KR102299507B1 - Accelerated stability test for active contents in preparation for external application to skin - Google Patents
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Abstract
본 발명은 피부외용제 조성물에 포함된 유효성분에 대하여, 안정성 시험기간을 현저히 단축시킬 수 있는 새로운 가속시험 방법에 관한 것이다.
본 발명 가속시험 방법은 가속시험을 하기 위한 최적 조건을 도출하고 상기 도출된 가속시험 최적 조건에서 안정성 가속시험을 수행한다.
본 발명에 따르면, 피부외용제 조성물에 포함된 유효성분의 안정성 시험에 있어서, 종래에 비해 시험 기간이 현저히 단축되어 제품 생산의 효율성을 크게 향상 시킬 수 있으며, 제품 조성물 내 유효성분의 처방 함량 기준을 확립하는 데에도 유용하다. 일 예로서, 본 발명에 따른 덱스판테놀의 안정성 시험을 수행할 경우 시험 기간이 기존 6개월에서 46일까지 단축될 수 있으며, 덱스판테놀의 최소 유효함량값을 기준으로 처방 함량을 결정할 수 있다. The present invention relates to a new accelerated test method that can significantly shorten the stability test period for an active ingredient included in a composition for external application for skin.
In the accelerated test method of the present invention, an optimal condition for an accelerated test is derived, and an accelerated stability test is performed under the derived optimal condition for the accelerated test.
According to the present invention, in the stability test of the active ingredient contained in the composition for external application for skin, the test period is significantly shortened compared to the prior art, so that the efficiency of product production can be greatly improved, and the prescription content standard of the active ingredient in the product composition is established It is also useful to As an example, when the stability test of dexpanthenol according to the present invention is performed, the test period can be shortened from 6 months to 46 days, and the prescription content can be determined based on the minimum effective content value of dexpanthenol.
Description
본 발명은 피부외용제 조성물에 포함되는 유효성분의 안정성 가속(加速) 시험 방법에 관한 것이다. 본 발명은 상기 유효성분별 적정 시험 조건을 설정하기 위하여 복수 단계의 통계 처리과정을 거쳐 신뢰도 있는 프로세스를 구축하였다.
The present invention relates to a method for accelerating stability of an active ingredient contained in a composition for external application for skin. In the present invention, a reliable process was established through a plurality of statistical processing steps in order to set the appropriate test conditions for each active ingredient.
제품의 효능을 위해 포함되는 기능성 유효성분은 제품의 품질과 직결되는 중요한 주성분이다. 그러나 이러한 기능성 유효성분은 제조 후 기간이 경과함에 따라 변화 및 손상이 일어난다. 따라서 새로운 제품의 처방 제조 시, 사용기한 내 유효성분의 변화를 미리 예측할 수 있는 안정성 시험 과정이 반드시 필요하다. Functional active ingredients included for product efficacy are important main ingredients that are directly related to product quality. However, these functional active ingredients are subject to change and damage as the period after manufacturing passes. Therefore, when preparing a prescription for a new product, a stability test process that can predict changes in active ingredients within the expiration date is absolutely necessary.
안정성 시험은 본래 제품의 사용환경에서 사용기한의 만료일까지 포함된 유효성분의 경시변화를 관찰하는 것이나, 설정된 사용기한 동안 제품을 장기 보관하며 유효성분의 함량 변화를 관찰하기에는 지나치게 많은 노력과 시간이 필요하다.The stability test is to observe the change over time of the active ingredient included in the original product's use environment until the expiration date of the expiration date. do.
따라서 이러한 점을 보완하기 위하여 안정성 가속(加速)시험 방법을 사용하는데, '가속시험'이란 제품에 가해지는 특정 환경조건을 증폭하여 유효성분의 변화를 촉진시킴으로써 시험기간을 단축시키고자 하는 시험 방법이다. 종래 피부외용제에 관한 가속시험은 식약처의 가이드라인에 따라, 모든 유효성분에 대하여 40℃에서 6개월간 경시변화를 관찰하는 방식으로 수행되어 왔다.Therefore, to supplement this point, an accelerated stability test method is used. The 'accelerated test' is a test method intended to shorten the test period by amplifying the specific environmental conditions applied to the product and accelerating the change of the active ingredient. . Accelerated testing of conventional external skin preparations has been performed in a manner that observes changes over time for 6 months at 40°C for all active ingredients in accordance with the guidelines of the Ministry of Food and Drug Safety.
상기 6개월간의 경시변화의 관찰 기간은 일반적인 사용기한인 3년에 비해서 단축된 기간이나, 피부외용제라는 제품의 특성상, 트렌드 또는 계절과 같이 변화하는 소비시장 환경에 따라 수익에 큰 차이가 생길 수 있고 신제품의 시장점유 경쟁에 있어서도 제품의 출시시기는 중요한 요소가 되는 바, 상기 6개월간의 안정성 시험은 여전히 제품 출시의 효율성을 높이는 데에 큰 장애물로 인식되어 왔다.The observation period of the 6-month change over time is a shorter period compared to the general usage period of 3 years, but due to the characteristics of the product for external use, a large difference in profit may occur depending on the changing consumer market environment such as trends or seasons, and new products The timing of product launch is also an important factor in competition for market share, and the 6-month stability test has been recognized as a major obstacle to increasing the efficiency of product launch.
이에 따라, 본 발명자들은 보다 단축된 기간 내에 유효성분 함량의 변화에 대한 안정성 시험을 마칠 수 있는 새로운 방법이 필요하다는 점을 인식하게 되었고, 많은 시행착오와 노력 등을 거쳐 피부외용제의 유효성분에 대한 새로운 가속시험 방법을 발명하게 되었다.
Accordingly, the present inventors have recognized the need for a new method that can complete the stability test for changes in the content of active ingredients within a shorter period, and through a lot of trial and error and effort, A new accelerated test method was invented.
본 발명의 제1 목적은 피부외용제 조성물에 포함된 유효성분의 안정성 측정 기간을 단축시켜 피부외용제 제품 개발 및 출시에 대하여 효율성을 향상시키는 것이다. A first object of the present invention is to improve the efficiency with respect to the development and release of external skin products by shortening the stability measurement period of the active ingredients included in the composition for external application for skin.
본 발명의 제2 목적은 피부외용제 조성물에 포함된 유효성분별 최적의 가속시험 조건을 설정하여 신뢰성 있는 처방 가이드를 제시하는 것이다.
A second object of the present invention is to present a reliable prescription guide by setting the optimal accelerated test conditions for each active fraction contained in the composition for external application for skin.
본 발명 피부외용제 조성물에 함유된 유효성분의 안정성 가속(加速)시험 방법은,The accelerated stability test method of the active ingredient contained in the composition for external application for skin of the present invention,
a) 가속시험을 위한 최적 조건 설정단계; 및a) setting optimal conditions for accelerated testing; and
b) 상기 설정된 조건에서 유효성분의 함량변화를 관측하는 단계;를 포함한다.b) observing the change in the content of the active ingredient under the set conditions; includes.
상기 a) 가속시험을 위한 최적 조건 설정단계는,The step a) setting the optimal conditions for the accelerated test is,
a-1) 상기 유효성분의 실온 장기보관 데이터, 실온 실험데이터 및 가속온도 실험데이터를 수집하는 데이터 수집단계;a-1) a data collection step of collecting room temperature long-term storage data, room temperature experimental data, and accelerated temperature experimental data of the active ingredient;
a-2) 상기 실온 실험데이터와 상기 가속온도 실험데이터를 회귀분석하는 제1 회귀분석 단계;a-2) a first regression analysis step of regression analysis of the room temperature experimental data and the accelerated temperature experimental data;
a-3) 상기 실온 장기보관 데이터와 상기 실온 실험데이터를 회귀분석하는 제2 회귀분석 단계; 및a-3) a second regression analysis step of regression analysis of the room temperature long-term storage data and the room temperature experimental data; and
a-4) 상기 제1 회귀분석 및 제2 회귀분석 결과를 바탕으로 실온과 가속온도와의 상관성을 분석하는 상관성 분석단계를 포함한다.a-4) a correlation analysis step of analyzing the correlation between the room temperature and the accelerated temperature based on the results of the first regression analysis and the second regression analysis;
이 때, 상기 제1 회귀분석 단계에서 가속시험을 하기 위한 최적 가속온도를 도출하고, 상기 제2 회귀분석 단계에서 피부외용제 조성물 제형의 사용기한 만료일 시점의 유효성분의 잔여 함량에 대한 예상값을 도출하며, 상기 상관성 분석단계에서는 상기 도출된 최적 가속온도에서 상기 조성물 제형의 사용기한 만료일 시점의 유효성분의 잔여 함량 예상값에 도달하는 경과일을 도출할 수 있다.
At this time, in the first regression analysis step, the optimum accelerated temperature for the accelerated test is derived, and in the second regression analysis step, an expected value for the residual content of the active ingredient at the expiration date of the expiration date of the composition for external use for skin is derived. And, in the correlation analysis step, it is possible to derive the elapsed date of reaching the expected value of the residual content of the active ingredient at the expiration date of the expiration date of the composition formulation at the derived optimal accelerated temperature.
본 발명은 피부외용제 조성물에 포함된 유효성분의 안정성 가속시험 방법에 관한 것으로서 가속시험 조건의 설정방법 및 상기 설정방법을 통해 도출된 가속시험 조건을 제시한다.The present invention relates to an accelerated test method for stability of an active ingredient contained in a composition for external application for skin, and provides a method for setting accelerated test conditions and accelerated test conditions derived through the setting method.
상기 새로운 가속시험 방법은 종래의 가속시험에 비해 시험기간을 현저히 단축시켜 제품 출시의 효율성을 높일 수 있으며, 빠른 기간 내 유효성분의 경시변화를 확인할 수 있어 제품 조성물의 안정성을 높이기 위한 처방 조건의 연구에도 유용하게 활용할 수 있다.
The new accelerated test method can significantly shorten the test period compared to the conventional accelerated test, thereby increasing the efficiency of product launch, and researching prescription conditions to increase the stability of the product composition by checking the change over time of the active ingredient within a quick period can also be useful.
도 1은 본 발명의 피부외용제에 포함된 유효성분의 안정성 가속시험 방법에 대한 흐름도이다.
도 2는 본 발명의 제1 회귀분석 단계에서 수학식 1을 이용한 반응표면분석시, 함량 목표값을 90%로 설정한 경우의 반응표면분석 결과이다.
도 3은 본 발명의 제2 회귀분석 단계에서 실온 장기보관 데이터 및 실온 실험데이터를 회귀분석하여 얻은 그래프이다.
도 4는 본 발명의 검증단계에서 검증용 데이터 및 가속온도 실험데이터 중 최적 가속온도 데이터를 이용한 반응표면분석 그래프이다.
도 5는 pH 4 미만에서 본 발명의 피부외용제 조성물에 함유된 유효성분 중 하나인 덱스판테놀의 구조에 변화가 나타날 수 있는 부분을 나타낸다.
도 6은 pH 6 초과에서 본 발명의 피부외용제 조성물에 함유된 유효성분 중 하나인 덱스판테놀의 구조에 변화가 나타날 수 있는 부분을 나타낸다.1 is a flowchart of an accelerated stability test method of an active ingredient contained in an external preparation for skin of the present invention.
2 is a response surface analysis result in the case where the target content value is set to 90% in the response surface analysis using Equation 1 in the first regression analysis step of the present invention.
3 is a graph obtained by regression analysis of room temperature long-term storage data and room temperature experimental data in the second regression analysis step of the present invention.
4 is a graph of response surface analysis using optimal acceleration temperature data among verification data and accelerated temperature experimental data in the verification step of the present invention.
5 shows a portion in which a change may appear in the structure of dexpanthenol, one of the active ingredients contained in the composition for external application for skin of the present invention, at a pH of less than 4;
6 shows a portion in which a change may appear in the structure of dexpanthenol, one of the active ingredients contained in the composition for external application for skin of the present invention, at a pH exceeding 6;
이하, 통상의 기술자가 본 발명을 실시하기 위해 필요한 상세한 설명 및 실시예를 제시한다. 하기 실시예는 본 발명의 이해를 돕기 위한 가장 대표적인 실시예를 기재한 것으로서, 본 발명의 범위는 이에 한정되는 것은 아니며, 모든 균등한 범위를 포괄한다.Hereinafter, detailed descriptions and examples necessary for those skilled in the art to practice the present invention are presented. The following examples describe the most representative examples for helping the understanding of the present invention, and the scope of the present invention is not limited thereto, and includes all equivalent ranges.
본 명세서 전체에서 사용된 용어 중 피부외용제 조성물은 샴푸 등을 포함하고, 함량%는 중량%, 부피%, 몰% 중 어느 하나를 의미하며, 경과일은 피부외용제 조성물의 제조 후 경과한 일수를 의미한다. 하기 실시예의 함량%는 중량%이다.Among the terms used throughout this specification, the composition for external application for skin includes shampoo, etc., content % means any one of weight %, volume %, and mol %, and elapsed day means the number of days that have elapsed after the preparation of the composition for external application for skin . Content % in the following examples is % by weight.
본 발명 피부외용제 조성물에 함유된 유효성분의 안정성 가속(加速)시험 방법은, 도 1에 제시한 흐름에 따라,The accelerated stability test method of the active ingredient contained in the composition for external application for skin of the present invention, according to the flow shown in FIG. 1,
a) 가속시험을 위한 최적 조건 설정단계; 및a) setting optimal conditions for accelerated testing; and
b) 상기 설정된 조건에서 유효성분의 함량변화를 관측하는 단계를 포함하여 구성된다.b) is configured to include the step of observing the change in the content of the active ingredient under the set conditions.
상기 a) 가속시험을 위한 최적 조건 설정단계는,The step a) setting the optimal conditions for the accelerated test is,
a-1) 상기 유효성분의 실온 장기보관 데이터, 실온 실험데이터 및 가속온도 실험데이터를 수집하는 데이터 수집단계;a-1) a data collection step of collecting room temperature long-term storage data, room temperature experimental data, and accelerated temperature experimental data of the active ingredient;
a-2) 상기 실온 실험데이터와 상기 가속온도 실험데이터를 회귀분석하는 제1 회귀분석 단계;a-2) a first regression analysis step of regression analysis of the room temperature experimental data and the accelerated temperature experimental data;
a-3) 상기 실온 장기보관 데이터와 상기 실온 실험데이터를 회귀분석하는 제2 회귀분석 단계; 및a-3) a second regression analysis step of regression analysis of the room temperature long-term storage data and the room temperature experimental data; and
a-4) 상기 제1 회귀분석 및 제2 회귀분석결과를 바탕으로 실온과 가속온도와의 상관성을 분석하는 상관성 분석단계를 포함하여 구성된다.a-4) a correlation analysis step of analyzing the correlation between the room temperature and the accelerated temperature based on the results of the first regression analysis and the second regression analysis;
이 때, 상기 a-1)의 가속온도는 바람직하게는 40℃ 이상의 온도이고, 보다 바람직하게는 40~60℃ 범위 내의 온도이다. 가속온도의 범위를 바람직하게 40℃ 이상으로 한정한 것은, 6개월이 소요되는 종래의 가속시험의 온도 조건이 40℃이기 때문이며, 보다 바람직하게 60℃ 이하로 한정한 것은, 60℃ 이상에서는 피부외용제의 조성물에 포함된 유효성분의 분해가 지나치게 가속되는 경향이 있어 경시변화 관찰에 부적합하기 때문이다.In this case, the acceleration temperature of a-1) is preferably a temperature of 40°C or higher, and more preferably a temperature within the range of 40 to 60°C. The reason that the range of the accelerated temperature is preferably limited to 40°C or higher is because the temperature condition of the conventional accelerated test, which takes 6 months, is 40°C, and more preferably limited to 60°C or lower is that, at 60°C or higher, the external application for skin This is because the decomposition of the active ingredient contained in the composition of
이하, 피부외용제 조성물에 포함된 유효성분의 안정성 가속시험 방법에 대한 실시예를 통하여 상기 가속시험 방법을 실험 단계별로 보다 상세히 설명한다. 본 발명의 실시예에서는 피부외용제 조성물에 포함된 유효성분으로서 덱스판테놀(Dexpanthenol)을 가속시험 대상 성분으로 설정하여 실시하였다.
Hereinafter, the accelerated test method will be described in more detail for each experimental step through Examples of the accelerated test method for the stability of the active ingredient contained in the composition for external application for skin. In an embodiment of the present invention, dexpanthenol as an active ingredient included in the composition for external application for skin was set as an accelerated test component.
[실시예][Example]
1. 피부외용제 조성물에 함유된 유효성분의 안정성 가속시험 방법1. Stability accelerated test method of active ingredients contained in composition for external application for skin
a) 가속시험을 위한 최적 조건 설정단계a) Optimal condition setting step for accelerated test
a-1) 데이터 수집단계a-1) data collection step
본 실시예에서는 실험 대상 샘플을 선정하기 위하여, 덱스판테놀을 포함하는 피부외용제 중 사용기한을 초과한 제품의 샘플에 포함된 덱스판테놀의 잔존 함량을 분석한 후 가장 불안정한 처방으로 예상되는 제품의 샘플을 가속시험 대상 샘플로 선택하였다. 가속시험 대상 샘플의 선택에 있어서 반드시 가장 불안정한 처방을 선택해야 하는 것은 아니나, 가장 불안정한 처방을 선택하는 경우, 빠른 경시변화로 인한 실험상의 편의를 확보할 수 있다.In this example, in order to select a sample to be tested, the residual content of dexpanthenol contained in a sample of a product that has exceeded its expiration date among external preparations for skin containing dexpanthenol is analyzed, and a sample of the product expected to be the most unstable prescription is selected. It was selected as the sample to be accelerated test. It is not necessary to select the most unstable prescription in the selection of the accelerated test target sample, but if the most unstable prescription is selected, experimental convenience due to rapid change over time can be secured.
하기 표 1은 상기 사용기한을 초과한 제품들에 대한 덱스판테놀 함량을 측정한 결과로서, 가장 불안정한 처방의 제품인 # 5의 샘플이 본 실시예의 가속시험 대상 샘플에 해당한다.Table 1 below shows the results of measuring the dexpanthenol content of products that have exceeded the expiration date, and the sample of #5, which is the most unstable prescription product, corresponds to the accelerated test target sample of this example.
상기 선정된 가속시험 대상 샘플인 # 5의 실온 장기보관 데이터는 하기 표 2로 제시하였으며, 하기 실온 장기보관 데이터는 실온에서 보관된 제형의 사용기한 만료일 이후의 덱스판테놀의 잔여 함량을 나타낸다. 본 실시예에서 사용된 피부외용제의 사용기한 만료일은 1080일에 해당한다.The room temperature long-term storage data of #5, the selected accelerated test sample, are presented in Table 2 below, and the following room temperature long-term storage data shows the residual content of dexpanthenol after the expiration date of the expiration date of the formulation stored at room temperature. The expiration date of the external application for skin used in this example corresponds to 1080 days.
상기 선정된 가속시험 대상 샘플인 # 5의 실온 실험데이터 및 가속온도 실험데이터는 하기 표 3으로 제시하며, 실온 및 가속온도에서 소정의 경과일에 따른 덱스판테놀의 함량 변화를 나타낸다. 이 때, 상기 가속온도는 40℃부터 60℃까지 5℃ 간격으로 나누어 설정하였다.The room temperature experimental data and accelerated temperature experimental data of #5, the selected accelerated test sample, are presented in Table 3 below, indicating the change in the content of dexpanthenol according to a predetermined elapsed day at room temperature and accelerated temperature. At this time, the acceleration temperature was set by dividing from 40 °C to 60 °C at intervals of 5 °C.
상기 표3에서 덱스판테놀 함량%는 경과일에 따라 측정되는데 매번 이전에 측정된 함량% 결과값에 따라 다음 측정일을 결정할 수 있다.In Table 3, the dexpanthenol content % is measured according to the elapsed days, and the next measurement date can be determined according to the result of the content % previously measured each time.
덱스판테놀의 잔여 함량%의 측정은 고속액체크로마토그래피(HPLC)를 이용하였으며, 측정파장은 210nm로 설정한 자외부 흡광 광도계를 이용하였고, 칼럼은 내경 약 4.6mm, 길이 약 15cm인 스테인레스관에 옥타데실실릴화한 실리카겔을 충전한 것을 사용하였으며, 칼럼온도는 실온으로 하였다.
High-performance liquid chromatography (HPLC) was used to measure the residual content % of dexpanthenol, and an ultraviolet absorptiometer was used with the measurement wavelength set to 210 nm. A silica gel filled with decylsilylation was used, and the column temperature was set to room temperature.
a-2) 제1 회귀분석 단계a-2) first regression analysis step
상기 표 3에 제시된 실온 및 가속온도 실험데이터에 대하여 회귀식을 도출하였다. 이 때 독립변수는 온도 및 경과일이며, 종속변수는 덱스판테놀의 함량%이다. 도출된 회귀 계수는 하기 표 4로 제시하였고, 회귀식은 하기 수학식 1로 제시한다.A regression equation was derived for the room temperature and accelerated temperature experimental data shown in Table 3 above. In this case, the independent variable is temperature and elapsed day, and the dependent variable is the content % of dexpanthenol. The derived regression coefficients are presented in Table 4 below, and the regression equation is presented in Equation 1 below.
<수학식 1><Equation 1>
함량(%) = 73.6508 + 1.42991×온도(℃) + 0.329218×경과일 - 0.0175405×온도2(℃) - 0.0130814×온도(℃)×경과일
Content (%) = 73.6508 + 1.42991 × temperature (℃) + 0.329218 × elapsed date - 0.0175405 × temperature 2 (℃) - 0.0130814 × temperature (℃) × elapsed day
상기 수학식 1을 도출한 이후, 이를 이용한 반응표면분석을 시행하였으며, 이는 도 2에 도시되어 있다. 이 때, 상기 반응표면분석의 지정 함량 목표값은 덱스판테놀의 최소 유효함량인 90%로 지정되었고, 이에 대하여 최대 신뢰도를 만족시키는 온도는 55℃로, 상기 55℃에서 상기 최소 유효함량 90%에 도달하는 경과일은 23일로 도출되었다. 본 명세서에서 '최소 유효함량'이란 피부외용제의 사용기한 만료일 도래 시 제품의 기능을 유지하기 위하여 해당 유효성분이 잔여해야하는 최소의 함량값을 의미한다.After deriving Equation 1, a response surface analysis was performed using it, which is shown in FIG. 2 . At this time, the designated content target value of the reaction surface analysis was designated as the minimum effective content of 90% of dexpanthenol, and the temperature that satisfies the maximum reliability for this is 55 °C, and at 55 °C, the minimum effective content is 90%. The elapsed date reached was derived as 23 days. As used herein, the term 'minimum effective content' means the minimum content value that the active ingredient must remain in order to maintain the function of the product when the expiration date of the external application for skin arrives.
상기 반응표면분석의 결과를 볼 때, 상기 23일은 종래의 가속시험 방법과 비교하여 현저히 단축된 기간으로서, 상기 반응표면분석으로부터 도출된 가속온도인 55℃는 충분한 가속(加速)효과가 있음을 알 수 있었다. When looking at the result of the response surface analysis, it can be seen that the 23 days is a significantly shorter period compared to the conventional accelerated test method. could
본 실시예에서는 상기 실험데이터를 바탕으로 가장 적합한 온도를 선택한 것으로서, 종래에 비해 경시변화 양상의 가속 효과가 현저하고 그 변화 속도가 관찰 및 측정에 적정한 온도라면 반드시 55℃로 한정하지 않아도 가능하다. In this embodiment, as the most suitable temperature is selected based on the experimental data, the acceleration effect of the change over time is remarkable compared to the prior art, and if the change rate is an appropriate temperature for observation and measurement, it is not necessarily limited to 55 ° C. It is possible.
본 실시예에서도 가속시험을 위한 적정 온도로서 50~55℃ 범위를 선택할 수 있는 바, 그 중 가장 바람직한 온도인 55℃를 가속시험을 위한 최적 온도로 설정한 것이다.In this embodiment as well, a range of 50 to 55° C. can be selected as an appropriate temperature for the accelerated test. Among them, 55° C., the most preferable temperature, is set as the optimum temperature for the accelerated test.
또한 상기 반응표면분석에서 설정하는 함량 목표값을 반드시 최소 유효함량으로 제한하는 것은 아니나, 최소 유효함량이 남아있는 경과일을 기준으로 피부외용제의 사용기한을 설정할 수 있으므로 함량 설정 목표값을 최소 유효함량으로 설정하는 것이 바람직하다. 상기 최소 유효함량은, 피부외용제가 목표하는 효과 및 관련 규정에 따라 변경될 수 있다.
In addition, although the content target value set in the response surface analysis is not necessarily limited to the minimum effective content, the expiration date of the external skin preparation can be set based on the elapsed day when the minimum effective content remains, so the content setting target value is set to the minimum effective content It is preferable to set it to The minimum effective amount may be changed according to the target effect of the external preparation for skin and related regulations.
a-3) 제2 회귀분석 단계a-3) second regression analysis step
본 회귀분석 단계에 사용된 데이터 중 하나인 실온 장기보관 데이터는 상기 표 2로 제시되었으며, 또 다른 하나인 실온 실험데이터는 상기 표 3에 제시되어 있다. 상기 실온 조건의 두 데이터를 회귀분석하여 도출한 회귀식은 하기 수학식 2로 제시하며, 하기 수학식 2에 대한 그래프는 도 3에 제시한다.One of the data used in this regression analysis step, room temperature long-term storage data, is presented in Table 2, and another room temperature experimental data is presented in Table 3. The regression equation derived by regression analysis of the two data of the room temperature condition is presented as Equation 2 below, and a graph of Equation 2 is presented in FIG. 3 .
<수학식 2><Equation 2>
함량(%) = 100.5 - 0.06063×경과일 + 0.000075×경과일2 - 0.00000003042×경과일3 Content (%) = 100.5 - 0.06063×Elapsed days + 0.000075×Elapsed days 2 - 0.00000003042×Elapsed days 3
상기 수학식 2는 실온에서 제품의 장기보관 시 피부외용제 조성물의 제형 중 잔여하는 덱스판테놀의 예상 잔여 함량을 도출하는 데 이용될 수 있다. 상기 수학식 2에 대하여, 경과일이 제품의 사용기한 만료일인 1080일에 도래했을 때 제품 조성물의 제형 중에 잔여하는 덱스판테놀의 예상 함량값은 84.6%로 도출되었다.
Equation 2 may be used to derive the expected residual content of dexpanthenol remaining in the formulation of the composition for external application for skin during long-term storage of the product at room temperature. With respect to Equation 2, when the elapsed date reached 1080 days, which is the expiration date of the product, the expected content value of dexpanthenol remaining in the formulation of the product composition was derived as 84.6%.
a-4) 상관성 분석단계a-4) Correlation analysis step
상기 제1 회귀분석 단계에서 가속시험을 위한 최적 가속온도로서 55℃, 상기 제2 회귀분석 단계에서 조성물 제형의 사용기한 만료일 시점의 덱스판테놀의 잔여 예상 함량값으로 84.6%가 도출되었다. In the first regression analysis step, 55 ° C. as the optimum accelerated temperature for the accelerated test, and in the second regression analysis step, 84.6% was derived as the expected residual content of dexpanthenol at the expiration date of the composition formulation.
상기 도출된 55℃에서 조성물 제형 내 덱스판테놀의 잔여 함량이 84.6%로 되기까지 소요되는 경과일은 상기 수학식 1을 통해 46일로 도출되었다.The elapsed day required for the residual content of dexpanthenol in the composition formulation to reach 84.6% at the derived 55°C was derived as 46 days through Equation 1 above.
상기 결과를 바탕으로, 55℃에서 84.6%에 도달하는 경과일은 46일이며, 이로부터 실온에서의 사용기한 만료일인 1080일에 해당하는 상관관계를 확인할 수 있다.Based on the above results, the elapsed time of reaching 84.6% at 55°C is 46 days, and a correlation corresponding to 1080 days, which is the expiration date of the expiration date at room temperature, can be confirmed.
또한 상관관계는 상기 덱스판테놀의 최소 유효함량 90%를 기준으로 확인할 수도 있다. 55℃에서 덱스판테놀의 함량이90%에 도달하는 경과일은 23일인 바, 상기 제2 회귀분석 단계의 수학식 2를 통하여 실온에서 덱스판테놀의 함량이 90%에 도달하는 경과일을 도출하여 상관관계를 확인할 수 있다. In addition, the correlation can also be confirmed based on the minimum effective content of 90% of the dexpanthenol. The elapsed day at which the content of dexpanthenol reaches 90% at 55 ° C is 23 days, and the correlation by deriving the elapsed day when the content of dexpanthenol reaches 90% at room temperature through Equation 2 of the second regression analysis step can be checked.
상관관계 확인 후, 상기 실온에서의 사용기한 만료일에 대응하는 55℃에서의 46일은 실온에서의 사용기한 만료일에 대응하므로 가속시험 기간으로 설정할 수 있다.
After confirming the correlation, 46 days at 55° C., which corresponds to the expiration date of the expiration date at room temperature, corresponds to the expiration date of the expiration date at room temperature, and thus can be set as the accelerated test period.
a-5) 검증단계a-5) Verification step
본 발명은 상기 가속시험을 위한 최적 조건 설정단계를 통해 도출된 가속시험 조건인 최적 가속온도 및 기간에 대하여 보다 신뢰성을 높이기 위한 검증단계를 추가적으로 실시할 수 있다. 본 검증단계를 수행하기 위하여, 상기 최적 시험 온도인 55℃에서 경과일에 따른 덱스판테놀의 함량% 변화를 측정한 검증용 데이터를 추가로 수집하였으며, 이는 하기 표 5에 제시한다. 이후, 상기 수집된 검증용 데이터 및 상기 표 3의 실험데이터 중 55℃에 해당하는 데이터를 함께 회귀분석하여 상기 가속시험 최적 조건에 대한 정확도를 확인하였다.The present invention may additionally perform a verification step to further increase reliability with respect to the optimum acceleration temperature and period, which are the acceleration test conditions derived through the step of setting the optimum conditions for the acceleration test. In order to carry out this verification step, data for verification measuring the change in content % of dexpanthenol according to the elapsed days at the optimum test temperature of 55° C. was additionally collected, which is presented in Table 5 below. Then, the accuracy of the optimal conditions for the accelerated test was confirmed by regression analysis of the collected data for verification and the data corresponding to 55° C. among the experimental data of Table 3 above.
검증용 데이터 및 상기 표 3의 실험데이터에 대한 회귀분석 그래프를 도 4로 제시한다. 검증 결과 실온에서의 제품의 사용기한 만료 시 잔여하는 덱스판테놀의 예상 함량값인 84.6%에 도달하는 날, 즉 가속시험 기간은 55℃에서 46일로 도출된 바, 이는 상기 설정한 가속시험을 위한 최적 조건인 가속시험 기간과 일치한다.
A regression analysis graph for the verification data and the experimental data in Table 3 is shown in FIG. 4 . As a result of the verification, the day when the expected content value of dexpanthenol remaining at the expiration of the shelf life of the product at room temperature reached 84.6%, that is, the accelerated test period was derived as 46 days at 55°C, which is the optimum for the accelerated test set above. The condition is consistent with the accelerated test period.
b) 유효성분의 함량변화를 측정하는 단계b) measuring the change in the content of the active ingredient
상술한 가속시험을 위한 최적 조건 설정단계를 통해 신뢰성을 확보한 가속시험 최적 조건인 상기 최적 가속온도에서 상기 가속시험 기간 동안 경과일에 따른 덱스판테놀의 함량 변화를 관측하며 안정성 가속시험을 할 수 있다. 바람직하게는 55℃에서 46일 동안 경과일에 따른 덱스판테놀의 함량을 측정할 수 있다.An accelerated stability test can be performed by observing the change in the content of dexpanthenol according to the elapsed days during the accelerated test period at the optimal accelerated temperature, which is the optimal condition for the accelerated test that has secured reliability through the step of setting the optimal conditions for the accelerated test described above. . Preferably, it is possible to measure the content of dexpanthenol according to the elapsed days for 46 days at 55°C.
상기 덱스판테놀 가속시험 방법을 위해 설정되는 가속시험 조건은 이와 유사한 화학구조(및 작용기)를 가지는 물질의 안정성 가속시험을 하기 위해서도 적용할 수 있다. 바람직하게는 아르기닌, 테아닌, 판토텐산 및 호모판토텐산 중 어느 하나의 안정성 가속시험을 위하여 적용할 수 있다. 이하, 덱스판테놀은 화학식 1, 아르기닌(Arginine)은 화학식 2, 테아닌(Theanine)은 화학식 3, 판토텐산(Pantothenic acid)은 화학식 4, 호모판토텐산(Hopantenic acid)은 화학식 5로 제시한다.The accelerated test conditions set for the dexpanthenol accelerated test method can also be applied to the accelerated stability test of a material having a similar chemical structure (and functional group). Preferably, it can be applied for the accelerated stability test of any one of arginine, theanine, pantothenic acid and homopantothenic acid. Hereinafter, dexpanthenol is represented by Formula 1, arginine is represented by Formula 2, theanine is represented by Formula 3, pantothenic acid is represented by Formula 4, and homopantothenic acid is represented by Formula 5.
<화학식 1><Formula 1>
<화학식 2><Formula 2>
<화학식 3><Formula 3>
<화학식 4><Formula 4>
<화학식 5><Formula 5>
2. 피부외용제 조성물에 함유된 유효성분의 처방 함량 결정 방법2. Method for determining prescription content of active ingredients contained in external composition for skin
상기 덱스판테놀의 가속시험 방법은 피부외용제 조성물 제형 중 덱스판테놀의 경시변화 확인 및 안정성 시험의 목적의 외에, 피부외용제 조성물의 제조 시 포함할 덱스판테놀의 처방 함량을 결정하기 위해서도 활용할 수 있다. 가속시험기간의 만료일은 실온에서의 제품 사용기한 만료일에 해당하는 바, 가속시험기간 만료일의 덱스판테놀의 함량%를 측정하면, 사용기한 만료일에 피부외용제 조성물에 함유된 덱스판테놀의 양이 최소 유효함량에 미달하는 정도를 알 수 있다. 이에 따라 덱스판테놀의 처방 함량 결정 시 상기 최소 유효함량에 미달하는 정도에 대하여 추가 처방을 하면, 제품의 사용기한 만료일에서 최소 유효함량을 만족시킬 수 있을 것이다.The accelerated test method of dexpanthenol can be used to determine the prescribed content of dexpanthenol to be included in the preparation of the external composition for skin, in addition to the purpose of confirming the change over time and testing the stability of dexpanthenol in the formulation of the composition for external application for skin. The expiry date of the accelerated test period corresponds to the expiration date of the product use at room temperature. When the content % of dexpanthenol on the expiry date of the accelerated test period is measured, the amount of dexpanthenol contained in the composition for external application for skin at the expiration date of the expiry date is the minimum effective content. It can be seen to the extent that Accordingly, when determining the prescribed content of dexpanthenol, if an additional prescription is made for a degree that is less than the minimum effective content, the minimum effective content can be satisfied at the expiration date of the product's expiration date.
하기 수학식 3은 덱스판테놀의 처방 함량을 산출하기 위한 수학식이다. 하기 수학식 3의 Y값은 상술한 방법을 통하여 수행된 덱스판테놀의 안정성 가속시험 결과로부터 도출된다.Equation 3 below is an equation for calculating the prescribed content of dexpanthenol. The Y value of Equation 3 below is derived from the results of the accelerated stability test of dexpanthenol performed through the above-described method.
<수학식 3><Equation 3>
Z = (X-Y) + 100 Z = (X-Y) + 100
(단, X = 피부외용제 조성물 사용기한 만료일 도래 시 존재해야 하는 유효성분의 최소 함량%, Y = 실온에서의 사용기한 만료일에 잔여할 것으로 예측되는 유효성분의 함량%, Z = 유효성분의 처방 함량%이며, 상수항 100은 가속시험 대상 조성물 제형의 제조 시 유효성분의 초기 함량%값이다)(However, X = % of the minimum content of the active ingredient that must be present when the expiration date of the composition for external application for skin arrives, Y = % of the content of the active ingredient expected to remain at the expiration date of the expiration date at room temperature, Z = the prescribed content of the active ingredient %, and the
상기 수학식 3에 의하면, 본 실시예의 가속시험 대상 샘플에 대한 X는 90%, Y는 84.6%로 안정한 제품의 조성물을 위한 처방 함량인 Z는 105.4%이다. 즉, 최초 처방 함량인 100%에 대하여 최소 5.4%를 증량하여 처방하면 사용기한 만료일 도래 시에도 덱스판테놀의 초기값 대비 함량은 최소 유효함량 이상을 유지할 수 있을 것으로 예상된다.According to Equation 3, for the accelerated test sample of this example, X is 90%, Y is 84.6%, and Z, which is a prescription content for a composition of a stable product, is 105.4%. In other words, if the prescription is increased by at least 5.4% with respect to the initial prescription content of 100%, it is expected that the content of dexpanthenol compared to the initial value can be maintained more than the minimum effective amount even when the expiration date of use is reached.
상기 덱스판테놀의 가속시험 방법은 또한, 처방 시 피부외용제 조성물 중 덱스판테놀이 보다 안정하게 유지될 수 있는 pH 조건을 확인하기 위해 이용될 수 있다. 상술한 방법으로 수행된 덱스판테놀 안정성 가속시험 방법을 통하여 다양한 pH에서 덱스판테놀의 경시변화를 단시간 내에 관찰한 결과, 덱스판테놀이 가장 안정한 pH 범위는 pH 4~6으로 확인되었다. pH 4 미만에서는 덱스판테놀이 가수분해(hydrolytic cleavage)되어 아미노기가 분해되었고, pH 6 초과에서는 덱스판테놀이 가수분해(hydrolytic cleavage)되어 아미노기가 분해되거나 덱스판테놀의 구조 말단의 히드록시기와 구조 중의 아미노기를 이루는 산소간의 고리화(cyclization) 반응이 진행되었다. 도 5 및 도 6에서 pH 4 미만과 pH 6 초과의 경우, 덱스판테놀의 구조에 변화가 생길 수 있는 각 부분에 대하여 나타내었다.The accelerated test method of dexpanthenol may also be used to confirm a pH condition that can be maintained more stably than dexpanthenol in the composition for external application for skin when prescribed. As a result of observing the change over time of dexpanthenol at various pHs in a short time through the dexpanthenol stability accelerated test method performed by the above method, the most stable pH range of dexpanthenol was confirmed to be pH 4-6. At a pH of less than 4, dexpanthenol is hydrolytically cleaved to decompose an amino group, and at a pH greater than 6, dexpanthenol is hydrolytically cleaved to form an amino group or a hydroxyl group at the end of the structure of dexpanthenol and an amino group in the structure. A cyclization reaction between oxygen proceeds. In the case of less than pH 4 and more than pH 6 in FIGS. 5 and 6 , each part in which a change in the structure of dexpanthenol may occur is shown.
처방 시, 상기 덱스판테놀의 처방 함량 및 pH를 피부외용제 조성물에 포함된 기타 다양한 유효성분의 특성과 함께 고려한다면 보다 안정한 처방가이드를 제시 하는데 도움이 될 것으로 기대된다.
When prescribing, it is expected that it will be helpful in presenting a more stable prescription guide if the prescribed content and pH of dexpanthenol are considered together with the characteristics of various other active ingredients included in the composition for external application for skin.
Claims (12)
a) 가속시험을 위한 최적 조건 설정단계; 및
b) 상기 설정된 조건에서 유효성분의 함량 변화를 측정하는 단계;
를 포함하는 안정성 가속시험 방법으로,
상기 a) 가속시험을 위한 최적 조건 설정단계는
a-1) 상기 유효성분의 실온 장기보관 데이터, 실온 실험데이터 및 가속온도 실험데이터를 수집하는 데이터 수집단계;
a-2) 상기 실온 실험데이터와 상기 가속온도 실험데이터를 회귀분석하는 제1 회귀분석 단계;
a-3) 상기 실온 장기보관 데이터와 상기 실온 실험데이터를 회귀분석하는 제2 회귀분석 단계; 및
a-4) 상기 제1 회귀분석 및 제2 회귀분석 결과를 바탕으로 실온과 가속온도와의 상관성을 분석하는 상관성 분석단계;
를 포함하는 것을 특징으로 하는 안정성 가속시험 방법.
In the accelerated stability test method of active ingredients contained in the composition for external application for skin,
a) setting optimal conditions for accelerated testing; and
b) measuring the change in the content of the active ingredient under the set conditions;
As an accelerated stability test method comprising:
The step a) setting the optimal conditions for the accelerated test is
a-1) a data collection step of collecting room temperature long-term storage data, room temperature experimental data, and accelerated temperature experimental data of the active ingredient;
a-2) a first regression analysis step of regression analysis of the room temperature experimental data and the accelerated temperature experimental data;
a-3) a second regression analysis step of regression analysis of the room temperature long-term storage data and the room temperature experimental data; and
a-4) a correlation analysis step of analyzing the correlation between the room temperature and the accelerated temperature based on the results of the first regression analysis and the second regression analysis;
Stability accelerated test method comprising a.
상기 피부외용제 조성물에 함유된 유효성분은 덱스판테놀(Dexpanthenol), 아르기닌(Arginine), 테아닌(Theanine), 판토텐산(Pantothenic acid) 및 호모판토텐산(Hopantenic acid) 군으로부터 선택되는 어느 하나인 것을 특징으로 하는 안정성 가속시험 방법.
According to claim 1,
The active ingredient contained in the composition for external application for skin is dexpanthenol, arginine, theanine, pantothenic acid, and homopantothenic acid Stability, characterized in that any one selected from the group Accelerated test method.
상기 제1 회귀분석 단계에서 가속시험을 위한 최적 가속온도를 도출하고,
상기 제2 회귀분석 단계에서 상기 조성물 제형의 사용기한 만료일 시점의 유효성분의 잔여 예상 함량값을 도출하며,
상기 상관성 분석단계에서 상기 도출된 최적 가속온도에서 상기 조성물 제형의 사용기한 만료일 시점의 유효성분의 잔여 예상 함량값에 도달하는 경과일을 도출하는 것을 특징으로 하는 안정성 가속시험 방법.
According to claim 1,
In the first regression analysis step, the optimum accelerated temperature for the accelerated test is derived,
In the second regression analysis step, the expected residual content value of the active ingredient at the expiration date of the expiration date of the composition formulation is derived,
Accelerated stability test method, characterized in that deriving the elapsed date of reaching the expected residual content value of the active ingredient at the expiration date of the expiration date of the composition formulation at the derived optimal accelerated temperature in the correlation analysis step.
상기 실온 장기보관 데이터는 실온에서 보관된 제형의 사용기한 만료일 이후의 유효성분의 잔여 함량값을 포함하는 것을 특징으로 하는 안정성 가속시험 방법.
According to claim 1,
The long-term storage data at room temperature is an accelerated stability test method, characterized in that it includes the residual content value of the active ingredient after the expiration date of the expiration date of the formulation stored at room temperature.
상기 실온 실험데이터는 실온에서 소정의 경과일에 따른 유효성분의 함량 변화를 포함하는 것을 특징으로 하는 안정성 가속시험 방법.
According to claim 1,
The room temperature experimental data is an accelerated stability test method, characterized in that it includes a change in the content of the active ingredient according to a predetermined elapsed day at room temperature.
상기 가속온도 실험데이터는 가속온도에서 소정의 경과일에 따른 유효성분의 함량 변화를 포함하는 것을 특징으로 하는 안정성 가속시험 방법.
According to claim 1,
The accelerated temperature test data is an accelerated stability test method, characterized in that it includes a change in the content of the active ingredient according to a predetermined elapsed day at the accelerated temperature.
상기 가속온도는 40~60℃ 범위 내의 온도인 것을 특징으로 하는 안정성 가속시험 방법.
8. The method of claim 7,
The accelerated temperature is a stability acceleration test method, characterized in that the temperature within the range of 40 ~ 60 ℃.
하기 수학식 3에 의하여 유효성분의 처방 함량이 결정되며, 하기 수학식 3의 Y값은 상기 제1항, 제2항, 제4항 내지 제8항 중 어느 한 항의 가속시험 측정 결과인 것을 특징으로 하는 유효성분 처방방법.
<수학식 3>
Z = (X-Y) + 100
(단, X = 피부외용제 조성물 사용기한 만료일 도래 시 존재해야 하는 유효성분의 최소 함량%, Y = 실온에서의 사용기한 만료일에 잔여할 것으로 예측되는 유효성분의 함량%, Z = 유효성분의 처방 함량%이며, 상수항 100은 가속시험 대상 조성물 제형의 제조 시 포함된 유효성분의 초기 함량%값임)In the method for determining the prescription content of an active ingredient contained in a composition for external application for skin,
The prescription content of the active ingredient is determined by Equation 3 below, and the Y value of Equation 3 is the result of the accelerated test measurement of any one of claims 1, 2, and 4 to 8 How to prescribe active ingredients.
<Equation 3>
Z = (XY) + 100
(However, X = % of the minimum content of the active ingredient that must be present when the expiration date of the composition for external application for skin arrives, Y = % of the content of the active ingredient expected to remain at the expiration date of the expiration date at room temperature, Z = the prescribed content of the active ingredient %, and the constant term 100 is the initial content % value of the active ingredient included in the preparation of the composition for the accelerated test)
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