KR102273473B1 - Novel whitening compound and whitening cosmetic composition comprising the same - Google Patents
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Abstract
Description
본 발명은 신규한 미백용 화합물 및 이를 포함하는 미백용 화장료 조성물에 관한 것으로, 구체적으로 우수한 멜라닌 합성 저해 효과 및 타이로시나아제(tyrosinase) 활성 저해 효과를 가지면서도 피부 자극이 없는 신규한 화합물 및 이를 유효성분으로 포함하는 신규한 피부 미백용 조성물에 관한 것이다.The present invention relates to a novel compound for whitening and a cosmetic composition for whitening comprising the same, and specifically, a novel compound having excellent melanin synthesis inhibitory effect and tyrosinase activity inhibitory effect without skin irritation and the same It relates to a novel skin whitening composition comprising as an active ingredient.
피부는 외부 환경과 직접 접하면서 인체를 보호하며 생화학적, 물리적인 기능을 가지는 아주 중요한 조직이다. 이 조직은 크게 3가지 즉, 표피(epidermis), 진피(dermis) 및 피하(hypodermis)로 나누어지는데, 멜라닌은 피부의 표피층에 존재하는 색소로서, 표피의 기저층에 존재하는 멜라닌세포로부터 생성된다. 멜라닌의 합성 과정을 구체적으로 살펴보면, 멜라노사이트 내의 멜라노좀이라는 소포체에서, 먼저 티로시나제(Tyrosinase)에 의해서 타이로신이 도파(DOPA, 3,4-dihydroxyphentl-alanine)로 변환되고, 이후에 도파퀴논(DOPAquinone)으로 산화되며, 도파크롬(DOPAchrome)을 거쳐 흑갈색의 공중합체인 멜라닌이 생성된다. 생성된 멜라닌은 케라티노사이트(keratinocyte)라는 표피 세포로 이동하여 개체의 피부, 모발 및 눈동자의 색을 결정할 뿐 아니라, 자외선에 의한 손상으로부터 진피 이하의 피부 기관을 보호하며, 피부 생체 내에 생겨난 유해산소 및 프리라디칼 등을 잡아주는 등 외부 유해인자로부터 피부를 보호하는 역할을 수행한다.The skin is a very important tissue that protects the human body while in direct contact with the external environment and has biochemical and physical functions. This tissue is largely divided into three, namely, epidermis, dermis and hypodermis. Melanin is a pigment present in the epidermal layer of the skin, and is produced from melanocytes present in the basal layer of the epidermis. Looking specifically at the synthesis process of melanin, in the endoplasmic reticulum called melanosome in melanocytes, tyrosine is first converted into dopa (DOPA, 3,4-dihydroxyphentl-alanine) by tyrosinase, and then dopaquinone (DOPAquinone) It is oxidized to and through DOPAchrome, melanin, a black-brown copolymer, is produced. The generated melanin moves to epidermal cells called keratinocytes to determine the color of the individual's skin, hair, and eyes, and protects the skin organs below the dermis from damage caused by UV rays, and harmful oxygen generated in the skin body. And it serves to protect the skin from external harmful factors, such as holding free radicals.
그러나, 멜라닌의 과잉 생산은 멜라닌 축적을 유도하는데, 멜라닌의 비정상적인 과도한 축적은 흑화현상, 노인반점, 검버섯, 기미, 주근깨 등의 색소 침착으로 이어져 외관상의 문제가 될 뿐만 아니라, 피부노화 및 피부암 등에 치명적인 원인이 된다. 따라서, 멜라닌 생성을 억제하고 비정상적인 과색소침착(hyperpigmenation)을 예방 및 개선하기 위한 미백제의 개발을 위한 연구가 활발이 진행되고 있으나, 강한 독성, 낮은 안정성 및 변색 가능성 측면에서 화장품이나 의약품에 유효농도 이상으로 사용하는 데 문제점이 지적되어, 실제 사용시에는 낮은 함량으로 인해 만족할 만한 미백 효과를 내지 못하는 실정이다. 또한, 현재까지 개발된 멜라닌 생성 저해제, 티로시나아제 저해제 등의 부작용으로 인해, 안전한 천연식물소재로부터 추출된 미백활성성분을 활용한 미백제의 개발에 대한 관심이 모아지고 있다. However, excessive production of melanin induces melanin accumulation, and abnormal excessive accumulation of melanin leads to pigmentation such as blackening, age spots, age spots, melasma, and freckles, which is not only a cosmetic problem, but also fatal to skin aging and skin cancer. cause Therefore, studies for the development of whitening agents to inhibit melanin production and to prevent and improve abnormal hyperpigmentation are being actively conducted, but in terms of strong toxicity, low stability and discoloration possibility, the effective concentration is higher than the effective concentration in cosmetics or pharmaceuticals. Problems have been pointed out when using it as a whitening agent, and in actual use, it does not produce a satisfactory whitening effect due to its low content. In addition, due to the side effects of melanin production inhibitors and tyrosinase inhibitors developed so far, interest in the development of a whitening agent using whitening active ingredients extracted from safe natural plant materials is attracting attention.
상기 천연식물소재의 일 예로, 선복화(旋覆花)를 활용한 여러 연구들이 이루어지고 있다. 선복화는 약용식물의 일종인 금불초(Inula britanica Linne ssp. japonica Kitamura)의 꽃으로 생약명으로 선복화라 칭하며, 한방에서는 맛은 쓰고 매우며 성질이 따뜻하다고 알려져 있으며, 소담(消痰)으로 가래가 있어 기침이 나고 숨이 차는 증상 또는 만성 위염 치료에 효과가 있음이 알려져 있다. 지금까지 선복화 추출물의 미백 기능성에 대해 보고된 기술현황을 살펴보면, 대한민국 공개특허 2011-0069541, 대한민국 등록특허 10-1942872, 대한민국 등록특허 10-1721666 등에서 선복화로부터 추출한 락톤계 화합물에 대한 미백 효능이 알려진 바 있다.As an example of the natural plant material, various studies using seonbok flower (旋覆花) are being conducted. Seonbokhwa is the flower of Inula britanica Linne ssp. japonica Kitamura, which is a kind of medicinal plant. It is known to be effective in treating cough and shortness of breath or chronic gastritis. Looking at the state of the art reported on the whitening function of the extract of Seonbokflower so far, the whitening effect of the lactone-based compound extracted from the extract of Seonbokhwa was found in Korean Patent Publication No. 2011-0069541, Korean Patent No. 10-1942872, and Korean Patent Registration No. 10-1721666. has been known
그러나, 기존의 미백 기능성을 가지는 선복화 추출물은 물질의 화학적 안정성 및 수용해도가 낮기 때문에 화장료 조성물이나 약학 조성물에서 재결정 또는 석출 현상이 발생하여 고농도로 함유되기 어려운 문제가 존재한다. 따라서, 조성물 내에 유효농도 미만의 낮은 함량으로 포함될 수 밖에 없어, 만족할 만한 미백 효과를 내지 못하는 실정이다.However, there is a problem that it is difficult to contain the extract at high concentration due to recrystallization or precipitation in cosmetic or pharmaceutical compositions because of the low chemical stability and water solubility of the conventional extract of balsam biloba having whitening function. Therefore, it has to be included in a low content of less than the effective concentration in the composition, and thus does not produce a satisfactory whitening effect.
본 발명은 신규한 미백용 화합물 및 이를 유효성분으로 포함하는 미백용 화장료 조성물을 제공하는 것을 목적으로 한다. 구체적으로, 본 발명은 우수한 멜라닌 생성 저해 및 타이로시나아제(tyrosinase) 활성 저해 효과를 가지면서도, 안정성 및 수용해도가 개선된 피부 미백용 화장료 또는 피부 미백용 약학 조성물로 응용이 가능한 신규한 화합물을 제공하는 것을 목적으로 한다.An object of the present invention is to provide a novel whitening compound and a whitening cosmetic composition comprising the same as an active ingredient. Specifically, the present invention provides a novel compound that can be applied as a skin whitening cosmetic or a skin whitening pharmaceutical composition with improved stability and water solubility while having excellent melanogenesis inhibition and tyrosinase activity inhibition effects. intended to provide
상기 목적을 달성하기 위해, 본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 화합물을 제공한다.In order to achieve the above object, the present invention provides a compound represented by the following formula (1).
[화학식 1][Formula 1]
[상기 화학식 1에서,[In
R1 및 R2는 각각 독립적으로 C1-C6알킬이고;R 1 and R 2 are each independently C 1 -C 6 alkyl;
L1은 C2-C6알케닐렌이고;L 1 is C2-C6 alkenylene;
A는 카르복실기(-COOH), 포스포닉기(-PO3H2), 포스피닉기(-HPO2H) 또는 술폰산기(-SO3H)이고;A is a carboxyl group (-COOH), a phosphonic group (-PO 3 H 2 ), a phosphinic group (-HPO 2 H), or a sulfonic acid group (-SO 3 H);
n은 0 내지 4의 정수이다.]n is an integer from 0 to 4.]
일 측면에 따르면, 상기 화학식 1의 화합물은 하기 화학식 2로 표시될 수 있다.According to one aspect, the compound of Formula 1 may be represented by Formula 2 below.
[화학식 2][Formula 2]
[상기 화학식 2에서,[In
R2는 C1-C6알킬이고;R 2 is C 1 -C 6 alkyl;
R11 및 R12는 각각 독립적으로 C1-C6알킬이고;R 11 and R 12 are each independently C1-C6 alkyl;
L1은 C2-C6알케닐렌이고;L 1 is C2-C6 alkenylene;
A는 카르복실기(-COOH)또는 술폰산기(-SO3H)이다.]A is a carboxyl group (-COOH) or a sulfonic acid group (-SO 3 H).]
일 측면에 따르면, 상기 화학식 1의 화합물은 하기 화학식 3으로 표시될 수 있다.According to one aspect, the compound of Formula 1 may be represented by Formula 3 below.
[화학식 3][Formula 3]
[상기 화학식 3에서,[In Formula 3,
R2 및 R11 내지 R12는 각각 독립적으로 C1-C4알킬이다.]R 2 and R 11 to R 12 are each independently C1-C4 alkyl.]
일 측면에 따르면, 상기 화학식 3의 화합물은 하기 화학식 4로 표시될 수 있다.According to one aspect, the compound of Formula 3 may be represented by Formula 4 below.
[화학식 4][Formula 4]
[상기 화학식 4에서,[In Formula 4,
R2 및 R11 내지 R12는 각각 독립적으로 C1-C3알킬이다.]R 2 and R 11 to R 12 are each independently C1-C3 alkyl.]
또한 본 발명은 상기의 화합물을 유효성분으로 포함하는 피부 미백용 조성물을 제공한다.In addition, the present invention provides a composition for skin whitening comprising the above compound as an active ingredient.
일 측면에 따르면, 상기 유효성분은 조성물 총 중량에 대하여 0.01 내지 20 중량%로 포함될 수 있다.According to one aspect, the active ingredient may be included in an amount of 0.01 to 20% by weight based on the total weight of the composition.
일 측면에 따르면, 상기 피부 미백용 조성물은 멜라닌 합성을 억제하는 것일 수 있다.According to one aspect, the composition for skin whitening may inhibit melanin synthesis.
일 측면에 따르면, 상기 피부 미백용 조성물은 tyrosinase 활성을 저해하는 것일 수 있다.According to one aspect, the composition for skin whitening may inhibit tyrosinase activity.
일 측면에 따르면, 상기 조성물은 화장료 조성물 수 있다.According to one aspect, the composition may be a cosmetic composition.
일 측면에 따르면, 상기 화장료 조성물은 유연화장수, 수렴화장수, 영양화장수, 아이 크림, 영양 크림, 마사지 크림, 클렌징 크림, 클렌징 폼, 클렌징 워터, 에센스 또는 팩으로 제형화되는 것일 수 있다.According to one aspect, the cosmetic composition may be formulated as a softening lotion, astringent lotion, nutrient lotion, eye cream, nutrient cream, massage cream, cleansing cream, cleansing foam, cleansing water, essence or pack.
또한 본 발명은 상기의 화합물을 유효성분으로 포함하는, 피부 색소 침착 질환의 치료 및 예방용 약학 조성물을 제공한다.The present invention also provides a pharmaceutical composition for the treatment and prevention of skin pigmentation diseases, comprising the above compound as an active ingredient.
일 측면에 따르면, 상기 피부 색소 침착 질환은 기미, 주근깨, 반점, 일광흑자, 약물성 색소침착, 염증성 색소침착, 노인성 색소침착 및 임신성 색소침착으로 구성된 군으로부터 선택되는 것일 수 있다.According to one aspect, the skin pigmentation disease may be selected from the group consisting of melasma, freckles, spots, solar surplus, drug pigmentation, inflammatory pigmentation, senile pigmentation, and gestational pigmentation.
일 측면에 따르면, 상기 약학 조성물은 크림, 젤, 패취, 분무제, 연고제, 경고제, 로션제, 리니멘트제, 파스타제 또는 카타플라스마제 제형인 것일 수 있다.According to one aspect, the pharmaceutical composition may be in the form of a cream, gel, patch, spray, ointment, warning agent, lotion, liniment agent, pasta agent or cataplasmase formulation.
본 발명에 따른 신규한 화합물(Inularin A)은 기존의 선복화 추출물 및 이의 분획물들에 비해 현저하게 우수한 멜라닌 생성 저해 효과 및 타이로시나아제(tyrosinase) 활성 저해 효과를 가진다. 따라서, 본 발명에 따른 화합물을 유효성분으로 포함하는 조성물은 탁월한 미백 효과를 가진다.The novel compound (Inularin A) according to the present invention has a remarkably superior melanin production inhibitory effect and tyrosinase activity inhibitory effect compared to the conventional extracts of ginseng extract and its fractions. Accordingly, the composition comprising the compound according to the present invention as an active ingredient has an excellent whitening effect.
본 발명에 따른 조성물을 인체에 도포 시, 상술한 바와 같은 효과로 인해 노인반점, 검버섯, 기미, 주근깨 등의 색소 침착 및 피부노화 촉진 현상 등에 유효한 효과를 발현할 수 있다. 또한, 본 발명에 따른 화합물은 화학적 안정성 및 인체에 대한 안전성이 우수할 뿐만 아니라, 수용해도가 개선되어 미백용 화장료 조성물 및 약학 조성물등의 다양한 외용제 제형으로 제조될 시, 유효농도 이상으로 포함될 수 있기 때문에 만족할 만한 미백 효과를 기대할 수 있다.When the composition according to the present invention is applied to the human body, due to the above-described effects, it is possible to express effective effects such as pigmentation of aged spots, age spots, melasma, freckles, etc. and skin aging promotion phenomenon. In addition, the compound according to the present invention has excellent chemical stability and safety to the human body, as well as improved water solubility, so that when it is prepared in various external formulations such as cosmetic compositions for whitening and pharmaceutical compositions, it can be included in an effective concentration or higher. Therefore, a satisfactory whitening effect can be expected.
도 1은 Inularin A의 제조방법을 도식화 한 것이다.
도 2은 Inularin A의 HR-ESI-MS 스펙트럼이다.
도 3은 Inularin A의 IR 스펙트럼이다.
도 4는 Inularin A의 1H-NMR 스펙트럼이다.
도 5는 Inularin A의 13C-NMR 스펙트럼이다.
도 6은 Inularin A의 1H-1H COSY 스펙트럼이다.
도 7은 Inularin A의 HMBC 스펙트럼이다.
도 8은 Inularin A의 NOESY 스펙트럼이다.
도 9는 MTT assay를 통한 세포독성 확인 그래프이다.
도 10은 멜라닌 합성 저해효과 그래프이다.
도 11은 타이로시나아제(tyrosinase) 활성 저해 효과 그래프이다.
도 12는 in-vivo zebrafish 모델을 이용한 미백효능 그래프이다.
도 13은 in-vivo zebrafish 모델을 이용한 미백효능 사진이다.1 is a schematic diagram of the manufacturing method of Inularin A.
2 is an HR-ESI-MS spectrum of Inularin A.
3 is an IR spectrum of Inularin A.
4 is a 1 H-NMR spectrum of Inularin A.
5 is a 13 C-NMR spectrum of Inularin A.
6 is a 1 H- 1 H COSY spectrum of Inularin A.
7 is an HMBC spectrum of Inularin A.
8 is a NOESY spectrum of Inularin A.
9 is a graph showing cytotoxicity through MTT assay.
10 is a melanin synthesis inhibitory effect graph.
11 is a graph of the inhibitory effect of tyrosinase (tyrosinase) activity.
12 is a graph of whitening efficacy using an in-vivo zebrafish model.
13 is a photograph of whitening efficacy using an in-vivo zebrafish model.
이하, 실시예들을 참조하여 본 발명을 구체적으로 설명한다. 이때 사용되는 기술 용어 및 과학 용어에 있어서 다른 정의가 없다면, 이 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자가 통상적으로 이해하고 있는 의미를 가지며, 하기의 설명에서 본 발명의 요지를 불필요하게 흐릴 수 있는 공지 기능 및 구성에 대한 설명은 생략한다.Hereinafter, the present invention will be described in detail with reference to Examples. If there is no other definition in the technical and scientific terms used at this time, it has the meaning commonly understood by those of ordinary skill in the art to which this invention belongs, and may unnecessarily obscure the gist of the present invention in the following description Description of known functions and configurations will be omitted.
본 명세서의 용어, “포함한다”는 “구비한다”, “함유한다”, “가진다” 또는 “특징으로 한다” 등의 표현과 등가의 의미를 가지는 개방형 기재이며, 추가로 열거되어 있지 않은 요소, 재료 또는 공정을 배제하지 않는다.As used herein, the term “comprises” is an open-ended description having an equivalent meaning to expressions such as “comprises”, “contains”, “has” or “characterizes”, and is an element not listed in addition; Materials or processes are not excluded.
본 명세서의 용어, “알킬”은 탄소 및 수소 원자만으로 구성된 1가의 직쇄 또는 분쇄 포화 탄화수소 기를 의미한다. 이러한 알킬의 예는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, t-부틸, 펜틸, 헥실 등을 포함하지만 이에 한정되지는 않는다.As used herein, the term “alkyl” refers to a monovalent straight-chain or branched saturated hydrocarbon group composed of only carbon and hydrogen atoms. Examples of such alkyls include, but are not limited to, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, t-butyl, pentyl, hexyl, and the like.
본 명세서의 용어, "알케닐렌"은 이중결합을 하나 이상 포함하는 직쇄 또는 분쇄형태의 탄화수소로부터 유도된 2가의 유기 라디칼을 의미한다.As used herein, the term “alkenylene” refers to a divalent organic radical derived from a straight-chain or pulverized hydrocarbon containing at least one double bond.
이하, 본 발명에 대하여 구체적으로 설명한다.Hereinafter, the present invention will be described in detail.
본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 신규한 화합물을 제공한다.The present invention provides a novel compound represented by the following formula (1).
[화학식 1] [Formula 1]
[상기 화학식 1에서,[In
R1 및 R2는 각각 독립적으로 C1-C6알킬이고;R 1 and R 2 are each independently C 1 -C 6 alkyl;
L1은 C2-C6알케닐렌이고;L 1 is C2-C6 alkenylene;
A는 카르복실기(-COOH), 포스포닉기(-PO3H2), 포스피닉기(-HPO3H) 또는 술폰산기(-SO3H)이고;A is a carboxyl group (-COOH), a phosphonic group (-PO 3 H 2 ), a phosphinic group (-HPO 3 H), or a sulfonic acid group (-SO 3 H);
n은 0 내지 4의 정수이다.]n is an integer from 0 to 4.]
보다 바람직하게는, 상기 화학식 1의 A는 카르복실기(-COOH) 또는 술폰산기(-SO3H)이며, n은 0 내지 2의 정수이다.More preferably, A in
본 발명의 일 실시예에 따른 상기 화학식 1의 화합물은 하기 화학식 2로 표시될 수 있다.The compound of
[화학식 2][Formula 2]
[상기 화학식 2에서,[In
R2는 C1-C6알킬이고;R 2 is C 1 -C 6 alkyl;
R11 및 R12는 각각 독립적으로 C1-C6알킬이고;R 11 and R 12 are each independently C1-C6 alkyl;
L1은 C2-C6알케닐렌이고;L 1 is C2-C6 alkenylene;
A는 카르복실기(-COOH)또는 술폰산기(-SO3H)이다.]A is a carboxyl group (-COOH) or a sulfonic acid group (-SO 3 H).]
본 발명의 일 실시예에 따른 상기 화학식 1의 화합물은 하기 화학식 3으로 표시될 수 있다.The compound of
[화학식 3][Formula 3]
[상기 화학식 3에서,[In
R2 및 R11 내지 R12는 각각 독립적으로 C1-C4알킬이다.]R 2 and R 11 to R 12 are each independently C1-C4 alkyl.]
본 발명의 일 실시예에 따른 상기 화학식 3의 화합물은 하기 화학식 4로 표시될 수 있다.The compound of
[화학식 4][Formula 4]
[상기 화학식 4에서,[In
R2 및 R11 내지 R12는 각각 독립적으로 C1-C3알킬이다.]R 2 and R 11 to R 12 are each independently C1-C3 alkyl.]
본 발명에 따른 상기 화합물은 세포 내에서 멜라닌 합성에 중요한 역할을 하는 효소인 타이로시나아제(tyrosinase) 활성을 억제함으로써, 피부 미백 효과를 나타낼 수 있다. The compound according to the present invention may exhibit a skin whitening effect by inhibiting the activity of tyrosinase, an enzyme that plays an important role in the synthesis of melanin in cells.
또한, 본 발명에 따른 화합물은 상기와 같은 구조를 가짐으로써, 화합물은 화학적 안정성 및 인체에 대한 안전성이 우수할 뿐만 아니라, 수용해도가 개선되어 미백용 화장료 조성물 및 약학 조성물등의 다양한 외용제 제형으로 제조될 시, 유효농도 이상으로 포함될 수 있기 때문에 만족할 만한 미백 효과를 기대할 수 있다.In addition, since the compound according to the present invention has the above structure, the compound has excellent chemical stability and safety to the human body, as well as improved water solubility, so it is prepared in various external formulations such as whitening cosmetic compositions and pharmaceutical compositions When it does, a satisfactory whitening effect can be expected because it can contain more than the effective concentration.
본 발명의 일 실시예에 따른 상기 화합물은 선복화로부터 분리된 것일 수 있다. 예를 들어, 선복화로부터 수득한 추출물을 분획 및 정제하여 고순도의 피부 미백용 화합물을 제공함으로써, 뛰어난 미백 효과를 나타내면서도 피부에 자극을 주지 않을 수 있다.The compound according to an embodiment of the present invention may be isolated from Sunbokhwa. For example, by fractionating and refining an extract obtained from seonbokhwa to provide a high-purity skin whitening compound, it can exhibit excellent whitening effect and not irritate the skin.
구체적으로, 본 발명의 일 실시예에 따른 화합물의 추출 방법은 a)선복화를 에탄올로 추출하여 에탄올 추출물을 수득하는 단계; 및 b)상기 에탄올 추출물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 실시하여 활성 분획물을 수득하는 단계; 및 c)상기 활성 분획물 을 역상 컬럼 크로마토그래피를 실시하여 활성 화합물을 분리 및 정제하는 단계;를 포함할 수 있다.Specifically, a method for extracting a compound according to an embodiment of the present invention comprises the steps of: a) extracting seonbokki with ethanol to obtain an ethanol extract; and b) performing silica gel column chromatography on the ethanol extract to obtain an active fraction; and c) performing reverse phase column chromatography on the active fraction to isolate and purify the active compound.
본 발명의 일 실시예에 따른 상기 a)단계의 선복화는 재배한 것 또는 시판된 것을 사용할 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.For the seonbok flower in step a) according to an embodiment of the present invention, cultivated or commercially available ones may be used, but the present invention is not limited thereto.
본 발명의 일 실시예에 따른 상기 a)단계의 에탄올은 100%를 이용하는 것이 바람직하나 이에 제한되지 않으며, 선복화의 양에 1 내지 20배 첨가하여 추출하는 것이 바람직하며, 2 내지 10배 첨가하여 추출하는 것이 더욱 바람직하다. 또한, 추출온도는 30℃내지 100℃인 것이 바람직하고, 50℃ 내지 90℃인 것이 더욱 바람직하다. 또한, 추출시간은 1시간 내지 5시간이 바람직하며, 1시간 내지 3시간이 더욱 바람직하다. 또한, 추출횟수는 1 내지 5회 반복 추출하는 것이 바람직하고, 2 내지 3회 반복 추출하는 것이 더욱 바람직하다. 상기 추출 방법은 열수 추출, 중탕 추출, 초음파 추출법, Soxhlet 추출법 및 환류냉각 추출법 등 당업계의 통상적인 추출방법은 모두 사용될 수 있다.It is preferable to use 100% of the ethanol in step a) according to an embodiment of the present invention, but it is not limited thereto, and it is preferable to extract by adding 1 to 20 times the amount of seonbokhwa, and adding 2 to 10 times to It is more preferable to extract. In addition, the extraction temperature is preferably 30 °C to 100 °C, more preferably 50 °C to 90 °C. In addition, the extraction time is preferably 1 hour to 5 hours, more preferably 1 hour to 3 hours. In addition, the number of times of extraction is preferably repeated
본 발명의 일 실시예에 따른 상기 b)단계의 용매로 디클로로메탄-메탄올을 사용할 수 있다. 본 발명의 활성 분획물이 얻어지는 디클로로메탄과 메탄올의 비율은 90:1 내지 3:1일 수 있으며, 보다 바람직하게는 70:1 내지 5:1일 수 있다. 본 발명은, 상기와 같은 비율의 이동상 용매를 사용함으로써, 기존 선복화 추출물 대비 현저히 우수한 미백효과 및 보다 개선된 수용해도를 가지는 신규한 화합물이 포함된 분획물을 얻을 수 있다.Dichloromethane-methanol may be used as the solvent in step b) according to an embodiment of the present invention. The ratio of dichloromethane to methanol from which the active fraction of the present invention is obtained may be 90:1 to 3:1, more preferably 70:1 to 5:1. According to the present invention, by using the mobile phase solvent in the same ratio as described above, it is possible to obtain a fraction containing a novel compound having a significantly superior whitening effect and improved water solubility compared to the conventional extract of Sunflower.
본 발명의 일 실시예에 따른 c)단계의 역상 컬럼 크로마토그래피는 1회 내지 3회 반복실시 될 수 있으며, 1회 내지 2회 반복실시 되는 것이 보다 바람직하다. 또한, 상기 c)단계의 이동상으로 메탄올-물을 사용할 수 있으며, 메탄올과 물의 비율은 50:50 내지 90:10일 수 있으며, 60:40 내지 80:20인 것이 보다 바람직하다. 본 발명은 상기와 같은 용매 비율을 사용하며, c)단계를 반복실시 함으로써 기존 선복화 추출물 대비 현저히 우수한 미백효과 및 수용해도를 나타내는 신규한 활성 화합물을 얻을 수 있으며, 신규 화합물을 Inularin A로 명명하였다.Reversed phase column chromatography in step c) according to an embodiment of the present invention may be repeated 1 to 3 times, more preferably 1 to 2 times repeated. In addition, methanol-water may be used as the mobile phase of step c), and the ratio of methanol to water may be 50:50 to 90:10, and more preferably 60:40 to 80:20. The present invention uses the same solvent ratio as described above and repeats step c) to obtain a novel active compound that exhibits significantly superior whitening effect and water solubility compared to the existing Sunflower extract, and the new compound was named Inularin A. .
또한, 본 발명은 상기 화합물을 유효성분으로 포함하는, 피부 미백용 조성물을 제공한다.In addition, the present invention provides a composition for skin whitening comprising the compound as an active ingredient.
본 발명에 따른 상기 피부 미백용 조성물을 인체에 도포 시 노인반점, 검버섯, 기미, 주근깨 등의 색소 침착 및 피부노화 촉진 현상 등에 유효한 효과를 발현할 수 있다. 또한, 본 발명에 따른 조성물은 물질 자체의 안정성뿐만 아니라, 인체에 대한 안전성이 우수하여 미백용 화장료 조성물 및 미백용 약학 조성물 등의 다양한 외용제 제형으로 응용이 가능하다.When the composition for skin whitening according to the present invention is applied to the human body, it is possible to express an effective effect on pigmentation such as aged spots, age spots, melasma, freckles, etc. and skin aging promotion phenomenon. In addition, the composition according to the present invention has excellent safety for the human body as well as the stability of the material itself, so that it can be applied to various external formulations such as a cosmetic composition for whitening and a pharmaceutical composition for whitening.
본 발명의 일 실시예에 따른 상기 유효성분은 조성물 총 중량에 대하여 0.01 내지 20중량%로 포함될 수 있으며, 보다 바람직하게는 0.1 내지 10중량%로 포함될 수 있다. 상술된 범위로 유효성분을 포함하는 경우, 제형의 안정성을 해치지 않으면서도 본 발명에서 목적하는 효과, 즉 용도에 현저함을 보여 보다 바람직하다.The active ingredient according to an embodiment of the present invention may be included in an amount of 0.01 to 20% by weight, more preferably 0.1 to 10% by weight, based on the total weight of the composition. When the active ingredient is included in the above-mentioned range, it is more preferable because the desired effect in the present invention, that is, the use is remarkable, without impairing the stability of the formulation.
본 발명의 일 실시예에 따른 상기 피부 미백용 조성물은 멜라닌 합성을 억제하는 것일 수 있다. 멜라닌의 과잉 생산은 멜라닌 축적을 유도하는데, 멜라닌의 비정상적인 과도한 축적은 흑화현상, 노인반점, 검버섯, 기미, 주근깨 등의 색소 침착으로 이어져 외관상의 문제가 될 뿐만 아니라, 피부노화 및 피부암 등에 치명적인 원인이 된다. 따라서, 본 발명에 따른 조성물은 멜라닌 합성을 억제함으로써 색소 침착 및 피부질환의 개선을 가능하게 한다.The composition for skin whitening according to an embodiment of the present invention may inhibit melanin synthesis. Excessive production of melanin induces melanin accumulation, and abnormal excessive accumulation of melanin leads to pigmentation such as blackening, age spots, age spots, melasma, and freckles, which is not only a cosmetic problem, but also a fatal cause for skin aging and skin cancer. do. Therefore, the composition according to the present invention enables the improvement of pigmentation and skin diseases by inhibiting melanin synthesis.
본 발명의 일 실시예에 따른 상기 피부 미백용 조성물은 tyrosinase 활성을 저해하는 것일 수 있다. 타이로시나아제(tyrosinase)은 멜라닌 합성에 관여하는 중요한 역할을 하는 효소로, 티로시나제에 의해서 타이로신이 도파(DOPA, 3,4-dihydroxyphentl-alanine)로 변환되고, 이후에 도파퀴논(DOPAquinone)으로 산화되며, 도파크롬(DOPAchrome)을 거쳐 흑갈색의 공중합체인 멜라닌이 생성된다. 따라서, 본 발명에 따른 조성물은 타이로시나아제 활성을 억제함으로써, 멜라닌 합성이 저해되어 색소 침착 및 피부질환의 개선 효과를 기대할 수 있다.The composition for skin whitening according to an embodiment of the present invention may inhibit tyrosinase activity. Tyrosinase (tyrosinase) is an enzyme that plays an important role in the synthesis of melanin, tyrosine is converted to dopa (3,4-dihydroxyphentl-alanine) by tyrosinase, and then oxidized to dopaquinone (DOPAquinone) Melanin, a black-brown copolymer, is produced through DOPAchrome. Accordingly, the composition according to the present invention inhibits tyrosinase activity, thereby inhibiting melanin synthesis, and thus can be expected to improve pigmentation and skin diseases.
또한, 본 발명의 일 실시예에 따른 상기 조성물은 피부 부작용을 초래하지 않으며, 피부에 대한 안전성이 우수하고, 물리적·화학적으로 매우 안정하여 제형 개발이 용이하여 화장료 조성물, 약학 조성물 등으로 안전하고 효과적으로 활용될 수 있을 것으로 기대 된다.In addition, the composition according to an embodiment of the present invention does not cause side effects on the skin, has excellent safety on the skin, and is physically and chemically very stable, so it is easy to develop a formulation, so that it can be safely and effectively used as a cosmetic composition, a pharmaceutical composition, etc. It is expected that it can be used.
본 발명의 일 실시예에 따른 상기 피부 미백용 조성물은 화장료 조성물일 수 있다. 본 발명에 따른 화합물은 화학적 안정성 및 인체에 대한 안전성이 우수할 뿐만 아니라, 수용해도가 개선되어 미백용 화장료 조성물로 제조될 시, 유효농도 이상으로 포함될 수 있기 때문에 만족할 만한 미백 효과를 기대할 수 있다.The composition for skin whitening according to an embodiment of the present invention may be a cosmetic composition. The compound according to the present invention not only has excellent chemical stability and safety to the human body, but also has improved water solubility, so that when it is prepared as a cosmetic composition for whitening, it can be included in an effective concentration or higher, so that a satisfactory whitening effect can be expected.
본 발명의 일 실시예에 따른 화장료 조성물은 상술된 유효성분 및 잔량을 물을 포함하는 것일 수 있으며, 다양한 양태로 제형화될 수 있음은 물론이다.The cosmetic composition according to an embodiment of the present invention may include the above-described active ingredient and the remaining amount of water, and of course, may be formulated in various aspects.
본 발명의 일 실시예에 따른 화장료 조성물은 통상적으로 알려진 제조방법을 이용하여, 일반적인 유화 제형 및 가용화 제형 등으로 제형화될 수 있다. 일 예로, 상기 화장료 조성물은 유연화장수, 수렴화장수, 영양화장수, 아이 크림, 영양 크림, 마사지 크림, 클렌징 크림, 클렌징 폼, 클렌징 워터, 에센스 또는 팩으로 제형화될 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.The cosmetic composition according to an embodiment of the present invention may be formulated into a general emulsified formulation and a solubilized formulation using a conventionally known manufacturing method. For example, the cosmetic composition may be formulated as a softening lotion, astringent lotion, nutrient lotion, eye cream, nutrient cream, massage cream, cleansing cream, cleansing foam, cleansing water, essence or pack, but is not limited thereto.
또한, 상기 화장료 조성물은 목적하는 바에 따라 적절하게 추가의 첨가제를 더 포함할 수 있으며, 본 발명에 따른 화합물(Inularin A)과 함께 당업계에 공지된 주름 개선용 성분, 항산화용 성분, 미백 성분 등에서 선택되는 성분을 더 포함할 수 있다. 일 예로, 레티노산, TGF, 동물 태반 유래의 단백질, 베튤린산 및 클로렐라 추출물 등에서 선택될 수 있으나 이에 한정되는 것은 아니다.In addition, the cosmetic composition may further include additional additives suitably as desired, and together with the compound (Inularin A) according to the present invention known in the art for wrinkle improvement, antioxidant, whitening, etc. It may further include selected components. For example, it may be selected from retinoic acid, TGF, animal placental-derived protein, betulinic acid, and chlorella extract, but is not limited thereto.
또한, 상기 화장료 조성물은 안정화제, 유화제, 점증제, 보습제, 액정 막 강화제, pH 조절제, 항균제, 수용성 고분자, 피막제, 금속 이온 봉쇄제, 아미노산, 유기 아민, 고분자 에멀션, pH조정제, 피부 영양제, 산화 방지제, 산화 방지조제, 방부제, 향료 등에서 선택되는 하나 이상의 수성 첨가제; 및 유지류, 왁스류, 탄화 수소유, 고급 지방산유, 고급 알콜, 합성 에스테르유 및 실리콘유 등에서 선택되는 하나 이상의 유성 첨가제;에서 선택되는 하나 이상의 첨가제를 더 포함할 수 있다.In addition, the cosmetic composition is a stabilizer, an emulsifier, a thickener, a moisturizer, a liquid crystal film enhancer, a pH adjuster, an antibacterial agent, a water-soluble polymer, a film agent, a metal ion sequestrant, an amino acid, an organic amine, a polymer emulsion, a pH adjuster, a skin nutrient, an oxidizing agent one or more aqueous additives selected from antioxidants, antioxidants, preservatives, fragrances, and the like; and one or more oil additives selected from oils and fats, waxes, hydrocarbon oil, higher fatty acid oil, higher alcohol, synthetic ester oil, silicone oil, and the like; may further include one or more additives selected from the group consisting of.
이때, 상기 각 첨가제는 상기 화장료 조성물 총 중량에 대하여 0.001 내지 20 중량%로 포함될 수 있으며, 구체적으로는 0.01 내지 10중량%, 0.05 내지 5중량%로 포함될 수 있으나 이에 한정되는 것은 아니다.In this case, each additive may be included in an amount of 0.001 to 20% by weight, specifically 0.01 to 10% by weight, and 0.05 to 5% by weight based on the total weight of the cosmetic composition, but is not limited thereto.
또한, 본 발명은 상기 신규 화합물을 유효성분으로 포함하는, 피부 색소 침착 질환의 치료 및 예방용 약학 조성물을 제공할 수 있다. 본 발명에 따른 화합물은 화학적 안정성 및 인체에 대한 안전성이 우수할 뿐만 아니라, 수용해도가 개선되어 피부 색소 침착 질환의 치료 및 예방용 약학 조성물로 제조될 시, 유효농도 이상으로 포함될 수 있기 때문에 만족할 만한 효과를 기대할 수 있다.In addition, the present invention may provide a pharmaceutical composition for the treatment and prevention of skin pigmentation diseases, comprising the novel compound as an active ingredient. The compound according to the present invention not only has excellent chemical stability and safety to the human body, but also has improved water solubility and is satisfactory because it can be included in an effective concentration or higher when manufactured as a pharmaceutical composition for the treatment and prevention of skin pigmentation diseases. effect can be expected.
본 발명의 일 실시예에 따른 상기 피부 색소 침착 질환은 기미, 주근깨, 반점, 일광흑자, 약물성 색소침착, 염증성 색소침착, 노인성 색소침착 및 임신성 색소침착으로 구성된 군으로부터 선택될 수 있다. The skin pigmentation disease according to an embodiment of the present invention may be selected from the group consisting of melasma, freckles, spots, solar surplus, drug pigmentation, inflammatory pigmentation, senile pigmentation, and gestational pigmentation.
본 발명의 일 실시예에 따른 조성물은 통상적으로 알려진 제조방법을 이용하여, 약제학적으로 허용되는 담체를 포함한 약학 조성물로 제형화될 수 있다. 일 예로 크림, 젤, 패취, 분무제, 연고제, 경고제, 로션제, 리니멘트제, 파스타제 또는 카타플라스마제 제형일 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.The composition according to an embodiment of the present invention may be formulated into a pharmaceutical composition including a pharmaceutically acceptable carrier using a conventionally known manufacturing method. For example, it may be a cream, gel, patch, spray, ointment, warning agent, lotion, liniment agent, pasta agent or cataplasmase formulation, but is not limited thereto.
또한, 상기 피부 색소 침착 질환의 치료 및 예방용 약학 조성물은 목적하는 바에 따라 적절하게 추가의 약제학적으로 허용되는 담체를 포함할 수 있다. 일 예로, 락토스, 덱스트로스, 수크로스, 솔비톨, 만니톨, 전분, 아카시아 고무, 인산 칼슘, 알기네이트, 젤라틴, 규산 칼슘, 미세결정성 셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈, 셀룰로스, 물, 시럽, 메틸 셀룰로스, 메틸 히드록시벤조에이트, 프로필히드록시벤조에이트, 활석, 스테아르산 마그네슘 또는 미네랄 오일 일 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다. 또한 상기 담체 이외에 윤활제, 습윤제, 감미제, 향미제, 유화제, 현탁제 또는 보존제 등의 담체를 더 포함할 수 있다.In addition, the pharmaceutical composition for the treatment and prevention of the skin pigmentation disease may include an additional pharmaceutically acceptable carrier, as appropriate. For example, lactose, dextrose, sucrose, sorbitol, mannitol, starch, gum acacia, calcium phosphate, alginate, gelatin, calcium silicate, microcrystalline cellulose, polyvinylpyrrolidone, cellulose, water, syrup, methyl cellulose , methyl hydroxybenzoate, propylhydroxybenzoate, talc, magnesium stearate or mineral oil, but is not limited thereto. In addition to the carrier, it may further include a carrier such as a lubricant, a wetting agent, a sweetening agent, a flavoring agent, an emulsifying agent, a suspending agent or a preservative.
이때, 상기 각 담체는 조성물 총 중량에 대하여 0.001 내지 20 중량%로 포함될 수 있으며, 구체적으로는 0.01 내지 10중량%, 0.05 내지 10중량%로 포함될 수 있으나 이에 한정되는 것은 아니다.In this case, each of the carriers may be included in an amount of 0.001 to 20% by weight based on the total weight of the composition, specifically 0.01 to 10% by weight, or 0.05 to 10% by weight, but is not limited thereto.
[실시예 1] Inularin A의 제조[Example 1] Preparation of Inularin A
추출 전처리Extraction pretreatment
대전시 한약전문약방인 백초당한약방에서 구입한 선복화 2 kg을 음건한 후 분쇄하여 10배수의 에탄올 20L에 침지한 후 80℃에서 3시간 환류 추출하였다. 상기와 같은 조건에서 3회 반복 추출 농축하여 에탄올 추출물 110g을 얻었다. 상기에서 추출한 에탄올 추출물에 대해 디클로로메탄(CH2Cl2)- 메탄올(MeOH) 혼합액(1:0→0:1)의 gradient 용매조건으로 이동상의 극성을 점차 증가시키며 silica gel column chromatography (column size 70-230 mesh, 10×5.0cm)를 실시하여 분취하였다. 각 분취액을 TLC (hexane:EtOAc = 4:1 또는 1:1)로 확인하여 유사한 것끼리 합하고 농축하여, 분획1(CH2Cl2-MeOH 60:1), 분획2(CH2Cl2-MeOH 20:1), 분획3(CH2Cl2-MeOH 10:1), 분획4(CH2Cl2-MeOH 5:1) 등 4개의 컬럼 분획을 얻었다. 2 kg of seonbokhwa purchased from Baekchodang Pharmacy, an oriental medicine pharmacy in Daejeon, were dried in the shade, crushed, immersed in 20L of 10-fold ethanol, and extracted under reflux at 80°C for 3 hours. 110 g of an ethanol extract was obtained by repeated extraction and concentration under the same conditions as above. With respect to the ethanol extract extracted above, the polarity of the mobile phase was gradually increased under gradient solvent conditions of a dichloromethane (CH 2 Cl 2 )- methanol (MeOH) mixture (1:0→0:1), and silica gel column chromatography (column size 70) -230 mesh, 10 × 5.0 cm) was carried out and fractionated. Each aliquot was confirmed by TLC (hexane:EtOAc = 4:1 or 1:1), the similar ones were combined and concentrated, and fraction 1 (CH 2 Cl 2 -MeOH 60:1), fraction 2 (CH 2 Cl 2 - MeOH 20:1), fraction 3 (CH 2 Cl 2 -MeOH 10:1), and fraction 4 (CH 2 Cl 2 -MeOH 5:1) were obtained in four column fractions.
Inularin A의 순수 분리정제Pure separation and purification of Inularin A
상기 분획3에 대하여 메탄올-물 혼합액(20:80→90:10)을 이동상으로 하여 역상 컬럼 크로마토그래피 (reverse phase column chromatography, 컬럼크기: 5×50cm)를 실시하여 3개의 소분획(분획 3-1 ~ 분획 3-3)으로 나누었다. 그 중 분획 3-1에 대해 메탄올-물 혼합액(60:40→80:20)을 이동상으로 하여 reverse phase column chromatography (컬럼크기: 3×50cm)를 실시하여 하기 화합물 1(Inularin A)을 34mg 분리하였다. (도 1)Reverse phase column chromatography (column size: 5×50 cm) was performed with respect to the
[화합물 1][Compound 1]
[실험예 1] Inularins A의 화학구조 규명 [Experimental Example 1] Identification of the chemical structure of Inularins A
MS, UV, IR분석MS, UV, IR analysis
Inularin A는 질량분석기(HR-ESI-MS, High-resolution electron ionization mass spectrometric)로부터 얻어진 m/z 349.1626의 분자이온[M+Na]+ 피크로부터 C17H26O6의 분자식을 가지는 sesquiterpene계 화합물로 추정할 수 있었다(도 2). UV스펙트럼 분석에서는 210nm에서 최대 흡광도를 보였고, IR(Infrared) 스펙트럼 분석에서는 수산화기 (3500 cm-1), 2개의 카보닐기 (1,730, 1,722 cm-1) 및 이중결합(1,640 cm-1)의 존재를 확인하였다 (도 3). Inularin A is m/z obtained from mass spectrometry (HR-ESI-MS, High-resolution electron ionization mass spectrometric) From the molecular ion [M+Na] + peak of 349.1626, it could be estimated as a sesquiterpene-based compound having a molecular formula of C 17 H 26 O 6 ( FIG. 2 ). UV spectrum analysis showed the maximum absorbance at 210 nm, and IR (Infrared) spectrum analysis showed the presence of a hydroxyl group (3500 cm -1 ), two carbonyl groups (1,730, 1,722 cm -1 ) and a double bond (1,640 cm -1 ). was confirmed (FIG. 3).
1One H-NMR 스펙트럼 분석H-NMR spectral analysis
화합물의 수소와 탄소 골격을 확인하기 위해 NMR 스펙트럼 분석을 진행하였다. 1H-NMR 스펙트럼에서는 δH 6.28 및 5.68(2H, each singlet)에서 한 쌍의 이중결합 (olefinic) 수소, δH 5.29 (1H, multiplet) 및 3.28 (1H, dd, J = 10.4, 4.8 Hz)에서 2개의 산화성(oxygenated) methine 수소, δH 1.17 및 1.03(each 3H, s)에서 2개의 3차 메틸기, δH 1.95 (3H, s)에서 1개의 acetoxymethyl기를 확인하였다 (도 4).NMR spectrum analysis was performed to confirm the hydrogen and carbon skeletons of the compound. 1 H-NMR spectrum shows a pair of double bond (olefinic) hydrogens, δH at 6.28 and 5.68 (2H, each singlet) at δH Two oxygenated methine hydrogens at 5.29 (1H, multiplet) and 3.28 (1H, dd, J = 10.4, 4.8 Hz), two tertiary methyl groups at δH 1.17 and 1.03 (each 3H, s), δH 1.95 ( 3H, s), one acetoxymethyl group was identified (FIG. 4).
1313 C-NMR 스펙트럼 분석C-NMR spectral analysis
13C-NMR 스펙트럼 분석에서는 3개의 methyl기(δC 22.8, 21.2, 16.1), 5개의 methylene기(δC 126.1, 45.5, 41.9, 29.0, 21.7), 4개의 methine기(δC 80.6, 71.5, 54.6, 44.2), 3개의 4차 탄소(δC 143.2, 72.3, 40.4) 및 2개의 카보닐 탄소(δC 172.2, 170.0)를 포함한 총 17개의 탄소 신호를 관측하였다(도 5). 이 중 15개의 탄소는 eudesmane골격의 sesquiterpene(탄소 15원자로 구성되는 사슬식 또는 고리식의 탄화수소 및 그 유도체) 화합물로 추정되었고, 나머지 2개(δC 172.2, 21.2)는 acetyl기에 해당하는 신호로 확인되었다. δC 143.2 및 126.1에서 관측되는 탄소신호는 C-11과 C-13에 해당하는 이중결합에 해당하며, δC 80.6, 72.3, 및 71.5에서 관측되는 탄소신호는 C-1, C-4, 및 C-8에서 관측되는 산화성 탄소로 확인되었다(도 5). 13 In C-NMR spectral analysis, three methyl groups (δC 22.8, 21.2, 16.1), 5 methylene groups (δC 126.1, 45.5, 41.9, 29.0, 21.7), 4 methine groups (δC 80.6, 71.5, 54.6, 44.2), three quaternary carbons (δC 143.2, 72.3, 40.4) and two carbonyl carbons (δC 172.2, 170.0), a total of 17 carbon signals were observed (FIG. 5). Of these, 15 carbons were estimated to be sesquiterpene (chain or cyclic hydrocarbons and their derivatives composed of 15 carbon atoms) of the eudesmane skeleton, and the remaining two (δC 172.2, 21.2) were identified as signals corresponding to the acetyl group. δC The carbon signals observed in 143.2 and 126.1 correspond to double bonds corresponding to C-11 and C-13, and δC The carbon signals observed at 80.6, 72.3, and 71.5 were identified as oxidative carbon observed at C-1, C-4, and C-8 (FIG. 5).
2D-NMR(COSY, HMQC, HMBC, NOESY) 분석2D-NMR (COSY, HMQC, HMBC, NOESY) analysis
추가적으로 화합물 1의 2D-NMR(COSY, HMQC, HMBC, NOESY) 분석을 통해 분자 내 치환기 위치 및 입체배향을 포함한 정확한 구조를 분석하였다. 1H-1H COSY(Correlation spectroscopy) 스펙트럼 분석을 통해 CH(1)-CH2(2)-CH(3) 및 CH(5)-CH2(6)-CH(7)-CH(8)-CH2(9)의 연결 구조를 확인하였다(도 6).In addition, the exact structure, including the position of the substituent in the molecule and the stereo orientation, was analyzed through 2D-NMR (COSY, HMQC, HMBC, NOESY) analysis of Compound 1. 1 H- 1 H COSY (Correlation spectroscopy ) spectrum analysis of the CH (1) -CH 2 (2 ) -CH (3) and CH (5) -CH 2 (6 ) -CH (7) -CH (8) through The linkage structure of -CH 2 (9) was confirmed (FIG. 6).
HMBC(Heteronuclear Multiple-Bond Correlation) 스펙트럼 분석을 통해 분자 내 치환기들의 결합위치를 확인하였다. 즉, (H-13/C-7, C-8, C-11, C-12) 간의 신호로부터 α-methylene-carboxylic acid 치환기는 탄소 7번 위치에 결합되어 있으며, (H-8/C=O) 간의 신호로부터 acetyl 치환기는 C-8에 결합되어 있음을 확인하였다(도 7).The binding positions of the substituents in the molecule were confirmed through HMBC (Heteronuclear Multiple-Bond Correlation) spectrum analysis. That is, from the signal between (H-13/C-7, C-8, C-11, C-12), the α-methylene-carboxylic acid substituent is bonded to the carbon 7th position, (H-8/C= O) It was confirmed that the acetyl substituent was bound to C-8 from the liver signal (FIG. 7).
NOESY (nuclear Overhauser enhancement spectroscopy) 스펙트럼 (3차원 공간상에서 거리가 가까운 수소들 간의 신호 분석) 분석을 통해 분자 내 입체구조를 규명하였다. (H-1/H-5) 및 (H3-14/H3-15)의 신호로부터 탄소 1번의 수산화기와 탄소 5번의 수산화기는 각각 α 배향 및 β 배향을 나타냄을 확인하였다. 또한 (H-5/H-7) 및 (H-7/H-8)의 신호로부터 α-methylene- carboxylic acid 및 acetyl 치환기는 모두 β 배향을 나타냄을 확인하였다(도 8).The intramolecular three-dimensional structure was identified through NOESY (nuclear Overhauser enhancement spectroscopy) spectrum (analysis of signals between close-distance hydrogens in three-dimensional space). From the signals of (H-1/H-5) and (H 3 -14/H 3 -15), it was confirmed that the hydroxyl group at
이상의 결과를 토대로 화합물 IB1의 정확한 화학적 구조를 1β,4α-dihydroxy-8β-acetoxy-5αH-eudesma-11(13)-en-12-oic acid로 결정하였으며(화합물 1), 이 화합물은 천연에서 본 연구에서 처음으로 보고된 물질로 본인에 의해서 Inularin A로 명명하였다.Based on the above results, the exact chemical structure of compound IB1 was determined as 1β,4α-dihydroxy-8β-acetoxy-5α H- eudesma-11(13)-en-12-oic acid (Compound 1), and this compound is found in nature. This substance was first reported in this study and was named Inularin A by me.
[실험예 2] Inularins A의 세포독성[Experimental Example 2] Cytotoxicity of Inularins A
선복화 추출물로부터 순수하게 분리한 Inularin A의 미백활성을 규명하기 위하여 B16F10 melanoma 세포를 이용하여 MTT assay로 세포독성을 측정하였다. 먼저, Inularin A를 10, 20, 50, 80, 100μM 농도로 세포에 처리하여 세포독성을 조사하였다. 그 결과, 도 9와 같이 Inularin A 화합물을 10, 20, 50, 80, 100μM 농도로 순차적으로 농도를 높여 처리하여도 세포독성은 거의 나타나지 않았으며, 특히 100μM 농도에서도 94% 이상의 세포 생존율을 보여 매우 안전한 화합물로 확인되었다. 따라서 이후에는 생존율 및 증식에 영향을 미치지 않는 100μM 까지를 실험조건으로 설정하여 실험을 진행하였다.In order to investigate the whitening activity of Inularin A purely isolated from the extract of Sunflower, cytotoxicity was measured by MTT assay using B16F10 melanoma cells. First, cells were treated with Inularin A at concentrations of 10, 20, 50, 80, and 100 μM to examine cytotoxicity. As a result, almost no cytotoxicity was observed even when the concentration of Inularin A was sequentially increased to 10, 20, 50, 80, and 100 μM concentration as shown in FIG. 9, and in particular, cell viability of 94% or more was shown even at 100 μM concentration. It was identified as a safe compound. Therefore, thereafter, the experiment was carried out by setting the experimental conditions up to 100 μM, which does not affect the survival rate and proliferation.
[실험예 3] Inularins A의 멜라닌 합성 저해효과[Experimental Example 3] Melanin synthesis inhibitory effect of Inularins A
멜라닌 생성 유도물질인 α-MSH는 뇌하수체 및 피부를 포함한 여러 조직에서 분비되며 표피세포의 성장과 증식, 멜라닌 색소 생성 등 다양한 기능을 담당하고 있다. 따라서 Inularin A 화합물이 멜라닌 생합성에 미치는 영향을 확인하기 위하여 B16F10 melanoma 세포에 α-MSH를 처리하여 멜라닌 생성을 유도한 후 Inularin A를 10, 50, 100μM 농도별로 처리하여 세포 내 생성된 멜라닌 함량을 측정하여 도 10에 나타냈다.α-MSH, a melanogenesis inducer, is secreted from various tissues including the pituitary gland and skin, and is responsible for various functions such as epidermal cell growth and proliferation, and melanin pigment production. Therefore, in order to check the effect of the Inularin A compound on melanin biosynthesis, α-MSH was treated in B16F10 melanoma cells to induce melanin production, and then, Inularin A was treated at different concentrations of 10, 50, and 100 μM to measure the melanin content produced in the cell. Thus, it is shown in Figure 10.
그 결과, 도 10에서 보는 바와 같이 대조군에 비하여 α-MSH를 단독으로 처리한 경우 뚜렷하게 멜라닌 생성이 증가하였고, Inularin A를 처리할 경우 α-MSH 단독 처리한 경우에 비하여 농도가 증가할수록 멜라닌 생성이 통계적으로 유의성 있게 억제되는 것이 관찰되었다. 특히 Inularin A 화합물 100μM 처리시 약 40% 이상의 멜라닌 생합성이 억제되었다. 이상으로 Inularin A 화합물은 α-MSH에 유도된 멜라닌 생성을 효과적으로 억제하는 미백 소재임을 확인하였다. 양성대조군으로 사용된 kojic acid의 경우 200μM 농도로 처리했을 시 멜라닌 합성이 20% 저해된 반면, Inularin A를 100μM 농도로 처리했을 시 멜라닌 합성이 25% 저해되었다.As a result, as shown in FIG. 10, when α-MSH was treated alone as compared to the control group, melanin production was significantly increased, and when Inularin A was treated, the melanin production was increased as the concentration increased compared to when α-MSH was treated alone. A statistically significant inhibition was observed. In particular, when 100 μM of Inularin A compound was treated, more than about 40% of melanin biosynthesis was inhibited. As described above, it was confirmed that the Inularin A compound is a whitening material that effectively inhibits α-MSH-induced melanin production. In the case of kojic acid used as a positive control, melanin synthesis was inhibited by 20% when treated at a concentration of 200 μM, whereas melanin synthesis was inhibited by 25% when treated with Inularin A at a concentration of 100 μM.
[실험예 4] Inularins A의 세포내 tyrosinase 활성 저해 효과[Experimental Example 4] Inular effect of Inularins A on tyrosinase activity
Tyrosinase는 멜라닌 색소생성에 중요한 역할을 하는 효소로 멜라닌이 합성되면 피부의 노화가 촉진될 뿐만 아니라 피부 색소의 침착, 흑화현상, 노인반점, 검버섯 등의 생성 원인이 된다. 특히 tyrosinase는 멜라닌 생합성 경로에서 가장 중요한 초기 단계에 관여하는 효소로 많은 미백 성분들은 이 효소를 억제하는 작용기전을 가지고 있다. 따라서 미백화장품 소재 개발은 인체에 안전하면서도 부작용이 없는 tyrosinase 저해 물질의 개발에 연구가 집중되고 있다고 볼 수 있다. 본 실험에서는 Inularin A 화합물이 tyrosinase 효소 억제 활성에 미치는 영향을 알아보기 위하여 tyrosinase 효소활성 유도물질인 α-MSH와 Inularin A 화합물을 10, 50, 100μM 농도별로 처리하고 효소 활성을 측정하였다. 그 결과 도 11과 같이, α-MSH 처리하였을 시 tyrosinase 활성이 급속히 증가하는 것을 확인하였다. 여기에 Inularin A를 10, 50, 100μM 농도별 처리한 결과 α-MSH만을 처리한 대조군에 비하여 tyrosinase 활성이 농도 의존적으로 감소하였다. 즉, 양성대조군으로 사용된 kojic acid의 경우 200μM 농도로 처리했을 시 tyrosinase 활성이 25% 저해된 반면, Inularin A를 100μM 농도로 처리했을 시 tyrosinase 활성이 33% 저해되는 것을 확인하였다. 이상의 결과로부터 Inularin A 화합물은 α-MSH로 유도된 멜라닌을 효과적으로 억제하는 유용한 tyrosinase 저해 활성을 가지고 있음을 알 수 있다. Tyrosinase is an enzyme that plays an important role in the production of melanin pigment. When melanin is synthesized, it not only accelerates skin aging, but also causes skin pigmentation, blackening, age spots, and age spots. In particular, tyrosinase is an enzyme involved in the most important initial step in the melanin biosynthesis pathway, and many whitening ingredients have a mechanism of action to inhibit this enzyme. Therefore, it can be seen that the development of materials for whitening cosmetics is focused on the development of tyrosinase inhibitors that are safe for the human body and have no side effects. In this experiment, in order to investigate the effect of the Inularin A compound on the tyrosinase enzyme inhibitory activity, α-MSH and Inularin A compounds, which are tyrosinase enzyme activity inducers, were treated at different concentrations of 10, 50, and 100 μM, and the enzyme activity was measured. As a result, as shown in FIG. 11, it was confirmed that tyrosinase activity was rapidly increased when α-MSH was treated. Here, as a result of treatment with 10, 50, and 100 μM of Inularin A, the tyrosinase activity was decreased in a concentration-dependent manner compared to the control treated with α-MSH alone. That is, in the case of kojic acid used as a positive control, tyrosinase activity was inhibited by 25% when treated at a concentration of 200 μM, whereas tyrosinase activity was inhibited by 33% when treated with inularin A at a concentration of 100 μM. From the above results, it can be seen that the Inularin A compound has a useful tyrosinase inhibitory activity that effectively inhibits α-MSH-induced melanin.
[실험예 5] in vivo Zebrafish 모델을 이용한 미백효능[Experimental Example 5] Whitening effect using in vivo Zebrafish model
Zebrafish는 기능적으로나 형태학적으로 인간과 유사한 장기를 가지고 있기 때문에 이미 심장이나 혈관질환 등의 인간 질병의 작용기전을 밝히거나 효능 물질을 screening하는 시스템으로 유용하게 이용되고 있다. 또 zebrafish는 몸이 투명하여 색소 생성 관찰이 용이한 점을 이용해 일찍이 미백제 탐색에 많이 이용 되었다. 따라서 본 연구에서는 수정 후 10시간이 경과한 zebrafish의 발생 배에 Inularin A를 농도 별로 처리한 후 28.5℃에서 48시간을 배양한 후 부화된 발생 배의 색소가 일어나는 부위의 변화 양상을 해부 현미경을 이용하여 관찰하였다. Since zebrafish have organs that are functionally and morphologically similar to humans, they are already being used usefully as a system to elucidate the mechanism of action of human diseases such as heart and vascular diseases or to screen effective substances. In addition, zebrafish have been widely used in the early search for whitening agents because their bodies are transparent, making it easy to observe pigment production. Therefore, in this study, 10 hours after fertilization, Inularin A was treated with Inularin A at different concentrations, and then incubated for 48 hours at 28.5°C. Then, the pattern of changes in the pigmentation area of the hatched embryos was analyzed using a dissecting microscope. and observed.
양성대조군인 kojic acid 1mM과 PTU 200μM, 그리고 Inularin A를 10, 50, 및 100μM 농도로 처리한 실험군에서 zebrafish의 형태학적 변화, 즉 머리가 커지거나 몸 일부가 휘어지는 등의 변화가 관찰되지 않았으므로 Inularin A는 독성이 없으며 안전한 화합물인 것으로 추정되었다. Inularin A를 10μM 처리한 군에서도 0.1% DMSO만 처리한 대조군에 비해 멜라닌 색소의 형성이 감소 되는 것이 관찰되었고, Inularin A 50μM 및 100μM 처리군에서 보다 현저하게 멜라닌 색소의 형성이 감소함이 확인되었다(도 12 및 도 13). 이상으로 제브라피쉬의 발생 배에 Inularin A를 처리했을 시, 처리 농도가 증가함에 따라 색소생성의 억제 정도가 비례하여 증가하였으며, 양성대조군인 kojic acid (1mM)와 PTU (200μM)에서도 멜라닌 색소의 생성이 각각 13% 및 81% 억제됨이 확인되었다 (도 12 및 도 13).In the positive control group treated with kojic acid 1mM and PTU 200μM, and Inularin A at concentrations of 10, 50, and 100μM, morphological changes in zebrafish, i.e., enlarged head or curved body parts, were not observed. A was assumed to be a non-toxic and safe compound. Even in the group treated with
Claims (14)
[화학식 1]
상기 화학식 1에서,
R1 및 R2는 각각 독립적으로 C1-C6알킬이고;
L1은 C2-C6알케닐렌이고;
A는 카르복실기(-COOH), 포스포닉기(-PO3H2), 포스피닉기(-HPO2H) 또는 술폰산기(-SO3H)이고;
n은 0 내지 4의 정수이다.A compound represented by the following formula (1).
[Formula 1]
In Formula 1,
R 1 and R 2 are each independently C 1 -C 6 alkyl;
L 1 is C2-C6 alkenylene;
A is a carboxyl group (-COOH), a phosphonic group (-PO 3 H 2 ), a phosphinic group (-HPO 2 H), or a sulfonic acid group (-SO 3 H);
n is an integer from 0 to 4.
상기 화학식 1의 화합물은 하기 화학식 2로 표시되는, 화합물.
[화학식 2]
상기 화학식 2에서,
R2는 C1-C6알킬이고;
R11 및 R12는 각각 독립적으로 C1-C6알킬이고;
L1은 C2-C6알케닐렌이고;
A는 카르복실기(-COOH)또는 술폰산기(-SO3H)이다.The method of claim 1,
The compound of Formula 1 is represented by the following Formula 2, a compound.
[Formula 2]
In Formula 2,
R 2 is C 1 -C 6 alkyl;
R 11 and R 12 are each independently C1-C6 alkyl;
L 1 is C2-C6 alkenylene;
A is a carboxyl group (-COOH) or a sulfonic acid group (-SO 3 H).
상기 화학식 1의 화합물은 하기 화학식 3으로 표시되는, 화합물.
[화학식 3]
상기 화학식 3에서,
R2 및 R11 내지 R12는 각각 독립적으로 C1-C4알킬이다.The method of claim 1,
The compound of Formula 1 is represented by the following Formula 3, a compound.
[Formula 3]
In Formula 3,
R 2 and R 11 to R 12 are each independently C1-C4 alkyl.
상기 화학식 3의 화합물은 하기 화학식 4로 표시되는, 화합물.
[화학식 4]
상기 화학식 4에서,
R2 및 R11 내지 R12는 각각 독립적으로 C1-C3알킬이다.4. The method of claim 3,
The compound of Formula 3 is represented by the following Formula 4, a compound.
[Formula 4]
In Formula 4,
R 2 and R 11 to R 12 are each independently C1-C3 alkyl.
상기 유효성분은 조성물 총 중량에 대하여 0.01 내지 20 중량%로 포함되는, 피부 미백용 조성물.6. The method of claim 5,
The active ingredient is included in an amount of 0.01 to 20% by weight based on the total weight of the composition, a composition for skin whitening.
상기 피부 미백용 조성물은 멜라닌 합성을 억제하는 것인, 피부 미백용 조성물.6. The method of claim 5,
The composition for skin whitening will inhibit melanin synthesis, skin whitening composition.
상기 조성물은 화장료 조성물인, 피부 미백용 조성물.6. The method of claim 5,
The composition is a cosmetic composition, skin whitening composition.
상기 화장료 조성물은 유연화장수, 수렴화장수, 영양화장수, 아이 크림, 영양 크림, 마사지 크림, 클렌징 크림, 클렌징 폼, 클렌징 워터, 에센스 또는 팩으로 제형화되는 것인, 피부 미백용 조성물.10. The method of claim 9,
The cosmetic composition is formulated as a softening lotion, astringent lotion, nourishing lotion, eye cream, nourishing cream, massage cream, cleansing cream, cleansing foam, cleansing water, essence or pack, skin whitening composition.
상기 피부 색소 침착 질환은 기미, 주근깨, 반점, 일광흑자, 약물성 색소침착, 염증성 색소침착, 노인성 색소침착 및 임신성 색소침착으로 구성된 군으로부터 선택되는 것인, 피부 색소 침착 질환의 개선용 화장료 조성물.12. The method of claim 11,
The skin pigmentation disease is selected from the group consisting of melasma, freckles, spots, solar surplus, drug pigmentation, inflammatory pigmentation, senile pigmentation, and gestational pigmentation, a cosmetic composition for improving skin pigmentation diseases.
[Claim 5] An extract of Seonbokki, comprising the compound according to any one of claims 1 to 4.
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