KR102224048B1 - Snp를 이용한 정신질환 관련 유전체 분석 시스템 및 장치 - Google Patents

Snp를 이용한 정신질환 관련 유전체 분석 시스템 및 장치 Download PDF

Info

Publication number
KR102224048B1
KR102224048B1 KR1020190046511A KR20190046511A KR102224048B1 KR 102224048 B1 KR102224048 B1 KR 102224048B1 KR 1020190046511 A KR1020190046511 A KR 1020190046511A KR 20190046511 A KR20190046511 A KR 20190046511A KR 102224048 B1 KR102224048 B1 KR 102224048B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
risk
disease
genotype
relative risk
predicting
Prior art date
Application number
KR1020190046511A
Other languages
English (en)
Other versions
KR20200123546A (ko
Inventor
신동직
남지호
Original Assignee
(주)메디젠휴먼케어
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by (주)메디젠휴먼케어 filed Critical (주)메디젠휴먼케어
Priority to KR1020190046511A priority Critical patent/KR102224048B1/ko
Priority to PCT/KR2020/005196 priority patent/WO2020218786A1/ko
Publication of KR20200123546A publication Critical patent/KR20200123546A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR102224048B1 publication Critical patent/KR102224048B1/ko

Links

Images

Classifications

    • G—PHYSICS
    • G16—INFORMATION AND COMMUNICATION TECHNOLOGY [ICT] SPECIALLY ADAPTED FOR SPECIFIC APPLICATION FIELDS
    • G16B—BIOINFORMATICS, i.e. INFORMATION AND COMMUNICATION TECHNOLOGY [ICT] SPECIALLY ADAPTED FOR GENETIC OR PROTEIN-RELATED DATA PROCESSING IN COMPUTATIONAL MOLECULAR BIOLOGY
    • G16B20/00—ICT specially adapted for functional genomics or proteomics, e.g. genotype-phenotype associations
    • G16B20/20—Allele or variant detection, e.g. single nucleotide polymorphism [SNP] detection
    • G—PHYSICS
    • G16—INFORMATION AND COMMUNICATION TECHNOLOGY [ICT] SPECIALLY ADAPTED FOR SPECIFIC APPLICATION FIELDS
    • G16B—BIOINFORMATICS, i.e. INFORMATION AND COMMUNICATION TECHNOLOGY [ICT] SPECIALLY ADAPTED FOR GENETIC OR PROTEIN-RELATED DATA PROCESSING IN COMPUTATIONAL MOLECULAR BIOLOGY
    • G16B20/00—ICT specially adapted for functional genomics or proteomics, e.g. genotype-phenotype associations
    • G16B20/30—Detection of binding sites or motifs
    • G—PHYSICS
    • G16—INFORMATION AND COMMUNICATION TECHNOLOGY [ICT] SPECIALLY ADAPTED FOR SPECIFIC APPLICATION FIELDS
    • G16B—BIOINFORMATICS, i.e. INFORMATION AND COMMUNICATION TECHNOLOGY [ICT] SPECIALLY ADAPTED FOR GENETIC OR PROTEIN-RELATED DATA PROCESSING IN COMPUTATIONAL MOLECULAR BIOLOGY
    • G16B25/00—ICT specially adapted for hybridisation; ICT specially adapted for gene or protein expression
    • G16B25/10—Gene or protein expression profiling; Expression-ratio estimation or normalisation

Abstract

정신질환이란 사람의 사고·감정·행동 등에 영향을 미치는 병적인 정신상태를 의미하는 것으로, 주의력결핍 과다행동장애(ADHD), 공황장애, 기면증, 양극성 장애, 우울증, 정신분열 등이 대표적이다. 정신질환은 현대 의학에서도 그 발명 원인과 메커니즘이 가장 규명되지 않은 영역으로서, 개인의 SNP 분석으로 정신질환 발명 가능성을 미리 예측할 수 있을 것으로 기대된다.
따라서 본 발명은 SNP를 이용한 정신질환 관련 유전체 분석 시스템 및 장치에 관한 것으로, 본 발명에 따른 시스템은 종래의 알고리즘으로부터 이상치를 처리하기 위한 기준값 보정 단계가 추가되도록 개선된 알고리즘으로 수행되므로, 보다 정확한 높은 질병 예측 결과를 제공하는 효과가 있다.

Description

SNP를 이용한 정신질환 관련 유전체 분석 시스템 및 장치{A system and apparatus for mental illness-related genomic analysis using SNP}
본 발명은 SNP를 이용한 정신질환 관련 유전체 분석 시스템 및 장치에 관한 것이다.
단일염기 다형성(single nucleotide polymorphism, SNP)이란 염색체의 단일부위에서 여러 가지 DNA 염기들 중의 하나에 나타나는 일반적인 돌연변이로 인간의 게놈(genome)에는 약 3백만 개의 SNP가 존재한다. SNP는 그 빈도가 높고 안정하며 유전체 전체에 분포되어 있고 이에 의하여 개인의 유전적 다양성이 발생한다. 이러한 SNP 차이는 서로 다른 질병에 대한 감수성의 차이를 만들어 낸다. 따라서 최근에는 SNP 정보를 바탕으로, 인간의 질병에 관여하는 적절한 유전자(질환 후보 유전자)들을 선정하고 이들의 변이형을 발굴하고 질환과의 연관성을 통계적으로 확인하는 과정을 포함하는 "질병 예측 유전자 검사 기술"이 개발되고 있다(US2008-0020484, KR1483284 등). 이러한 질병 및 약물반응 예측 유전자 검사 서비스는 특정 유전질환의 고위험 가족 및 친척들에게 시행되는 검사, 치료 및 처방하기 전에 개인적인 특성을 보고 관련 질병 및 약물반응 유전체 내의 변화를 검사해 발병 확률을 예측 및 예후를 목적으로 한다. 따라서 정확한 질병 예측을 위해 "질병-유전정보 연관성 데이터베이스"의 정확성은 매우 중요하다 할 것이다. 그러나 종래의 질병 및 약물반응 예측 유전자 검사 시스템은 의뢰자의 요구 및 의심 질환의 종류에 따른 사전상담, 접수, 개인 유전체 변이형 확인(실험), 예측, 결과보고서와 같은 일련의 과정 및 이와 관련된 정보 수집과 적용에 대한 기술로서 이루어지고 있는데, 광범위하게 발표되고 있는 데이터의 정확한 인식과 향후 의뢰자에게 전달하는 객관적이고 구체적인 보고서에 대한 논의가 미흡한 사항으로 인해 신뢰성 문제가 발생되고 있는 실정이다.
한편, 정신질환이란 사람의 사고·감정·행동 등에 영향을 미치는 병적인 정신상태를 의미하는 것으로, 주의력결핍 과다행동장애(ADHD), 공황장애, 기면증, 양극성 장애, 우울증, 정신분열 등이 대표적이다. 정신질환은 현대 의학에서도 그 발명 원인과 메커니즘이 가장 규명되지 않은 영역으로서, 개인의 SNP 분석으로 정신질환 발명 가능성을 미리 예측할 수 있을 것으로 기대된다.
따라서 본 발명은 SNP를 이용한 정신질환 관련 유전체 분석 시스템 및 장치에 관한 것으로, 본 발명에 따른 시스템은 개선된 알고리즘으로서 정확도 높은 질병 예측 결과를 제공할 것으로 기대된다.
본 발명은 상기와 같은 종래의 기술상의 문제점을 해결하기 위해 안출된 것으로, SNP를 이용한 정신질환 관련 유전체 분석 시스템 및 장치에 관한 것이다.
그러나 본 발명이 이루고자 하는 기술적 과제는 이상에서 언급한 과제에 제한되지 않으며, 언급되지 않은 또 다른 과제들은 아래의 기재로부터 당 업계에서 통상의 지식을 가진 자에게 명확하게 이해될 수 있을 것이다.
이하, 본원에 기재된 다양한 구체예가 도면을 참조로 기재된다. 하기 설명에서, 본 발명의 완전한 이해를 위해서, 다양한 특이적 상세사항, 예컨대, 특이적 형태, 조성물 및 공정 등이 기재되어 있다. 그러나, 특정의 구체예는 이들 특이적 상세 사항 중 하나 이상 없이, 또는 다른 공지된 방법 및 형태와 함께 실행될 수 있다. 다른 예에서, 공지된 공정 및 제조 기술은 본 발명을 불필요하게 모호하게 하지 않게 하기 위해서, 특정의 상세사항으로 기재되지 않는다. "한 가지 구체예" 또는 "구체예"에 대한 본 명세서 전체를 통한 참조는 구체예와 결부되어 기재된 특별한 특징, 형태, 조성 또는 특성이 본 발명의 하나 이상의 구체예에 포함됨을 의미한다. 따라서, 본 명세서 전체에 걸친 다양한 위치에서 표현된 "한 가지 구체예에서" 또는 "구체예"의 상황은 반드시 본 발명의 동일한 구체예를 나타내지는 않는다. 추가로, 특별한 특징, 형태, 조성, 또는 특성은 하나 이상의 구체예에서 어떠한 적합한 방법으로 조합될 수 있다.
명세서에서 특별한 정의가 없으면 본 명세서에 사용된 모든 과학적 및 기술적인 용어는 본 발명이 속하는 기술분야에서 당업자에 의하여 통상적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 가진다.
본 발명의 일 구체예에서 "유전정보(genetic information)이란, DNA의 염기배열로서 부호화되는 모든 정보를 총칭하는 광의의 개념으로서, 본 발명에 있어서 "유전정보"란 개체의 염기 다형성 정보를 포함한다.
본 발명의 일 구체예에서 "단일염기 다형성(single nucleotide polymorphism, SNP)"이란, 염색체의 단일부위에서 여러 가지 DNA 염기들 중의 하나에 나타나는 일반적인 돌연변이로 인간의 게놈(genome)에는 약 3백만 개의 SNP가 존재하여 약 500 ~1,000염기당 1개꼴로 나타나며 그 중 약 20만개가 단백질을 만드는 유전자에 존재하는 cSNP일 것으로 추정된다. SNP는 그 빈도가 높고 안정하며 유전체 전체에 분포되어 있고 이에 의하여 개인의 유전적 다양성이 발생한다. 즉 DNA사슬의 특정부위에 어떤 사람은 아데닌(adenine; A)을 가지고 있는 반면 어떤 사람은 시토신(cytosine; C)을 가지고 있는 것이다. 이런 미세한 차이(SNP)에 의하여 각 유전자의 기능이 달라질 수 있고 이런 것들이 상호 작용하여 서로 다른 모양의 사람을 만들고 서로 다른 질병에 대한 감수성의 차이를 만들어 낸다. 즉 간염에 걸리는 사람과 걸리지 않는 사람간의 유전적 차이를 찾아낼 수 있다면 어떤 이유에서 간염에 대한 감수성이 달라지는지의 기능을 알아낼 수 있게 된다. 그렇게 된다면 이를 이용하여 간염의 예방이나 치료에 사용되는 약품을 개발할 수 있을 것이라는 것이 인간유전체 연구의 궁극적인 목적인 것이다. 이에 세계적인 거대 제약회사들과 게놈 연구기관들은 앞으로 SNP가 신약개발의 원천적인 정보를 제공할 수 있다고 판단하고 단일염기다형성 컨소시엄(The SNP consortium; TSC)을 형성하여 공동으로 인류의 영원한 이상이었던 무병장수의 꿈을 앞당기려 SNP 연구에 집중하고 있다. 그러나 수많은 SNP가 개발되어 있다고 하더라도 SNP 자체만으로는 아무런 의미가 없다. 즉 SNP를 비교 분석할 대상이 없다면 이는 무용지물인 것이다. 따라서 국내의 제약회사나 연구기관들은 그들이 많이 가지고 있는 심장병, 치매, 에이즈(AIDS) 등등의 질병에 대한 비교 대상(환자의 DNA와 임상자료)을 확보하고 어떤 SNP가 어떤 질병과 연관되어 있는지에 대한 데이터베이스를 구축하기 위한 노력을 기울이고 있다.
본 발명의 일 구체예에서 “질병 및 약물반응 관련 데이터베이스"란, 질병-SNP 연관성 결과를 비교하여 특정 질병의 위험도를 측정하기 위한 데이터풀(Data pool)을 의미하며, 특정 SNP와 연관된 특정 질병의 증상, 처방 약물의 종류, 처방 약물의 농도, 약물 처방의 빈도, 약물 처방의 기간, 및 부작용에 관한 정보를 포함한다. 본 발명에서의 "질병 및 약물반응 관련 데이터베이스"는 국내외 식약청, 의료기관, 및 건강검진센터로부터 제공받은 질병 및 약물 정보를 데이터풀에 포함시킬 수 있고, 특정 개체의 나이 및 성별 정보와 배우자, 자식, 부모, 사촌 등에 대한 병력 가계도 정보를 포함시킬 수 있다.
본 발명의 일 구체예에서 “연구 데이터베이스"란, 질병-SNP 연관성 결과를 비교하여 특정 질병의 위험도를 측정하기 위한 데이터풀을 의미하며, 이에 한정하는 것은 아니나, 연구 자료는 임상 또는 학술 논문일 수 있다. 데이터풀(Data pool) 내의 자료가 논문으로부터 도출된 자료일 경우에, 데이터풀은 논문의 논문고유번호(PMID), 연구대상, 연구방법, 연구기간, 연구결과, 저널정보 및 연구의 반복성 정보를 포함시킬 수 있고, 연구에 대상이 되는 개체의 나이, 및 성별 정보와 배우자, 자식, 부모, 사촌 등에 대한 병력 가계도 정보를 포함시킬 수 있다.
본 발명의 일 구체예에서 "유전자 데이터베이스"란, 질병-SNP 연관성 결과를 비교하여 특정 질병의 위험도를 측정하기 위한 데이터풀(Data pool)을 의미하며, 특정 질병과 연관된 특정 SNP의 염색체 번호, 유전자위, 및 대립형질 정보를 포함하는 유전자 정보를 데이터풀에 포함시킬 수 있다. 특히, 유전자 데이터베이스 내의 저장된 자료에는 분석의 대상이 되는 개체의 인종 정보가 중요한 요소로 작용할 수 있으나, 이에 한정하는 것은 아니다.
본 발명의 일 구체예에서, "오즈비(odds ratio)"란, 상대 위험도의 추정치라 불리는 지표로 환자-대조군 연구(case-control study)에서 추정하는 값이다. 상대위험도(relative risk)는 코호트 연구(Cohort study)에서 추정하는 값으로 위험 인자가 있는 경우 어떤 사건 발생 확률이 위험 인자가 없는 경우의 사건 발생할 확률의 비로 정의된다. 코호트 연구의 경우 위험인자를 미리 설정하고 시간의 흐름에 따라 사건의 발생 유무를 관찰하기 때문에 위험인자에 따른 사건 유무의 연관성을 나타내는 상대위험도를 신뢰할 수 있지만, 본 발명의 기술 분야인 환자-대조군 연구의 경우 사건 발생 여부에 따라 집단을 구성한 뒤 위험인자의 여부를 분류하기 때문에 상대 위험도는 의미가 없어 그 추정치인 오즈비를 사용한다.
본 발명의 일 구체예에서 "알고리즘"이란, 주어진 문제를 해결하기 위해 컴퓨터 프로그래밍이 수행해야 할 과정들을 나타낸 것이다. 일정한 순서에 따라 기계적으로 처리하면 반드시 목적한 결과를 얻을 수 있을 때 그 일정한 순서를 목적에 대한 알고리즘이라고 한다. 일반적으로 알고리즘을 알고 있는 것은 컴퓨터의 프로그램으로 변환하여 처리할 수 있다. 본 명세서에 있어서 알고리즘은 특정 개체의 유전정보를 질병 및 약물반응 관련 데이터베이스, 연구 데이터베이스, 및 유전자 데이터베이스에 저장된 정보들과 대조하여 특정 질병이 발생할 확률(위험도)을 도출하거나, 특정 질병에 감수성이 높은 약물 후보군을 도출하거나, 또는 부작용 위험이 높은 약물 후보군을 도출하는 것이나, 이에 한정하는 것은 아니다.
본 발명의 일 구체예에서 "정신질환"이란, 정신기능에 장애가 온 상태를 총칭하는 것으로, 그 범위에는 넓은 뜻과 좁은 뜻의 정신질환이 있다. 정신보건법에서는 정신병자(중독성 정신병자를 포함)와 정신박약자 및 정신병질자를 정신장애자로 하고 비정신병성 정신장애는 포함되지 않고 있다. 이에 대해서 WHO(세계보건기구)의 국제질병분류에서는 (1) 정신병, (2) 신경병, 및 (3) 그 밖의 인격장애로 크게 나뉘어지고 (1)의 정신병은 기질정신병과 그 밖의 정신병으로 세분화된다. 기질정신병에는 노년기정신병 및 초로기정신병, 알코올정신병, 약물정신병, 일과성기질정신병, 및 그 밖의 기질정신병이 있으며, 그 밖의 정신병에는 조현병(정신분열병), 조울병망상상태, 그 밖의 비기질정신병, 및 소아기정신병이 포함된다. 또 여기에는 신경증, 인격장애, 성적장애, 알코올 의존증, 약물 의존증, 약물남용, 정신적 제요인에 따른 신체적 병태, 그리고 분류되지 않은 특수증상 또는 증상군, 급성스트레스반응, 부적응반응, 기질장애에 뒤따르는 비정신병성 정신장애, 그 밖에 분류되지 않은 정신적 요인, 정신박약이 포함된다. 넓은 뜻의 정신질환은 틱이나 유뇨증까지 정신질환에 포함하게 되는데, 일반적으로 정신질환은 신체장애와 대비해서 생각되고 진정한 의미와는 거리가 먼 것이다.
그러나 신경정신 분야의 의학적 원인이 완전히 규명되지 않아 그 병적 분류가 아직 정립되지 않았으므로, 이와 같은 것들은 변경되기도 하고, 더욱 세분되고 있다. 또한 좁은 뜻의 정신질환이라도 일과성의 정신병이나 가벼운 정신박약의 경우는 사회적응이 충분히 가능하고, 신경증에서도 중증인 경우 사회적응이 곤란한 경우가 있는 점에서 정신질환의 정의는 신축성이 있어야 할 것이다.
본 발명은 SNP를 이용한 질병 관련 유전체 분석 시스템 및 장치를 제공한다. 보다 구체적으로, 본 발명은 질병 및 약물 반응에 대한 유전자예측을 해 주는데 있어서, 전반적인 질병 및 약물 반응에 대한 원인, 진단, 예방 등에 대한 정보와 유전적 요인으로 이와 관련된 유전자 검색, 검색된 유전자의 SNP명, 위치 등 유전자 세부 정보, 통계적으로 관련 유전자임을 입증하거나 검증하기 위해 연구된 자료 들을 저장한다. 저장된 자료들을 검토하여 유전자의 우선순위와 유전자관련 연구의 우선순위를 대립형질 관련성 연구의 일반적인 특성과 유전자 관련 일반적인 관점으로 재검토하여 통계적인 예측 알고리즘에 적용할 SNP와 관련 값들을 선정한다. 따라서, 각 질병 및 약물 반응에 대해 통계적인 예측 모델이 생성된다.
상기 통계적인 예측 모델 생성은, 관심 질병 및 약물반응에 대한 전반적인 정보를 검색하는 단계, 원인 중 유전적 요인으로 관련 유전자 검색하는 단계, 그리고 유전자 정보를 검색하는 단계로 구성된다.
관심 질병 및 약물반응에 대한 전반적인 정보 검색하는 단계는 해당 질병 및 약물 반응에 대한 정보를 수집하는 단계로, 정의, 원인, 진단, 처치, 예방 및 관리 등을 확인하고 유전적인 요인으로 인해 발병될 수 있는 여부 등을 검토하는 과정이다.
관련 유전자 검색하는 단계는 대립형질 관련성 연구를 검색하는 단계로, 유전자와의 관련성을 입증한 또는 입증하려 했던 연구 모두 포함하여 유전적 요인으로 볼 수 있는지를 실험결과로 확인하는 과정이다. 유전자 정보를 검색하는 단계는 관련 유전자의 인종별 분포현황, 다른 유전자와의 LD관계 등을 확인하는 과정이다.
본 발명은 의뢰자가 의뢰한 질병 및 약물반응에 대해 상기에 선정된 유전자 검사 수행 후 해당 질병 및 약물반응에 따른 통계적인 예측 모델을 수행하여 개인 유전자형과 의뢰한 질병 및 약물반응과의 상관관계를 나타내는 결과값을 산출하는 시스템 및 장치를 제공한다.
보다 자세하게, 본 발명은 질병 및 약물 반응을 정확하게 예측하기 위하여 관련 정보를 수집하고, 관련 SNP에 대한 정보를 데이터베이스화하여 후보 SNP를 선별하고, 이를 이용하여 질병 등에 대한 예후를 정확하게 예측하기 위한 예측알고리즘을 적용하여 각각의 예측모델을 생성한다.
또한 질병 및 약물반응 관련 데이터베이스(본 발명에서의 제 1 데이터베이스)에서는 해당 질의어를 통한 검색 후에 질병과 관계가 있는 유전자와 질병에 대한 정보를 담고 있으며, 더불어, 연구대상에 따른 유병률/발생률, 임상정보와 헬스가이드 정보까지 근거출처를 포함하여 자료를 저장한다.
연구 데이터베이스(본 발명에서의 제 2 데이터베이스)에는 관련 유전자라 입증 또는 입증하려 한 논문의 논문고유번호(PubMed identifier, PMID), 연구대상, 연구방법, 연구기간, 연구결과, 문헌정보 등 자료를 저장한다.
유전자 데이터베이스(본 발명에서의 제 3 데이터베이스)에서는 질병 데이터베이스에서 검색된 유전자를 질의어로 검색 후에, 특정 질병과 연관된 특정 SNP의 특성(trait) 정보, 염색체 번호, 유전자위, 및 대립형질 정보 등 자료를 저장한다.
상기 제 1 내지 제 3의 데이터베이스로부터 도출된 질병-SNP 연관성 결과를 의뢰된 검체의 유전정보와 대조하여 의뢰된 검체를 제공한 개체에게서 특정 질병이 발생할 확률(위험도)을 도출하거나, 특정 질병에 감수성이 높은 약물 후보군을 도출하거나, 또는 부작용 위험이 높은 약물 후보군을 도출한다. 상기 대조에는 추가적으로 의뢰된 검체에 대하여 나이, 및 성별 정보와 배우자, 자식, 부모, 사촌 등에 대한 병력 가계도 정보, 질환관련 소재지와 관련된 환경성 요인 정보, 및/또는 습관 정보, 영양상태 정보, 생활 습관 정보 및 운동 수행 정보를 반영하여 결과를 도출할 수 있다. 이 때, 의뢰된 검체의 유전정보에 특정 질병의 발생과 연관도가 높은 SNP가 2개 이상 있을 경우에 질병 발생 위험도에 가중치를 부여할 수 있고, SNP들간의 상관성에 따라 차등적으로 부여할 수 있으며, 이 때에는 SNP들간의 상관성이 높을수록 높은 수치의 가중치를 부여할 수 있다.
상기에 기술한 의뢰된 검체를 제공한 개체에게서 특정 질병이 발생할 확률(위험도)을 도출하는 알고리즘은 제 1 내지 제 3의 데이터베이스로부터 질병-SNP 연관성 결과를 도출하는 과정에서 연구방법, 연구대상, 연구기간, 연구결과, 문헌정보 등에 정보 선정을 위한 우선순위를 부여할 수 있다. 예를 들어 데이터풀이 제 2 데이터베이스인 경우에, 이에 한정하는 것은 아니나, 우선순위는 연구가 GWAS분석을 수행하고 반복 연구되었는지, 최근에 게재된 논문인지, 문헌은 피인용지수가 높은 것인지, 결과값(위험도, 신뢰구간, p-value 등)은 어떠한지 등이 될 수 있다.
또한 제 1 내지 제 3의 데이터베이스를 통합하여 우선순위를 결정하는 경우에는, 이에 한정하는 것은 아니나, 우선순위는 하기와 같은 수 있다.
1. 대상질환의 유전력(heritability) 확인: 대상 질병에 대한 유전적 요인이 얼마나 작용하는지, 유전력에 따라 연구방법의 선정 및 연관성 연구의 성공 가능성들을 예측하여 연구를 진행하게 됨으로써 대상질환의 유병률/발병률과 함께 같이 조사한다.
2. 연구대상 표현형(형질)의 선별 확인: 환자군을 나누는 기준으로 질병의 발생에 중요한 생화학적 표현형으로 선별하였는지 조사. 이는 질병에 관련된 중간 표현형(intermediate phenotype)이라 하며, 이는 복합적으로 발생하는 질병보다는 특정 유전자와의 연관성이 보다 강하게 나타날 것으로 기대하여 질병보다는 이 표현형으로 연구되었는지를 조사하는데 의미가 있다.
3. 분석에 사용된 연구대상의 수(sample size) 확인: 연구대상의 수는 검정력에 영향을 미치게 된다. 통계적 유의성은 유의수준으로 질환과 실제로 연관이 없는 유전변이형을 통계적 검정을 통해 유의성이 있다라고 판단할 확률(false positive)을 의미하고 이와 반대로 질환과 관련이 있는 유전자를 유의성이 없다고 잘못 판단한 확률(false negative)라 하며 이를 확률 1에서 뺀 값을 검정력(power)라고 한다. 이는 유전모델, 유전자 빈도, 질병에 대한 상대적 위험도, 연구대상의 수에 의해 결정이 되기 때문에 이를 확인하는데 의미가 있다.
4. 연구대상의 인종 확인: 다른 유전적 배경을 지닌 다수의 인종을 포함하는 경우, 인종에 따라 다른 유전형의 빈도가 질환과의 관련성보다는 인종의 차이에 의해 기인될 확률이 매우 높아지므로, 이질적인 인종집단의 연구인지, 동질적인 인종집단의 연구인지 확인하는데 의미가 있다. 만약 이질적인 인종집단인 경우는 집단간의 차이를 고려했는지 여부도 확인해야 한다.
5. 연구대상의 유전체 시료, 임상정보, 표현형 및 환경정보 수집 확인: 시료의 형태와 DNA 추출방법, 유전적 복합성과 표현형적 복합성으로 인해 정확한 임상정보의 수집과 질병의 세부유형 분류가 이루어졌는지, 복합질병이 대부분이므로 다양한 종류의 환경적 요인을 수집하여 분석에 적용하였는지 여부를 확인해야 한다.
6. Genotyping용 후보 유전자 및 후보 SNP 선정 방법 확인: 질병과의 연관성을 본 SNP 선정방법 및 유전자 빈도 등 확인하였는지 여부를 확인하여 통계적 검정력을 확인해야 한다.
7. 반복실험 여부 확인: 유의적인 결과가 나온 경우에 통계적 오류인지 아닌지를 증명하기 위해 반복실험을 해야 한다. 이 연구가 통계적 반복실험 또는 기능적 반복실험을 하여 통계적 유의성이 반복적으로 관측되는지를 조사하였는지 여부를 확인하여야 한다. 우선 연구하고자 하는 염기서열변이가 지난 혹은 현재 연구에서 어떻게 선별되었는지 확인하고 반복실험으로 인해 유의적인 결과를 확인해야 한다.
8. 위 사항들로 추려진 연관성 연구에서의 통계분석 결과를 확인한다. SNP의 유전적 특성을 검정하는 통계적 분석은 유전자형 빈도(allele frequency) 및 유전형 빈도(genotype frequency)의 분포상태를 바탕으로 유의성 검정을 수행하게 되어, SNP에 대한 상대적 위험도(odds ratio)를 추정하게 된다. 유전형에 따라서는 유전 모델에 따라 연관성 분석을 수행하여 가능한 유전 유형을 추정하게 된다. 유전모델은 3가지 형태로 우성모델(dominant model), 열성모델(recessive model) 및 부가모델(additive model)이 있다. 이 모델을 통해 SNP가 특정조건에 대해 환자군과 대조군으로 유의하게 분류하는지에 대한 유의성 및 각 SNP의 유전적 특성의 검증하게 된다. 마찬가지로 상대적 위험도를 추정하게 되고, 추정된 상대적 위험도의 신뢰구간과 해당 p-value를 고려하게 된다. 통계분석결과의 오류점검사항으로 연구디자인 관련해서 다중비교에 의한 오류를 확인했는지를 검증하여야 한다.
9. 마지막으로 연관성 연구의 published된 게재 저널의 피인용지수, 연구발표년도, 같은 연구를 기반으로 반복연구인지 등을 최종 확인한다. 게재 저널의 피인용지수가 높을수록, 연구발표 년도가 최신일수록, 반복연구를 수행할수록 우선순위를 높여준다.
상기 기술한 사항을 모두 고려하여 우선순위를 책정하고, 제 1 내지 제 3 데이터베이스로부터 정보를 산출하는 알고리즘을 설정한다. 이러한 예측 알고리즘을 적용하여 특정 질환 및 약물반응에 대한 예측모델을 생성하게 된다.
이와 같은 우선순위의 기준은 인간의 자의적 판단 또는 지식의 축적에 의하지 않은 객관적인 판단 기준에 의하기 위해 정보의 축적을 바탕으로 검증유무와 해당 질병, 약물, 특성과 관련 유무 등 객관적인 기준으로 사용한다. 이러한 기준으로 선정된 후보 유전자의 정보와 유병률/발병률을 고려하여 대상자의 예후를 예측하게 된다. 예측된 결과에 따라 대상자에게 질병 정보와 예방방법과 같은 헬스가이드를 제 1 내지 제 3 데이터베이스에서 선별하여 제공할 수 있다.
본 발명의 일 구체예에서, (a) 각 유전자의 유전자형별 상대위험도를 추정하는 단계; (b) 각 유전자의 유전자형별 모집단의 상대위험도를 일반화하는 단계; (c) 각 유전자의 상대위험도 점수를 산출하는 단계; (d) 모든 유전자들의 상대위험도 평균치를 산출하는 단계; (e) 대상자의 유전자형에 따른 점수를 산출하는 단계; (f) 대상자의 유전자형에 따른 상대위험도를 산출하는 단계; 및 (g) 이상치를 진단하는 단계를 포함하는 질병 발생 위험도의 예측 방법을 제공하고, 상기 (a) 단계에서의 상대위험도는 “오즈비/((1-유병률)+(유병률*오즈비))”로 계산하는 것을 특징으로 하는 질병 발생 위험도의 예측 방법을 제공하며, 상기 (b) 단계에서의 모집단의 상대위험도는 “상대위험도*해당 유전자형 빈도”로 계산하는 것을 특징으로 하는 질병 발생 위험도의 예측 방법을 제공하며, 상기 (c) 단계에서의 상대위험도 점수는 “각 유전자의 유전자형별 상대위험도 점수의 합”으로 계산하는 것을 특징으로 하는 질병 발생 위험도의 예측 방법을 제공하며, 상기 (d) 단계에서의 상대위험도 평균치는 “각 유전자의 상대위험도 점수들의 곱"으로 계산하는 것을 특징으로 하는 질병 발생 위험도의 예측 방법을 제공하며, 상기 (e) 단계에서의 점수는 “각 유전자의 대상자 유전자형에 따른 상대위험도의 곱"으로 계산하는 것을 특징으로 하는 질병 발생 위험도의 예측 방법을 제공하며, 상기 (f) 단계에서의 상대위험도는 “상기 (e)단계에서의 점수/상기 (d)단계에서의 평균치”로 계산하는 것을 특징으로 하는 질병 발생 위험도의 예측 방법을 제공한다.
또한 상기 (g)단계에서의 이상치 진단은 상대위험도 이상치= Q1-1.5IQR 이거나, 상대위험도 이상치=Q3+1.5IQR 일 때 이상치로 판단하는 것을 특징으로 하는 질병 발생 위험도의 예측 방법을 제공하며, 상기 (g)단계에서 이상치가 있다고 진단되는 경우에, (h) 판정 기준치의 중심을 이동시키는 단계;를 추가로 포함하는 질병 발생 위험도의 예측 방법을 제공하며, 상기 판정 기준치의 중심 이동은 중심을 0.01 내지 0.2 이동시키는 것을 특징으로 하는 질병 발생 위험도의 예측 방법을 제공하며, 상기 판정 기준치의 중심 이동은 중심을 1로부터 0.91로 이동시키는 것을 특징으로 하는 질병 발생 위험도의 예측 방법을 제공한다.
상기의 질병은 정신질환인 것이고, 상기 정신질환은 주의력결핍 과다행동장애(ADHD), 공황장애, 기면증, 양극성 장애, 우울증, 및 정신분열증으로 구성되는 그룹에서 선택되는 어느 하나 이상인 것이 바람직하나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 다른 구체예에서, (a) 의뢰된 검체에서 DNA를 추출하는 추출부; (b) 상기 DNA로부터 유전정보를 수득하는 입력부; (c) 상기 유전정보 중 특정 질병 관련된 SNP의 유전자형 조합에 대하여 상기 질병 발생 위험도의 예측 방법으로 질병 발생 위험도를 산출하는 연산부; 및 (d) 의뢰된 검체의 질병 발생 위험도를 판정하는 판정부를 포함하는 질병 예측 장치를 제공한다.
상기의 질병은 정신질환인 것이고, 상기 정신질환은 주의력결핍 과다행동장애(ADHD), 공황장애, 기면증, 양극성 장애, 우울증, 및 정신분열증으로 구성되는 그룹에서 선택되는 어느 하나 이상인 것이 바람직하나, 이에 제한되는 것은 아니다.
이하 상기 본 발명을 단계별로 상세히 설명한다.
본 발명은 SNP를 이용한 정신질환 관련 유전체 분석 시스템 및 장치에 관한 것으로, 본 발명에 따른 시스템은 종래의 알고리즘으로부터 이상치를 처리하기 위한 기준값 보정 단계가 추가되도록 개선된 알고리즘으로 수행되므로, 보다 정확한 높은 질병 예측 결과를 제공하는 효과가 있다.
도 1은 본 발명의 일 구체예에 따른, 유전자형에 따른 주의력결핍 과다행동장애 발병률 예측 결과를 나타낸 그래프이다.
도 2는 본 발명의 일 구체예에 따른, 유전자형에 따른 공황장애 발병률 예측 결과를 나타낸 그래프이다.
도 3은 본 발명의 일 구체예에 따른, 유전자형에 따른 기면증 발병률 예측 결과를 나타낸 그래프이다.
도 4는 본 발명의 일 구체예에 따른, 유전자형에 따른 양극성 장애 발병률 예측 결과를 나타낸 그래프이다.
도 5는 본 발명의 일 구체예에 따른, 유전자형에 따른 우울증 발병률 예측 결과를 나타낸 그래프이다.
도 6은 본 발명의 일 구체예에 따른, 유전자형에 따른 정신분열증 발병률 예측 결과를 나타낸 그래프이다.
도 7은 본 발명의 일 구체예에 따른, 이상치를 반영한 기준선 보정 전후의 유전자형에 따른 기면증 발병률 예측 결과를 나타낸 그래프이다.
도 8은 본 발명의 일 구체예에 따른, 이상치를 반영한 기준선 보정 전후의 유전자형에 따른 양극성 장애 발병률 예측 결과를 나타낸 그래프이다.
도 9는 본 발명의 일 구체예에 따른, 이상치를 반영한 기준선 보정 전후의 유전자형에 따른 우울증 발병률 예측 결과를 나타낸 그래프이다.
도 10은 본 발명의 일 구체예에 따른, 이상치를 반영한 기준선 보정 전후의 유전자형에 따른 정신분열증 발병률 예측 결과를 나타낸 그래프이다.
이하, 실시예를 통하여 본 발명을 더욱 상세히 설명하고자 한다. 이들 실시예는 오로지 본 발명을 보다 구체적으로 설명하기 위한 것으로서, 본 발명의 요지에 따라 본 발명의 범위가 이들 실시예에 의해 제한되지 않는다는 것은 당업계에서 통상의 지식을 가진 자에게 있어서 자명할 것이다.
명세서 전체에서, 어떤 부분이 어떤 구성요소를 "포함"한다고 할 때, 이는 특별히 반대되는 기재가 없는 한 다른 구성요소를 제외하는 것이 아니라 다른 구성요소를 더 포함할 수 있는 것을 의미한다.
실시예 1. 정신질환 인덱스 모델의 개발
실시예 1-1. 자료수집
먼저, 타겟 질병에 대한 유병률(prevalence), 오즈비(odds ratio), 및 유전형 빈도(genotype frequency)에 대한 자료를 수집한다.
구체적으로, 유병률은 국민건강영양조사, 보건복지부-정신질환실태 역학조사, 중앙치매센터 연차보고서, 건강보험심사평가원 정부공개 3.0 공개데이터, 및/또는 주민등록 영양인구 등 공인된 자료를 근거로 하여 수집하되, 출처를 명시한다. 오즈비는 해당 질병과 관련된 논문으로부터 환자(대조)군 연구, 메타분석, 가족연구, 코호트연구 등의 유형 정보를 수집하며, 상기 논문은 PubMed, Google scholar 등 학술논문을 검색할 수 있는 곳이면 제한하지 않는다. 상기 수집된 자료를 모집단자료, 유의성이 좋은 것 등의 순서에 의해 선정한다. 유전형 빈도는 Hapmap 3, 1000 Genomes project와 같은 공인된 자료를 근거로 하여 수집할 수 있고, 미국 국립생물정보센터 NCBI에서 제공하는 인종별 빈도를 이용하는 것도 가능하다.
실시예 1-2. 정신질환 발병률 산출 모델의 개발
정신질환 분야 질병의 발병률(%)을 하기 1 내지 7 단계의 과정으로 산출한다.
1단계는 각 유전자의 유전자형별 상대위험도(relative risk; RR)를 추정하는 단계이다. 즉, 해당 질병에 위험인자인 유전자마다 유전자형별로 오즈비를 이용하여 상대 위험도를 추정하는 것으로, “상대위험도(relative risk)=오즈비(odds ratio)/((1-유병률(prevalence))+(유병률(prevalence)*오즈비(odds ratio)))”로 계산한다.
2단계는 각 유전자의 유전자형별 상대위험도를 일반화하는 단계이다. 즉, 각 유전자의 유전자형별로 해당 국적, 인종에 맞게 위험도를 일반화하는 과정으로, “유전자형별 상대위험도=상대위험도(relative risk)*해당 유전자형 빈도(genotype frequency)”로 계산한다.
3단계는 각 유전자의 상대위험도 점수(weighted score)를 산출하는 단계로, 각 유전자의 유전자형별 상대위험도 점수의 합으로 계산한다.
4단계는 모든 유전자들의 상대위험도 평균치(weighted average score)를 산출하는 단계로, 각 유전자의 상대위험도 점수들(weighted scores)의 곱으로 계산한다.
5단계는 대상자의 유전자형 조합에 따른 점수를 산출하는 단계로, 각 유전자의 대상자 유전자형별 상대위험도의 곱으로 계산한다.
6단계는 대상자의 유전자형에 따른 상대위험도를 산출하는 단계로, “대상자의 상대위험도=대상자의 유전자형 상대위험도/상대위험도 평균치”로 계산한다.
7단계는 이상치를 진단하는 단계로, 상대위험도 이상치≤ Q1-1.5IQR 이거나, 상대위험도 이상치≥Q3+1.5IQR 일 때 이상치로 판단한다. 상기에서 Q1은 모집단의 제1분위수(25th), Q3는 모집단의 제3분위수(75th), IQR은 Q3-Q1을 의미한다.
실시예 1-3. 결과 판정
모집단에서의 위험도 평균점수와 유전자형 빈도(%)를 기반으로 대상자의 정신질환 발생 위험도를 판정한다. 판정은 ‘표준/주의’ 2단계 형으로 판정하거나, ‘표준/주의/집중’ 3단계 형으로 판정한다. 단, 3단계형 판정의 경우 이상치 진단 결과에 따라 표준 판정 기준치를 다르게 설정한다. 이상치가 없는 경우 대상자의 상대위험도가 1 이하면 ‘표준’으로 판정하고, 이상치가 있는 경우 표준 상대위험도가 0.91 이하면 ‘표준’으로 판정한다. 대상자의 표준 상대위험도보다 높은 표준 상대위험도를 가지는 유전자형 조합 빈도 합(누적빈도합)이 2% 이하면 ‘집중’, 2% 초과면 ‘주의’로 판정한다.
실시예 2. 정실질환 항목의 이상치 진단
실시예 2-1. 주의력결핍 과다행동장애(ADHD) 이상치 진단
주의력결핍 과다행동장애 발병률 예측을 위해서는 SNAP(synaptosomal-associated protein)유전자의 다형성 rs3746544를 이용하였다.
다형성 rs3746544의 유전자형에 따른 상대위험도 평균치를 산출하는 과정을 하기 표 1에 나타내었다.
유전자 다형성 rs3746544
유전자형 GG GT TT
오즈비 1.000 1.429 2.857
유병률 남 0.190
여 0.047
빈도(Frequency) 남 0.118 0.451 0.432
여 0.118 0.451 0.432
상대위험도(RR) 남 1.000 1.427 2.847
여 1.000 1.428 2.855
RR X Frequency 남 0.118 0.643 1.229
여 0.118 0.644 1.232
RR X Frequency 3가지 값을 합한 값 남 1.990
여 1.994
모든 값들의 곱 남 1.990
여 1.994
상기 표 1로 도출된 상대위험도 평균치를 이용하여 각 유전자형별로 위험도를 산출하는 과정을 표 2에 나타내었다.
유전자 다형성 rs3746544 GG GT TT
RR값들의 곱 남 1.000 1.427 2.847
여 1.000 1.428 2.855
위험도 남 0.503 0.717 1.431
여 0.502 0.716 1.432
상기 표 2에서 산출된 위험도 결과에 따라, 이상치를 진단하는 과정을 표 3에 나타내었다.
이상치 진단 남 Q1: 0.610 (모든 유전자형 위험도의 1분위수)
Q3: 1.074 (모든 유전자형 위험도의 3분위수)
IQR: 0.464 (Q3-Q1)
UPPER: 1.770 (Q3+1.5*IQR)
LOWER: -0.086 (Q1-1.5*IQR)
여 Q1: 0.609 (모든 유전자형 위험도의 1분위수)
Q3: 1.074 (모든 유전자형 위험도의 3분위수)
IQR: 0.465 (Q3-Q1)
UPPER: 1.772 (Q3+1.5*IQR)
LOWER: -0.089 (Q1-1.5*IQR)
유전자 다형성 rs3746544 GG GT TT
위험도 남 0.503 0.717 1.431
여 0.502 0.716 1.432

표 2와 표 3에서와 같이, 상대위험도 이상치 진단 결과 이상치가 없으므로, 1개 유전자의 3가지 유전자형 중 대상자의 유전자형에 따른 상대위험도가 1이하면 ‘표준’, 그렇지 않으면 ‘주의’로 판정한다. 상기 판정 결과를 도 1에 나타내었다. 도 1에서 차트의 기준선은 1, 막대그래프의 파란색은 ‘표준’, 노란색은 ‘주의’를 의미하고, 레이블의 수치는 ‘주의’로 판정된 유전자형의 누적빈도합이다.
실시예 2-2. 공황장애 발병률 예측
공황장애 발병률 예측을 위해서는 COMT(Catechol-O-Methyltransferase)유전자의 다형성 rs4680과 TMEM132D(Transmembrane Protein 132D)유전자의 다형성 rs7309727을 이용하였다.
다형성 rs4680, 및 rs7309727의 유전자형에 따른 발병률을 산출하는 과정을 하기 표 4에 나타내었다.
유전자 다형성 rs4680 rs7309727
유전자형 AA GA GG CC TC TT
오즈비 2.380 1.000 1.000 1.000 1.346 1.346
유병률 남 0.164
여 0.185
빈도(Frequency) 남 0.054 0.358 0.588 0.430 0.465 0.105
여 0.054 0.358 0.588 0.430 0.465 0.105
상대위험도(RR) 남 2.375 1.000 1.000 1.000 1.345 1.345
여 2.374 1.000 1.000 1.000 1.345 1.345
RR X Frequency 남 0.129 0.358 0.588 0.430 0.626 0.141
여 0.129 0.358 0.588 0.430 0.626 0.141
RR X Frequency 3가지 값을 합한 값 남 1.075 1.197
여 1.075 1.197
모든 값들의 곱 남 1.286
여 1.286
상기 표 4로 산출된 위험도 결과에 따라, 이상치를 진단하는 과정을 표 5에 나타내었다.
유전자형 rs4680 AA AA AA GA GA GA GG GG GG
rs7309727 CC TC TT CC TC TT CC TC TT
RR값들의 곱 남 2.375 3.194 3.194 1.000 1.345 1.345 1.000 1.345 1.345
여 2.374 3.193 3.193 1.000 1.345 1.345 1.000 1.345 1.345
위험도 남 1.846 2.483 2.483 0.777 1.046 1.046 0.777 1.046 1.046
여 1.846 2.483 2.483 0.778 1.046 1.046 0.778 1.046 1.046
상기 표 5에서 산출된 결과에 따라, 모집단에서의 위험도 평균점수와 유전자형 빈도(%)를 기반으로 대상자의 공황장애 발생 위험도를 판정하는 과정을 표 6에 나타내었다.
이상치 진단 남 Q1: 1.046 (모든 유전자형 조합 위험도의 1분위수)
Q3: 1.846 (모든 유전자형 조합 위험도의 3분위수)
IQR: 0.800 (Q3-Q1)
UPPER: 3.047 (Q3+1.5*IQR)
LOWER: -0.155 (Q1-1.5*IQR)
여 Q1: 1.046 (모든 유전자형 조합 위험도의 1분위수)
Q3: 1.846 (모든 유전자형 조합 위험도의 3분위수)
IQR: 0.800 (Q3-Q1)
UPPER: 3.046 (Q3+1.5*IQR)
LOWER: -0.154(Q1-1.5*IQR)
유전자형 rs4680 AA AA AA GA GA GA GG GG GG
rs7309727 CC TC TT CC TC TT CC TC TT
위험도 남 1.846 2.483 2.483 0.777 1.046 1.046 0.777 1.046 1.046
여 1.846 2.483 2.483 0.778 1.046 1.046 0.778 1.046 1.046
표 5와 표 6에서와 같이, 상대위험도 이상치 진단 결과 이상치가 없으므로, 2개 유전자를 조합한 총 9가지 유전자 조합 중 대상자의 유전자형 조합에 따른 상대위험도가 1이하면 ‘표준’, 그렇지 않으면 ‘주의’나 ‘집중’으로 판정한다. 표준 상대위험도가 상위 2%보다 같거나 낮으면 ‘주의’, 상위 2%보다 높으면 ‘집중’으로 판정한다. 상기 판정 결과를 도 2에 나타내었다. 도 2에서 차트의 기준선은 1, 막대그래프의 파란색, 노란색, 빨간색은 각각 ‘표준’, ‘주의’, ‘집중’을 의미하고 레이블의 수치는 ‘주의’ 혹은 ‘집중’으로 판정된 유전자형의 누적빈도합이다.
실시예 2-3. 기면증 발병률 예측
기면증 발병률 예측을 위해서는 CPT1B(Carnitine Palmitoyltransferase 1B)유전자의 다형성 rs5770917과 P2RY11(P2Y purinoceptor 11)유전자의 다형성 rs2305795를 이용하였다.
다형성 rs5770917, 및 rs2305795의 유전자형에 따른 발병률을 산출하는 과정을 하기 표 7에 나타내었다.
유전자 다형성 rs5770917 rs2305795
유전자형 CC TC TT AA GA GG
오즈비 3.580 1.790 1.000 2.580 1.290 1.000
유병률 남 0.006
여 0.004
빈도(Frequency) 남 0.023 0.407 0.570 0.488 0.442 0.070
여 0.023 0.407 0.570 0.488 0.442 0.070
상대위험도(RR) 남 3.579 1.790 1.000 2.580 1.290 1.000
여 3.580 1.790 1.000 2.580 1.290 1.000
RR X Frequency 남 0.083 0.728 0.570 1.260 0.570 0.070
여 0.083 0.728 0.570 1.260 0.570 0.070
RR X Frequency 3가지 값을 합한 값 남 1.381 1.900
여 1.381 1.900
모든 값들의 곱 남 2.624
여 2.624
상기 표 7로 산출된 위험도 결과에 따라, 이상치를 진단하는 과정을 표 8에 나타내었다.
유전자형 rs5770917 CC CC CC TC TC TC TT TT TT
rs2305795 AA GA GG AA GA GG AA GA GG
RR값들의 곱 남 9.234 4.617 3.579 4.618 2.309 1.790 2.580 1.290 1.000
여 9.235 4.618 3.580 4.618 2.309 1.790 2.580 1.290 1.000
위험도 남 3.519 1.759 1.364 1.760 0.880 0.682 0.983 0.492 0.381
여 3.519 1.760 1.364 1.760 0.880 0.682 0.983 0.492 0.381
상기 표 8에서 산출된 결과에 따라, 모집단에서의 위험도 평균점수와 유전자형 빈도(%)를 기반으로 대상자의 기면증 발생 위험도를 판정하는 과정을 표 9에 나타내었다.
이상치 진단 남 Q1: 0.682 (모든 유전자형 조합 위험도의 1분위수)
Q3: 1.759 (모든 유전자형 조합 위험도의 3분위수)
IQR: 1.077 (Q3-Q1)
UPPER: 3.378 (Q3+1.5*IQR)
LOWER: -0.934 (Q1-1.5*IQR)
여 Q1: 0.682 (모든 유전자형 조합 위험도의 1분위수)
Q3: 1.760 (모든 유전자형 조합 위험도의 3분위수)
IQR: 1.077 (Q3-Q1)
UPPER: 3.376 (Q3+1.5*IQR)
LOWER: -0.934(Q1-1.5*IQR)
유전자형 rs5770917 CC CC CC TC TC TC TT TT TT
rs2305795 AA GA GG AA GA GG AA GA GG
위험도 남 3.519 1.759 1.364 1.760 0.880 0.682 0.983 0.492 0.381
여 3.519 1.760 1.364 1.760 0.880 0.682 0.983 0.492 0.381
표 8과 표 9에서와 같이, 상대위험도 이상치 진단 결과 CC+AA의 경우가 이상치로 진단되었으므로, 2개 유전자를 조합한 총 9가지 유전자 조합 중 대상자의 유전자형 조합에 따른 상대위험도가 0.91이하면 ‘표준’, 그렇지 않으면 ‘주의’나 ‘집중’으로 판정한다. 표준 상대위험도가 상위 2%보다 같거나 낮으면 ‘주의’, 상위 2%보다 높으면 ‘집중’으로 판정한다. 상기 판정 결과를 도 3에 나타내었다. 도 3에서 차트의 기준선은 0.91, 막대그래프의 파란색, 노란색, 빨간색은 각각 ‘표준’, ‘주의’, ‘집중’을 의미하고 레이블의 수치는 ‘주의’ 혹은 ‘집중’으로 판정된 유전자형의 누적빈도합이다.
실시예 2-4. 양극성 장애 발병률 예측
양극성 장애 발병률 예측을 위해서는 NAPG(NSF Attachment Protein Gamma)유전자의 다형성 rs473938과 rs2290279를 이용하였다.
다형성 rs473938, 및 rs2290279의 유전자형에 따른 발병률을 산출하는 과정을 하기 표 10에 나타내었다.
유전자 다형성 rs473938 rs2290279
유전자형 AA TA TT AA AG GG
오즈비 1.000 1.417 2.835 1.000 1.361 2.723
유병률 남 0.200
여 0.200
빈도(Frequency) 남 0.537 0.439 0.024 0.233 0.547 0.221
여 0.537 0.439 0.024 0.233 0.547 0.221
상대위험도(RR) 남 1.000 1.416 2.824 1.000 1.360 2.713
여 1.000 1.416 2.824 1.000 1.360 2.713
RR X Frequency 남 0.537 0.622 0.069 0.233 0.743 0.599
여 0.537 0.622 0.069 0.233 0.743 0.599
RR X Frequency 3가지 값을 합한 값 남 1.227 1.576
여 1.227 1.576
모든 값들의 곱 남 1.934
여 1.934
상기 표 10으로 도출된 상대위험도 평균치를 이용하여 각 유전자형별로 위험도를 산출하는 과정을 표 11에 나타내었다.
유전자형 rs473938 AA AA AA TA TA TA TT TT TT
rs2290279 AA AG GG AA AG GG AA AG GG
RR값들의 곱 남 1.000 1.360 2.713 1.416 1.927 3.843 2.824 3.842 7.664
여 1.000 1.360 2.713 1.416 1.927 3.843 2.824 3.842 7.664
위험도 남 0.517 0.704 1.403 0.732 0.996 1.987 1.461 1.987 3.964
여 0.517 0.704 1.403 0.732 0.996 1.987 1.461 1.987 3.964
상기 표 11에서 산출된 위험도 결과에 따라, 이상치를 진단하는 과정을 표 12에 나타내었다.
이상치 진단 남 Q1: 0.732 (모든 유전자형 조합 위험도의 1분위수)
Q3: 1.987 (모든 유전자형 조합 위험도의 3분위수)
IQR: 1.255 (Q3-Q1)
UPPER: 3.869 (Q3+1.5*IQR)
LOWER: -1.150 (Q1-1.5*IQR)
여 Q1: 0.732 (모든 유전자형 조합 위험도의 1분위수)
Q3: 1.987 (모든 유전자형 조합 위험도의 3분위수)
IQR: 1.255 (Q3-Q1)
UPPER: 3.869 (Q3+1.5*IQR)
LOWER: -1.150 (Q1-1.5*IQR)
유전자형 rs473938 AA AA AA TA TA TA TT TT TT
rs2290279 AA AG GG AA AG GG AA AG GG
위험도 남 0.517 0.704 1.403 0.732 0.996 1.987 1.461 1.987 3.964
여 0.517 0.704 1.403 0.732 0.996 1.987 1.461 1.987 3.964
표 11과 표 12에서와 같이, 상대위험도 이상치 진단 결과 TT+GG의 경우가 이상치로 진단되었으므로, 2개 유전자를 조합한 총 9가지 유전자 조합 중 대상자의 유전자형 조합에 따른 상대위험도가 0.91이하면 ‘표준’, 그렇지 않으면 ‘주의’나 ‘집중’으로 판정한다. 표준 상대위험도가 상위 2%보다 같거나 낮으면 ‘주의’, 상위 2%보다 높으면 ‘집중’으로 판정한다. 상기 판정 결과를 도 4에 나타내었다. 도 4에서 차트의 기준선은 0.91, 막대그래프의 파란색, 노란색, 빨간색은 각각 ‘표준’, ‘주의’, ‘집중’을 의미하고 레이블의 수치는 ‘주의’ 혹은 ‘집중’으로 판정된 유전자형의 누적빈도합이다.
실시예 2-5. 우울증 발병률 예측
우울증 발병률 예측을 위해서는 TPH2(Tryptophan hydroxylase 2)유전자의 다형성 rs4570625와 rs17110747을 이용하였다.
다형성 rs4570625, 및 rs17110747의 유전자형에 따른 발병률을 산출하는 과정을 하기 표 13에 나타내었다.
유전자 다형성 rs4570625 rs17110747
유전자형 GG GT TT AA GA GG
오즈비 2.600 1.300 1.000 1.000 1.260 2.520
유병률 남 1.900
여 5.600
빈도(Frequency) 남 0.208 0.375 0.417 0.022 0.444 0.533
여 0.208 0.375 0.417 0.022 0.444 0.533
상대위험도(RR) 남 2.523 1.293 1.000 1.000 1.254 2.449
여 2.386 1.279 1.000 1.000 1.242 2.322
RR X Frequency 남 0.526 0.485 0.417 0.022 0.557 1.306
여 0.497 0.479 0.417 0.022 0.552 1.238
RR X Frequency 3가지 값을 합한 값 남 1.427 1.427 1.427 1.885 1.885 1.885
여 1.393 1.393 1.393 1.812 1.812 1.812
모든 값들의 곱 남 2.691 2.691 2.691 2.691 2.691 2.691
여 2.525 2.525 2.525 2.525 2.525 2.525
상기 표 13으로 도출된 상대위험도 평균치를 이용하여 각 유전자형별로 위험도를 산출하는 과정을 표 14에 나타내었다.
유전자형 rs4570625 GG GG GG GT GT GT TT TT TT
rs17110747 AA GA GG AA GA GG AA GA GG
RR값들의 곱 남 2.523 3.163 6.179 1.293 1.620 3.165 1.000 1.254 2.449
여 2.386 2.963 5.541 1.279 1.588 2.969 1.000 1.242 2.322
위험도 남 0.938 1.176 2.297 0.480 0.602 1.176 0.372 0.466 0.910
여 0.945 1.173 2.194 0.506 0.629 1.176 0.396 0.492 0.920
상기 표 14에서 산출된 위험도 결과에 따라, 이상치를 진단하는 과정을 표 15에 나타내었다.
이상치 진단 남 Q1: 0.480 (모든 유전자형 조합 위험도의 1분위수)
Q3: 1.176 (모든 유전자형 조합 위험도의 3분위수)
IQR: 0.695 (Q3-Q1)
UPPER: 2.218 (Q3+1.5*IQR)
LOWER: -0.562 (Q1-1.5*IQR)
여 Q1: 0.506 (모든 유전자형 조합 위험도의 1분위수)
Q3: 1.173 (모든 유전자형 조합 위험도의 3분위수)
IQR: 0.667 (Q3-Q1)
UPPER: 2.174 (Q3+1.5*IQR)
LOWER: -0.494 (Q1-1.5*IQR)
유전자형 rs4570625 GG GG GG GT GT GT TT TT TT
rs17110747 AA GA GG AA GA GG AA GA GG
위험도 남 0.938 1.176 2.297 0.480 0.602 1.176 0.372 0.466 0.910
여 0.945 1.173 2.194 0.506 0.629 1.176 0.396 0.492 0.920
표 14와 표 15에서와 같이, 상대위험도 이상치 진단 결과 GG+GG의 경우가 이상치로 진단되었으므로, 2개 유전자를 조합한 총 9가지 유전자 조합 중 대상자의 유전자형 조합에 따른 상대위험도가 0.91이하면 ‘표준’, 그렇지 않으면 ‘주의’나 ‘집중’으로 판정한다. 표준 상대위험도가 상위 2%보다 같거나 낮으면 ‘주의’, 상위 2%보다 높으면 ‘집중’으로 판정한다. 상기 판정 결과를 도 5에 나타내었다. 도 5에서 차트의 기준선은 0.91, 막대그래프의 파란색, 노란색, 빨간색은 각각 ‘표준’, ‘주의’, ‘집중’을 의미하고 레이블의 수치는 ‘주의’ 혹은 ‘집중’으로 판정된 유전자형의 누적빈도합이다.
실시예 2-6. 정신분열증 발병률 예측
정신분열증 발병률 예측을 위해서는 CLOCK(Circadian Locomotor Output Cycles Kaput)유전자의 다형성 rs1801260과 miR-219(microRNA-219)유전자의 다형성 rs107822를 이용하였다.
다형성 rs1801260, 및 rs107822의 유전자형에 따른 상대위험도 평균치를 산출하는 과정을 하기 표 16에 나타내었다.
유전자 다형성 rs1801260 rs107822
유전자형 AA AG GG TT CT CC
오즈비 1 2.613 5.226 2.58 1.29 1
유병률 남 0.195
여 0.211
빈도(Frequency) 남 0.593 0.395 0.012 0.500 0.349 0.151
여 0.593 0.395 0.012 0.500 0.349 0.151
상대위험도(RR) 남 1.000 2.605 5.183 2.572 1.289 1.000
여 1.000 2.604 5.180 2.571 1.289 1.000
RR X Frequency 남 0.593 1.030 0.060 1.286 0.450 0.151
여 0.593 1.030 0.060 1.286 0.450 0.151
RR X Frequency 3가지 값을 합한 값 남 1.683 1.887
여 1.683 1.887
모든 값들의 곱 남 3.176
여 3.175
상기 표 16으로 도출된 상대위험도 평균치를 이용하여 각 유전자형별로 위험도를 산출하는 과정을 표 17에 나타내었다.
유전자형 rs1801260 AA AA AA AG AG AG GG GG GG
rs107822 TT CT CC TT CT CC TT CT CC
RR값들의 곱 남 2.572 1.289 1.000 6.700 3.358 2.605 13.332 6.683 5.183
여 2.571 1.289 1.000 6.696 3.357 2.604 13.319 6.678 5.180
위험도 남 0.810 0.406 0.315 2.110 1.057 0.820 4.198 2.104 1.632
여 0.810 0.406 0.315 2.109 1.057 0.820 4.195 2.103 1.632
상기 표 17에서 산출된 위험도 결과에 따라, 이상치를 진단하는 과정을 표 18에 나타내었다.
이상치 진단 남 Q1: 0.810 (모든 유전자형 조합 위험도의 1분위수)
Q3: 2.104 (모든 유전자형 조합 위험도의 3분위수)
IQR: 1.294 (Q3-Q1)
UPPER: 4.046 (Q3+1.5*IQR)
LOWER: -1.132 (Q1-1.5*IQR)
여 Q1: 0.810 (모든 유전자형 조합 위험도의 1분위수)
Q3: 2.103 (모든 유전자형 조합 위험도의 3분위수)
IQR: 1.293 (Q3-Q1)
UPPER: 4.044 (Q3+1.5*IQR)
LOWER: -1.130 (Q1-1.5*IQR)
유전자형 rs1801260 AA AA AA AG AG AG GG GG GG
rs107822 TT CT CC TT CT CC TT CT CC
위험도 남 0.810 0.406 0.315 2.110 1.057 0.820 4.198 2.104 1.632
여 0.810 0.406 0.315 2.109 1.057 0.820 4.195 2.103 1.632
표 17과 표 18에서와 같이, 상대위험도 이상치 진단 결과 GG+TT의 경우가 이상치로 진단되었으므로, 2개 유전자를 조합한 총 9가지 유전자 조합 중 대상자의 유전자형 조합에 따른 상대위험도가 0.91이하면 ‘표준’, 그렇지 않으면 ‘주의’나 ‘집중’으로 판정한다. 표준 상대위험도가 상위 2%보다 같거나 낮으면 ‘주의’, 상위 2%보다 높으면 ‘집중’으로 판정한다. 상기 판정 결과를 도 6에 나타내었다. 도 6에서 차트의 기준선은 0.91, 막대그래프의 파란색, 노란색, 빨간색은 각각 ‘표준’, ‘주의’, ‘집중’을 의미하고 레이블의 수치는 ‘주의’ 혹은 ‘집중’으로 판정된 유전자형의 누적빈도합이다.
실시예 3. 이상치를 반영한 판정 기준치 보정 후의 결과 비교
본 발명에서는 정신질환에 대해 보다 정확한 판정을 하기 위해서, 상기 실시예 1-3과 같이 이상치 유무에 따라 판정 기준치를 보정하여 재판정하였다.
실시예 3-1. 기면증 이상치를 반영한 기준치 보정 결과
상기 표 8에서 산출된 CC+AA경우의 이상치를 고려하여 판정 기준치을 보정하였고, 보정 전과 보정 후의 결과를 비교하여 표 19에 나타내었다.
유전자형 rs5770917 CC CC CC TC TC TC TT TT TT
rs2305795 AA GA GG AA GA GG AA GA GG
위험도 남 3.519 1.759 1.364 1.760 0.880 0.682 0.983 0.492 0.381
여 3.519 1.760 1.364 1.760 0.880 0.682 0.983 0.492 0.381
판정 남 작은 것 0.989 0.780 0.778 0.790 0.320 0.292 0.500 0.040 0.000
같은 것 0.011 0.010 0.002 0.199 0.180 0.028 0.278 0.252 0.040
큰 것 0.000 0.210 0.220 0.011 0.500 0.680 0.222 0.708 0.960
보정 전 집중 주의 주의 집중 표준 표준 표준 표준 표준
보정 후 집중 주의 주의 집중 표준 표준 주의 표준 표준
여 작은 것 0.989 0.780 0.778 0.790 0.320 0.292 0.500 0.040 0.000
같은 것 0.011 0.010 0.002 0.199 0.180 0.028 0.278 0.252 0.040
큰 것 0.000 0.210 0.220 0.011 0.500 0.680 0.222 0.708 0.960
보정 전 집중 주의 주의 집중 표준 표준 표준 표준 표준
보정 후 집중 주의 주의 집중 표준 표준 주의 표준 표준
표 19의 보정 전과 보정 후를 비교하면, 기준치 보정으로 인하여 TT+AA의 경우 남자와 여자 모두 ‘표준’에서 ‘주의’로 변경된 것을 알 수 있다. 이를 도 7에 나타내었다. 상기와 같이, 기면증 위험도 판정에 있어서 기준치 보정을 통해 예측 정확도를 더욱 향상시켰다.
실시예 3-2. 양극성 장애 이상치를 반영한 기준치 보정 결과
상기 표 11에서 산출된 TT+GG경우의 상치를 고려하여 판정 기준치을 보정하였고, 보정 전과 보정 후의 결과를 비교하여 표 20에 나타내었다.
유전자형 rs473938 AA AA AA TA TA TA TT TT TT
rs2290279 AA AG GG AA AG GG AA AG GG
위험도 남 0.517 0.704 1.403 0.732 0.996 1.987 1.461 1.987 3.964
여 0.517 0.704 1.403 0.732 0.996 1.987 1.461 1.987 3.964
판정 남 작은 것 0.000 0.125 0.760 0.418 0.520 0.898 0.879 0.884 0.995
같은 것 0.125 0.293 0.119 0.102 0.240 0.097 0.006 0.013 0.005
큰 것 0.875 0.582 0.121 0.480 0.240 0.005 0.116 0.102 0.000
보정 전 표준 표준 주의 표준 표준 집중 주의 주의 집중
보정 후 표준 표준 주의 표준 표준 집중 주의 주의 집중
여 작은 것 0.000 0.125 0.760 0.418 0.520 0.898 0.879 0.884 0.995
같은 것 0.125 0.293 0.119 0.102 0.240 0.097 0.006 0.013 0.005
큰 것 0.875 0.582 0.121 0.480 0.240 0.005 0.116 0.102 0.000
보정 전 표준 표준 주의 표준 표준 집중 주의 주의 집중
보정 후 표준 표준 주의 표준 주의 집중 주의 주의 집중
표 20의 보정 전과 보정 후를 비교하면, 기준치 보정으로 인하여 TA+AG의 경우 여자에서 ‘표준’에서 ‘주의’로 변경된 것을 알 수 있다. 이를 도 8에 나타내었다. 상기와 같이, 양극성 장애 발병률 예측에 있어서 기준치 보정을 통해 예측 정확도를 더욱 향상시켰다.
실시예 3-3. 우울증 이상치를 반영한 기준치 보정 결과
상기 표 14에서 산출된 GG+GG경우의 이상치를 고려하여 판정 기준치을 보정하였고, 보정 전과 보정 후의 결과를 비교하여 표 21에 나타내었다.
유전자형 rs4570625 GG GG GG GT GT GT TT TT TT
rs17110747 AA GA GG AA GA GG AA GA GG
위험도 남 0.938 1.176 2.297 0.480 0.602 1.176 0.372 0.466 0.910
여 0.945 1.173 2.194 0.506 0.629 1.176 0.396 0.492 0.920
판정 남 작은 것 0.592 0.596 0.889 0.194 0.203 0.689 0.000 0.009 0.369
같은 것 0.005 0.093 0.111 0.008 0.167 0.200 0.009 0.185 0.222
큰 것 0.404 0.311 0.000 0.797 0.631 0.111 0.991 0.806 0.408
보정 전 표준 주의 집중 표준 표준 주의 표준 표준 표준
보정 후 주의 주의 집중 표준 표준 주의 표준 표준 주의
여 작은 것 0.592 0.596 0.889 0.194 0.203 0.689 0.000 0.009 0.369
같은 것 0.005 0.093 0.111 0.008 0.167 0.200 0.009 0.185 0.222
큰 것 0.404 0.311 0.000 0.797 0.631 0.111 0.991 0.806 0.408
보정 전 표준 주의 집중 표준 표준 주의 표준 표준 표준
보정 후 주의 주의 집중 표준 표준 주의 표준 표준 주의
표 21의 보정 전과 보정 후를 비교하면, 기준치 보정으로 인하여 GG+AA의 경우와 TT+GG의 경우 남자와 여자 모두 ‘표준’에서 ‘주의’로 변경된 것을 알 수 있다. 이를 도 9에 나타내었다. 상기와 같이, 우울증 위험도 판정에 있어서 기준치 보정을 통해 예측 정확도를 더욱 향상시켰다.
실시예 3-4. 정신분열증 이상치를 반영한 기준치 보정 결과
상기 표 17에서 산출된 GG+TT경우의 이상치를 고려하여 판정 기준치을 보정하였고, 보정 전과 보정 후의 결과를 비교하여 표 22에 나타내었다.
유전자형 rs1801260 AA AA AA AG AG AG GG GG GG
rs107822 TT CT CC TT CT CC TT CT CC
위험도 남 0.810 0.406 0.315 2.110 1.057 0.820 4.198 2.104 1.632
여 0.810 0.406 0.315 2.109 1.057 0.820 4.195 2.103 1.632
판정 남 작은 것 0.297 0.090 0.000 0.797 0.653 0.593 0.994 0.792 0.791
같은 것 0.297 0.207 0.090 0.198 0.138 0.060 0.006 0.004 0.002
큰 것 0.407 0.703 0.910 0.006 0.209 0.347 0.000 0.203 0.208
보정 전 표준 표준 표준 집중 주의 표준 집중 주의 주의
보정 후 표준 표준 표준 집중 주의 표준 집중 주의 주의
여 작은 것 0.297 0.090 0.000 0.797 0.653 0.593 0.994 0.792 0.791
같은 것 0.297 0.207 0.090 0.198 0.138 0.060 0.006 0.004 0.002
큰 것 0.407 0.703 0.910 0.006 0.209 0.347 0.000 0.203 0.208
보정 전 표준 표준 표준 집중 주의 표준 집중 주의 주의
보정 후 표준 표준 표준 집중 주의 표준 집중 주의 주의
표 22의 보정 전과 보정 후를 비교하면, 기준치 보정에도 불구하고 판정 결과에는 변화가없는 것을 알 수 있다. 이로부터 기준치 보정이 항상 판정 결과의 변경으로 이어지는 것은 아니며, 판정 결과 변경과 상관없이 보다 발병률 예측의 정확도를 향상시키는 데 의의가 있는 것임을 알 수 있었다.
이상으로 본 발명의 특정한 부분을 상세히 기술하였는바, 당업계의 통상의 지식을 가진 자에게 있어서 이러한 구체적인 기술은 단지 바람직한 구현 예일 뿐이며, 이에 본 발명의 범위가 제한되는 것이 아닌 점은 명백하다. 따라서 본 발명의 실질적인 범위는 첨부된 청구항과 그의 등가물에 의하여 정의된다고 할 것이다.

Claims (16)

  1. (a) 각 유전자의 유전자형별 상대위험도를 추정하는 단계;
    (b) 각 유전자의 유전자형별 모집단의 상대위험도를 일반화하는 단계;
    (c) 각 유전자의 상대위험도 점수를 산출하는 단계;
    (d) 모든 유전자들의 상대위험도 평균치를 산출하는 단계;
    (e) 대상자의 유전자형에 따른 점수를 산출하는 단계;
    (f) 대상자의 유전자형에 따른 상대위험도를 산출하는 단계;
    (g) 이상치 범위를 산출하는 단계; 및,
    (h) 상기 (f)단계에서의 상대위험도 값을 이상치 범위와 비교하는 단계;를 포함하는 질병 발생 위험도의 예측 방법으로서,
    상기 (a) 단계에서의 상대위험도는 오즈비/((1-유병률)+(유병률*오즈비))로 계산하고,
    상기 (b) 단계에서의 모집단의 상대위험도는 상대위험도*해당 유전자형 빈도로 계산하며,
    상기 (c) 단계에서의 상대위험도 점수는 각 유전자의 유전자형별 상대위험도 점수의 합으로 계산하며,
    상기 (d) 단계에서의 상대위험도 평균치는 각 유전자의 상대위험도 점수들의 곱으로 계산하며,
    상기 (e) 단계에서의 점수는 각 유전자의 대상자 유전자형에 따른 상대위험도의 곱으로 계산하며,
    상기 (f) 단계에서의 상대위험도는 상기 (e)단계에서의 점수/ 상기 (d)단계에서의 평균치로 계산하며,
    상기 (g) 단계는,
    (가) 모든 유전자형 조합 위험도의 1분위수(Q1), 및 3분위수(Q3)를 계산하는 단계;
    (나) IQR을 상기 3분위수(Q3)-1분위수(Q1)로 계산하는 단계; 및,
    (다) Q3+1.5*IQR 이상인 값과 Q1-1.5*IQR 이하인 값을 이상치 범위로 산출하는 단계;를 포함하여 계산하는 것인, 질병 발생 위험도의 예측 방법.
  2. 제 1항에 있어서,
    각 유전자의 유전자형별 조합 중에서 상대위험도 값이 이상치 범위에 해당하는 조합이 없는 경우에,
    대상자의 유전자형 조합에 따른 상대위험도가 1 이하이면 질병 발생 위험도가 낮을 것으로 예측하는, 질병 발생 위험도의 예측 방법.
  3. 제 1항에 있어서,
    각 유전자의 유전자형별 조합 중에서 상대위험도 값이 이상치 범위에 해당하는 조합이 없는 경우에,
    대상자의 유전자형 조합에 따른 상대위험도가 1 초과이면 질병 발생 위험도가 높을 것으로 예측하는, 질병 발생 위험도의 예측 방법.
  4. 제 1항에 있어서,
    각 유전자의 유전자형별 조합 중에서 상대위험도 값이 이상치 범위에 해당하는 조합이 있는 경우에,
    (i) 판정 기준치의 중심을 이동시키는 단계;를 추가로 포함하는, 질병 발생 위험도의 예측 방법.
  5. 제 4항에 있어서,
    상기 판정 기준치의 중심 이동은 중심을 0.01 내지 0.2 이동시키는 것을 특징으로 하는, 질병 발생 위험도의 예측 방법.
  6. 제 5항에 있어서,
    상기 판정 기준치의 중심 이동은 중심을 1로부터 0.91로 이동시키는 것을 특징으로 하는, 질병 발생 위험도의 예측 방법.
  7. 제 6항에 있어서,
    대상자의 유전자형 조합에 따른 상대위험도가 0.91 이하이면 질병 발생 위험도가 낮을 것으로 예측하는, 질병 발생 위험도의 예측 방법.
  8. 제 6항에 있어서,
    대상자의 유전자형 조합에 따른 상대위험도가 0.91 초과이면 질병 발생 위험도가 높을 것으로 예측하는, 질병 발생 위험도의 예측 방법.
  9. 삭제
  10. 삭제
  11. 삭제
  12. 제 1항에 있어서,
    상기 질병은 정신질환인, 질병 발생 위험도의 예측 방법.
  13. 제 12항에 있어서,
    상기 정신질환은 주의력결핍 과다행동장애(ADHD), 공황장애, 기면증, 양극성 장애, 우울증, 및 정신분열증으로 구성되는 그룹에서 선택되는 어느 하나 이상인, 질병 발생 위험도의 예측 방법.
  14. (a) 의뢰된 검체에서 DNA를 추출하는 추출부;
    (b) 상기 DNA로부터 유전정보를 수득하는 입력부;
    (c) 상기 유전정보 중 특정 질병 관련된 SNP의 유전자형 조합에 대하여 제 1항의 방법으로 질병 발생 위험도를 산출하는 연산부; 및
    (d) 의뢰된 검체의 질병 발생 위험도를 판정하는 판정부를 포함하는, 질병 예측 장치.
  15. 제 14항에 있어서,
    상기 질병은 정신질환인, 질병 예측 장치.
  16. 제 15항에 있어서,
    상기 정신질환은 주의력결핍 과다행동장애(ADHD), 공황장애, 기면증, 양극성 장애, 우울증, 및 정신분열증으로 구성되는 그룹에서 선택되는 어느 하나 이상인, 질병 예측 장치.

KR1020190046511A 2019-04-22 2019-04-22 Snp를 이용한 정신질환 관련 유전체 분석 시스템 및 장치 KR102224048B1 (ko)

Priority Applications (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR1020190046511A KR102224048B1 (ko) 2019-04-22 2019-04-22 Snp를 이용한 정신질환 관련 유전체 분석 시스템 및 장치
PCT/KR2020/005196 WO2020218786A1 (ko) 2019-04-22 2020-04-20 Snp를 이용한 정신질환 관련 유전체 분석 시스템 및 장치

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR1020190046511A KR102224048B1 (ko) 2019-04-22 2019-04-22 Snp를 이용한 정신질환 관련 유전체 분석 시스템 및 장치

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20200123546A KR20200123546A (ko) 2020-10-30
KR102224048B1 true KR102224048B1 (ko) 2021-03-09

Family

ID=72941065

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020190046511A KR102224048B1 (ko) 2019-04-22 2019-04-22 Snp를 이용한 정신질환 관련 유전체 분석 시스템 및 장치

Country Status (2)

Country Link
KR (1) KR102224048B1 (ko)
WO (1) WO2020218786A1 (ko)

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR101756330B1 (ko) 2014-11-24 2017-07-10 한국식품연구원 노로바이러스로 인한 식중독 발생의 위해 평가 방법 및 장치

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2776228A1 (en) * 2009-10-01 2011-04-07 Chipdx Llc System and method for classification of patients
KR101168052B1 (ko) * 2009-12-07 2012-07-24 연세대학교 산학협력단 인간 당뇨병 진단용 키트 및 이의 이용
KR101607827B1 (ko) * 2014-12-02 2016-04-01 한국식품연구원 개인 유전체 기반의 비만 위험도 분석 시스템 및 방법
KR101991007B1 (ko) * 2016-05-27 2019-06-20 (주)메디젠휴먼케어 Snp를 이용한 질병 관련 유전체 분석 시스템 및 장치
KR20180070023A (ko) * 2016-12-16 2018-06-26 한국 한의학 연구원 이상치 기반 미병 판단 장치 및 방법

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR101756330B1 (ko) 2014-11-24 2017-07-10 한국식품연구원 노로바이러스로 인한 식중독 발생의 위해 평가 방법 및 장치

Also Published As

Publication number Publication date
WO2020218786A1 (ko) 2020-10-29
KR20200123546A (ko) 2020-10-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR102194410B1 (ko) Snp를 이용한 질병 관련 유전체 분석 시스템 및 장치
Lam et al. Comparative genetic architectures of schizophrenia in East Asian and European populations
Laisk et al. The genetic architecture of sporadic and multiple consecutive miscarriage
Painter et al. Genome-wide association study identifies a locus at 7p15. 2 associated with endometriosis
JP4437050B2 (ja) 診断支援システム、診断支援方法および診断支援サービスの提供方法
Brandys et al. Overview of genetic research in anorexia nervosa: The past, the present and the future
Gardner et al. Reduced reproductive success is associated with selective constraint on human genes
Schiemann et al. Comparison of pathogenicity prediction tools on missense variants in RYR1 and CACNA1S associated with malignant hyperthermia
Zhou et al. Targeted resequencing of 358 candidate genes for autism spectrum disorder in a Chinese cohort reveals diagnostic potential and genotype–phenotype correlations
KR101693504B1 (ko) 개인 전장 유전체의 유전변이정보를 이용한 질병원인 발굴 시스템
CN110021364A (zh) 基于病人临床症状数据和全外显子组测序数据筛选单基因遗传病致病基因的分析检测系统
Demontis et al. Genome-wide analyses of ADHD identify 27 risk loci, refine the genetic architecture and implicate several cognitive domains
Brandys et al. The Val66Met polymorphism of the BDNF gene in anorexia nervosa: new data and a meta-analysis
KR101693510B1 (ko) 개인 전장 유전체의 유전변이정보를 이용한 유전형 분석 시스템 및 방법
Elsheikh et al. Genome-wide association study of brain connectivity changes for Alzheimer’s disease
Zafari et al. Non-invasive prenatal diagnosis of β-thalassemia by detection of the cell-free fetal DNA in maternal circulation: a systematic review and meta-analysis
Yang et al. Genomic and multi-tissue proteomic integration for understanding the biology of disease and other complex traits
Leitão et al. Systematic analysis and prediction of genes associated with monogenic disorders on human chromosome X
Al‐Kouatly et al. Diagnostic yield from prenatal exome sequencing for non‐immune hydrops fetalis: A systematic review and meta‐analysis
WO2017204482A2 (ko) Snp를 이용한 질병 관련 유전체 분석 시스템 및 장치
KR102224048B1 (ko) Snp를 이용한 정신질환 관련 유전체 분석 시스템 및 장치
Fan et al. Methylenetetrahydrofolate reductase gene Rs1801133 and Rs1801131 polymorphisms and essential hypertension risk: a comprehensive analysis
Zhang et al. Adaptation of ACMG-ClinGen technical standards for copy number variant interpretation concordance
TWI669618B (zh) 預測疾病的方法及裝置以及計算每種疾病發生風險的加權分數的方法
Cerri et al. Multi view based imaging genetics analysis on Parkinson disease

Legal Events

Date Code Title Description
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant