KR102286357B1 - Production method for purified material containing crystalline l-carnosine zinc complex - Google Patents
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Abstract
결정성 L-카르노신아연 착체 및 알칼리 금속염을 함유하는 조체와 탄소수 1∼3의 알코올을 포함하는 액체를 접촉시키는 공정A를 포함하는, 상기 알칼리 금속염의 함유량이 저감되며, 또한, 결정성 L-카르노신아연 착체를 함유하는 정제체의 제조 방법.The content of the alkali metal salt is reduced, and the content of the alkali metal salt is reduced, including the step A of contacting a crude body containing a crystalline L-carnosine zinc complex and an alkali metal salt with a liquid containing an alcohol having 1 to 3 carbon atoms. A method for producing a tablet containing a new zinc complex.
Description
본 발명은, 결정성 L-카르노신아연 착체(錯體) 및 알칼리 금속염을 함유하는 조체(粗體)에 포함되는 알칼리 금속염의 양이 저감된 정제체를 효율적으로 제조하는 방법에 관한 것이다.The present invention relates to a method for efficiently producing a tablet in which the amount of an alkali metal salt contained in a crude body containing a crystalline L-carnosine zinc complex and an alkali metal salt is reduced.
L-카르노신아연 착체는, 종래 위궤양 치료제로서 사용되고 있으며, 그 고체의 형태로서, 결정성의 착체와 아모퍼스 상태의 착체가 존재하는 것이 알려져 있다. 아모퍼스 상태의 L-카르노신아연 착체는, 각종 킬레이트가 혼합한 킬레이트 혼합물이기 때문에, 결정성이 나빠, 정제하는 것이 곤란한 점이나, 아연과 L-카르노신의 함유 비율을 일정하게 하는 것이 곤란한 점에서, 산업적으로 제조, 사용하기에는 문제가 있다.L-carnosine zinc complex has been conventionally used as a therapeutic agent for gastric ulcer, and it is known that a crystalline complex and an amorphous complex exist as the solid form. Since the amorphous L-carnosine zinc complex is a chelate mixture of various chelates, it has poor crystallinity and is difficult to purify, and it is difficult to keep the content ratio of zinc and L-carnosine constant. There are problems with industrial manufacturing and use.
한편, 결정성의 L-카르노신아연 착체는, 하기 식(1)으로 표시되는 것이 밝혀져 있고, 아연과 L-카르노신과의 함유 몰비가 거의 1:1로 일정한 착체이다. 또한, 당해 결정성의 L-카르노신아연 착체는, 아모퍼스 상태의 착체와 비교해서, 보다 강한 항궤양 작용을 나타내므로, 의약품으로는 주로 결정성의 L-카르노신아연 착체가 사용되고 있다.On the other hand, it has been found that the crystalline L-carnosine zinc complex is represented by the following formula (1), and is a complex in which the content molar ratio of zinc to L-carnosine is constant at approximately 1:1. In addition, the crystalline L-carnosine zinc complex exhibits a stronger anti-ulcer action as compared with the amorphous complex, and therefore crystalline L-carnosine zinc complex is mainly used as a pharmaceutical.
(식(1) 중, n은 정수를 나타낸다)(in formula (1), n represents an integer)
상기 결정성의 L-카르노신아연 착체를 제조하는 방법으로서는, 예를 들면, 하기 식(2)으로 표시되는 L-카르노신에, 수산화나트륨 등의 알칼리 금속 화합물의 존재하, 아세트산아연 등의 아연염을 반응시키는 방법이 알려져 있다(특허문헌 1 참조).As a method for producing the crystalline L-carnosine zinc complex, for example, a zinc salt such as zinc acetate is added to L-carnosine represented by the following formula (2) in the presence of an alkali metal compound such as sodium hydroxide. The method of making it react is known (refer patent document 1).
상기 방법에 의해 제조되는 결정성 L-카르노신아연 착체의 조체는, 통상, L-카르노신과 아연염과의 사이에서 착체가 형성될 때에 부생(副生)하는 알칼리 금속염이, 당해 조체의 고형분 100질량%에 대해 10질량% 이상 도입된 포정(包晶)이다. 당해 포정에 도입되는 알칼리 금속염은, 반응에 사용하는 알칼리 금속 화합물 및 아연염의 종류에 따라서 다르며, 예를 들면, 아연염으로서 아세트산아연, 알칼리 금속 화합물로서 수산화나트륨을 사용했을 경우에는, 아세트산나트륨으로 된다.The crude body of the crystalline L-carnosine zinc complex produced by the above method is usually an alkali metal salt that is by-produced when the complex is formed between L-carnosine and a zinc salt, the solid content of the crude body is 100 mass It is a grain of 10 mass % or more introduce|transduced with respect to %. The alkali metal salt introduced into the tablet varies depending on the type of the alkali metal compound and zinc salt used in the reaction. For example, when zinc acetate is used as the zinc salt and sodium hydroxide is used as the alkali metal compound, sodium acetate is used. .
상기와 같이, 결정성 L-카르노신아연 착체는, 의약품 등으로서 사용되기 때문에, 불순물인 알칼리 금속염은, 그 함유량을 저감하는 것이 바람직하다.As described above, since the crystalline L-carnosine zinc complex is used as a pharmaceutical or the like, it is preferable to reduce the content of the alkali metal salt as an impurity.
특허문헌 1에는, 여과 분별한 L-카르노신아연 착체의 결정을 물을 사용해서 세정하는 방법이 개시되어 있지만, 당해 알칼리 금속염은 상기 조체의 결정 내에 봉입되어 있기 때문에, 물을 사용한 세정으로는 결정 내에 봉입되어 있는 알칼리 금속염을 충분히 제거할 수 없다. 한편, 특허문헌 2에는, 당해 알칼리 금속염을 제거하는 방법으로서, 알칼리 금속염의 용해도가 높은 물과 접촉시키는 방법이 개시되어 있으며, 구체적으로는, 상기 조체를, 특정량의 물에 분산시키고, 특정의 온도에서 일정 시간 교반함에 의해, 당해 알칼리 금속염을 선택적으로 용해시켜서 제거하는 방법이 기재되어 있다.Patent Document 1 discloses a method of washing the crystals of the L-carnosine zinc complex separated by filtration using water, but since the alkali metal salt is encapsulated in the crude crystals, washing with water can The encapsulated alkali metal salt cannot be sufficiently removed. On the other hand, Patent Document 2 discloses a method of contacting the alkali metal salt with water having high solubility in the alkali metal salt as a method of removing the alkali metal salt. Specifically, the crude body is dispersed in a specific amount of water, and a specific A method of selectively dissolving and removing the alkali metal salt by stirring at a temperature for a certain period of time is described.
그러나, 본 발명자가 상기 방법, 즉, 물을 사용한 세정을 실시한 바, 엄밀하게 물의 사용량 등을 관리하지 않으면, 알칼리 금속염을 충분히 저감할 수 없는 것을 알 수 있었다. 이 이유를 상세히 검토한 바, 결정성 L-카르노신아연 착체를 물을 사용해서 세정한 경우, 아모퍼스 상태의 착체를 물을 사용해서 세정하는 경우와 비교하면 여과성은 좋지만 충분치 않아, 결정을 취출하기 위하여 행하는 여과나 원심 분리 등의 고액 분리 조작에 매우 장시간을 요하며, 또한, 당해 조작을 장시간에 걸쳐서 행해도 잔존하는 수분량을 일정량 이하로 하는 것이 곤란해, 수분을 다량으로 포함한 습체로서 얻어지는 것을 알 수 있었다. 그리고, 습체에 포함되는 수분에는 상기 알칼리 금속염이 용해해서 포함되어 있으므로, 그대로 건조하면, 최종적으로 얻어지는 결정성 L-카르노신아연 착체에는, 아직 상당량의 알칼리 금속염이 잔류해버리기 때문에, 조체에 포함되어 있던 알칼리 금속염의 양이나 세정하는데 사용한 물의 양에 따라서는, 알칼리 금속염을 충분히 저감할 수 없고, 그 경우에는, 당해 습체에 대하여 물에 의한 세정 등의 조작을 추가로 행할 필요가 있는 것을 알 수 있었다.However, when the present inventor performed the above method, that is, washing with water, it was found that the alkali metal salt cannot be sufficiently reduced unless the amount of water used is strictly controlled. As a result of examining this reason in detail, when the crystalline L-carnosine zinc complex was washed with water, compared to the case where the complex in the amorphous state was washed with water, the filterability was good, but it was not sufficient. Solid-liquid separation operations such as filtration and centrifugation performed for this purpose require a very long time, and even if the operation is performed for a long time, it is difficult to reduce the amount of residual water to a certain amount or less. could And, since the alkali metal salt is dissolved and contained in the moisture contained in the wet body, if it is dried as it is, a considerable amount of alkali metal salt still remains in the finally obtained crystalline L-carnosine zinc complex. It was found that, depending on the amount of the alkali metal salt or the amount of water used for washing, the alkali metal salt could not be sufficiently reduced, and in that case, it was necessary to additionally perform an operation such as washing with water for the wet body.
또한, 상기한 바와 같이, 얻어진 습체는 수분을 다량으로 포함하는 것이므로, 당해 습체 중의 수분량을 저감하기 위해서는 고온이나 감압과 같은 엄격한 조건 하에서 장시간 건조할 필요가 있어, 공업적으로 실시하기에는 큰 문제였다. 실제로, 특허문헌 2에 기재된 방법으로 얻어진 결정성 L-카르노신아연 착체의 습체는, 물을 50질량% 이상 포함하는 것이며, 당해 습체로부터 건조체를 얻기 위해서는, 매우 장시간 건조시킬 필요가 있었다. 또한, 이렇게 해서 얻어진 건조체는 단단하게 응집한 것이어서, 분쇄하는데 장시간을 요하고, 분쇄 후의 입도를 제어하는 것이 곤란한 점에서도 문제였다.In addition, as described above, since the obtained wet body contains a large amount of water, in order to reduce the amount of water in the wet body, it is necessary to dry it for a long time under severe conditions such as high temperature or reduced pressure, which was a big problem for industrial implementation. Actually, the wet body of the crystalline L-carnosine zinc complex obtained by the method described in Patent Document 2 contains 50 mass % or more of water, and in order to obtain a dried body from the wet body, it was necessary to dry it for a very long time. Moreover, since the dried body obtained in this way was hard-agglomerated, it required a long time to grind|pulverize, and it was a problem also in the point that it is difficult to control the particle size after grinding|pulverization.
본 발명자는, 예의 검토를 행해, 상기한 바와 같이, 세정 시에, 알칼리 금속염의 용해도가 높은 물을 사용한 경우의 문제점은, 여과성에 있는 것을 밝혀냈다. 그리고, 이 여과성의 문제는, 여과하기 어려운 물 그 자체의 성질에 더해, 물에 분산해 있는 결정성 L-카르노신아연 착체의 분산 상황이 영향을 미치고 있는 것으로 생각된다.MEANS TO SOLVE THE PROBLEM This inventor earnestly examined, and as mentioned above, at the time of washing|cleaning, the problem in the case of using water with high solubility of an alkali metal salt revealed that it existed in filterability. And it is thought that the dispersion|distribution situation of the crystalline L-carnosine zinc complex disperse|distributed in water is affecting this problem of filterability in addition to the property of water itself which is difficult to filter.
통상이면, 알칼리 금속염의 용해도가 높은 물을 사용한 경우여도, 알칼리 금속염을 저감할 수 없는 경우가 있기 때문에, 세정에 다른 세정 매체를 사용하는 검토는 행하지 않는 것으로 생각하지만, 본 발명자는, 물을 사용했을 때의 문제가 여과성에 있는 것을 알아냈기 때문에, 세정 매체의 검토를 진행했다. 그 결과, 알칼리 금속염의 용해도는 물보다도 낮지만, 조작성이 향상하는 알코올을 사용함에 의해, 상기 과제를 해결할 수 있는 것을 알아내, 본 발명을 완성하기에 이르렀다.Normally, even when water having a high solubility of alkali metal salts is used, since alkali metal salts cannot be reduced in some cases, it is considered that the use of other cleaning media for cleaning is not considered. Since it was discovered that the problem at the time of doing it exists in filterability, examination of a washing|cleaning medium was advanced. As a result, although the solubility of an alkali metal salt is lower than water, it discovered that the said subject could be solved by using the alcohol which operability improves, and came to complete this invention.
즉, 본 발명은, 결정성 L-카르노신아연 착체 및 알칼리 금속염을 함유하는 조체와 탄소수 1∼3의 알코올을 포함하는 액체를 접촉시키는 공정A를 포함하는, 상기 알칼리 금속염의 함유량이 저감되며, 또한, 결정성 L-카르노신아연 착체를 함유하는 정제체를 제조하는 방법이다.That is, in the present invention, the content of the alkali metal salt is reduced, including the step A of contacting a crude body containing a crystalline L-carnosine zinc complex and an alkali metal salt with a liquid containing an alcohol having 1 to 3 carbon atoms, and , a method for producing a tablet containing a crystalline L-carnosine zinc complex.
본 발명에 있어서는, 상기 정제체 중의 알칼리 금속염의 함유량은, 당해 정제체의 고형분 100질량%에 대해 0.5질량% 이하인 것이 바람직하다. 상기 정제체 중의 결정성 L-카르노신아연 착체에 있어서의, L-카르노신과 아연과의 몰비(L-카르노신의 몰수:아연의 몰수)는 100:95∼105인 것이 바람직하고, 또한, 상기 정제체 중의 착체와 상기 조체 중의 착체는, 하기 식(I)을 만족시키는 것이 바람직하다.In this invention, it is preferable that content of the alkali metal salt in the said tablet body is 0.5 mass % or less with respect to 100 mass % of solid content of the said tablet body. In the crystalline L-carnosine zinc complex in the tablet, the molar ratio of L-carnosine to zinc (the number of moles of L-carnosine: the number of moles of zinc) is preferably 100:95 to 105, and the purified product It is preferable that the complex in and the complex in the said crude body satisfy|fill the following formula (I).
상기 정제체 중에 있어서의 L-카르노신에 대한 아연의 몰비/상기 조체 중에 있어서의 L-카르노신에 대한 아연의 몰비=0.90∼1.10 …(I)Molar ratio of zinc to L-carnosine in the purified body/molar ratio of zinc to L-carnosine in the crude product = 0.90 to 1.10 ... (I)
상기 조체는, L-카르노신, 아연 화합물 및 알칼리 금속 화합물을 알코올의 존재하에서 반응시켜서 얻어지는 조체인 것이 바람직하고, 상기 조체 중의 알칼리 금속염의 함유량은, 당해 조체의 고형분 100질량%에 대해 10질량% 이상인 것이 바람직하다.The crude body is preferably a crude product obtained by reacting L-carnosine, a zinc compound and an alkali metal compound in the presence of alcohol, and the content of the alkali metal salt in the crude body is 10% by mass based on 100% by mass of the solid content of the crude body. more preferably.
상기 탄소수 1∼3의 알코올은, 메탄올인 것이 바람직하고, 상기 공정A는, 하기 공정A1 또는 공정A2의 적어도 하나를 포함하는 것이 바람직하다.It is preferable that the said C1-C3 alcohol is methanol, and it is preferable that the said process A includes at least one of the following process A1 or a process A2.
공정A1 : 상기 조체를 탄소수 1∼3의 알코올을 포함하는 액체에 분산시키는 공정Step A1: A step of dispersing the crude body in a liquid containing an alcohol having 1 to 3 carbon atoms.
공정A2 : 여과 수단 내의 상기 조체에 탄소수 1∼3의 알코올을 포함하는 액체를 접촉시키는 공정Step A2: A step of bringing the liquid containing an alcohol having 1 to 3 carbon atoms into contact with the crude body in the filtration means.
본 발명에 따르면, 결정성 L-카르노신아연 착체를 함유하는 조체와 알코올을 포함하는 액체를 접촉시킴에 의해서, 아연과 L-카르노신과의 함유 비율을 변화시키지 않고, 당해 조체에 포함되는 알칼리 금속염을 저감시킬 수 있다. 또한, 본 발명에 따르면, 세정 시의 여과성이 좋고, 결정성이 좋은 결정성 L-카르노신아연 착체를 용이하게 얻을 수 있으므로, 조체의 제조 시에 사용하는 용매나 조체의 세정 시에 사용하는 알코올을 포함하는 액체의 양이 저감된 결정성 L-카르노신아연 착체를 효율적으로 얻을 수 있다.According to the present invention, by bringing the crude body containing the crystalline L-carnosine zinc complex into contact with the liquid containing alcohol, the alkali metal salt contained in the crude body is reduced without changing the content ratio of zinc and L-carnosine. can be reduced. In addition, according to the present invention, since a crystalline L-carnosine zinc complex with good filtration properties during washing and good crystallinity can be easily obtained, a solvent used for preparing the crude body or alcohol used for washing the crude body can be used. A crystalline L-carnosine zinc complex with a reduced amount of the contained liquid can be efficiently obtained.
이상의 우수한 효과는, 알코올을 포함하는 액체를 사용함에 의해, 물보다도 현격하게 여과성이 향상하는 것, 및 알코올을 포함하는 액체와 접촉한 결정성 L-카르노신아연 착체의 분산 상태의 영향 등에 의해 발휘되는 것으로 생각된다.The above excellent effects are exhibited by the use of an alcohol-containing liquid, which significantly improves the filterability than water, and the influence of the dispersion state of the crystalline L-carnosine zinc complex in contact with the alcohol-containing liquid. It is thought to be
알코올을 포함하는 액체로 세정해서 얻어지는 결정성 L-카르노신아연 착체는, 물로 세정해서 얻어지는 착체와 비교해서, 벌키(bulky)하고, 비표면적이 큰 착체(즉, 작은 입자)로 되기 때문에, 알코올을 포함하는 액체와 결정성 L-카르노신아연 착체와의 접촉 효율이 높아져, 알칼리 금속염을 제거하기 쉬워질 것으로 생각된다. 이 때문에, 알코올은 물보다도 알칼리 금속염의 용해도는 낮지만, 효율 좋게 알칼리 금속염을 저감할 수 있는 것으로 생각한다. 또한, 벌키하고, 비표면적이 큰 착체는, 통상은 여과성이 나쁠 것으로 생각되지만, 알코올을 포함하는 액체를 사용함에 의해, 결정성 L-카르노신아연 착체의 분산 상태, 여과액 점도의 저하 등의 요인에 의해, 여과성도 향상할 수 있게 되었을 것으로 생각되며, 이것은, 종래에 없는 놀라운 효과이다. 그리고, 여과를 단시간에 용이하게 실시할 수 있기 때문에, 여과액과 함께 알칼리 금속염을 용이하게, 충분히 제거할 수 있는 것으로 생각된다.The crystalline L-carnosine zinc complex obtained by washing with a liquid containing alcohol is bulky compared to the complex obtained by washing with water and becomes a complex with a large specific surface area (that is, small particles). It is thought that the contact efficiency between the contained liquid and the crystalline L-carnosine zinc complex is increased, and the alkali metal salt is easily removed. For this reason, although the solubility of an alkali metal salt is lower than water in alcohol, it is thought that an alkali metal salt can be reduced efficiently. In addition, bulky complexes with a large specific surface area are usually considered to have poor filterability, but factors such as the dispersion state of the crystalline L-carnosine zinc complex and a decrease in the viscosity of the filtrate by using a liquid containing alcohol It is thought that the filterability could also be improved by this, and this is an unprecedented surprising effect. And since filtration can be performed easily in a short time, it is thought that an alkali metal salt can be fully removed easily with a filtrate.
또한, 알코올을 포함하는 액체를 사용한 경우와, 물을 사용한 경우에서는, 결정성 L-카르노신아연 착체의 분산 상태가 다르며, 또한 알코올을 포함하는 액체를 용이하게 제거할 수 있는 것이 요인인 것으로 생각되지만, 본 발명에 따르면, 건조체도 용이하게 얻을 수 있으며, 또한, 당해 건조체를 용이하게 분쇄할 수 있다.In addition, the dispersion state of the crystalline L-carnosine zinc complex is different between the case where an alcohol-containing liquid is used and the case where water is used, and it is thought that the reason is that the alcohol-containing liquid can be easily removed. , according to the present invention, a dried product can also be easily obtained, and the dried product can be easily pulverized.
본 발명은, 결정성 L-카르노신아연 착체 및 알칼리 금속염을 함유하는 조체(이하 간단히 「조체」라고도 한다)와 탄소수 1∼3의 알코올을 포함하는 액체를 접촉시키는 공정A를 포함하는, 상기 알칼리 금속염의 함유량이 저감되며, 또한, 결정성 L-카르노신아연 착체를 함유하는 정제체를 제조하는 방법이다.The present invention relates to the above alkali metal salt comprising the step A of contacting a crude body containing a crystalline L-carnosine zinc complex and an alkali metal salt (hereinafter simply referred to as “crude”) with a liquid containing an alcohol having 1 to 3 carbon atoms. This is a method for producing a tablet with a reduced content of L-carnosine and containing a crystalline L-carnosine zinc complex.
(조체)(body)
상기 조체는, 알칼리 금속염과 결정성 L-카르노신아연 착체를 포함하면 특히 제한되지 않으며, 건조체여도 되고, 당해 조체의 제조 시에 사용하는 용매(이하 「잔류 용매」라고도 한다)가 잔존한 습체여도 된다. 본 발명에 있어서, 정제의 대상으로 되는 당해 조체에 포함되는 알칼리 금속염의 양은 특히 한정되지 않지만, 본 발명의 방법은, 상기 조체가, 당해 조체의 고형분 100질량%에 대해 알칼리 금속염을 10질량% 이상 포함할 경우에 보다 우수한 효과를 발휘하는 것이며, 특히, 하기에 상세히 기술하는 리슬러리 방법을 채용할 경우에는, 알칼리 금속염이 조체의 고형분 100질량%에 대해 10질량% 이상 포함되는 조체를 세정 대상으로 함에 의해 우수한 효과를 발휘한다. 또, 통상의 공업적 생산을 고려하면, 상기 조체의 고형분에는, 알칼리 금속염 10∼30질량% 및 결정성 L-카르노신아연 착체 70∼90질량%가 포함되는 것이 바람직하다. 단, 본 발명에 있어서는, 상기 조체에 있어서의 알칼리 금속염의 함유량이 당해 조체의 고형분 100질량%에 대해 10질량% 미만이어도 우수한 효과를 발휘한다. 그 때문에, 특히 제한되는 것은 아니지만, 당해 조체는, 그 고형분 중에, 알칼리 금속염이 0.1질량%를 초과하고 30질량% 이하, 결정성 L-카르노신아연 착체가 70질량% 이상 99.9질량% 미만의 양으로 포함되는 것이 바람직하며, 추가로, 알칼리 금속염이 0.3질량%를 초과하고 30질량% 이하, 결정성 L-카르노신아연 착체가 70질량% 이상 99.7질량% 미만의 양으로 포함되는 것이 바람직하다.The crude body is not particularly limited as long as it contains an alkali metal salt and a crystalline L-carnosine zinc complex, and may be a dry body or a wet body in which the solvent used in the production of the crude body (hereinafter also referred to as "residual solvent") remains. . In the present invention, the amount of the alkali metal salt contained in the crude body to be purified is not particularly limited, but in the method of the present invention, the crude body contains an alkali metal salt of 10% by mass or more with respect to 100% by mass of the solid content of the crude body. In the case of inclusion, a more excellent effect is exhibited, and in particular, when the reslurry method described in detail below is employed, the basil containing 10% by mass or more of the alkali metal salt with respect to 100% by mass of the solid content of the tubular body is subjected to washing. By doing so, an excellent effect is exhibited. Moreover, considering normal industrial production, it is preferable that 10-30 mass % of alkali metal salts and 70-90 mass % of crystalline L-carnosine zinc complex are contained in the solid content of the said crude body. However, in this invention, even if content of the alkali metal salt in the said coarse body is less than 10 mass % with respect to 100 mass % of solid content of the said coarse body, the outstanding effect is exhibited. Therefore, although not particularly limited, the crude body has an alkali metal salt exceeding 0.1 mass% and 30 mass% or less, and a crystalline L-carnosine zinc complex in an amount of 70 mass% or more and less than 99.9 mass% in the solid content. It is preferable to contain, and it is further preferable that the alkali metal salt is contained in an amount exceeding 0.3 mass% and not more than 30 mass%, and the crystalline L-carnosine zinc complex is contained in an amount of 70 mass% or more and less than 99.7 mass%.
이상과 같은 조체의 제조 방법은 특히 제한되지 않고, 공지의 방법으로 제조된 것을 사용할 수 있다. 구체적으로는, 특허문헌 1에 기재된 방법, 즉, 무수(無水) 또는 함수(含水) 극성 용매 중에서, L-카르노신, 할로겐화아연, 황산아연, 질산아연, 과염소산아연, 아세트산아연 등의 카르복시산의 아연염이나 아세틸아세톤아연 등의 아연 화합물, 및, 수산화리튬, 수산화칼륨, 수산화나트륨, 칼륨알코올라트나 나트륨알코올라트 등의 알칼리 금속 화합물을 반응시키는 방법에 의해서 제조할 수 있다. 당해 반응으로 얻어지는 조체는, 불순물로서, 반응에서 부생하는 알칼리 금속염을 함유하는 것이며, 당해 알칼리 금속염의 종류는 반응에서 사용되는 아연 화합물 및 알칼리 금속 화합물의 종류에 따라서 결정되고, 예를 들면, 아연 화합물로서 아세트산아연, 알칼리 금속 화합물로서 수산화나트륨을 사용한 경우는 아세트산나트륨으로 된다. 또한, 상기 방법에 의해서 얻어지는 조체는, 통상, 고형분과 잔류 용매를 포함하며, 당해 고형분에는, 아연과 L-카르노신과의 비율이, L-카르노신 100몰에 대해서 아연이 95∼105, 바람직하게는 99∼101몰인 결정성의 L-카르노신아연 착체와, 10질량% 이상의 알칼리 금속염이 포함된다. 알칼리 금속염의 상한값은, 특히 제한되는 것은 아니지만 40질량%이다.The method for producing the above crude body is not particularly limited, and one produced by a known method can be used. Specifically, the method described in Patent Document 1, that is, zinc of a carboxylic acid such as L-carnosine, zinc halide, zinc sulfate, zinc nitrate, zinc perchlorate, and zinc acetate in anhydrous or hydrous polar solvent. It can manufacture by the method of making zinc compounds, such as a salt and acetylacetone zinc, and alkali metal compounds, such as lithium hydroxide, potassium hydroxide, sodium hydroxide, potassium alcoholat and sodium alcoholat, react. The crude body obtained by this reaction contains, as an impurity, an alkali metal salt by-produced in the reaction, and the kind of the alkali metal salt is determined according to the kind of the zinc compound and alkali metal compound used in the reaction, for example, a zinc compound In the case of using zinc acetate as an alkali metal compound and sodium hydroxide as an alkali metal compound, sodium acetate is obtained. In addition, the crude body obtained by the said method usually contains a solid content and a residual solvent, In the said solid content, the ratio of zinc and L-carnosine is 95-105, Preferably zinc is 95-105 with respect to 100 mol of L-carnosine. contains 99 to 101 moles of a crystalline L-carnosine zinc complex and 10% by mass or more of an alkali metal salt. Although the upper limit of an alkali metal salt is not restrict|limited in particular, It is 40 mass %.
상기 조체의 제조 방법은 상기 방법으로 제한되지 않으며, 결정성 L-카르노신아연 착체와 알칼리 금속염을 1종 이상 포함하는 조체가 얻어지는 방법이면 되지만, L-카르노신, 아연 화합물 및 알칼리 금속 화합물을 알코올, 특히, 탄소수 1∼3의 알코올의 존재하에서 반응시키는 방법이 바람직하다. 이 방법으로 얻어지는 조체는, 통상, 결정성의 L-카르노신아연 착체와, 알칼리 금속염과, 알코올이 포함된다. 본 발명에 따른 방법은, 이러한 알코올을 포함하는 조체에, 추가로 알코올을 접촉시킨다는, 당업자가 종래 행하지 않았던 방법이기도 하며, 상기와 같은 현저한 효과를 갖는다.The method for producing the crude body is not limited to the above method, and any method is sufficient as long as a crude product including a crystalline L-carnosine zinc complex and at least one alkali metal salt is obtained, but L-carnosine, a zinc compound and an alkali metal compound are mixed with alcohol, In particular, a method of reacting in the presence of an alcohol having 1 to 3 carbon atoms is preferable. The crude product obtained by this method usually contains a crystalline L-carnosine zinc complex, an alkali metal salt, and an alcohol. The method according to the present invention is also a method that has not been carried out by a person skilled in the art that an alcohol is further brought into contact with a crude body containing such an alcohol, and has the above remarkable effects.
본 발명에 있어서, 상기 조체는 특히 제한되지 않으며, 상기 방법 등에 의해서 얻어진 것을 그대로 사용할 수 있지만, 공지의 정제 방법, 예를 들면, 물로 세정하는 방법(특허문헌 1)이나, 물로 리슬러리하는 방법(특허문헌 2)으로 1회 이상 정제함에 의해서, 알칼리 금속염 등의 불순물을 저감시킨 것을 사용할 수도 있다.In the present invention, the crude body is not particularly limited, and one obtained by the above method can be used as it is, but a known purification method, for example, a method of washing with water (Patent Document 1) or a method of reslurrying with water ( What reduced impurities, such as an alkali metal salt, can also be used by refine|purifying once or more by patent document 2).
또한, 상기 조체는, 분말, 괴상물(塊狀物), 또는 이들이 혼합한 형상의 건조체여도 되고, 잔류 용매를 포함하는 습체여도 된다. 당해 습체로서는, 탄소수 1∼3의 알코올을 포함하는 습체여도 되고, 본 발명에 영향을 미치지 않는 범위에서 그 밖의 용매 및/또는 물이 잔류해 있어도 되지만, 다른 용매 및 물을 포함하지 않는 것이 가장 바람직하다.In addition, the dry body of a powder, a lump, or these mixed shapes may be sufficient as the said coarse body, and the wet body containing a residual solvent may be sufficient as it. The wet body may be a wet body containing an alcohol having 1 to 3 carbon atoms, and other solvents and/or water may remain within the range that does not affect the present invention, but it is most preferable that the wet body does not contain other solvents and water. do.
(탄소수 1∼3의 알코올을 포함하는 액체)(Liquid containing alcohol having 1 to 3 carbon atoms)
본 발명에 있어서 세정 매체로서 사용되는 탄소수 1∼3의 알코올을 포함하는 액체(이하 「알코올 액체」라고도 한다)로서는, 특히 제한되지 않으며, 메탄올, 에탄올, 2-프로판올 등을 포함하는 액체를 들 수 있다. 이들 알코올은, 1종류만을 사용해도 되고, 복수 종류를 적의(適宜) 혼합해서 사용해도 된다. 본 발명에서는, 특히 메탄올을 단독으로 사용하는 것이 바람직하며, 메탄올을 단독으로 사용함에 의해서, 보다 여과성이 양호해지고, 또한, 알칼리 금속염의 제거 효과가 높으므로 보다 고순도의 결정을 효율적으로 얻을 수 있다.The liquid containing alcohol having 1 to 3 carbon atoms (hereinafter also referred to as "alcohol liquid") used as the cleaning medium in the present invention is not particularly limited, and liquids containing methanol, ethanol, 2-propanol, and the like are exemplified. there is. Only one type may be used for these alcohols, and it may use it, mixing multiple types suitably. In the present invention, it is particularly preferable to use methanol alone, and by using methanol alone, the filterability becomes more favorable, and since the effect of removing alkali metal salts is high, higher purity crystals can be efficiently obtained.
알코올 액체로서는, 상기 알코올과, 당해 알코올 이외의 다른 성분, 예를 들면, 물, 알코올류, 에테르류, 에스테르류, 케톤류, 아민류, 니트릴류 또는 설폭시드류를 포함하는 액체를 들 수 있지만, 조작성, 안전성을 고려하면 상기 다른 성분은 물인 것이 바람직하다. 알코올 액체는, 실질적으로, 상기 다른 성분, 특히, 물을 포함하지 않는 액체인 것이 바람직하다. 이러한 실질적으로 탄소수 1∼3의 알코올만으로 이루어지는 액체를 사용함으로써, 세정 시의 온도나 사용하는 액체량을 제어하지 않아도, 세정 시의, 착체 중의 아연과 L-카르노신과의 함유 비율이 보다 변화하기 어려워, 겔 등이 보다 생기기 어렵다는 효과를 나타낸다.Examples of the alcohol liquid include a liquid containing the alcohol and other components other than the alcohol, for example, water, alcohols, ethers, esters, ketones, amines, nitriles, or sulfoxides. , it is preferable that the other component is water in consideration of safety. The alcoholic liquid is preferably a liquid substantially free of the above other components, in particular, water. By using such a liquid substantially consisting only of alcohols having 1 to 3 carbon atoms, the content ratio of zinc and L-carnosine in the complex is less likely to change during washing without controlling the temperature or the amount of liquid used during washing. , gel, etc. are more difficult to produce.
알코올 액체에 있어서의, 탄소수 1∼3의 알코올의 함유량은, 바람직하게는 50∼100질량%이며, 보다 바람직하게는 60∼100질량%이고, 더 바람직하게는 80∼100질량%이고, 특히 바람직하게는 거의 100질량%(다른 성분이 0.05질량% 이하)이다.Content of C1-C3 alcohol in an alcohol liquid becomes like this. Preferably it is 50-100 mass %, More preferably, it is 60-100 mass %, More preferably, it is 80-100 mass %, Especially preferable It is almost 100% by mass (0.05% by mass or less of other components).
본 발명에 있어서, 상기 조체와 알코올 액체를 접촉시키는 방법은 특히 제한되지 않지만, 구체적인 방법으로서는, 상기 조체를 알코올 액체에 분산시키는 방법(이하 「리슬러리」라고도 한다), 및, 여과 수단 내의 상기 조체에 알코올 액체를 접촉시키는 방법(이하 「린스 세정」이라고도 한다)을 들 수 있으며, 이들의 적어도 한쪽의 방법을 사용하는 것이 바람직하다. 이하, 이들 방법에 대하여, 상세히 설명한다.In the present invention, the method of bringing the crude body into contact with the alcoholic liquid is not particularly limited, and specific methods include a method of dispersing the crude body in the alcoholic liquid (hereinafter also referred to as “reslurry”), and the crude body in the filtration means. A method (hereinafter also referred to as "rinsing washing") is mentioned, and it is preferable to use at least one of these methods. Hereinafter, these methods will be described in detail.
(리슬러리)(Reslurry)
상기 리슬러리로서는, 특히 한정되지 않지만, 상기 조체를 알코올 액체에 분산시킨 분산액을 교반하는 방법인 것이 바람직하며, 상기 조체의 고형분 1질량부에 대해서 0.01질량부 이상의 알코올 액체에 상기 조체를 분산시킨 분산액을, 분산액의 온도를 1∼30℃로 유지하면서 0.5시간 이상 교반하는 방법인 것이 바람직하다.Although it does not specifically limit as said re-slurry, It is preferable that it is a method of stirring the dispersion liquid which disperse|distributed the said coarse body in alcoholic liquid, The dispersion liquid which disperse|distributed the said coarse body in 0.01 mass part or more of alcohol liquid with respect to 1 mass part of solid content of the said coarse body. Preferably, it is a method of stirring for 0.5 hours or more while maintaining the temperature of the dispersion at 1 to 30°C.
당해 방법에 있어서, 상기 조체를 알코올 액체에 분산시키는 방법은 특히 제한되지 않지만, 구체적으로는, 상기 조체와 알코올 액체를 혼합하고, 교반하는 방법을 들 수 있다. 이때, 결정성 L-카르노신아연 착체는 알코올 액체에 거의 용해하지 못하고, 현탁한 분산액의 상태로 된다. 당해 방법에서는, 이러한 분산액의 상태에서, 분산액의 온도를 1∼30℃로 유지하면서 0.5시간 이상 교반하는 것이 바람직하다. 당해 조건에서 교반함에 의해서, 불순물인 알칼리 금속염이 계 중에 충분히 용출되어, 알칼리 금속염의 함유량이 저감된 결정성 L-카르노신아연 착체를 얻을 수 있다. 또한, 알칼리 금속염의 제거 효과나 조작성 등을 고려하면, 분산액의 온도는, 5∼30℃인 것이 보다 바람직하고, 교반하는 시간은 1∼30시간인 것이 보다 바람직하다.In this method, the method of dispersing the crude body in the alcoholic liquid is not particularly limited, and specifically, a method of mixing and stirring the crude body and the alcoholic liquid is exemplified. At this time, the crystalline L-carnosine zinc complex hardly dissolves in the alcoholic liquid, and becomes a suspended dispersion. In this method, in the state of such a dispersion, it is preferable to stir for 0.5 hours or more while maintaining the temperature of the dispersion at 1 to 30°C. By stirring under these conditions, the alkali metal salt as an impurity is fully eluted in the system, and the crystalline L-carnosine zinc complex in which the content of the alkali metal salt was reduced can be obtained. Moreover, when the removal effect of alkali metal salt, operability, etc. are considered, it is more preferable that the temperature of a dispersion liquid is 5-30 degreeC, and it is more preferable that the stirring time is 1-30 hours.
상기 방법에 있어서 사용하는 알코올 액체의 양은, 상기 조체의 고형분 1질량부에 대해서 0.01질량부 이상인 것이 바람직하며, 0.05질량부 이상인 것이 보다 바람직하고, 0.1질량부 이상인 것이 특히 바람직하다. 알코올 액체의 양을 0.01질량부 이상으로 함에 의해서, 알칼리 금속염이 계 중에 충분히 용출된다. 또한, 상한에 대해서는 특히 한정되는 것은 아니지만, 조작성이나 효율을 고려하면, 100질량부 이하인 것이 바람직하며, 90질량부 이하인 것이 보다 바람직하다.It is preferable that the quantity of the alcohol liquid used in the said method is 0.01 mass part or more with respect to 1 mass part of solid content of the said crude body, It is more preferable that it is 0.05 mass part or more, It is especially preferable that it is 0.1 mass part or more. By making the quantity of an alcoholic liquid into 0.01 mass part or more, an alkali metal salt fully elutes in a system. Moreover, it is although it does not specifically limit about an upper limit, When operability and efficiency are considered, it is preferable that it is 100 mass parts or less, and it is more preferable that it is 90 mass parts or less.
또, 본 발명에 있어서, 조체 고형분이란, 피정제물인 조체의 습체(미건조 상태의 것)를 대기 중, 150℃에서 3시간 건조시켰을 때의 건조체의 질량을 의미한다. 당해 건조체의 질량은, 반드시 조체에 포함되는 「L-카르노신아연 착체 및 불순물염의 합계 질량」과 일치하는 것은 아니지만, 거의 동등할 것으로 생각된다.In addition, in this invention, coarse body solid content means the mass of a dried body when the wet body (thing in an undried state) of the coarse body which is a to-be-purified object is dried at 150 degreeC for 3 hours in air|atmosphere. Although the mass of the said dried body does not necessarily correspond with "the total mass of L-carnosine zinc complex and impurity salt" contained in a crude body, it is thought that it is substantially equivalent.
또한, 상기 방법에서 사용하는 조체는, 그 고형분 중의 알칼리 금속염의 함유량이 10질량% 이상인 것이 바람직하다. 당해 염의 함유량이 10질량% 이상인 조체를 사용함에 의해, 알칼리 금속염의 저감 효과가 보다 현저해진다. 구체적으로는, 알칼리 금속염을 10질량% 이상 포함하는 조체에 대하여, 상기 리슬러리 방법을 실시함에 의해, 알코올 액체의 사용량에도 따르지만, 알칼리 금속염의 함유량을, 얻어지는 정제체의 고형분 100질량%에 대해, 0.5질량% 이하, 바람직하게는 0.3질량% 이하로 할 수 있다.Moreover, it is preferable that content of the alkali metal salt in the solid content of the coarse body used by the said method is 10 mass % or more. The reduction effect of an alkali metal salt becomes more remarkable when content of the said salt uses 10 mass % or more of crude bodies. Specifically, by carrying out the reslurry method with respect to the crude body containing 10% by mass or more of the alkali metal salt, the content of the alkali metal salt is determined according to the amount of the alcohol liquid used, with respect to the solid content of 100% by mass of the obtained purified body, 0.5 mass % or less, Preferably it can be 0.3 mass % or less.
(린스 세정)(rinse washing)
본 발명에서는, 상기 조체와 알코올 액체를 접촉시키는 방법이, 여과 수단 내의 상기 조체에 알코올 액체를 접촉시키는 방법인 것이 바람직하다.In this invention, it is preferable that the method of making the said crude body and alcoholic liquid contact is a method of making the said crude body in a filtration means contact an alcoholic liquid.
당해 방법에 있어서의 여과 수단으로서는, 가압 여과나 감압 여과용의 장치, 원심 분리기 등을 들 수 있으며, 여과 수단 내부로부터 여과지 등의 필터를 통해, 적어도 알칼리 금속염 및 알코올 액체가 외부로 배출 가능한 수단(장치)을 들 수 있다.As the filtration means in this method, a device for pressure filtration or reduced pressure filtration, a centrifugal separator, etc. are mentioned, A means ( device) can be mentioned.
상기 방법에 있어서, 여과 수단 내의 조체에 알코올 액체를 접촉시키는 방법은 특히 제한되지 않지만, 구체적으로는, 여과기나 원심 분리기 내의 조체에 알코올 액체를 가하는 방법을 들 수 있다. 이때, 조체 전체가 알코올 액체에 접촉하도록 하는 것이 바람직하다. 또한, 여과 수단이나 알코올 액체의 사용량에도 따르지만, 여과 수단 내의 조체에 알코올 액체를 가한 후, 교반하는 등해서 혼합하여, 균일한 혼합물의 상태로 하는 것이 보다 바람직하다. 그 때문에, 조체와 알코올 액체를 접촉시킬 때에는, 여과 수단 내부로부터 알코올 액체 등이 외부로 배출되는 상태여도 되지만, 균일한 혼합물의 상태로 하기 위하여 일시적으로 알코올 액체 등이 외부로 배출되지 않는 상태로 해도 된다.In the said method, although the method in particular is not restrict|limited as to the method of making an alcohol liquid contact the crude body in a filtering means, The method of adding an alcoholic liquid to the body in a filter or a centrifuge is specifically mentioned. At this time, it is preferable to allow the entire body to contact the alcohol liquid. Moreover, although it depends also on the usage-amount of a filtration means and an alcohol liquid, after adding an alcohol liquid to the coarse body in a filtration means, it is more preferable to mix by stirring etc., and to set it as the state of a uniform mixture. Therefore, when the crude body and the alcoholic liquid are brought into contact, the alcohol liquid or the like may be discharged from the inside of the filtration means to the outside, but even in a state in which the alcoholic liquid or the like is temporarily not discharged to the outside in order to obtain a uniform mixture state. do.
상기 방법에 있어서 사용하는 알코올 액체의 양은 특히 제한되지 않지만, 상기 조체의 고형분 1질량부에 대해서 0.001질량부 이상인 것이 바람직하며, 0.01질량부 이상인 것이 보다 바람직하다. 알코올 액체의 양을 0.001질량부 이상으로 함에 의해서, 조체로서 습체를 사용할 경우, 당해 습체에 포함되는 잔류 용매가 알코올 액체로 치환되며, 알칼리 금속염의 함유량이 저감된 결정성 L-카르노신아연 착체를 얻을 수 있고, 추가로, 고액 분리 시의 여과성을 좋게 할 수 있다.Although the quantity in particular of the alcohol liquid used in the said method is not restrict|limited, It is preferable that it is 0.001 mass part or more with respect to 1 mass part of solid content of the said crude body, and it is more preferable that it is 0.01 mass part or more. When the wet body is used as a crude body by setting the amount of the alcohol liquid to 0.001 parts by mass or more, the residual solvent contained in the wet body is substituted with the alcoholic liquid to obtain a crystalline L-carnosine zinc complex with a reduced alkali metal salt content. and can further improve the filterability at the time of solid-liquid separation.
(고액 분리)(solid-liquid separation)
본 발명에 있어서, 상기 조체와 알코올 액체를 접촉시켜서 얻어진 것, 예를 들면, 상기 리슬러리로 얻어진 분산액이나, 상기 린스 세정으로 얻어진 여과 수단 내의 혼합물은, 고액 분리할 때의 여과성이 좋다. 또한, 이것을 여과나 원심 분리 등 공지의 방법으로 고액 분리함에 의해서, 알칼리 금속염의 함유량이 저감되어, 과잉량의 잔류 용매나 세정 매체를 포함하지 않는, 결정성 L-카르노신아연 착체의 습체를 단시간에 효율적으로 얻을 수 있다. 이 습체가, 본 발명에 있어서의 정제체이고, 당해 습체를 건조시킨 건조체도 본 발명에 있어서의 정제체이다.In the present invention, those obtained by bringing the crude body into contact with the alcoholic liquid, for example, the dispersion obtained by the reslurry, and the mixture in the filtration means obtained by the rinse washing, have good filterability at the time of solid-liquid separation. In addition, by solid-liquid separation by a known method such as filtration or centrifugation, the alkali metal salt content is reduced, and the wet form of the crystalline L-carnosine zinc complex that does not contain an excess amount of residual solvent or washing medium can be removed in a short time. can be obtained efficiently. This wet body is a tablet body in the present invention, and the dried body obtained by drying the wet body is also a tablet body in the present invention.
여과성이 나빠, 잔류 용매나 세정 매체를 과잉하게 포함하는 습체가 얻어질 경우에는, 알칼리 금속염을 제거하기 위하여 세정 등의 조작을 복수 회 행할 필요가 있는 바, 본 발명에서는, 그러한 조작을 최저한으로 끝낼 수 있는 점에 있어서도 본 발명은 매우 효율적이다.When a wet body containing excessive residual solvent or washing medium is obtained due to poor filterability, it is necessary to perform washing or the like operation a plurality of times in order to remove the alkali metal salt. The present invention is also very efficient in terms of its ability.
또한, 얻어진 결정성 L-카르노신아연 착체의 습체는, 필요에 따라서, 자연 건조, 송풍 건조, 진공 건조 등에 의해서 건조함에 의해, 잔류 용매나 세정 매체량이 저감한 결정성 L-카르노신아연 착체를 단시간에 용이하게 얻을 수 있다. 즉, 본 발명에 따르면, 건조성이 우수한 습체가 얻어진다고도 할 수 있다. 구체적으로는, 상압(常壓) 또는 감압 분위기 하, 온도 30∼90℃에서 1∼100시간, 바람직하게는 1∼50시간 건조함에 의해서, 잔류 용매나 세정 매체의 함유량이 5질량% 이하, 바람직하게는 3질량% 이하인 결정성 L-카르노신아연 착체를 용이하게 얻을 수 있다.In addition, by drying the wet body of the obtained crystalline L-carnosine zinc complex by natural drying, air drying, vacuum drying, etc., if necessary, the crystalline L-carnosine zinc complex with a reduced amount of residual solvent and washing medium can be obtained in a short time. can be obtained easily. That is, according to the present invention, it can be said that a wet body excellent in drying property is obtained. Specifically, by drying at a temperature of 30 to 90° C. for 1 to 100 hours, preferably 1 to 50 hours, under normal pressure or reduced pressure atmosphere, the content of the residual solvent or cleaning medium is 5% by mass or less, preferably It is possible to easily obtain a crystalline L-carnosine zinc complex that is preferably 3% by mass or less.
이렇게 해서 얻어진 결정성 L-카르노신아연 착체는, 알칼리 금속염의 함유량이 저감되어 있고, 아연과 L-카르노신과의 몰비{아연(몰)/L-카르노신(몰)}가 조체 중의 착체에 있어서의 아연과 L-카르노신과의 몰비와 실질적으로 동일하다. 여기에서, 실질적으로 동일이란, 분석 장치의 정도(精度)를 고려해서, 정제 후의 몰비가 정제 전 몰비의 ±1% 이내, 바람직하게는 ±0.8% 이내인 것을 의미하며, 구체적으로는, 상기 조체 중에 있어서의 L-카르노신에 대한 아연의 몰비에 대한, 얻어진 결정성 L-카르노신아연 착체(정제체) 중에 있어서의 L-카르노신에 대한 아연의 몰비(정제체 중에 있어서의 L-카르노신에 대한 아연의 몰비/상기 조체 중에 있어서의 L-카르노신에 대한 아연의 몰비)가, 바람직하게는 0.90∼1.10, 보다 바람직하게는 0.95∼1.05, 더 바람직하게는 0.99∼1.01이다. 이것은, 정제 중에 L-카르노신아연 착체의 분해가 거의 일어나 있지 않지만, 가령 분해가 일어났다고 해도 그 분해물, 특히 수산화아연과 같은 아연 화합물이 불순물로서 정제체 중에 잔존하기 어려운 것을 의미한다. 즉, 본 발명의 방법에 따르면, 알칼리 금속염의 함유량이 0.5질량% 이하, 바람직하게는 0.3질량% 이하이고, 아연 함유량이 21.46∼23.72질량%, 바람직하게는 22.35∼22.81질량%이고, 아연과 L-카르노신과의 비율이, L-카르노신 100몰에 대해서 아연이 95∼105, 바람직하게는 99∼101몰이며, 또한, 잔류 용매나 세정 매체의 함유량이 5질량% 이하, 바람직하게는 3질량% 이하인 결정성 L-카르노신아연 착체를, 고액 분리할 때의 여과성이 좋고, 건조 효율도 좋으므로, 효율 좋게 얻을 수 있다. 또한, 본 발명에서 얻어지는 결정성 L-카르노신아연 착체에는, 통상, 의약품 등으로서 문제로 되는 레벨의 불순물은 포함하지 않는다.In the crystalline L-carnosine zinc complex obtained in this way, the content of the alkali metal salt was reduced, and the molar ratio of zinc to L-carnosine {zinc (mol)/L-carnosine (mol)} was found in the complex in the crude body. It is substantially equal to the molar ratio of zinc to L-carnosine. Here, substantially the same means that the molar ratio after purification is within ±1% of the molar ratio before purification, preferably within ±0.8%, in consideration of the degree of analysis device, specifically, the crude The molar ratio of zinc to L-carnosine in the obtained crystalline L-carnosine zinc complex (purified product) to the molar ratio of zinc to L-carnosine in the product (to L-carnosine in the purified product) The molar ratio of zinc to/from the molar ratio of zinc to L-carnosine in the crude body) is preferably 0.90 to 1.10, more preferably 0.95 to 1.05, still more preferably 0.99 to 1.01. This means that although decomposition of the zinc L-carnosine complex hardly occurs during refining, even if decomposition occurs, the decomposition product, particularly a zinc compound such as zinc hydroxide, is unlikely to remain in the tablet as an impurity. That is, according to the method of the present invention, the content of the alkali metal salt is 0.5 mass% or less, preferably 0.3 mass% or less, the zinc content is 21.46 to 23.72 mass%, preferably 22.35 to 22.81 mass%, and zinc and L -The ratio with carnosine is 95-105, preferably 99-101 mol of zinc with respect to 100 mol of L-carnosine, and content of a residual solvent and a washing|cleaning medium is 5 mass % or less, Preferably 3 mass % or less of the crystalline L-carnosine zinc complex can be efficiently obtained because of good filterability at the time of solid-liquid separation and good drying efficiency. In addition, the crystalline L-carnosine zinc complex obtained by the present invention does not contain impurities at a level that normally poses a problem as a pharmaceutical or the like.
또, 본 발명의 방법은, 목적에 따라서, 복수 회 행할 수 있으며, 상기 리슬러리의 조작과 상기 린스 세정의 조작을 조합해서 행할 수 있다. 구체적으로는, 상기 리슬러리의 조작을 행해서 얻어진 분산액을, 여과나 원심 분리에 의해서 고액 분리함으로써 얻어진 습체에 대하여, 상기 린스 세정의 조작을 행할 수 있다. 또한, 특허문헌 1에 기재된 방법으로 L-카르노신과 아연 화합물을 반응시켜서 얻어진 반응액으로부터 고액 분리해서 얻어진 습체에 대하여, 상기 린스 세정의 조작을 행할 수 있다.In addition, the method of the present invention can be performed multiple times depending on the purpose, and can be performed by combining the operation of the reslurry and the operation of the rinse cleaning. Specifically, the above-mentioned rinse-cleaning operation can be performed with respect to a wet body obtained by performing solid-liquid separation of the dispersion obtained by performing the operation of the reslurry by filtration or centrifugation. Moreover, with respect to the wet body obtained by solid-liquid separation from the reaction liquid obtained by making L-carnosine and a zinc compound react by the method described in patent document 1, operation of the said rinse washing|cleaning can be performed.
[실시예][Example]
이하, 실시예를 들어서 본 발명을 상세히 설명하지만, 본 발명은 이들 실시예에 의해서 제한되는 것은 아니다. 또, 실시예에 있어서, 알코올(메탄올, 에탄올, 이소프로필알코올)에 각별한 언급이 없는 것은, 수분량이 0.05질량% 이하인 알코올을 사용했다.Hereinafter, the present invention will be described in detail with reference to Examples, but the present invention is not limited by these Examples. In addition, in the Example, the alcohol (methanol, ethanol, isopropyl alcohol) whose water content is 0.05 mass % or less was used for the thing which does not mention in particular about alcohol (methanol, ethanol, isopropyl alcohol).
제조예 1Preparation Example 1
교반 장치와 온도계를 구비한 10000㎖의 4구 플라스크에 메탄올 3730㎖, 수산화나트륨 124g(3.1mol)을 가하고, 교반 용해했다. 용해 후, 5℃ 이하까지 냉각하고, L-카르노신 350g(1.5mol)을 가해서 용해했다. 그 후, 아세트산아연·2수화물 340g(1.55mol)을 메탄올 5000㎖에 용해한 용액을 30분에 걸쳐서 적하하고, 2 시간 숙성했다. 하룻밤 방치 후, 결정을 누체(Nutsche)로 여과했다. 얻어진 습체(이하 「원료 조체」라고도 한다)의 일부(취득량 2060g)를 취출하고 분석한 바, 그 내역은, 아세트산나트륨 100g, 결정성 L-카르노신아연 착체 520g, 메탄올 1440g이었다. 결과를 표 1에 정리한다.Methanol 3730 mL and sodium hydroxide 124 g (3.1 mol) were added to the 10000 mL 4-necked flask provided with the stirring apparatus and the thermometer, and it stirred and melt|dissolved. After dissolution, the mixture was cooled to 5°C or lower, and 350 g (1.5 mol) of L-carnosine was added and dissolved. Then, the solution which melt|dissolved 340 g (1.55 mol) of zinc acetate dihydrate in methanol 5000 ml was dripped over 30 minutes, and it aged for 2 hours. After standing overnight, the crystals were filtered through Nutsche. A part (acquired amount 2060 g) of the obtained wet body (hereinafter also referred to as "raw material") was taken out and analyzed. The details were sodium acetate 100 g, crystalline L-carnosine zinc complex 520 g, and methanol 1440 g. Table 1 summarizes the results.
이하의 시험에 있어서, 특히 정의하지 않는 한 잔존하는 아세트산나트륨의 정량은 1H-NMR에 의해 분석하고, 아연의 정량은 0.01M 에틸렌디아민사아세트산이나트륨액에 의한 킬레이트 적정에 의해 구하고, 아연의 비율은 결정성 L-카르노신아연 착체 중의 아연의 함유율로 하고, 몰비는 결정성 L-카르노신아연 착체 중의 아연과 L-카르노신의 몰비로 한다. 또, 얻어진 결정이 결정성 L-카르노신아연 착체인 것은, X선 회절에 의해 확인했다. 또한, 결정성 L-카르노신아연 착체의 질량은, 얻어진 조체 또는 건조체의 질량과 착체 이외의 다른 성분(잔존 아세트산나트륨이나 잔존 메탄올 등의 잔존 휘발분)의 질량과의 차로부터 구할 수 있다.In the following tests, unless otherwise specified, the quantity of sodium acetate remaining is analyzed by 1 H-NMR, and the quantity of zinc is determined by chelate titration with a 0.01 M disodium ethylenediaminetetraacetic acid solution, and zinc Let the ratio be the content of zinc in the crystalline L-carnosine zinc complex, and the molar ratio be the molar ratio between zinc and L-carnosine in the crystalline L-carnosine zinc complex. Moreover, it was confirmed by X-ray diffraction that the obtained crystal|crystallization was a crystalline L-carnosine zinc complex. In addition, the mass of the crystalline L-carnosine zinc complex can be calculated|required from the difference between the mass of the obtained crude or dry body, and the mass of other components (remaining volatile matter, such as residual sodium acetate and residual methanol).
[표 1] [Table 1]
실시예 1(린스 세정)Example 1 (rinse cleaning)
제조예 1에서 얻어진 여과 후의 원료 조체 206g을 누체 상에 있는 상태에서, 메탄올 100㎖로 세정해, 제1 조체 92.2g을 얻었다. 이하, 원료 조체를 리슬러리 또는 린스 세정한 조체를 「제1 조체」, 제1 조체를 리슬러리 또는 린스 세정한 조체를 「제2 조체」라고도 한다. 여기에서, 얻어진 제1 조체가, 본 발명에 있어서의 정제체이며, 또한, 제1 조체로부터 제2 조체를 얻을 경우에는, 당해 제2 조체가 본 발명에 있어서의 정제체이기도 하다.In a state in which 206 g of the raw raw material crude body after filtration obtained in Production Example 1 was on the Nutchee, 100 ml of methanol was washed to obtain 92.2 g of the first crude body. Hereinafter, the coarse body which carried out reslurry or rinse-washing the raw material coarse body is also called "the 1st coarse body", and the coarse body which carried out the reslurry or rinse-washing the 1st coarse body is also called the "second coarse body." Here, the obtained 1st crude body is a tablet body in this invention, and when obtaining a 2nd crude body from a 1st crude body, the said 2nd crude body is also a tablet body in this invention.
제1 조체를 얻을 때의 여과성은 양호하며, 5분으로 유출 여과액이 없어져, 여과 작업이 종료했다. 얻어진 제1 조체의 내역은, 아세트산나트륨 0.2g, 결정성 L-카르노신아연 착체 52g, 메탄올 40g이었다. 특히, 제1 조체 중의 아연의 비율은 22.59질량%였기 때문에, 당해 제1 조체에 포함되는 착체 중의 아연(몰):L-카르노신(몰)=1.000:1.000인 것을 알 수 있다. 얻어진 제1 조체를 80℃에서 3시간 풍건해, 건조한 백색의 고체 52.2g(결정성 L-카르노신아연 착체 52g, 아세트산나트륨 0.2g)을 얻었다. 이하, 건조는, 물 및 알코올의 잔류량이 3% 이하로 될 때까지 행하는 것으로 하고, 건조 후의 취득물을 건조체라고도 한다. 결과를 표 2에 정리한다.The filtration property at the time of obtaining a 1st crude body was favorable, the outflow filtrate disappeared in 5 minutes, and the filtration operation was complete|finished. The breakdown of the obtained first crude product was 0.2 g of sodium acetate, 52 g of a crystalline L-carnosine zinc complex, and 40 g of methanol. In particular, since the ratio of zinc in the 1st crude body was 22.59 mass %, it turns out that zinc (mol):L-carnosine (mol) = 1.000:1.000 in the complex contained in the said 1st crude body. The obtained 1st crude body was air-dried at 80 degreeC for 3 hours, and 52.2 g of dried white solids (52 g of crystalline L-carnosine zinc complex, sodium acetate 0.2g) were obtained. Hereinafter, drying shall be performed until the residual amount of water and alcohol becomes 3 % or less, and the obtained product after drying is also called a dried body. Table 2 summarizes the results.
[표 2] [Table 2]
실시예 2(리슬러리)Example 2 (Reslurry)
제조예 1에서 얻어진 원료 조체 206g을 1000㎖의 4구 플라스크에 투입하고, 거기에 메탄올 800㎖를 첨가했다. 그 후, 25℃ 일정하게 2시간 교반 후, 누체로 여과해, 제1 조체 89.1g을 얻었다. 당해 제1 조체를 얻을 때의 여과성은 양호하며, 10분으로 유출 여과액이 없어져, 여과 작업이 종료했다. 얻어진 제1 조체를 80℃에서 3시간 풍건해, 건조체(결정성 L-카르노신아연 착체 52g, 아세트산나트륨 0.1g)를 얻었다. 결과를 표 3에 나타낸다.206 g of the crude raw material obtained in Production Example 1 was put into a 1000 ml four-necked flask, and 800 ml of methanol was added thereto. Then, after constant stirring at 25 degreeC for 2 hours, it filtered with Nusche and obtained 89.1 g of 1st crude bodies. The filterability at the time of obtaining the said 1st crude body was favorable, the outflow filtrate disappeared in 10 minutes, and the filtration operation was complete|finished. The obtained 1st crude body was air-dried at 80 degreeC for 3 hours, and the dry body (52 g of crystalline L-carnosine zinc complex, sodium acetate 0.1g) was obtained. A result is shown in Table 3.
[표 3] [Table 3]
실시예 3(리슬러리, 린스 세정)Example 3 (reslurry, rinse rinse)
실시예 2와 마찬가지로 해서 얻어진 제1 조체 89.1g을 누체 상에서 메탄올 100㎖로 세정해, 제2 조체 86.1g을 얻었다. 여과성은 양호하며 5분으로 유출 여과액이 없어져, 여과 작업이 종료했다. 얻어진 제2 조체를 80℃에서 3시간 풍건해, 건조체(결정성 L-카르노신아연 착체 52g, 아세트산나트륨 0.05g)를 얻었다. 결과를 표 4에 나타낸다.100 ml of methanol wash|cleaned 89.1 g of the 1st crude bodies obtained by carrying out similarly to Example 2 on Nutsch, and 86.1 g of 2nd crude bodies were obtained. The filterability was good, the effluent filtrate disappeared in 5 minutes, and the filtration operation was completed. The obtained 2nd crude body was air-dried at 80 degreeC for 3 hours, and the dry body (52 g of crystalline L-carnosine zinc complex, sodium acetate 0.05g) was obtained. A result is shown in Table 4.
[표 4] [Table 4]
실시예 4(린스 세정)Example 4 (rinse cleaning)
원료 조체를 린스 세정하는 매체를 메탄올로부터 에탄올로 변경한 이외는 실시예 1과 마찬가지로 행했다. 결과를 표 5에 나타낸다.It carried out similarly to Example 1 except having changed the medium for rinsing and washing the raw material crude body from methanol to ethanol. A result is shown in Table 5.
또, 이하에서는, 제1 또는 제2 조체에 포함되는 휘발분을 잔존 휘발분이라고도 한다.In addition, below, the volatile matter contained in a 1st or 2nd crude body is also called residual volatile matter.
실시예 5(린스 세정)Example 5 (rinse cleaning)
원료 조체를 린스 세정하는 매체를 메탄올로부터 이소프로필알코올(이하 「IPA」라고도 한다)로 변경한 이외는 실시예 1과 마찬가지로 행했다. 결과를 표 5에 나타낸다.It carried out similarly to Example 1 except having changed the medium for rinsing and washing the raw material crude body from methanol to isopropyl alcohol (hereinafter also referred to as "IPA"). A result is shown in Table 5.
참조예 6(린스 세정)Reference Example 6 (rinse washing)
원료 조체를 린스 세정하는 매체를 메탄올로부터 함수 메탄올(메탄올:물=60:40(질량비))로 변경하고, 제1 조체의 건조 시간을 5시간으로 변경한 이외는 실시예 1과 마찬가지로 행했다. 결과를 표 5에 나타낸다.It carried out similarly to Example 1 except that the medium for rinsing and washing the raw material crude body was changed from methanol to hydrous methanol (methanol:water = 60:40 (mass ratio)), and the drying time of the first crude body was changed to 5 hours. A result is shown in Table 5.
[표 5] [Table 5]
실시예 7(리슬러리)Example 7 (Reslurry)
원료 조체에 첨가하는 매체를 메탄올로부터 에탄올로 변경한 이외는 실시예 2와 마찬가지로 행했다. 결과를 표 6에 나타낸다.It carried out similarly to Example 2 except having changed the medium added to the raw material crude body from methanol to ethanol. A result is shown in Table 6.
실시예 8(리슬러리)Example 8 (Reslurry)
원료 조체에 첨가하는 매체를 메탄올로부터 IPA로 변경한 이외는 실시예 2와 마찬가지로 행했다. 결과를 표 6에 나타낸다.It carried out similarly to Example 2 except having changed the medium added to the raw material crude body from methanol to IPA. A result is shown in Table 6.
참조예 9(리슬러리)Reference Example 9 (Reslurry)
원료 조체에 첨가하는 매체를 메탄올로부터 함수 메탄올(메탄올:물=60:40(질량비))로 변경하고, 제1 조체의 건조 시간을 5시간으로 변경한 이외는 실시예 2와 마찬가지로 행했다. 결과를 표 6에 나타낸다.It carried out similarly to Example 2 except changing the medium added to the raw material crude body from methanol to hydrous methanol (methanol : water = 60:40 (mass ratio)), and changing the drying time of the 1st crude body to 5 hours. A result is shown in Table 6.
[표 6] [Table 6]
비교예 1Comparative Example 1
원료 조체를 린스 세정하는 매체를 메탄올로부터 물로 변경한 이외는 실시예 1과 마찬가지로 행했다. 이때의 여과성은 나빠, 5시간을 필요로 했다. 결과를 표 7에 나타낸다.It carried out similarly to Example 1 except having changed the medium which rinses and washes the raw material crude body from methanol to water. The filterability at this time was bad, and 5 hours were required. A result is shown in Table 7.
[표 7] [Table 7]
비교예 2Comparative Example 2
원료 조체에 첨가하는 매체를 메탄올로부터 물로 변경한 이외는 실시예 2와 마찬가지로 행했다. 이때의 여과성은 나빠, 10시간을 필요로 했다. 또한, 얻어진 제1 조체는 80℃에서의 풍건으로는 건조하지 못했기 때문에, 80℃에서 24시간, 감압 건조했다. 결과를 표 8에 나타낸다.It carried out similarly to Example 2 except having changed the medium added to the raw material crude body from methanol to water. The filterability at this time was bad and required 10 hours. In addition, since the obtained 1st crude body could not be dried by air-drying at 80 degreeC, it dried under reduced pressure at 80 degreeC for 24 hours. A result is shown in Table 8.
[표 8] [Table 8]
실시예 10Example 10
원료 조체 206g 대신에, 비교예 2에서 얻어진 제1 조체(습체) 141.1g을 사용한 이외는, 실시예 2와 마찬가지로 해서 처리했다. 얻어진 제2 조체를 80℃에서 4시간 풍건했다. 또, 이 실시예 10에서는, 비교예 2에서 얻어진 제1 조체가 본 발명에 있어서의 조체이다. 결과를 표 9에 나타낸다.Instead of the raw material coarse body 206g, it carried out similarly to Example 2, and processed it except using 141.1g of the 1st coarse bodies (wet body) obtained by the comparative example 2. The obtained 2nd crude body was air-dried at 80 degreeC for 4 hours. Moreover, in this Example 10, the 1st coarse body obtained by the comparative example 2 is a coarse body in this invention. A result is shown in Table 9.
[표 9] [Table 9]
상기 결과로부터 명확한 바와 같이, 합성해서 얻어진 결정성의 L-카르노신아연 착체의 세정 매체로서 알코올을 포함하는 액체, 특히, 알코올, 또한 메탄올을 사용함으로써, 불순물인 알칼리 금속염을 충분히 저감함에 있어서, 엄밀하게 세정 매체의 사용량 등을 관리할 필요가 없고, 여과나 원심 분리 등의 고액 분리 조작을 간편하게, 단시간에 행할 수 있었다. 또한, 잔존 휘발분을 저감할 수 있기 때문에, 고액 분리 후의 습체로부터 건조체를 단시간에, 간편한 방법으로 얻을 수 있었다.As is clear from the above results, by using an alcohol-containing liquid, particularly alcohol, and methanol as a cleaning medium for the crystalline L-carnosine zinc complex obtained by synthesis, in order to sufficiently reduce the alkali metal salt as an impurity, strict cleaning is performed. It was not necessary to manage the usage-amount of a medium, etc., and solid-liquid separation operations, such as filtration and centrifugation, could be performed easily and in a short time. In addition, since the residual volatile matter can be reduced, a dry body can be obtained from a wet body after solid-liquid separation in a short time and by a simple method.
또한, 얻어진 결정성 L-카르노신아연 착체는, 아연과 L-카르노신과의 함유 몰비가 거의 1:1로 일정하며, 세정 전후에 있어서, 이 몰비는 거의 변화하지 않았다.Moreover, in the obtained crystalline L-carnosine zinc complex, the content molar ratio of zinc to L-carnosine was substantially constant at 1:1, and this molar ratio hardly changed before and after washing.
또, 비교예 2에서 얻어진 건조체는, 단단하게 응집한 것이며, 이 건조체를 사용하기 위해서는, 유발 등으로 분쇄할 필요가 있었지만, 실시예 1∼5, 7, 8, 10에서 얻어진 건조체는, 비교예 2의 건조체보다도 용이하게 분쇄할 수 있어, 입도를 제어하는 것이 용이했다. 이것은, 알코올을 사용함에 의해, 응집력이 약한(분쇄하기 쉬운) 건조체가 얻어졌기 때문인 것으로 생각된다.In addition, the dried body obtained in Comparative Example 2 was hard agglomerated, and in order to use this dried body, it was necessary to pulverize it with a mortar or the like. It was able to grind|pulverize more easily than the dried body of No. 2, and it was easy to control the particle size. This is considered to be because a dry body with weak cohesive force (easy to grind|pulverize) was obtained by using alcohol.
이상의 점에서, 본 발명에 따른 제조 방법은, 보다 강한 항궤양 작용을 나타내는 등의 의약품에 호적하게 사용되는 L-카르노신아연 착체를 얻는 방법으로서, 공업적으로 유리한 방법이다.In view of the above, the production method according to the present invention is an industrially advantageous method for obtaining a zinc L-carnosine complex which is suitably used for pharmaceuticals, such as exhibiting a stronger anti-ulcer action.
Claims (8)
상기 알칼리 금속염의 함유량이 저감되며, 또한, 결정성 L-카르노신아연 착체(錯體)를 함유하는 정제체의 제조 방법.A step A of contacting a crude body containing a crystalline L-carnosine zinc complex and an alkali metal salt with a liquid containing an alcohol having 1 to 3 carbon atoms and having a water content of 0.05% by mass or less,
A method for producing a tablet, wherein the content of the alkali metal salt is reduced and the tablet contains a crystalline L-carnosine zinc complex.
상기 정제체 중의 알칼리 금속염의 함유량이, 당해 정제체의 고형분 100질량%에 대해 0.5질량% 이하인 제조 방법.According to claim 1,
A production method wherein the content of the alkali metal salt in the purified body is 0.5% by mass or less with respect to 100% by mass of the solid content of the purified body.
상기 정제체 중의 결정성 L-카르노신아연 착체에 있어서의, L-카르노신과 아연과의 몰비(L-카르노신의 몰수:아연의 몰수)가 100:95∼105인 제조 방법.According to claim 1,
A method for producing the crystalline L-carnosine zinc complex in the tablet, wherein the molar ratio of L-carnosine to zinc (the number of moles of L-carnosine: the number of moles of zinc) is 100:95 to 105.
하기 식(I)을 만족시키는 제조 방법.
상기 정제체 중에 있어서의 L-카르노신에 대한 아연의 몰비/상기 조체 중에 있어서의 L-카르노신에 대한 아연의 몰비=0.90∼1.10 …(I)4. The method of claim 3,
A manufacturing method which satisfies the following formula (I).
Molar ratio of zinc to L-carnosine in the purified body/molar ratio of zinc to L-carnosine in the crude body = 0.90 to 1.10 ... (I)
상기 공정A가, 하기 공정A1 또는 공정A2의 적어도 하나를 포함하는 제조 방법.
공정A1 : 상기 조체를, 수분량이 0.05질량% 이하인, 탄소수 1∼3의 알코올을 포함하는 액체에 분산시키는 공정
공정A2 : 여과 수단 내의 상기 조체에, 수분량이 0.05질량% 이하인, 탄소수 1∼3의 알코올을 포함하는 액체를 접촉시키는 공정5. The method according to any one of claims 1 to 4,
The manufacturing method in which the said process A includes at least one of the following process A1 or a process A2.
Step A1: A step of dispersing the crude body in a liquid containing an alcohol having 1 to 3 carbon atoms and having a water content of 0.05% by mass or less
Step A2: A step of contacting a liquid containing an alcohol having 1 to 3 carbon atoms with a water content of 0.05% by mass or less with the crude body in the filtration means
상기 공정A에서 사용하는 조체 중의 알칼리 금속염의 함유량이, 당해 조체의 고형분 100질량%에 대해 10질량% 이상인 제조 방법.5. The method according to any one of claims 1 to 4,
The manufacturing method in which content of the alkali metal salt in the coarse body used by the said process A is 10 mass % or more with respect to 100 mass % of solid content of the said coarse body.
상기 탄소수 1∼3의 알코올이, 메탄올인 제조 방법.5. The method according to any one of claims 1 to 4,
The manufacturing method in which the said C1-C3 alcohol is methanol.
상기 조체가, L-카르노신, 아연 화합물 및 알칼리 금속 화합물을 알코올의 존재하에서 반응시켜서 얻어지는 조체인 제조 방법.5. The method according to any one of claims 1 to 4,
The production method in which the said crude body is a crude body obtained by making L-carnosine, a zinc compound, and an alkali metal compound react in presence of alcohol.
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