KR102296850B1

KR102296850B1 - 장 질환의 치료에서 멘톨의 경구 투여를 위한 변형-방출성 치료 시스템

Info

Publication number: KR102296850B1
Application number: KR1020167015412A
Authority: KR
Inventors: 마시모 페드라니
Original assignee: 모건 파마슈티칼즈 에스에이쥐엘
Priority date: 2013-12-11
Filing date: 2014-12-10
Publication date: 2021-09-01
Also published as: ITMI20132066A1; KR20160094977A; US10328035B2; ES2698132T3; WO2015087258A8; CN105828807B; EP3079673B1; EP3079673A1; US20180133166A1; JP2016540019A; WO2015087258A1; RU2683645C1; CA2933309A1; JP6471165B2; CN105828807A

Abstract

장 질환의 치료에서 멘톨의 경구 투여를 위한 변형-방출성 치료 시스템

Description

장 질환의 치료에서 멘톨의 경구 투여를 위한 변형-방출성 치료 시스템{MODIFIED-RELEASE THERAPEUTIC SYSTEMS FOR ORAL ADMINISTRATION OF MENTHOL IN THE TREATMENT OF INTESTINAL DISORDERS}

본 발명은 위-내성 코팅을 갖는 모놀리틱(monolithic) 시스템에 로딩된(loaded) 히드록시프로필메틸셀룰로스의 친수성 매트릭스에 통합된 멘톨을 함유하는 변형된-방출성 조성물에 관한 것이다.

본 발명에 따른 상기 조성물은 멘톨의 활성을 조절하여, 그 투여 빈도를 줄이고 위장관의 특정 위치에서 그 방출을 조절한다.

본 발명에 따른 상기 조성물은 염증성, 면역학적 및/또는 전신적 기원의 장 질환의 치료, 특히 과민성 대장 증후군의 치료에 유용하다.

과민성 대장 증후군(IBS), 특히 위장관의 경련, 위가스팽만(flatulence) 및 복통 증상의 치료에서의 페퍼민트의 사용은 최근 수많은 연구에 의해서 확인되고 확립되었다. 소화관의 평활근 상에 페퍼민트 오일의 진경적 효과는 잘 알려져 있다. 상기 효과는 인 비트로 및 인 비보에서, 특히 결장의 평활근 섬유에 대해 다양하게 증명되었다. 상기 페퍼민트 오일의 효과에 대한 일차적 원인이 되는 성분은 멘톨인데, 상기 멘톨은 하기의 활성 기전에 기인한 뚜렷한 진경적 효과를 나타낸다.

- 수축 기전에 관여되는 평활근 세포 상에 존재하는 Ca2+ 채널의 저해;

- 결장 근육에 대한 지속적인 이완 효과를 유도하는 TRPM8(일과성 수용체 전위 채널(Transient Receptor Potential Channel)) 수용체(냉각 수용체로 알려짐)의 결장 활성화;

- 결장의 근위 및 원위 수축을 유도하는 TRPA1 수용체의 저해.

이러한 특성의 관점에서, 특히 원하는 목적은 소장의 원위 부분이 도달될 때까지의 적절한 지체시간을 갖고, 원위 회장(distal ileum)에서부터 멘톨의 방출이 개시되어 결장관 전체에 생성물의 느리고, 점진적이며, 지속적인 방출을 보장하는 멘톨의 결장-특이적인 방출이다.

위-내성 코팅을 특징으로 하는 민트 정유(essential oil) 제제가 알려져 있고 이미 시판되고 있다. 그러나 결장관 전체에 균일한 방출을 보증하지 않으므로 상기 알려진 제제의 방출 프로필은 만족스럽지 못하다.

US 2012/207842는 위-내성 코팅(pH1.2에서 2시간)을 갖고 중성 pH에서 빠르게 방출(최대 2시간 내에 상기 멘톨의 80% 이상)하는 다중-미립자성 지연-방출 시스템을 개시한다. 상기 코어는 변형된-방출 시스템이 아닌, 즉각적 방출 또는 적당한 방출 제어(45분 내지 2시간)을 보여준다. 상기 문서는 방출 제어 목적이 아닌 과립을 얻기 위한 결합제(binder)로서 및 최종 필름-코팅에서의 코팅제로서 코어 및 서브코팅에서 히드록시프로필메틸셀룰로스의 사용을 요구한다.

WO 01/76392는 장용성 코팅을 갖는 활성 성분으로서 마늘을 함유하는 조성물을 개시한다. 상기 활성 성분은 소장에서 빠르게 방출된다. 상기 조성물은 탈취제로서 페퍼민트 추출물(순수한 멘톨이 아님)을 함유할 수 있다. 민트 오일이 외곽 장용성 필름-코팅에 존재하므로, 장환경에서 어떠한 방출 제어도 받지 않아 상기 추출물이 상기 장환경으로 즉시 방출된다. 따라서 상기 문헌은 멘톨의 결장-특이적인 지연-방출 제제를 개시하지 않으며, 더구나 멘톨이 친수성 매트릭스 중에 분산된 제제도 아니다.

CN 102008547은 아크릴 레진으로 코팅된 Mentha rotundifoliae 오일(미미한 멘톨 함량을 가짐)을 함유하는 캡슐을 개시한다. 따라서 결정성 멘톨을 언급하지 않을 뿐 아니라, 상기 문헌에 기재된 제제는 결장에서 활성 성분의 방출을 지연시키는 어떠한 효과도 갖지 않고 위-내성일 뿐이다.

본 발명에 따르면, 멘톨의 최적의 결장-특이적인 서방출이 a)멘톨이 100nm 내지 1200㎛ 범위의 입자 크기를 갖는 분쇄되거나, 공분쇄되거나 또는 미분화된 형태로 분산된 히드록시프로필메틸셀룰로스를 함유하는 코어; b) 코어 a)의 위-내성 코팅을 포함하는 모놀리틱 약학적 조성물에 의해 얻어질 수 있는 것으로 밝혀졌다.

모놀리틱 매트릭스를 갖는 코어를 특징으로 하는 본 발명에 따른 제제는 활성 성분의 방출을 8 내지 24 시간 내로 조절하고, 제어하고 및 서방화 할 수 있다. 상기 코어의 위-내성 코팅은 pH < 1.2 내지 5.5 조건 하에 2시간 이상 동안 인 비트로에서 방출을 억제한다.

상기 위-내성 코팅은 전형적으로 셀룰로스 유도체, 셀룰로스 프탈레이트, 숙시네이트, 메타크릴산 또는 폴리메타크릴산 폴리머, 쉘락 또는 알긴산염, 바람직하게는 쉘락 및 히드록시프로필메틸셀룰로스, 또는 알긴산과 에틸셀룰로스, 또는 폴리메타크릴레이트 (pH-의존성), 또는 단순한 에틸셀룰로스 및/또는 히드록시프로필메틸셀룰로스 (pH-독립적/지체 시간)으로 구성된다. 쉘락 및 히드록시프로필메틸셀룰로스의 혼합물이 특히 바람직하다.

상기 매트릭스 코어는 상기 코어로부터 활성 성분이 방출되기 전(지체 시간) 2 내지 4시간 이상 위액 및 소장액 중에 손상되지 않는 것을 보증하기에 충분한 폴리머/레진의 양으로 코팅된다. 위 배출(voding) 시간의 가변성의 영향을 감소시키기 위해, 상기 제제는 상기 매트릭스 코어(pH-독립성) 및 셀룰로스 필름-코팅 (pH-독립성) 외부에 위-내성 코팅(pH-의존성)을 더 포함시켜 생물학적 체액 및 변형된-방출 코어(연장된 방출) 간의 접촉을 더 지연시킬 수 있다.

이러한 방법으로 상기 시스템이 위-공장(jejunum) 통과(transit) 시간 동안 초기 방출을 방지하고, 24시간 까지의 서방출이 이루어져 대장의 상행, 횡행 및 하행 관에서 약제의 균일한 분포를 보장할 수 있다.

따라서 본 발명에 따른 상기 조성물은 회장의 원위 부분 및/또는 결장의 개시 부분에 도달하지만 그런 다음 결장관에서 고르게 분포되지 않고 활성 성분을 빠르게 방출하는 보통의 지연-방출 형태(위-내성 및/또는 지체 시간을 갖는)와 다르다.

상기 매트릭스 코어의 서로 다른 유동학적 특징(점도/팽윤 특성)을 갖는 히드록시프로필메틸셀룰로스의 사용은 상기 방출을 8 내지 24시간 동안 점진적이고, 프로그램화된 방법으로 조절되도록 한다. 본 발명에 따라 사용가능한 상기 히드록시프로필메틸셀룰로스는 20℃에서 2% 수성 용액 중에 측정된 3 내지 200,000 mPs, 바람직하게는 30 내지 150,000, 및 보다 바람직하게는 50 내지 100,000 범위의 겉보기 점도를 갖는다. 히드록시프로필메틸셀룰로스의 단일 타입, 또는 서로 다른 점도를 갖는 히드록시프로필메틸셀룰로스의 두가지 타입 이상의 혼합물이 사용될 수 있다. 히드록시프로필메틸셀룰로스는 Methocel 브랜드 계열인 Dow Chemical 또는 Benecel 브랜드 계열인 Ashland로부터 구입할 수 있다. 히드록시프로필메틸셀룰로스의 바람직한 예는 시판 상품인 Methocel K100lv, K15M, K4M 및 K100M과 동일한 특징을 갖는 것이다. (다시 20℃에서 2% 수성 용액 중에) 78 내지 117 mPas 범위인 Methocel K100 lv과 유사한 점도를 갖는 히드록시프로필메틸셀룰로스의 사용이 특히 바람직하다.

본 발명에 따른 상기 조성물은 일반적으로 10 내지 1200 mg의 멘톨, 바람직하게는 50 내지 200 mg의 멘톨 범위의 단위 용량을 함유할 것이다.

멘톨 및 친수성 매트릭스 간의 중량 비율은 1:5 및 4:1 (바람직하게는 1:3) 범위이다.

본 발명에 따른 조성물은 또한 습윤제, 이온성 또는 비-이온성 계면활성제, 붕해제, 강력-붕해제, 가교 폴리머, 착화제 및 윤활제와 같은 다른 부형제를 함유할 수 있다.

상기 부형제의 예는 포스파티드, 레시틴, 소듐 라우릴 술페이트, 소르비탄 에스테르, 수크로스 팔미테이트, 소듐 라우릴사르코시네이트, 콜산(cholic acid), 폴록사머, 시클로덱스트린, 전분, 전분글리콜산나트륨, 크로스카르멜로스 및 가교 폴리비닐피롤리돈을 포함한다.

히드록시프로필메틸셀룰로스의 친수성 매트릭스는 방출 속도를 조절하기 위해 친유성 성분(지방산, 지방알콜, 트리글리세리드), 수용성 성분(폴리올, 만니톨, 락토스, 트레할로스), 수분산성 성분(미정질 셀룰로스) 또는 수불용성 성분(이염기 칼슘 포스페이트, 칼슘 및 마그네슘 염)을 첨가함으로서 선택적으로 변형될 수 있다.

본 발명에 따른 조성물은 상기 활성 성분을 운송하고 특히 결장으로 이것을 방출하는 이들의 능력으로 인해 과민성 대장 증후군의 치료에 있어서 멘톨의 약물학적 효과를 최대화한다. 상기 위-내성 코팅은 pH1.2에서 약 1 내지 2시간 동안 상기 구조를 유지하고 pH7.2에서 다음 8 내지 24시간에 제어된-방출 프로필을 가지는 것을 보장해서 결장의 상행관으로부터 횡행 및 하행관까지 약물학적 보급을 보장해야 한다.

상기 의도하는 사용을 위해, 회장의 말단 관으로부터 시작하여 전체적 결장관을 통해 계속되는 제어된 방출을 보증하는 것이 중요하다. 시간의 경과에 따라 방출된 양의 소정의 균질성을 보증하고 동시에 상기 활성 성분의 일부가 방출될 때 그 활성이 국소적 및 전신적 레벨 모두에서 작용하게 하는 것 또한 필수적이다. 따라서 본 발명에 따른 상기 조성물은 특히 과민성 대장 증후군 (IBS), 설사, 변비, 크론병, 궤양성 대장염 및 일반적인 장 질환(IBD)과 같은 급성 및 만성 위장관 질환의 치료에 유용하다.

직접 타정법(direct compression), 습식 과립법, 건조 압축/과립법 및 용융 과립법(melt granulation)과 같은 종래의 기법이 본 발명에 따른 조성물을 제조하는데 이용될 수 있다.

멘톨이 큰 결정으로서 존재하기 때문에, 서로 다른 약제학적 형태의 제제 및 제조 등을 위해 그 자체로서 다룰 수 없으므로, 단독 또는 몇몇 불활성 희석제 부형제와 함께 분쇄 및/또는 미분화 및/또는 공분쇄에 의해 활성화 공정을 거쳐야 한다.

본래 수 센티미터의 크기를 갖는 반투명한 결정 형태로 존재하는 상기 멘톨은 적절하게 분쇄되거나, 미분화되거나 및/또는 셀룰로스, 전분, 덱스트린, 칼슘 포스페이트, 폴리올, 콜로이드성 이산화규소 및 기타 희석제와 같은 다른 기능성 부형제와 함께 공분쇄되어, 100nm 내지 1200㎛; 바람직하게는 50 내지 700㎛ 범위의 크기를 갖는 생성물로서 획득된다.

그런 다음 습윤제, 계면활성제, 붕해제, 강력-붕해제, 활주제(glidant), 논-스틱제 또는 활택제와 같은 부형제의 첨가와 함께 선택적으로 처리된 상기 생성물이 적절한 습식 또는 건조 과립화 기법, 직접 분할(partitioning), 직접 타정, 공분쇄(co-grinding), 용융 과립법 또는 압출 과립법을 이용하여 친수성 매트릭스로 통합된다.

그런 다음 다른 장 pH (pH-의존성) 및/또는 pH-독립성 지체 시간 특성 (지연된-방출)에서 위내성 및/또는 방출 특성을 갖는 물질로 구성된 외곽 코팅이, 상기 획득된 코어에 적용된다. 본 발명의 일반적인 구체예에 따르면, 매트릭스 내에 미분화되거나, 분쇄되거나 또는 공분쇄된 멘톨이 분산된 한 종류 이상의 히드록시프로필메틸셀룰로스를 포함하는 친수성 매트릭스를 우선 제조한다. 상기 생성물을 희석하여 작용할 수 있게 하는데 필요한 임의의 기능성 부형제를 서로 다른 약제학적 방법에 따라 첨가한다. 활성 성분의 매트릭스에 대한 비율은 1:1 내지 1:9 범위일 수 있고, 활성 성분의 부형제에 대한 비율은 정상적으로 1:4를 초과하지 않아야하며; 최적의 양은 0.1% 내지 50% 이다.

50%이하의 다양한 양의 희석제, 활택제 (0.5-3%), 활주제(0.5-3%), 붕해제 및 강력-붕해제 (0.1-40%) 및 착화제 (0.1-40%)를 이 혼합물에 추가할 수 있다.

본 발명에 따른 상기 조성물은 또한 상승적, 상호보완적 또는 다른 유용한 활성을 갖는 다른 활성 성분을 함유할 수 있다. 상기 활성 성분의 예는 프로바이오틱스(락토바실러스, 비피도박테리아), 소화 효소(소장액), 프리바이오틱스(부티레이트, 프로피오네이트, 중간-길이 사슬 지방산, 오메가-3 지방산 또는 에스테르), 섬유소(실리움, 구아검, 아카시아 섬유소, 칼슘 폴리카르보필), 진경제(트리메부틴 및 이들의 염, 오틸로니움 브로미드 및 다른 염, 디시클로민 및 이들의 염, 티로프라미드, 프로판텔린 및 이들의 염, 비페리덴 및 이들의 염, 옥타프로핀 및 이들의 염, 메만틴 및 디트로판), 항염증제(메살라진, 코르티코스테로이드, 아자티오프린, 머캅토퓨린, 알파-리포인산)와 같은 IBS 및 IBD에서 활성하는 약제, IBS에서 활성하는 약물(루비프로스톤, 리나클로티드), 기원 식물(아르티초크, 아스탁사틴, 캐모마일, 쿠르쿠민, 보스웰리아, 녹차, 에키나세(echinacea))의 추출물 또는 활성 성분, 락토페린, 및 리팍시민 및 리파미신과 같은 국소 작용을 갖는 항생제를 포함한다.

용해 특징에 의해, 상기 기재된 조성물 및 물 또는 생물학적 장액 사이의 접촉은 상기 활성 성분의 지연된, 부위-특이적인 방출을 나타낸다. 상기 구조에 존재하는 상기 부형제 및 폴리머는 상기 시스템의 습윤성 및 제한된 방출 범위 내로 멘톨의 균일한 용해를 조절하여 위장관에서의 멘톨의 국소화된 활성 및 지속적이고, 점진적인 흡수를 촉진한다.

하기의 실시예는 본 발명을 보다 상세하게 설명한다.

실시예1

활성화된 멘톨 50g을 이염기 칼슘 포스페이트 200g, 미정질 셀룰로스 200g 및 만니톨 150g과 함께 교반기/과립기에 넣었다. 크로스포비돈 2g, 레시틴 8g 및 히드록시프로필메틸셀룰로스(HPMC K100 lv) 150g을 순차적으로 상기 동일한 시스템에 첨가하였다.

상기 성분을 매트릭스의 균일한 분산을 수득할 때까지 교반한 다음, 스테아린산 마그네슘 5g 및 콜로이드성 이산화규소 5g을 순차적으로 첨가하였다.

최종 혼합물을 정제 당 50mg의 활성 성분을 투여하기 위해 770 mg/정제의 단위 중량으로 압축하였다.

그런 다음 생성된 정제를 쉘락 30 g(25%), 히드록시프로필메틸셀룰로스 12g 및 글리세린 6g에 기반한 위-내성 용액/현탁액으로 필름-코팅하여, 평균 중량 818mg의 정제를 수득하였다.

상기 정제는 pH 1.2에서의 붕해 시험을 수행할 때 2시간 이상 손상되지 않았다. pH 7.2에서의 붕해 시험을 수행 시, 이들은 60분 후 20% 이하, 240분 후 60% 이하 및 480분 후 80% 이하이며, 어떤 경우에도, 상기 값이 24시간 후 반드시 >70%인 방출 프로필을 나타내었다.

실시예 2

활성화된 멘톨 50g을 과립기/균질화기로 넣고, 만니톨 55g을 첨가하였다.

히드록시프로필메틸셀룰로스 (HPMC K 100 lv) 100g, 히드록시프로필메틸셀룰로스 (K4M) 55g 및 미정질 셀룰로스 50mg을 상기 동일한 과립기에 첨가하였다.

상기 성분을 매트릭스의 균일한 분산을 수득할 때까지 교반한 다음, 칼슘 포스페이트 210g, 스테아린산 마그네슘 3g 및 콜로이드성 이산화규소 5g을 순차적으로 첨가하였다.

최종 혼합물을 정제 당 50mg의 활성 성분을 투여하기 위해 530 mg/정제의 단위 중량으로 압축하였다.

그런 다음 생성된 정제를 쉘락 20 g(25%), 히드록시프로필메틸셀룰로스 8g 및 글리세린 2g에 기반한 위내성 용액/현탁액으로 필름-코팅하여, 평균 중량 560mg의 정제를 수득하였다.

상기 정제는 pH 1.2에서의 붕해 시험을 수행할 때 2시간 이상 손상되지 않았다. pH 7.2 에서의 붕해 시험을 수행 시, 이들은 60분 후 10% 이하, 240분 후 40% 이하, 및 480분 후 70% 이하이며, 어떤 경우에도, 상기 값이 24시간 후 반드시 >70%인 방출 프로필을 나타내었다.

실시예3

멘톨 800g을 과립기/균질화기로 넣고, 히드록시프로필메틸셀룰로스(K100 lv) 200g, 히드록시프로필메틸셀룰로스 (K15M) 200g, 만니톨 480g 및 미정질 셀룰로스 252g를 첨가하였다.

상기 성분을 매트릭스의 균일한 혼합물을 수득할 때까지 15분 이상 교반하였다. 그런 다음 크로스카르멜로스 8g, 레시틴 40g, 콜로이드성 이산화규소 40g 및 스테아린산 마그네슘 20g을 순차적으로 첨가하였다.

최종 혼합물을 정제 당 200mg의 활성 성분을 투여하기 위해 510 mg/정제의 단위 중량으로 압축하였다.

그런 다음 생성된 코어를 쉘락 500 g(아쿠아골드 25%), 히드록시프로필메틸셀룰로스 50g 및 글리세린 25g으로 필름-코팅하였다. 정제 당 약 50mg의 위-내성 필름-코팅을 수득하였다.

상기 정제는 pH 1.2 그 다음 pH7.2에서의 붕해 시험을 수행 시, 상기 정제는 pH 1.2에서 120분 후 0%; pH 7.2에서 60분 후 25% 이하, 180분 후 50% 이하, 및 8시간 후 80% 이하이며; 12시간 후 >80%인 방출 프로필을 나타내었다.

실시예 4

멘톨 800g을 과립기/균질화기로 넣고, 히드록시프로필메틸셀룰로스 200g, 폴리옥시에틸렌 옥시드 (PEO-20NF) 200g, 만니톨 480g 및 미정질 셀룰로스 252g을 첨가하였다.

상기 성분을 균일한 혼합물을 수득하기 위해 15분 이상 교반하였다.

그런 다음 크로스카르멜로스 8g, 레시틴 40g, 콜로이드성 이산화규소 40g 및 스테아린산 마그네슘 20g을 순차적으로 첨가하였다.

그런 다음 수득된 정제를 에틸셀룰로스 80g, 알긴산 나트륨염 16g, 이산화티타늄 2g 및 스테아린산 2g을 함유하는 수성 분산제로 코팅하였다. 정제당 25mg의 코팅을 갖는 필름-코팅을 얻었다.

붕해 시험을 수행 시, 상기 정제는 pH1.2에서 120분 후 < 10%; pH7.2에서 60 분후 25% 이하, 180분 후 60% 이하 및 8시간 후 80% 이하 이고 24시간 후 > 80%의 붕해 프로필을 나타내었다.

실시예 5

활성화된 멘톨 500g을 이염기 칼슘 포스페이트 350g과 함께 교반기/과립기로 넣었다.

크로스포비돈 2g 및 친수성 매트릭스 히드록시프로필메틸셀룰로스 (HPMC 15M) 150g을 상기 동일한 시스템에 순차적으로 첨가하였다.

상기 성분을 매트릭스의 균일한 분산을 얻을 때까지 교반한 다음, 스테아린산 마그네슘 5g, 콜로이드성 이산화규소 5g 및 글리세릴 베헤네이트 8g을 순차적으로 첨가하였다.

최종 혼합물을 정제 당 500mg의 활성 성분을 투여하기 위해 1020 mg/정제의 단위 중량으로 압축하였다.

그런 다음 생성된 정제를 쉘락 160 g(25%), 히드록시프로필메틸셀룰로스 20g 및 글리세린 8g에 기반한 위-내성 용액/현탁액으로 필름-코팅하였다.

상기 정제는 pH 1.2에서의 붕해 시험을 수행할 때 2시간 이상 손상되지 않았다. pH 7.2에서의 붕해 시험을 수행 시, 이들은 60분 후 35% 이하, 240분 후 65% 이하, 및 480분 후 80% 이하이며, 어떤 경우에도, 상기 값이 24시간 후 반드시 >80%인 방출 프로필을 나타내었다.

Claims

a) 멘톨이 100nm 내지 1200㎛ 범위의 입자 크기로 분쇄된, 공분쇄된, 또는 미분화된 형태로 분산되어 있는, 히드록시프로필메틸셀룰로스를 포함하는 모놀리틱(monolithic) 매트릭스를 갖는 코어;
b) 상기 코어 a)의 위-내성 코팅
을 포함하는 모놀리틱 결장-특이적인 지연-방출 약학적 조성물로서,
상기 멘톨의 히드록시프로필메틸셀룰로스에 대한 중량 비율은 1:5 내지 4:1 범위인 것인 약학 조성물.
청구항 1에 있어서, 상기 코어 중에 히드록시프로필메틸셀룰로스는 2% 수용액 중에 20℃에서 3 내지 200,000 mPas 범위의 겉보기 점도를 갖는 것인 조성물.
청구항 1에 있어서, 상기 코어는 서로 다른 겉보기 점도값을 갖는 두 가지 이상의 히드록시프로필메틸셀룰로스의 혼합물을 포함하는 것인 조성물.
청구항 1에 있어서, 2% 수용액 중에 20℃에서 80 내지 120 mPas 범위의 겉보기 점도를 갖는 오직 하나의 히드록시프로필메틸셀룰로스를 포함하는 조성물.
청구항 1에 있어서, 상기 위-내성 코팅은, 히드록시프로필메틸셀룰로스, 에틸셀룰로스, 및 셀룰로스 아세토프탈레이트에서 선택된 셀룰로스 유도체, 메타크릴산 폴리머, 쉘락, 알긴산염 또는 이들의 혼합물을 포함하는 것인 조성물.
청구항 5에 있어서, 상기 위-내성 코팅은 쉘락 및 히드록시프로필메틸셀룰로스, 또는 에틸셀룰로스 및 알긴산, 또는 폴리메타크릴레이트 또는 셀룰로스 아세토프탈레이트로 구성되는 것인 조성물.
청구항 1에 있어서, 멘톨 50 내지 1200 mg을 포함하는 것인 조성물.
청구항 1에 있어서, 상기 멘톨의 히드록시프로필메틸셀룰로스에 대한 중량 비율은 1:3 인 것인 조성물.
청구항 1에 있어서, 습윤제, 이온성 또는 비-이온성 계면활성제, 수용성 희석제, 수분산성 희석제, 수불용성 희석제, 붕해제, 활택제, 활주제, 착색제로부터 선택된 부형제를 더 포함하는 것인 조성물.
청구항 9에 있어서, 상기 부형제는 포스파티드, 레시틴, 소듐 라우릴 술페이트, 소르비탄 에스테르, 수크로스 팔미테이트, 소듐 라우릴사르코시네이트, 콜산(cholic acid), 폴록사머, 시클로덱스트린, 전분, 전분글리콜산나트륨, 크로스카르멜로스, 가교 폴리비닐피롤리돈, 폴리올, 미정질 셀룰로스, 이염기 칼슘 포스페이트, 칼슘 및 마그네슘 염으로부터 선택된 것인 조성물.
청구항 1 내지 10 중 어느 한 항에 있어서, 과민성(irritable) 대장 증후군(IBS) 또는 과민성(irritable) 대장 질환의 치료에 사용하기 위한 것인 조성물.
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