KR102246584B1 - 인공지능을 이용한 위암의 예후를 예측하는 방법 - Google Patents

인공지능을 이용한 위암의 예후를 예측하는 방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 AI를 이용하여 도출한 위암의 예후 예측용 마커 또는 예후 예측방법에 관한 것으로, 본 발명에 따르면, 학습 및 검증을 통한 딥러닝을 이용하여 구현한 AI를 통해 위암의 예후와 관련된 바이오 마커들을 도출하였으며, 이들의 예후 예측을 위한 컷오프 값을 도출하였으므로, 이를 위암의 예후 예측용 마커로서 이용할 수 있다.

Description

인공지능을 이용한 위암의 예후를 예측하는 방법{METHOD FOR PROGNOSIS OF GASTRIC CANCER USING ARTIFICIAL INTELLIGENCE}
본 발명은 AI를 이용하여 도출한 위암의 예후 예측용 마커 또는 위암의 예후를 예측하는 방법에 관한 것이다.
위암은 전세계적으로 암으로 인한 사망 원인의 2위를 차지하며 한국에서도 주요 암 사망의 원인 중 하나이다(Jemal A et al, CA Cancer J Clin 2011,61:69-90). 위암의 근본적인 치료는 수술적인 제거이지만, 조기 위암을 제외하고는 수술적 절제 후에도 상당수의 환자에서 재발된다. 2기 위암의 경우는 5년 생존율이 30-70%, 3기 위암의 경우는 5-30%에 불과하다. 같은 병기의 환자들에 대한 치료적 완전절제술 후 예후를 예측하는 것은 여전히 답보 상태이다. 임상적, 병리적 분류법을 이용하여 위암의 예후를 예측하는 모델을 만들기 위한 상당한 연구가 있었음에도, 수술 후에 재발할 확률이 높아 수술 후 보조적 항암치료가 필요한 환자군과 재발 확률이 낮아 수술 후 보조적 항암치료의 필요성이 낮은 환자군을 구별하는 방법은 정립되어 있지 않다. 그렇기 때문에 현재는 수술 후 병기가 2기 이상인 위암환자의 경우, 항암 치료를 하기 어려운 경우를 제외하고는 대부분 추가적인 보조 항암치료를 받는다.
일반적으로 재발 위험성은 TNM 병기, 조직학적 분류, 절제면, 혈청 침윤 및 종양 표지자를 포함한 다양한 예후인자에 근거하여 추정되나, 수술적 병기가 같은 경우에도 수술 후 환자의 예후는 다양하게 나타나기 때문에 각 환자에 맞는 정확한 예후의 예측과 맞춤치료가 절실히 필요한 상황이다.
이러한 위암의 임상적 다양성은 위암의 분자생물학적인 다양성의 변화에 의한다. 종래 위암의 예후를 예측하기 위한 염증 지표로 호중구-림프구 비, 혈소판-림프구 비 등의 유용성이 제시된 바 있으나 아직 미미한 실정이며, 위암의 예후를 정확히 예측할 수 있는 유의미한 파라미터의 개발은 아직 미흡한 실정이다. 따라서, 위암의 예후를 예측할 수 있는 비침습적이고 정확한 진단 방법의 개발이 필요한 실정이다.
인간 유전체정보가 활발하게 활용되면서 암연구는 유전체 수준에서 메카니즘을 밝히는 방향으로 나아가고 있다. 특히 마이크로어레이를 이용하여 수만 개의 유전자의 발현패턴이나 유전자 개수의 증가 혹은 감소에 대한 정보를 바탕으로 거시적인 관점에서 암세포의 특성을 규명할 수 있게 되었다. 이러한 유전체수준의 정보를 분석하는 것은 유기적이고 복잡한 생명현상을 이해하는데 매우 획기적인 방법으로, 앞으로 더욱더 활성화될 것이다. 특히 암과 같은 복합질병(complex disease)의 경우, 소수의 특정유전자에 대한 분석으로는 편협한 결과를 얻기 쉬우며, 암의 발생 및 발달에 대한 큰 행동패턴을 포착하는 것이 중요하기 때문에 유전체 정보 분석이 반드시 필요하다. 이처럼 암 연구에 기본이 되는 대부분의 유전체 정보는 마이크로어레이와 같은 유전체 칩을 이용하여 생성되는데, 수만 개의 유전자에 대한 정보를 한꺼번에 얻을 수 있는 기술은 날로 진화하고 있으며, 고비용의 단점에도 불구하고 마이크로어레이를 이용한 연구 활동이 활발하게 전개되면서 관련정보의 양도 폭발적으로 증가하고 있다. 2000년도 중반부터 이러한 유전체 정보가 수집되어 데이터베이스화되기 시작하였고, 이렇게 수집된 정보를 이용하여 2차 및 3차 분석을 수행하는 일은 생명현상 연구의 구심점이 되어가고 있다.
일반적인 발현(expression) 유전자 칩의 경우, 약 2만-3만개의 유전자를 나타내는 수만 개의 probe가 심어져 있고, SNP와 같은 정밀한 정보를 측정하는 마이크로어레이는 백만 개 이상의 probe를 가지고 있는 경우도 있다. 이러한 마이크로어레이는 실험법이 비교적 간단하고 표준화가 되어있으며, 대량의 정보를 짧은 시간에 한꺼번에 얻어 매우 효율적이나, 얻어진 결과를 분석하는 일이 핵심이자 어려운 병목지점이 되었다. 기존의 소수의 유전자를 분석하는 것과는 비교가 되지 않는 수만 개의 유전자에 대한 종합적 분석은, 통계적 분석기술뿐 만 아니라 유전체에 대한 해박한 지식이 뒷받침되어야 비로소 유용한 정보를 캐낼 수 있는 것이다. 뿐만 아니라 대량의 정보를 저장하고 분석을 수행할 수 있는 고성능 전산장비도 필요하며, 관련 전산기술 역시 필수이다. 전통적인 생물학적 연구범위와 실험방법에만 익숙한 연구자가 수행하기 어렵기 때문에, 유전체정보가 엄청난 속도로 증가하더라도 이를 유용하게 활용하지 못하고 있는 것이 국내의 현실이다. 북미나 유럽에 비해 부족한 자본과 연구기술력에 대한 국내 사정을 감안한다면, 공개된 유전체 정보를 적극 활용하는 것이야말로 생물정보학에서 선두 지휘해야 할 부분이다. 특히 암에 대한 연구는 가장 활발하게 유전체 분석을 도입해 왔으며, 관련 정보가 상당한 양으로 축적되어 있다.
본 발명에서는 위암의 예후를 예측할 수 있는 특이성과 민감도가 향상된 새로운 진단 마커들을 AI를 통해 개발하는 것을 목적으로 한다.
상기 목적의 달성을 위해, 본 발명은 위암의 예후 예측용 마커를 제공한다.
또한, 본 발명은 위암의 예후 예측용 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 위암의 예후 예측용 키트를 제공한다.
또한, 본 발명은 위암의 예후 예측을 위한 정보제공방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 전자기기 상에서 수행되는 위암 예후 예측 방법을 제공한다.
본 발명에 따르면, 학습 및 검증을 통한 딥러닝을 이용하여 구현한 AI를 통해 위암의 예후와 관련된 바이오 마커들을 도출하였으며, 이들의 예후 예측을 위한 컷오프 값을 도출하였으므로, 이를 위암의 예후 예측용 마커로서 이용할 수 있다.
도 1은 딥러닝을 위한 데이터 전처리 과정을 나타낸 모식도이다.
도 2는 위암 환자의 예후에 따른 고위험/저위험 군 선별 과정 및 선별 기준을 나타낸 도이다.
도 3은 위암 환자의 예후에 따라 고위험/저위험 군을 선별한 데이터를 나타낸 도이다:
OS: 전체생존율(Overall Survival); 및
RFS: 무병생존기간(Replase Free Survival).
도 4는 Python 3.7, Scikit-learn 0.21.2을 이용하여 모델을 구성하는 과정을 나타낸 모식도이다.
도 5는 위암 전체 생존율에 대한 리보좀 유전자세트의 결과를 나타낸 도이다.
도 6은 위암 전체 생존율에 대한 면역세포 표면 마커 유전자세트의 결과를 나타낸 도이다.
도 7은 위암 전체 생존율에 대한 tRNA 합성효소 유전자세트의 결과를 나타낸 도이다.
이하, 첨부된 도면을 참조하여 본 발명의 구현예로 본 발명을 상세히 설명하기로 한다. 다만, 하기 구현예는 본 발명에 대한 예시로 제시되는 것으로, 당업자에게 주지 저명한 기술 또는 구성에 대한 구체적인 설명이 본 발명의 요지를 불필요하게 흐릴 수 있다고 판단되는 경우에는 그 상세한 설명을 생략할 수 있고, 이에 의해 본 발명이 제한되지는 않는다. 본 발명은 후술하는 특허청구범위의 기재 및 그로부터 해석되는 균등 범주 내에서 다양한 변형 및 응용이 가능하다.
또한, 본 명세서에서 사용되는 용어(terminology)들은 본 발명의 바람직한 실시예를 적절히 표현하기 위해 사용된 용어들로서, 이는 사용자, 운용자의 의도 또는 본 발명이 속하는 분야의 관례 등에 따라 달라질 수 있다. 따라서, 본 용어들에 대한 정의는 본 명세서 전반에 걸친 내용을 토대로 내려져야 할 것이다. 명세서 전체에서, 어떤 부분이 어떤 구성요소를 "포함"한다고 할 때, 이는 특별히 반대되는 기재가 없는 한 다른 구성요소를 제외하는 것이 아니라 다른 구성 요소를 더 포함할 수 있는 것을 의미한다.
달리 정의되지 않는 한, 본원에서 사용된 모든 기술적 및 과학적 용어는 본 발명이 속하는 분야의 당업자가 통상적으로 이해하는 것과 동일한 의미를 갖는다. 본원에 기술된 것들과 유사하거나 등가인 임의의 방법 및 재료가 본 발명을 테스트하기 위한 실행에서 사용될 수 있지만, 바람직한 재료 및 방법이 본원에서 기술된다.
본 발명에서 용어, "대상체" 또는 "환자"는 인간, 유인원, 원숭이, 소, 개, 기니아 피그, 토끼, 닭, 곤충 등을 포함하여 치료가 요구되는 임의의 단일 개체를 의미한다. 또한, 임의의 질병 임상 소견을 보이지 않는 임상 연구 시험에 참여한 임의의 대상 또는 역학 연구에 참여한 대상 또는 대조군으로 사용된 대상이 대상에 포함된다.
본 발명에서 용어, "시료(샘플)"는 대상 또는 환자로부터 얻은 생물학적 시료를 의미한다. 생물학적 시료의 공급원은 신선한, 동결된 및/또는 보존된 장기 또는 조직 샘플 또는 생검 또는 흡인물로부터의 고형 조직; 혈액 또는 임의의 혈액 구성분; 대상의 임신 또는 발생의 임의의 시점의 세포일 수 있다.
본 명세서 전반을 통하여, 천연적으로 존재하는 아미노산에 대한 통상의 1문자 및 3문자 코드가 사용될 뿐만 아니라 Aib(α-아미노이소부티르산), Sar(N-methylglycine) 등과 같은 다른 아미노산에 대해 일반적으로 허용되는 3문자 코드가 사용된다. 또한 본 발명에서 약어로 언급된 아미노산은 하기와 같이 IUPAC-IUB 명명법에 따라 기재되었다:
알라닌: A, 아르기닌: R, 아스파라긴: N, 아스파르트산: D, 시스테인: C, 글루탐산: E, 글루타민: Q, 글리신: G, 히스티딘: H, 이소류신: I, 류신: L, 리신: K, 메티오닌: M, 페닐알라닌: F, 프롤린: P, 세린: S, 트레오닌: T, 트립토판: W, 티로신: Y 및 발린: V.
본 발명의 일측면에서는, RPL39L, RPL10L, RPL36, RPS27L, RPL28, RPL31, RPS4Y1, RPS20 및 RPS23의 리보좀을 구성하는 단백질을 코딩하는 유전자를 포함하는 1 그룹;
BTN3A1, ICAM3, IGF2R, FAS, IL2RB, CXCR1, PTPRJ, TFRC, TNFR3F11A 및 CD47의 면역세포 표면에 발현되는 유전자를 포함하는 2그룹; 및
WARS2, FARS2, DARS1, DARS1, EPRS1, LARS2, HARS2, IARS1, LARS1, WARS1 및 YARS1의 tRNA 합성효소 유전자를 포함하는 3그룹;로 이루어진 군중 선택된 1종 이상의 그룹 내의 유전자의 mRNA 또는 단백질의 발현 수준을 측정하는 제제;를 포함하는 위암의 예후 예측용 키트에 관한 것이다.
일 구현예에서, 예후는 전체생존율(Overall Survival, OS) 또는 무병생존기간(Replase Free Survival, RFS)일 수 있다.
본원 발명의 일 양태로는 전체생존율에 대한 리보좀 유전자 마커로서, RPL39L, RPL10L, RPL36, RPS27L, RPL28, RPL31, RPS4Y1, RPS20 및 RPS23일 수 있다.
본원 발명의 일 양태로는 전체생존율에 대한 면역세포 표면 마커 유전자로 서BTN3A1, ICAM3, IGF2R, FAS, IL2RB, CXCR1, PTPRJ, TFRC, TNFR3F11A 및 CD47일 수 있다.
본원 발명의 일 양태로는 전체생존율에 대한 tRNA 합성효소 유전자 마커로서 WARS2, FARS2, DARS1, DARS1, EPRS1, LARS2, HARS2, IARS1, LARS1, WARS1 및 YARS1일 수 있다.
일 구현예에서, 마커의 mRNA의 발현 수준을 측정하는 제제는 상기 마커의 핵산서열, 상기 핵산서열에 상보적인 핵산서열, 상기 핵산서열 및 상보적인 서열의 단편을 특이적으로 인식하는 프라미어 쌍, 프로브, 또는 프라이머 쌍 및 프로브를 포함할 수 있으며, 이의 측정은 중합효소연쇄반응, 실시간 RT-PCR (Real-time RT-PCR), 역전사 중합효소연쇄반응, 경쟁적 중합효소연쇄반응(Competitive RT-PCR), Nuclease 보호 분석(RNase, S1 nuclease assay), in situ 교잡법, 핵산 마이크로어레이, 노던블랏 또는 DNA 칩으로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법으로 수행될 수 있다.
일 구현예에서, 마커의 단백질의 발현 수준을 측정하는 제제는 상기 마커의 단백질 전장 또는 그 단편을 특이적으로 인식하는 항체, 항체단편, 앱타머(aptamer), 아비머(avidity multimer) 또는 펩티도모방체(peptidomimetics)를 포함할 수 있으며, 이의 측정은 웨스턴블랏, ELISA(enzyme linked immunosorbent assay), 방사선면역분석(RIA: Radioimmunoassay), 방사면역확산법(radioimmunodiffusion), 면역 전기영동, 조직면역염색, 면역침전 분석법(Immunoprecipitation assay), 보체 고정 분석법(Complement Fixation Assay), FACS, 질량분석 또는 단백질 마이크로어레이로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법으로 수행될 수 있다.
일 구현예에서, 상기 리보좀 유전자의 아미노산 서열을 서열번호 1 내지 9일 수있고, 면역 세포 표면 유전자의 아미노산 서열은 서열번호 10 내지 19일 수 있고, tRNA 합성효소 유전자는 서열번호 20 내지 29일 수 있다.
본 발명에서 사용된 용어 "검출" 또는 "측정"은 검출 또는 측정된 대상의 농도를 정량하는 것을 의미한다.
본 발명에서 용어, "프라이머"는 짧은 자유 3말단 수산화기 (free 3 hydroxyl group)를 가지는 핵산 서열로 상보적인 템플레이트(template)와 염기쌍 (base pair)를 형성할 수 있고 템플레이트 가닥 복사를 위한 시작 지점으로 기능을 하는 짧은 핵산 서열을 의미한다. 프라이머는 적절한 완충용액 및 온도에서 중합반응 (즉, DNA 폴리머레이트 또는 역전사효소)을 위한 시약 및 상이한 4가지 뉴클레오사이드 트리포스페이트의 존재하에서 DNA 합성이 개시할 수 있다.
본 발명에서 용어, "프로브"란 mRNA와 특이적 결합을 이룰 수 있는 짧게는 수 염기 내지 길게는 수백 염기에 해당하는 RNA 또는 DNA 등의 핵산 단편을 의미하며 라벨링 되어 있어서 특정 mRNA의 존재 유무를 확인할 수 있다. 프로브는 올리고 뉴클레오타이드(oligonucleotide) 프로브, 단쇄 DNA(single stranded DNA) 프로브, 이중쇄 DNA(double stranded DNA) 프로브, RNA 프로브 등의 형태로 제작될 수 있다.
본 발명에서는 상기 유전자들과 상보적인 각각의 프로브를 이용하여 혼성화를 실시하여, 혼성화 여부를 통해 상기 유전자 발현 정도를 진단할 수 있다. 적당한 프로브의 선택 및 혼성화 조건은 통상의 기술분야에 공지된 것을 기초로 변형할 수 있으므로 본 발명에서는 이에 대해 특별히 한정하지 않는다.
본 발명의 프라이머 또는 프로브는 포스포르아미다이트 고체 지지체 방법, 또는 기타 널리 공지된 방법을 사용하여 화학적으로 합성할 수 있다. 이러한 핵산 서열은 또한 당해 분야에 공지된 많은 수단을 이용하여 변형시킬 수 있다. 이러한 변형의 비-제한적인 예로는 메틸화, 캡화, 천연 뉴클레오타이드 하나 이상의 동족체로의 치환및 뉴클레오타이드 간의 변형, 예를 들면, 하전되지 않은 연결체 (예: 메틸 포스포네이트, 포스소트리에스테르, 포스포로아미데이트, 카바메이트 등) 또는 하전된 연결체 (예: 포스포로티오에이트, 포스포로디티오에이트 등)로의 변형이 있다.
본 발명에서, 프로브를 cDNA 분자와 혼성화시키는 적합한 조건은 최적화 절차에 의하여 일련의 과정으로 결정될 수 있다. 이런 절차는 연구실에서 사용을 위한 프로토콜을 수립하기 위하여 당업자에 의하여 일련의 과정으로 실시된다. 예를 들어, 온도, 성분의 농도, 혼성화 및 세척 시간, 완충액 성분 및 이들의 pH 및 이온세기 등의 조건은 프로브의 길이 및 GC 양 및 타깃 뉴클레오타이드 서열 등의 다양한 인자에 의존한다. 혼성화를 위한 상세한 조건은 Joseph Sambrook, et al., Molecular Cloning, A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, N.Y.(2001); 및 M.L.M. Anderson, NucleicAcidHybridization, Springer-Verlag New York Inc. N.Y.(1999)에서 확인할 수 있다. 예를 들어, 상기 엄격조건 중에서 고 엄격조건은 0.5 M NaHPO4, 7% SDS(sodium dodecyl sulfate),1mM EDTA에서 65℃ 조건으로 혼성화하고, 0.1 x SSC(standard saline citrate)/0.1% SDS에서 68℃ 조건으로 세척하는 것을 의미한다. 또는, 고 엄격조건은 6 x SSC/0.05% 소듐 파이로포스페이트에서 48℃ 조건으로 세척하는 것을 의미한다. 저 엄격조건은 예를 들어, 0.2 x SSC/0.1% SDS에서 42℃ 조건으로 세척하는 것을 의미한다.
본 발명에서 용어, "항체"란 당해 분야에서 공지된 용어로서 항원성 부위에 대해서 지시되는 특이적인 단백질 분자를 의미한다. 본 발명의 목적상, 항체는 본 발명의 마커인 유전자들에서 발현되는 단백질에 대해 특이적으로 결합하는 항체를 의미하여, 상기 항체의 제조방법은 널리 공지된 방법을 사용하여 제조할 수 있다. 여기에는 상기 단백질에서 만들어질 수 있는 부분 펩티드도 포함된다. 본발명의 항체의 형태는 특별히 제한되지 않으며 폴리클로날 항체, 모노클로날 항체 또는 항원 결합성을 갖는 것이면 그것의 일부도 본 발명의 항체에 포함되고 모든 면역 글로불린 항체가 포함된다. 나아가, 본 발명의 항체에는 인간화 항체 등의 특수 항체도 포함된다.
일 구현예에서, 상기 키트는 대상체 또는 환자로부터 생체 시료를 수집하기 위한 도구 및/또는 시약 뿐 아니라 그 시료로부터 게놈 DNA, cDNA, RNA 또는 단백질을 준비하기 위한 도구 및/또는 시약을 더 포함할 수 있다. 예를 들면, 게놈 DNA의 관련 영역을 증폭하기 위한 PCR 프라이머를 포함할 수 있다. 상기 키트는 약리게놈학적 프로파일링에 유용한 유전 인자의 프로브를 포함할 수 있다. 또한, 이러한 키트의 사용에 있어서, 표지화된 올리고뉴클레오티드를 사용하여 분석 중 용이하게 동정할 수 있다.
일 구현예에서, 상기 키트는 DNA 중합효소 및 dNTP(dGTP, dCTP, dATP 및 dTTP), 형광물질 등의 표지 물질을 추가로 더 함유할 수 있다.
일 측면에서, 본 발명은 검사 대상체로부터 분리된 시료에서 본 발명의 위암의 예후 예측용 마커의 mRNA 또는 단백질의 발현 수준을 확인하는 단계를 포함하는 위암의 예후 예측을 위한 정보제공방법에 관한 것이다.
일 구현예에서, 위암의 예후 예측용 마커의 mRNA 또는 단백질의 발현 수준이 하기 수학식 1 내지 3중 어느 하나 이상의 수학식에 따라 Pr(Y=y)≥0.5면 예후가 좋은 것으로 판단하는 단계를 추가로 포함할 수 있다.
[수학식 1]
Pr(Y=y│X1, X2.....,X10)=exp(Z)/(1+exp(Z));
Z=α1X1+α2X2 + ........+ α9X9+β
X는 하기 표의 각 유전자의 발현양을 나타냄;
Figure 112020132503055-pat00001
[수학식 2]
Pr(Y=y│X1, X2.....,X10)=exp(Z)/(1+exp(Z));
Z=α1X1+α2X2 + ........+ α10X10+β
X는 하기 표의 각 유전자의 발현양을 나타냄;
Figure 112020132503055-pat00002
[수학식 3]
Pr(Y=y│X1, X2.....,X10)=exp(Z)/(1+exp(Z));
Z=α1X1+α2X2 + ........+ α10X10+β
X는 하기 표의 각 유전자의 발현양을 나타냄;
Figure 112020132503055-pat00003
일 측면에서 본 발명의 유전자로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 유전자의 mRNA 또는 단백질의 발현 수준을 측정하는 단계를 포함하는, 위암 전체생존율을 향상시키는 물질의 스크리닝 방법에 관한 것이다.
일 구현예에서, 상기 유전자의 mRNA 또는 단백질의 발현 수준이 수학식 1 내지 3에 따라 Pr(Y=y)≥0.5인 경우 상기 후보 물질을 위암 전체생존율을 향상시키는 물질로 판단하는 단계를 추가로 포함할 수 있다.
본 발명의 다른 측면에서는,
전자기기 상에서 수행되는 위암 예후 예측 방법에 있어서,
수학식 1 내지 3으로 구성된 군 중 선택된 하나 이상의 수학식을 기반으로 위암 환자의 조직의 유전자 발현 데이터로부터 위암 예후를 판단하는 단계;를 포함하는 위암 예후 예측 방법에 관한 것이다.
또한, 본 발명의 다른 측면에서는, 위암 환자의 조직의 유전자 발현 데이터를 입력하는 입력부;
수학식 1 내지 3으로 구성된 군 중 선택된 하나 이상의 수학식을 기반으로 위암 환자의 예후를 예측하는 프로세서;를 포함하는 위암 예후 진단 장치에 관한 것이다.
본 개시에 따른 장치는 프로세서, 프로그램 데이터를 저장하고 실행하는 메모리, 디스크 드라이브와 같은 영구 저장부(permanent storage), 외부 장치와 통신하는 통신 포트, 터치 패널, 키(key), 버튼 등과 같은 사용자 인터페이스 장치 등을 포함할 수 있다. 소프트웨어 모듈 또는 알고리즘으로 구현되는 방법들은 상기 프로세서상에서 실행 가능한 컴퓨터가 읽을 수 있는 코드들 또는 프로그램 명령들로서 컴퓨터가 읽을 수 있는 기록 매체 상에 저장될 수 있다. 여기서 컴퓨터가 읽을 수 있는 기록 매체로 마그네틱 저장 매체(예컨대, ROM(read-only memory), RAM(random-access memory), 플로피 디스크, 하드 디스크 등) 및 광학적 판독 매체(예컨대, 시디롬(CD-ROM), 디브이디(DVD: Digital Versatile Disc)) 등이 있다. 컴퓨터가 읽을 수 있는 기록 매체는 네트워크로 연결된 컴퓨터 시스템들에 분산되어, 분산 방식으로 컴퓨터가 판독 가능한 코드가 저장되고 실행될 수 있다. 매체는 컴퓨터에 의해 판독가능하며, 메모리에 저장되고, 프로세서에서 실행될 수 있다.
본 개시에서 인용하는 공개 문헌, 특허 출원, 특허 등을 포함하는 모든 문헌들은 각 인용 문헌이 개별적으로 및 구체적으로 병합하여 나타내는 것 또는 본 개시에서 전체적으로 병합하여 나타낸 것과 동일하게 본 개시에 병합될 수 있다.
본 개시의 이해를 위하여, 도면에 도시된 바람직한 실시 예들에서 참조 부호를 기재하였으며, 본 개시의 실시 예들을 설명하기 위하여 특정 용어들을 사용하였으나, 특정 용어에 의해 본 개시가 한정되는 것은 아니며, 본 개시는 당업자에 있어서 통상적으로 생각할 수 있는 모든 구성 요소들을 포함할 수 있다.
본 개시는 기능적인 블록 구성들 및 다양한 처리 단계들로 나타내어질 수 있다. 이러한 기능 블록들은 특정 기능들을 실행하는 다양한 개수의 하드웨어 또는/및 소프트웨어 구성들로 구현될 수 있다. 예를 들어, 본 개시는 하나 이상의 마이크로프로세서들의 제어 또는 다른 제어 장치들에 의해서 다양한 기능들을 실행할 수 있는, 메모리, 프로세싱, 로직(logic), 룩업 테이블(look-up table) 등과 같은 직접 회로 구성들을 채용할 수 있다. 본 개시에의 구성 요소들이 소프트웨어 프로그래밍 또는 소프트웨어 요소들로 실행될 수 있는 것과 유사하게, 본 개시는 데이터 구조, 프로세스들, 루틴들 또는 다른 프로그래밍 구성들의 조합으로 구현되는 다양한 알고리즘을 포함하여, C, C++, 자바(Java), 어셈블러(assembler), R, Python 등과 같은 프로그래밍 또는 스크립팅 언어로 구현될 수 있다. 기능적인 측면들은 하나 이상의 프로세서들에서 실행되는 알고리즘으로 구현될 수 있다. 또한, 본 개시는 전자적인 환경 설정, 신호 처리, 및/또는 데이터 처리 등을 위하여 종래 기술을 채용할 수 있다. "매커니즘", "요소", "수단", "구성"과 같은 용어는 넓게 사용될 수 있으며, 기계적이고 물리적인 구성들로서 한정되는 것은 아니다. 상기 용어는 프로세서 등과 연계하여 소프트웨어의 일련의 처리들(routines)의 의미를 포함할 수 있다.
본 개시에서 설명하는 특정 실행들은 일 실시 예들로서, 어떠한 방법으로도 본 개시의 범위를 한정하는 것은 아니다. 명세서의 간결함을 위하여, 종래 전자적인 구성들, 제어 시스템들, 소프트웨어, 상기 시스템들의 다른 기능적인 측면들의 기재는 생략될 수 있다. 또한, 도면에 도시된 구성 요소들 간의 선들의 연결 또는 연결 부재들은 기능적인 연결 및/또는 물리적 또는 회로적 연결들을 예시적으로 나타낸 것으로서, 실제 장치에서는 대체 가능하거나 추가의 다양한 기능적인 연결, 물리적인 연결, 또는 회로 연결들로서 나타내어질 수 있다. 또한, "필수적인", "중요하게" 등과 같이 구체적인 언급이 없다면 본 개시의 적용을 위하여 반드시 필요한 구성 요소가 아닐 수 있다.
본 개시의 명세서(특히 특허청구범위에서)에서 "상기"의 용어 및 이와 유사한 지시 용어의 사용은 단수 및 복수 모두에 해당하는 것일 수 있다. 또한, 본 개시에서 범위(range)를 기재한 경우 상기 범위에 속하는 개별적인 값을 적용한 개시를 포함하는 것으로서(이에 반하는 기재가 없다면), 개시의 상세한 설명에 상기 범위를 구성하는 각 개별적인 값을 기재한 것과 같다. 마지막으로, 본 개시에 따른 방법을 구성하는 단계들에 대하여 명백하게 순서를 기재하거나 반하는 기재가 없다면, 상기 단계들은 적당한 순서로 행해질 수 있다. 반드시 상기 단계들의 기재 순서에 따라 본 개시가 한정되는 것은 아니다. 본 개시에서 모든 예들 또는 예시적인 용어(예들 들어, 등등)의 사용은 단순히 본 개시를 상세히 설명하기 위한 것으로서 특허청구범위에 의해 한정되지 않는 이상 상기 예들 또는 예시적인 용어로 인해 본 개시의 범위가 한정되는 것은 아니다. 또한, 당업자는 다양한 수정, 조합 및 변경이 부가된 특허청구범위 또는 그 균등물의 범주 내에서 설계 조건 및 팩터에 따라 구성될 수 있음을 알 수 있다.
실시예 1. 위암 환자 조직의 발현 프로파일 수집
위암 환자의 암 조직을 이용하여 얻은 발현 프로파일과 임상정보를 공공데이터베이스인 Gene Expression Omnibus (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/geo/) (해당 플랫폼: GPL570, GPL571, GPL4685, GPL96, GPL 97, GPL13667, GPL19832, GPL5175, GPL11028 및 GPL8300) 및 ArrayExpress (https://www.ebi.ac.uk/arrayexpress/)) 에서 확보하였다.
Figure 112020132503055-pat00004
실시예 2. 데이터 전처리
2-1. 유전자 발현 데이터 전처리
예후 관찰된 위암 환자들의 각 조직의 마이크로어레이 데이터에서 유전자별 발현량을 표준화하기(normalize) 위해, 동일한 플랫폼으로 제작된 각 데이터셋 별로 해당하는 모든 환자의 발현 프로파일의 원본데이터 (.CEL)를 SCAN.UPC(Single-channel array normalization (SCAN) and Universal exPression Codes (UPC)) 방법을 통해 표준화 한 뒤, GPL 별 Probe set 중 각 유전자에 해당하는 Probe 값들의 평균으로 계산하고, 최솟값 1.0 최댓값 2.0 범위로 추가변환하여 개별 유전자의 발현값들을 생성하였다.
2-2. 환자 특성 데이터 변환
각 데이터셋 별로 위암 환자 특성데이터에서 전체생존기간 및 무병생존기간에 해당하는 값을 "일" 단위로 변환한 뒤, 위암 환자의 암 조직 샘플만을 선별하였다. 그 후, 도 2에 나타난 바와 같이, 위암 전체 환자를 사건 발생 유무 (전체생존기간-사망/무병생존기간-재발)에 따른 시간 값 분포 차이를 고려하여 전체생존기간 혹은 무병생존기간에 따라 고위험군/저위험군/이외로 분류한 뒤 예후에 따른 고위험군 (예후 나쁜 군)과 저위험군 (예후 좋은 군)을 구분하는 모델 구성에 활용하였다 (이외로 분류된 환자들은 배제함) (도 3).
2-3. 모델 구성에 사용될 학습 및 검증용 환자 데이터 최종 선별
하기 표 2에 기재된 수의 각 기능군 (리보좀, 미토콘드리아리보좀, 면역세포 표면 마커, 스플라이소좀 및 tRNA 합성효소)에 속하는 유전자를 선행 연구 조사를 통해 선별하고, 각 데이터셋의 플랫폼 차이로 인해 포함하는 유전자의 종류가 다르므로, 포함되는 유전자의 개수 및 고위험군/저위험군에 포함되는 환자 수를 모두 고려하여, 유전자수 30개 이상 포함하고, 고위험군/저위험군 모두 100명 이상의 환자를 포함하도록 모델 구성에 사용될 학습 및 검증용 환자 데이터를 최종 선별하였다 (표 3). 그 결과, 실제 모델 구성에 활용된 데이터셋의 갯수는 하기 표 4와 같이 나타났다.
Figure 112020132503055-pat00005
마커 생존기간 저위험 고위험 유전자
리보좀 유전자 OS 287 414 36
면역세포 표면 마커 OS 287 414 342
tRNA 합성효소 OS 287 414 30
Figure 112020132503055-pat00006
실시예 3. 위암 예후 예측 모델 구성
상기 실시예 2에서 선별한 학습 및 검증용 환자 데이터와 Python 3.7, Scikit-learn 0.21.2을 이용하여 최적 모델을 도출하고 이를 검증하였다. 학습용 데이터와 검증용 데이터 각각을 1:5 의 비율로 랜덤하게 구분한 후, 학습용 데이터를 기반으로 각 기능군에 해당하는 유전자 중 최종으로 최대 10개 유전자를 선별하였다. 일차적으로 분산이 0.005 보다 작은 것, 그리고 ANOVA F 분별값의 우위 순서에 기준하였다. 모델 학습을 위한 파라미터 도출을 위해 학습용 데이터의 환자를 랜덤하게 5등분하여 (StratifiedKFold) 교차검증 (cross-validation)을 통해 주어진 파라미터 후보 중 최적의 파라미터를 도출하였고 검증용 데이터를 사용하여 도출된 파라미터로 구축된 모델을 최종 검증하였다 (도 4).
실시예 4. AI를 이용한 위암 예후 판단용 마커 유전자 도출
상기 실시예 3의 위암 예후 예측 모델을 이용하여 위암의 예후 예측에 신뢰성이 높은 각 기능군 (리보좀, 미토콘드리아리보좀, 면역세포 표면 마커, 스플라이소좀 및 tRNA 합성효소)에 속하는 유전자들을 최종 선별하였다.
그 결과, 위암의 전체생존기간(Overall Survival: OS)에 대한 가장 유의성 높은 유전자 그룹을 도출하였다. 이의 결과, 전체생존기간 예측과 가장 유의성이 높은 조합인, RPL39L, RPL10L, RPL36, RPS27L, RPL28, RPL31, RPS4Y1, RPS20 및 RPS23의 리보좀을 구성하는 단백질을 코딩하는 유전자를 포함하는 1 그룹; BTN3A1, ICAM3, IGF2R, FAS, IL2RB, CXCR1, PTPRJ, TFRC, TNFR3F11A 및 CD47의 면역세포 표면에 발현되는 유전자를 포함하는 2그룹; 및 WARS2, FARS2, DARS1, DARS1, EPRS1, LARS2, HARS2, IARS1, LARS1, WARS1 및 YARS1의 tRNA 합성효소 유전자의 3 그룹이 도출되었다. 상기 유전자들의 발현양이 하기 수학식과 같을때, 저위험군과 고위험군을 분류할 수 있고, 예후를 예측할 수 있음을 확인하였다(도 5 내지 도 7 참조).
[수학식 1]
Pr(Y=y│X1, X2.....,X10)=exp(Z)/(1+exp(Z));
Z=α1X1+α2X2 + ........+ α9X9+β
X는 하기 표의 각 유전자의 발현양을 나타냄;
Figure 112020132503055-pat00007
[수학식 2]
Pr(Y=y│X1, X2.....,X10)=exp(Z)/(1+exp(Z));
Z=α1X1+α2X2 + ........+ α10X10+β
X는 하기 표의 각 유전자의 발현양을 나타냄;
Figure 112020132503055-pat00008
[수학식 3]
Pr(Y=y│X1, X2.....,X10)=exp(Z)/(1+exp(Z));
Z=α1X1+α2X2 + ........+ α10X10+β
X는 하기 표의 각 유전자의 발현양을 나타냄;
Figure 112020132503055-pat00009
<110> ONCOCROSS <120> METHOD FOR PROGNOSIS OF GASTRIC CANCER USING ARTIFICIAL INTELLIGENC <130> P-gastric <160> 29 <170> KoPatentIn 3.0 <210> 1 <211> 51 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> RPL39L <400> 1 Met Ser Ser His Lys Thr Phe Thr Ile Lys Arg Phe Leu Ala Lys Lys 1 5 10 15 Gln Lys Gln Asn Arg Pro Ile Pro Gln Trp Ile Gln Met Lys Pro Gly 20 25 30 Ser Lys Ile Arg Tyr Asn Ser Lys Arg Arg His Trp Arg Arg Thr Lys 35 40 45 Leu Gly Leu 50 <210> 2 <211> 214 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> RPL10L <400> 2 Met Gly Arg Arg Pro Ala Arg Cys Tyr Arg Tyr Cys Lys Asn Lys Pro 1 5 10 15 Tyr Pro Lys Ser Arg Phe Cys Arg Gly Val Pro Asp Ala Lys Ile Arg 20 25 30 Ile Phe Asp Leu Gly Arg Lys Lys Ala Lys Val Asp Glu Phe Pro Leu 35 40 45 Gly Gly His Met Val Ser Asp Glu Tyr Glu Gln Leu Ser Ser Glu Ala 50 55 60 Leu Glu Ala Ala Arg Ile Cys Ala Asn Lys Tyr Met Val Lys Ser Cys 65 70 75 80 Gly Arg Asp Gly Phe His Met Arg Val Arg Leu His Pro Phe His Val 85 90 95 Ile Arg Ile Asn Lys Met Leu Ser Cys Ala Gly Ala Asp Arg Leu Gln 100 105 110 Thr Gly Met Arg Gly Ala Phe Gly Lys Pro Gln Gly Thr Val Ala Arg 115 120 125 Val His Ile Gly Gln Val Ile Met Ser Ile Arg Thr Lys Leu Gln Asn 130 135 140 Glu Glu His Val Ile Glu Ala Leu Arg Arg Ala Lys Phe Lys Phe Pro 145 150 155 160 Gly Arg Gln Lys Ile His Ile Ser Lys Lys Trp Gly Phe Thr Lys Phe 165 170 175 Asn Ala Asp Glu Phe Glu Asp Met Val Ala Lys Lys Cys Leu Ile Pro 180 185 190 Asp Gly Cys Gly Val Lys Tyr Val Pro Ser His Gly Pro Leu Asp Lys 195 200 205 Trp Arg Val Leu His Ser 210 <210> 3 <211> 105 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> RPL36 <400> 3 Met Ala Leu Arg Tyr Pro Met Ala Val Gly Leu Asn Lys Gly His Lys 1 5 10 15 Val Thr Lys Asn Val Ser Lys Pro Arg His Ser Arg Arg Arg Gly Arg 20 25 30 Leu Thr Lys His Thr Lys Phe Val Arg Asp Met Ile Arg Glu Val Cys 35 40 45 Gly Phe Ala Pro Tyr Glu Arg Arg Ala Met Glu Leu Leu Lys Val Ser 50 55 60 Lys Asp Lys Arg Ala Leu Lys Phe Ile Lys Lys Arg Val Gly Thr His 65 70 75 80 Ile Arg Ala Lys Arg Lys Arg Glu Glu Leu Ser Asn Val Leu Ala Ala 85 90 95 Met Arg Lys Ala Ala Ala Lys Lys Asp 100 105 <210> 4 <211> 84 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> RPS27L <400> 4 Met Pro Leu Ala Arg Asp Leu Leu His Pro Ser Leu Glu Glu Glu Lys 1 5 10 15 Lys Lys His Lys Lys Lys Arg Leu Val Gln Ser Pro Asn Ser Tyr Phe 20 25 30 Met Asp Val Lys Cys Pro Gly Cys Tyr Lys Ile Thr Thr Val Phe Ser 35 40 45 His Ala Gln Thr Val Val Leu Cys Val Gly Cys Ser Thr Val Leu Cys 50 55 60 Gln Pro Thr Gly Gly Lys Ala Arg Leu Thr Glu Gly Cys Ser Phe Arg 65 70 75 80 Arg Lys Gln His <210> 5 <211> 137 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> RPL28 <400> 5 Met Ser Ala His Leu Gln Trp Met Val Val Arg Asn Cys Ser Ser Phe 1 5 10 15 Leu Ile Lys Arg Asn Lys Gln Thr Tyr Ser Thr Glu Pro Asn Asn Leu 20 25 30 Lys Ala Arg Asn Ser Phe Arg Tyr Asn Gly Leu Ile His Arg Lys Thr 35 40 45 Val Gly Val Glu Pro Ala Ala Asp Gly Lys Gly Val Val Val Val Ile 50 55 60 Lys Arg Arg Ser Gly Gln Arg Lys Pro Ala Thr Ser Tyr Val Arg Thr 65 70 75 80 Thr Ile Asn Lys Asn Ala Arg Ala Thr Leu Ser Ser Ile Arg His Met 85 90 95 Ile Arg Lys Asn Lys Tyr Arg Pro Asp Leu Arg Met Ala Ala Ile Arg 100 105 110 Arg Ala Ser Ala Ile Leu Arg Ser Gln Lys Pro Val Met Val Lys Arg 115 120 125 Lys Arg Thr Arg Pro Thr Lys Ser Ser 130 135 <210> 6 <211> 125 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> RPL31 <400> 6 Met Ala Pro Ala Lys Lys Gly Gly Glu Lys Lys Lys Gly Arg Ser Ala 1 5 10 15 Ile Asn Glu Val Val Thr Arg Glu Tyr Thr Ile Asn Ile His Lys Arg 20 25 30 Ile His Gly Val Gly Phe Lys Lys Arg Ala Pro Arg Ala Leu Lys Glu 35 40 45 Ile Arg Lys Phe Ala Met Lys Glu Met Gly Thr Pro Asp Val Arg Ile 50 55 60 Asp Thr Arg Leu Asn Lys Ala Val Trp Ala Lys Gly Ile Arg Asn Val 65 70 75 80 Pro Tyr Arg Ile Arg Val Arg Leu Ser Arg Lys Arg Asn Glu Asp Glu 85 90 95 Asp Ser Pro Asn Lys Leu Tyr Thr Leu Val Thr Tyr Val Pro Val Thr 100 105 110 Thr Phe Lys Asn Leu Gln Thr Val Asn Val Asp Glu Asn 115 120 125 <210> 7 <211> 263 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> RPS4Y1 <400> 7 Met Ala Arg Gly Pro Lys Lys His Leu Lys Arg Val Ala Ala Pro Lys 1 5 10 15 His Trp Met Leu Asp Lys Leu Thr Gly Val Phe Ala Pro Arg Pro Ser 20 25 30 Thr Gly Pro His Lys Leu Arg Glu Cys Leu Pro Leu Ile Val Phe Leu 35 40 45 Arg Asn Arg Leu Lys Tyr Ala Leu Thr Gly Asp Glu Val Lys Lys Ile 50 55 60 Cys Met Gln Arg Phe Ile Lys Ile Asp Gly Lys Val Arg Val Asp Val 65 70 75 80 Thr Tyr Pro Ala Gly Phe Met Asp Val Ile Ser Ile Glu Lys Thr Gly 85 90 95 Glu His Phe Arg Leu Val Tyr Asp Thr Lys Gly Arg Phe Ala Val His 100 105 110 Arg Ile Thr Val Glu Glu Ala Lys Tyr Lys Leu Cys Lys Val Arg Lys 115 120 125 Ile Thr Val Gly Val Lys Gly Ile Pro His Leu Val Thr His Asp Ala 130 135 140 Arg Thr Ile Arg Tyr Pro Asp Pro Val Ile Lys Val Asn Asp Thr Val 145 150 155 160 Gln Ile Asp Leu Gly Thr Gly Lys Ile Ile Asn Phe Ile Lys Phe Asp 165 170 175 Thr Gly Asn Leu Cys Met Val Ile Gly Gly Ala Asn Leu Gly Arg Val 180 185 190 Gly Val Ile Thr Asn Arg Glu Arg His Pro Gly Ser Phe Asp Val Val 195 200 205 His Val Lys Asp Ala Asn Gly Asn Ser Phe Ala Thr Arg Leu Ser Asn 210 215 220 Ile Phe Val Ile Gly Asn Gly Asn Lys Pro Trp Ile Ser Leu Pro Arg 225 230 235 240 Gly Lys Gly Ile Arg Leu Thr Val Ala Glu Glu Arg Asp Lys Arg Leu 245 250 255 Ala Thr Lys Gln Ser Ser Gly 260 <210> 8 <211> 119 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> RPS20 <400> 8 Met Ala Phe Lys Asp Thr Gly Lys Thr Pro Val Glu Pro Glu Val Ala 1 5 10 15 Ile His Arg Ile Arg Ile Thr Leu Thr Ser Arg Asn Val Lys Ser Leu 20 25 30 Glu Lys Val Cys Ala Asp Leu Ile Arg Gly Ala Lys Glu Lys Asn Leu 35 40 45 Lys Val Lys Gly Pro Val Arg Met Pro Thr Lys Thr Leu Arg Ile Thr 50 55 60 Thr Arg Lys Thr Pro Cys Gly Glu Gly Ser Lys Thr Trp Asp Arg Phe 65 70 75 80 Gln Met Arg Ile His Lys Arg Leu Ile Asp Leu His Ser Pro Ser Glu 85 90 95 Ile Val Lys Gln Ile Thr Ser Ile Ser Ile Glu Pro Gly Val Glu Val 100 105 110 Glu Val Thr Ile Ala Asp Ala 115 <210> 9 <211> 143 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> RPS23 <400> 9 Met Gly Lys Cys Arg Gly Leu Arg Thr Ala Arg Lys Leu Arg Ser His 1 5 10 15 Arg Arg Asp Gln Lys Trp His Asp Lys Gln Tyr Lys Lys Ala His Leu 20 25 30 Gly Thr Ala Leu Lys Ala Asn Pro Phe Gly Gly Ala Ser His Ala Lys 35 40 45 Gly Ile Val Leu Glu Lys Val Gly Val Glu Ala Lys Gln Pro Asn Ser 50 55 60 Ala Ile Arg Lys Cys Val Arg Val Gln Leu Ile Lys Asn Gly Lys Lys 65 70 75 80 Ile Thr Ala Phe Val Pro Asn Asp Gly Cys Leu Asn Phe Ile Glu Glu 85 90 95 Asn Asp Glu Val Leu Val Ala Gly Phe Gly Arg Lys Gly His Ala Val 100 105 110 Gly Asp Ile Pro Gly Val Arg Phe Lys Val Val Lys Val Ala Asn Val 115 120 125 Ser Leu Leu Ala Leu Tyr Lys Gly Lys Lys Glu Arg Pro Arg Ser 130 135 140 <210> 10 <211> 513 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> BTN3A1 <400> 10 Met Lys Met Ala Ser Phe Leu Ala Phe Leu Leu Leu Asn Phe Arg Val 1 5 10 15 Cys Leu Leu Leu Leu Gln Leu Leu Met Pro His Ser Ala Gln Phe Ser 20 25 30 Val Leu Gly Pro Ser Gly Pro Ile Leu Ala Met Val Gly Glu Asp Ala 35 40 45 Asp Leu Pro Cys His Leu Phe Pro Thr Met Ser Ala Glu Thr Met Glu 50 55 60 Leu Lys Trp Val Ser Ser Ser Leu Arg Gln Val Val Asn Val Tyr Ala 65 70 75 80 Asp Gly Lys Glu Val Glu Asp Arg Gln Ser Ala Pro Tyr Arg Gly Arg 85 90 95 Thr Ser Ile Leu Arg Asp Gly Ile Thr Ala Gly Lys Ala Ala Leu Arg 100 105 110 Ile His Asn Val Thr Ala Ser Asp Ser Gly Lys Tyr Leu Cys Tyr Phe 115 120 125 Gln Asp Gly Asp Phe Tyr Glu Lys Ala Leu Val Glu Leu Lys Val Ala 130 135 140 Ala Leu Gly Ser Asp Leu His Val Asp Val Lys Gly Tyr Lys Asp Gly 145 150 155 160 Gly Ile His Leu Glu Cys Arg Ser Thr Gly Trp Tyr Pro Gln Pro Gln 165 170 175 Ile Gln Trp Ser Asn Asn Lys Gly Glu Asn Ile Pro Thr Val Glu Ala 180 185 190 Pro Val Val Ala Asp Gly Val Gly Leu Tyr Ala Val Ala Ala Ser Val 195 200 205 Ile Met Arg Gly Ser Ser Gly Glu Gly Val Ser Cys Thr Ile Arg Ser 210 215 220 Ser Leu Leu Gly Leu Glu Lys Thr Ala Ser Ile Ser Ile Ala Asp Pro 225 230 235 240 Phe Phe Arg Ser Ala Gln Arg Trp Ile Ala Ala Leu Ala Gly Thr Leu 245 250 255 Pro Val Leu Leu Leu Leu Leu Gly Gly Ala Gly Tyr 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Asp Gly Ser 465 470 475 480 His Ile His Thr Phe Leu Asp Val Ser Phe Ser Glu Ala Leu Tyr Pro 485 490 495 Val Phe Arg Ile Leu Thr Leu Glu Pro Thr Ala Leu Thr Ile Cys Pro 500 505 510 Ala <210> 11 <211> 547 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> ICAM3 <400> 11 Met Ala Thr Met Val Pro Ser Val Leu Trp Pro Arg Ala Cys Trp Thr 1 5 10 15 Leu Leu Val Cys Cys Leu Leu Thr Pro Gly Val Gln Gly Gln Glu Phe 20 25 30 Leu Leu Arg Val Glu Pro Gln Asn Pro Val Leu Ser Ala Gly Gly Ser 35 40 45 Leu Phe Val Asn Cys Ser Thr Asp Cys Pro Ser Ser Glu Lys Ile Ala 50 55 60 Leu Glu Thr Ser Leu Ser Lys Glu Leu Val Ala Ser Gly Met Gly Trp 65 70 75 80 Ala Ala Phe Asn Leu Ser Asn Val Thr Gly Asn Ser Arg Ile Leu Cys 85 90 95 Ser Val Tyr Cys Asn Gly Ser Gln Ile Thr Gly Ser Ser Asn Ile Thr 100 105 110 Val Tyr Arg Leu Pro Glu Arg Val Glu Leu Ala Pro Leu Pro Pro Trp 115 120 125 Gln Pro Val Gly Gln Asn Phe Thr Leu Arg Cys Gln Val Glu Asp Gly 130 135 140 Ser Pro Arg Thr Ser Leu Thr Val Val Leu Leu Arg Trp Glu Glu Glu 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180 185 190 Glu Ser His Gln Asn Tyr Lys Asp Val Gln Asp Pro Ser Val Phe Val 195 200 205 Thr Phe Pro Leu Glu Glu Asp Glu Thr Val Ser Leu Val Ala Trp Thr 210 215 220 Thr Thr Pro Trp Thr Leu Pro Ser Asn Leu Ala Val Cys Val Asn Pro 225 230 235 240 Glu Met Gln Tyr Val Lys Ile Lys Asp Val Ala Arg Gly Arg Leu Leu 245 250 255 Ile Leu Met Glu Ala Arg Leu Ser Ala Leu Tyr Lys Leu Glu Ser Asp 260 265 270 Tyr Glu Ile Leu Glu Arg Phe Pro Gly Ala Tyr Leu Lys Gly Lys Lys 275 280 285 Tyr Arg Pro Leu Phe Asp Tyr Phe Leu Lys Cys Lys Glu Asn Gly Ala 290 295 300 Phe Thr Val Leu Val Asp Asn Tyr Val Lys Glu Glu Glu Gly Thr Gly 305 310 315 320 Val Val His Gln Ala Pro Tyr Phe Gly Ala Glu Asp Tyr Arg Val Cys 325 330 335 Met Asp Phe Asn Ile Ile Arg Lys Asp Ser Leu Pro Val Cys Pro Val 340 345 350 Asp Ala Ser Gly Cys Phe Thr Thr Glu Val Thr Asp Phe Ala Gly Gln 355 360 365 Tyr Val Lys Asp Ala Asp Lys Ser Ile Ile Arg Thr Leu Lys Glu Gln 370 375 380 Gly Arg Leu Leu Val Ala Thr Thr Phe Thr His Ser Tyr Pro Phe Cys 385 390 395 400 Trp Arg Ser Asp Thr Pro Leu Ile Tyr Lys Ala Val Pro Ser Trp Phe 405 410 415 Val Arg Val Glu Asn Met Val Asp Gln Leu Leu Arg Asn Asn Asp Leu 420 425 430 Cys Tyr Trp Val Pro Glu Leu Val Arg Glu Lys Arg Phe Gly Asn Trp 435 440 445 Leu Lys Asp Ala Arg Asp Trp Thr Ile Ser Arg Asn Arg Tyr Trp Gly 450 455 460 Thr Pro Ile Pro Leu Trp Val Ser Asp Asp Phe Glu Glu Val Val Cys 465 470 475 480 Ile Gly Ser Val Ala Glu Leu Glu Glu Leu Ser Gly Ala Lys Ile Ser 485 490 495 Asp Leu His Arg Glu Ser Val Asp His Leu Thr Ile Pro Ser Arg Cys 500 505 510 Gly Lys Gly Ser Leu His Arg Ile Ser Glu Val Phe Asp Cys Trp Phe 515 520 525 Glu Ser Gly Ser Met Pro Tyr Ala Gln Val His Tyr Pro Phe Glu Asn 530 535 540 Lys Arg Glu Phe Glu Asp Ala Phe Pro Ala Asp Phe Ile Ala Glu Gly 545 550 555 560 Ile Asp Gln Thr Arg Gly Trp Phe Tyr Thr Leu Leu Val Leu Ala Thr 565 570 575 Ala Leu Phe Gly Gln Pro Pro Phe Lys Asn Val Ile Val Asn Gly Leu 580 585 590 Val Leu Ala Ser Asp Gly Gln Lys Met Ser Lys Arg Lys Lys Asn Tyr 595 600 605 Pro Asp Pro Val Ser Ile Ile Gln Lys Tyr Gly Ala Asp Ala Leu Arg 610 615 620 Leu Tyr Leu Ile Asn Ser Pro Val Val Arg Ala Glu Asn Leu Arg Phe 625 630 635 640 Lys Glu Glu Gly Val Arg Asp Val Leu Lys Asp Val Leu Leu Pro Trp 645 650 655 Tyr Asn Ala Tyr Arg Phe Leu Ile Gln Asn Val Leu Arg Leu Gln Lys 660 665 670 Glu Glu Glu Ile Glu Phe Leu Tyr Asn Glu Asn Thr Val Arg Glu Ser 675 680 685 Pro Asn Ile Thr Asp Arg Trp Ile Leu Ser Phe Met Gln Ser Leu Ile 690 695 700 Gly Phe Phe Glu Thr Glu Met Ala Ala Tyr Arg Leu Tyr Thr Val Val 705 710 715 720 Pro Arg Leu Val Lys Phe Val Asp Ile Leu Thr Asn Trp Tyr Val Arg 725 730 735 Met Asn Arg Arg Arg Leu Lys Gly Glu Asn Gly Met Glu Asp Cys Val 740 745 750 Met Ala Leu Glu Thr Leu Phe Ser Val Leu Leu Ser Leu Cys Arg Leu 755 760 765 Met Ala Pro Tyr Thr Pro Phe Leu Thr Glu Leu Met Tyr Gln Asn Leu 770 775 780 Lys Val Leu Ile Asp Pro Val Ser Val Gln Asp Lys Asp Thr Leu Ser 785 790 795 800 Ile His Tyr Leu Met Leu Pro Arg Val Arg Glu Glu Leu Ile Asp Lys 805 810 815 Lys Thr Glu Ser Ala Val Ser Gln Met Gln Ser Val Ile Glu Leu Gly 820 825 830 Arg Val Ile Arg Asp Arg Lys Thr Ile Pro Ile Lys Tyr Pro Leu Lys 835 840 845 Glu Ile Val Val Ile His Gln Asp Pro Glu Ala Leu Lys Asp Ile Lys 850 855 860 Ser Leu Glu Lys Tyr Ile Ile Glu Glu Leu Asn Val Arg Lys Val Thr 865 870 875 880 Leu Ser Thr Asp Lys Asn Lys Tyr Gly Ile Arg Leu Arg Ala Glu Pro 885 890 895 Asp His Met Val Leu Gly Lys Arg Leu Lys Gly Ala Phe Lys Ala Val 900 905 910 Met Thr Ser Ile Lys Gln Leu Ser Ser Glu Glu Leu Glu Gln Phe Gln 915 920 925 Lys Thr Gly Thr Ile Val Val Glu Gly His Glu Leu His Asp Glu Asp 930 935 940 Ile Arg Leu Met Tyr Thr Phe Asp Gln Ala Thr Gly Gly Thr Ala Gln 945 950 955 960 Phe Glu Ala His Ser Asp Ala Gln Ala Leu Val Leu Leu Asp Val Thr 965 970 975 Pro Asp Gln Ser Met Val Asp Glu Gly Met Ala Arg Glu Val Ile Asn 980 985 990 Arg Ile Gln Lys Leu Arg Lys Lys Cys Asn Leu Val Pro Thr Asp Glu 995 1000 1005 Ile Thr Val Tyr Tyr Lys Ala Lys Ser Glu Gly Thr Tyr Leu Asn Ser 1010 1015 1020 Val Ile Glu Ser His Thr Glu Phe Ile Phe Thr Thr Ile Lys Ala Pro 1025 1030 1035 1040 Leu Lys Pro Tyr Pro Val Ser Pro Ser Asp Lys Val Leu Ile Gln Glu 1045 1050 1055 Lys Thr Gln Leu Lys Gly Ser Glu Leu Glu Ile Thr Leu Thr Arg Gly 1060 1065 1070 Ser Ser Leu Pro Gly Pro Ala Cys Ala Tyr Val Asn Leu Asn Ile Cys 1075 1080 1085 Ala Asn Gly Ser Glu Gln Gly Gly Val Leu Leu Leu Glu Asn Pro Lys 1090 1095 1100 Gly Asp Asn Arg Leu Asp Leu Leu Lys Leu Lys Ser Val Val Thr Ser 1105 1110 1115 1120 Ile Phe Gly Val Lys Asn Thr Glu Leu Ala Val Phe His Asp Glu Thr 1125 1130 1135 Glu Ile Gln Asn Gln Thr Asp Leu Leu Ser Leu Ser Gly Lys Thr Leu 1140 1145 1150 Cys Val Thr Ala Gly Ser Ala Pro Ser Leu Ile Asn Ser Ser Ser Thr 1155 1160 1165 Leu Leu Cys Gln Tyr Ile Asn Leu Gln Leu Leu Asn Ala Lys Pro Gln 1170 1175 1180 Glu Cys Leu Met Gly Thr Val Gly Thr Leu Leu Leu Glu Asn Pro Leu 1185 1190 1195 1200 Gly Gln Asn Gly Leu Thr His Gln Gly Leu Leu Tyr Glu Ala Ala Lys 1205 1210 1215 Val Phe Gly Leu Arg Ser Arg Lys Leu Lys Leu Phe Leu Asn Glu Thr 1220 1225 1230 Gln Thr Gln Glu Ile Thr Glu Asp Ile Pro Val Lys Thr Leu Asn Met 1235 1240 1245 Lys Thr Val Tyr Val Ser Val Leu Pro Thr Thr Ala Asp Phe 1250 1255 1260 <210> 27 <211> 1176 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> LARS1 <400> 27 Met Ala Glu Arg Lys Gly Thr Ala Lys Val Asp Phe Leu Lys Lys Ile 1 5 10 15 Glu Lys Glu Ile Gln Gln Lys Trp Asp Thr Glu Arg Val Phe Glu Val 20 25 30 Asn Ala Ser Asn Leu Glu Lys Gln Thr Ser Lys Gly Lys Tyr Phe Val 35 40 45 Thr Phe Pro Tyr Pro Tyr Met Asn Gly Arg Leu His Leu Gly His Thr 50 55 60 Phe Ser Leu Ser Lys Cys Glu Phe Ala Val Gly Tyr Gln Arg Leu Lys 65 70 75 80 Gly Lys Cys Cys Leu Phe Pro Phe Gly Leu His Cys Thr Gly Met Pro 85 90 95 Ile Lys Ala Cys Ala Asp Lys Leu Lys Arg Glu Ile Glu Leu Tyr Gly 100 105 110 Cys Pro Pro Asp Phe Pro Asp Glu Glu Glu Glu Glu Glu Glu Thr Ser 115 120 125 Val Lys Thr Glu Asp Ile Ile Ile Lys Asp Lys Ala Lys Gly Lys Lys 130 135 140 Ser Lys Ala Ala Ala Lys Ala Gly Ser Ser Lys Tyr Gln Trp Gly Ile 145 150 155 160 Met Lys Ser Leu Gly Leu Ser Asp Glu Glu Ile Val Lys Phe Ser Glu 165 170 175 Ala Glu His Trp Leu Asp Tyr Phe Pro Pro Leu Ala Ile Gln Asp Leu 180 185 190 Lys Arg Met Gly Leu Lys Val Asp Trp Arg Arg Ser Phe Ile Thr Thr 195 200 205 Asp Val Asn Pro Tyr Tyr Asp Ser Phe Val Arg Trp Gln Phe Leu Thr 210 215 220 Leu Arg Glu Arg Asn Lys Ile Lys Phe Gly Lys Arg Tyr Thr Ile Tyr 225 230 235 240 Ser Pro Lys Asp Gly Gln Pro Cys Met Asp His Asp Arg Gln Thr Gly 245 250 255 Glu Gly Val Gly Pro Gln Glu Tyr Thr Leu Leu Lys Leu Lys Val Leu 260 265 270 Glu Pro Tyr Pro Ser Lys Leu Ser Gly Leu Lys Gly Lys Asn Ile Phe 275 280 285 Leu Val Ala Ala Thr Leu Arg Pro Glu Thr Met Phe Gly Gln Thr Asn 290 295 300 Cys Trp Val Arg Pro Asp Met Lys Tyr Ile Gly Phe Glu Thr Val Asn 305 310 315 320 Gly Asp Ile Phe Ile Cys Thr Gln Lys Ala Ala Arg Asn Met Ser Tyr 325 330 335 Gln Gly Phe Thr Lys Asp Asn Gly Val Val Pro Val Val Lys Glu Leu 340 345 350 Met Gly Glu Glu Ile Leu Gly Ala Ser Leu Ser Ala Pro Leu Thr Ser 355 360 365 Tyr Lys Val Ile Tyr Val Leu Pro Met Leu Thr Ile Lys Glu Asp Lys 370 375 380 Gly Thr Gly Val Val Thr Ser Val Pro Ser Asp Ser Pro Asp Asp Ile 385 390 395 400 Ala Ala Leu Arg Asp Leu Lys Lys Lys Gln Ala Leu Arg Ala Lys Tyr 405 410 415 Gly Ile Arg Asp Asp Met Val Leu Pro Phe Glu Pro Val Pro Val Ile 420 425 430 Glu Ile Pro Gly Phe Gly Asn Leu Ser Ala Val Thr Ile Cys Asp Glu 435 440 445 Leu Lys Ile Gln Ser Gln Asn Asp Arg Glu Lys Leu Ala Glu Ala Lys 450 455 460 Glu Lys Ile Tyr Leu Lys Gly Phe Tyr Glu Gly Ile Met Leu Val Asp 465 470 475 480 Gly Phe Lys Gly Gln Lys Val Gln Asp Val Lys Lys Thr Ile Gln Lys 485 490 495 Lys Met Ile Asp Ala Gly Asp Ala Leu Ile Tyr Met Glu Pro Glu Lys 500 505 510 Gln Val Met Ser Arg Ser Ser Asp Glu Cys Val Val Ala Leu Cys Asp 515 520 525 Gln Trp Tyr Leu Asp Tyr Gly Glu Glu Asn Trp Lys Lys Gln Thr Ser 530 535 540 Gln Cys Leu Lys Asn Leu Glu Thr Phe Cys Glu Glu Thr Arg Arg Asn 545 550 555 560 Phe Glu Ala Thr Leu Gly Trp Leu Gln Glu His Ala Cys Ser Arg Thr 565 570 575 Tyr Gly Leu Gly Thr His Leu Pro Trp Asp Glu Gln Trp Leu Ile Glu 580 585 590 Ser Leu Ser Asp Ser Thr Ile Tyr Met Ala Phe Tyr Thr Val Ala His 595 600 605 Leu Leu Gln Gly Gly Asn Leu His Gly Gln Ala Glu Ser Pro Leu Gly 610 615 620 Ile Arg Pro Gln Gln Met Thr Lys Glu Val Trp Asp Tyr Val Phe Phe 625 630 635 640 Lys Glu Ala Pro Phe Pro Lys Thr Gln Ile Ala Lys Glu Lys Leu Asp 645 650 655 Gln Leu Lys Gln Glu Phe Glu Phe Trp Tyr Pro Val Asp Leu Arg Val 660 665 670 Ser Gly Lys Asp Leu Val Pro Asn His Leu Ser Tyr Tyr Leu Tyr Asn 675 680 685 His Val Ala Met Trp Pro Glu Gln Ser Asp Lys Trp Pro Thr Ala Val 690 695 700 Arg Ala Asn Gly His Leu Leu Leu Asn Ser Glu Lys Met Ser Lys Ser 705 710 715 720 Thr Gly Asn Phe Leu Thr Leu Thr Gln Ala Ile Asp Lys Phe Ser Ala 725 730 735 Asp Gly Met Arg Leu Ala Leu Ala Asp Ala Gly Asp Thr Val Glu Asp 740 745 750 Ala Asn Phe Val Glu Ala Met Ala Asp Ala Gly Ile Leu Arg Leu Tyr 755 760 765 Thr Trp Val Glu Trp Val Lys Glu Met Val Ala Asn Trp Asp Ser Leu 770 775 780 Arg Ser Gly Pro Ala Ser Thr Phe Asn Asp Arg Val Phe Ala Ser Glu 785 790 795 800 Leu Asn Ala Gly Ile Ile Lys Thr Asp Gln Asn Tyr Glu Lys Met Met 805 810 815 Phe Lys Glu Ala Leu Lys Thr Gly Phe Phe Glu Phe Gln Ala Ala Lys 820 825 830 Asp Lys Tyr Arg Glu Leu Ala Val Glu Gly Met His Arg Glu Leu Val 835 840 845 Phe Arg Phe Ile Glu Val Gln Thr Leu Leu Leu Ala Pro Phe Cys Pro 850 855 860 His Leu Cys Glu His Ile Trp Thr Leu Leu Gly Lys Pro Asp Ser Ile 865 870 875 880 Met Asn Ala Ser Trp Pro Val Ala Gly Pro Val Asn Glu Val Leu Ile 885 890 895 His Ser Ser Gln Tyr Leu Met Glu Val Thr His Asp Leu Arg Leu Arg 900 905 910 Leu Lys Asn Tyr Met Met Pro Ala Lys Gly Lys Lys Thr Asp Lys Gln 915 920 925 Pro Leu Gln Lys Pro Ser His Cys Thr Ile Tyr Val Ala Lys Asn Tyr 930 935 940 Pro Pro Trp Gln His Thr Thr Leu Ser Val Leu Arg Lys His Phe Glu 945 950 955 960 Ala Asn Asn Gly Lys Leu Pro Asp Asn Lys Val Ile Ala Ser Glu Leu 965 970 975 Gly Ser Met Pro Glu Leu Lys Lys Tyr Met Lys Lys Val Met Pro Phe 980 985 990 Val Ala Met Ile Lys Glu Asn Leu Glu Lys Met Gly Pro Arg Ile Leu 995 1000 1005 Asp Leu Gln Leu Glu Phe Asp Glu Lys Ala Val Leu Met Glu Asn Ile 1010 1015 1020 Val Tyr Leu Thr Asn Ser Leu Glu Leu Glu His Ile Glu Val Lys Phe 1025 1030 1035 1040 Ala Ser Glu Ala Glu Asp Lys Ile Arg Glu Asp Cys Cys Pro Gly Lys 1045 1050 1055 Pro Leu Asn Val Phe Arg Ile Glu Pro Gly Val Ser Val Ser Leu Val 1060 1065 1070 Asn Pro Gln Pro Ser Asn Gly His Phe Ser Thr Lys Ile Glu Ile Arg 1075 1080 1085 Gln Gly Asp Asn Cys Asp Ser Ile Ile Arg Arg Leu Met Lys Met Asn 1090 1095 1100 Arg Gly Ile Lys Asp Leu Ser Lys Val Lys Leu Met Arg Phe Asp Asp 1105 1110 1115 1120 Pro Leu Leu Gly Pro Arg Arg Val Pro Val Leu Gly Lys Glu Tyr Thr 1125 1130 1135 Glu Lys Thr Pro Ile Ser Glu His Ala Val Phe Asn Val Asp Leu Met 1140 1145 1150 Ser Lys Lys Ile His Leu Thr Glu Asn Gly Ile Arg Val Asp Ile Gly 1155 1160 1165 Asp Thr Ile Ile Tyr Leu Val His 1170 1175 <210> 28 <211> 471 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> WARS1 <400> 28 Met Pro Asn Ser Glu Pro Ala Ser Leu Leu Glu Leu Phe Asn Ser Ile 1 5 10 15 Ala Thr Gln Gly Glu Leu Val Arg Ser Leu Lys Ala Gly Asn Ala Ser 20 25 30 Lys Asp Glu Ile Asp Ser Ala Val Lys Met Leu Val Ser Leu Lys Met 35 40 45 Ser Tyr Lys Ala Ala Ala Gly Glu Asp Tyr Lys Ala Asp Cys Pro Pro 50 55 60 Gly Asn Pro Ala Pro Thr Ser Asn His Gly Pro Asp Ala Thr Glu Ala 65 70 75 80 Glu Glu Asp Phe Val Asp Pro Trp Thr Val Gln Thr Ser Ser Ala Lys 85 90 95 Gly Ile Asp Tyr Asp Lys Leu Ile Val Arg Phe Gly Ser Ser Lys Ile 100 105 110 Asp Lys Glu Leu Ile Asn Arg Ile Glu Arg Ala Thr Gly Gln Arg Pro 115 120 125 His His Phe Leu Arg Arg Gly Ile Phe Phe Ser His Arg Asp Met Asn 130 135 140 Gln Val Leu Asp Ala Tyr Glu Asn Lys Lys Pro Phe Tyr Leu Tyr Thr 145 150 155 160 Gly Arg Gly Pro Ser Ser Glu Ala Met His Val Gly His Leu Ile Pro 165 170 175 Phe Ile Phe Thr Lys Trp Leu Gln Asp Val Phe Asn Val Pro Leu Val 180 185 190 Ile Gln Met Thr Asp Asp Glu Lys Tyr Leu Trp Lys Asp Leu Thr Leu 195 200 205 Asp Gln Ala Tyr Ser Tyr Ala Val Glu Asn Ala Lys Asp Ile Ile Ala 210 215 220 Cys Gly Phe Asp Ile Asn Lys Thr Phe Ile Phe Ser Asp Leu Asp Tyr 225 230 235 240 Met Gly Met Ser Ser Gly Phe Tyr Lys Asn Val Val Lys Ile Gln Lys 245 250 255 His Val Thr Phe Asn Gln Val Lys Gly Ile Phe Gly Phe Thr Asp Ser 260 265 270 Asp Cys Ile Gly Lys Ile Ser Phe Pro Ala Ile Gln Ala Ala Pro Ser 275 280 285 Phe Ser Asn Ser Phe Pro Gln Ile Phe Arg Asp Arg Thr Asp Ile Gln 290 295 300 Cys Leu Ile Pro Cys Ala Ile Asp Gln Asp Pro Tyr Phe Arg Met Thr 305 310 315 320 Arg Asp Val Ala Pro Arg Ile Gly Tyr Pro Lys Pro Ala Leu Leu His 325 330 335 Ser Thr Phe Phe Pro Ala Leu Gln Gly Ala Gln Thr Lys Met Ser Ala 340 345 350 Ser Asp Pro Asn Ser Ser Ile Phe Leu Thr Asp Thr Ala Lys Gln Ile 355 360 365 Lys Thr Lys Val Asn Lys His Ala Phe Ser Gly Gly Arg Asp Thr Ile 370 375 380 Glu Glu His Arg Gln Phe Gly Gly Asn Cys Asp Val Asp Val Ser Phe 385 390 395 400 Met Tyr Leu Thr Phe Phe Leu Glu Asp Asp Asp Lys Leu Glu Gln Ile 405 410 415 Arg Lys Asp Tyr Thr Ser Gly Ala Met Leu Thr Gly Glu Leu Lys Lys 420 425 430 Ala Leu Ile Glu Val Leu Gln Pro Leu Ile Ala Glu His Gln Ala Arg 435 440 445 Arg Lys Glu Val Thr Asp Glu Ile Val Lys Glu Phe Met Thr Pro Arg 450 455 460 Lys Leu Ser Phe Asp Phe Gln 465 470 <210> 29 <211> 528 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> YARS1 <400> 29 Met Gly Asp Ala Pro Ser Pro Glu Glu Lys Leu His Leu Ile Thr Arg 1 5 10 15 Asn Leu Gln Glu Val Leu Gly Glu Glu Lys Leu Lys Glu Ile Leu Lys 20 25 30 Glu Arg Glu Leu Lys Ile Tyr Trp Gly Thr Ala Thr Thr Gly Lys Pro 35 40 45 His Val Ala Tyr Phe Val Pro Met Ser Lys Ile Ala Asp Phe Leu Lys 50 55 60 Ala Gly Cys Glu Val Thr Ile Leu Phe Ala Asp Leu His Ala Tyr Leu 65 70 75 80 Asp Asn Met Lys Ala Pro Trp Glu Leu Leu Glu Leu Arg Val Ser Tyr 85 90 95 Tyr Glu Asn Val Ile Lys Ala Met Leu Glu Ser Ile Gly Val Pro Leu 100 105 110 Glu Lys Leu Lys Phe Ile Lys Gly Thr Asp Tyr Gln Leu Ser Lys Glu 115 120 125 Tyr Thr Leu Asp Val Tyr Arg Leu Ser Ser Val Val Thr Gln His Asp 130 135 140 Ser Lys Lys Ala Gly Ala Glu Val Val Lys Gln Val Glu His Pro Leu 145 150 155 160 Leu Ser Gly Leu Leu Tyr Pro Gly Leu Gln Ala Leu Asp Glu Glu Tyr 165 170 175 Leu Lys Val Asp Ala Gln Phe Gly Gly Ile Asp Gln Arg Lys Ile Phe 180 185 190 Thr Phe Ala Glu Lys Tyr Leu Pro Ala Leu Gly Tyr Ser Lys Arg Val 195 200 205 His Leu Met Asn Pro Met Val Pro Gly Leu Thr Gly Ser Lys Met Ser 210 215 220 Ser Ser Glu Glu Glu Ser Lys Ile Asp Leu Leu Asp Arg Lys Glu Asp 225 230 235 240 Val Lys Lys Lys Leu Lys Lys Ala Phe Cys Glu Pro Gly Asn Val Glu 245 250 255 Asn Asn Gly Val Leu Ser Phe Ile Lys His Val Leu Phe Pro Leu Lys 260 265 270 Ser Glu Phe Val Ile Leu Arg Asp Glu Lys Trp Gly Gly Asn Lys Thr 275 280 285 Tyr Thr Ala Tyr Val Asp Leu Glu Lys Asp Phe Ala Ala Glu Val Val 290 295 300 His Pro Gly Asp Leu Lys Asn Ser Val Glu Val Ala Leu Asn Lys Leu 305 310 315 320 Leu Asp Pro Ile Arg Glu Lys Phe Asn Thr Pro Ala Leu Lys Lys Leu 325 330 335 Ala Ser Ala Ala Tyr Pro Asp Pro Ser Lys Gln Lys Pro Met Ala Lys 340 345 350 Gly Pro Ala Lys Asn Ser Glu Pro Glu Glu Val Ile Pro Ser Arg Leu 355 360 365 Asp Ile Arg Val Gly Lys Ile Ile Thr Val Glu Lys His Pro Asp Ala 370 375 380 Asp Ser Leu Tyr Val Glu Lys Ile Asp Val Gly Glu Ala Glu Pro Arg 385 390 395 400 Thr Val Val Ser Gly Leu Val Gln Phe Val Pro Lys Glu Glu Leu Gln 405 410 415 Asp Arg Leu Val Val Val Leu Cys Asn Leu Lys Pro Gln Lys Met Arg 420 425 430 Gly Val Glu Ser Gln Gly Met Leu Leu Cys Ala Ser Ile Glu Gly Ile 435 440 445 Asn Arg Gln Val Glu Pro Leu Asp Pro Pro Ala Gly Ser Ala Pro Gly 450 455 460 Glu His Val Phe Val Lys Gly Tyr Glu Lys Gly Gln Pro Asp Glu Glu 465 470 475 480 Leu Lys Pro Lys Lys Lys Val Phe Glu Lys Leu Gln Ala Asp Phe Lys 485 490 495 Ile Ser Glu Glu Cys Ile Ala Gln Trp Lys Gln Thr Asn Phe Met Thr 500 505 510 Lys Leu Gly Ser Ile Ser Cys Lys Ser Leu Lys Gly Gly Asn Ile Ser 515 520 525

Claims (10)

  1. 수학식 1 내지 3으로 구성된 군 중 선택된 하나 이상의 수학식을 기반으로 위암 환자의 조직의 유전자 발현 데이터로부터 위암 예후를 판단하는 단계;를 포함하는 위암 예후 예측 방법으로서, 상기 방법은 하기 수학식 1 내지 3에 따라 Pr(Y=y)≥0.5면 예후가 좋은 것으로 판단하는 것인, 방법.
    [수학식 1]
    Pr(Y=y│X1, X2.....,X10)=exp(Z)/(1+exp(Z));
    Z=α1X1+α2X2 + ........+ α9X9+β
    X는 하기 표의 각 유전자의 발현양을 나타냄;
    Figure 112021043997818-pat00010

    [수학식 2]
    Pr(Y=y│X1, X2.....,X10)=exp(Z)/(1+exp(Z));
    Z=α1X1+α2X2 + ........+ α10X10+β
    X는 하기 표의 각 유전자의 발현양을 나타냄;
    Figure 112021043997818-pat00011

    [수학식 3]
    Pr(Y=y│X1, X2.....,X10)=exp(Z)/(1+exp(Z));
    Z=α1X1+α2X2 + ........+ α10X10+β
    X는 하기 표의 각 유전자의 발현양을 나타냄;
    Figure 112021043997818-pat00012
  2. 삭제
  3. 제 1항에 있어서, 상기 수학식 1의 유전자는 리보좀 단백질을 코딩하는 유전자인 것인, 방법.
  4. 제 1항에 있어서, 상기 수학식 2의 유전자는 면역세포 표면에 발현되는 유전자인 것인, 방법.
  5. 제1항에 있어서, 상기 수학식 3의 유전자는 tRNA 합성효소를 코딩하는 유전자인 것인, 방법.
  6. RPL39L, RPL10L, RPL36, RPS27L, RPL28, RPL31, RPS4Y1, RPS20 및 RPS23의 리보좀을 구성하는 단백질을 코딩하는 유전자를 포함하는 1 그룹;
    BTN3A1, ICAM3, IGF2R, FAS, IL2RB, CXCR1, PTPRJ, TFRC, TNFR3F11A 및 CD47의 면역세포 표면에 발현되는 유전자를 포함하는 2그룹; 및
    WARS2, FARS2, DARS1, DARS1, EPRS1, LARS2, HARS2, IARS1, LARS1, WARS1 및 YARS1의 tRNA 합성효소 유전자를 포함하는 3그룹;로 이루어진 군중 선택된 1종 이상의 그룹 내의 유전자의 mRNA 또는 단백질의 발현 수준을 측정하는 제제;를 포함하는 위암의 예후 예측용 키트로서,
    상기 위암의 예후 예측은 수학식 1 내지 3으로부터 선택된 하나 이상의 수학식으로 예후를 예측하는 것인, 키트.
    [수학식 1]
    Pr(Y=y│X1, X2.....,X10)=exp(Z)/(1+exp(Z));
    Z=α1X1+α2X2 + ........+ α9X9+β
    X는 하기 표의 각 유전자의 발현양을 나타냄;
    Figure 112021043997818-pat00026

    [수학식 2]
    Pr(Y=y│X1, X2.....,X10)=exp(Z)/(1+exp(Z));
    Z=α1X1+α2X2 + ........+ α10X10+β
    X는 하기 표의 각 유전자의 발현양을 나타냄;
    Figure 112021043997818-pat00027

    [수학식 3]
    Pr(Y=y│X1, X2.....,X10)=exp(Z)/(1+exp(Z));
    Z=α1X1+α2X2 + ........+ α10X10+β
    X는 하기 표의 각 유전자의 발현양을 나타냄;
    Figure 112021043997818-pat00028
  7. 제 6항에 있어서, 상기 예후는 전체생존율(Overall Survival, OS)인 것인, 위암의 예후 예측용 키트.
  8. 삭제
  9. 검사 대상체로부터 분리된 시료의
    1)RPL39L, RPL10L, RPL36, RPS27L, RPL28, RPL31, RPS4Y1, RPS20 및 RPS23의 리보좀을 구성하는 단백질을 코딩하는 유전자를 포함하는 1 그룹;
    2)BTN3A1, ICAM3, IGF2R, FAS, IL2RB, CXCR1, PTPRJ, TFRC, TNFR3F11A 및 CD47의 면역세포 표면에 발현되는 유전자를 포함하는 2그룹; 및
    3)WARS2, FARS2, DARS1, DARS1, EPRS1, LARS2, HARS2, IARS1, LARS1, WARS1 및 YARS1의 tRNA 합성효소 유전자를 포함하는 3그룹;로 이루어진 군중 선택된 1종 이상의 그룹 내의 유전자의 mRNA 또는 단백질의 발현양을 확인하는 단계;를 포함하는 위암의 예후 예측을 위한 정보제공방법으로서, 상기 위암의 예후 예측은, 하기 수학식 1 내지 3으로부터 선택된 하나 이상의 수학식에 따라 Pr(Y=y)≥0.5면 예후가 좋은 것으로 판단되는 것인, 방법.
    [수학식 1]
    Pr(Y=y│X1, X2.....,X10)=exp(Z)/(1+exp(Z));
    Z=α1X1+α2X2 + ........+ α9X9+β
    X는 하기 표의 각 유전자의 발현양을 나타냄;
    Figure 112021043997818-pat00016

    [수학식 2]
    Pr(Y=y│X1, X2.....,X10)=exp(Z)/(1+exp(Z));
    Z=α1X1+α2X2 + ........+ α10X10+β
    X는 하기 표의 각 유전자의 발현양을 나타냄;
    Figure 112021043997818-pat00017

    [수학식 3]
    Pr(Y=y│X1, X2.....,X10)=exp(Z)/(1+exp(Z));
    Z=α1X1+α2X2 + ........+ α10X10+β
    X는 하기 표의 각 유전자의 발현양을 나타냄;
    Figure 112021043997818-pat00018

  10. 삭제
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KR20150145678A (ko) * 2014-06-20 2015-12-30 연세대학교 산학협력단 위암의 예후 예측용 키트 및 위암 예후 예측을 위한 정보제공방법
KR20190080294A (ko) * 2017-12-28 2019-07-08 사회복지법인 삼성생명공익재단 위암의 예후 예측용 pd-l1 마커 및 이의 용도

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