있다. 반면, 제1 코팅층(120)의 두께가 약 10 μm를 초과하는 경우 스텐트(10)가 불필요하게 비후해지거나, 스텐트(10)가 분해되어 제거되기까지 긴 시간이 소요될 수 있다. 또한, 제1 코팅층(120)의 가요성이 저하되어 스텐트(10)에 변형을 가할 경우 제1 코팅층(120)이 박리될 우려가 있다.
약물(121)은 제1 코팅층(120)을 구성하는 고분자층에 담지되는 형태로 제공될 수 있다. 상술한 약물(121)은 항증식성 제제(anti-proliferative agent)를 포함할 수 있다. 이에 따라, 제1 코팅층(120)에 포함된 약물(121)에 의하여 스텐트(10)가 환부(20)에 삽입되었을 때, 환부(20)에서 환부평활근세포가 과증식하는 것을 방지할 수 있다. 특히, 제1 코팅층(120)이 환부(20)를 마주하는 스텐트 외벽(110a)상에 제공됨으로써 제1 코팅층(120)과 환부(20)가 맞닿고 제1 코팅층(120)에 포함된 약물(121)이 바로 환부(20)에 작용할 수 있다. 이에 따라 약물(121)에 의한 환부평활근세포 과증식 방지 효과가 향상되고 환부의 재협착이 방지될 수 있다.
제1 코팅층(120)의 일면 상에는 제2 코팅층(130)이 제공된다.
제2 코팅층(130)은 구체적으로 스텐트 내벽(110b)상에 제공된다. 이때 스텐트 내벽(110b) 표면에 제1 코팅층(120)이 적층되어 있으므로, 제2 코팅층(130)은 제1 코팅층(120)을 사이에 두고 스텐트 내벽(110b)상에 제공될 수 있다. 따라서, 스텐트 외벽(110a) 상에는 제2 코팅층(130)이 제공되지 않는다.
제2 코팅층(130)은 이에 따라 혈액과 접촉될 수 있다. 제2 코팅층(130)은 스텐트(10)의 생체 활성을 향상시키는 기능을 수행할 수 있다. 예를 들어, 제2 코팅층(130)에 의하여 환부(20) 내부의 혈액 적합성이 증진되고 환부내피세포의 증식이 향상될 수 있다. 특히 제2 코팅층(130)이 환부(20) 내부에서 제1 코팅층(120)을 덮음으로써, 환부(20) 내부에서 제1 코팅층(120)에 의해 환부내피세포 증식이 억제되는 것을 막을 수 있다. 또한, 제2 코팅층(130)에 의해 환부(20) 내부에서 혈액 적합성이 증진됨에 따라 혈소판의 활성화 및 혈전 발생을 억제할 수 있다.
제2 코팅층(130)은 제2 금속을 포함할 수 있다. 제2 금속은 상술한 스텐트 기재(110)를 구성하는 제1 금속과 상이한 것일 수 있다. 이때 제1 금속과 제2 금속이 상이하다는 것은 제1 금속과 제2 금속의 구성비가 상이한 것을 의미할 수 있다. 제2 금속은 아연, 망간, 칼슘, 지르코늄, 이트륨, 몰리브데늄, 니오븀, 탄탈륨, 티타늄, 스트론튬, 크롬, 규소, 인, 니켈, 및 철로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상일 수 있다. 제2 금속의 적어도 일부는 산화물, 질화물 등의 형태로 제공될 수도 있다.
제2 코팅층(130)은 제1 코팅층(120) 표면을 따라 제1 코팅층(120)에 삽입된 금속 이온 층 형태로 제공될 수 있다. 즉, 제2 코팅층(130)을 구성하는 제2 금속은 금속 이온 형태로 계면 없이 제1 코팅층(120) 표면으로부터 소정 깊이까지 분포할 수 있다. 제2 코팅층(130)이 금속 이온 층 형태로 제공됨에 따라, 제1 코팅층(120)과 제2 코팅층(130)간 접합력이 매우 높다. 따라서, 스텐트(10)의 변형 중 제2 코팅층(130)이 제1 코팅층(120)으로부터 탈락될 우려가 없다.
제2 코팅층(130)을 구성하는 제2 금속은 제1 코팅층(120) 내에 약 2 at% 내지 약 20 at% 내외의 함량으로 제공될 수 있다. 제2 코팅층(130)을 구성하는 제2 금속이 약 2 at% 미만으로 제공되는 경우, 제2 코팅층(130)에 의한 혈소판 활성화 억제가 충분히 일어나지 않을 수 있다. 반면, 제2 금속이 약 20 at%를 초과하여 제공되는 경우, 제1 코팅층(120)에 의한 약물 방출 기능이 크게 저하될 우려가 있다.
본 발명의 일 실시예에 따르면, 스텐트(10)는 기계적 강성 및 생분해성이 우수한 스텐트 기재(110)를 포함한다. 또한, 스텐트 기재(110)의 스텐트 외벽(110a)에 제1 코팅층(120)이 제공됨으로써 환부평활근 세포의 과도한 증식에 따른 혈관 재협착이 방지될 수 있다. 동시에, 스텐트 기재(110)의 스텐트 내벽(110b)에 제2 코팅층(130)이 제공됨으로써 환부내피세포 증식이 향상되며 혈소판 활성화에 따른 혈전 발생을 억제할 수 있다.
이상에서는 본 발명의 일 실시예에 따른 스텐트의 구조에 대하여 자세히 살펴보았다. 이하에서는 실시예와 비교예에 따른 스텐트를 비교함으로써, 본 발명에 따른 스텐트의 우수한 효과에 대하여 서술하고자 한다.
도 3a는 본 발명의 일 실시예에 따른 스텐트를 전계방출형 주사전자현미경(field emission-scanning electron microscope; FE-SEM)으로 관찰한 결과를 나타낸 도이며, 도 3b 및 도 3c는 본 발명의 비교예에 따른 스텐트를 전계 방출형주사전자현미경으로 관찰한 결과를 나타낸 도이다.
도 3a 내지 도 3c에 있어서 스텐트 기재는 마그네슘을 포함하는 합금으로 이루어지며, 제1 코팅층은 폴리에테르이미드(PEI)로 구성된다. 또한, 제2 코팅층은 탄탈륨으로 구성된다.
도 3a 내지 도 3c를 참고하면, 폴리에테르이미드(PEI)로 구성된 제1 코팅층 표면의 구조 변화를 확인할 수 있다.
도 3a는 제1 코팅층 상에 탄탈륨 이온 주입을 통하여 제2 코팅층을 제공한 모습이다. 도 3a의 (A) 도면과 (B) 도면을 비교하면 스텐트 팽창 전후 제1 코팅층 및 제2 코팅층의 균열이나 박리 등의 결함이 발생하지 않음을 확인할 수 있다.
도 3b는 제1 코팅층 상에 제2 코팅층을 제공하지 않은 모습이다. 도 3b에 따른 스텐트 역시 스텐트 팽창 전후 제1 코팅층 균열이나 박리 등의 결함이 발생하지 않음을 확인할 수 있다.
도 3c는 제1 코팅층 상에 이온 주입이 아닌 종래의 금속 코팅 방법을 이용하여 탄탈륨으로 이루어진 제2 코팅층을 제공한 모습이다. 도 3b의 (A)도면과 (B) 도면을 비교하면, 스텐트 팽창 전후 제2 코팅층이 탈락하고, 이에 따라 스텐트 기재의 일부가 노출된 것을 확인할 수 있다. 구체적으로, 도 3c의 T1 영역을 참고하면, 제2 코팅층 없이 스텐트 기재가 노출되어 있다.
이에 따라, 본 발명의 일 실시예에 따른 스텐트는 제1 코팅층 상에 제2 금속이 이온 주입되어 제1 코팅층과 제2 코팅층간 결합력이 매우 우수함을 확인할 수 있다.
이상에서는 본 발명의 일 실시예에 따른 스텐트의 구조에 대하여 살펴보았다. 앞서 간략하게 서술한 것과 같이 본 발명의 일 실시예에 따른 스텐트는 제2 금속 이온 주입을 통해 제1 코팅층 상에 제2 코팅층이 제공되고 이에 따라 제1 코팅층과 제2 코팅층간 결합력이 매우 우수하다. 이하에서는 상술한 본 발명에 따른 스텐트를 제공하기 위한 스텐트 제조 방법에 대하여 자세히 살펴보고자 한다.
도 4는 본 발명의 일 실시예에 따른 스텐트 제조 방법을 나타낸 순서도이며, 도 5는 본 발명의 일 실시예에 따른 스텐트 제조 방법을 간략히 나타낸 도이다.
본 발명의 일 실시예에 따르면, 스텐트를 제조하기 위하여 먼저 스텐트 기재를 준비한다(S100). 스텐트 기재를 준비하는 단계는 스텐트 기재를 압출 또는 주조와 같은 종래의 방법을 이용하여 제작하는 단계, 스텐트 기재를 후속 공정을 위해 공정 설비 내에 제공하는 단계 등을 포함할 수 있다.
다음으로, 준비된 스텐트 기재 상에 제1 코팅층을 제공한다(S200). 제1 코팅층은 앞서 서술한 것과 같이 고분자층을 포함할 수 있다. 이에 따라, 제1 코팅층 제공 단계에서는 고분자 용액을 스텐트 기재 상에 코팅하는 방법이 수행될 수 있다. 예를 들어, 고분자 용액은 스프레이 코팅 또는 스핀 코팅 방법에 의하여 스텐트 기재 상에 제공될 수 있다. 다만, 제1 코팅층 제공 방법은 스텐트 기재의 종류 및 제1 코팅층을 구성하는 물질의 종류 등에 따라 달라질 수 있다.
제1 코팅층 제공 공정에서 고분자 용액은 고분자 및 용매를 포함할 수 있다. 예를 들어, 고분자 용액은 폴리에테르이미드(PEI)와 N-메틸-2-피롤리돈, 디클로로메탄(dichloromethane; DCM) 또는 디메틸아세트아미드 (dimethylacetamide; DMAC)이 혼합된 용액일 수 있다. 상술한 폴리에테르이미드(PEI)는 약 5 중량/부피% 내지 약 25 중량/부피%의 농도로 고분자 용액 내에 제공될 수 있다. 고분자 용액 내에 폴리에테르이미드(PEI)가 약 5 중량/부피% 미만으로 제공되는 경우, 제1 코팅층 제조 공정에 따라 제공된 제1 코팅층의 두께가 너무 얇을 수 있다. 이 경우 제1 코팅층에 의한 스텐트 기재 보호 효과가 저하되고 스텐트 기재가 부식될 우려가 있다. 반면 고분자 용액 내에 폴리에테르이미드(PEI)가 약 25 중량/부피%를 초과하여 제공되는 경우 폴리에테르이미드(PEI)가 고분자 용액 내에 원활하게 용해되지 않고, 이에 따라 코팅 공정 수행이 어려울 수 있다.
제1 코팅층을 스텐트 기재 상에 제공하기 위하여 코팅 공정 후 건조 공정이 수행될 수 있다. 건조 공정은 약 60℃ 내지 약 80℃에서 약 12시간 내지 약 36시간 동안 수행될 수 있다.
다음으로, 제1 코팅층 상에 마스크층을 적층한다(S300). 마스크층은 제1 코팅층의 일부 영역을 커버하는 형태로 제공될 수 있다. 구체적으로, 마스크층은 스텐트 외벽 상에 제공된 제1 코팅층을 커버하고, 스텐트 내벽 상에 제공된 제1 코팅층은 커버하지 않는 형태로 제공될 수 있다.
마스크층은 고분자로 구성될 수 있으며, 이후 마스크층 제거 공정을 용이하게 수행하기 위하여 수용성 고분자로 구성될 수 있다. 예를 들어, 마스크층은 폴리비닐알코올(Poly vinyl alcohol; PVA)로 구성될 수 있다.
마스크층은 제1 코팅층과 같이 스프레이 코팅 등의 종래의 방법을 이용하여 제공될 수 있다. 마스크층의 제공은 제1 코팅층이 제공된 스텐트 기재의 일측에서 마스크층을 이루는 고분자 용액을 살포하는 방식으로 수행될 수 있다. 이에 따라, 마스크층의 두께는 스텐트 기재 상에서 이방적으로 제공될 수 있다. 예를 들어, 스텐트 기재 중 코팅 장치를 마주보는 면에는 상대적으로 마스크층이 두껍게 형성되고 코팅 장치로부터 멀어질수록 마스크층의 두께가 얇아지는 형태로 마스크층이 제공될 수 있다. 특히, 코팅 장치를 등진 면에는 마스크층이 제공되지 않을 수 있다.
다음으로, 제2 코팅층을 제공한다(S400). 제2 코팅층은 금속 이온을 제1 코팅층 및/또는 마스크층에 이온 주입함으로써 제공될 수 있다. 이때, DC 스퍼터링, RF 스퍼터링, 마그네트론 스퍼터링 등의 방법이 이용될 수 있다.
제2 코팅층을 예를 들어 마그네트론 스퍼터링 방법을 이용하여 제조하는 경우, 공정 챔버 내에 제2 코팅층을 구성하는 금속을 포함하는 금속 타겟과 스텐트 기재를 제공하고 금속 타겟과 스텐트 기재에 각각 음 전압을 인가한다. 이때 금속 타겟에 인가되는 음 전압의 절대 값 크기는 스텐트 기재에 인가되는 음 전압의 절대 값 크기보다 작을 수 있다. 따라서, 금속 타겟에 인가되는 음 전압에 의하여 이온화된 금속 이온은 더 큰 음 전압이 인가된 스텐트 기재쪽으로 가속되어 스텐트 기재 상에 제공될 수 있다. 이때 스텐트 기재는 제1 코팅층 및/또는 마스크층에 의해 커버되어 있기 때문에, 가속된 금속 이온은 스텐트 기재에 도달하지 않고 제1 코팅층 및/또는 마스크층에 주입되어 제2 코팅층을 이룬다. 제2 코팅층은 상술한 것과 같이 제1 코팅층 및/또는 마스크층에 이온 주입되어 형성되기 때문에 제2 코팅층과 제1 코팅층 및/또는 마스크층 사이에 계면이 없다. 이에 따라, 제2 코팅층과 제1 코팅층이 박리될 우려가 없다.
제2 코팅층 제조에 이용되는 금속 타겟은 아연, 망간, 칼슘, 지르코늄, 이트륨, 몰리브데늄, 니오븀, 탄탈륨, 티타늄, 스트론튬, 크롬, 규소, 인, 니켈, 및 철로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상을 포함할 수 있다. 예를 들어, 제2 코팅층 제조에 이용되는 금속 타겟은 탄탈륨을 포함할 수 있다. 탄탈륨을 이용하여 제2 코팅층을 제조하는 경우, 탄탈륨은 제1 코팅층 내에 약 2 at% 내지 약 20 at%의 함량으로 주입될 수 있다. 탄탈륨이 약 제1 코팅층 내에 약 2 at% 미만으로 주입되는 경우, 제2 코팅층에 의한 혈소판 활성 억제 효과가 저하될 수 있다. 반대로 탄탈륨이 약 20 at%를 초과하여 주입되는 경우, 스텐트가 비대해지고 제1 코팅층에 의한 약물 방출이 저해될 수 있다.
제2 코팅층은 약 10nm 내지 약 100nm의 두께로 형성될 수 있다. 제2 코팅층이 약 10nm 보다 얇은 두께로 형성되는 경우 제2 코팅층에 의한 혈소판 활성 억제 효과가 저하될 수 있다. 반면, 제2 코팅층이 약 100nm 보다 두껍게 형성되는 경우 스텐트가 비대해지고 제1 코팅층에 의한 약물 방출이 저해될 수 있다.
제2 코팅층 제조를 위하여 금속 타겟에 인가되는 음 전압은 약 -10V 내지 약 -300V일 수 있다. 또한, 스텐트 기재에 인가되는 음 전압은 약 -500V 내지 약 -2400V일 수 있다. 상술한 크기의 음 전압을 금속 타겟 및 스턴트 기재에 인가함으로써 제2 코팅층이 적절한 두께로 고르게 형성될 수 있다.
다음으로, 마스크층을 제거한다(S500). 마스크층을 제거하는 단계에서 마스크층에 주입된 금속 이온도 함께 제거될 수 있다. 이에 따라, 스텐트에 주입된 금속 이온은 마스크층이 제공되지 않았던 스텐트 내벽 상에 제공된 제1 코팅층에만 남아있게 된다. 마스크층은 스텐트를 수용성 용액에 함침함으로써 제거할 수 있다. 예를 들어, 마스크층이 수용성 고분자인 폴리비닐알코올(PVA)로 구성된 경우 수용성 용액에 스텐트를 함침함으로써 마스크층을 용이하게 제거할 수 있다. 그러나, 마스크층 제거 방법이 상술한 예시에 국한되는 것은 아니며, 마스크층의 종류에 따라 통상의 기술자는 다양한 방법으로 마스크층을 제거할 수 있다.
마스크층 제거 후에는 필요에 따라 스텐트를 건조하는 단계가 추가로 수행될 수 있다. 예를 들어 진공 환경에 스텐트를 보관함으로써 스텐트 표면에 남아있는 수분을 제거할 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 따르면, 이온 주입을 통해 제2 코팅층을 제공함으로써 제1 코팅층과 제2 코팅층간 결합력이 매우 우수하다. 이에 따라 스텐트가 변형되어도 제1 코팅층과 제2 코팅층이 분리될 우려가 없다. 또한, 이온 주입 전에 마스크층을 제공하고 이온 주입 후 마스크층을 제거하는 방법을 이용함으로써 스텐트 내벽에만 선택적으로 제2 코팅층을 제공할 수 있다. 이에 따라, 스텐트 내벽과 스텐트 외벽에서 서로 다른 기능이 나타나도록 스텐트를 제조할 수 있다.
이상에서는 본 발명의 일 실시예에 따른 스텐트 제조 방법에 대하여 살펴보았다. 이하에서는 본 발명의 일 실시예에 따라 제조된 스텐트의 물성에 대하여 더 자세히 살펴보고자 한다.
도 6은 본 발명의 일 실시예에 따른 스텐트의 단면 이미지와 깊이에 따른 화학조성을 나타낸 것이다.
도 6에 따르면, 스텐트의 제1 코팅층은 폴리에테르이미드로 구성되며 제2 코팅층은 제1 코팅층 표면에 탄탈륨 이온을 주입함으로써 제조된다. 스텐트의 단면 이미지는 제2 코팅층 및 제1 코팅층 표면의 단면을 투과전자현미경(Transmittance electron microscope; TEM)을 이용하여 획득한 이미지이다. 또한, 스텐트 표면 깊이에 따른 화학 조성은 에너지 분광 선형 분석(EDS-line analysis)을 통해 분석하였다.
도 6을 참고하면, 스텐트 외벽에 코팅된 폴리에테르이미드 층에서는 탄탈륨 원소가 발견되지 않았지만 스텐트 내벽에 코팅된 폴리에테르이미드 층에서는 약 15 nm 내외의 탄탈륨 이온 주입 층이 폴리에테르이미드 표면에 균일하게 형성됨을 확인할 수 있다.
또한, 표면으로부터 깊이에 따른 탄탈륨 이온의 분포도를 확인한 결과 제1 코팅층 표면에서의 탄탈륨 이온의 농도가 약 10 at%로 확인되었다. 이는 마스크층의 도입으로 인하여 스텐트 내벽쪽에 선택적으로 탄탈륨 이온 주입이 되었음을 나타낸다.
도 7은 본 발명의 일 실시예에 따른 스텐트 표면의 원자 화학 결합 상태를 나타낸 그래프이다.
도 7에 있어서, 탄탈륨 이온 주입 전 폴리에테르이미드를 포함하는 제1 코팅층 표면과 탄탈륨 이온 주입법이 시행된 후 제1 코팅층 표면의 엑스선 광전자 분광법 (X-ray photoelectron spectroscopy; XPS)을 통한 표면 원자의 화학결합 상태를 확인하였다.
도 7을 참고하면, 탄탈륨 이온 주입법 전의 제1 코팅층 표면에서는 탄소(C)와 산소(O)를 제외한 어떠한 원자도 표면으로부터 검출되지 않은 반면 탄탈륨 이온 주입법 후의 제1 코팅층 표면에서는 탄탈륨 원자가 추가적으로 검출되었다. 특히 Ta 4f 구간에서 검출된 패턴을 보다 정밀하게 분석한 결과 탄탈륨 산화물(Ta2O5) 형성에 의한 Ta5+의 양이온이 높게 검출되었음을 확인할 수 있다.
도 8은 본 발명의 일 실시예에 따른 약물을 담지한 제1 코팅층에 탄탈륨 이온 주입법을 시행하기 전후의 제1 코팅층 접촉각 (Contact angle)을 나타낸 도이다.
도 8에 있어서, 제1 코팅층은 폴리에테르이미드를 포함하며, 탄탈륨 이온 주입법은 약 30초간 수행되었다. 탄탈륨 이온 주입법을 수행하지 않은 제1 코팅층의 경우 약물 담지 전에 제1 코팅층의 접촉각이 약 75도로 나타났다(왼쪽 회색 그래프). 또한, 탄탈륨 이온 주입법을 수행하지 않은 제1 코팅층에 약물을 담지했을 때는 제1 코팅층의 접촉각이 약 25도로 나타났다(오른쪽 회색 그래프). 이에 비해 탄탈륨 이온 주입법을 수행한 후 제1 코팅층은 약물 담지 전 접촉각이 약 30도로 나타났다. 탄탈륨 이온 주입법을 수행한 제1 코팅층에 약물을 담지하였을 때는 제1 코팅층의 접촉각이 약 27도로 나타났다.
탄탈륨 이온 주입법을 수행하지 않은 제1 코팅층의 경우 약물 담지 전후에 제1 코팅층 접촉각이 크게 변하는 것을 확인할 수 있었다. 반면, 탄탈륨 이온 주입법을 수행한 제1 코팅층의 경우 약물 담지 전후에 제1 코팅층 접촉각이 크게 변하지 않는 것을 확인할 수 있었다. 따라서, 상술한 실험 결과를 통하여 탄탈륨 이온 주입법을 통해 제1 코팅층 표면이 금속화되고 이에 따라 스텐트 표면에서 친수성이 크게 향상됨을 알 수 있다.
도 9는 본 발명의 일 실시예에 따른 탄탈륨 이온 주입법을 시행한 후 제1 코팅층에 담지된 약물의 안정성을 HPLC를 통해 확인한 도이다.
탄탈륨 이온 주입법 후 폴리에테르이미드 코팅층에 담지된 약물의 안정성을 확인하기 위해 고성능액체크로마토그래피 (High performance liquid chromatography; HPLC) 분석을 실시하고 그 결과를 도 9에 나타내었다.
먼저 제1 코팅층에 담지되어 있는 약물(시롤리무스)을 분리하기 위해 스텐트 시편을 메틸렌클로라이드 (Methylene chloride; MC)에 넣고 볼텍싱하여 약물을 메틸렌클로라이드 용매로 추출했다. 이후 스텐트로부터 추출된 약물을 포함하는 용액을 건조시켜 메틸클로라이드 용매를 제거함으로써, 스텐트로부터 추출된 약물을 획득하였다. 획득한 약물의 HPLC 분석을 위해 약물을 메탄올과 증류수의 혼합 용액에 용해시켰다.
HLPC 분석 결과 탄탈륨 이온 주입 전(빨간색 그래프)과 탄탈륨 이온 주입 후(파란색 그래프)에 동일한 위치에서 피크가 나타나는 것을 확인할 수 있었다(오른쪽 그래프). 나타난 피크는 시롤리무스의 특성 피크(왼쪽 그래프)와 거의 일치하는 것으로 확인되었다. 아울러, 탄탈륨 이온 주입 과정에서 시롤리무스로부터 부산물이 생겼을 때 나타날 수 있는 피크가 없는 것을 확인할 수 있었다(파란색 그래프). 따라서, 약물이 담지된 제1 코팅층에 탄탈륨 이온을 주입하여도 약물에 영향이 없음을 알 수 있다.
도 10은 본 발명의 일 실시예에 따른 탄탈륨 이온 주입법을 시행하기 전과 후에 폴리에테르이미드 층에 담지된 약물의 방출 거동을 UV spectroscopy를 통해 확인한 결과를 나타낸 도이다.
도 10을 참고하면, 탄탈륨 이온이 주입된 시편에서 방출 속도가 현저히 저하됨을 확인할 수 있다. 따라서, 제2 코팅층이 제공된 스텐트 내벽에서는 제1 코팅층에 담지된 약물이 상대적으로 느리게 방출되고, 약물에 의해 혈관 안에서 환부내피세포의 증식이 억제되는 것을 막을 수 있다.
도 11은 본 발명의 일 실시예에 따른 탄탈륨 이온 주입법을 시행하기 전의 폴리에테르이미드와 시행 후의 폴리에테르이미드가 코팅된 마그네슘 함유 기재에 대한 부식 정도를 생체 모사 용액 (Simulated body fluid; SBF) 의 pH 변화를 통해 확인한 도이다.
탄탈륨 이온 주입법 후 폴리에테르이미드가 코팅된 스텐트의 부식 저항성을 확인하기 위해 체내 환경과 유사한 37℃의 유사체액(simulated body fluid; SBF)에 스텐트 시편을 노출시켰다. 이후 시간에 따른 수소 기체 변화를 측정함으로써 스텐트의 부식 저항성을 확인하였다.
스텐트 기재를 구성하는 마그네슘이 체내 용액에 의해 부식되면 그에 따른 부산물로서 수산화이온(OH-)과 마그네슘이온, 수소 기체가 발생한다. 따라서 수소 기체가 많이 발생할수록 스텐트의 부식 저항성이 낮다는 것을 의미한다.
탄탈륨 이온 주입법이 시행되지 않은 스텐트 시편은 제1 코팅층을 구성하는 폴리에테르이미드의 강한 부식 저항성으로 인하여 거의 부식이 진행되지 않았음을 확인할 수 있다. 탄탈륨 이온 주입법을 시행한 시편은 폴리에테르이미드가 코팅되지 않은 시편과 비교하였을 때 거의 부식이 진행되지 않았다. 다만, 탄탈륨 이온 주입법을 시행한 시편은 시행하기 전의 시편보다는 수소 기체가 약간 더 증가하였음을 확인할 수 있는데 이는 탄탈륨 이온 주입에 따라 향상된 친수성 때문에 발생한 현상으로 해석된다. 스텐트 표면의 친수성이 높아지면서 수용성 용액의 침투가 상대적으로 용이해지고, 이에 따라 코팅층 아래에 있는 마그네슘 함유 스텐트 기재에 도달하는 수분의 양이 증가하고 부식 속도가 증가하는 것이다. 그러나 친수성 증가로 인한 부식 속도 증가는 크지 않으며 탄탈륨 이온 주입 전 후 스텐트의 부식 저항성은 비슷한 것으로 확인된다.
도 12는 약물 담지된 스텐트 시편과 약물이 담지되지 않은 스텐트 시편이 세포 증식에 미치는 영향을 나타낸 사진과 그래프이다.
도 12에 따르면, 약물이 담지되지 않은 제1 코팅층(폴리에테르이미드)이 제공된 스텐트 시편(Bare PEI)과 약물이 담지된 제1 코팅층이 포함된 스텐트 시편(Drug PEI)에 환부평활근세포(smooth muscle cell; SMC)를 분주하고, 약 3일 및 약 6일 후 세포를 고정하여 공초점레이저주사전자현미경(Confocal laser scanning microscopy; CLSM)으로 관찰한 결과와 각 시편에 부착된 세포를 탈착시킨 후 DNA를 추출하여 정량화한 결과를 확인할 수 있다.
왼쪽의 공초점레이저주사현미경으로 촬영한 사진을 참고하면, 약물을 담지하지 않은 스텐트 시편(Bare PEI)의 경우 세포를 분주하고 약 3일 후와 약 6일 후에 세포가 크게 늘어난 것을 확인할 수 있다. 이에 비하여 약물을 담지한 스텐트 시편의 경우 세포를 분주하고 3일 후와 6일 후에 세포의 숫자 증가가 미미한 것을 확인할 수 있다. 이러한 결과는 왼쪽의 DNA 총량 분석 그래프를 참고하면 더 명확히 나타난다. 약물을 담지하지 않은 스텐트 시편(Bare PEI, 회색)의 경우 세포 분주 후 약 3일이 경과했을 때 세포 DNA 총량이 약 0.013μg이며, 세포 분주 후 약 6일 후 세포 DNA 총량이 약 0.021μg인 것으로 나타났다. 이에 비하여, 약물을 담지한 스텐트 시편(Drug PEI, 빨간색)의 경우, 세포 분주 후 약 3일이 경과했을 때 세포 DNA 총량이 약 0.009μg이며, 세포 분주 후 약 6일 후 세포 DNA 총량이 약 0.015μg인 것으로 나타났다.
이에 따라, 약물 담지로 인하여 세포의 증식이 크게 줄어드는 것을 확인할 수 있다. 본 발명의 일 실시예에 따르면 약물이 담지된 제1 코팅층은 스텐트 외벽 측에서 노출되고 이에 따라 스텐트 외벽측과 근접한 혈관 내벽에 약물이 작용할 수 있다. 따라서 약물의 작용에 의해 혈관 내벽에서 환부평활근세포가 과증식하는 것을 방지할 수 있다.
도 13은 약물 담지된 스텐트 시편과 약물이 담지되지 않은 스텐트 시편이 세포 증식에 미치는 영향을 나타낸 사진과 그래프이다.
도 13에 따르면, 약물 담지 및 탄탈륨 이온 주입을 수행하지 않은 스텐트 시편(Bare PEI), 약물을 담지하고 탄탈륨 이온 주입은 수행하지 않은 스텐트 시편(Drug PEI), 약물은 담지하지 않고 탄탈륨 이온 주입은 수행한 스텐트 시편(Ta-PEI), 및 약물을 담지하고 탄탈륨 이온 주입 또한 수행한 스텐트 시편(Ta-drug PEI) 각각에 인간 제대환부 내피세포(Human Umbilical Vascular Endothelial Cell; HUVEC)를 분주하였다. 각각의 스텐트 시편에 세포를 분주한 후 3일, 6일 후 세포를 고정하여 공초점레이저주사현미경으로 관찰한 결과와 각 시편에 부착된 세포를 탈착시킨 후 DNA를 추출 및 정량화한 결과를 분석했다.
약물 담지 및 탄탈륨 이온 주입을 수행하지 않은 스텐트 시편(Bare PEI)과 약물을 담지하고 탄탈륨 이온 주입은 수행하지 않은 스텐트 시편(Drug PEI)에서의 세포 증식 양태를 비교하면, 두 스텐트 시편에서 큰 차이를 보이는 것을 확인할 수 있다.
구체적으로, 약물 담지 및 탄탈륨 이온 주입을 수행하지 않은 스텐트 시편(Bare PEI)의 경우 세포 분주 후 약 3일 후 세포 DNA 총량이 약 0.05μg이고, 세포 분주 후 약 6일 후 세포 DNA 총량이 약 0.07μg인 것을 확인할 수 있다. 반면 약물을 담지하고 탄탈륨 이온 주입은 수행하지 않은 스텐트 시편(Drug PEI)의 경우 세포 분주 후 약 3일 후와 약 6일 후에 세포 DNA 총량이 약 0.04μg 내외로 거의 동일한 것을 확인할 수 있다. 이에 따라, 탄탈륨 이온 주입을 수행하지 않은 경우 제1 코팅층에 약물을 담지하였는지 여부가 세포 증식 양태에 큰 영향을 미친다는 것을 알 수 있다.
이와 비교하였을 때, 약물은 담지하지 않고 탄탈륨 이온 주입은 수행한 스텐트 시편(Ta-PEI)과 약물을 담지하고 탄탈륨 이온 주입 또한 수행한 스텐트 시편(Ta-drug PEI)을 비교하면, 세포 증식 양태가 앞서 검토한 두 시편과 상이함을 확인할 수 있다.
약물은 담지하지 않고 탄탈륨 이온 주입은 수행한 스텐트 시편(Ta-PEI)의 경우 세포 분주 후 약 3일 후에 세포 DNA 총량이 약 0.09μg이고, 세포 분주 후 약 6일 후 세포 DNA 총량이 약 0.13μg인 것을 확인할 수 있다. 또한, 약물을 담지하고 탄탈륨 이온 주입 또한 수행한 스텐트 시편(Ta-drug PEI)의 경우 세포 분주 후 약 3일 후에 세포 DNA 총량이 약 0.06μg이고, 세포 분주 후 약 6일 후 세포 DNA 총량이 약 0.10μg인 것을 확인할 수 있다. 이에 따라, 세포의 양은 다르지만 세포 분주 후 세포의 증식 비율은 두 시편에서 유사하다는 것을 알 수 있다.
이는 탄탈륨 이온이 주입되어 형성된 제2 코팅층이 제1 코팅층에 담지된 약물의 방출 속도를 저하시키고, 이에 따라 약물에 의한 세포 증식 억제 효과가 떨어지기 때문이다. 앞서 서술한 것과 같이 본 발명의 일 실시예에 따르면 제2 코팅층은 스텐트 내벽 상에 제공되며 이에 따라 스텐트 내부를 지나는 혈액 내 세포가 스텐트로부터 방출된 약물에 의해 억제되는 것을 막을 수 있다.
도 14는 약물이 담지된 폴리에테르이미드가 코팅된 마그네슘 시편에 탄탈륨 이온 주입법을 시행하지 않은 시편과 주입법을 시행한 시편 위에 혈소판을 분주하고 1시간 뒤 혈소판을 고정하여 FE-SEM으로 관찰한 결과를 나타낸 도이다.
도 15는 도 14에서 관찰한 혈소판의 수를 정량화하고 혈소판의 활성화 단계에 따른 비율을 정량화 한 결과를 나타낸 도이다.
탄탈륨 이온 주입법을 통해 탄탈륨 이온이 주입된 폴리에테르이미드 코팅층의 혈액 적합성을 비교 확인하기 위하여 혈소판을 분주한 후 1시간 동안 배양하여 코팅층에 부착된 혈소판의 형상을 FE-SEM으로 확인한 결과를 도 14에 나타내었고, 부착된 혈소판의 수를 계산하여 도 15에 그래프로 나타내었다. 탄탈륨 이온 주입법을 시행한 후에는 표면에 부착된 혈소판의 수가 감소하였음을 확인하였고, 부착된 혈소판의 활성화도가 감소하였음을 확인할 수 있었다. 이는 환부 내피 세포 결과와 마찬가지로 탄탈륨 이온 주입법으로 인하여 코팅층 표면이 금속화되고 이로 인해 친수성이 향상되어 혈소판 부착에 영향을 끼쳤을 것이라고 여겨진다. 일반적으로 표면 친수성이 높을수록 혈소판의 부착이 억제된다는 것이 보고되고 있으므로, 탄탈륨 이온 주입법 또한, 표면 친수성을 향상시킴으로써 부착되는 혈소판의 수를 감소시킴과 동시에 부착된 혈소판의 활성도를 늦추는 데 영향을 미쳤다고 볼 수 있다.
이상에서는 본 발명의 바람직한 실시예를 참조하여 설명하였지만, 해당 기술 분야의 숙련된 당업자 또는 해당 기술 분야에 통상의 지식을 갖는 자라면, 후술될 특허청구범위에 기재된 본 발명의 사상 및 기술 영역으로부터 벗어나지 않는 범위 내에서 본 발명을 다양하게 수정 및 변경시킬 수 있음을 이해할 수 있을 것이다.
따라서, 본 발명의 기술적 범위는 명세서의 상세한 설명에 기재된 내용으로 한정되는 것이 아니라 특허청구범위에 의해 정하여져야만 할 것이다.
10: 스텐트 110: 스텐트 기재
120: 제1 코팅층 121: 약물
130: 제2 코팅층 20: 환부

Claims (14)

  1. 환부에 삽입되었을 때 상기 환부와 마주하는 스텐트 외벽 및 상기 스텐트 외벽의 반대 편에 제공되는 스텐트 내벽을 포함하는 스텐트 기재;
    상기 스텐트 외벽 및 상기 스텐트 내벽 상에 제공되는 제1 코팅층; 및
    상기 제1 코팅층을 사이에 두고 상기 스텐트 내벽 상에 제공되는 제2 코팅층을 포함하고,
    상기 스텐트 기재는 제1 금속을 포함하고, 상기 제2 코팅층은 상기 제1 금속과 상이한 제2 금속을 포함하고,
    상기 제1 코팅층은 상기 스텐트 기재의 외면을 둘러싸며, 고분자층; 및 상기 고분자층에 담지된 약물을 포함하고,
    상기 제2 코팅층은 상기 스텐트 내벽 상에 위치한 상기 제1 코팅층 표면을 따라 상기 제1 코팅층에 삽입된 금속 이온 층 형태로 제공되는, 스텐트.
  2. 삭제
  3. 제1항에 있어서,
    상기 제1 금속은 마그네슘을 포함하는, 스텐트.
  4. 삭제
  5. 제1항에 있어서,
    상기 약물은 항증식성 제제(anti-proliferative agent)를 포함하는, 스텐트.
  6. 제1항에 있어서,
    상기 고분자층은 폴리에테르이미드(polyetherimide; PEI), 폴리-ε-카프로락톤(poly-ε-caprolactone; PCL), 폴리락트산(polylactic acid; PLA), 폴리글리콜산(polyglycolic acid; PGA), 폴리-ε-카프로락톤-락트산 공중합체(PCLA), 폴리-ε-카프로락톤-글리콜산 공중합체(PCGA), 폴리락트산-글리콜산 공중합체(PLGA), 폴리트리메틸렌카보네이트(poly(trimethylene carbonate); PTMC), 폴리아미노산(poly(amino acid)), 폴리안하이드라이드(polyanhydride), 이들의 공중합체 및 이들의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택되는 폴리머를 포함하는, 스텐트.
  7. 제1항에 있어서,
    상기 제2 금속은 아연, 망간, 칼슘, 지르코늄, 이트륨, 몰리브데늄, 니오븀, 탄탈륨, 티타늄, 스트론튬, 크롬, 규소, 인, 니켈, 및 철로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상인, 스텐트.
  8. 스텐트 기재를 준비하는 단계;
    상기 스텐트 기재 상에 제1 코팅층을 제공하는 단계;
    상기 제1 코팅층 상에 마스크층을 제공하는 단계;
    상기 제1 코팅층 및 상기 마스크층 상에 제2 코팅층을 제공하는 단계; 및
    상기 마스크층 및 상기 마스크층 상에 제공된 상기 제2 코팅층을 제거하는 단계를 포함하고,
    상기 제2 코팅층은 상기 스텐트 기재의 일면 상에 제공되는, 스텐트 제조 방법.
  9. 제8항에 있어서,
    상기 스텐트는 환부에 삽입되었을 때 상기 환부와 마주하는 스텐트 외벽 및 상기 스텐트 외벽의 반대 편에 제공되는 스텐트 내벽을 포함하고,
    상기 제2 코팅층은 상기 스텐트 내벽 상에 제공되는, 스텐트 제조 방법.
  10. 제8항에 있어서,
    상기 제2 코팅층은 상기 제1 코팅층 및 상기 마스크층 상에 금속 이온을 주입하여 제공되는, 스텐트 제조 방법.
  11. 제10항에 있어서,
    상기 금속 이온은 양의 전하를 띠고,
    상기 금속 이온은 상기 스텐트 기재에 음 전압을 가함으로써 상기 제1 코팅층 및 상기 마스크층 상에 주입되는, 스텐트 제조 방법.
  12. 제11항에 있어서,
    상기 금속 이온은 금속 타겟에 음 전압을 인가함으로써 방출되고,
    상기 금속 타겟에 인가되는 음 전압의 절대 값 크기는 상기 스텐트 기재에 인가되는 음 전압의 절대 값 크기보다 작은, 스텐트 제조 방법.
  13. 제8항에 있어서,
    상기 마스크층은 수용성 고분자를 포함하고,
    상기 마스크층은 수용성 용액에 노출시킴으로써 제거되는, 스텐트 제조 방법.
  14. 제8항에 있어서,
    상기 제1 코팅층에 약물을 담지시키는 단계를 더 포함하는, 스텐트 제조 방법.
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