KR102290258B1 - 플렉서블 바이오 센서 및 이의 제조 방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은, 기판, 기판 상의 복수의 필라 (pillar) 로 이루어진 제1 전극, 기판 상의 제1 전극과 적어도 일부가 일정한 거리로 이격되고 제1 전극과 대극을 형성하는 제2 전극, 및 표적 물질에 대한 특이적 바이오 리셉터를 포함하는 바이오 센서 및 이의 제조 방법을 제공한다.

Description

플렉서블 바이오 센서 및 이의 제조 방법{FLEXIBLE BIOSENSOR AND METHOD FOR MANUFACTURING THEREOF}
본 발명은 플렉서블 바이오 센서 및 이의 제조 방법에 관한 것으로, 보다 구체적으로 표적 물질을 검출하여 표적 물질에 대한 정성 및 정량 분석이 가능한 플렉서블 바이오 센서 및 이의 제조 방법에 관한 것이다.
인간의 질병 증세 및 진행, 나아가 식품의 컨디션에 대한 예측을 가능하게 하는, 호르몬, 단백질, 그리고 병원균과 같은 표적 물질들은 항원-항체 반응을 이용한 면역 분석법에 의해 분석될 수 있다. 한편, 면역 분석법에 기초한 표적 물질의 분석은 대게 특별한 기기가 갖추어진 임상 실험실에서 수행되어 왔다. 그러나, 최근 병원이나 응급실의 의료 현장에서의 검사, 그리고 가정에서 자가 진단의 필요성이 증가함에 따라, 전문지식이나 복잡한 과정이 요구되지 않고 분석 시간이 짧은 면역 분석 플랫폼에 대한 개발이 지속적으로 요구되어 왔다.
이를 해결하기 위한 방안으로 전기 화학적 분석에 의해 표적 물질에 대한 빠르고 정확한 분석이 가능한 바이오 센서가 등장하였다. 보다 구체적으로, 바이오 센서에 기초한 전기 화학적 분석법은, 바이오 센서 내에 구비된 전극과 분석 시료와의 접촉에 따른 산화 환원 반응에 의해 생성된 전류를 분석함으로써, 분석 시료 내의 표적 물질에 대한 정성 및 정량 분석이 가능할 수 있다.
한편, 바이오 센서의 전극 재료는 전기적 특성이 우수하고 외부환경에 변함이 없는 금속류 (예를 들면, 금, 백금, 팔라듐 등) 이 이용될 수 있다. 이러한 재질의 전극은, 재료의 특징을 유지하면서 원가 경쟁력을 가지는 스퍼터링이나 전기도금 방식을 통해 얇은 박막 전극 형태로 제작될 수 있다.
한편, 상기와 같은 구조의 바이오 센서는, 전극의 두께가 얇기 때문에 전류량 측정을 위한 측정기와의 결합 과정 중에 스크레치가 나거나 접속시 단락 현상이 빈번하게 발생할 수 있다. 이에, 표적 물질에 대한 정확한 정량 분석이 어려울 수 있다.
따라서, 종래의 문제점들을 해결할 수 있는, 전기 화학적 분석이 가능한 바이오 센서의 개발이 지속적으로 요구되고 있는 실정이다.
발명의 배경이 되는 기술은 본 발명에 대한 이해를 보다 용이하게 하기 위해 작성되었다. 발명의 배경이 되는 기술에 기재된 사항들이 선행기술로 존재한다고 인정하는 것으로 이해되어서는 안 된다.
한편, 본 발명의 발명자들은, 상기와 같은 문제점을 해결하기 위한 방안으로 나노 기술에 주목하였다.
보다 구체적으로, 본 발명의 발명자들은, 나노 기술이 바이오 센서 플랫폼에 적용될 경우, 가볍고 휴대가 가능함에 따라, 미생물, 단백질, 독소 및 핵산과 같은 특정 표적 물질에 대한 POCT (point-of-care testing) 가 실현될 수 있음에 주목하였다.
특히, 본 발명의 발명자들은, 우수한 화학적 안정성, 강한 기계적 안정성, 기능성과 함께 유연성을 갖는 폴리머에 주목하였고, 이러한 성질의 폴리머를 바이오 센서에 적용할 경우 플렉서블한 전기 화학적 바이오 센서가 구축될 수 있음을 인지할 수 있었다.
그 결과 본 발명의 발명자들은, 종래의 바이오 센서보다, 우수한 화학적 안정성을 갖고 기계적 물성이 증가된, 나노 기술에 기초한 전기 화학적 바이오 센서를 개발하기에 이르렀다.
이때, 본 발명의 발명자들은 바이오 센서 플랫폼에 나노 사이즈의 복수의 필라로 이루어진 어레이를 더욱 적용하고자 하였다.
보다 구체적으로, 본 발명의 발명자들, 폴리머 블렌드와 함께 포토- 소프트 리소그래피 (photo-soft lithography) 기술을 이용하여 나노 필레 어레이를 갖는 바이오 센서를 개발할 수 있었다.
본 발명의 바이오 센서 플랫폼은 상기와 같은 구조적 특징에 의해, 평평한 어레이를 갖는 바이오 센서보다 향상된 유연성을 제공하고, 핸들링이 용이할 수 있다.
나아가, 본 발명의 발명자들은, 나노 필라 어레이에 전도층을 증착시키고, 표적 물질에 대한 바이오 리셉터 (bioreceptor), 예를 들어 표적 물질 특이적 항체, 앱타머 등을 배치하여 분석 시료와 반응하는 제1 전극, 및 제1 전극과 대극을 형성하는 제2 전극을 갖도록 바이오 센서를 구성하였다.
그 결과, 본 발명의 발명자들은, 넓은 표면적과 종횡비를 갖는 필라 구조의 바이오 센서에 의해, 표적 물질에 대한 반응성이 증가되고 민감도 높은 정량 분석이 가능한 것을 확인할 수 있었다.
특히, 본 발명의 발명자들은, 상기와 같은 구조적 특징에 의해 전기 화학적 성능이 우수한 본 발명의 바이오 센서가 소량의 분석 시료에 대하여 민감도 높은 정성 및 정량 분석 결과를 제공하는 것을 확인할 수 있었다.
나아가, 본 발명의 발명자들은, 본 발명의 바이오 센서에 대하여, 우수한 표적 유전자 (보다 구체적으로, 병원균에 대한 유전자) 검출능과 함께 높은 검출의 재현성을 확인하였다. 이에, 본 발명의 발명자들은, 본 발명의 바이오 센서가 POCT를 위한 유전자 바이오 센서로서 우수한 가능성을 가질 수 있음을 더욱 확인할 수 있었다.
따라서, 본 발명이 해결하고자 하는 과제는, 플렉서블 기판 상에 제1 전극 및 제2 전극이 형성되어 유연성을 갖고, 표적 물질에 대하여 높은 민감도 및 정확도로 전기 화학적 정량 분석이 가능한 바이오 센서 및 이의 제조 방법을 제공하는 것이다.
본 발명이 해결하고자 하는 다른 과제는, 표적 물질을 포함하는 분석 시료 및, 표적 물질과 특이적으로 결합하는 항체를 혼합하고, 혼합물을 바이오 센서의 제1 전극 상에 배치하고, 제1 전극 및 제2 전극의 전위차를 측정하여 표적 물질에 대한 정량 분석하도록 구성된, 표적 물질의 정량 분석 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 과제들은 이상에서 언급한 과제들로 제한되지 않으며, 언급되지 않은 또 다른 과제들은 아래의 기재로부터 당업자에게 명확하게 이해될 수 있을 것이다.
전술한 바와 같은 과제를 해결하기 위하여 본 발명의 일 실시예에 따른 기판을 포함하는 바이오 센서가 제공된다.
이때, 본 발명의 바이오 센서는, 기판, 상기 기판 상의 복수의 필라 (pillar) 로 이루어진 제1 전극, 기판 상의 제1 전극과 적어도 일부가 일정한 거리로 이격되고, 제1 전극과 대극을 형성하는 제2 전극, 및 표적 물질에 대한 특이적 바이오 리셉터를 포함한다.
본 발명의 특징에 따르면, 제1 전극은, 필라 형상의 폴리머 구조물, 폴리머 구조물 상에 형성된 중간층 및 중간층 상에 형성된 도전층을 포함할 수 있다. 이때, 바이오 리셉터는 도전층상에 배치될 수 있다.
본 발명의 다른 특징에 따르면, 도전층은, Au, Ni, Zn, Pd, Ag, Cd, Pt, Ga 및 In 중 적어도 하나로 이루어지고, 중간층은, Ti, V, Cr, Sc, Nb, Mo 및 W 중 적어도 하나로 이루어질 수 있다. 나아가, 폴리머 구조물은, PU (Poly urethane), PDMS (Polydimethylsiloxane), NOA (Noland Optical Adhesive), Epoxy, PET (Polyethylene terephthalate), PMMA (Poly(methyl methacrylate)), PI (Polyimide), PS (Polystyrene), PEN (Polyethylene naphthalate), PC (Polycarbonate) 중 적어도 하나로 이루어질 수 있다.
본 발명의 또 다른 특징에 따르면, 본 발명의 바이오 센서는, 기판 상의 반쪽 전지 반응층이 배치되고 제1 전극과 적어도 일부가 일정한 거리로 이격된 제3 전극을 더 포함할 수 있다. 이때, 제1 전극은, 제2 전극 및 제3 전극 사이에 형성될 수 있다.
본 발명의 또 다른 특징에 따르면, 반쪽 전지 반응층은, Au, Ag, Ag/AgCl, Hg2SO4, Ag/Ag+, Hg/Hg2SO4, RE-6H, Hg/HgO, Hg/Hg2Cl2, Ag/Ag2SO4, Cu/CuSO4, KCl 포화된 칼로멜 반전지(SCE) 및 염다리 (Salt bridge) 백금 중 적어도 하나로 이루어질 수 있다.
본 발명의 또 다른 특징에 따르면, 바이오 리셉터는, 필라의 측면에 형성될 수 있다.
본 발명의 또 다른 특징에 따르면, 바이오 리셉터는, 필라 사이의 기판 상에 형성될 수 있다.
본 발명의 또 다른 특징에 따르면, 필라의 직경은, 400 nm 내지 600 nm이고, 상기 필라의 높이는, 1300 내지 1700 nm일 수 있다.
본 발명의 또 다른 특징에 따르면, 필라는, 100 nm 내지 700nm의 간격으로 배치될 수 있다.
본 발명의 또 다른 특징에 따르면, 필라는, 제2 전극 상에 더 배치될 수 있다.
본 발명의 또 다른 특징에 따르면, 제1 전극 및 제2 전극의 일부에 각각 연결되어, 전위차를 측정하도록 구성된 전위 측정부를 더 포함할 수 있다.
본 발명의 또 다른 특징에 따르면, 전위 측정부와 연결되어 표적 물질의 양을 출력하도록 구성된 출력부를 더 포함할 수 있다.
본 발명의 또 다른 특징에 따르면, 본 발명의 바이오 센서는, 표적 물질의 농도가 0.1 내지 1.0 ng/ml일 경우, 50 내지 200 μΑ의 전류량을 검출할 수 있다.
본 발명의 또 다른 특징에 따르면, 본 발명의 바이오 센서는, 동일한 표적 물질의 농도에서, 기판 상에 필러가 형성되지 않은 평판 전극에 비하여 2 배 내지 12 배 높은 민감도를 가질 수 있다.
전술한 바와 같은 과제를 해결하기 위하여 본 발명의 일 실시예에 따른 기판을 포함하는 바이오 센서의 제조 방법이 제공된다.
본 방법은, 기판 상에 복수의 필라를 형성하는 단계, 기판의 적어도 일부면을 마스킹하도록 구성된 마스크 (mask) 를 이용하여 필라 상에 도전성 물질을 증착하여 제1 전극을 형성하는 단계, 마스크를 이용하여 제1 전극과 적어도 일부가 일정한 거리로 이격된 기판 상에 도전성 물질을 증착하여 제2 전극을 형성하는 단계, 및 제1 전극 상에 표적 물질에 대한 바이오 리셉터를 고정하는 단계를 포함한다.
본 발명의 특징에 따르면, 제1 전극을 형성하는 단계는, 마스크를 이용하여 필라 형상의 구조물 이외의 영역을 마스킹하는 단계, 중간 물질을 증착하여 필라 형상의 구조물 상에 중간층을 형성하는 단계, 및 도전성 물질을 증착하여 중간층 상에 도전층을 형성하는 단계를 포함하고, 바이오 리셉터를 고정하는 단계는 바이오 리셉터를 포함하는 용액을 상기 도전층 상에 도포하는 단계를 포함할 수 있다.
본 발명의 다른 특징에 따르면, 본 발명의 바이오 센서 제조 방법은 마스크를 이용하여 제1 전극과 적어도 일부가 일정한 거리로 이격된 기판 상에 반쪽 전지 반응성 물질을 증착하여 제3 전극을 형성하는 단계를 더 포함할 수 있다. 이때 제1 전극은, 제2 전극 및 제3 전극 사이에 형성될 수 있다.
본 발명의 또 다른 특징에 따르면, 바이오 리셉터는, 필라의 측면 또는 필라 사이의 기판 상에 바이오 리셉터를 고정하는 단계를 포함할 수 있다.
본 발명의 또 다른 특징에 따르면, 필라의 직경은 400 nm 내지 600 nm이고, 필라의 높이는 1300 내지 1700 nm일 수 있다.
본 발명의 또 다른 특징에 따르면, 기판 필라는 100 nm 내지 700nm의 간격으로 형성될 수 있다.
전술한 바와 같은 과제를 해결하기 위하여 본 발명의 일 실시예에 따른 기판을 포함하는 표적 물질의 정량 분석 방법이 제공된다.
상기 정량 분석 방법은, 반응물을 획득하도록, 표적 물질을 포함하는 분석 시료 및, 상기 표적 물질과 특이적으로 결합하는 표지 바이오 리셉터를 혼합하는 단계, 반응물을 바이오 센서의 제1 전극 상에 배치하는 단계, 센서의 제1 전극 및 제2 전극의 전위차를 측정하는 단계, 및 상기 전위차에 기초하여 상기 표적 물질의 양을 결정하는 단계를 포함한다.
본 발명은, 도전층에서 금의 고유한 취성으로 인해, 기계적 응력 또는 가혹한 화학적 조건 하에서 기판으로부터의 불안전한 접착 또는 박리와 같은 문제를 갖는 종래의 바이오 센서가 갖는 문제점을 해결할 수 있는 효과가 있다.
보다 구체적으로, 본 발명은 기판, 특히 필라 형상의 플렉서블 기판 상에 형성된 두 개의 전극으로 구성된 바이오 센서를 제공함으로써, 종래의 바이오 센서보다 기계적 물성이 향상되고, 유연성이 증가될 수 있다.
이에, 본 발명은, 웨어러블 센서로서 적합할 수 있음에 따라, 바이오 센서의 적용 범위 확장에 기여할 수 있다.
또한, 본 발명은, 표적 물질에 대하여 특이적으로 결합하는 바이오 리셉터와의 반응 면적이 높은, 필라 구조의 작업 전극을 포함하는 바이오 센서를 제공함으로써, 소량으로 존재하는 분석 시료에 대하여 높은 민감도 및 정확도로 정량 분석을 제공할 수 있는 효과가 있다.
특히, 본 발명은 소량으로 존재하는 땀, 타액, 소변, 혈액, 혈장, 혈청, 눈물, 고름, 위액, 장액, 안구액, 복강액, 질액, 뇌척수액 및 체강액과 같은 체액 내의 표적 물질에 대하여 높은 민감도 및 정확도로 정량 분석을 수행할 수 있는 효과가 있다.
이에, 본 발명은 헬스케어 및 진단 응용 분야에 적용되어 질환 및 건강 상태와 연관된 다양한 임상적 정보를 제공할 수 있고, 농업 분야, 수질 측정과 같은 환경 분야에 있어서도 다양한 정보를 제공할 수 있는 효과가 있다.
본 발명에 따른 효과는 이상에서 예시된 내용에 의해 제한되지 않으며, 더욱 다양한 효과들이 본 명세서 내에 포함되어 있다.
도 1a 및 1b는 본 발명의 다양한 실시예에 따른 바이오 센서의 구조를 예시적으로 도시한 것이다.
도 1c 내지 1e는 본 발명의 다양한 실시예에 따른 바이오 센서의 제1 전극의 구조를 예시적으로 도시한 것이다.
도 1f는 본 발명의 일 실시예에 따른 바이오 센서의 성질을 도시한 것이다.
도 2a 및 2b는 본 발명의 일 실시예에 따른 바이오 센서의 제조 방법의 절차를 예시적으로 도시한 것이다.
도 3a 및 3b는 본 발명의 일 실시예에 따른 바이오 센서에 기초한 표적 물질의 정량 분석 방법의 절차를 예시적으로 도시한 것이다.
도 4a 내지 4d는 본 발명의 일 실시예에 따른 바이오 센서에 대한 균주의 농도에 따른 전기 화학적 변화를 도시한 것이다.
도 5는 본 발명의 다양한 실시예에 따른 바이오 센서에 기초한, ß아밀로이드 (amyoid) 의 농도 측정 결과를 도시한 것이다.
도 6a 내지 6c는 본 발명의 다양한 실시예에 따른 바이오 센서 및 종래의 바이오 센서에 기초한 인슐린 농도 측정 결과를 비교하여 도시한 것이다.
발명의 이점, 그리고 그것들을 달성하는 방법은 첨부되는 도면과 함께 상세하게 후술되어 있는 실시예들을 참조하면 명확해질 것이다. 그러나 본 발명은 이하에서 개시되는 실시예들에 한정되는 것이 아니라 서로 다른 다양한 형태로 구현될 것이며, 단지 본 실시예들은 본 발명의 개시가 완전하도록 하며, 본 발명이 속하는 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자에게 발명의 범주를 완전하게 알려주기 위해 제공되는 것이며, 본 발명은 청구항의 범주에 의해 정의될 뿐이다.
본 발명의 실시예를 설명하기 위한 도면에 개시된 형상, 크기, 비율, 각도, 개수 등은 예시적인 것이므로 본 발명이 도시된 사항에 한정되는 것은 아니다. 또한, 본 발명을 설명함에 있어서, 관련된 공지 기술에 대한 구체적인 설명이 본 발명의 요지를 불필요하게 흐릴 수 있다고 판단되는 경우 그 상세한 설명은 생략한다. 본 명세서 상에서 언급된 '포함한다', '갖는다', '이루어진다' 등이 사용되는 경우, '~만'이 사용되지 않는 이상 다른 부분이 추가될 수 있다. 구성요소를 단수로 표현한 경우에 특별히 명시적인 기재 사항이 없는 한 복수를 포함하는 경우를 포함한다.
구성요소를 해석함에 있어서, 별도의 명시적 기재가 없더라도 오차 범위를 포함하는 것으로 해석한다.
본 발명의 여러 실시예들의 각각 특징들이 부분적으로 또는 전체적으로 서로 결합 또는 조합 가능하며, 당업자가 충분히 이해할 수 있듯이 기술적으로 다양한 연동 및 구동이 가능하며, 각 실시예들이 서로에 대하여 독립적으로 실시 가능할 수도 있고 연관 관계로 함께 실시 가능할 수도 있다.
본 명세서의 해석의 명확함을 위해, 이하에서는 본 명세서에서 사용되는 용어들을 정의하기로 한다.
본 발명의 일 실시예에 따른 바이오 센서는, 기판 상의, 복수의 필라 (pillar) 로 이루어진 제1 전극, 제1 전극과 적어도 일부가 일정한 거리로 이격되고 제1 전극과 대극을 형성하는 제2 전극, 및 표적 물질에 대하여 특이적으로 결합하는 바이오 리셉터를 포함한다.
본 명세서에서 사용되는 용어, "바이오 센서"는 표적 물질과 바이오 센서 상에 배치된 전극과의 산화 환원 반응에 따른 전위를 측정하여 표적 물질에 대한 정성 및 정량 분석이 가능 전기 화학적 바이오 센서일 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 용어, "필라"는 기판 상에 형성된 나노 사이즈의 구조체의 폴리머일 수 있다. 이때, "필라"는 본원 명세서 내에서 "나노 필라 어레이", "필라 형상의 폴리머 구조물"과 동일한 의미로 해석될 수 있다.
한편, 필라는, 폴리우레탄 (PU (Poly urethane), PDMS (Polydimethylsiloxane), NOA (Noland Optical Adhesive), Epoxy, PET (Polyethylene terephthalate), PMMA (Poly(methyl methacrylate)), PI (Polyimide), PS (Polystyrene), PEN (Polyethylene naphthalate), PC (Polycarbonate), 및 이들의 조합 중 적어도 하나로 이루어질 수 있다.
본 발명의 특징에 따르면, 필라는 PU와 상품명 NOA 68과 같은 NOA계 접착제의 블렌드 (PUNO) 로 이루어질 수도 있다. 이때, 블렌드 중 PU 및 NOA계 접착제 각각의 함량은, 20 내지 80 중량 %, 바람직하게 30 내지 70 중량%, 보다 바람직하게 40 내지 60 중량%일 수 있다.
그러나, 필라는 이에 제한되는 것은 아니며, 유연성을 갖는 한 보다 다양한 고분자로 이루어질 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 용어, "제1 전극"은 바이오 센서 상에서 표적 물질 또는 표적 물질을 포함하는 분석 시료와의 반응에 의해 산화 또는 환원을 하는, 작업 전극 (working electrode) 을 의미할 수 있다.
이때, 제1 전극 상에는 표적 물질에 특이적으로 결합하는 바이오 리셉터가 배치될 수 있다. 예를 들어, 제1 전극 상에, 도전층이 증착된 필라가 배치되고, 상기 필라에 항체, 항원, 앱타머 등의 바이오 리셉터가 배치될 수 있다.
나아가, 제1 전극 상에는 표적 물질과의 반응하여 전기 화학적 신호를 유도하는 물질이 더욱 배치될 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 용어, "제2 전극"은 바이오 센서 상에서 제1 전극과 대향하는, 대 전극 (counter electrode) 을 의미할 수 있다. 예를 들어, 표적 물질과의 반응에 의해 제1 전극에서 산화가 일어난다면, 제2 전극에서 환원이 일어날 수 있다.
본 발명의 특징에 따르면, 제2 전극 상에는 도전층이 증착된 필라가 배치될 수도 있다.
본 명세서에서 사용되는 용어, "제3 전극"은 표적 물질과의 접촉에도 전위가 안정하며 재현성이 높은 반쪽 전지 반응성 물질로 구성된, 기준 전극 (reference electrode) 을 의미할 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 용어, "기판"은, 상기 전극들이 형성되어 있는 판을 의미할 수 있다. 본원 명세서 내에 개시된 기판은, 플렉서블 기판일 수 있다.
예를 들어, 기판은, 폴리우레탄 (Poly urethane, PU) 계, 폴리디메틸실록산 (Polydimethylsiloxane, PDMS) 계, NOA (Noland Optical Adhesive) 계, 에폭시 (Epoxy) 계, 폴리에틸렌 테리프탈레이트 (polyethyleneterephthalate, PET), 폴리메틸메타크릴레이트 (poly(methyl methacrylate), PMMA), 폴리이미드 (polyimide, PI), 폴리스타이렌 (polystyrene, PS), 폴리에틸렌나프탈레이트 (polyethylenenaphthalate, PEN) 및 폴리카보네이트 (polycarbonate, PC) 중 적어도 하나로 이루어질 수 있다.
이때, 기판 상에 형성된 복수의 필라들은, 기판과 동일한 소재로 이루어질 수 있어, 본 발명의 바이오 센서는 평평한 플랫 형태의 센서보다 유연성이 높을 수 있다.
그러나, 기판의 소재는 이에 제한되는 것이 아니며, 표적 물질과의 반응에 따른 전위차가 발생하는 전극들이 배치되고, 유연성을 제공하는한, 다양한 소재로 이루어질 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 용어, "도전층"은 도전성 물질로 구성된 레이어를 의미할 수 있다. 이때, 본원 명세서 내에서 도전층은 Ni, Zn, Pd, Ag, Cd, Pt, Ga, In 및 Au 중 적어도 하나로 이루어질 수 있다. 바람직하게, 도전층은, 내산화성 및 내 부식성을 갖고, 비활성 표면을 제공할 수 있고, 전기도전성 및 열 도전성이 좋고, 광 사도 (optical reflectivity) 가 높으며, 평활한 표면을 제공할 수 있는 Au일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 특징에 따르면, 바이오 센서 상에서 제1 전극 및 제2 전극은 필라 형상의 폴리머 구조물에 도전층이 증착되어 전류가 흐르도록 구성될 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 용어, "중간층 (intermediate layer)"은 필라 형상의 폴리머 구조물과 도전층 사이에 배치된 층일 수 있다. 보다 구체적으로, 중간층은 필라 형상의 폴리머 구조물의 표면에서 극성 원자와 화학적 결합을 형성할 수 있음에 따라, 상면의 도전층과 하면의 구조물이 견고하게 부착될 수 있도록 구성될 수 있다. 한편, 중간 층은, Ti, V, Cr, Sc, Nb, Mo 및 W 중 적어도 하나로 이루어질 수 있다.
본 발명의 특징에 따르면, 바이오 센서 상에서 제1 전극 및 제2 전극은 필라 형상의 폴리머 구조물에, 중간층이 형성되고, 중간층 상에 도전층이 증착되어 전류가 흐르도록 구성될 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 용어, "반쪽 전지 반응층"은 표적 물질과의 접촉에도 일정한 전위를 갖는 안정적인 물질로 이루어진 층일 수 있다. 보다 구체적으로, 반쪽 전지 반응층은 Ag/AgCl, Ag, Hg2SO4, Ag/Ag+, Hg/Hg2SO4, RE-6H, Hg/HgO, Hg/Hg2Cl2, Ag/Ag2SO4, Cu/CuSO4, KCl 포화된 칼로멜 반전지 (SCE) 및 염다리 백금의 전위차가 미리 알려진 물질로 이루어질 수 있다.
본 발명의 특징에 따르면, 제3 전극 상에는 반쪽 전지 반응층이 형성될 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 용어, "마스크"는 불필요한 부분은 가리고 필요한 부분만을 노출하기 위한 판을 의미할 수 있다.
본원 명세서 내에서 마스크는, 제1 전극, 제2 전극 및 제3 전극 각각의 모양, 크기, 간격에 대하여 미리 결정된 복수의 마크스를 포함할 수 있다.
이에, 제1 전극, 제2 전극 및 제3 전극은, 미리 결정된 복수의 마크스에 의해 기판 상에 형성될 수 있다.
예를 들어, 특정 영역을 마스킹 하도록 구성되고, 모양 및 크기가 미리 결정된 마스크를 기판에 배치한 후, 도전성 물질을 증착함으로써 기판 위의 필라가 존재하는 영역에만 도전층이 증착될 수 있다. 즉, 상기와 같은 방법에 의해 기판 상의 필라, 필라 상의 도전층이 형성된 제1 전극이 형성될 수 있다.
나아가, 형성된 제1 전극을 마스킹 하도록 구성되고, 제1 전극과 적어도 일부가 일정한 거리로 이격된 영역이 오픈된 마스크를 기판에 배치한 후, 도전성 물질을 증착함으로써 제2 전극이 기판 상에 형성될 수 있다.
나아가, 제1 전극 및 제2 전극을 마스킹 하도록 구성되고, 제2 전극과 일부가 일정한 거리로 이격된 영역이 오픈된 마스크를 기판에 배치한 후 반쪽 전지 반응성 물질을 증착함으로써 제3 전극이 기판 상에 형성될 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 용어, "전위 측정부"는 제1 전극 및 제2 전극의 일단에 각각 연결되어 전위차를 측정하도록 구성된 유닛 (unit) 일 수 있다. 이러한 전위 측정부는, 제1 전극 및 제2 전극의 전위차를 측정하도록, 표적 물질을 포함하는 분석 시료와 반응하는 단과 상이한 단에 연결될 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 용어, "출력부"는 전위차를 기초로 표적 물질의 양 (또는 농도) 를 변환해주도록 구성된 유닛일 수 있다. 이때, 출력부는 전위 측정부와 연결될 수 있어, 전위 측정부에 측정된 분석 시료의 전위차에 기초하여 표적 물질의 농도, 즉 정량 분석 값을 제공하도록 구성될 수 있다.
보다 구체적으로, 출력부는 액정 표시 장치, 유기 발광 표시 장치 등을 포함하는 표시 장치일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니며 표적 물질에 대한 정량 분석 결과를 제공하는 한, 다양한 형태로 제공될 수 있다. 이때, 출력부는, 분석 시료의 전기 화학 반응에 따른 전위차를 농도 값으로 변환하도록 구성된 프로세서를 더 포함할 수도 있다.
이하에서는, 도 1a 내지 1f를 참조하여, 본 발명의 다양한 실시예에 따른 바이오 센서의 구조 및 특징에 대하여 구체적으로 설명한다. 도 1a 및 1b는 본 발명의 다양한 실시예에 따른 바이오 센서의 구조를 예시적으로 도시한 것이다. 도 1c 내지 1e는 본 발명의 다양한 실시예에 따른 바이오 센서의 제1 전극의 구조를 예시적으로 도시한 것이다. 도 1f는 본 발명의 일 실시예에 따른 바이오 센서의 성질을 도시한 것이다.
도 1a를 참조하면, 바이오 센서 (100) 는, 기판 상에 형성된 제1 전극 (110) 및 제2 전극 (120) 의 두 개의 전극 (110, 120) 으로 구성된다. 이때, 제1 전극 (110) 및 제2 전극 (120) 의 타단에는, 상기 전극 각각에 대하여 연장된 도전성 물질인, 도전성 연장층 (112, 122) 이 더 배치될 수 있다. 나아가, 제1 전극 (110) 및 제2 전극 (120) 은 도전층(130) 과 동일한 물질층이 배치될 수 있다. 예를 들어, 제1 전극 (110) 및 제2 전극 (120) 상에는 Ni, Zn, Pd, Ag, Cd, Pt, Ga, In 및 Au 중 적어도 하나로 이루어진 도전층이 배치될 수 있으나 이에 제한되는 것은 아니다.
한편, 제2 전극 (120) 은 기판 상에 제1 전극 (110) 과 일부가 일정한 거리로 이격되어 존재할 수 있다. 나아가, 제1 전극 (110) 은 원형의 형태를 갖고, 제2 전극 (120) 은 제1 전극 (110) 의 일부 영역을 감싸도록 반원의 형태를 가질 수 있다. 그러나, 1 전극 (110) 및 제2 전극 (120) 의 배치 형태, 및 이들 전극 각각의 모양은 이에 제한되는 것이 아니다. 특히, 제1 전극 (110) 및 제2 전극 (120) 이 일정한 거리를 유지하고, 분석 시료 내의 표적 물질과의 반응에 따른 전위차를 갖는 한 다양한 모양으로 기판 상에 존재할 수 있다.
도 1b를 참조하면, 바이오 센서 (100') 는, 기준 전극이 되는 제3 전극 (130) 을 더욱 포함할 수 있다. 이때, 제3 전극 (130) 상에는, 전류의 측정이 용이하도록 타단에 연장된 도전성 연장층 (132) 이 더욱 배치될 수 있다.
한편, 제3 전극 (130) 상에는, 상기 제1 전극 (110), 제2 전극 (120) 을 이루는 도전층과 상이한 반쪽 전지 반응층이 배치될 수 있다. 예를 들어, 제3 전극 (130) 상에는 Ag/AgCl, Ag, Hg2SO4, Ag/Ag+, Hg/Hg2SO4, RE-6H, Hg/HgO, Hg/Hg2Cl2, Ag/Ag2SO4, Cu/CuSO4, KCl 포화된 칼로멜 반전지 (SCE) 및 염다리 백금 중 적어도 하나로 이루어진 반쪽 전지 반응층이 배치될 수 있다.
이에, 사용자는 바이오 센서 (100') 의 제1 전극 (110) 과 표적 물질의 반응에 따라 발생하는 전기 화학적 신호와 제3 전극 (130) 의 전위차를 측정함으로써, 표적 물질에 대한 양을 도출할 수 있다.
한편, 본 발명의 특징에 따르면 바이오 센서의 제1 전극은 복수의 필라로 이루어질 수 있다.
보다 구체적으로, 도 1c의 (a)를 참조하면, 바이오 센서 (100) 의 제1 전극 (110) 은, 나노 사이즈의 복수의 필라 (114) 로 이루어질 수 있다. 이때, 도 1c의 (b) 및 (c)를 더욱 참조하면 필라 (114) 의 표면은, 도전층 예를 들어 Au가 증착된 도전층으로 이루어질 수 있다.
이때, 필라 (114) 의 직경은 400 nm 내지 600 nm이고, 필라 (114) 의 높이는 1300 내지 1700 nm일 수 있다. 나아가, 필라 (114) 는 100 nm 내지 700nm의 간격으로 배치될 수 있다. 나아가, 필라의 종횡비는 1:3일 수 있다. 그러나, 필라 (114) 의 크기 및 이의 배치 간격은 전술한 것에 제한되는 것은 아니다.
예를 들어, 필라 (114) 의 직경은, 100 nm 내지 1000 nm일 수 있다. 나아가, 필라 (114) 의 높이는 200 nm 내지 2000 nm일 수 있다. 또한, 필라 (114) 간 간격은 500 nm 내지 2000 nm으로 기판 상에 배치될 수 있다.
본 발명의 다른 특징에 따르면, 표적 물질에 대한 바이오 리셉터는 바이오 센서의 제1 전극 상의 필라에 배치될 수 있다.
보다 구체적으로, 도 1d를 참조하면, 표적 물질에 대한 바이오 리셉터 (116) 는, 필라 (114) 상에 또는, 필라 (114) 가 형성된 기판 상에 배치될 수 있다. 즉, 본 발명의 바이오 센서 (100) 상에는, 상기와 같은 구조적 특징에 따라, 플랫 형태의 바이오 센서보다 높은 농도의 바이오 리셉터 (116) 가 배치될 수 있어, 표적 물질에 대하여 민감도 높은 검출이 가능할 수 있다. 즉, 표적 물질과의 반응 면적이 넓어짐에 따라, 본 발명의 바이오 센서 (100) 는 소량의 표적 물질에 대하여 민감도 높은 정성 및 정량 분석 결과를 제공할 수 있다.
본 발명의 또 다른 특징에 따르면, 제1 전극 상에는, 복수의 물질층이 증착된 복수의 필라가 배치될 수 있다.
보다 구체적으로, 도 1e를 참조하면, 필라 (114) 는, 복수의 필라 형상의 폴리머 구조물 (114 a), 폴리머 구조물 (114 a) 의 표면에 배치된 중간층 (114 b), 중간층 (114 b) 의 표면에 배치된 도전층 (114 c) 으로 구성될 수 있다.
한편, 본 발명의 일 실시예에 따르면, 폴리머 구조물 (114 a) 은 폴리우레탄 (Poly urethane, PU) 계, 폴리디메틸실록산 (Polydimethylsiloxane, PDMS) 계, NOA (Noland Optical Adhesive) 계, 에폭시 (Epoxy) 계, 폴리에틸렌 테리프탈레이트 (polyethyleneterephthalate, PET), 폴리메틸메타크릴레이트 (poly(methyl methacrylate), PMMA), 폴리이미드 (polyimide, PI), 폴리스타이렌 (polystyrene, PS), 폴리에틸렌나프탈레이트 (polyethylenenaphthalate, PEN) 및 폴리카보네이트 (polycarbonate, PC) 중 적어도 하나로 이루어질 수 있다.
본 발명의 다른 실시예에 따르면, 중간층 (114 b) 는 Ti, V, Cr, Sc, Nb, Mo 및 W 중 적어도 하나로 이루어질 수 있고, 도전층 (114 c) 는 Au, Ni, Zn, Pd, Ag, Cd, Pt, Ga 및 In 중 적어도 하나로 이루어질 수 있다. 그러나, 이에 제한되는 것은 아니다.
상기와 같은 구조적 특징에 의해, 본 발명의 다양한 실시예에 따른 바이오 센서 (100, 100') 는 편평한 어레이를 갖는 바이오 센서보다 향상된 유연성을 제공하고, 핸들링이 용이할 수 있다. 나아가, 표적 물질에 대하여 높은 민감도 및 정확도로 전기 화학적 정량 분석이 가능할 수 있다.
보다 구체적으로, 도 1f (a)를 참조하면, 본 발명의 바이오 센서는 전술한 구조적 특징에 의해, 구부림 (bending) 및 휘어짐 (twisting) 에도 전극의 손상이 최소화되는 유연성을 가질 수 있다. 나아가, 도 1f (b) 를 참조하면, 본 발명의 바이오 센서는 USB 연결되어 전기화학적 분석이 가능한 형태를 가질 수도 있다.
이에, 본 발명의 바이오 센서는, 웨어러블 디바이스에 적용가능할 정도의 유연성을 제공할뿐만 아니라, 저비용 생산이 가능하며, 다양한 응용이 가능하여 대량 신속처리 (high throughput) 프로세스를 가질 수 있다.
이하에서는, 도 2a 및 2b를 참조하여, 본 발명의 일 실시예에 따른 바이오 센서의 제조 방법의 절차를 구체적으로 설명한다.
도 2a 및 2b는 본 발명의 일 실시예에 따른 바이오 센서의 제조 방법의 절차를 도시한 것이다.
도 2a를 참조하면, 바이오 센서의 제조 방법은, 먼저 기판 상에 복수의 필라를 형성한다 (S210). 그 다음, 마스크를 이용하여 필라 상에 도전성 물질을 증착하여 제1 전극을 형성한다 (S220). 그 다음, 마스크를 이용하여 기판 상에 제1 전극과 적어도 일부가 일정한 거리로 이격되도록 도전성 물질을 증착하여 제2 전극을 형성한다 (S230). 마지막으로, 제1 전극 상에 표적 물질에 대한 바이오 리셉터를 고정한다 (S240).
보다 구체적으로, 복수의 필라를 형성하는 단계 (S210) 에서, 복수의 필라는, 미리 결정된 필라의 규격과 동일한 크기를 갖는 홀이 형성된 마스터 몰드를 이용하여 기판 상에 형성될 수 있다.
예를 들어, 포토리소그래피, 이온 밀링, e-beam 리소그래피 등과 같은 당업계에 공지된 가고 기술에 의해 필라 구조물과 대응되는 형상의 홀이 마스터 몰드 상에 형성될 수 있다. 이때, 마스터 몰드의 홀의 직경은 약 100 내지 1000 nm일 수 있고, 홀의 깊이는 약 100 내지 2000 nm일 수 있고, 홀 간 간격은 100 내지 3500 nm일 수 있다. 획득된 마스터 몰드에 복수의 필라를 이루는 용액, 예를 들어 PU, PUNO (PU 및 NOA 68 블렌드 용액) 의 폴리머 용액을 도포하고 경화 단계를 거친 후, 마스터 몰드와 박리하게 되면 필라 형태의 폴리머 구조물인 복수의 필라가 기판 상에 형성될 수 있다.
한편, 복수의 필라 및 기판은 상기 제조 방법에 의해 일체형일 수 있으나, 이에 제한되는 것이 아니며, 복수의 필라는 보다 다양한 방법으로 기판 상에 형성될 수 있다. 예를 들어, 필라 형상의 구조물을 제작하는 과정에서, 폴리머 용액이 도포된 마스터 몰드 상에 PET 필름이 더욱 배치될 수 있고, 그 결과 PET 층 및 폴리머 층으로 이루어진 기판 상에 복수의 필라 형상의 폴리머 구조물이 형성된 바이오 센서를 획득할 수 있다.
본 발명의 특징에 따르면, 복수의 필라를 형성하는 단계 (S210) 에서, 복수의 필라는 400 nm 내지 600 nm의 직경, 1300 내지 1700 nm의 높이를 갖도록 설정될 수 있다.
본 발명의 다른 특징에 따르면, 복수의 필라를 형성하는 단계 (S210) 에서, 기판 상에 복수의 필라는 100 nm 내지 700 nm의 간격으로 형성될 수 있다.
그러나, 본 발명의 특징에 따르면, 복수의 필라를 형성하는 단계 (S210) 에서, 복수의 필라의 직경, 높이 및 간격은 전술한 것에 제한되지 않고 보다 다양한 범위로 설정될 수 있다.
예를 들어, 그러나, 본 발명의 특징에 따르면, 복수의 필라를 형성하는 단계 (S210) 에서, 복수의 필라의 직경은, 100 nm 내지 1000 nm로 제작될 수 있다. 나아가, 복수의 필라의 높이는 200 nm 내지 2000 nm로 제작될 수 있다. 또한, 복수의 필라 각각의 간격은 500 nm 내지 2000 nm를 갖도록 제작될 수 있다.
다음으로, 제1 전극을 형성하는 단계 (S220) 에서, 제1 전극이 기판 상에 형성될 수 있다.
본 발명의 특징에 따르면, 제1 전극을 형성하는 단계 (S220) 에서, 필라 형상의 구조물 이외의 영역에 대해서 마스크가 배치되고, 필라 형상의 구조물 상에 중간층이 증착되고, 중간층 상에 도전층이 형성될 수 있다.
한편, 제1 전극은 보다 다양한 방법에 의해 기판 상에 형성될 수 있다.
예를 들어, 도 2b를 참조하면, 제1 전극을 형성하는 단계 (S220) 에서, 기판 상에 형성된 필라 형태의 폴리머 구조물 (114 a) 상에 도전층이 증착되어 중간층 (114 b) 가 형성될 수 있다. 이때, 중간층 (114 b) 의 두께는 10 내지 30 nm일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 다음으로, 중간층 (114 b) 표면에 도전성 물질이 증착되어 도전층 (114 c) 가 형성될 수 있다. 이때, 도전층 (114 c) 의 두께는 50 내지 150 nm일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
다음으로, 제2 전극을 형성하는 단계 (S230) 에서, 기판 상에 제1 전극과 일정한 간격 이격된 영역에 제2 전극이 형성될 수 있다.
본 발명의 특징에 따르면, 제2 전극을 형성하는 단계 (S230) 에서, 제1 전극을 마스킹 하도록 구성되고, 제1 전극과 적어도 일부가 일정한 거리로 이격된 영역이 오픈된 마스크에 의해 제2 전극이 형성될 수 있다.
보다 구체적으로, 상기와 같은 구조의 마스크를 기판 상에 배치한 후 도전성 물질을 증착함으로써 제2 전극이 기판 상에 형성될 수 있다.
본 발명의 다른 특징에 따르면, 제2 전극을 형성하는 단계 (S230) 에서, 제1 전극과 적어도 일부가 일정한 거리로 이격된 영역에 형성된 복수의 필라 상에 도전성 물질이 처리됨으로써 제2 전극이 형성될 수 있다.
즉, 제2 전극 또한 도전층을 갖는 복수의 필라로 이루어질 수 있다.
본 발명의 다른 특징에 따르면, 제2 전극을 형성하는 단계 (S220) 에서, 기판 상에 복수의 필라 형태의 구조물이 형성되고, 필라 형태의 구조물 상에 중간층이 배치되고, 중간층 상에 도전층이 배치될 수도 있다.
즉, 제2 전극 또한 도전층이 배치된 복수의 필라로 이루어질 수 있다.
한편, 본 발명의 또 다른 특징에 따르면, 제3 전극이 기판 상에 더욱 형성될 수 있다.
제3 전극을 형성하는 단계에서, 제1 전극 및 제2 전극을 마스킹 하도록 구성되고, 제2 전극과 일부가 일정한 거리로 이격된 영역이 오픈된, 마스크에 의해 제3 전극이 형성될 수 있다.
보다 구체적으로, 상기 마스크를 기판 상에 배치한 후 반쪽 전지 반응성 물질을 증착함으로써 제3 전극이 기판 상에 형성될 수 있다. 이때, 1 전극은 제2 전극 및 제3 전극 사이에 형성될 수 있다.
마지막으로, 바이오 리셉터를 고정하는 단계 (S240) 에서, 복수의 필라 표면에 바이오 리셉터가 배치될 수 있다.
본 발명의 특징에 따르면, 바이오 리셉터를 고정하는 단계 (S240) 에서 도전층 상에 바이오 리셉터를 포함하는 용액을 도전층 상에 도포할 수 있다. 나아가, 필라의 측면, 필라 사이의 기판 상에 바이오 리셉터가 배치될 수 있다.
예를 들어, 도 2b를 다시 참조하면, 바이오 리셉터를 고정하는 단계 (S240) 에서, 바이오 리셉터 (116) 를 포함하는 용액이 복수의 필라 (114) 의 도전층 (114 c) 상에 도포될 수 있다. 그 결과, 바이오 리셉터 (116) 는 도전층 (114 c) 뿐만 아니라, 필라 (114) 의 측면, 필라 (114) 사이 사이의 기판 상에 고정될 수도 있다.
한편, 바이오 리셉터를 고정하는 단계 (S240) 에서 바이오 리셉터는 마스크에 의해 제1 전극 상에 형성될 수 있다.
예를 들어, 제1 전극을 형성하는 단계 (S220) 에서 이용된 마스크를 기판 상에 더욱 배치하고, 바이오 리셉터를 포함하는 용액을 도포함으로써, 제1 전극 상에만 바이오 리셉터가 형성될 수도 있다.
전술한 방법에 의해 제조된 바이오 센서는, 유연성을 가질 수 있어 웨어러블 디바이스에 적용되기 용이하고 절감된 비용으로 제조될 수 있다. 나아가, 본 발명의 바이오 센서는 우수한 전기 화학적 반응성을 가져 POCT에 적용될 수도 있다.
사용자는 제1 전극 및 제2 전극 (및 제3 전극) 을 갖는 바이오 센서 전극의 일 단을 분석 시료와 반응시키고, 타단을 전위 측정 장치에 연결함으로써, 분석 시료의 농도에 따른 기전력을 측정할 수 있다. 나아가, 사용자는 측정된 기전력을 기초로 분석 시료의 농도를 추정할 수 있다.
이하에서는, 도 3a 및 3b를 참조하여, 본 발명의 일 실시예에 따른 바이오 센서를 이용한 표적 물질의 정량 분석 방법의 절차를 구체적으로 설명한다.
도 3a 및 3b는 본 발명의 일 실시예에 따른 바이오 센서에 기초한 표적 물질의 정량 분석 방법의 절차를 예시적으로 도시한 것이다.
본 발명의 일 실시예 따른 표적 물질의 정량 분석 방법에 따르면, 먼저, 표적 물질을 포함하는 분석 시료와 표적 물질 특이적으로 결합하는 바이오 리셉터를 혼합한다 (S310). 그 다음, 혼합물을 바이오 센서의 제1 전극 상에 배치한다 (S320). 그 다음, 제1 전극 및 제2 전극의 전위차를 측정하고 (S330), 이를 기초로 분석 시료 내의 표적 물질의 양을 결정한다 (S340).
보다 구체적으로, 바이오 리셉터를 혼합하는 단계 (S310) 에서, 분석 시료에 대한 선 처리가 진행될 수 있다.
예를 들어, 도 3b를 참조하면, 바이오 리셉터를 혼합하는 단계 (S310) 에서, 표적 물질 (312) 을 포함하는 분석 시료는, 표적 물질 (312) 특이적으로 결합하는 바이오 리셉터 (314) 와 혼합될 수 있다. 이때, 바이오 리셉터 (314) 에는, 표적 물질 (312) 및 바이오 리셉터 (314) 의 결합 나아가, 제1 전극과의 반응에 따른 전기 화학적 신호를 제공하는 전기 화학 반응 유도체 (316) 가 결합되어 있을 수 있다. 이때, 전기 화학 반응 유도체 (316) 는, 전기 화학적 산화 환원 쌍 활성 기능기, 분광학적 발색단 기능기, 또는 효소 기질 기능기일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 한편, 바이오 리셉터를 혼합하는 단계 (S310) 의 결과로, 표적 물질 (312) 과 표지된 바이오 리셉터 (314) 가 결합된 복합체 (318) 를 포함하는 반응물이 획득될 수 있다.
그 다음, 제1 전극 상에 배치하는 단계 (S320) 에서, 반응물은 바이오 센서와 다양한 방법으로 반응할 수 있다.
예를 들어, 다시 도 3b를 참조하면, 제1 전극 상에 배치하는 단계 (S320) 에서, 반응물이 바이오 센서 (100) 의 제1 전극 및 제2 전극 상에 적하될 수 있다. 이때, 반응물이 제1 전극 상에 배치되면, 반응물 내의 복합체 (318) 는, 복수의 필라 (114) 상에 미리 고정된 바이오 리셉터 (116) 와 반응하여 포획될 수 있다. 이때, 제1 전극 상에 배치하는 단계 (S320) 에서, 복수의 필라 (114) 상에 고정된 바이오 리셉터 (116) 와 복합체 (318) 가 결합할 경우, 전기 화학 반응 유도체 (316) 에 의해 전기 화학적 신호가 발생할 수도 있다. 한편, 제1 전극 상에 배치하는 단계 (S320) 에서, 전기 화학 반응 유도체 (316) 가 효소일 경우, 상기 효소 특이적인 기질이 제1 전극 상에 더욱 추가될 수 있고, 그 결과 효소 및 기질 반응에 따른 전기 화학적 신호가 발생할 수 있다. 한편, 제1 전극 상에 배치하는 단계 (S320) 에서, 반응물은 전극들과의 반응에 따라 전기 화학적 반응이 발생하는 한 다양한 방법으로 바이오 센서 (100) 상에 배치될 수 있다. 예를 들어, 바이오 센서 (100) 는 분석 시료에 담궈질 수 있고, 이에 분석 시료 내의 표적 물질 (312) 은 바이오 센서 (100) 와 반응할 수 있다.
그 다음, 제1 전극 및 제2 전극의 전위차를 측정하는 단계 (S330) 에서, 전술한 제1 전극 상에 배치하는 단계 (S320) 의 결과에 따라 발생된 전기 신호에 따른 전위차가 측정될 수 있다.
예를 들어, 다시 도 3b를 참조하면, 제1 전극 및 제2 전극의 전위차를 측정하는 단계 (S330) 에서, 제1 전극 및 제2 전극의 타단 각각에 연결된 전위 측정부 (340) 에 의해 표적 물질 (312) 과 제1 전극의 반응에 따른 전류가 측정될 수 있다.
이때, 전류의 세기는 표적 물질의 농도와 비례할 수 있다.
마지막으로, 표적 물질의 양을 결정하는 단계 (S340) 에서, 측정된 전위차에 기초하여 표적 물질의 양이 결정될 수 있다.
예를 들어, 도 3b를 참조하면, 표적 물질의 양을 결정하는 단계 (S340) 에서, 전위 측정부 (340) 에 의해 측정된 전류 값에 기초하여 표적 물질 (312) 에 대한 정량 분석값이 출력될 수 있다. 이때, 표적 물질 (312) 에 대한 정량 분석 결과는 전위 측정부 (340) 와 연결된 출력부를 통해 출력될 수도 있다.
이에, 본 발명의 다양한 실시예에 따른 바이오 센서는 소량으로 존재하는 분석 시료에 대하여 높은 민감도 및 정확도로 정량 분석을 제공할 수 있다.
실시예 1: 본 발명의 바이오 센서의 민감도 평가_균주
이하의 실시예에서는, 도 4a 내지 4d를 참조하여, 본 발명의 바이오 센서의 평가 결과를 설명한다. 도 4a 내지 4d는 본 발명의 일 실시예에 따른 바이오 센서에 대한 균주의 농도에 따른 전기 화학적 변화를 도시한 것이다.
본 평가에서, 1.0 × 101 내지 1.0 × 105 CFU의 E. coli O157:H7가 실험군으로 설정되었고, 탈 이온수 (또는 우유) 가 대조군으로 설정되었다. 이때, 상기 병원균의 군집수에 따른 바이오 센서의 전기 화학적 변화가 관찰되었다. 보다 구체적으로, 1.0 × 101 CFU, 1.0 × 102 CFU, 1.0 × 103 CFU, 1.0 × 104 CFU 및 1.0 × 105 CFU의 E. coli O157:H7 각각의 실험군은 PCR 단계를 거친 후, 유전자가 증폭 되었다. 그 다음, Hoechst의 전기 화학 반응 유도체를 혼합한 후, 본 발명의 바이오 센서 상에 적용하였다. 그 다음, 각각의 농도에 따른 전기 화학적 변화를 분석하였다.
한편, 본 평가에서 이용된 본 발명의 바이오 센서는 제1 전극, 제2 전극 및 제3 전극으로 구성된 3 전극 형태의 센서일 수 있나, 이에 제한되는 것이 아니다. 보다 구체적으로, 후술한 본 발명의 바이오 센서에 대한 효과는 제1 전극 및 제2 전극이 형성된 2 전극으로 구성된 2 전극 형태에서도 동일하게 나타날 수 있다.
보다 구체적으로 도 4a의 (a) 및 (b)를 참조하면, 균주의 농도가 증가할수록 전류의 세기가 감소하는 것으로 나타난다. 보다 구체적으로, 5 개의 실험군 및 대조군 중, 대조군의 탈 이온수 처리에 따른 전류의 세기는 가장 높은 것으로, 1.0 × 105 CFU의 E. coli O157:H7의 실험군에 대한 전류의 세기는 가장 낮은 것으로 나타난다. 나아가, 농도 변화에 따른 전류 세기는 선형의 그래프로 나타난다.
이때, 도 4b를 함께 참조하면, 균주 농도 각각에 대하여 겔 전기영동을 수행한 결과 농도가 증가할수록 광학적 신호가 증가하는 것으로 나타난다. 즉, 본 발명의 바이오 센서의 전기 화학적 신호는, 광학적 신호와 역 상관 관계를 갖는 것으로 나타난다.
도 4c의 (a) 및 (b)를 더욱 참조하면, 실제 샘플로서 우유 내에 상이한 농도로 존재하는 E. coli O157:H7에 따른 전기 화학적 변화가 도시된다. 보다 구체적으로, 균주의 농도가 증가할수록 전류의 세기가 감소하는 것으로 나타난다. 특히, 5 개의 실험군 및 대조군 중, 대조군의 탈 이온수 처리에 따른 전류의 세기는 가장 높은 것으로, 1.0 × 105 CFU의 E. coli O157:H7의 실험군에 대한 전류의 세기는 가장 낮은 것으로 나타난다. 나아가, 농도 변화에 따른 전류 세기는 선형의 그래프로 나타난다. 한편, 상기와 같은 결과는, 균주 현탁액에 대하여 동일한 분석을 수행한 도 4a의 결과와도 유사할 수 있다.
이때, 도 4d를 함께 참조하면, 균주 농도 각각에 대하여 겔 전기영동을 수행한 결과 농도가 증가할수록 광학적 신호가 증가하는 것으로 나타난다. 즉, 본 발명의 바이오 센서의 전기 화학적 신호는, 광학적 신호와 역 상관 관계를 갖는 것으로 나타난다.
즉, 이상의 실시예 1의 결과는 병원균 (또는, 이의 DNA) 와 같은 표적 물질의 정량 분석에 있어서, 본 발명의 바이오 센서가 겔 전기영동과 같은 종래의 방법을 대체할 수 있음을 의미할 수 있다.
실시예 2: 본 발명의 바이오 센서의 평가_ß-아밀로이드
이하의 실시예 2에서는 도 5를 참조하여, 본 발명의 바이오 센서의 평가 결과를 설명한다. 도 5는 본 발명의 다양한 실시예에 따른 바이오 센서에 기초한, ß-아밀로이드 (amyoid) 의 농도 측정 결과를 도시한 것이다.
본 평가에서는, 본 발명의 바이오 센서에 대하여, 0.1 ng/ml의 ß-아밀로이드, 0.2 ng/ml의 ß-아밀로이드, 0.5 ng/ml의 ß-아밀로이드 및 1.0 ng/ml의 ß-아밀로이드를 처리한 후 이에 대한 전기 화학적 변화를 관찰하였다. 이때, 바이오 센서에 대하여 어떠한 처리 하지 않은 상태 (0.0 ng/ml) 에서 전류량의 측정이 함께 이루어 졌다.
한편, 본 평가에서 이용된 본 발명의 바이오 센서는 제1 전극, 제2 전극 및 제3 전극으로 구성된 3 전극 형태의 센서일 수 있나, 이에 제한되는 것이 아니다. 보다 구체적으로, 후술한 본 발명의 바이오 센서에 대한 효과는 제1 전극 및 제2 전극이 형성된 2 전극으로 구성된 2 전극 형태에서도 동일하게 나타날 수 있다.
도 5를 참조하면, 0.1 ng/ml의 저농도의 ß-아밀로이드와 바이오 센서가 반응 했을 때, 전류량이 70 μΑ 에서 60 μΑ로 감소한 것으로 나타난다. 나아가, .5 ng/ml의 ß-아밀로이드를 처리했을 때, 전류량은 무처리 상태 (0.0 ng/ml) 보다 약 2 배 낮아진 것으로 나타난다. 즉, 본 발명의 바이오 센서는 0.1 ng/ml의 저농도의 분석 시료의 처리에도 큰 전류량의 변화가 나타난다. 이러한 결과는, 본 발명의 바이오 센서의 분석의 민감도가 높은 것을 의미할 수 있다.
비교예: 본 발명의 바오이오 센서 및 종래의 바이오 센서의 비교
이하의 비교예에서는, 도 6a 내지 6c를 참조하여, 본 발명의 바이오 센서의 평가 결과를 설명한다. 도 6a 내지 6c는 본 발명의 다양한 실시예에 따른 바이오 센서 및 종래의 바이오 센서에 기초한 인슐린 농도 측정 결과를 비교하여 도시한 것이다.
본 평가에서는, 종래의 바이오 센서로 플랫 형태의 바이오 센서 (비교예 1), 및 전극이 스크린 프린팅된 센서 (비교예 2) 가 이용되었다. 보다 구체적으로, 본 평가에서는 종래의 플랫 형태의 바이오 센서, 스크린 프린팅된 센서 및 본 발명의 바이오 센서에 대하여 인슐린의 농도 변화 ( ~ 1.0 ng/ml) 에 따른 전기 화학적 변화를 분석하였다. 이때, 표적 물질인 인슐린은 버퍼 (buffer) 용액 상에 농도 별로 존재하거나, 우유와 같은 실제 분석 시료 내에 농도 별로 존재하도록 준비되었다.
보다 구체적으로, 도 6a의 (a)를 참조하면, 플랫 형태의 플랫 바이오 센서는 버퍼 용액 내에 존재하는 인슐린의 농도가 증가할수록 이의 전류량이 함께 증가하는 것으로 나타난다. 한편, 농도 변화에도 전류 변화는 적은 것으로 나타난다. 나아가, 도 6a의 (b)를 참조하면, 실제 분석 시료를 적용할 경우, 인슐린의 농도의 변화와 무관하게 전류량이 변하는 것으로 나타난다.
즉, 종래의 플랫 형태의 바이오 센서는, 표적 물질에 대한 정량 분석에 있어서 분석의 민감도가 낮은 것으로 나타난다.
다음으로, 도 6b의 (a)를 참조하면, 스크린 프린팅된 바이오 센서인 DropSens는 버퍼 용액 내에 존재하는 인슐린의 농도가 증가할수록 이의 전류량이 함께 증가하는 것으로 나타난다. 나아가, 도 6b의 (b)를 참조하면, 실제 분석 시료를 적용할 경우, 버퍼 용액과 마찬가지로 인슐린의 농도가 증가할수록 이의 전류량이 증가하는 것으로 나타난다.
한편, 스크린 프린팅된 바이오 센서는 인슐린의 농도에 따라 전류의 변화가 미미한 것으로 나타난다. 보다 구체적으로, 버퍼 용액 내에서 인슐린의 농도가 0.2 ng/ml에서 0.8 ng/ml으로 4 배 증가했을 때, 전류량은 약 1.5배 증가한 것으로 나타난다. 나아가, 실제 분석 시료를 적용했을 때, 인슐린의 농도 변화에 따른 전류의 세기의 변화는 더욱 미미한 것으로 나타난다.
이는, 표적 물질의 정량 분석에 있어서, 스크린 프린팅된 센서는 분석의 민감도가 떨어질 수 있고, 이에 신뢰도가 낮은 분석 결과를 제공할 수 있음을 의미할 수 있다.
이와 대조적으로, 도 6c의 (a) 및 (b)를 참조하면, 본 발명의 다양한 실시예에 이용되는 바이오 센서는 버퍼 용액 내에 존재하는 인슐린의 농도가 증가할수록 이의 전류량이 함께 증가하는 것으로 나타난다. 나아가, 실제 분석 시료를 적용할 경우, 버퍼 용액과 마찬가지로 인슐린의 농도가 증가할수록 이의 전류량이 증가하는 것으로 나타난다.
특히, 본 발명의 바이오 센서는, 실제 분석 시료를 적용했을 때, 인슐린의 농도 변화에 따른 전류의 세기의 변화가 최대 4 배 이상 차이 나는 것으로 나타난다.
나아가, 본 발명의 바이오 센서는 인슐린의 농도가 0.1 ng/ml일 때, 50 μΑ이상의 전류량을 나타낸다. 보다 구체적으로, 본 발명의 바이오 센서는 인슐린의 농도가 0.1 내지 1.0 ng/ml일 경우, 50 μΑ이상 또는 50 내지 200 μΑ의 전류량을 나타낸다.
또한, 본 발명의 바이오 센서는 인슐린의 농도가 0.2 ng/ml에서 0.8 ng/ml으로 4 배 증가했을 때, 전류랑이 2 배 내지 4 배 증가하는 민감도를 갖는 갖는 것으로 나타난다.
더욱이, 본 발명의 바이오 센서는, 전술한 도 6a를 함께 참조했을 때, 동일한 농도의 인슐린 농도에서 플랫 형태의 바이오 센서에 비하여 8 배 (실제 분석 시료) 내지 12 배 (버퍼) 높은 민감도를 갖는 것으로 나타난다.
즉, 이러한 결과는, 표적 물질의 정량 분석에 있어서, 본 발명의 바이오 센서가 높은 민감도를 갖는 다는 것을 의미할 수 있다. 따라서, 본 발명의 바이오 센서는 신뢰도 높은 정량 분석 결과를 제공할 수 있다.
이상 첨부된 도면을 참조하여 본 발명의 실시 예들을 더욱 상세하게 설명하였으나, 본 발명은 반드시 이러한 실시 예로 국한되는 것은 아니고, 본 발명의 기술사상을 벗어나지 않는 범위 내에서 다양하게 변형 실시될 수 있다. 따라서, 본 발명에 개시된 실시 예들은 본 발명의 기술 사상을 한정하기 위한 것이 아니라 설명하기 위한 것이고, 이러한 실시 예에 의하여 본 발명의 기술 사상의 범위가 한정되는 것은 아니다. 그러므로, 이상에서 기술한 실시 예들은 모든 면에서 예시적인 것이며 한정적이 아닌 것으로 이해해야만 한다. 본 발명의 보호 범위는 아래의 청구범위에 의하여 해석되어야 하며, 그와 동등한 범위 내에 있는 모든 기술 사상은 본 발명의 권리범위에 포함되는 것으로 해석되어야 할 것이다.
100, 100': 바이오 센서
110: 제1 전극
112, 122, 132: 도전성 연장층
114: 필라
114 a: 폴리머 구조물
114 b: 중간층
114 c: 도전층
116, 314: 바이오 리셉터
120: 제2 전극
130: 제3 전극
312: 효적 물질
316: 전기 화학 반응 유도체
318: 복합체
340: 전위 측정부

Claims (20)

  1. 기판;
    상기 기판 상의, 복수의 필라 (pillar) 로 이루어진 제1 전극;
    상기 기판 상의, 상기 제1 전극과 적어도 일부가 일정한 거리로 이격되고, 상기 제1 전극과 대극을 형성하는 제2 전극, 및
    표적 물질에 대한 특이적 바이오 리셉터를 포함하는 바이오 센서로서,
    상기 바이오 센서는,
    상기 기판 상의 반쪽 전지 반응층이 배치되고, 상기 제1 전극과 적어도 일부가 일정한 거리로 이격된 제3 전극을 더 포함하고,
    상기 표적 물질의 농도가 0.1 내지 1.0 ng/ml일 경우,
    50μΑ이상의 전류량을 검출할 수 있고,
    동일한 표적 물질의 농도에서 기판 상에 필러가 형성되지 않은 평판 전극에 비하여 2 배 내지 12 배 높은 민감도를 갖고,
    상기 바이오 리셉터는,
    전기 화학적 신호를 제공하는 전기 화학적 산화 환원 쌍 활성 기능기, 분광학적 발색단 기능기 및 효소 기질 기능기 중 적어도 하나의 전기 화학 반응 유도체를 포함하고,
    상기 제1 전극은,
    상기 제2 전극 및 상기 제3 전극 사이에 형성되고,
    상기 제1 전극 상에 배치된 효소 특이적인 기질을 포함하는, 바이오 센서.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 제1 전극은,
    상기 필라 형상의 폴리머 구조물;
    상기 폴리머 구조물 상의 중간층, 및
    상기 중간층 상의 도전층을 포함하고,
    상기 바이오 리셉터는,
    상기 도전층에 배치되는, 바이오 센서.
  3. 제2항에 있어서,
    상기 도전층은, Au, Ni, Zn, Pd, Ag, Cd, Pt, Ga 및 In 중 적어도 하나로 이루어지고,
    상기 중간층은, Ti, V, Cr, Sc, Nb, Mo 및 W 중 적어도 하나로 이루어지고,
    상기 폴리머 구조물은 PU (Poly urethane), PDMS (Polydimethylsiloxane), NOA (Noland Optical Adhesive), Epoxy, PET (Polyethylene terephthalate), PMMA (Poly(methyl methacrylate)), PI (Polyimide), PS (Polystyrene), PEN (Polyethylene naphthalate), PC (Polycarbonate) 중 적어도 하나로 이루어진, 바이오 센서.
  4. 삭제
  5. 제1항에 있어서,
    상기 반쪽 전지 반응층은,
    Au, Ag, Ag/AgCl, Hg2SO4, Ag/Ag+, Hg/Hg2SO4, RE-6H, Hg/HgO, Hg/Hg2Cl2, Ag/Ag2SO4, Cu/CuSO4, KCl 포화된 칼로멜 반전지(SCE) 및 염다리 (Salt bridge) 백금 중 적어도 하나로 이루어진, 바이오 센서.
  6. 제1항에 있어서,
    상기 바이오 리셉터는, 상기 필라의 측면에 형성된, 바이오 센서.
  7. 제1항에 있어서,
    상기 바이오 리셉터는, 상기 필라 사이의 기판 상에 형성된, 바이오 센서.
  8. 제1항에 있어서,
    상기 필라의 직경은,
    400 nm 내지 600 nm이고,
    상기 필라의 높이는,
    1300 내지 1700 nm인, 바이오 센서.
  9. 제1항에 있어서,
    상기 필라는,
    100 nm 내지 700nm의 간격으로 배치되는, 바이오 센서.
  10. 제1항에 있어서,
    상기 필라는,
    상기 제2 전극 상에 더 배치된, 바이오 센서.
  11. 제1항에 있어서,
    상기 제1 전극 및 상기 제2 전극의 일부에 각각 연결되어, 전위차를 측정하도록 구성된 전위 측정부를 더 포함하는, 바이오 센서.
  12. 제11항에 있어서,
    상기 전위 측정부와 연결되어 상기 표적 물질의 농도를 출력하도록 구성된 출력부를 더 포함하는, 바이오 센서.
  13. 삭제
  14. 삭제
  15. 기판 상에 복수의 필라를 형성하는 단계;
    상기 기판의 적어도 일부면을 마스킹하도록 구성된 마스크 (mask)를 이용하여 상기 필라 상에 도전성 물질을 증착하여 제1 전극을 형성하는 단계;
    상기 제1 전극과 적어도 일부가 일정한 거리로 이격된 상기 기판 상에 도전성 물질을 증착하여 제2 전극을 형성하는 단계;
    상기 제1 전극 상에 표적 물질에 대한 바이오 리셉터를 고정하는 단계;
    상기 바이오 리셉터에 전기 화학적 신호를 제공하는 전기 화학적 산화 환원 쌍 활성 기능기, 분광학적 발색단 기능기 및 효소 기질 기능기 중 적어도 하나의 전기 화학 반응 유도체를 형성하는 단계, 및
    상기 마스크를 이용하여 상기 제1 전극과 적어도 일부가 일정한 거리로 이격된 상기 기판 상에 반쪽 전지 반응성 물질을 증착하여 제3 전극을 형성하는 단계를 포함하고,
    상기 제1 전극은,
    상기 제2 전극 및 상기 제3 전극 사이에 형성되고,
    상기 제1 전극 상에 배치된 효소 특이적인 기질을 포함하는, 바이오 센서의 제조 방법.
  16. 제15항에 있어서,
    상기 제1 전극을 형성하는 단계는,
    상기 필라 형상의 구조물 이외의 영역에 대해서 마스크를 배치하는 단계;
    상기 필라 형상의 구조물 상에 중간층을 증착하는 단계, 및
    상기 도전성 물질을 증착하여 상기 중간층 상에 도전층을 형성하는 단계를 포함하고,
    상기 바이오 리셉터를 고정하는 단계는,
    상기 바이오 리셉터를 포함하는 용액을 상기 도전층 상에 도포하는 단계를 포함하는, 바이오 센서의 제조 방법.
  17. 삭제
  18. 제15항에 있어서,
    상기 바이오 리셉터는 상기 필라의 측면 또는 상기 필라들 사이의 기판 상에 형성되는 바이오 센서의 제조 방법.
  19. 제15항에 있어서,
    상기 필라의 직경은,
    400 nm 내지 600 nm이고,
    상기 필라의 높이는,
    1300 내지 1700 nm인, 바이오 센서의 제조 방법.
  20. 반응물을 획득하도록, 표적 물질을 포함하는 분석 시료 및, 상기 표적 물질과 특이적으로 결합하는 표지 바이오 리셉터를 혼합하는 단계,
    상기 반응물을 제 1항 내지 제3항, 제5항 내지 제12항 중 어느 한 항에 기재된 바이오 센서 상에 배치하는 단계;
    상기 바이오 센서의 제1 전극 및 제2 전극의 전위차를 측정하는 단계, 및
    상기 전위차에 기초하여 상기 표적 물질의 양을 결정하는 단계, 표적 물질의 정량 분석 방법.
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