KR102258380B1 - 당뇨병의 예방 또는 치료용 조성물 - Google Patents

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이승아
정성수
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서울대학교산학협력단
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Abstract

본 발명은 퓨트레신, 글루코사민, 니코티나마이드, STAT3 억제제의 4가지 혼용을 이용한 당뇨병의 예방 및 치료용 조성물에 관한 것으로, 본 발명에 따른 상기 4가지 혼용의 화합물은 당뇨병이 유도된 마우스에 미정맥 주사하였을 때 혈당이 안정적으로 조절됨을 확인하였다. 이는 실제로 당뇨병 환자 및 당뇨병의 위험에 노출된 환자에 대한 화합물 치료제로 유용하게 활용될 수 있다.

Description

당뇨병의 예방 또는 치료용 조성물{Composition for preventing or treating diabetes}
본 발명은 당뇨병의 개선, 예방, 또는 치료용 조성물에 관한 것으로, 보다 구체적으로는 퓨트레신, 글루코사민, 니코티나마이드 및 STAT3 억제제를 유효성분으로 포함하는 당뇨병의 개선, 예방 또는 치료용 조성물에 관한 것이다.
당뇨병은 인슐린의 분비량이 부족하거나 정상적인 기능이 이루어지지 않는 등에 따른 대사질환의 일종으로, 췌장에서 분비되는 인슐린의 분비량이 부족하거나 또는 인슐린 수용체에 이상이 생겨 인슐린을 흡수하지 못함으로써 유발되는 질환이다.
당뇨병은 제1형과 제2형으로 구분되고 제1형 당뇨병은 인슐린을 생산하지 못하는 것이 원인이 되어 발생하는 질환이며, 제2형 당뇨병은 인슐린 저항성(insulin resistance; 세포가 인슐린을 인식하는 기능이 떨어져 세포가 포도당을 효과적으로 연소하지 못하는 것)을 특징으로 한다. 제2형 당뇨병은 식생활의 서구화에 따른 고열량, 고지방, 고단백의 식단, 운동 부족, 스트레스 등 환경적인 요인이 크게 작용하는 것으로 보이지만, 이 외에 특정 유전자의 결함에 의해서도 당뇨병이 생길 수 있으며, 췌장 수술, 감염, 약제에 의해서도 생길 수 있다.
당뇨병 환자는 식사를 통하여 섭취된 당분을 간이나 근육 또는 지방세포 등에 적절히 저장하지 못하고 혈액 중에 축적되어 고혈당이 유지되며, 과다한 양의 혈당이 신사구체를 손상시켜 당분이 그대로 통과하여 뇨로 배설되거나 혈액 중의 콜레스테롤 혹은 중성지방으로 축적되게 된다. 또한 당뇨병은 자체의 문제뿐만 아니라 혈액순환 장애, 만성적인 피로, 고혈압, 심근경색, 당뇨병성 신경병증, 백내장, 신증, 및 망막병증 등의 만성 합병증을 유발하는 심각성을 나타낸다.
따라서, 당뇨병의 치료를 위한 연구가 지속적으로 이루어지고 있으며, 경구용 혈당강하제, 인슐린주사, 췌장 또는 췌도세포이식, 및 비인슐린 치료법으로서 식사요법, 운동요법, 약물요법 등의 다양한 치료법이 개발되었다. 그러나, 상기 치료법들은 당뇨병의 증상을 완화시켜주거나, 합병증의 발생시기만을 늦춰주는 한계가 있고, 간 기능 장애, 저혈당, 유산혈증 등과 같은 부작용을 일으키는 문제가 있다.
따라서 이러한 부작용을 줄이고 장기 복용시에도 안정성이 우수하며 당뇨병 예방, 개선, 또는 치료 효과가 우수한 치료제의 개발이 필요한 실정이다.
국내공개특허 10-2007-0090835
본 발명은 상기와 같은 종래 기술상의 문제점을 해결하기 위해 안출된 것으로, 당뇨병을 효과적으로 치료할 수 있는 퓨트레신, 글루코사민, 니코티나마이드 및 STAT3 억제제를 유효성분으로 포함하는 당뇨병의 개선, 예방, 또는 치료용 조성물 등을 제공하는 것을 그 목적으로 한다.
그러나 본 발명이 이루고자 하는 기술적 과제는 이상에서 언급한 과제에 제한되지 않으며, 언급되지 않은 또 다른 과제들은 아래의 기재로부터 본 발명이 속하는 기술 분야의 통상의 지식을 가진 자에게 명확하게 이해될 수 있을 것이다.
본 발명은 퓨트레신(putrescine), 글루코사민(glucosamine), 니코티나마이드(nicotinamide), 및 STAT3 억제제(STAT3 inhibitor)로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상을 유효성분으로 포함하는 당뇨병의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 퓨트레신(putrescine), 글루코사민(glucosamine), 니코티나마이드(nicotinamide), 및 STAT3 억제제(STAT3 inhibitor)로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상을 유효성분으로 포함하는 당뇨병의 예방 또는 개선용 식품조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 퓨트레신(putrescine), 글루코사민(glucosamine), 니코티나마이드(nicotinamide), 및 STAT3 억제제(STAT3 inhibitor)로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상을 유효성분으로 포함하는 혈당 강하용 조성물을 제공한다.
본 발명의 일 구체예에 있어서, 상기 STAT3 억제제는 바람직하게는 JSI-124, BP-1-102, 및 CPT(Cryptotanshinone)로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상일 수 있으나, STAT3(Signal transducer and activator of transcription 3)의 활성을 억제하는 것으로 알려져 있는 억제제라면 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 다른 구체예에 있어서, 상기 조성물은 골수유래 줄기세포를 말초혈액으로 동원시키는 역할을 하는 줄기세포 동원인자를 추가로 포함할 수 있으며, 상기 줄기세포 동원인자는 바람직하게는 G-CSF(granulocyte colony-stimulating factor), AMD3100(플레릭사포르; plerixafor), 및 TUDCA(Tauroursodeoxycholic acid)로 이루어진 군으로부터 선택된 어느 하나 이상일 수 있으나, 줄기세포를 말초혈액으로 동원시키는 물질이라면 이에 제한되지 않는다. 상기 줄기세포 동원인자는 1 내지 1000 μg/kg, 10 내지 1000 μg/kg, 200 내지 500 μg/kg, 또는 200 내지 300 μg/kg로 투여될 수도 있으나, 일반적으로 사용되고 있는 용량이라면 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 또 다른 구체예에 있어서, 상기 당뇨병은 인슐린 의존성 일형 당뇨 또는 인슐린 비의존성인 이형 당뇨일 수 있다.
본 발명의 또 다른 구체예에 있어서, 상기 조성물은 골수유래 줄기세포의 인슐린 생산세포로의 분화를 촉진시킴으로써, 인슐린 분비를 증가시키고, 혈당 조절능을 나타낼 수 있다.
본 발명의 또 다른 구체예에 있어서, 상기 퓨트레신은 1 내지 20 mM의 농도로 포함될 수 있으며, 바람직하게는 5 내지 15 mM의 농도로 포함될 수 있으며, 더욱 바람직하게는 7 내지 13 mM의 농도로 포함될 수 있다. 또한, 상기 글루코사민은 1 내지 20 mM의 농도로 포함될 수 있으며, 바람직하게는 5 내지 15 mM의 농도로 포함될 수 있으며, 더욱 바람직하게는 7 내지 13 mM의 농도로 포함될 수 있다. 또한, 상기 니코티나마이드는 1 내지 20 mM의 농도로 포함될 수 있으며, 바람직하게는 5 내지 15 mM의 농도로 포함될 수 있으며, 더욱 바람직하게는 7 내지 13 mM의 농도로 포함될 수 있다. 상기 STAT3 억제제는 0.1 내지 30 μM의 농도로 포함될 수 있으며, 바람직하게는 0.5 내지 20 μM로 포함될 수 있으며, 더욱 바람직하게는 1 내지 15 μM로 포함될 수 있으며, 더욱 바람직하게는 5 내지 10 μM로 포함될 수 있다. 상기 농도 범위로 퓨트레신, 글루코사민, 니코티나마이드 및 STAT3 억제제를 포함하는 조성물은 상기 농도 범위 외로 포함하는 조성물 보다 당뇨병 예방, 개선, 및/또는 치료 효과나 혈당 강하 효과가 우수하다.
또한, 본 발명은 퓨트레신, 글루코사민, 니코티나마이드 및 STAT3 억제제를 유효성분으로 포함하는 조성물을 개체에 투여하는 단계를 포함하는 당뇨병의 예방 또는 치료방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 퓨트레신, 글루코사민, 니코티나마이드 및 STAT3 억제제를 유효성분으로 포함하는 조성물의 당뇨병의 개선, 예방 또는 치료 용도를 제공한다.
본 발명에 따른 퓨트레신, 글루코사민, 니코티나마이드 및 STAT3 억제제를 유효성분으로 포함하는 조성물은 췌도 손상으로 인하여 말초 혈액으로 동원되는 골수유래 줄기세포와 반응하여, 인슐린 생산세포로의 분화를 촉진시키고, 분화된 인슐린 생산세포는 췌도 및 소장에 안정적으로 생착되어 인슐린 분비를 증가시키고, 효과적으로 혈당 조절능을 나타낸다. 이외에도 줄기세포 동원인자를 추가로 혼합하여 사용함으로써 골수 유래 줄기세포의 말초혈액으로의 이동을 촉진시켜 그 치료 효과를 더욱 증가시킬 수 있을 것으로 기대된다. 따라서, 본 발명의 퓨트레신, 글루코사민, 니코티나마이드 및 STAT3 억제제를 유효성분으로 포함하는 조성물은 부작용 없이 효과적으로 당뇨병을 예방, 개선, 및/또는 치료에 사용될 수 있다.
도 1은 본 발명의 일 실시예에 따른 퓨트레신, 글루코사민, 니코티나마이드 및 STAT3 억제제의 농도에 따른 세포 독성을 확인한 결과를 나타낸 도면이다.
도 2는 본 발명의 일 실시예에 따른 퓨트레신, 글루코사민, 니코티나마이드 및 STAT3 억제제의 병용 투여에 따른 세포 독성을 확인한 결과를 나타낸 도면이다.
도 3은 본 발명의 일 실시예에 따른 퓨트레신, 글루코사민, 니코티나마이드 및 STAT3 억제제의 병용 투여가 인슐린 분비에 미치는 영향을 ELISA를 이용하여 확인한 결과를 나타낸 도면이다.
도 4는 본 발명의 일 실시예에 따른 퓨트레신, 글루코사민, 니코티나마이드 및 STAT3 억제제의 병용 투여가 인슐린 분비에 관여하는 인자의 발현량에 미치는 영향을 real-time PCR로 확인한 결과를 나타낸 도면이다.
도 5는 본 발명의 일 실시예에 따른 퓨트레신, 글루코사민, 니코티나마이드 및 STAT3 억제제가 당뇨 마우스 모델에 미치는 영향을 확인하기 위하여 실시한 실험 방법을 나타낸 도면이다.
도 6은 본 발명의 일 실시예에 따른 퓨트레신, 글루코사민, 니코티나마이드 및 STAT3 억제제가 당뇨 마우스 모델에서 혈당 조절에 미치는 영향을 확인한 결과를 나타낸 도면이다.
도 7은 본 발명의 일 실시예에 따른 퓨트레신, 글루코사민, 니코티나마이드 및 STAT3 억제제가 당뇨 마우스 모델에서 당부하에 미치는 영향을 확인한 결과를 나타낸 도면이다.
도 8은 본 발명의 일 실시예에 따른 퓨트레신, 글루코사민, 니코티나마이드 및 STAT3 억제제가 당뇨 마우스 모델에서 당부하에 미치는 영향을 확인한 결과를 나타낸 도면이다.
도 9는 본 발명의 일 실시예에 따른 퓨트레신, 글루코사민, 니코티나마이드 및 STAT3 억제제가 당뇨 마우스 모델에서 인슐린 생산세포의 출현에 미치는 영향을 확인한 결과를 나타낸 도면이다.
본 발명의 퓨트레신, 글루코사민, 니코티나마이드 및 STAT3 억제제를 유효성분으로 포함하는 조성물은 골수유래 줄기세포와 반응하여, 인슐린 생산세포로의 분화를 촉진시키고, 분화된 인슐린 생산세포는 췌도 및 소장에 안정적으로 생착되어 인슐린 분비를 증가시키고, 혈당 조절능을 나타내는 것을 확인하였다. 또한, 세포 독성을 나타내지 않는 것을 확인하였다. 따라서 본 발명의 퓨트레신, 글루코사민, 니코티나마이드 및 STAT3 억제제를 유효성분으로 포함하는 조성물은 당뇨병의 치료에 효과적으로 사용될 수 있다는 것을 확인할 수 있었다.
본 명세서에 있어서, “인슐린 저항성(insulin resistance)”이란 일반적으로 당뇨병 발병에 앞서 일어나는 현상으로, 비만은 인슐린 저항성의 주요 인자로 알려져 있다. 비만 환자에서 나타나는 혈중 지방산 증가는 간과 근육에 지방 축적을 일으키는 동시에, 지방 독성을 야기하며, 이는 결국 인슐린 저항성을 유도하게 된다. 지방산 산화가 가장 많이 일어나는 조직은 근육이며, 따라서 몸에서 많은 비중을 차지하는 근육의 지방산 산화 능력를 증가시킬 수 있으면, 비만과 인슐린 저항성을 감소시키고 결과적으로는 당뇨 발병을 억제할 수 있다.
본 명세서에 있어서, “혈당 강하”는 혈액 내 포도당 농도를 나타내는 수치인 혈당을 낮추는 효과를 의미한다. 인체는 항상성을 유지하기 위하여 혈당 수치를 일정한 범위 내에 유지하는 것이 바람직하다. 고혈당은 혈당치가 비정상적으로 높은 상태를 의미하는 것으로, 식사 후 일시적으로 나타나는 고혈당은 자연적인 현상으로 생리적 고혈당이라고 한다. 그러나, 이를 벗어나는 범위로 혈당치가 증가하거나 고혈당 상태가 지속되는 것은 당뇨가 발병하였거나, 당뇨로 진행할 가능성이 있거나, 당뇨가 발병하였으나 미발견된 상태일 가능성이 높다. 미국식약청 규정상 정상혈당수치는 100mg/dL 미만의 공복혈당 및 140mg/dL 미만의 식후 2시간 혈당으로 규정하고 있으며, 126mg/dL 이상의 공복혈당 및 200mg/dL 이상의 식후 2시간 혈당을 나타내는 경우를 당뇨병이라 진단한다. 한편, WHO는 110mg/dL 미만의 공복혈당을 정상수준으로 정의하고 있다. 당뇨병으로 진단되는 수치 미만일 지라도 정상 상태보다 높은 고혈당 상태가 지속되는 경우 지방간을 유발하여 중증 간질환으로 진행할 위험성을 증가시키며 심혈관 질환 및 이의 합병증을 유발할 수 있다. 체내에서는 정상 혈당수준을 유지하기 위하여 글루카곤, 아드레날린, 인슐린, 갑상선 호르몬 등이 작용한다. 이러한 호르몬의 분비 및/또는 활성에 이상이 발생하면 고혈당이 발생할 수 있다. 또한 과다한 당의 섭취, 운동부족 및/또는 스트레스도 고혈당의 원인이 된다.
본 명세서에 있어서, “당뇨(diabetes) 또는 당뇨병”은 인슐린의 분비량이 부족하거나 인슐린의 정상적인 기능이 이루어지지 않는 등의 대사질환(metabolic disease)를 의미한다.
본 명세서에 있어서, “퓨트레신(putrescine)”은 "1,4-부탄다이아민(1,4-diaminobutane 또는 1,4-butanediamine)"으로서, 박테리아에서 동식물과 같은 전범위의 유기체에서 발견되는 폴리아민의 한 종류이고, 퓨트레신은 세포 증식과 정상 세포성장에서 중요한 역할을 하며, 산화적 스트레스에 방어 기작에도 중요한 물질로 알려져 있다.
본 명세서에 있어서, “글루코사민(glucosamine)”은 아미노당의 일종으로 당단백질과 당지질의 생화학적 결합의 주요 전구체이며, 갑각류를 비롯한 여러 절지동물의 외골격이나 진균류 등의 세포벽을 구성하는 주성분인 키토산이나 키틴 같은 다당류 구조의 일부분을 이룬다.
본 명세서에 있어서, “니코티나마이드(nicotinamide)”는 비타민 PP(Pellagr Preventive)로 불려지는 비타민 B의 일종인 물질이다. 니코티나마이드는 생체 내의 2가지 중요한 수소전달 보조효소인 NAD(Nicotinamide Adenine Dinucleotide)와NADP(Nicotinamide Adenine Dinucleotide Phosphate)의 구성성분으로서, 여러 가지 효소의 생리작용에 관여하는 것으로 알려져 있고, 알츠하이머, 뇌졸증에 의한 신경퇴행을 완화하는 효과가 있는 것이 알려져 있다.
본 명세서에 있어서, “STAT(Signal Transducer and Transcriptions)”은 STAT1, STAT2, STAT3, STAT4, STAT5a, STAT5b, STAT6의 일곱 개의 subunit 형태를 가지는 전사인자로서, 특히 STAT3는 다양한 경로를 통해 지속적으로 활성화되어 종양형성을 촉진하는 역할을 하고, 세포에서 여러 유전자의 전사에 관여하는 전사조절인자이며, 정상적인 경우, 외부로부터 사이토카인이나 성장 요소들에 의한 신호전달에 반응하여, 세포질에 존재하던 STAT3는 핵 안으로 이동하여 세포의 발달, 분화, 생장, 생존, 신생혈관합성, 및 면역기능 등을 위한 유전자들을 조절한다.
상기 STAT3의 억제제로는 JSI-124(Cas No. 2222-07-3), BP-1-102(Cas No. 1334493-07-0), CPT(Cryptotanshinone), STA-21(8-hydroxy-3-methyl-3,4-dihydrotetraphene-1,7,12(2H)-trione), AG490((E)-2-Cyano-3-(3,4-dihydrophenyl)-N-(phenylmethyl)-2-propenamide), 아티프리모드(Atiprimod; 3-(8,8-dipropyl-3-azaspiro[4.5]decan-3-yl)-N,Ndiethylpropan-1-amine), 오라노핀(Auranofin; 3,4,5-triacetyloxy-6-(acetyloxymethyl) oxane-2-thiolate; triethylphosphanium), 오로싸이오말레이트(Aurothiomalate; Sodium 2-(auriosulfanyl)-3-carboxypropanoate), BMS354825(Dasatinib; N-(2-chloro-6-methylphenyl)-2-[[6-[4-(2-hydroxyethyl)-1-piperazinyl]-2-methyl-4 pyrimidinyl]amino]-5-thiazole carboxamide monohydrate), CADPE(3-(3,4-dihydroxy-phenyl)-acrylic acid 2-(3,4-dihydroxy-phenyl)-ethyl ester), 스타틱(Stattic; 6-nitro-1,1-dioxide-benzo[b]thiophene), 도베실레이트(Dobesilate; calcium 2,5-dihydroxybenzenesulfonate), 에탄올(Ethanol), NCX-4016(NO-Aspirin), 넬피나비어(Nelfinavir; (3S,4aS,8aS)-N-tertbutyl-2-[(2R,3R)-2-hydroxy-3-[(3-hydroxy-2-methylphenyl)formamido]-4-(phenylsulfanyl)butyl]-decahydroisoquinoline-3-carboxamide), PDP(phosphododecapeptide), PS-341(볼테조밉(Bortezomib); [(1R)-3-methyl-1-({(2S)-3-phenyl-2-[(pyrazin-2-ylcarbonyl)amino]propanoyl}amino)butyl]boronic acid), R115777(티피파르닙(tipifarnib); 6-[amino(4-chlorophenyl)(1-methyl-1Himidazol-5-yl)methyl]-4-(3-chlorophenyl)-1-methylquinolin-2(1H)-one), S31-M2001(N-Hexyl-2-(1-naphthalenyl)-5-[[4-(phosphonooxy)phenyl]), 스타틴계 화합물, 소듐살리실레이트(Sodium Salicylate), 카페익산(Caffeic acid; 3-(3,4-Dihydroxyphenyl)-2-propenoic acid 3,4-Dihydroxy-cinnamic acid trans-Caffeate 3,4-Dihydroxy-trans-cinnamate)), 에모딘(Emodin; 1,8-Dihydroxy-3-(hydroxymethyl)-9,10-anthracenedione), 우르솔릭산(Ursolic acid; 3-beta-3-hydroxy-urs-12-ene-28-oic-acid), 레스베라트롤(Resveratrol; 3,5,4'-trihydroxytrans-stilbene), 레티노익산(Retinoic acid; (2E,4E,6E,8E)-3,7-dimethyl-9-(2,6,6-trimethylcyclohexen-1-yl)nona-2,4,6,8-tetraenoic acid), EGCG(Epigallocatechin gallate; [(2R,3R)-5,7-dihydroxy-2-(3,4,5-trihydroxyphenyl)chroman-3-yl] 3,4,5-trihydroxybenzoate), Sr11302((E,E,Z,E)-3-Methyl-7-(4-methylphenyl)-9-(2,6,6-trimethyl-1-cyclohexen-1-yl)-2,4,6,8-nonatetraenoic acid), 탄시논 IIA(Tanshinone IIA; 1,6,6-Trimethyl-6,7,8,9-tetrahydrophenanthro[1,2-b]furan-10,11-dione), 및 커큐민(curcumin; (1E,6E)-1,7-Bis(4-hydroxy-3-methoxyphenyl)-1,6-heptadiene-3,5-dione)으로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상일 수 있다.
본 명세서에 있어서, “예방(prevention)”이란 본 발명에 따른 조성물의 투여에 의해 당뇨병을 억제시키거나 발병을 지연시키는 모든 행위를 의미한다.
본 명세서에 있어서, "치료(treatment)"란 본 발명에 따른 조성물의 투여에 의해 당뇨병의 증세가 호전되거나 이롭게 변경되는 모든 행위를 의미한다.
본 명세서에 있어서 “개선(improvement)”이란, 치료되는 상태와 관련된 파라미터, 예를 들면, 증상의 정도를 적어도 감소시키는 행위를 의미한다. 이때 상기 본 발명의 조성물을 당뇨병의 예방 또는 개선을 위하여 치료를 위한 약제와 동시에 또는 별개로서 사용될 수 있다.
본 명세서에 있어서, “개체(individual)”란 본 발명의 조성물이 투여될 수 있는 대상을 말하며, 바람직하게는 당뇨병을 가지고 있는 환자이거나, 당뇨병 발생 위험이 있는 환자일 수 있으나, 그 대상에는 제한이 없다. 예를 들면 인간 및 영장류뿐만 아니라 소, 돼지, 양, 말, 개, 및 고양이 등 가축일 수도 있다.
본 명세서에 있어서, “약학적 조성물(pharmaceutical composition)”이란 캡슐, 정제, 과립, 주사제, 연고제, 분말 또는 음료 형태임을 특징으로 할 수 있으며, 상기 약학적 조성물은 인간을 대상으로 하는 것을 특징으로 할 수 있다. 본 발명의 약학적 조성물은 약제적으로 허용가능한 담체를 포함할 수 있다. 약제학적으로 허용가능한 담체는 경구투여시에는 결합제, 활탁제, 붕해제, 부형제, 가용화제, 분산제, 안정화제, 현탁화제, 색소, 향료 등을 사용할 수 있으며, 주사제의 경우에는 완충제, 보존제, 무통화제, 가용화제, 등장제, 안정화제 등을 혼합하여 사용할 수 있으며, 국소투여용의 경우에는 기제, 부형제, 윤활제, 보존제 등을 사용할 수 있다. 본 발명의 약학적 조성물의 제형은 상술한 바와 같은 약제학적으로 허용가능한 담체와 혼합하여 다양하게 제조될 수 있다. 예를 들어, 경구투여시에는 정제, 트로키, 캡슐, 엘릭서(elixir), 서스펜션, 시럽, 웨이퍼 등의 형태로 제조할 수 있으며, 주사제의 경우에는 단위 투약 앰플 또는 다수회 투약 형태로 제조할 수 있다. 기타, 당의정, 겔, 환제, 산제, 과립제, 좌제, 외용제, 용액, 현탁액, 서방형 제제, 슬러리 등으로 제형화하여 사용할 수도 있다. 한편, 제제화에 적합한 담체, 부형제 및 희석제의 예로는, 락토즈, 덱스트로즈, 수크로즈, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말디톨, 전분, 아카시아 고무, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로즈, 메틸 셀룰로즈, 미정질 셀룰로즈, 폴리비닐피롤리돈, 물, 메틸하이드록시벤조에이트, 프로필하이드록시벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트, 광물유 등이 사용될 수 있다. 또한, 충진제, 항응집제, 윤활제, 습윤제, 향료, 유화제, 방부제 등을 추가로 포함할 수 있다.
본 발명에 따른 약학적 조성물의 투여 경로는 이들로 한정되는 것은 아니지만 경구 또는 비경구 투여가 바람직하며, 예를 들어, 구강, 정맥내, 근육내, 관절내, 활액낭내, 동맥내, 골수내, 경막내, 심장내, 경피, 피내, 피하, 복강내, 비강내, 장관, 국소, 설하, 직장, 흉골내, 병소내, 두개골내 등이 포함된다.
본 발명의 약학적 조성물의 투여량은 사용된 특정 화합물의 활성, 연령, 체중, 일반적인 건강, 성별, 정식, 투여시간, 투여경로, 배출율, 약물 배합 및 예방 또는 치료될 특정 질환의 중증을 포함한 여러 요인에 따라 다양하게 변할 수 있고, 환자의 상태, 체중, 질병의 정도, 약물형태, 투여경로 및 기간에 따라 다르지만 당업자에 의해 적절하게 선택될 수 있고, 1일 0.0001 내지 500 mg/kg 또는 0.001 내지 500 mg/kg으로 투여할 수 있다. 투여는 하루에 한번 투여할 수도 있고, 수회 나누어 투여할 수도 있다. 상기 투여량은 어떠한 면으로든 본 발명의 범위를 한정하는 것은 아니다.
본 명세서에 있어서, “식품 조성물(food composition)”은 각종 식품류, 예를 들어, 음료, 껌, 차, 비타민 복합제, 건강보조 식품류 등에 사용할 수 있으며, 환제, 분말, 과립, 침제, 정제, 캡슐 또는 음료의 형태로 사용할 수 있다. 상기 식품 조성물은 건강기능식품 조성물을 포함한다. 상기 "건강기능식품"은 건강기능식품에 관한 법률 제6727호에 따른 인체에 유용한 기능성을 가진 원료나 성분을 사용하여 제조 및 가공한 식품을 말하며, 인체의 구조 및 기능에 대하여 영양소를 조절하거나 생리학적 작용 등과 같은 보건 용도에 유용한 효과를 얻을 목적으로 섭취하는 것을 의미한다. 이때, 식품 또는 음료 중의 본 발명의 조성물의 양은, 일반적으로 본 발명의 식품 조성물의 경우 전체 식품 중량의 0.01 내지 30 중량%로 가할 수 있으며, 건강 음료 조성물의 경우 100 mL를 기준으로 0.02 내지 10 g, 바람직하게는 0.3 내지 1 g의 비율로 가할 수 있다.
본 발명의 식품 조성물은 필수 성분으로서 본 발명의 조성물 외에 첨가되는 성분에는 특별한 제한은 없으며, 당업계에서 사용되는 통상적인 식품첨가제, 예를 들어 천연 탄수화물, 향미제, 풍미제, 착색제, 충진제, 안정화제, 여러가지 영양제, 비타민, 광물(전해질) 등을 포함할 수 있다. 상기 천연 탄수화물의 예로는 모노사카라이드, 예를 들어, 포도당, 과당 등; 디사카라이드, 예를 들어 말토스, 슈크로스 등; 폴리사카라이드, 예를 들어 덱스트린, 시클로덱스트린; 등과 같은 통상적인 당 및 자일리톨, 소르비톨, 에리트리톨 등의 당알콜을 사용할 수 있다. 상기 향미제의 예로는 천연 향미제(타우마틴, 스테비아 추출물(예를 들어, 레바우디오시드 A, 글리시르히진 등)) 및 합성 향미제(사카린, 아스파르탐 등)를 유리하게 사용할 수 있다. 풍미제의 예로는 꿀, D-만니톨, 말티톨액, 크릴 농축액 등을 사용할 수 있다. 이외에도 펙트산 및 그의 염, 알긴산 및 그의 염, 유기산, 보호성 콜로이드 증점제, pH 조절제, 안정화제, 방부제, 글리세린, 알콜, 탄산 음료에 사용되는 탄산화제 등을 함유할 수 있다. 이러한 성분은 독립적으로 또는 조합하여 사용할 수 있다. 이러한 첨가제의 비율은 그렇게 중요하진 않지만 본 발명의 조성물 100 중량부 당 0 내지 약 20 중량부의 범위에서 선택되는 것이 일반적이다.
이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 바람직한 실시예를 제시한다. 그러나 하기의 실시예는 본 발명을 보다 쉽게 이해하기 위하여 제공되는 것일 뿐, 하기 실시예에 의해 본 발명의 내용이 한정되는 것은 아니다.
[실시예]
실시예 1: 퓨트레신, 글루코사민, 니코티나마이드 및 STAT3 억제제의 안정성 확인
퓨트레신, 글루코사민, 니코티나마이드 및 STAT3 억제제의 안정성을 확인하기 위하여, 세포 독성 여부를 확인하였다. 일차적으로는, 마우스 췌도 세포주인 MIN6 세포를 15 % 우태아혈청(fetal bovine serum; FBS), 11 mM의 글루코즈, 및 항생제가 첨가된 DMEM(Dulbecco's modified Eagle's medium)에 5X104 cells/well이 되도록 96웰 플레이트에 접종하고, 48 시간 동안 배양하였다. 그리고 배양된 세포에 퓨트레신, 글루코사민, 니코티나마이드는 각각 0.5 mM 내지 40 mM이 되도록 첨가하고, STAT3 억제제인 BP-1-102는 1 μM 내지 40 μM이 되도록 첨가하고 24 시간 동안 추가 배양한 후에 세포 용해물(cell lysates)을 준비하였다. 그리고 준비된 세포 용해물에 AOPI 용액을 처리한 후, Cellometer K2 Fluorescent Viability Cell Counter(Nexcelom Bioscience LLC)를 이용하여 세포 생존률을 측정하였다. 그 결과는 도 1에 나타내었다.
도 1에 나타난 바와 같이, 퓨트레신, 글루코사민 및 니코티나마이드는 처리된 농도에서 모두 세포 생존률에 유의적인 차이를 나타내지 않는 것을 확인하였으며, 이를 통하여 해당 농도에서는 세포 독성을 나타내지 않는 것을 확인하였다. BP-1-102의 경우에는 20 μM까지는 세포 독성을 나타내지 않으나 40 μM에서는 세포 생존률이 약 59 % 정도로 감소되어, 세포 독성을 나타내는 것을 확인하였다.
그리고 이차적으로 퓨트레신, 글루코사민, 니코티나마이드 및 STAT3 억제제의 병용 투여가 세포 독성을 나타내는지 확인하기 위하여, 각각의 화합물의 조합을 이용하여 세포 생존률을 확인하였다. 그 결과는 도 2에 나타내었다.
도 2에 나타난 바와 같이, 병용 투여 시에도 세포 독성을 나타내지 않는 것을 확인하였으며, 이를 통하여 본 발명의 조성물의 안정성을 확인할 수 있었다.
실시예 2: 퓨트레신, 글루코사민, 니코티나마이드 및 STAT3 억제제의 인슐린 분비에 미치는 영향 확인
2.1. 마우스 췌도 세포주에서의 인슐린 분비 증가 효과 확인
퓨트레신, 글루코사민, 니코티나마이드 및 STAT3 억제제의 병용투여가 인슐린 분비에 미치는 영향을 확인하기 위하여, MIN6 세포를 5X104 cells/well이 되도록 96웰 플레이트에 접종하고, 48 시간 동안 배양하였다. 그리고 배양된 세포에 퓨트레신, 글루코사민 및 니코티나마이드는 각각 10 mM이 되도록, 그리고 BP-1-102는 10 μM이 되도록 혼합하여 첨가하고 4 시간 동안 추가 배양하였다. 추가 배양된 세포는 포도당이 배제된 배양 배지에서 2 시간 동안 배양하여 starvation 시키고, Krebs-Ringer-HEPES(KRH) 용액(119 mM NaCl, 4.74 mM KCl, 2.54 mM CaCl2, 1.19 mM KH2PO4, 1.19 mM MgCl2, 10 mM HEPES, 25 mM NaHCO3, 0.2% BSA, 2 mM glucose)에서 30 분간 전 배양을 수행한 후, 2 mM 포도당 또는 16.8 mM 포도당이 첨가된 KRH 용액을 처리하여 30 분간 배양하였다. 그리고 세포가 제거된 상층액을 수거하여 인슐린 ELISA kit(ALPCO)를 사용하여 인슐린 양을 측정하였다. 대조군(CTL)으로는 퓨트레신, 글루코사민, 니코티나마이드 및 STAT3 억제제를 처리하지 않은 MIN6 세포를 이용하였다. 그 결과는 도 3에 나타내었다.
도 3에 나타난 바와 같이, 퓨트레신, 글루코사민, 니코티나마이드 및 STAT3 억제제의 병용 투여는 2 mM, 즉, 저농도의 포도당 조건에서는 대조군과 비교하여 최대 4.6 배까지 인슐린 분비량을 증가시켰으며, 16.8 mM의 포도당 조건에서도 대조군과 비교하여 최대 3.9 배까지 인슐린 분비량을 증가시키는 것을 확인하였다.
2.2. 인슐린 분비 관련 분자의 발현량 확인
퓨트레신, 글루코사민, 니코티나마이드 및 STAT3 억제제의 병용투여가 인슐린 분비와 관련된 분자들의 발현량에 영향을 미치는지 확인하기 위하여, MIN6 세포에 퓨트레신, 글루코사민, 니코티나마이드 및 STAT3 억제제를 처리한 후 real-time PCR을 이용하여 확인하였다. 보다 자세하게는, 퓨트레신(P), 글루코사민(G) 또는 니코티나마이드(N)를 각각 10 mM씩 단독으로 처리한 실험군, 그리고 퓨트레신과 글루코사민을 각각 10 mM씩 병용투여한 실험군(PG), 퓨트레신, 글루코사민 및 니코티나마이드를 각각 10 mM씩 병용투여한 실험군(PGN), 퓨트레신, 글루코사민 및 니코티나마이드는 각각 10 mM씩, 그리고 BP-1-102는 10 μM을 병용투여한 실험군(PGN+BP)을 준비하여, 각각의 화합물을 처리하고 16 시간 동안 배양한 후에 세포를 획득하여 real-time PCR을 수행하였다. Real-time PCR에 사용한 프라이머는 표 1에 나타내었으며, 그 결과는 도 4에 나타내었다.
서열명 서열 (5' -> 3') 서열번호
PDX1 forward primer GAG CAA GAT TGT GCG GTG AC 1
PDX1 reverse primer CCT CAG ACT GCT GTC CTC AC 2
MafA forward primer CCC GCC AAC TTC TCG TAT TT 3
MafA reverse primer ATC CGA CTG AAA CAG AAG CG 4
Neurog3 forward primer AGT TGG CAC TCA GCA AAC AG 5
Neurog3 reverse primer TCT GAG TCA GTG CCC AGA TG 6
NeuroD1 forward primer AGA AGA GGA GGA GGA GGA TCA 7
NeuroD1 reverse primer GGG TCT TGG AGT AGC AAG GT 8
Nkx6.1 forward primer TTC GCC CTG GAG AAG ACT TT 9
Nkx6.1 reverse primer CTC CGA GTC CTG CTT CTT CT 10
GAPDH forward primer CTG CAC CAC CAA CTG CTT AG 11
GAPDH reverse primer AGG CAG GGA TGA TGT TCT GG 12
도 4에 나타난 바와 같이, PDX1, MafA 및 Nkx6.1는 퓨트레신, 글루코사민, 니코티나마이드 및 STAT3 억제제를 병용투여한 경우에 발현량이 증가되는 것을 확인하였다. PDX1 및 Nkx6.1은 베타세포의 발달 단계에서 꼭 필요한 분자로서, 결핍 시에는 베타세포의 성숙이 제대로 이루어지지 않는다는 것이 보고된 바 있으며, MafA는 인슐린을 분비하는 세포에서 발현되며, 인슐린 분비를 위하여 필수적인 유전자로 알려져 있다. 반면, Neurog3 및 NeuroD1은 발현량에 차이가 없는 것을 확인하였다.
상기 결과들을 통하여, 본 발명의 퓨트레신, 글루코사민, 니코티나마이드 및 STAT3 억제제를 유효성분으로 포함하는 조성물은 인슐린 분비 및 베타세포의 성숙에 관여하는 유전자의 발현을 증가시킴으로써, 최종적으로는 인슐린 분비를 증가시키는 것을 확인할 수 있었다.
실시예 3: 퓨트레신, 글루코사민, 니코티나마이드 및 STAT3 억제제의 혈당 강하 효능 확인
3.1. 당뇨 마우스 모델 제조
10 내지 12 주령의 수컷 정상 C57BL/6 마우스(오리엔트바이오)를 4 시간 동안 절식시킨 후, citrate buffer에 첨가된 스트렙토조토신(streptozotocin; STZ, Sigma)을 150 mg/kg의 농도로 복강 내로 투여하여 췌장 세포를 선택적으로 파괴함으로써 마우스에 당뇨를 유발하였다. STZ를 투여하고 혈당(random glucose levels)을 측정하여 400 mg/dL 이상의 혈당이 2 일 동안 지속되는 개체를 당뇨가 유발된 마우스로 분류하여 실험에 사용하였다.
3.2. 퓨트레신, 글루코사민, 니코티나마이드 및 STAT3 억제제가 당뇨 마우스 모델에서 혈당 조절에 미치는 영향 확인
실시예 3.1과 동일한 방법으로 제조한 당뇨 마우스 모델에 미정맥(caudal vein)을 통하여 2 일에 한번씩 2 주 동안, 총 7 회에 걸쳐 퓨트레신 200 mg/kg, 글루코사민 200 mg/kg, 니코티나마이드 500 mg/kg 및 BP-1-102 3 mg/kg를 혼합(1X Differentiation cocktail)하여 투여하였다. 실험 방법은 도 5에 나타내었다. 그리고 약 60 일 동안 혈당, 몸무게, 및 섭취한 음식량을 측정하였다. 그 결과는 도 6에 나타내었다.
도 6에 나타난 바와 같이, 몸무게나 섭취한 음식량에는 유의성 있는 변화가 관찰되지 않았으나, 당뇨가 유발된 대조군(control)과 비교하여, 퓨트레신, 글루코사민, 니코티나마이드 및 STAT3 억제제를 병용투여한 실험군에서는 40 일 이후부터 유의성있게 혈당이 저하되는 것을 확인하였다. 상기 결과를 통하여, 퓨트레신, 글루코사민, 니코티나마이드 및 STAT3 억제제를 병용투여할 경우, in vivo에서도 혈당을 조절할 수 있다는 것을 확인하였다.
3.3. 퓨트레신, 글루코사민, 니코티나마이드 및 STAT3 억제제가 당뇨 마우스 모델에서 당부하에 미치는 영향 확인
당부하 검사(glucose tolerance test)를 위하여, 실시예 3.1과 동일한 방법으로 제조한 당뇨 마우스 모델에 미정맥을 통하여 2 일에 한번씩 2 주 동안, 총 7 회에 걸쳐 퓨트레신 200 mg/kg, 글루코사민 200 mg/kg, 니코티나마이드 500 mg/kg 및 BP-1-102 3 mg/kg를 혼합(1X Differentiation cocktail)하여 투여하였다. 그리고 20 일경에 14 내지 16 시간 동안 절식시킨 후에 꼬리 정맥에서 0 시간 혈당(공복혈당)을 측정한 후, 20 % 포도당 용액을 1 g/kg의 농도로 복강 투여하고, 15, 30, 45, 60, 90, 및 120 분에 각각 꼬리 정맥으로부터 채혈하여 혈당을 측정하였다. 그 결과는 도 7에 나타내었다.
도 7에 나타난 바와 같이, 당뇨가 유발된 대조군(control)과 비교하여, 퓨트레신, 글루코사민, 니코티나마이드 및 STAT3 억제제를 병용투여한 실험군에서는 지속적으로 혈당이 낮은 것을 확인하였다. 그래프의 그룹당 면적을 통해서도, 퓨트레신, 글루코사민, 니코티나마이드 및 STAT3 억제제를 병용투여한 실험군에서 혈당이 유의성있게 감소된 것을 확인하였다.
그리고 60 일 후에도 절식시키기 전(fed: 식후)과 후(fasted: 공복)의 혈당을 각각 측정한 결과를 도 8에 나타내었다.
도 8에 나타난 바와 같이, 60일 후에도 식후 및 공복 혈당 모두 유의성있게 감소된 것을 확인하였다.
상기 결과들을 통하여, 퓨트레신, 글루코사민, 니코티나마이드 및 STAT3 억제제의 병용투여는 포도당에 대한 내성을 증가시킨다는 것을 확인할 수 있었다.
3.4. 퓨트레신, 글루코사민, 니코티나마이드 및 STAT3 억제제가 인슐린 생산 세포에 미치는 영향 확인
실시예 3.1과 동일한 방법으로 제조한 당뇨 마우스 모델에 미정맥을 통하여 2 일에 한번씩 2 주 동안, 총 7 회에 걸쳐 퓨트레신 200 mg/kg, 글루코사민 200 mg/kg, 니코티나마이드 500 mg/kg 및 BP-1-102 3 mg/kg를 혼합(1X Differentiation cocktail)하여 투여하였다. 그리고 60 일 후에 마우스를 희생시키고, 췌장 및 소장 조직을 획득하여 인슐린 항체에 대한 면역조직화학법을 통하여 인슐린 생산 세포의 출현 여부를 확인하였다. 그 결과는 도 9에 나타내었다.
도 9에 나타난 바와 같이, 췌장에서 대조군에서는 인슐린 분비 세포가 전혀 관찰되지 않는 반면, 퓨트레신, 글루코사민, 니코티나마이드 및 STAT3 억제제를 병용투여한 마우스의 췌장에서는 4배(4X) 확대한 경우에도 인슐린 분비 세포들이 다수 존재하는 것을 확인하였으며, 그 중 1 번 및 2 번을 확대한 20X 도면에서도 인슐린 분비 세포들이 존재하는 것을 확인할 수 있었다. 또한, 소장에서도 대조군에서는 인슐린 분비 세포가 관찰되지 않는 반면, 반면, 퓨트레신, 글루코사민, 니코티나마이드 및 STAT3 억제제를 병용투여한 마우스의 소장에서는 다수의 인슐린 분비 세포들이 확인되었으며, 이를 40배(40X) 확대한 도면에서도 역시 인슐린 분비 세포들이 존재하는 것을 확인할 수 있었다. 상기 결과들을 통하여, 미정맥을 통하여 투여된 퓨트레신, 글루코사민, 니코티나마이드 및 STAT3 억제제를 유효성분으로 포함하는 조성물은 STZ에 의하여 손상된 췌장으로 전달되어 인슐린 생산세포의 출현을 증가시키고, 최종적으로 인슐린 생산을 증가시킬 수 있다는 것을 확인할 수 있었다.
상기 결과들을 통하여, 췌도 손상으로 인하여 말초 혈액으로 동원(recruitment)되는 골수유래 줄기세포가 본원 발명의 퓨트레신, 글루코사민, 니코티나마이드 및 STAT3 억제제를 유효성분으로 포함하는 조성물과 반응하여 인슐린 생산세포로의 분화가 촉진되고, 분화된 인슐린 생산세포는 췌도 및 소장에 안정적으로 생착되어 인슐린 분비를 증가시키고, 혈당 조절능을 나타내는 것을 확인할 수 있었다. 따라서, 본 발명의 퓨트레신, 글루코사민, 니코티나마이드 및 STAT3 억제제를 유효성분으로 포함하는 조성물은 당뇨병의 치료에 효과적으로 사용될 수 있다는 것을 확인할 수 있었다.
전술한 본 발명의 설명은 예시를 위한 것이며, 본 발명이 속하는 기술분야의 통상의 지식을 가진 자는 본 발명의 기술적 사상이나 필수적인 특징을 변경하지 않고서 다른 구체적인 형태로 쉽게 변형이 가능하다는 것을 이해할 수 있을 것이다. 그러므로 이상에서 기술한 실시예들은 모든 면에서 예시적인 것이며 한정적이 아닌 것으로 이해해야만 한다.
<110> Seoul National University R&DB Foundation Seoul National University Hospital <120> Composition for preventing or treating diabetes <130> MP20-099P1 <150> KR 10-2020-0019298 <151> 2020-02-17 <160> 12 <170> KoPatentIn 3.0 <210> 1 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> PDX1 forward primer <400> 1 gagcaagatt gtgcggtgac 20 <210> 2 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> PDX1 reverse primer <400> 2 cctcagactg ctgtcctcac 20 <210> 3 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> MafA forward primer <400> 3 cccgccaact tctcgtattt 20 <210> 4 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> MafA reverse primer <400> 4 atccgactga aacagaagcg 20 <210> 5 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Neurog3 forward primer <400> 5 agttggcact cagcaaacag 20 <210> 6 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Neurog3 reverse primer <400> 6 tctgagtcag tgcccagatg 20 <210> 7 <211> 21 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> NeuroD1 forward primer <400> 7 agaagaggag gaggaggatc a 21 <210> 8 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> NeuroD1 reverse primer <400> 8 gggtcttgga gtagcaaggt 20 <210> 9 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Nkx6.1 forward primer <400> 9 ttcgccctgg agaagacttt 20 <210> 10 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Nkx6.1 reverse primer <400> 10 ctccgagtcc tgcttcttct 20 <210> 11 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> GAPDH forward primer <400> 11 ctgcaccacc aactgcttag 20 <210> 12 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> GAPDH reverse primer <400> 12 aggcagggat gatgttctgg 20

Claims (14)

  1. 퓨트레신(putrescine), 글루코사민(glucosamine), 니코티나마이드(nicotinamide), 및 STAT3 억제제(STAT3 inhibitor)를 유효성분으로 포함하는, 당뇨병의 예방 또는 치료용 약학적 조성물로서,
    상기 STAT3 억제제는 JSI-124, BP-1-102, 및 CPT(Cryptotanshinone)로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상인 것을 특징으로 하는, 약학적 조성물.
  2. 삭제
  3. 제 1 항에 있어서,
    상기 약학적 조성물은 골수유래 줄기세포를 말초혈액으로 동원시키는 줄기세포 동원인자를 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는, 약학적 조성물.
  4. 제 3 항에 있어서,
    상기 줄기세포 동원인자는 G-CSF(granulocyte colony-stimulating factor), AMD3100, 및 TUDCA(Tauroursodeoxycholic acid)로 이루어진 군으로부터 선택된 어느 하나 이상인 것을 특징으로 하는, 약학적 조성물.
  5. 제 1 항에 있어서,
    상기 당뇨병은 인슐린 의존성 일형 당뇨 또는 인슐린 비의존성인 이형 당뇨인 것을 특징으로 하는, 약학적 조성물.
  6. 제 1 항에 있어서,
    상기 약학적 조성물은 생체내 골수유래 줄기세포의 인슐린 생산세포로의 분화를 촉진하는 것을 특징으로 하는, 약학적 조성물.
  7. 제 1 항에 있어서,
    상기 퓨트레신은 1 내지 20mM의 농도로 포함되는 것을 특징으로 하는, 약학적 조성물.
  8. 제 1 항에 있어서,
    상기 글루코사민은 1 내지 20mM의 농도로 포함되는 것을 특징으로 하는, 약학적 조성물.
  9. 제 1 항에 있어서,
    상기 니코티나마이드는 1 내지 20mM의 농도로 포함되는 것을 특징으로 하는, 약학적 조성물.
  10. 제 1 항에 있어서,
    상기 STAT3 억제제는 0.1 내지 30uM의 농도로 포함되는 것을 특징으로 하는, 약학적 조성물.
  11. 퓨트레신(putrescine), 글루코사민(glucosamine), 니코티나마이드(nicotinamide), 및 STAT3 억제제(STAT3 inhibitor)를 유효성분으로 포함하는, 당뇨병의 예방 또는 개선용 식품조성물로서,
    상기 STAT3 억제제는 JSI-124, BP-1-102, 및 CPT(Cryptotanshinone)로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상인 것을 특징으로 하는, 식품조성물.
  12. 삭제
  13. 퓨트레신(putrescine), 글루코사민(glucosamine), 니코티나마이드(nicotinamide), 및 STAT3 억제제(STAT3 inhibitor)를 유효성분으로 포함하는, 혈당 강하용 조성물로서,
    상기 STAT3 억제제는 JSI-124, BP-1-102, 및 CPT(Cryptotanshinone)로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상인 것을 특징으로 하는, 혈당 강하용 조성물.
  14. 삭제
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