KR102227821B1 - 유동관 형상 제어용 자성 세포, 이의 제조방법, 유동관 형상 제어 시스템 및 자성 세포를 이용한 인공지능 유동관 형상 제어계획 수립 시스템 - Google Patents

유동관 형상 제어용 자성 세포, 이의 제조방법, 유동관 형상 제어 시스템 및 자성 세포를 이용한 인공지능 유동관 형상 제어계획 수립 시스템 Download PDF

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정한성
강신일
김중선
조형주
최윤정
정휘동
김영우
류수지
고승철
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Abstract

본 발명은 세포에 자성 물질이 포함된 유동관 형상 제어용 자성 세포, 이의 제조방법, 이를 이용한 유동관 형상 제어 시스템 및 인공지능 유동관 형상 제어계획 수립 시스템에 관한 것으로서, 자성 세포간 척력 또는 인력을 이용하여 유동관의 확장 또는 축소를 유도함으로써 유동관 형상을 제어하는 효과를 제공한다.

Description

유동관 형상 제어용 자성 세포, 이의 제조방법, 유동관 형상 제어 시스템 및 자성 세포를 이용한 인공지능 유동관 형상 제어계획 수립 시스템{Magnetic cells for controlling the shape of pipe with fluid flow, a method for producing thereof, system for controlling the shape of a pipe with fluid flow and artificial intelligence planning system for controlling the shape of pipes with fluid flow using magnetic cells}
본 발명은 유동관 형상 제어를 위한 자성 세포에 관한 것으로, 보다 구체적으로는 혈관이나 기도 등의 생체 유동관을 확장 또는 축소하는 자성 세포, 이의 제조방법 및 이를 이용한 시스템에 관한 것이다.
일반적으로 스텐트는 자가 또는 이식 혈관계, 비혈관계 등에 영구 삽입하는 것을 목적으로 하는 인공 관구조물로서 주로 협착 부위의 확장을 위한 용도로 사용되며, 설치되는 각종 기관, 내강의 크기, 성질 및 환경에 따라 용도에 맞게 제작된다.
관상동맥에 적용되는 스텐트는 스텐레스와 형상기억 합금이 주재료이며, 비수술적인 방법으로 혈관에 삽입되는 것이기는 하나, 혈관에 작은 구멍을 내어 혈관 속으로 카테터를 위치시키고, 조영제를 주입하여 혈관에 병변의 상태와 위치를 확인한 후에 가이드와이어를 따라 관상동맥용 스텐트와 결합된 풍선카테터를 병변에 위치시킨 후 풍선을 부풀려 혈관 병변에 압착시켜 혈관의 내강을 확보한다. 이 과정에서 혈관 내막에 손상이 발생할 수 있고, 손상된 혈관이 치료되는 과정에서 혈관 근육 세포가 과증식이 되는 경우 스텐트 내 재합착(in-stent restenosis)이 발생되는 문제가 있다.
전립선 비대증으로 인한 배뇨장애 및 요도폐색을 개선하기 위하여 요도에 사용되는 스텐트는 최소침습적 시술로서 단기로 삽입되는데, 소변시 미끄러지거나 상부로 미끄러져 상승하여 방광에 위치하는 등 최초 시술시의 위치를 벗어나는 문제점이 있고, 이물감 및 잔뇨감 등의 불편감을 주는 문제가 있으며, 튜브 내강이 너무 좁아 쉽게 막히는 문제가 있다.
폐쇄성 수면 무호흡증은 혀의 기저부에 있는 근육(연구개)과 목젖의 뒤쪽 중앙에 매달려 있는 조직의 근육(인두벽)이 이완되거나 처지면 호흡 중 느슨해진 조직이 공기 흐름을 따라 진동하면서 코골이를 발생시키고, 기도를 막아 호흡이 시끄러워지면서 호흡이 멈추는 질환이다. 비수술적 치료방법으로서, 공기를 불어 넣어 기도 내부의 압력을 높여 기도 내 적정 압력을 유지할 수 있도록 상기 질환에 사용되는 양압기는 증상 완화를 위한 일시적이고 보조적 의료기기에 그칠 뿐이며, 상시 착용으로 인하여 오염에 의한 폐렴, 비강 건조, 근육통 등의 합병증 발생 우려가 존재한다.
따라서 앞서 상술한 문제를 해결하고, 상기 질환들의 증상과 관련된 혈관, 기도 등의 협착을 보다 근본적으로 해소하기 위한 연구가 필요하다.
또한, 순환기, 호흡기 및 비뇨기 등 기관마다 관의 구조 및 탄성이 다르고, 관에 흐르는 유체의 성질이 다른 이유로 스텐트는 설치되는 기관, 내강의 크기, 성질 및 환경에 따라 개별적으로 제작되어야 하기 때문에 현재 호환이 불가능한 문제를 안고 있다. 이에 근본적으로 관 형상을 제어하여, 호환 가능한 기술 개발 방향으로의 접근이 필요하다.
본 발명은 상술한 기술적 과제 해결을 위하여 안출된 것으로서, 세포에 자성 물질이 포함된 유동관 형상 제어용 자성 세포를 이용하여, 종래 스텐트 사용으로 인해 발생하였던 이물감 및 재합착 문제없이, 생체 유동관의 형상을 자유롭게 제어하는 것을 목적으로 한다.
또한 본 발명은 채집이 용이한 자가 세포를 이용하여 상기 자성 세포를 제조함으로써, 면역거부 반응의 부작용 없는 유동관 형상 제어용 자성 세포를 제공하는 것을 목적으로 한다.
또한 본 발명은 자성 세포를 이용한 관 형상 제어 효과와 더불어 근적외선 조사를 통해 광열 효과로서 치료 효과를 추가적으로 제공하는 유동관 형상 제어 시스템을 제공하는 것을 목적으로 한다.
또한 본 발명은 인공지능을 이용하여 자성 세포의 주입 방식, 주입량 및 주입 위치를 결정함으로써 환자별 최적화된 주입술을 가능케 하는 자성 세포를 이용한 인공지능 유동관 형상 제어계획 수립 시스템을 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명은 상기 목적을 달성하기 위하여 세포에 자성 물질이 포함된 유동관 형상 제어용 자성 세포를 제공한다.
본 발명의 일 양태에 있어서, 상기 세포는 유동관 내벽세포일 수 있다.
본 발명의 일 양태에 있어서, 상기 자성 물질은 영구자석일 수 있다.
본 발명의 일 양태에 있어서, 상기 자성 물질은 세포 표면에 결합된 것일 수 있다.
본 발명의 일 양태에 있어서, 상기 자성 물질은 세포 내부에 위치한 것일 수 있다.
본 발명의 일 양태에 있어서, 상기 형상 제어는 자성 세포간 척력 또는 인력을 이용하여 유동관을 확장 또는 축소하는 것일 수 있다.
본 발명의 일 양태에 있어서, 상기 유동관은 혈관, 요도, 기도 또는 식도일 수 있다.
또한 본 발명은 유동관 내벽세포를 준비하는 단계; 자성 비드에 상기 내벽세포 특이적 항체를 코팅하는 단계; 몰드에 상기 내벽세포의 일부가 노출되도록 고정시키는 단계; 상기 몰드에 자기장을 인가한 상태에서 상기 항체가 코팅된 자성 비드를 내벽세포의 표면에 처리하는 단계; 및 상기 내벽세포 및 항체가 코팅된 자성 비드가 결합하는 단계;를 포함하는 유동관 형상 제어용 자성 세포 제조방법을 제공한다.
본 발명의 일 양태에 있어서, 상기 유동관 내벽세포를 준비하는 단계는 사용자로부터 채취된 세포를 유도만능줄기세포로 역분화시키는 단계 및 상기 유도만능줄기세포를 유동관 내벽세포로 분화시키는 단계를 포함할 수 있다.
본 발명의 일 양태에 있어서, 상기 자성 비드의 입경은 50 내지 1000 nm일 수 있다.
또한 본 발명은 상술한 자성 세포 및 자기장 인가 장치를 포함하는 유동관 형상 제어 시스템을 제공한다.
본 발명의 일 양태에 있어서, 빛 간섭 단층 촬영(optical coherence tomography, OCT) 장치를 더 포함하여, 자기장 인가 장치를 통한 자기장 인가 후, 유동관에 결합된 자성 세포의 이미지 정보를 실시간 관측하여 유동관 형상 제어를 위한 피드백 정보를 제공할 수 있다.
본 발명의 일 양태에 있어서, 상기 유동관 형상 제어 시스템은 근적외선 조사 장치를 더 포함할 수 있다.
또한 본 발명은 유동관 질환을 가진 기존 환자들의 신상정보, 의료영상정보 및 유동관 형상 정보를 포함하는 데이터베이스부; 유동관 질환의 환자 생체 정보, 의료영상정보 및 유동관 형상 인자의 입력을 수신하고, 소정의 결과물을 출력하는 인터페이스부; 상기 데이터베이스부 및 인터페이스부로부터 수신한 정보를 인공지능 기법으로 분석하여 상기 환자에 대한 제 1항에 따른 자성 세포의 주입 후의 상황을 예측하는 시뮬레이션부; 및 상기 시뮬레이션부의 결과에 따라 상기 자성 세포의 주입 방법 및 주입 위치를 결정하고 주입량을 산출하는 제어계획 수립부;를 포함하는 자성 세포를 이용한 인공지능 유동관 형상 제어계획 수립 시스템을 제공한다.
본 발명의 일 양태에 있어서, 상기 자성 세포 주입 방법은 환부에의 직접 주사 방식일 수 있다.
본 발명의 일 양태에 있어서, 상기 자성 세포 주입 방법은 연성 발포체에 자성 세포를 삽입하여 유동관 내 이식하는 방식일 수 있다.
본 발명의 일 양태에 있어서, 상기 유동관 질환은 경동맥 협착증, 뇌동맥류, 확장성 심근병, 복부 동맥류, 장골 동맥류, 하지정맥류, 요도 협착, 전립선 비대증, 관상동맥 협착, 천식, 폐쇄성 수면 무호흡증 및 만성 폐쇄성 폐질환으로 이루어지는 군에서 선택되는 어느 하나 이상일 수 있다.
또한 본 발명은 복수의 상자성 자성 세포를 포함하며, 상기 자성 세포는 환상(環狀)의 강자성 세포 군집체를 형성하고, 상기 강자성 세포 군집체는 신축성 관 내벽에 부착되어 자기장 인가에 따라 상기 신축성 관의 직경을 확장 또는 수축시키는 것을 특징으로 하는, 강자성 세포 군집체를 제공한다.
본 발명은 순환계, 호흡계 및 비뇨기계의 유동관이 비정상적으로 좁아지거나 확장된 경우 유동관의 형상을 자성으로 제어하며, 특히 영구자석을 이용한 유동관 형상의 제어로, 침습적인 시술을 수차례 실시할 필요가 없으며, 자가 세포를 이용하기 때문에 면역거부반응 등의 부작용이 없는 이점이 있다.
본 발명에 따른 자성 세포에 포함된 자성 물질을 이용하여 관 내강 형상의 변형으로 인한 질환에 주입 또는 이식함으로써, 원하는 방향으로 척력 또는 인력을 발생하도록 하여 유동관 질환 치료에 이용가능하다.
또한 본 발명은 경증 또는 중증의 질환 정도에 따라 자성 세포의 확산 속도 및 주입량을 손쉽게 조절하여 주입이 가능하며, 빅데이터를 기반으로 한 인공지능에 따라 자성 세포의 주입 위치, 주입량 등 개별 환자에 최적화된 주입술을 제공할 수 있다.
도 1은 본 발명에 따른 자성 세포의 유동관 형상 제어 원리를 나타낸 것으로 (a)는 자성의 인력에 따른 유동관의 축소, (b)는 자성의 척력에 따른 유동관의 확장을 나타낸 모식도이다.
도 2는 본 발명의 실시예 1에 따라 제조된 자성 세포의 체내 주입 방식을 나타낸 것이다.
도 3은 본 발명에 따른 자성 세포 제조에 필요한 유동관 내벽세포를 준비하는 과정을 나타낸 모식도이다.
도 4는 본 발명의 실시예 1에 따라 제조된 자성 세포의 강자성 부여 결과를 나타낸 것이다.
도 5는 본 발명의 자성 세포의 주입 방식으로서, (a)는 액상 주사 주입법, (b)는 연성 발포체 이식을 통한 주입법을 나타낸 것이다.
도 6은 본 발명에 따른 자성 세포의 환자별 최적 주입을 위한 인공지능 유동관 형상 제어계획 수립 시스템을 도식화하여 나타낸 것이다.
도 7은 자성 세포를 이용한 인공지능 유동관 형상 제어계획 수립 시스템의 내부 구성을 예시한 블록도를 나타낸 것이다.
이하 본 발명에 따른 유동관 형상 제어용 자성 세포에 대하여 상세히 설명한다. 이때, 달리 정의되지 않는 한, 모든 기술적 용어 및 과학적 용어는 이 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자가 통상적으로 이해하고 있는 의미를 가지며, 본 발명의 설명에서 사용되는 용어는 단지 특정 실시예를 효과적으로 기술하기 위함이고, 본 발명을 제한하는 것으로 의도되지 않는다.
또한, 하기의 설명에서 본 발명의 요지를 불필요하게 흐릴 수 있는 공지 효과 및 구성에 대한 설명은 생략한다. 이하 명세서에서 특별한 언급 없이 사용된 단위는 중량을 기준으로 하며, 일 예로 % 또는 비의 단위는 중량% 또는 중량비를 의미한다.
또한, 본 발명의 구성 요소를 설명하는 데 있어서, 제1, 제2, A, B, (a), (b) 등의 용어를 사용할 수 있다. 이러한 용어는 그 구성 요소를 다른 구성 요소와 구별하기 위한 것일 뿐, 그 용어에 의해 해당 구성 요소의 본질이나 차례 또는 순서 등이 한정되지 않는다.
또한 본 발명의 명세서에서 사용되는 단수 형태는 문맥에서 특별한 지시가 없는 한 복수 형태도 포함하는 것으로 의도될 수 있다.
이하 본 발명에 따른 유동관 형상 제어용 자성 세포에 대해 상세히 설명한다.
본 명세서에 사용된 용어 “유동관”은 인체 내에서 기체 또는 액체의 흐름이 있는 연부 조직으로 구성된 관을 통칭하는 것으로 정의한다.
본 발명은 세포에 자성 물질이 포함된 유동관 형상 제어용 자성 세포를 제공한다.
본 발명의 일 구현예에 있어서, 상기 세포는 유동관 내벽세포일 수 있다. 이때 유동관은 혈관, 요도, 기도 또는 식도로서, 유동관 내벽세포는 구체적으로 인체 내 순환계, 비뇨계 또는 호흡계 기관의 관 내벽세포일 수 있다.
본 발명은 상기 관 내벽세포에 자성 물질을 포함하며, 이때 상기 자성 물질은 상자성, 초상자성, 반자성 또는 강자성 물질일 수 있으나, 자기장에 의하여 영구자석이 될 수 있는 강자성 물질이 바람직하다.
구체적으로 예를 들어, 상기 자성 물질은 산화철, 페라이트 또는 합금일 수 있다. 구체적으로 예를 들면, 마그헤마이트(γ-Fe2O3), 마그네타이트(Fe3O4), 코발트 페라이트(CoFe2O4), 망간 페라이트(MnFe2O4), 철백금 합금(FePt alloy), 철코발트 합금(FeCo alloy), 코발트니켈 합금 (CoNi alloy) 또는 코발트백금 합금(CoPt alloy)일 수 있고, 영구자석이 될 수 있는 것이라면 자성 물질의 종류는 이에 특별히 제한되는 것은 아니다.
상기 자성 물질은 평균 입경 1 내지 1000 nm의 범위 내일 수 있다.
상기 세포에 자성 물질이 세포 표면에 결합되거나 세포 내부에 위치하는 형태로서 세포에 포함될 수 있다.
상기 형상 제어는 자성 세포간 척력 또는 인력을 이용하여 유동관을 확장하거나 축소하는 것을 의미한다. 구체적으로 본 발명의 바람직한 일 구현예에 있어서, 상기 자성 물질은 강자성체가 자화된 영구자석으로서 자성 세포를 관 내벽에 주입하여 관 내강을 향하는 방향이 모두 N극을 띨 수 있도록 적절히 배열하여 자성의 척력을 발생하도록 함으로써, 관 내강의 팽창이 필요한 질환에 적용할 수 있으며, 관 내강을 향하는 방향이 N극 및 S극을 띠는 자성 세포를 주입하여 적절히 배열하여 자성의 인력을 발생하도록 함으로써, 관 내강의 수축이 필요한 질환에 적용할 수 있다.
상기 유동관 수축 또는 확장이 요구되는 질환으로는 구체적으로 경동맥 협착증, 뇌동맥류, 확장성 심근병, 복부 동맥류, 장골 동맥류, 하지정맥류, 요도 협착, 전립선 비대증, 관상동맥 협착, 천식, 폐쇄성 수면 무호흡증 및 만성 폐쇄성 폐질환으로 이루어지는 군에서 선택되는 어느 하나 이상일 수 있으나, 반드시 이에 제한되는 것은 아니다.
또한 본 발명은 유동관 내벽세포를 준비하는 단계; 자성 비드에 상기 내벽세포 특이적 항체를 코팅하는 단계; 몰드에 상기 내벽세포의 일부가 노출되도록 고정시키는 단계; 상기 몰드에 자기장을 인가한 상태에서 상기 항체가 코팅된 자성 비드를 내벽세포의 표면에 처리하는 단계; 및 상기 내벽세포 및 항체가 코팅된 자성 비드가 결합하는 단계;를 포함하는 유동관 형상 제어용 자성 세포 제조방법을 제공하고, 상기 제조방법에 따라 자성 비드가 세포 외부표면에 부착된 형태의 자성 세포가 제조될 수 있다.
본 발명의 일 구현예에 있어서, 상기 유동관 내벽세포를 준비하는 단계는 사용자로부터 채취된 세포를 유도만능줄기세포로 역분화시키는 단계 및 상기 유도만능줄기세포를 유동관 내벽세포로 분화시키는 단계를 포함할 수 있다. 구체적으로 사용자로부터 채취된 자가세포를 레트로바이러스를 이용하여 역분화를 유도함에 따라 유도만능줄기세포(hiPSC)를 형성한다. 형성된 유도만능줄기세포는 유동관 질환과 관련된 심장 세포, 근육 세포, 혈관 내피세포 또는 기관 내피세포 등 다양한 기관의 세포로 분화가 가능하고, 이 분화를 통해 유동관 내벽세포를 준비할 수 있다.
본 발명의 바람직한 일 구현예에 있어서, 상기 자가세포는 사용자의 소변으로부터 채취한 것으로서 신장 상피세포일 수 있다. 소변 샘플을 이용하는 경우 기존의 체세포 채취의 경우에서 행해지는 침습적인 방법을 탈피하여, 비침습적이면서 간편한 채취가 가능하고, 많은 세포를 채취할 수 있는 이점이 있다.
상기 레트로바이러스를 이용한 유도만능줄기세포로의 역분화 및 유도만능줄기세포의 분화는 이 기술분야에서 공지된 통상의 기술에 따라 통상의 기술자가 용이하게 실시할 수 있는바 상세한 설명은 생략한다.
이후, 자성 비드를 상기 내벽세포에 특이적 항체를 코팅한다. 이때 자성 비드는 자기장에 반응하는 입자 또는 비드를 의미하는 것으로서, 상자성(paramagmetic)물질, 초상자성(superparemagnzetic)물질 또는 강자성(ferromagnetic) 물질을 포함하는 것일 수 있으나, 바람직하게는 영구자석 형성을 위하여 강자성 물질을 포함하는 것일 수 있다.
본 발명의 일 구현예에 있어서, 상기 자성 비드는 분산력 향상을 위하여 구연산(citric acid) 또는 올레산(oleic acid) 등의 저분자 물질, 머캅토숙신산 또는 하이드록시카복실산과 같은 이관능성 카르복실산 및 이의 유도체, 폴리에틸렌글리콜(polyethylene glycol), 폴리비닐피롤리돈(polyvinyl pyrrolidone), 폴리에틸렌이민(polyethyleneimine), 폴리메트아크릴레이트(polymethacrylate) 또는 폴리비닐알코올(polyvinyl alcochol) 등의 합성 고분자 물질 또는 다당류(polysaccharide) 등의 천연 고분자 물질을 도핑할 수 있다. 바람직하게는 생체 내 사용을 위하여 생체친화적인 천연 고분자 물질을 도핑하는 것이 좋으나, 생체친화성을 가진 물질이라면 이에 반드시 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 바람직한 일 구현예로서, 상기 자성 비드는 덱스트란, 카르복시메틸 덱스트란, 셀룰로오스, 키틴, 알지네이트, 전분 및 아가로스로 이루어지는 군에서 선택되는 어느 하나 이상의 코팅층이 표면에 형성된 자성 비드일 수 있다. 또한 항체와의 결합을 위하여 스테파린, 프로틴 A, 프로틴 G, 프로틴 A/G 또는 이들의 혼입 작용기가 결합된 구조일 수 있다.
프로틴 G는 C군 또는 G군 스트렙토 코커스 박테리아(Streptococci.)로부터 분리된 세포벽 단백질로서, 대부분의 면역글로불린의 Fc부분에 큰 결합력을 가지는 면역글로불린 결합 단백질이며, 프로틴 A는 황색포도상구균(Staphylococcus aureus)로부터 분리된 세포벽 단백질로서, 대부분의 포유류에서 발현되는 면역글로불린과 결합할 수 있다. 상기 프로틴 G 또는 프로틴 A를 이용하여 항체 코팅시 자성 비드에 배향성을 부여할 수 있다.
상술한 방법에 따라 자성 비드를 항체로 코팅한 후, 몰드에 세포의 일부가 노출되도록 고정시키는 단계를 수행한다. 상기 몰드는 실리콘 재질의 통상적인 몰드일 수 있으나, 이에 특별히 제한되는 것은 아니다.
구체적으로 예를 들면, 세포가 절반 정도 잠기도록 몰드에 채우고, 상기 몰드에 약한 자기장을 인가한 상태에서 항체가 코팅된 자성 비드를 몰드 표면에 뿌려, 세포의 표면에 처리될 수 있도록 한다. 이때 자기장은 자성 비드의 배열을 위한 정도의 세기면 족하고, 구체적으로 5 내지 10 가우스일 수 있다. 자성 비드는 코팅된 항체를 통해 세포 표면의 항원과 항원-항체 결합을 이룸으로써 자성 물질이 세포 표면에 부착된, 자성 세포가 수득되는 것이다. 자성 물질은 처음에는 세포끼리 엉겨붙는 문제를 방지하기 위해 자성을 띠지 않는 상자성 상태를 유지하다가, 신체 내 주입 후 일정 이상의 자기장에 노출시켜 영구자석인 강자성 상태로 변형시킨다. 상기 자기장은 자성 물질이 자화되기 위한 정도의 크기이면 충분하며, 구체적으로 70 가우스 이상인 것이 바람직할 수 있다.
상기 자성 비드의 평균 입경은 50 내지 1000 nm일 수 있다. 바람직하게는 100 내지 700 nm, 보다 바람직하게는 300 내지 600 nm일 수 있다.
또한 본 발명은 상술한 자성 세포 및 자기장 인가 장치를 포함하는 유동관 형상 제어 시스템을 제공한다.
상기 자성 세포가 생체 내에 주입되어 유동관 내벽에 방출되어 척력 또는 인력을 나타냄으로써 유동관의 확장 또는 축소가 일어나 유동관의 형상을 제어한다. 이때 자기장 인가 장치는 자성 세포를 보다 정확한 병변 부위로의 이동을 가능하게 할뿐만 아니라, 교류 자기장으로 인한 온열 치료효과를 제공할 수 있다. 자기장 인가에 따른 온열 효과는 인체에 무해한 자기장을 사용하여 치료가 수행되므로 온열 치료시 화상 염려 또는 정상 조직의 파괴가 최소화될 수 있다는 장점이 있다.
또한, 본 발명의 일 구현예에 있어서. 상기 유동관 형상 제어 시스템은 근적외선 조사 장치를 더 포함할 수 있다. 상기 근적외선 조사 장치는 유동관 협착증에 있어서, 국소적 광열 치료효과를 유도함으로써, 교류 자기장 인가에 따른 온열 치료효과에 더해 상승된 치료효과를 제공할 수 있으며, 유동관의 형상 제어를 보다 용이하게 수행하도록 하는 점에서 바람직할 수 있다.
본 발명의 바람직한 일 구현예에 있어서, 상기 유동관 형상 제어 시스템은 빛 간섭 단층 촬영(optical coherence tomography, OCT) 장치를 더 포함하여, 자기장 인가 장치를 통한 자기장 인가 후, 유동관에 결합된 자성 세포의 이미지 정보를 실시간 관측하여 유동관 형상 제어를 위한 피드백 정보를 제공할 수 있다.
구체적으로 생체에 주입된 자성 세포가 자기장 인가 장치를 통해 강자성이 부여되어 유동관 내벽에 부착됨에 따라, 자성 세포가 부착된 조직 정보 및 이후 유동관의 형상 변화를 빛 간섭 단층 촬영 장치를 통한 3차원 이미지로부터 확인할 수 있다. 이때 빛의 파장은 900 내지 1300 nm의 범위일 수 있다.
바람직하게는 상기 빛 간섭 단층 촬영 장치는 근적외선 조사 장치와 연결되며, 근적외선을 조직에 조사하여 조직으로부터 반사되어 돌아오는 빛으로부터 영상 정보를 분석할 수 있다. 이에 따라 유동관에 주입된 본 발명에 따른 자성 세포의 유동관 형상 제어의 성패를 비침습적인 방법을 통해 실시간으로 확인 가능하다. 이에 따라 유동관 형상 제어를 위한 피드백이 용이하게 이루어질 수 있다.
아울러 본 발명은 상술한 자성 세포를 이용한 인공지능 유동관 형상 제어계획 수립 시스템(100)을 제공한다. 구체적으로 유동관 질환을 가진 기존 환자들의 신상정보, 의료영상정보 및 유동관 형상 정보를 포함하는 데이터베이스부(110); 유동관 질환의 환자 생체 정보, 의료영상정보 및 유동관 형상 인자의 입력을 수신하고, 소정의 결과물을 출력하는 인터페이스부(120); 상기 데이터베이스부(110) 및 인터페이스부(120)로부터 수신한 정보를 인공지능 기법으로 분석하여 상기 환자에 대한 상술한 기술적 사상에 따른 자성 세포의 주입 후의 상황을 예측하는 시뮬레이션부(130); 및 상기 시뮬레이션부의 결과에 따라 상기 자성 세포의 주입 방법 및 주입 위치를 결정하고, 주입량을 산출하는 제어계획 수립부(140);를 포함할 수 있다.
환자들의 신상정보는 나이, 성별, 기저질환 보유 여부 등의 정보일 수 있으며, 의료영상정보는 구체적으로 CT(computed tomography), MRI(magnetic resonance imaging), PET(positron emission tomography), CR(computed radiography) 등과 같은 의료영상장치를 통해 생체를 촬영하여 획득한 영상 자료일 수 있다. 유동관 형상 인자는 상기 의료영상정보로부터 확인된 유동관의 구조 또는 형상에 관한 정보일 수 있고, 이후 유동관 형상 제어를 위한 주입 방식, 주입 위치, 및 주입량을 결정하기 위하여 필요한 정보일 수 있다. 또한, 환자의 생체 정보는 혈압, 심박동수 등 환자의 간단한 생리적 데이터일 수 있다.
구체적으로 시뮬레이션부(130)는 격자볼츠만법(Lattice Boltzman method: LBM)의 기본 전산유체 해석 수식을 통해 유동관 시뮬레이션을 수행할 수 있다. 실제 생체 환경에 최대한 근접하기 위하여 각 유동관 특성에 맞는 심박 기반의 유량, 혈류 저항값, 유체의 점성도, 유동관의 탄성 등의 조건을 시뮬레이션에 포함시키고, 자력에 따른 유동관 형상의 변화의 상관관계에 대한 수식을 포함한다. 이를 통해 자성 세포 주입 후의 상황을 가정한 시뮬레이션 수행으로부터 그 결과는 제어계획 수립부(140)에서 반영하여 본 발명에 따른 자성 세포 주입에 최적화된 계획수립이 가능하다.
본 발명은 기존 환자들의 임상데이터를 기반으로 하여 인공지능 딥러닝 알고리즘에 따라 환자 유동관 형상의 제어를 예측가능한 장점이 있다.
상기 유동관 질환은 경동맥 협착증, 뇌동맥류, 확장성 심근병, 복부 동맥류, 장골 동맥류, 하지정맥류, 요도 협착, 전립선 비대증, 관상동맥 협착, 천식, 폐쇄성 수면 무호흡증 및 만성 폐쇄성 폐질환으로 이루어지는 군에서 선택되는 어느 하나 이상일 수 있다.
상기 시뮬레이션부의 결과에 따라 경증 또는 급성 질환의 경우는 빠른 자성 세포의 확산을 위하여 환부에 액상 주사 형태로 직접 주사하는 방식으로 자성 세포를 주입할 수 있다. 중증 또는 만성 질환의 경우는 연성 발포체에 자성 세포를 삽입하여 유동관 내 이식하는 방식으로 자성 세포를 주입할 수 있다.
구체적으로 환부에 직접 주사하는 방식은 부유액에 자성 세포를 혼합하여 혈관 또는 기도 안쪽 등 유동관에 직접 액상을 주사하는 것이다. 상기 부유액은 생분해성의 PDMS, 히알루론산, 콜라겐, 키틴, 키토산, 헤파린 또는 이들의 조합일 수 있다. 부유액의 점도를 조절하여 자성 세포를 포함한 주사액의 확산 속도 및 주입된 자성 세포의 유지 시간 제어가 가능하다. 또한 이때, 부유액에 혼합된 자성 세포의 양을 조절함으로써 자력 제어가 가능하다.
부유액 주입시 자기장을 걸어 주입된 세포들의 자력 방향 제어를 통제할 수 있다. 구체적으로 예를 들면, 자력의 방향이 결정되지 않은 상자성 상태의 세포를 주입한 후, 데이터 분석을 통해 예측된 특정 자기장을 걸어 원하는 방향의 자력을 지닌 강자성 상태의 세포로 변환시킨다. 각각의 세포가 주입된 위치마다 자기장 방향과 강도를 조절하여, 자성 세포 간 인력 또는 척력을 정밀하게 제어할 수 있다.
또한 본 발명은 복수의 상자성 자성 세포를 포함하며, 상기 자성 세포는 환상(環狀)의 강자성 세포 군집체를 형성하고, 상기 강자성 세포 군집체는 신축성 관 내벽에 부착되어 자기장 인가에 따라 상기 신축성 관의 직경을 확장 또는 수축시키는 것을 특징으로 하는, 강자성 세포 군집체를 제공한다.
본 발명에 있어서, '상자성 자성 세포'는 자성 물질을 포함하는 자성 세포로서, 자기장 인가가 이루어지기 전에는 자성을 띠지 않는 성질을 가진 자성 세포를 의미할 수 있다.
본 발명에 있어서, '신축성 관'은 생체 내 혈액, 공기, 음식물, 노폐물 등의 흐름이 이루어지며, 탄력성이 구비되어 관 직경의 변화가 용이한 관을 의미한다. 바람직하게는 인간을 제외한 동물의 혈관, 기도, 식도 또는 요도일 수 있으나, 상술한 바와 같이, 액체 및 기체의 흐름이 이루어질 수 있는 생체 관이라면 특별히 이에 제한되는 것은 아니다.
상기 강자성 세포 군집체는 영구자석과 같이 최초 자화 시를 제외하고, 외부의 자기장 인가 없이 자성을 나타내며, 필요에 따라 상자성 자성 세포에 인가시키는 자기장의 세기 또는 주입 방식에 따라 생체 내 잔류 시간을 짧게 또는 길게 조절할 수 있다. 구체적으로 예를 들어, 액상 주사 형태로 주입한 경우 상대적으로 잔류 시간이 짧으며, 액상을 연성 발포체에 흡수시킨 후, 발포체를 생체 내 삽입한 방식에 의한 경우 장시간 생체에 잔류할 수 있다.
상기 유동관 내벽세포에 자성을 부여하기 위한 방법으로서, 본 발명에 따르면 항원항체반응을 이용한 면역 표지법 또는 직접 도입법이 가능하다. 하기 실시예를 통해 자성을 부여하기 위한 면역 표지법을 보다 자세히 설명한다.
이하, 실시예를 통해 본 발명에 따른 유동관 형상 제어용 자성 세포에 대하여 더욱 상세히 설명한다. 다만 하기 실시예는 본 발명을 상세히 설명하기 위한 하나의 참조일 뿐 본 발명이 이에 한정되는 것은 아니며, 여러 형태로 구현될 수 있다.
[제조예 1]
자가세포의 역분화를 통한 유동관 내벽세포 제조
사용자의 첫 소변 샘플 10 cc를 채취하여 4℃에서 5분간 1500 rpm으로 원심분리하고, 상층액을 제거한 후, 침전물로부터 신장 상피세포를 채집하였다.
플레이트에 10% 정제된 소혈청(FBS), 100 U/㎖ 페니실린, 100 ug/㎖ 스트렙토마이신이 보충된 DMEM 배지를 가하고, 분리된 신장 상피세포를 1×104 ~ 1×105 cells/㎖로 접종하였다. 이어서 레트로바이러스를 1 MOI 가한 후, 37℃, 5% CO2 조건에서 배양하였다. 3일마다 한 번씩, 3차례 상기 과정을 반복하였다. 12일째에 bFGF가 포함된 인간 배아줄기세포 배양배지, 100 U/㎖ 페니실린, 100 ug/㎖ 스트렙토마이신 및 4 ng/㎖ bFGF가 보충된 DMEM-12 배지로 교체하여 배양하여, 5일 후 iPS 세포 콜로니를 수득하였다. 1×107 cells iPS 세포 콜로니를 배양, 분화시켜 흉부 대동맥 내벽세포를 제조하였다.
[실시예 1]
면역 반응 기반의 면역 표지법에 의한 자성 세포 제조
덱스트란이 표면에 코팅된 자성을 가진 500 nm 크기의 비드 10 mg을 2 ㎖ 튜브에 넣고, pH 5.5의 인산완충용액을 넣어 혼합하였다. 이후 자석 분리기에 잠시 놓아 자성 비드를 모은 후 상등액을 제거하고, 침전된 자성 비드를 세척하였다. 남아 있는 자성 비드에 탈염 정제된 200 ㎍/㎖의 Anti-mouse IgG를 1 ㎖씩 넣으면서 혼합하고, 4℃에서 15시간동안 교반하였다. 이후 anti-IgG가 결합된 자성 비드를 자석 분리기로 분리하고, 0.05 M Tris-HCl 용액으로 3회 세척한 후, 0.1 % BSA가 포함된 PBS 완충용액 1 ㎖에 분산시켜 항체가 코팅된 자성 비드를 제조하였다. 실리콘 몰드에 상기 제조예 1에 따라 제조된 흉부 대동맥 내벽세포를 절반만 잠기도록 고정시킨 후, 약 40 μWb의 자기장을 걸고 상기 항체가 코팅된 자성 비드를 몰드 표면에 뿌려 유동관 내벽세포의 항원과 상기 자성 비드에 코팅된 항체가 결합하도록 함으로써 세포 표면에 자성 물질이 부착된 자성 세포를 제조하였다.
[실험예 1]
유동관 형상 제어용 시스템의 구동에 따른 유동관 형상 제어효과
혈관 협착을 가진 흉부 대동맥 모델(T-S-N 005, 제네바, Elastrat)을 준비하였다. 상기 혈관 모델은 기본 직경 2 mm 및 협착 부위의 직경 1 mm로 디자인되었으며, 실시예 1에 따라 제조된 자성 세포를 PDMS 용액에 1×107 cells/㎖의 농도로 혼합하여 대동맥 모델의 협착된 내벽 상하부에 10 ㎖를 주입하였다. 제어유닛(CardioFlow 5000 MR, Shelley Medical Imaging Technologies)를 통해 심박 기반의 유량, 혈류 저항값 및 유량 파형을 제어하였고, 자기장 인가장치를 이용하여 80 가우스 자기장을 가하여, 주입된 자성 세포를 강자성 상태로 전환시키고, 주입된 자성 세포간 척력을 유발하였다. 이에 따라 협착된 혈관의 직경이 1.6 mm로 확장된 결과를 확인하였다.
이상을 통해 본 발명의 바람직한 실시예에 대하여 설명하였지만, 본 발명은 이에 한정되는 것은 아니고, 청구범위와 발명의 설명 및 첨부한 도면의 범위 안에서 여러 가지로 변형하여 실시하는 것이 가능하며, 이 또한 본 발명의 범위에 속하는 것은 당연하다.
100: 자성 세포를 이용한 인공지능 유동관 형상 제어계획 수립 시스템
110: 데이터베이스부
120: 인터페이스부
130: 시뮬레이션부
140: 제어계획 수립부

Claims (18)

  1. 세포에 자성 물질이 포함된 유동관 형상 제어용 자성 세포로서, 상기 유동관은 혈관인 유동관 형상 제어용 자성 세포.
  2. 제 1항에 있어서,
    상기 세포는 혈관 내벽세포인, 유동관 형상 제어용 자성 세포.
  3. 제 1항에 있어서,
    상기 자성 물질은 영구자석인, 유동관 형상 제어용 자성 세포.
  4. 제 1항에 있어서,
    상기 자성 물질은 세포 표면에 결합된, 유동관 형상 제어용 자성 세포.
  5. 제 1항에 있어서,
    상기 자성 물질은 세포 내부에 위치한, 유동관 형상 제어용 자성 세포.
  6. 제 1항에 있어서,
    상기 형상 제어는 자성 세포간 척력 또는 인력을 이용하여 유동관을 확장 또는 축소하는 것인, 유동관 형상 제어용 자성 세포.
  7. 삭제
  8. 유동관 내벽세포를 준비하는 단계;
    자성 비드에 상기 내벽세포 특이적 항체를 코팅하는 단계;
    몰드에 상기 내벽세포의 일부가 노출되도록 고정시키는 단계;
    상기 몰드에 자기장을 인가한 상태에서 상기 항체가 코팅된 자성 비드를 내벽세포의 표면에 처리하는 단계; 및
    상기 내벽세포 및 항체가 코팅된 자성 비드가 결합하는 단계;를 포함하고, 상기 유동관은 혈관인, 유동관 형상 제어용 자성 세포 제조방법.
  9. 제 8항에 있어서,
    상기 유동관 내벽세포를 준비하는 단계는 사용자로부터 채취된 세포를 유도만능줄기세포로 역분화시키는 단계 및 상기 유도만능줄기세포를 유동관 내벽세포로 분화시키는 단계를 포함하는 것인, 유동관 형상 제어용 자성 세포 제조방법.
  10. 제 8항에 있어서,
    상기 자성 비드의 평균 입경은 50 내지 1000 nm인, 유동관 형상 제어용 자성 세포 제조방법.
  11. 제 1항에 따른 자성 세포 및 자기장 인가 장치를 포함하는 유동관 형상 제어시스템.
  12. 제 11항에 있어서,
    빛 간섭 단층 촬영(optical coherence tomography, OCT) 장치를 더 포함하여, 자기장 인가 장치를 통한 자기장 인가 후, 유동관에 결합된 자성 세포의 이미지 정보를 실시간 관측하여 유동관 형상 제어를 위한 피드백 정보를 제공하는, 유동관 형상 제어 시스템.
  13. 제 11항에 있어서,
    근적외선 조사 장치를 더 포함하는, 유동관 형상 제어 시스템.
  14. 삭제
  15. 삭제
  16. 삭제
  17. 삭제
  18. 제 1항에 따른 복수의 상자성 자성 세포를 포함하며, 상기 자성 세포는 환상(環狀)의 강자성 세포 군집체를 형성하고, 상기 강자성 세포 군집체는 신축성 혈관 내벽에 부착되어 자기장 인가에 따라 상기 신축성 혈관의 직경을 확장 또는 수축시키는 것을 특징으로 하는, 강자성 세포 군집체.
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