KR102278010B1 - 뉴로멜라닌 영역을 분석하여 파킨슨 병 위험도 예측이 가능한 장치 - Google Patents
뉴로멜라닌 영역을 분석하여 파킨슨 병 위험도 예측이 가능한 장치 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명의 일 양상인 뉴로멜라닌 영역을 분석하여 파킨슨 병 위험도 예측이 가능한 장치는, 환자의 뇌를 촬영한 MRI 영상을 획득하는 영상 수신부; 파킨슨 병의 영상 바이오 마커로 이용되는 뉴로멜라닌 영역의 관찰이 가능하도록, 상기 획득한 MRI 영상을 전처리하는 영상 전처리부; 상기 전처리된 MRI 영상을 분석하여 상기 뉴로멜라닌 영역이 포함된 제 1 영상을 분류하고, 상기 분류된 제 1 영상으로부터 상기 뉴로멜라닌 영역을 검출하는 영상 처리부; 및 상기 검출된 뉴로멜라닌 영역을 분석하여, 파킨슨 병과 관련된 상기 환자의 정보를 판단하는 영상 분석부;를 포함하고, 상기 영상 처리부는, 상기 제 1 영상을 기초로 상기 뉴로멜라닌 영역의 볼륨을 산출하고, 상기 영상 분석부는, 상기 산출된 뉴로멜라닌 영역의 볼륨을 이용하여 상기 파킨슨 병과 관련된 상기 환자의 정보를 판단하며, 임상 정보를 획득하는 임상정보 수신부;를 더 포함하며, 상기 영상 분석부는, 상기 산출된 뉴로멜라닌 영역의 볼륨 및 상기 획득된 임상 정보를 함께 이용하여 뉴로멜라닌 위축도를 산출하고, 상기 산출된 뉴로멜라닌 위축도를 기초로, 상기 파킨슨 병과 관련된 상기 환자의 정보를 판단할 수 있다.
Description
본 발명은 뉴로멜라닌 영역을 분석하여 파킨슨 병 위험도 예측이 가능한 장치에 관한 것으로, 더욱 상세하게는 인공지능(AI) 기반으로 뉴로멜라닌 관련 자기 공명 영상(Magnetic Resonance Imaging, 이하 'MRI'라 함)을 분석하여 파킨슨 병과 관련된 맞춤형 정보제공 장치 및 방법에 관한 것이다.
신경퇴행성 질환은 신경 세포들이 어떤 원인에 의해 소멸함에 따라, 뇌 기능의 이상을 일으키는 질병을 지칭한다.
대표적인 신경퇴행성 질환으로는 흔하게 알츠하이머병이나 파킨슨 병, 드물게는 루게릭병 등을 예로 들 수 있다.
신경퇴행성 질환 중에서 파킨슨 병은 신경세포가 파괴되는 대표적인 신경퇴행성 질환으로, 몸이 굳어가고, 손발이 떨리며, 잘 걷지 못하는 증상과 함께 우울, 불안감이 함께 동반되어 삶의 질을 크게 떨어뜨린다.
이러한 신경퇴행성 질환을 진단하는 방법으로는 점막과의 접촉, 또는 피부 파괴, 또는 천연 또는 인공 체구 이외에 내부 체강 없이 진단하는 비침습적 방법으로 진단하고 있다.
현재까지의 파킨슨 병 진단 및 약물유발성 파킨슨증의 감별 진단에는 동위 원소를 이용한 [18F]FP-CIT 양전자 방출 단층촬영(Positron emission tomography, PET)이 가장 객관적인 방법으로 사용되고 있다.
그러나 상기 [18F]FP-CIT PET는 매우 고가의 검사방법이고, 방사능 노출의 위험이 있다.
따라서 MRI를 이용하여 뉴로멜라닌 영역을 관찰하여 파킨슨 병을 조기에 진단할 수 있는 기술의 개발이 요구되고 있다.
본 발명의 목적은 상기한 바와 같은 문제점을 해결하기 위한 것으로, MRI를 분석해서 연령대비 파킨슨 병 위험도를 예측하여 파킨슨 병을 조기에 진단하는데 도움을 줄 수 있는 장치 및 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 파킨슨 병의 영상 바이오 마커로 제시된 뉴로멜라닌 영역을 분석하여 파킨슨 병 관련된 맞춤형 정보를 출력하는 장치 및 방법을 제공하는 것이다.
또한, 본 발명의 목적은, 뉴로멜라닌 영역의 관찰이 가능하도록, 획득한 MRI 영상을 전처리하고, 전처리된 MRI 영상을 분석하여 뉴로멜라닌 영역이 포함된 영상을 분류하고, 분류된 영상으로부터 뉴로멜라닌 영역을 검출하며, 검출된 뉴로멜라닌과 임상정보를 통해, 환자의 연령대비 파킨슨 병 위험도를 예측하는 장치 및 방법을 제공하는 것이다.
또한, 본 발명의 목적은, 두개골 영역이 제거된 영상을 기초로, 각도 조절, 영상 확대 및 재분할(Reslice) 중 적어도 하나의 동작을 수행하고, 심층 신경망(Deep Neural Network) 모델을 이용하여 뉴로멜라닌이 포함된 영역을 검출하며, 템플릿(template) 이미지를 이용하여 공간 정규화(spatial normalization)를 수행하고, 이미지의 각 복셀(voxel)에 상기 콘트라스트 대비율(Contrast Ratio, CR) 값이 매핑(mapping)된 CR 이미지를 생성하여 파킨슨 병 위험도를 예측할 수 있는 장치 및 방법을 제공하는 것이다.
또한, 본 발명의 목적은, 생성된 CR 이미지를 기초로, 미리 지정된 취약 영역(Vulnerable region)을 분할하고, 분할된 취약 영역 내 평균 CR을 계산함으로써, 영상에 대한 전처리를 수행할 수 있는 장치 및 방법을 제공하는 것이다.
또한, 본 발명의 목적은, 동일한 객체를 기준으로, 입력되는 MRI 영상이 복수인 경우 (동일한 사람이 다른 시점에 촬영한 복수개의 MRI 영상을 분석하는 경우), 복수의 MRI 영상에 포함된 뉴로멜라닌 영역 데이터를 이용하여 within-subject template를 생성 및 공간 정규화를 수행함으로써, 추적검사(longitudinal study) 기능을 제공하는 장치 및 방법을 제공하는 것이다.
또한, 본 발명의 목적은, 환자의 뉴로멜라닌 영역의 볼륨을 산출하고, 산출된 뉴로멜라닌 영역의 볼륨 및 획득된 임상 정보를 함께 이용하여 뉴로멜라닌 위축도를 산출하며, 산출된 뉴로멜라닌 위축도를 기초로 환자의 파킨슨 병 위험도를 예측하는 장치 및 방법을 제공하는 것이다.
또한, 본 발명의 목적은, 동일한 사람이 다른 시점에 획득된 복수의 뉴로멜라닌 위축도를 이용하여 환자의 뉴로멜라닌 위축률을 계산하고, 환자의 뉴로멜라닌 위축률을 다양한 형태로 표시 및 제공하는 장치 및 방법을 제공하는 것이다.
또한, 본 발명의 목적은, 인공지능을 이용한 파킨슨병 위험도 예측을 통해 임상시험 성공 확률을 높이는 장치, 시스템 및 방법을 제공하는 것이다. ..?
한편, 본 발명에서 이루고자 하는 기술적 과제들은 이상에서 언급한 기술적 과제들로 제한되지 않으며, 언급하지 않은 또 다른 기술적 과제들은 아래의 기재로부터 본 발명이 속하는 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자에게 명확하게 이해될 수 있을 것이다.
상기의 기술적 과제를 달성하기 위한 본 발명의 일 양상인 뉴로멜라닌 영역을 분석하여 파킨슨 병 위험도 예측이 가능한 장치는, 환자의 뇌를 촬영한 MRI 영상을 획득하는 영상 수신부; 파킨슨 병의 영상 바이오 마커로 이용되는 뉴로멜라닌 영역의 관찰이 가능하도록, 상기 획득한 MRI 영상을 전처리하는 영상 전처리부; 상기 전처리된 MRI 영상을 분석하여 상기 뉴로멜라닌 영역이 포함된 제 1 영상을 분류하고, 상기 분류된 제 1 영상으로부터 상기 뉴로멜라닌 영역을 검출하는 영상 처리부; 및 상기 검출된 뉴로멜라닌 영역을 분석하여, 파킨슨 병과 관련된 상기 환자의 정보를 판단하는 영상 분석부;를 포함하고, 상기 영상 처리부는, 상기 제 1 영상을 기초로 상기 뉴로멜라닌 영역의 볼륨을 산출하고, 상기 영상 분석부는, 상기 산출된 뉴로멜라닌 영역의 볼륨을 이용하여 상기 파킨슨 병과 관련된 상기 환자의 정보를 판단하며, 임상 정보를 획득하는 임상정보 수신부;를 더 포함하며, 상기 영상 분석부는, 상기 산출된 뉴로멜라닌 영역의 볼륨 및 상기 획득된 임상 정보를 함께 이용하여 뉴로멜라닌 위축도를 산출하고, 상기 산출된 뉴로멜라닌 위축도를 기초로, 상기 파킨슨 병과 관련된 상기 환자의 정보를 판단할 수 있다.
또한, 상기 뉴로멜라닌 위축도는, 정상인 집단의 영상에서 추출된 뉴로멜라닌 영역의 볼륨과 상기 환자의 뉴로멜라닌 영역의 볼륨을 비교하여 산출될 수 있다.
또한, 상기 영상 분석부는, 상기 산출된 뉴로멜라닌 위축도를 연령 대비 백분위 정보로 변환할 수 있다.
또한, 상기 영상 분석부는, 미리 지정된 주기로 획득된 복수의 뉴로멜라닌 위축도를 이용하여 상기 환자의 뉴로멜라닌 위축률을 계산하고, 상기 환자의 뉴로멜라닌 위축률을 표시하는 진단정보 출력부;를 더 포함할 수 있다.
상술한 바와 같이, 본 발명에 따른 파킨슨병 정보 제공 장치 및 방법에 의하면, MRI에서 뉴로멜라닌 영역이 포함된 영상만을 분류하고, 분류된 영상에서 뉴로멜라닌 영역을 분석하여 연령대비 파킨슨 병 위험도 예측할 수 있다는 효과가 얻어진다.
그리고 본 발명에 의하면, 영상을 이용해서 파킨슨 병을 진단함에 따라, 보편적으로 공급된 MRI 장비를 이용해서 파킨슨 병을 정밀하게 진단할 수 있고, 진단 결과의 정확도를 향상시킬 수 있다는 효과가 얻어진다.
또한, 본 발명에 따르면, 뉴로멜라닌 영역만을 관찰 가능하도록 할 수 있다.
구체적으로, 본 발명은 뉴로멜라닌 영역의 관찰이 가능하도록, 획득한 MRI 영상을 전처리하고, 전처리된 MRI 영상을 분석하여 뉴로멜라닌 영역이 포함된 영상을 분류하고, 분류된 영상으로부터 뉴로멜라닌 영역을 검출하며, 검출된 뉴로멜라닌 영역의 정상 여부를 분석하여, 환자의 파킨슨 병 유무를 진단할 수 있다.
또한, 본 발명에 따르면, 기계학습을 통해 뉴로멜라닌 영역을 효과적으로 검출할 수 있다.
구체적으로, 본 발명은, 두개골 영역이 제거된 영상을 기초로, 각도 조절, 영상 확대 및 재분할(Reslice) 중 적어도 하나의 동작을 수행하고, 심층 신경망(Deep Neural Network) 모델을 이용하여 뉴로멜라닌이 포함된 영역을 검출하며, 템플릿(template) 이미지를 이용하여 공간 정규화(spatial normalization)를 수행하고, 이미지의 각 복셀(voxel)에 상기 콘트라스트 대비율(Contrast Ratio, CR) 값이 매핑(mapping)된 CR 이미지를 생성하여 파킨슨 병을 진단할 수 있다.
또한, 본 발명은, 생성된 CR 이미지를 기초로, 미리 지정된 취약 영역(Vulnerable region)을 분할하고, 분할된 취약 영역 내 평균 CR을 계산함으로써, 영상에 대한 전처리를 수행할 수 있는 장치 및 방법을 제공할 수 있다.
또한, 본 발명은, 동일한 객체를 기준으로, 입력되는 MRI 영상이 복수인 경우, 복수의 MRI 영상에 포함된 뉴로멜라닌 영역 데이터를 이용하여 within-subject template를 생성 및 공간 정규화를 수행함으로써, 추적검사(longitudinal study) 기능을 제공할 수 있다.
또한, 본 발명은, 환자의 뉴로멜라닌 영역의 볼륨을 산출하고, 산출된 뉴로멜라닌 영역의 볼륨 및 획득된 임상 정보를 함께 이용하여 뉴로멜라닌 위축도를 산출하며, 산출된 뉴로멜라닌 위축도를 기초로 환자의 파킨슨 병 유무를 진단할 수 있다.
또한, 본 발명은, 미리 지정된 주기로 획득된 복수의 뉴로멜라닌 위축도를 이용하여 환자의 뉴로멜라닌 위축률을 계산하고, 환자의 뉴로멜라닌 위축률을 다양한 형태로 표시 및 제공할 수 있다.
또한, 본 발명은 약 효능 입증을 위한 임상시험은 미리 예측한 기대 효과를 임상시험 참여자들에 대해 달성하는지 통계적 유의성을 보임으로서 결과가 판정되는데, 본 발명에 따른 파킨슨병 진단 방법 및 장치를 적용하는 경우, 정확히 신약이 목표로 하는 파킨슨병 환자만을 임상시험 대상자로 포함시킴으로써, 최대한 임상시험 성공 확률을 높일 수 있다.
즉, 본 발명에 따른 인공지능을 이용한 파킨슨병 진단 방법을 통해, 환자군 및 정상군 선별에 활용하여 임상시험 성공 확률을 높이는데 활용할 수 있다.
한편, 본 발명에서 얻을 수 있는 효과는 이상에서 언급한 효과들로 제한되지 않으며, 언급하지 않은 또 다른 효과들은 아래의 기재로부터 본 발명이 속하는 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자에게 명확하게 이해될 수 있을 것이다.
도 1은 본 발명과 관련하여, 파킨슨병 정보 제공 장치의 블록 구성도를 도시한 것이다.
도 2는 본 발명과 관련하여, 영상 전처리부의 블록 구성도의 일례를 도시한 것이다.
도 3은 본 발명과 관련하여, 뉴로멜라닌 MRI로부터 두개골 등의 비뇌조직을 제거하는 일례를 도시한 것이다.
도 4는 본 발명과 관련하여, 이미지의 공간(spacing), 방향 코사인(direction cosines)을 일정하게 하고 양의 방향으로 재분배 하는 영상 전처리부의 동작 일례를 도시한 것이다.
도 5는 본 발명과 관련하여, 뉴로멜라닌 영역을 분류하는 일례를 도시한 것이다.
도 6은 본 발명과 관련하여, 입력된 뉴로멜라닌 MRI를 템플릿(template) 이미지에 공간정규화(spatial normalization) 시키는 일례를 도시한 것이다.
도 7은 본 발명과 관련하여, 참조영역을 분할 및 연산하는 일례를 도시한 것이다.
도 8은 본 발명과 관련하여, 각 voxel에 CR(Contrast Ratio) 값을 매핑(mapping)하여 생성한 CR 이미지의 일례를 도시한 것이다.
도 9a 및 도 9b는 도 8에서 생성한 CR(Contrast Ratio) 이미지를 기초로, Vulnerable region을 분할하고 평균 CR을 계산한 일례를 도시한 것이다.
도 10 및 도 11은 본 발명과 관련하여, 입력되는 뉴로멜라닌 MRI영상이 복수인 경우, within-subject template이 생성하여 이용하는 일례를 도시한 것이다.
도 12는 본 발명과 관련하여, 뉴로멜라닌 영역을 분할하고 volume을 계산하는 영상 처리부의 구성을 설명하는 도면이다.
도 13은 본 발명의 영상 처리부 동작과 관련하여, Graph-cut을 이용하는 방법을 설명하기 위한 도면이다.
도 14는 본 발명의 영상 처리부 동작과 관련하여, Deep learning을 이용하는 방법을 설명하기 위한 도면이다.
도 15는 본 발명의 영상 분석부가 뉴로멜라닌 volume 및 임상정보를 이용해 연령별 뉴로멜라닌 위축도 정보 등을 획득하는 일례를 도시한 것이다.
도 16은 본 발명과 관련하여, 진단정보출력부가 연령대비 백분위 정보 등을 시각적으로 표시하는 일례를 도시한 것이다.
도 2는 본 발명과 관련하여, 영상 전처리부의 블록 구성도의 일례를 도시한 것이다.
도 3은 본 발명과 관련하여, 뉴로멜라닌 MRI로부터 두개골 등의 비뇌조직을 제거하는 일례를 도시한 것이다.
도 4는 본 발명과 관련하여, 이미지의 공간(spacing), 방향 코사인(direction cosines)을 일정하게 하고 양의 방향으로 재분배 하는 영상 전처리부의 동작 일례를 도시한 것이다.
도 5는 본 발명과 관련하여, 뉴로멜라닌 영역을 분류하는 일례를 도시한 것이다.
도 6은 본 발명과 관련하여, 입력된 뉴로멜라닌 MRI를 템플릿(template) 이미지에 공간정규화(spatial normalization) 시키는 일례를 도시한 것이다.
도 7은 본 발명과 관련하여, 참조영역을 분할 및 연산하는 일례를 도시한 것이다.
도 8은 본 발명과 관련하여, 각 voxel에 CR(Contrast Ratio) 값을 매핑(mapping)하여 생성한 CR 이미지의 일례를 도시한 것이다.
도 9a 및 도 9b는 도 8에서 생성한 CR(Contrast Ratio) 이미지를 기초로, Vulnerable region을 분할하고 평균 CR을 계산한 일례를 도시한 것이다.
도 10 및 도 11은 본 발명과 관련하여, 입력되는 뉴로멜라닌 MRI영상이 복수인 경우, within-subject template이 생성하여 이용하는 일례를 도시한 것이다.
도 12는 본 발명과 관련하여, 뉴로멜라닌 영역을 분할하고 volume을 계산하는 영상 처리부의 구성을 설명하는 도면이다.
도 13은 본 발명의 영상 처리부 동작과 관련하여, Graph-cut을 이용하는 방법을 설명하기 위한 도면이다.
도 14는 본 발명의 영상 처리부 동작과 관련하여, Deep learning을 이용하는 방법을 설명하기 위한 도면이다.
도 15는 본 발명의 영상 분석부가 뉴로멜라닌 volume 및 임상정보를 이용해 연령별 뉴로멜라닌 위축도 정보 등을 획득하는 일례를 도시한 것이다.
도 16은 본 발명과 관련하여, 진단정보출력부가 연령대비 백분위 정보 등을 시각적으로 표시하는 일례를 도시한 것이다.
이하, 도면을 참조하여 본 발명의 바람직한 일 실시례에 대해서 설명한다. 또한, 이하에 설명하는 실시례는 특허청구범위에 기재된 본 발명의 내용을 부당하게 한정하지 않으며, 본 실시 형태에서 설명되는 구성 전체가 본 발명의 해결 수단으로서 필수적이라고는 할 수 없다.
이하 본 발명의 바람직한 실시 예에 따른 파킨슨병 정보 제공 장치 및 방법을 첨부된 도면을 참조하여 상세하게 설명한다.
한편, 본 발명에 따라 적용되는 “진단”의 의미는 파킨슨 병의 유무를 판단하는 것 이외 파킨슨 병과 관련된 정보를 판단하는 모든 의미를 포함한다.
예를 들어, “진단”의 의미는, 파킨슨 병이 존재하지 않는 경우에도, 파킨슨 병과 관련된 연령대비 뇌 위축도 예측 정보, 연령대비 뇌 백분위 정보, 뇌 위험도 정보 등을 판단하는 것을 모두 포함할 수 있다.
뉴로멜라닌과 파킨슨 병
뉴로멜라닌(Neuromelanin)은 멜라닌, 단백질, 지질, 금속이온으로 구성된 불용성의 짙은 색소이다.
뉴로멜라닌을 포함하는 뉴런은 인간의 중추신경계의 특정 뇌 영역에 존재하는데, substantia nigra(SN)의 도파민성 뉴런과 locus coeruleus(LC)의 노르아드레날린성 뉴런에서 농도가 매우 높게 측정된다.
뉴로멜라닌은 도파민, 노르에피네프린과 세포질에 존재하는 카테콜아민이 철에 의존하는 산화작용을 함으로써 합성된다.
처음에 세포질에 있는 동안 뉴로멜라닌은 거대자가포식(macroautophagy)을 통해 세포기관내에 축적되고 이 소포(vacuoles)는 리소좀(lysosome)과 단백질 성분을 포함하는 자가포식소포(autophagic vacuoles)와 결합되어 최종적으로 뉴로멜라닌을 포함하는 세포기관을 형성하게 된다.
뉴로멜라닌을 함유하는 세포기관은 2~3세 사이에 처음 나아타고 나이에 따라 점차적으로 축적된다. 대략 60세까지 뉴런이 증가하고 이후에 감소한다고 알려져 있다.
파킨슨 병(Parkinson’s disease, PD)은 중뇌의 SN에 철성분이 침착되면서 발생하는 것으로 알려졌다.
철은 뇌 조직에 스트레스를 유발하고 세포를 괴사시킨다.
SN에 존재하는 뉴로멜라닌이 외부에서 유입된 철 성분을 붙잡고 있는 역할을 하는데, 뉴로멜라닌이 수용할 수 있는 한계보다 많은 철이 침착되면 조직에 스트레스를 유발하여 파킨슨 병으로 이어 질 수 있다.
이 철 성분은 뉴로멜라닌과 철 복합체의 상자성 특성을 이용하여 비침습적으로 Neuromelanin-sensitive MRI (NM-MRI)를 통해 영상화할 수 있다.
NM-MRI는 뉴로멜라닌 복합체를 고강도(hyperintensity) 신호를 생성한다.
NM-MRI는 SN의 도파민성 뉴런의 솔실을 측정해 검증되었고, 여러 연구를 통해 NM-MRI는 파킨슨병 환자의 SN에서 뉴로멜라닌이 포함된 뉴런의 손실을 관찰할 수 있는 것이 증명되었다.
결국, NM-MRI에서 뉴로멜라닌의 정도를 정량화하면 파킨슨병을 조기에 진단해 예방하거나 치료계획을 세울 수 있다.
하지만, 연령대별로 뉴로멜라닌의 정도는 다르기때문에 개인의 상태를 알기 힘들다.
따라서 연령 및 여러 가지 임상정보를 활용하여, 기계학습모델을 통해 연령대비 뉴로멜라닌 위축정보를 제공하고 추적검사를 통해 예후예측을 가능하게 해주는 장치, 시스템 및 방법에 대한 니즈가 높아지고 있는 실정이다.
뉴로멜라닌 영상을 이용한 파킨슨병 정보 제공 장치
도 1은 본 발명과 관련하여, 파킨슨병 정보 제공 장치의 블록 구성도를 도시한 것이다.
본 발명의 바람직한 실시 예에 따른 파킨슨병 정보 제공 장치(1)는, 도 1에 도시된 바와 같이, 영상 수신부(20), 영상 전처리부(25), 영상 처리부(30), 영상 분석부(40), 진단정보출력부(50)를 포함할 수 있다.
먼저, 영상 수신부(20)는, 환자의 뇌를 촬영한 MRI 영상을 획득할 수 있다.
영상 수신부(20)는 MRI 이외에도 환자의 뇌와 관련된 PET 영상 등을 추가로 획득할 수도 있다.
다음으로, 영상 전처리부(25)는, 파킨슨 병의 영상 바이오 마커로 이용되는 뉴로멜라닌 영역의 관찰이 가능하도록, 상기 획득한 MRI 영상을 전처리하는 기능을 제공한다.
영상 전처리부(25)의 가장 중요한 기능으로서, 영상 전처리부(25)는 획득한 MRI 영상을 기초로, 콘트라스트 대비율(Contrast Ratio, CR) 이미지를 생성할 수 있다.
또한, 영상 처리부(30)는, 전처리된 MRI 영상을 분석하여 뉴로멜라닌 영역이 포함된 제 1 영상을 분류하고, 분류된 제 1 영상으로부터 뉴로멜라닌 영역을 검출하는 기능을 제공한다.
영상 처리부(30)는, 제 1 영상을 기초로 뉴로멜라닌 영역의 볼륨을 산출할 수 있고, 여기서 산출된 뉴로멜라닌 영역의 볼륨을 기초로, 영상 분석부(40)는, 환자의 파킨슨 병 유무를 진단하는 것이 가능하다.
영상 처리부(30)는, 제 1 영상과 관련된 복셀 개수 및 복셀 크기를 이용하여 뉴로멜라닌 영역의 볼륨을 산출할 수 있다.
또한, 영상 분석부(40)는, 검출된 뉴로멜라닌 영역의 정상 여부를 분석하여, 환자의 파킨슨 병 유무를 진단할 수 있다.
또한, 영상 분석부(40)는, 산출된 뉴로멜라닌 영역의 볼륨 및 획득된 임상 정보를 함께 이용하여 뉴로멜라닌 위축도를 산출하고, 산출된 뉴로멜라닌 위축도를 기초로 상기 환자의 파킨슨 병 유무를 진단할 수 있다.
또한, 영상 분석부(40)는, 산출된 뉴로멜라닌 위축도를 연령 대비 백분위 정보로 변환할 수도 있다.
영상 분석부(40)가 미리 지정된 주기로 획득된 복수의 뉴로멜라닌 위축도를 이용하여 상기 환자의 뉴로멜라닌 위축률을 계산하는 경우, 진단정보출력부(50)는 환자의 뉴로멜라닌 위축률을 다양한 형태로 표시하는 기능을 제공할 수 있다.
이하에서는, 각 구성요소의 역할 및 기능에 대해 도면을 참조하여 구체적으로 설명한다.
영상 전처리부의 구성 및 동작
도 2는 본 발명과 관련하여, 영상 전처리부의 블록 구성도의 일례를 도시한 것이다.
영상 전처리부(25)는, 획득한 MRI 영상을 기초로, 콘트라스트 대비율(Contrast Ratio, CR) 이미지를 생성하는 것을 목적으로 한다.
도 2를 참조하면, 영상 전처리부(25)는, 두개골 제거부(100), 영상 재분할부(110), 뉴로멜라닌영역 분류부(120), 공간 정규화부(130), 참조영역 분할 및 연산부(140), CR 이미지 생성부(150), CR 계산부(160)를 포함할 수 있다.
먼저, 두개골 제거부(100)는, 획득한 MRI 영상 내에서 두개골 영역을 제거하는 기능을 제공한다.
도 3은 본 발명과 관련하여, 뉴로멜라닌 MRI로부터 두개골 등의 비뇌조직을 제거하는 일례를 도시한 것이다.
도 3의 (a)는 입력된 뉴로멜라닌 MRI(NM-MRI) 영상의 일례를 도시한 것이고, 도3의 (b)는 NM-MRI로부터 비뇌조직이 제거된 일례가 도시된 것이다.
다음으로, 영상 재분할부(110)는, 두개골 영역이 제거된 영상을 기초로, 각도 조절, 영상 확대 및 재분할(Reslice) 중 적어도 하나의 동작을 수행하는 기능을 제공한다.
도 4는 본 발명과 관련하여, 이미지의 공간(spacing), 방향 코사인(direction cosines)을 일정하게 하고 양의 방향으로 재분배 하는 영상 전처리부의 동작 일례를 도시한 것이다.
도 4의 (a)는 재분할 되기 이전의 영상의 일례를 도시한 것이고, 도 4의 (b)는 이미지의 공간(spacing), 방향 코사인(direction cosines)을 일정하게 하고 양의방향으로 재분배한 결과물의 일례가 도시된 것이다.
또한, 뉴로멜라닌 영역 분류부(120)는, 영상 재분할부로부터 전달된 영상을 기초로, 심층 신경망(Deep Neural Network) 모델을 이용하여 상기 뉴로멜라닌이 포함된 제 1 영역을 검출하는 기능을 제공한다.
이때, 뉴로멜라닌 영역 분류부(120)는, 제 1 영역의 경계가 구분되도록 표시하고, 제 1 영역의 이미지를 크롭(crop)할 수 있다.
도 5는 본 발명과 관련하여, 뉴로멜라닌 영역을 분류하는 일례를 도시한 것이다.
도 5를 참조하면, (a)에 되시된 영상 재분할부(110)로부터 전달된 영상은, (b)에 도시된 심층신경망모델을 통해 전체 NM-MRI 중에 뉴로멜라닌이 포함된 영역이 검출된 일례가 (c)에 표시된다.
또한, 도 5의 (d)에 도시된 것과 같이, 주위에 경계가 표시되고, 이후 이미지를 크롭(crop)할 수 있다.
또한, 공간 정규화부(130)는, 제 1 영역이 검출된 영상을 기초로, 템플릿(template) 이미지를 이용하여 공간 정규화(spatial normalization)를 수행하는 기능을 제공한다.
이때, 공간 정규화부(130)는, 정상인 뉴로멜라닌 MRI 영상으로부터 생성된 제 1 템플릿(template) 이미지 및 T1-weighted MRI를 기반으로 한 해부학적 영상으로부터 생성된 제 2 템플릿(template) 이미지 중 적어도 하나를 이용하여 상기 공간 정규화를 수행할 수 있다.
또한, 상기 공간 정규화부(130)는, 제 2 템플릿 이미지를 이용하여 정합한 후, 상기 제 1 템플릿 이미지를 정합함으로써, 상기 공간 정규화를 수행할 수도 있다.
공간정규화는 입력된 NM-MRI는 템플릿(template) 이미지에 공간정규화(spatial normalization)되는 것을 의미하고, 본 발명에 따르면, 공간 정규화는 두 가지 방법 중 하나가 사용 될 수 있다.
첫 번째 방법은, NM-MRI template에 공간 정규화 되는 방법으로, 여기서 NM-MRI template는 여러명의 정상인 NM-MRI로 부터 생성된 template 을 의미한다.
두 번째 방법은, T1-weighted MRI와 같은 해부학적 영상을 활용하는 방법이다.
도 6은 본 발명과 관련하여, 입력된 뉴로멜라닌 MRI를 템플릿(template) 이미지에 공간정규화(spatial normalization) 시키는 일례를 도시한 것이다.
도 6의 (a) 내지 (c)에 도시된 것과 같이, 위에서 설명한 두 가지 방법은 혼합하여 사용될 수도 있는데, 개인의 고해상도 T1-weighted MRI이미지를 먼저 T1 template에 정합한 후, 개인의 NM-MRI를 공간정규화 하는 방법으로 적용될 수 있다.
또한, 참조영역 분할 및 연산부(140)는, 공간 정규화된 영상을 기초로, Atlas-based segmentation 방법을 이용하여 참조영역을 분할하고, 상기 분할된 참조영역 내 평균값을 산출하는 기능을 제공한다.
상기 분할된 참조영역은 대뇌각(Cerebral peduncles) 영역이 될 수 있다.
즉, 사전에 정의된 아틀라스(atlas)를 적용한 Atlas-based segmentation 방법을 통해, 참조영역을 분할하고, NM-MRI에서 참조 영역내 평균을 산출할 수 있다.
본 과정에서는, Prior knowledge(사전 정보)를 이용하는 방법과 전문가에 의해 template 공간에 정의된 참조 이미지 (atlas)를 이용해 분할(segmentation)하는 방법 등이 활용될 수 있다.
도 7은 본 발명과 관련하여, 참조영역을 분할 및 연산하는 일례를 도시한 것이다.
도 7을 참조하면 참조영역(Red)으로 제 1 참조영역(141) 및 제 2 참조영역(142)이 표시된다.
또한, CR 이미지 생성부(150)는, 공간 정규화된 영상을 기초로, 이미지의 각 복셀(voxel)에 상기 콘트라스트 대비율(Contrast Ratio, CR) 값이 매핑(mapping)된 CR 이미지를 생성하는 기능을 제공한다.
도 8은 본 발명과 관련하여, 각 voxel에 CR(Contrast Ratio) 값을 매핑(mapping)하여 생성한 CR 이미지의 일례를 도시한 것이다.
한편, CR 이미지 생성부(150)는, 참조영역 분할 및 연산부(140)에서 산출된 평균값을 이용하여 콘트라스트 대비율 값을 산출할 수 있다.
콘트라스트 대비율 값은 하기의 수학식 1에 의해 산출될 수 있다.
수학식 1
상기 수학식 1에서, 
는 상기 콘트라스트 대비율 값이고, 
는 상기 각 복셀의 신호 강도(signal intensity)이며, 
는 상기 평균값을 의미한다.
또한, CR 계산부(160)는, 생성된 CR 이미지를 기초로, 미리 지정된 취약 영역(Vulnerable region)을 분할하고, 분할된 취약 영역 내 평균 CR을 계산하는 기능을 제공한다.
여기서 미리 지정된 취약 영역은, 정상군의 뉴로멜라닌 영역과 환자군의 뉴로멜라닌 영역을 비교하였을 때, 미리 지정된 기준 이상으로 유의미하게 차이나는 영역일 수 있다.
대표적으로, 미리 지정된 취약 영역은, nigrosome1 영역 및 nigrosome2 영역을 포함할 수 있다.
도 9a 및 도 9b는 도 8에서 생성한 CR(Contrast Ratio) 이미지를 기초로, Vulnerable region을 분할하고 평균 CR을 계산한 일례를 도시한 것이다.
Vulnerable region은 정상인과 환자군의 뉴로멜라닌영역 내에서 통계적으로 유의미하게 차이나는 영역으로, 도 9a의 (a) 및 (b)와 도 9b의 (a) 내지 (d)는, 뉴로멜라닌 영역 내에서 통계적으로 유의미하게 차이가 나는 영역(정상인 50명, IPD 50명)을 표시한 것이다.
도 9a의 (a) 및 (b)와 도 9b의 (a) 내지 (d) 영역들은 Susceptibility map-weighted imaging (SMWI) template에 겹쳐놓고 보았을 때 nigrosome1과 nigrosome2 영역에 해당할 수 있다.
여기서, nigrosome1과 nigrosome2는 파킨슨병 초기에 영향을 받는 영역들이다.
또한, vulnerable region의 평균 CR계산은 nigrosome1, 2영역 각각 또는 왼쪽, 오른쪽 영역 조합으로 계산 될 수 있다.
여기서 계산된 평균 CR은 영상 분석부(40)에서 활용할 수 있다.
한편, 본 발명의 다른 실시예에 따르면, 추적 검사에 within-subject template를 생성하여 활용하는 방법이 제안될 수 있다.
도 10 및 도 11은 본 발명과 관련하여, 입력되는 뉴로멜라닌 MRI영상이 복수인 경우, within-subject template이 생성하여 이용하는 일례를 도시한 것이다.
도 10을 참조하면, 동일한 객체를 기준으로, 상기 입력되는 MRI 영상이 복수인 경우, 복수의 MRI 영상에 포함된 뉴로멜라닌 영역 데이터를 이용하여 within-subject template를 생성하는 템플릿 생성부(200)를 더 포함할 수 있다.
이때, 공간 정규화부(130)는, 상기 within-subject template을 이용하여 상기 공간 정규화를 수행하며, within-subject template은 상기 동일한 객체에 대한 추적검사(longitudinal study)에 이용될 수 있게 된다.
이와 같이, 추적검사 (longitudinal study)시, within-subject template 생성과정이 추가되는 경우, 도 11의 (a) 및 (b)와 같이 Within-subject template는 입력된 NM-MRI 영상들(2개 이상)을 이용하여 도 11의 (c)와 같이 within-subject template이 생성될 수 있다.
동일한 사람이 각각 다른 시점에 촬영된 데이터의 변화량을 관찰하기 위해 within-subject template를 생성하고, Within-subject template는 각 다른 시점에 촬영된 영상의 시간경과에 따른 변동성을 최소화 할 수 있다
즉, Within-subject template은, 시간 경과에 따라 평균화된 이미지(template)로 볼 수 있다.
영상처리부의 구성 및 동작
영상 처리부(30)는 뉴로멜라닌영역 분류 영역을 분할하고 volume을 계산하는 기능을 제공한다.
도 12는 본 발명과 관련하여, 뉴로멜라닌 영역을 분할하고 volume을 계산하는 영상 처리부의 구성을 설명하는 도면이다.
도 12를 참조하면, 영상 처리부(30)는, 전처리된 MRI 영상을 분석하여 상기 뉴로멜라닌 영역이 포함된 제 1 영상을 분류하는 분할부(31) 및 분류된 제 1 영상으로부터 뉴로멜라닌 영역을 검출하고, 뉴로멜라닌 영역의 볼륨을 산출하는 볼륨 계산부(32)를 포함할 수 있다.
볼륨 계산부(32)는, 제 1 영상과 관련된 복셀 개수 및 복셀 크기를 이용하여 상기 뉴로멜라닌 영역의 볼륨을 산출할 수 있다.
한편, 분할부(31)가 전처리된 MRI 영상을 분석하여 상기 뉴로멜라닌 영역이 포함된 제 1 영상을 분류하는 방법으로는 다음의 3가지 방법 중 어느 하나가 이용될 수 있다.
(1) Graph-cut을 이용한 방법
(2) Deep learning을 이용한 방법
(3) Specific thresholding 를 이용하는 방법
먼저, 분할부(31)는, 뉴로멜라닌 영역이 포함될 확률이 높은 복셀들로 이루어진 전경(foreground) 이미지와 상기 전경 이미지를 기초로 생성된 배경(background) 이미지를 이용하는 그래프컷(graph-cut) 알고리즘을 기초로, 제 1 영상을 분류할 수 있다.
도 13은 본 발명의 영상 처리부 동작과 관련하여, Graph-cut을 이용하는 방법을 설명하기 위한 도면이다.
도 13의 (a) 내지 (c)를 참조하면, 그래프컷(graph-cut) 알고리즘을 이용하여 뉴로멜라닌영역 분류 영역을 분할하는 방법으로, 전경(foreground)이미지와 배경(background)이미지를 이용해 분할하는 일례가 도시된다.
여기서, 전경 이미지는 뉴로멜라닌 영역일 확률이 높은 복셀(들)로 이루어진 이미지이고, 배경 이미지는 전경이미지를 기초로 생성된 이미지이다.
다음으로, 분할부(31)는 Deep learning을 이용한 방법 관련, 뇌 영상 및 뉴로멜라닌 영역 영상이 레이블링(labeling) 된 데이터로 학습된 심층신경망을 기초로, 상기 제 1 영상을 분류할 수 있다.
도 14는 본 발명의 영상 처리부 동작과 관련하여, Deep learning을 이용하는 방법을 설명하기 위한 도면이다.
도 14의 (a) 내지 (c)를 참조하면, 뇌 영상과 뉴로멜라닌 영역이 레이블링(labeling)된 데이터로 학습된 심층 신경망 모듈을 이용하여 뉴로멜라닌 영역을 분할하는 일례가 도시된다.
마지막으로, 분할부(31)는 specific thresholding 를 이용하는 방법 관련, 미리 지정된 신호 강도(signal intensity) 값 이상의 팩터(factor)를 추출하고, 상기 추출한 팩터를 이용하여 상기 제 1 영상을 분류할 수 있다.
이는, 임계값보다 높은 signal intensity들만 이용하여 분할 하는 방밥으로, 임계값의 결정은 하기와 같이 산출할 수 있다.
임계값을 이용해 뉴로멜라닌 volume을 구하는 과정으로, signal intensity와 contrast variation을 계산하기 위해, optimized calibration factor를 선택하는 과정이 필요할 수 있다.
또한, Specific calibration factor는 SD값을 0.25씩 증가될 수 있고, 다른 값 Threshold는 하기의 수학식 2에 따라 산출될 수 있다.
수학식 2
결국, 상기 수학식 2를 기초로, threshold 보다 높은 값들만 남겨 segmentation 함으로써, 뉴로멜라닌 영역의 분할 작업이 수행될 수 있다.
영상 분석부 및 진단정보 출력부의 구성 및 동작
앞서 설명한 것과 같이, 영상 처리부(30)는, 제 1 영상을 기초로 상기 뉴로멜라닌 영역의 볼륨을 산출할 수 있고, 본 발명의 실시례에 따르면, 임상 정보를 획득하는 임상정보 수신부(60)가 더 활용될 수 있다.
이때, 영상 분석부(40)는, 산출된 뉴로멜라닌 영역의 볼륨 및 획득된 임상 정보를 함께 이용하여 뉴로멜라닌 위축도를 산출할 수 있다.
또한, 영상 분석부(40)는, 상기 산출된 뉴로멜라닌 위축도를 기초로 상기 환자의 파킨슨 병 유무를 진단할 수 있다.
여기서, 뉴로멜라닌 위축도는, 정상인 집단의 영상에서 추출된 뉴로멜라닌 영역의 볼륨과 상기 환자의 뉴로멜라닌 영역의 볼륨을 비교하여 산출될 수 있다.
또한, 영상 분석부(40)는, 산출된 뉴로멜라닌 위축도를 연령 대비 백분위 정보로 변환할 수도 있다.
또한, 영상 분석부(40)는, 미리 지정된 주기로 획득된 복수의 뉴로멜라닌 위축도를 이용하여 상기 환자의 뉴로멜라닌 위축률을 계산할 수 있다.
이후, 진단정보 출력부(5)를 통해, 상기 영상 분석부(40)가 도출한 환자의 뉴로멜라닌 위축률을 다양한 형태로 표시 및 제공할 수 있다.
도 15는 본 발명의 영상 분석부가 뉴로멜라닌 volume 및 임상정보를 이용해 연령별 뉴로멜라닌 위축도 정보 등을 획득하는 일례를 도시한 것이다.
도 15의 (a) 내지 (c)를 참조하면, 영상 분석부(40)는, 산출된 뉴로멜라닌 영역의 볼륨 및 획득된 임상 정보를 함께 이용하여 뉴로멜라닌 위축도를 산출하고, 산출된 뉴로멜라닌 위축도를 기초로 상기 환자의 파킨슨 병 유무를 진단하며, 산출된 뉴로멜라닌 위축도를 연령 대비 백분위 정보로 변환할 수 있다.
구체적으로, 영상 분석부(40)는, 뉴로멜라닌 volume 및 임상정보를 이용해 연령별 뉴로멜라닌 위축도를 획득 할 수 있고, 여기서 위축지수는 입력된 개인의 뉴로멜라닌 volume을 연령별 정상인 집단의 영상에서 추출된 뉴로멜라닌 volume에 의해 계산된 표준점수를 기준으로 변환한 값을 의미한다.
하기의 수학식 3은, 기본적으로 표준점수를 획득할 수 있는 수학식을 나타낸 것으로, 대표적으로 z-score와 t-score가 있다.
수학식 3
수학식 3에서, 
는 개인의 추출된 뉴로멜라닌 volume, 
는 NC 모집단의 평균 뉴로멜라닌 volume, 
NC모집단의 뉴로멜라닌 volume 표준편차를 의미한다.
표준점수를 계산하는 방법은 입력된 임상정보에 따라 다양한 방식으로 계산될 수 있다.
대표적으로, 하기의 수학식 4는, Age가 보정된 표준점수 (W-score)를 산출하는 방법을 제시한 것이다.
수학식 4
수학식 4에서, 
는 개인의 추출된 뉴로멜라닌 volume , X는 Age가 보정된 기대값, 
NC모집단의 뉴로멜라닌 volume 표준편차를 의미한다.
본 발명에 적용 가능한 기계학습모델은 정상인들의 뉴로멜라닌 volume 및 임상정보 및 위축도가 학습되어 있는 모듈이 될 수 있다.
또한, 본 발명에 따르면, 개인의 뉴로멜라닌 volume과 임상정보를 입력하면 개인별, 연령별 위축지수가 출력될 수 있고, 이 위축지수는 연령대비 백분위 정보로 변환되어 출력 될 수도 있다.
도 16은 본 발명과 관련하여, 진단정보출력부가 연령대비 백분위 정보 등을 시각적으로 표시하는 일례를 도시한 것이다.
도 16을 참조하면, 52세 남성의 위축도 0.83 및 백분위 72의 스코어를 보이고, 이에 따라 개인 맞춤별 관리 및 치료가 진행될 수 있다.
또한, 본 발명에 따르면 주기적인 진단을 통해 추적 검사를 수행할 수도 있다.
추적검사는 동일한 사람이 일정 기간을 두고 촬영한 NM-MRI를 이용해 위축률을 계산하는 방식으로 수행될 수 있다.
여기서, 위축률은 baseline 데이터 뉴로멜라닌 volum과 follow-up 데이터 뉴로멜라닌 volume의 변화된 정도를 말하고, 다양한 형태로 진단정보 출력부(50)를 통해 제공될 수 있다.
예를 들어, “65세 남성 1.31년 동안 뉴로멜라닌의 볼륨이 약 8.5%줄어 들었습니다.”의 정보가 제공될 수 있다.
다른 예를 들어, “63세 여성 1.23년 동안 뉴로멜라닌의 볼륜이 약 2ml 줄어 들었습니다.”라는 정보가 제공될 수도 있다.
파킨슨 병 진단 방법
전술한 본 발명의 구성을 기초로, 파킨슨 병을 진단하는 방법에 대해 설명한다.
먼저, 영상 수신부(20)가 환자의 뇌를 촬영한 MRI 영상을 획득하는 단계(S10)가 진행된다.
이때, 영상 수신부(20)는 MRI 이외에도 환자의 뇌와 관련된 PET 영상 등을 추가로 획득할 수도 있다.
이후, 영상 전처리부(25)는, 파킨슨 병의 영상 바이오 마커로 이용되는 뉴로멜라닌 영역의 관찰이 가능하도록, 획득한 MRI 영상을 전처리하는 단계(S20)를 수행한다.
여기서, 영상 전처리부(25)의 가장 중요한 기능으로서, 영상 전처리부(25)는 획득한 MRI 영상을 기초로, 콘트라스트 대비율(Contrast Ratio, CR) 이미지를 생성할 수 있다.
또한, 영상 처리부(30)는, 전처리된 MRI 영상을 분석하여 뉴로멜라닌 영역이 포함된 제 1 영상을 분류하게 된다(S30).
이후, 영상 처리부(30)는, 분류된 제 1 영상으로부터 뉴로멜라닌 영역을 검출하는 동작을 수행한다(S40).
영상 처리부(30)는, 제 1 영상을 기초로 뉴로멜라닌 영역의 볼륨을 산출할 수 있고, 여기서 산출된 뉴로멜라닌 영역의 볼륨을 기초로, 영상 분석부(40)는, 환자의 파킨슨 병 유무를 진단하는 것이 가능하다.
영상 처리부(30)는, 제 1 영상과 관련된 복셀 개수 및 복셀 크기를 이용하여 뉴로멜라닌 영역의 볼륨을 산출할 수 있다.
S40 단계 이후, 영상 분석부(40)는, 검출된 뉴로멜라닌 영역의 정상 여부를 분석하여, 환자의 파킨슨 병 유무를 진단할 수 있다(S50).
S50 단계에서, 영상 분석부(40)는, 산출된 뉴로멜라닌 영역의 볼륨 및 획득된 임상 정보를 함께 이용하여 뉴로멜라닌 위축도를 산출하고, 산출된 뉴로멜라닌 위축도를 기초로 상기 환자의 파킨슨 병 유무를 진단할 수 있다.
또한, 영상 분석부(40)는, 산출된 뉴로멜라닌 위축도를 연령 대비 백분위 정보로 변환할 수도 있다.
이후, 영상 분석부(40)가 미리 지정된 주기로 획득된 복수의 뉴로멜라닌 위축도를 이용하여 상기 환자의 뉴로멜라닌 위축률을 계산할 수 있고(S60), 진단정보출력부(50)는 환자의 뉴로멜라닌 위축률을 다양한 형태로 표시하는 기능을 제공할 수 있다(S70).
인공지능을 이용한 파킨슨병 진단 방법을 통해 환자군 및 정상군 선별에 활용하여 임상시험 성공 확률을 높이는 방법
전술한 본 발명에 따른 이용한 파킨슨병 진단 방법 및 장치를, 환자군 및 정상군 선별에 활용하여 임상시험 성공 확률을 높일 수 있다.
즉, 본 발명은, 인공지능을 이용한 파킨슨병 진단 방법을 통해 환자군 및 정상군 선별에 활용하여 임상시험 성공 확률을 높이는 장치, 시스템 및 방법을 제공할 수 있다.
약 효능 입증을 위한 임상시험은 미리 예측한 기대 효과를 임상시험 참여자들에 대해 달성하는지 통계적 유의성을 보임으로서 결과가 판정되는데, 본 발명에 따른 파킨슨병 진단 방법 및 장치를 적용하는 경우, 정확히 신약이 목표로 하는 파킨슨병 환자만을 임상시험 대상자로 포함시킴으로써, 최대한 임상시험 성공 확률을 높일 수 있다.
먼저, 기존 신약 임상시험의 문제점에 대해 선결적으로 설명한다.
약 효능 입증을 위한 임상시험은 미리 예측한 기대 효과를 임상시험 참여자들에 대해 달성하는지 통계적 유의성을 보임으로서 결과가 판정된다.
한편, 파킨슨병의 경우, 약 효능에 의한 증상의 호전 여부 측정을 UPDRS 평가, 신경학적 검진, Hoehn & Yarr stage 평가(0~5단계) 등에 의존할 수밖에 없으며, 이 방법들은 문진에 의한 방법이며 데이터의 척도가 세밀하지 않다는 문제점이 있다.
따라서 통계적 유의성을 입증하려면 투약 전과 후, 또는 가짜약 군과 비교하여 평가 척도의 수치가 통계적으로 유의하게 상승되어야 하며, 예측 상승 수치가 비교적 클수록 목표 대상자수도 적어지고 통계적 유의성 달성 가능성이 상승하게 된다.
이때, 예측 상승 수치가 작다면 그만큼 목표 대상자수도 늘어나며 통계 입증 난이도가 상승하게 된다.
결국, 파킨슨병의 평가 척도 한단계 상승자체가 매우 어려우므로, 임상시험 통과 가능성이 매우 낮다는 문제점이 발생하게 된다.
본 발명에서는 이러한 문제점을 해소하기 위해, 정확히 신약이 목표로 하는 파킨슨병 환자만을 임상시험 대상자로 포함시킴으로써, 최대한 임상시험 성공 확률을 높이기 위해서는 시키고자 한다.
중추신경계 약물의 신약 개발과정에서 중요한 실패 요인 중 하나는 정확한 대상자 선별 및 약물 반응군 선별의 난점이다.
중추신경계 약물의 경우 특히 위약에 대한 반응비율이 높아, 대상자 군의 이질성을 낮추고, 약물 반응성을 예측할 수 있는 바이오마커를 설정하는 것이 성공률을 높이는데 있어 중요한 전략이 된다.
또한, 파킨슨병의 경우 확진에 오랜 기간이 소요되므로(약 3개월) 선별검사가 어려워 신약이 목표로 하는 파킨슨병 환자만을 임상시험 대상자로 포함시키기 매우 어렵다는 문제점이 있다.
따라서 본 발명이 제안하는 인공지능을 이용한 파킨슨병 진단 방법을 통해 환자군 및 정상군 선별에 활용하여 임상시험 성공 확률을 높이는데 활용할 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 따르면, 가장 먼저, 약 효능 입증을 위한 임상시험 실험 후보군을 모집하는 단계(S100)가 진행된다.
이후, 복수의 실험 후보군을 대상으로, 영상을 획득하는 단계(S110), 파킨슨 병의 영상 바이오 마커로 이용되는 뉴로멜라닌 영역의 관찰이 가능하도록, 획득한 MRI 영상을 전처리하는 단계(S120), 전처리된 MRI 영상을 분석하여 상기 뉴로멜라닌 영역이 포함된 제 1 영상을 분류하는 단계(S130), 분류된 제 1 영상으로부터 뉴로멜라닌 영역을 검출하는 단계(S140), 검출된 뉴로멜라닌 영역의 정상 여부를 분석하여, 환자의 파킨슨 병 유무를 진단하는 단계(S150)가 진행된다.
상기 S110 내지 S150 단계는, 전술한 S10 내지 S50 단계에 각각 대응되는바 명세서의 간명화를 위해, 반복적 설명은 생략한다.
이후, S150 단계를 통해 진단 결과가 도출되면, 진단 결과를 기초로, 복수의 실험 후보군을 실제 파킨슨 병 환자군과 정상 환자군으로 구분하는 단계(S160)가 진행될 수 있다.
이때, 실제 파킨슨 환자군으로 분류된 대상만을 기초로, 임상시험을 진행하는 단계(S170) 및 임상 시험 결과를 기초로 약 효능을 입증하는 단계(S180)를 통해, 정확히 신약이 목표로 하는 파킨슨병 환자만을 임상시험 대상자로 포함시킴으로써, 최대한 임상시험 성공 확률을 높일 수 있다.
결국, 본 발명에 따른 인공지능을 이용한 파킨슨병 진단 방법을 통해, 환자군 및 정상군 선별에 활용하여 임상시험 성공 확률을 높이는데 활용할 수 있다.
전술한 S100 단계 내지 S180 단계는, 파킨슨병 정보 제공 장치(1) 독자적으로 수행될 수도 있고, 별도의 서버를 두거나 별도의 중앙관리장치를 두고, 파킨슨병 정보 제공 장치(1)와 함께 전체 동작을 수행하도록 적용될 수도 있다.
나아가 상기에서는, 파킨슨병 유무를 기반으로, 신약 개발의 효율을 높이는 방법에 대해 설명하였으나 이뿐만 아니라 파킨슨병의 심각한 정도를 나타내는 각 스테이지(stage)를 구분하여 신약의 효능을 입증하는 것에도 사용될 수 있다.
예를 들어, 본 발명이 제안하는 기술을 기초로, 복수의 환자의 상태를 N 단계로 구분하고, 각 단계에 해당하는 환자군만을 선별하여, 임상시험을 진행함으로써, 정밀한 단계에서의 신약 효능 및 임상 성공 확률을 높이는데 활용할 수 있다.
본 발명에 따른 효과
본 발명에 따른 파킨슨병 정보 제공 장치 및 방법에 의하면, MRI에서 뉴로멜라닌 영역이 포함된 영상만을 분류하고, 분류된 영상에서 뉴로멜라닌 영역을 분석하여 파킨슨 병 유무를 진단할 수 있다는 효과가 얻어진다.
그리고 본 발명에 의하면, 영상을 이용해서 파킨슨 병을 진단함에 따라, 보편적으로 공급된 MRI 장비를 이용해서 파킨슨 병을 정밀하게 진단할 수 있고, 진단 결과의 정확도를 향상시킬 수 있다는 효과가 얻어진다.
또한, 본 발명에 따르면, 뉴로멜라닌 영역만을 관찰 가능하도록 할 수 있다.
구체적으로, 본 발명은 뉴로멜라닌 영역의 관찰이 가능하도록, 획득한 MRI 영상을 전처리하고, 전처리된 MRI 영상을 분석하여 뉴로멜라닌 영역이 포함된 영상을 분류하고, 분류된 영상으로부터 뉴로멜라닌 영역을 검출하며, 검출된 뉴로멜라닌 영역의 정상 여부를 분석하여, 환자의 파킨슨 병 유무를 진단할 수 있다.
또한, 본 발명에 따르면, 기계학습을 통해 뉴로멜라닌 영역을 효과적으로 검출할 수 있다.
구체적으로, 본 발명은, 두개골 영역이 제거된 영상을 기초로, 각도 조절, 영상 확대 및 재분할(Reslice) 중 적어도 하나의 동작을 수행하고, 심층 신경망(Deep Neural Network) 모델을 이용하여 뉴로멜라닌이 포함된 영역을 검출하며, 템플릿(template) 이미지를 이용하여 공간 정규화(spatial normalization)를 수행하고, 이미지의 각 복셀(voxel)에 상기 콘트라스트 대비율(Contrast Ratio, CR) 값이 매핑(mapping)된 CR 이미지를 생성하여 파킨슨 병을 진단할 수 있다.
또한, 본 발명은, 생성된 CR 이미지를 기초로, 미리 지정된 취약 영역(Vulnerable region)을 분할하고, 분할된 취약 영역 내 평균 CR을 계산함으로써, 영상에 대한 전처리를 수행할 수 있는 장치 및 방법을 제공할 수 있다.
또한, 본 발명은, 동일한 객체를 기준으로, 입력되는 MRI 영상이 복수인 경우, 복수의 MRI 영상에 포함된 뉴로멜라닌 영역 데이터를 이용하여 within-subject template를 생성 및 공간 정규화를 수행함으로써, 추적검사(longitudinal study) 기능을 제공할 수 있다.
또한, 본 발명은, 환자의 뉴로멜라닌 영역의 볼륨을 산출하고, 산출된 뉴로멜라닌 영역의 볼륨 및 획득된 임상 정보를 함께 이용하여 뉴로멜라닌 위축도를 산출하며, 산출된 뉴로멜라닌 위축도를 기초로 환자의 파킨슨 병 유무를 진단할 수 있다.
또한, 본 발명은, 미리 지정된 주기로 획득된 복수의 뉴로멜라닌 위축도를 이용하여 환자의 뉴로멜라닌 위축률을 계산하고, 환자의 뉴로멜라닌 위축률을 다양한 형태로 표시 및 제공할 수 있다.
또한, 본 발명은 약 효능 입증을 위한 임상시험은 미리 예측한 기대 효과를 임상시험 참여자들에 대해 달성하는지 통계적 유의성을 보임으로서 결과가 판정되는데, 본 발명에 따른 파킨슨병 진단 방법 및 장치를 적용하는 경우, 정확히 신약이 목표로 하는 파킨슨병 환자만을 임상시험 대상자로 포함시킴으로써, 최대한 임상시험 성공 확률을 높일 수 있다.
즉, 본 발명에 따른 인공지능을 이용한 파킨슨병 진단 방법을 통해, 환자군 및 정상군 선별에 활용하여 임상시험 성공 확률을 높이는데 활용할 수 있다.
한편, 본 발명에서 얻을 수 있는 효과는 이상에서 언급한 효과들로 제한되지 않으며, 언급하지 않은 또 다른 효과들은 아래의 기재로부터 본 발명이 속하는 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자에게 명확하게 이해될 수 있을 것이다.
상술한 본 발명의 실시예들은 다양한 수단을 통해 구현될 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 실시예들은 하드웨어, 펌웨어(firmware), 소프트웨어 또는 그것들의 결합 등에 의해 구현될 수 있다.
하드웨어에 의한 구현의 경우, 본 발명의 실시예들에 따른 방법은 하나 또는 그 이상의 ASICs(Application Specific Integrated Circuits), DSPs(Digital Signal Processors), DSPDs(Digital Signal Processing Devices), PLDs(Programmable Logic Devices), FPGAs(Field Programmable Gate Arrays), 프로세서, 컨트롤러, 마이크로 컨트롤러, 마이크로 프로세서 등에 의해 구현될 수 있다.
펌웨어나 소프트웨어에 의한 구현의 경우, 본 발명의 실시예들에 따른 방법은 이상에서 설명된 기능 또는 동작들을 수행하는 모듈, 절차 또는 함수 등의 형태로 구현될 수 있다. 소프트웨어 코드는 메모리 유닛에 저장되어 프로세서에 의해 구동될 수 있다. 상기 메모리 유닛은 상기 프로세서 내부 또는 외부에 위치하여, 이미 공지된 다양한 수단에 의해 상기 프로세서와 데이터를 주고 받을 수 있다.
상술한 바와 같이 개시된 본 발명의 바람직한 실시예들에 대한 상세한 설명은 당업자가 본 발명을 구현하고 실시할 수 있도록 제공되었다. 상기에서는 본 발명의 바람직한 실시예들을 참조하여 설명하였지만, 해당 기술 분야의 숙련된 당업자는 본 발명의 영역으로부터 벗어나지 않는 범위 내에서 본 발명을 다양하게 수정 및 변경시킬 수 있음을 이해할 수 있을 것이다. 예를 들어, 당업자는 상술한 실시예들에 기재된 각 구성을 서로 조합하는 방식으로 이용할 수 있다. 따라서, 본 발명은 여기에 나타난 실시형태들에 제한되려는 것이 아니라, 여기서 개시된 원리들 및 신규한 특징들과 일치하는 최광의 범위를 부여하려는 것이다.
본 발명은 본 발명의 정신 및 필수적 특징을 벗어나지 않는 범위에서 다른 특정한 형태로 구체화될 수 있다. 따라서, 상기의 상세한 설명은 모든 면에서 제한적으로 해석되어서는 아니 되고 예시적인 것으로 고려되어야 한다. 본 발명의 범위는 첨부된 청구항의 합리적 해석에 의해 결정되어야 하고, 본 발명의 등가적 범위 내에서의 모든 변경은 본 발명의 범위에 포함된다. 본 발명은 여기에 나타난 실시형태들에 제한되려는 것이 아니라, 여기서 개시된 원리들 및 신규한 특징들과 일치하는 최광의 범위를 부여하려는 것이다. 또한, 특허청구범위에서 명시적인 인용 관계가 있지 않은 청구항들을 결합하여 실시예를 구성하거나 출원 후의 보정에 의해 새로운 청구항으로 포함할 수 있다.
Claims (4)
- 환자의 뇌를 촬영한 MRI 영상을 획득하는 영상 수신부;
파킨슨 병의 영상 바이오 마커로 이용되는 뉴로멜라닌 영역의 관찰이 가능하도록, 상기 획득한 MRI 영상을 전처리하는 영상 전처리부;
상기 전처리된 MRI 영상을 분석하여 상기 뉴로멜라닌 영역이 포함된 제 1 영상을 분류하고, 상기 분류된 제 1 영상으로부터 상기 뉴로멜라닌 영역을 검출하는 영상 처리부; 및
상기 검출된 뉴로멜라닌 영역을 분석하여, 파킨슨 병과 관련된 상기 환자의 정보를 판단하는 영상 분석부;를 포함하고,
상기 영상 처리부는,
상기 제 1 영상을 기초로 상기 뉴로멜라닌 영역의 볼륨을 산출하고,
상기 영상 분석부는,
상기 산출된 뉴로멜라닌 영역의 볼륨을 이용하여 상기 파킨슨 병과 관련된 상기 환자의 정보를 판단하며,
임상 정보를 획득하는 임상정보 수신부;를 더 포함하며,
상기 영상 분석부는,
상기 산출된 뉴로멜라닌 영역의 볼륨 및 상기 획득된 임상 정보를 함께 이용하여 뉴로멜라닌 위축도를 산출하고,
상기 산출된 뉴로멜라닌 위축도를 기초로, 상기 파킨슨 병과 관련된 상기 환자의 정보를 판단하는 것을 특징으로 하는 뉴로멜라닌 영역을 분석하여 파킨슨 병 위험도 예측이 가능한 장치.
- 제 1항에 있어서,
상기 뉴로멜라닌 위축도는,
정상인 집단의 영상에서 추출된 뉴로멜라닌 영역의 볼륨과 상기 환자의 뉴로멜라닌 영역의 볼륨을 비교하여 산출되는 것을 특징으로 하는 뉴로멜라닌 영역을 분석하여 파킨슨 병 위험도 예측이 가능한 장치.
- 제 1항에 있어서,
상기 영상 분석부는,
상기 산출된 뉴로멜라닌 위축도를 연령 대비 백분위 정보로 변환하는 것을 특징으로 하는 뉴로멜라닌 영역을 분석하여 파킨슨 병 위험도 예측이 가능한 장치.
- 제 1항에 있어서,
상기 영상 분석부는,
미리 지정된 주기로 획득된 복수의 뉴로멜라닌 위축도를 이용하여 상기 환자의 뉴로멜라닌 위축률을 계산하고,
상기 환자의 뉴로멜라닌 위축률을 표시하는 진단정보 출력부;를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 뉴로멜라닌 영역을 분석하여 파킨슨 병 위험도 예측이 가능한 장치.
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