KR102222074B1 - Organ on chip monitoring system - Google Patents

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KR102222074B1
KR102222074B1 KR1020200069747A KR20200069747A KR102222074B1 KR 102222074 B1 KR102222074 B1 KR 102222074B1 KR 1020200069747 A KR1020200069747 A KR 1020200069747A KR 20200069747 A KR20200069747 A KR 20200069747A KR 102222074 B1 KR102222074 B1 KR 102222074B1
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organ
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신병철
박은수
한보람
권도형
안지애
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(주)아크에이르
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Abstract

The present invention relates to an organ chip testing system. More specifically, when using the organ chip testing system, it is possible to operate an organ chip under conditions similar to the actual in vivo environment, so that the organ chip can be used for various purposes such as drug and novel drug candidate screening, animal test replacement, organ cell activity research, disease mechanism research, patient-specific drug diagnosis and prescription confirmation using stem cells.

Description

장기 칩 시험 시스템{ORGAN ON CHIP MONITORING SYSTEM}Long-term chip test system {ORGAN ON CHIP MONITORING SYSTEM}

본 발명은 실제 인체와 유사한 환경에서 장기 칩을 테스트할 수 있는 장기 칩 시험 시스템에 관한 것이다.The present invention relates to an organ chip test system capable of testing organ chips in an environment similar to an actual human body.

장기 칩(Organ On Chip)이란 혈관, 폐, 간 등 인체 장기의 미세한 구조를 재현한 3차원 칩에서 인체 장기를 구성하는 세포를 배양해 특정 장기의 기능과 특성을 구현한 기기를 말한다. 특정 장기의 역학적, 생리적 세포반응을 모방하므로 장기 칩으로 해당 장기의 세포운동이나 물리 화학적 반응의 메커니즘을 상세하게 연구할 수 있고, 약물 및 신약 후보물질 스크리닝, 신약 개발에서 동물시험을 대체할 수 있다. 또한, 개별 환자의 줄기세포 및 장기 세포를 사용하면 맞춤형 약물 처방에도 적용될 수 있다.Organ On Chip refers to a device that implements the functions and characteristics of specific organs by culturing cells that make up human organs on a three-dimensional chip that reproduces the microscopic structure of human organs such as blood vessels, lungs, and liver. Since it mimics the mechanical and physiological cellular responses of specific organs, it is possible to study in detail the mechanism of cellular movement or physicochemical reaction of the organ with the organ chip, and it can replace animal testing in drug and new drug candidate screening, and new drug development. . In addition, the use of individual patient's stem cells and organ cells can be applied to customized drug prescriptions.

지금까지 개발된 장기 칩은 예를 들어, 혈관 칩은 혈청 및 세포 배양 배지를 칩 내로 통과시켜 혈관세포의 수축 및 이완을 확인하기 위한 용도, 또는 혈청 및 세포 배양 배지에 약물을 혼합한 후 칩 내로 통과시켜 세포에 작용하는 약물의 효과를 확인하기 위한 용도로 개발되어 시스템 형태로 되어 있지 않다. 그래서 대부분의 혈관 칩은 클린 벤치(clean bench)에서 연동 펌프로 혈청 및 세포 배양 배지를 순환시키고 있다. 그러나 클린 벤치에서 혈관 칩을 작동시키는 것은 생체 내 환경과 유사한 조건이 아니므로 혈관 칩의 반응을 감소시키거나 잘못된 반응을 유도할 수 있다.Organ chips developed so far are, for example, vascular chips used to confirm contraction and relaxation of vascular cells by passing serum and cell culture medium through the chip, or after mixing a drug in serum and cell culture medium into the chip. It is not in the form of a system since it was developed for the purpose of confirming the effect of drugs acting on cells by passing through it. So, most vascular chips circulate serum and cell culture media with a peristaltic pump on a clean bench. However, operating the vascular chip in a clean bench is not a condition similar to the in vivo environment, so it may reduce the response of the vascular chip or induce an erroneous response.

따라서 인체와 같은 멸균 환경, 인체 체온(36.5℃ 유지, 혈액 내 포화 가스(blood Gas) 유지, 실제 인간 혈액의 사용과 같이 생체 내 환경과 유사한 조건에서 장기 칩을 작동시킬 수 있는 시스템의 개발이 필요하다.Therefore, it is necessary to develop a system capable of operating organ chips under conditions similar to the in vivo environment such as sterilization environment such as human body, human body temperature (maintaining 36.5℃, maintaining blood gas in blood, and actual use of human blood). Do.

1. 대한민국 공개특허 제10-2019-0032413호1. Korean Patent Application Publication No. 10-2019-0032413

본 발명의 목적은 실제 생체 내 환경과 유사한 조건에서 다양한 세포를 포함하는 장기 칩을 테스트할 수 있는 장기 칩 시험 시스템을 제공하는 것이다.It is an object of the present invention to provide an organ chip test system capable of testing organ chips including various cells under conditions similar to an actual in vivo environment.

상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명의 일 양상은 In order to achieve the above object, one aspect of the present invention

본체부;Body part;

상기 본체부에 공급되는 가스를 혼합하는 가스 혼합부; 및A gas mixing unit for mixing the gas supplied to the main body; And

본체부 및 가스 혼합부를 조절하는 시스템 제어부;를 포함하는 장기 칩 시험용 시스템을 제공한다.It provides a system for a long-term chip test including; a system control unit for controlling the body part and the gas mixing part.

본 발명의 일 구체예에 따르면, 상기 본체부는 시험하고자 하는 장기 칩이 거치되는 장기 칩 거치부;According to an embodiment of the present invention, the main body portion organ chip mounting portion on which the organ chip to be tested is mounted;

거치된 장기 칩을 관찰하는 관찰부;An observation unit for observing the mounted organ chips;

상기 가스 혼합부와 연결되고, 가스 혼합부에서 공급받은 가스와 혈액을 혼합시키는 혈액 준비부; 및A blood preparation unit connected to the gas mixing unit and mixing the gas and blood supplied from the gas mixing unit; And

상기 혈액 준비부의 혈액을 상기 장기 칩 거치부로 공급하는 제1 펌프;를 포함한다.And a first pump for supplying blood from the blood preparation unit to the organ chip mounting unit.

본 발명의 일 구체예에 따르면, 상기 본체부는 본체 내부 공간을 멸균하는 멸균부; 혈액 내의 기체 농도를 측정하는 기체 센서부; 혈액팩으로부터 혈액 준비부로 혈액을 이동시키고, 혈액의 기포를 제거하는 제2 펌프; 혈액 준비부의 혈액을 제1 온도 조절부로 이동시키는 제3 펌프; 및 혈액 준비부에서 이동된 혈액의 온도를 조절하는 제1 온도 조절부;로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 구성을 추가로 포함할 수 있다.According to one embodiment of the present invention, the body portion sterilization portion for sterilizing the inner space of the body; A gas sensor unit measuring the concentration of gas in the blood; A second pump that moves blood from the blood pack to the blood preparation unit and removes air bubbles from the blood; A third pump for moving the blood of the blood preparation unit to the first temperature control unit; And a first temperature control unit for adjusting the temperature of the blood moved from the blood preparation unit. It may further include at least one component selected from the group consisting of.

본 발명의 일 구체예에 따르면, 상기 혈액 준비부는 혈액을 교반하여 가스 용해를 촉진함으로써 생체 내 혈액과 유사한 혈액 조건을 만들고, 혈액 응고를 방지하는 교반기를 추가로 포함할 수 있다.According to one embodiment of the present invention, the blood preparation unit may further include a stirrer for stirring blood to promote gas dissolution, thereby creating a blood condition similar to that of blood in vivo, and preventing blood coagulation.

본 발명의 다른 양상은 상기 장기 칩 시험 시스템에 시험하고자 하는 장기 칩을 거치시키는 단계; 및 장기 칩 시험 시스템을 작동시키는 단계;를 포함하는 장기 칩 시험 방법을 제공한다.Another aspect of the present invention is the step of mounting a long-term chip to be tested in the long-term chip test system; And operating the long-term chip test system.

본 발명의 일 예에 따른 장기 칩 시험 시스템을 사용하면, 다양한 종류의 인간 장기 세포를 장기 칩(chip)에 이식하여 실제 인간의 생체 내 환경과 유사한 조건, 예를 들어 정상인의 혈액 상태, 혈류 조건 등과 유사한 상태에서 장기 칩을 실험할 수 있다. 따라서, 약물 및 신약후보물질 스크리닝, 동물실험 대체, 장기세포의 활동 연구, 질병 기전 연구, 줄기세포를 이용한 환자 맞춤형 약물 진단 및 처방 확인과 같은 다양한 용도로 장기 칩을 활용할 수 있다.Using the organ chip test system according to an example of the present invention, various types of human organ cells are implanted on an organ chip, and conditions similar to the actual human in vivo environment, for example, blood conditions and blood flow conditions of a normal person. You can experiment with organ chips in a similar condition to the back. Therefore, organ chips can be used for a variety of purposes, such as screening for drugs and new drug candidates, replacing animal experiments, researching the activity of organ cells, researching disease mechanisms, and diagnosing drugs tailored to patients using stem cells and confirming prescriptions.

도 1은 본 발명의 일 예에 따른 장기 칩 시험 시스템의 구성을 개략적으로 나타낸 것이다.
도 2는 본 발명의 일 예에 따른 장기 칩 시험 시스템에서 본체부의 구성을 개략적으로 나타낸 것이다.
도 3은 본 발명의 일 예에 따른 장기 칩 시험 시스템에 사용될 수 있는 장기 칩의 규격을 개략적으로 나타낸 것이다.
도 4는 본 발명의 일 예에 따른 장기 칩 시험 시스템의 작용 모식도를 개략적으로 나타낸 것이다.
도 5는 본 발명의 일 예에 따른 장기 칩 시험 시스템을 구현한 장치를 나타낸 사진이다.1 schematically shows the configuration of a long-term chip test system according to an example of the present invention.
2 is a schematic diagram of a configuration of a body part in a long-term chip test system according to an example of the present invention.
3 schematically shows a specification of a long-term chip that can be used in a long-term chip test system according to an example of the present invention.
Figure 4 is a schematic diagram showing the operation of the long-term chip test system according to an example of the present invention.
5 is a photograph showing a device implementing a long-term chip test system according to an embodiment of the present invention.

이하, 첨부된 도면을 참조하여 본 발명이 속하는 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자가 본 발명을 용이하게 실시할 수 있도록 바람직한 실시예를 상세히 설명한다. 다만, 본 발명의 바람직한 실시예를 상세하게 설명함에 있어, 관련된 공지 기능 또는 구성에 대한 구체적인 설명이 본 발명의 요지를 불필요하게 흐릴 수 있다고 판단되는 경우에는 그 상세한 설명을 생략한다. 또한, 유사한 기능 및 작용을 하는 부분에 대해서는 도면 전체에 걸쳐 동일한 부호를 사용한다. 한편, 어떤 구성요소를 '포함'한다는 것은, 특별히 반대되는 기재가 없는 한 다른 구성요소를 제외하는 것이 아니라 다른 구성요소를 더 포함할 수 있다는 것을 의미한다. 또한, 본 명세서에 기재된 제1, 제2 라는 용어는 복수의 구성요소를 구분하기 위한 것으로 구성요소의 결합 순서, 작동 순서 등을 지칭하는 것은 아니다.Hereinafter, preferred embodiments will be described in detail with reference to the accompanying drawings so that those of ordinary skill in the art may easily implement the present invention. However, in describing a preferred embodiment of the present invention in detail, if it is determined that a detailed description of a related known function or configuration may unnecessarily obscure the subject matter of the present invention, the detailed description thereof will be omitted. In addition, the same reference numerals are used throughout the drawings for parts having similar functions and functions. On the other hand, "including" a certain component means that other components may be further included rather than excluding other components unless specifically stated to the contrary. In addition, the terms "first" and "second" described in the present specification are for classifying a plurality of components, and do not refer to an order of combining components, an order of operation, and the like.

도 1은 본 발명의 일 예에 따른 장기 칩 시험 시스템의 구성을 개략적으로 나타내며, 상기 장기 칩 시험 시스템은 본체부(100); 및 상기 본체부에 공급되는 가스를 혼합하는 가스 혼합부(200); 및 본체부 및 가스 혼합부를 조절하는 시스템 제어부(300);를 포함한다.1 schematically shows a configuration of a long-term chip test system according to an example of the present invention, wherein the long-term chip test system includes a main body 100; And a gas mixing unit 200 for mixing the gas supplied to the main body. And a system control unit 300 for adjusting the body part and the gas mixing part.

본 발명의 일 예에 따르면, 상기 가스 혼합부(200)는 가스 봄베(bomb)가 거치되는 가스 거치대(210) 및 가스 혼합기(220)를 포함할 수 있다. 가스 봄베에는 레귤에이터를 장착하여 가스 혼합부에 공급되는 가스가 0 내지 2 bar의 압력을 유지하도록 하고, 실제 장기 칩 시험에서는 0.5 bar 이하가 되도록 조절할 수 있다. 또한, 가스 봄베에 유량계를 추가하여 가스 혼합기에 공급되는 가스량을 산소는 0 내지 50 CMM, 질소는 0 내지 50 CMM으로 조절할 수 있고, 실제 장기 칩 시험에서는 산소와 질소를 95:5의 비율로 공급할 수 있다.According to an example of the present invention, the gas mixing unit 200 may include a gas holder 210 and a gas mixer 220 on which a gas bomb is mounted. The gas cylinder is equipped with a regulator so that the gas supplied to the gas mixing unit maintains a pressure of 0 to 2 bar, and can be adjusted to be less than 0.5 bar in an actual long-term chip test. In addition, by adding a flow meter to the gas cylinder, the amount of gas supplied to the gas mixer can be adjusted to 0 to 50 CMM for oxygen and 0 to 50 CMM for nitrogen.In the actual long-term chip test, oxygen and nitrogen can be supplied in a ratio of 95:5. I can.

본 발명에서 상기 가스 혼합기(220)는 가스 봄베에서 공급 받은 가스를 혼합하여 혈액 준비부의 5구 스피너 플라스크에 혼합 가스를 공급한다. 상기 혼합 가스는 인체의 혈액과 유사한 혈액을 장기 칩에 공급하기 위해 산소와 이산화탄소의 혼합 가스를 사용할 수 있다. 이때 인간 혈액 내 총 CO2의 범위인 24 내지 31 mEq/L, 혈중 산소 포화도(SPO2)인 97%를 유지하기 위해 혈중 가스 농도 범위가 산소 분압(PaO2) 80 내지 100 mmHg, 이산화탄소분압(PaCO2) 35 내지 45 mmHg가 되도록 산소 및 이산화탄소를 공급하였다. 또한, 중탄산염(HCO3-) 22 내지 26 mEq/L을 공급하여 혈액 산도(pH)가 7.35 내지 7.45로 유지되도록 하였다.In the present invention, the gas mixer 220 supplies the mixed gas to the 5-neck spinner flask of the blood preparation unit by mixing the gas supplied from the gas cylinder. The mixed gas may be a mixed gas of oxygen and carbon dioxide to supply blood similar to human blood to the organ chips. At this time, in order to maintain the range of 24 to 31 mEq/L, the range of total CO 2 in human blood, and 97% of the blood oxygen saturation (SPO 2 ), the blood gas concentration range is oxygen partial pressure (PaO 2 ) 80 to 100 mmHg, carbon dioxide partial pressure ( PaCO 2 ) Oxygen and carbon dioxide were supplied to be 35 to 45 mmHg. In addition, bicarbonate (HCO 3 -) 22 to 26 mEq/L was supplied so that the blood acidity (pH) was maintained at 7.35 to 7.45.

본 발명에서, 상기 시스템 제어부(300)는 본체부, 가스 혼합부 및 관찰부를 조절한다. 예를 들어, 하기 설명할 기체 센서부(150)의 정보를 수신하여 혈액 준비부(130)에 공급되는 혼합 가스의 양을 조절할 수 있고, 온도 조절부의 물탱크 온도를 조절하여 장기 칩에 공급되는 혈액의 온도를 조절할 수 있다.In the present invention, the system control unit 300 controls the body part, the gas mixing part, and the observation part. For example, by receiving information from the gas sensor unit 150 to be described below, the amount of the mixed gas supplied to the blood preparation unit 130 can be adjusted, and the water tank temperature of the temperature control unit is adjusted to be supplied to the organ chip. You can control the temperature of your blood.

도 2는 장기 칩 시험 시스템에서 본체부의 구성을 개략적으로 보여준다.2 schematically shows the configuration of a body part in a long-term chip test system.

본 발명의 일 구체예에 따르면, 상기 본체부는 시험하고자 하는 장기 칩이 거치되는 장기 칩 거치부(110); 거치된 장기 칩을 관찰하는 관찰부(120); 상기 가스 혼합부와 연결되고, 가스 혼합부에서 공급받은 가스를 혈액과 혼합시키는 혈액 준비부(130); 및 상기 혈액 준비부의 혈액을 장기 칩 거치부로 공급하는 제1 펌프(170);를 포함한다.According to an embodiment of the present invention, the main body portion organ chip mounting portion 110 to which the organ chip to be tested is mounted; Observation unit 120 for observing the mounted organ chips; A blood preparation unit 130 connected to the gas mixing unit and mixing the gas supplied from the gas mixing unit with blood; And a first pump 170 for supplying the blood of the blood preparation unit to the organ chip mounting unit.

상기 장기 칩 거치부(110)는 시험하고자 하는 장기 칩을 고정시키는 구성으로 페, 콩팥, 심장, 혈관, 간, 뇌(신경)등 모든 장기 세포에 대한 장기 칩이 사용될 수 있다. 상기 장기 칩은 세포 배양 후 폴리디메틸실록산(PDMS: Polydimethylsiloxane) 판에 멤브레인을 놓고 세포를 이식한 후 투명 폴리에틸렌(PE: Polyethylene)의 상판과 하판을 빈틈 없이 조합하여 혈액의 유실 및 누수를 방지하도록 제작할 수 있다(도 3). 장기 칩의 혈류 흐름을 위하여 장기 칩의 종류에 따라 입구와 출구의 내경은 1/16 내지 1/128인치로 구성할 수 있으며, 바람직하게는 1/16인치 내경을 사용할 수 있다.The organ chip mounting unit 110 is configured to fix an organ chip to be tested, and organ chips for all organ cells such as a kidney, a kidney, a heart, a blood vessel, a liver, and a brain (nerve) may be used. The organ chip is manufactured to prevent blood loss and leakage by culturing cells, placing a membrane on a polydimethylsiloxane (PDMS) plate, transplanting the cells, and combining the upper and lower plates of transparent polyethylene (PE). You can (Fig. 3). For the blood flow of the organ chip, the inner diameter of the inlet and the outlet may be 1/16 to 1/128 inch, and preferably 1/16 inch inner diameter may be used depending on the type of the organ chip.

본 발명에서, 장기 칩에 공급되는 튜브는 내경 1/18인치(3.2 ㎜)를 사용할 수 있고, 연동되는 펌프는 70 rpm으로 가동될 수 있다. 장기 칩으로 연결되는 튜브는 내경 1/16인치(1.6 ㎜)를 사용할 수 있고, 1 rpm당 660 ul로 이송되고, 분당 46.2 ㎖/min으로 구성한다.In the present invention, the tube supplied to the organ chip may use an inner diameter of 1/18 inch (3.2 mm), and the peristaltic pump may be operated at 70 rpm. The tube connected to the organ chip can use an inner diameter of 1/16 inch (1.6 mm), is transported at 660 ul per 1 rpm, and constitutes 46.2 ml/min per minute.

본 발명에서, 상기 관찰부(120)는 카메라와 램프를 포함하며, 본체 내부 및 장기 칩의 상태를 관찰할 수 있도록 한다.In the present invention, the observation unit 120 includes a camera and a lamp, and allows the internal body and the state of the organ chip to be observed.

상기 혈액 준비부(130)는 5구 스피너 플라스크와 교반기를 포함한다. 혈액팩에서 제2 펌프를 통해 공급받은 혈액과 가스 혼합부에서 공급받은 가스를 혼합하여 인체 혈액과 유사한 가스 농도 범위를 갖는 혈액을 만들며, 교반기는 가스가 혈액에 잘 용해되도록 하고, 혈액 응고를 방지하는 역할을 한다. 상기 교반기는 300 내지 1,800 rpm의 마그네틱 교반기가 사용될 수 있다.The blood preparation unit 130 includes a 5-neck spinner flask and a stirrer. Blood supplied from the blood pack through the second pump and the gas supplied from the gas mixing unit are mixed to make blood with a gas concentration range similar to that of human blood, and the agitator ensures that the gas is well dissolved in the blood and prevents blood clotting. Plays a role. The stirrer may be a magnetic stirrer of 300 to 1,800 rpm.

본 발명에서, 상기 혈액 준비부(130)는 용량 100 내지 250 ㎖의 5구형 스피너 플라스크(Spinner flask)를 포함한다. 5구 중의 하나에는 상단에 마크네틱이 붙은 교반 봉을 장착하고, 나머지 4구에는 가스 혼합부에서 공급되는 혼합 가스 주입라인, 혈액이 공급되는 혈액공급 라인, 장기 칩으로 공급되는 튜브를 통해 장기 칩을 순환하여 다시 들어오는 라인 및 혈액 검사 및 약물 주입을 위한 라인으로 사용한다.In the present invention, the blood preparation unit 130 includes a 5-neck spinner flask having a capacity of 100 to 250 ml. One of the five holes is equipped with a stirring rod with marknetic on the top, and the remaining four are organ chips through a mixed gas injection line supplied from the gas mixing unit, a blood supply line supplied with blood, and a tube supplied to the organ chip. It is used as a circulating line and a line for blood test and drug injection.

본 발명의 일 구체예에 따르면, 상기 본체부는 본체 내부 공간을 멸균하는 멸균부(140); 혈액 내의 기체 농도를 측정하는 기체 센서부(150); 혈액팩으로부터 혈액 준비부로 혈액을 이동시키고, 혈액의 기포를 제거하는 제2 펌프(170); 혈액 준비부의 혈액을 제1 온도 조절부로 이동시키는 제3 펌프(170); 및 혈액 준비부에서 이동된 혈액의 온도를 조절하는 제1 온도 조절부(160);로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 구성을 추가로 포함할 수 있다.According to an embodiment of the present invention, the body portion sterilization unit 140 for sterilizing the inner space of the body; A gas sensor unit 150 measuring the concentration of gas in the blood; A second pump 170 that moves blood from the blood pack to the blood preparation unit and removes air bubbles from the blood; A third pump 170 for moving blood from the blood preparation unit to the first temperature control unit; And a first temperature control unit 160 for adjusting the temperature of the blood transferred from the blood preparation unit. It may further include at least one component selected from the group consisting of.

본 발명에서, 상기 멸균부(140)는 면역 반응이 발생하지 않는 장기 칩 시험 환경을 만들기 위한 구성으로 자외선 램프가 사용될 수 있다. 장기 칩을 장기 칩 거치부에 장착하기 전에 상기 자외선 램프를 작동시켜 시스템 내부를 멸균할 수 있다. 자외선 램프는 방출파장 200 내지 280 nm, 220V x 31A = 7W에서 20 내지 30분을 작동시킬 수 있다.In the present invention, the sterilization unit 140 is a configuration for creating a long-term chip test environment in which an immune reaction does not occur, and an ultraviolet lamp may be used. Before mounting the organ chip to the organ chip mounting part, the ultraviolet lamp may be operated to sterilize the inside of the system. The ultraviolet lamp can be operated for 20 to 30 minutes at an emission wavelength of 200 to 280 nm, 220V x 31A = 7W.

본 발명에서, 상기 본체부는 혈액 내의 기체 농도를 측정하는 기체 센서부(150)를 추가로 포함할 수 있다. 기체 센서부는 0.03% O2 (20ppb)까지 측정할 수 있는 산소 센서 및 0 내지 20% 범위의 이산화탄소를 ±70ppm ±5% (100% range ±300ppm ±5%) 정확도로 측정할 수 있는 이산화탄소 센서를 포함할 수 있다. 기체 센서부에서 측정된 기체 농도는 시스템 제어부(300)로 전달되어 혈액 내 기체 농도 조절에 사용될 수 있다.In the present invention, the main body may further include a gas sensor unit 150 for measuring the concentration of gas in the blood. The gas sensor unit has an oxygen sensor that can measure up to 0.03% O 2 (20 ppb) and a carbon dioxide sensor that can measure carbon dioxide in the range of 0 to 20% with an accuracy of ±70ppm ±5% (100% range ±300ppm ±5%). Can include. The gas concentration measured by the gas sensor unit is transmitted to the system controller 300 and may be used to control the gas concentration in the blood.

본 발명에서, 상기 본체부는 혈액 준비부와 제1 펌프 사이에 상기 혈액 준비부의 혈액을 제1 온도 조절부로 이동시키는 제3 펌프(170); 및 혈액 준비부에서 이동된 혈액의 온도를 조절하는 제1 온도 조절부(160);를 추가로 포함할 수 있다.In the present invention, the main body unit includes a third pump 170 for moving the blood of the blood preparation unit to the first temperature control unit between the blood preparation unit and the first pump; And a first temperature control unit 160 that adjusts the temperature of the blood moved from the blood preparation unit.

상기 제1 온도 조절부(160)는 물탱크를 사용할 수 있으며, 인체의 정상 온도 범위인 35 내지 40℃로 혈액의 온도를 유지할 수 있도록 물탱크 내의 물 온도를 0 내지 70℃로 조절하여 혈류에 적용되는 온도를 간접적으로 조절할 수 있도록 구성하였다.The first temperature control unit 160 may use a water tank, and adjust the water temperature in the water tank to 0 to 70°C to maintain the blood temperature in the normal temperature range of the human body, 35 to 40°C. It is configured so that the applied temperature can be indirectly controlled.

본 발명에서, 상기 본체부는 본체 내부의 온도를 조절할 수 있는 제2 온도 조절부(190)를 추가로 포함할 수 있다. 제2 온도 조절부는 방열판을 통해 송풍으로 내부 온도를 조절 하도록 구성 되고 공급 및 배기 되는 공기는 0.3 ㎛의 입자의 유리 섬유 헤파필터(HEPA)로 H13, H14 등급을 통하도록 하였다.In the present invention, the main body may further include a second temperature control unit 190 capable of adjusting the temperature inside the main body. The second temperature controller is configured to control the internal temperature by blowing through the heat sink, and the supplied and exhausted air is passed through the H13, H14 grades with a 0.3 µm particle glass fiber HEPA.

도 4는 장기 칩 시험 시스템의 작용 모식도를 개략적으로 나타낸 것이다.Figure 4 schematically shows the operation of the long-term chip test system.

본 발명에서, 혈액팩의 혈액은 제2 펌프를 통해 혈액 준비부의 5구 플라스크로 이동하여 가스 혼합부에서 공급된 가스와 혼합된다. 가스와 혼합된 혈액은 온도를 조절하고, 가스 함량을 확인하기 위해 제3 펌프를 거쳐 제1 온도 조절부로 이동한다. 제1 온도 조절부 및 기체 센서부를 거친 혈액은 다시 혈액 준비부로 돌아오고, 제1 펌프에 의해 장기 칩에 공급된다.In the present invention, blood from the blood pack moves to the five-neck flask of the blood preparation unit through the second pump and is mixed with the gas supplied from the gas mixing unit. The blood mixed with the gas regulates the temperature and moves to the first temperature controller through the third pump to check the gas content. The blood that has passed through the first temperature control unit and the gas sensor unit returns to the blood preparation unit and is supplied to the organ chip by the first pump.

본 발명의 다른 양상은 상기 장기 칩 시험 시스템에 시험하고자 하는 장기 칩을 거치시키는 단계; 및 장기 칩 시험 시스템을 가동시키는 단계;를 포함하는 장기 칩의 시험 방법을 제공한다.Another aspect of the present invention is the step of mounting a long-term chip to be tested in the long-term chip test system; And operating the long-term chip test system.

상기 방법은 장기 칩 시험 시스템에 장기 칩을 거치시키기 전에 시스템 내부를 멸균하는 단계를 추가로 포함할 수 있다.The method may further include sterilizing the inside of the system prior to mounting the organ chip in the organ chip test system.

이하, 도 5에 근거하여 장기 칩 시험 시스템을 구현한 장치의 구성을 설명한다.Hereinafter, a configuration of an apparatus implementing a long-term chip test system will be described based on FIG. 5.

(1) Gas Mixer System(1) Gas Mixer System

- 크기: 355(L) X 80(W) X 200(H)-Size: 355(L) X 80(W) X 200(H)

- 마이크로 미스트 세퍼레이터 장착 (여과도 0.01 ㎛-포집효율 99.9%)-Equipped with micro mist separator (filtration degree of 0.01 ㎛-collection efficiency 99.9%)

- 사용하는 가스를 혼합하는 장치 (본 발명에서는 CO2, O2 가스 사용)-A device that mixes the gas to be used (in the present invention, CO 2 , O 2 gas is used)

- 솔레노이드 밸브 온/오프를 수동으로 조작: 'CO2 Inlet'은 본체 내부의 Vessel(혈액 준비부에 해당)에 가스 공급, 'CO2 Outlet' CO2 센서로 이송하여 공급하는 혼합 가스의 농도를 측정-Manual operation of the solenoid valve on/off:'CO 2 Inlet' supplies gas to the vessel (corresponding to the blood preparation part) inside the body, and measures the concentration of the mixed gas supplied by transferring to the'CO2 Outlet' CO 2 sensor.

- 'CO2 Outlet'을 조작하여 본체 내부의 Vessel로 유입될 때 HEPA 필터 (0.2 ㎛ hydrophobic PTFE air filters)를 통해 이송된다.-When the'CO2 Outlet' is operated and flows into the vessel inside the body, it is transferred through the HEPA filter (0.2 ㎛ hydrophobic PTFE air filters).

(2) 튜브 연동펌프(2) Tube peristaltic pump

- Blood bag 3개 공급, Vessel 순환펌프, Organ On a chip 순환펌프, Debubble 펌프-Supply 3 Blood Bags, Vessel Circulation Pump, Organ On a Chip Circulation Pump, Debubble Pump

- 튜브 연동펌프 규격: 62(L) X 129(W) X 72.8(H)70rpm, 24V DC-Tube peristaltic pump size: 62(L) X 129(W) X 72.8(H)70rpm, 24V DC

- 튜브 규격: ID 1.6 ㎜ Parmed tube (혈액: 전혈, 혈장 및 혈소판)-Tube size: ID 1.6 ㎜ Parmed tube (blood: whole blood, plasma and platelets)

: ID 3.2 ㎜ Parmed tube(Vessel, OOC, debubble): ID 3.2 ㎜ Parmed tube(Vessel, OOC, debubble)

(3) 카메라(3) camera

- 본체 내부의 상태 확인-Check the condition inside the body

- 크기: 34 X 24 ㎜, 2.0MP -Size: 34 X 24 ㎜, 2.0MP

- Active array size: 1600 X 1200 (본 발명에서는 800X640)-Active array size: 1600 X 1200 (800X640 in the present invention)

(4) O2 센서(4) O 2 sensor

- 산소 농도를 ppm 단위로 측정하는 장치 (OXYBase WR-RS232)-A device that measures the oxygen concentration in ppm (OXYBase WR-RS232)

- 측정범위: 0 내지 100% O2 -Measurement range: 0 to 100% O 2

- 검출한계: 0.03% O2 / 20ppb-Detection limit: 0.03% O 2 / 20ppb

- 크기: Φ12 X 80 ㎜-Size: Φ12 X 80 ㎜

(5) CO2 센서(5) CO 2 sensor

- CO2 가스를 측정하는 장치-Device to measure CO2 gas

- 측정범위: 0 ~ 20%,-Measurement range: 0 ~ 20%,

- 정확도: ±70 ppm ±5% (100% range ±300ppm ±5%)-Accuracy: ±70 ppm ±5% (100% range ±300ppm ±5%)

- 압력범위: 500 ㎜bar 내지 10bar (500 ㎜bar 내지 2bar with flow through adaptor)-Pressure range: 500 ㎜bar to 10bar (500 ㎜bar to 2bar with flow through adapter)

- 크기: 40(L) X 23 (W) X 32 (H) ㎜-Size: 40(L) X 23 (W) X 32 (H) ㎜

(6) 온도 센서(6) temperature sensor

- 비접촉식 온도센서로 Vessel 내부의 시료의 온도를 측정-Measure the temperature of the sample inside the vessel with a non-contact temperature sensor

- 측정범위: 0 내지 50℃-Measurement range: 0 to 50℃

- 정확도: ±2%-Accuracy: ±2%

- 크기: 13.4(L) X 13.4(W) X 12.8 (H) mm-Size: 13.4(L) X 13.4(W) X 12.8 (H) mm

(7) 자력교반기 (Stirrer) (7) Magnetic stirrer (Stirrer)

- IKA Magnetic Stirrer Topolino-IKA Magnetic Stirrer Topolino

- 전원: 230V, 50/60Hz,-Power: 230V, 50/60Hz,

- RPM: 300 ~1800 rpm-RPM: 300 ~1800 rpm

- 크기: 95 (W) X 115 (D) X 40 (H) mm, Plate : Φ80 mm-Size: 95 (W) X 115 (D) X 40 (H) mm, Plate: Φ80 mm

(8) UV 램프 (8) UV lamp

- 본체 내부를 살균 처리하기 위한 장치-A device for sterilizing the inside of the body

- 전원: 220V, 7W-Power: 220V, 7W

- 크기: 18.5 X 2cm-Size: 18.5 X 2cm

(9) Vessel (녹색 캡이 달린 플라스크)(9) Vessel (flask with green cap)

- 250 ㎖ 스피너 플라스크 5구-250 ml spinner flask 5

- 튜브연동펌프와 연결할 수 있는 기구 장착 (Barb connector 2구, 3구)-Equipped with a device that can be connected to the tube peristaltic pump (Barb connector 2, 3)

(10) 가스 거치대(10) Gas holder

- O2, CO2 가스 봄베를 거치 할 수 있는 구조-Structure that can mount O 2 and CO 2 gas cylinders

- O2 가스 봄베 크기: Φ 110 X 530(H) mm, 레귤레이터 장착 (2.8L)-O2 gas cylinder size: Φ 110 X 530(H) mm, with regulator (2.8L)

- CO2 가스 봄베 크기: Φ 800 X 330(H) mm, 레귤레이터 장착 (1.1 L)-CO2 gas cylinder size: Φ 800 X 330(H) mm, with regulator (1.1 L)

- 유량계(Flow meter) 2종 장착 (O2 범위: 50 내지 500 cc/min, CO2 범위: 5 내지 50 cc/min)-Equipped with 2 types of flow meters (O 2 range: 50 to 500 cc/min, CO 2 range: 5 to 50 cc/min)

시험환경 설정(기준)Test environment setting (standard)

- 혈액 및 시스템 내부 온도: 36.5℃를 유지하도록 한다-Blood and system internal temperature: Keep 36.5℃

- 혈액 순환 속도: 1리터 혈액이 12초에 1번씩 순환하는 것을 기준으로 200cc의 혈액을 2.4초에 1번 순환하도록 하는 장치이다.-Blood Circulation Rate: Based on 1 liter of blood circulating once every 12 seconds, it is a device that allows 200cc of blood to circulate once every 2.4 seconds.

- 정상 혈압: 수축기(130 mmHg 미만), 확장기(85 mmHg 미만)으로 현 시스템에서는 평균혈압(107 mmHg)에 맞추어 순환한다.-Normal blood pressure: systolic (less than 130 mmHg), diastolic (less than 85 mmHg), and in the current system, it circulates according to the average blood pressure (107 mmHg).

- 혈액가스(Blood gas)의 농도: 혈액은 동맥 혈액과 동일하게 조절하기 위하여 pH 범위 7.35 내지 7.45가 되도록 하기 식 1에 따라 계산함-Blood gas concentration: blood is calculated according to Equation 1 below so that the pH range is 7.35 to 7.45 in order to control the same as arterial blood.

[식 1][Equation 1]

pH=pKa + log[HCO3-)/H₂CO₃(=0.03 x pCO₂)pH=pKa + log[HCO 3 -)/H₂CO₃(=0.03 x pCO₂)

- 산소분압(pO2: 80 내지 110 mmHg, 이산화탄소 분압(pCO2: 35 내지 45 mmHg, 중탄산염(HCO3: 24 mmol, 산소포화도 (sO2c): 22 내지 26 mmHg가 되도록 CO2와 O2를 조절하며 혈액가스를 일정하게 조절한다.-Oxygen partial pressure (pO 2 : 80 to 110 mmHg, carbon dioxide partial pressure (pCO 2 : 35 to 45 mmHg, bicarbonate (HCO 3 : 24 mmol, oxygen saturation (sO 2 c)): 22 to 26 mmHg) CO 2 and O 2 And regulates blood gas regularly.

100: 본체부
110: 장기 칩 거치부
120: 관찰부
130: 혈액 준비부
140: 멸균부
150: 기체 센서부
160: 제1 온도 조절부
170: 펌프
180: 혈액팩 거치대
190: 제2 온도 조절부
200: 가스 혼합부
300: 시스템 제어부100: main body
110: organ chip mounting portion
120: observation unit
130: blood preparation unit
140: sterilization unit
150: gas sensor unit
160: first temperature controller
170: pump
180: blood pack holder
190: second temperature controller
200: gas mixing unit
300: system control unit

Claims (8)

본체부;
상기 본체부에 공급되는 가스를 혼합하는 가스 혼합부; 및
본체부 및 가스 혼합부의 작동 상태를 조절하는 시스템 제어부;를 포함하는 장기 칩 시험용 시스템으로서, 상기 본체부는
시험하고자 하는 장기 칩이 거치되는 장기 칩 거치부;
거치된 장기 칩을 관찰하는 관찰부;
상기 가스 혼합부와 연결되고, 가스 혼합부에서 공급받은 가스를 혈액과 혼합시키는 혈액 준비부;
혈액팩으로부터 혈액 준비부로 혈액을 이동시키고, 혈액의 기포를 제거하는 제2 펌프;
상기 혈액 준비부의 혈액을 제1 온도 조절부로 이동시키는 제3 펌프;
혈액 준비부에서 이동된 혈액의 온도를 조절하는 제1 온도 조절부;
혈액 내의 기체 농도를 측정하는 기체 센서부; 및
상기 혈액 준비부의 혈액을 장기 칩 거치부로 공급하는 제1 펌프;를 포함하는 것인, 장기 칩 시험용 시스템.
Body part;
A gas mixing unit for mixing the gas supplied to the main body; And
A system for a long-term chip test comprising a; a system control unit for adjusting the operating state of the body portion and the gas mixing portion, wherein the body portion
An organ chip mounting portion on which an organ chip to be tested is mounted;
An observation unit for observing the mounted organ chips;
A blood preparation unit connected to the gas mixing unit and mixing the gas supplied from the gas mixing unit with blood;
A second pump that moves blood from the blood pack to the blood preparation unit and removes air bubbles from the blood;
A third pump for moving the blood of the blood preparation unit to a first temperature control unit;
A first temperature control unit that adjusts the temperature of the blood moved from the blood preparation unit;
A gas sensor unit measuring the concentration of gas in the blood; And
A system for testing organ chips including;
 제1항에 있어서, 상기 본체부는 본체 내부 공간을 멸균하는 멸균부를 추가로 포함하는 것인, 장기 칩 시험용 시스템.
The system of claim 1, wherein the main body further comprises a sterilization unit for sterilizing the inner space of the main body.
 삭제delete 삭제delete 삭제delete 삭제delete 제1항에 있어서, 상기 혈액 준비부는 혈액을 교반하여 가스 용해를 촉진하는 교반기를 포함하는 것인, 장기 칩 시험용 시스템.
The system for testing organ chips according to claim 1, wherein the blood preparation unit comprises a stirrer that agitates blood to promote gas dissolution.
 제1항의 장기 칩 시험용 시스템에 시험하고자 하는 장기 칩을 거치시키는 단계; 및
장기 칩 시험용 시스템을 작동시키는 단계;를 포함하는 장기 칩의 시험 방법.The step of mounting the long-term chip to be tested in the system for testing the long-term chip of claim 1; And
Operating a system for testing a long-term chip; testing method for a long-term chip comprising.
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