KR102128625B1 - 표고버섯 수확 후의 배지 추출물을 유효성분으로 함유하는 혈전증의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 및 건강 기능 식품 - Google Patents
표고버섯 수확 후의 배지 추출물을 유효성분으로 함유하는 혈전증의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 및 건강 기능 식품 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 표고버섯 (Lentinus edodes) 재배 시 부산물로 발생하는, 수확 후 배지 (spent mushroom substrate, SMS)의 추출물을 유효성분으로 함유하는 혈전증(thrombosis)의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 및 건강 기능 식품에 관한 것으로서, 보다 구체적으로는, 표고버섯 인공 재배용 배지에 표고버섯 종균을 접종 및 배양하여 표고버섯을 수확한 이후의 남은 폐배지의 열수 추출물 및 이의 에틸아세테이트 분획물, 부탄올 분획물 및 순차적 유기용매 분획 후의 물 잔류물을 유효성분으로 하는 강력한 혈액 응고 저해를 통한 혈전증의 예방 또는 치료/개선용 약학적 조성물 및 건강 기능 식품에 관한 것이다. 본 발명의 혈전증의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 및 건강 기능 식품의 유효성분으로서의 표고버섯 인공 재배시 부산물로 발생하는 SMS의 추출물은 혈전 생성 관련 효소의 저해 및 혈액 응고 인자의 저해에 의한 강력한 항혈전 활성을 나타냄과 동시에, 인간 적혈구에 대한 용혈 활성을 전혀 나타내지 않고, 열 안정성이 우수하고, pH 2의 산성 조건 및 혈장 내에서도 혈액 응고 인자 저해 및 혈전 생성 관련 효소 저해 효과의 손실이 나타나지 않으므로, 혈행 개선을 통해 허혈성 뇌졸중 및 출혈성 뇌졸중과 같은 혈전증의 예방 및 치료용으로 사용할 수 있을 것으로 기대되며, 상기 유효성분은 추출액, 분말, 환, 정 등의 다양한 형태로 가공되어 상시 복용이 가능한 형태로 조제할 수 있는 뛰어난 효과가 있으므로 제약 산업 및 식품 산업상 매우 유용한 발명인 것이다.
Description
본 발명은 표고버섯 (Lentinus edodes) 재배 시 부산물로 발생하는, 수확 후 배지 (spent mushroom substrate, SMS)의 추출물을 유효성분으로 함유하는 혈전증(thrombosis)의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 및 건강 기능 식품에 관한 것으로서, 보다 구체적으로는, 표고버섯 인공 재배용 배지에 표고버섯 종균을 접종 및 배양하여 표고버섯을 수확한 이후의 남은 폐배지의 열수 추출물 및 이의 에틸아세테이트 분획물, 부탄올 분획물 및 순차적 유기용매 분획 후의 물 잔류물을 유효성분으로 하는 강력한 혈액 응고 저해를 통한 혈전증의 예방 또는 치료/개선용 약학적 조성물 및 건강 기능 식품에 관한 것이다.
인체 구성 성분으로 혈액은 산소, 영양분, 노폐물의 운반 기능과 완충 작용, 체온 유지, 삼투압 조절 및 이온 평형 유지, 수분 일정 유지, 액성 조절 작용, 혈압의 유지 및 조절, 생체 방어 등 다양한 중요 기능들을 가지고 있다. 정상적인 혈액 순환은 체내에서의 혈액 응고 반응계와 혈전 용해 반응계가 상호 보완적으로 조절되면서 혈액 순환을 용이하게 하며, 이들 중 혈액 응고 반응계의 기작은 혈관벽에 혈소판이 점착, 응집하여 혈소판 혈전을 형성한 후, 혈액 응고계가 활성화되어 혈소판 응집괴를 중심으로 피브린 혈전이 형성되는 것으로 보고되어 있다. 혈전성 질환은 혈액 내의 혈소판과 혈장의 응고, 섬유소 분해, 응고 억제 과정의 조절과 균형이 여러 가지 요인으로 인하여 비정상적인 경우에 나타나며, 과도하게 생성된 혈전은 혈관을 막고 혈액 흐름을 방해하여 뇌경색, 뇌졸중, 심근 경색 등 다양한 뇌·심혈관계 질환을 야기하게 된다.
한편, 피브린 혈전의 생성은 수 많은 혈액 응고 인자들의 여러 단계 반응을 거쳐 피브린 응고에 관여하는 트롬빈이 활성화되어, 최종적으로 피브리노겐으로부터 피브린 단량체를 생성하게 하며, 피브린 단량체들은 칼슘에 의해 중합되어, 혈소판과 내피세포에 결합하게 되며 XIII 인자에 의해 교차 결합된 피브린 폴리머를 형성하면서 영구적인 혈전을 생성하게 된다. 또한, 트롬빈은 혈소판, V 인자, VII 인자들을 활성화시켜 혈액 응고 반응을 촉진시키는 등 혈전 생성에 중추적 역할을 하게 된다. 따라서, 트롬빈의 활성 저해 물질은 과다한 혈액 응고 이상으로 발생하는 다양한 혈전성 질환에 매우 유용한 예방 및 치료제로 사용될 수 있다. 한편, 내인성 혈전 생성 경로에는 XII 인자, XI 인자, IX 인자, X 인자의 순차적 활성화에 이은 프로트롬빈의 활성화가 최종적으로 트롬빈을 활성화하는 것으로 알려져 혈액 응고 인자의 특이적 저해 역시 중요한 혈전성 질환 치료제의 개발 타겟이 되고 있다. 현재까지 혈전성 질환의 예방과 치료에 헤파린, 쿠마린, 아스피린, 유로키네이즈 등의 다양한 항응고제, 항혈소판제, 혈전용해제 등이 사용되고 있으나, 이들은 가격이 매우 높을 뿐 아니라, 출혈성 부작용과 위장 장해 및 과민 반응 등으로 그 사용이 한정되고 있는 실정이다.
표고버섯은 담자균강 주름버섯목 느타리과 잣버섯속에 속하는 식용 버섯으로 버섯 중 비타민 C의 함량이 가장 많으며, 각종 아미노산과 에르고스테롤 (ergosterol)을 다량 함유하고 있다. 건강 기능성 측면에서 항암, 폐질환 및 위장 질환 예방, 바이러스에 대한 면역 증강, 항체 생성 촉진, 혈압 강하, 동맥경화 예방, 혈중 지질 농도 조절 기능, 당뇨 억제 효과 등이 알려져 있다.
표고버섯과 관련된 특허로는 대한민국 등록특허 제10-1839507호 [표고버섯과 표고버섯 발효물이 함유된 양념 창난 젓갈 제조방법], 제10-1830763호 [표고버섯 추출물을 포함하는 쌀된장의 제조방법 및 이로부터 제조된 쌀된장], 제10-1823460호 [표고버섯분말을 이용한 반건조 우럭의 제조방법], 제10-1759312호 [표고버섯가루의 제조방법, 표고버섯가루를 이용한 영양바의 제조방법 및 이에 의해 제조된 영양바], 제10-1673573호 [표고버섯차의 제조방법 및 이로 제조된 표고버섯차]가 개시되어 있으며, 대한민국 공개특허 제10-2004-0038957호 [표고버섯분말을 함유한 김(laver) 제조를 주제로 한 식품]이 공개되어 있다. 현재까지 알려진 대부분의 특허는 표고버섯 재배법 및 표고버섯을 이용한 다양한 식품 제조에 대한 것으로, 표고버섯의 유용 생리 활성에 대한 특허는 매우 제한되어 있는 실정이다.
또한, 표고버섯의 유용 생리 활성 관련 특허로는 대한민국 등록특허 제10-1487742호 [표고버섯과 천마 추출물을 포함하는 항산화 효능을 갖는 식품 조성물], 제10-1806808호 [표고버섯 균사체를 이용하여 발효시킨 적하수오 발효물을 유효성분으로 함유하는 여성 갱년기 증상의 예방, 개선 또는 치료용 조성물], 제10-1611947호 [혈관 질환 예방 및 개선용 건강 식품 조성물 및 그 제조방법], 제10-1266528호 [표고버섯 균사체 배양물에서 추출된 다당체를 유효성분으로 함유하는 보습 및/또는 미백용 화장료 조성물]이 개시되어 있으며, 공개특허 제10-2017-0036912호 [표고버섯 추출물을 유효성분으로 함유하는 아토피 및 접촉성 피부염 예방 및 개선용 조성물], 공개특허 제10-2003-0056753호 [표고버섯 균사체, 아가리쿠스 균사체, 수용성 키토산을 함유하는 비만 조절용 건강 식품 조성물], 제10-2008-0110212호 [표고버섯 열수 추출물을 이용한 골길이 성장에 도움을 주는 조성물]이 공개되어 있다. 특히, 혈전증과 관련한 상기 대한민국 등록특허 제10-1611947호는 희렴, 하수오, 석창포, 원지, 표고버섯, 꽃송이버섯을 유효성분으로 포함하는 것을 특징으로 하는 [혈관 질환 예방 및 개선용 건강 식품 조성물 및 그 제조방법]이 개시되어 있으나, 약재 희렴을 주성분으로 하고 있어 현재까지 표고버섯 유래의 강력한 혈액 응고 저해를 통한 안전하면서도 실제적 이용 가능한 항혈전 조성물은 알려진 바 없는 실정이다.
한편, 국내 식용버섯의 년간 총 생산량은 2013년 173,354 톤에서 2017 년 162,292 톤으로 보고되어 있으며, 2017 년의 경우 느타리버섯이 58,784 톤, 새송이 버섯이 48,588 톤, 팽이버섯이 38,092 톤, 양송이 버섯이 10,173 톤이 생산되었으며, 표고버섯 생산량은 25,000 톤으로 추정되고 있다 (농림축산식품부, 2016. 특용작물 생산실적). 이러한 버섯 재배는 천연 배지에서 점차 특정의 인공 배지를 사용하는 방식으로 변화되고 있다. 버섯의 인공 재배 및 생산량이 증가하면서, SMS의 배출도 급속도로 증가되고 있다. 일반적으로 버섯 1 kg 생산에 버섯 배지가 5 kg이 소비되는 것을 감안할 때, 국내 SMS는 년간 200만 톤 이상이 배출되는 것으로 추정된다. 특히 표고버섯의 경우, 다양한 나무의 톱밥 배지를 사용하는데, 2015 년 중국에서 수입된 톱밥 배지는 36,285 톤으로 2012 년 11,825 톤이었던 수입량과 비교하면 3 년만에 2 배 이상 증가하였다 (관세청 수출입통계; 주간조선, 2016. 4. 11).
인공 배지를 사용하는 경우, 버섯 재배에는 20~25 %의 영양 성분이 소요된다고 알려져 있으며 (Williams et al, 2001. Biores Technol. 79:227-230.; Bae et al, 2006. J Anim Sci & Technol Kor. 48:237-246). 따라서, SMS에는 상당량의 영양성분이 잔존하게 된다. 또한, SMS에는 이미 버섯 균사체가 대량 배양된 상태이므로 버섯 자실체 및 균사체로부터 유래하는 β-glucosidase, cellulase 등의 다양한 효소와 식물 생육 촉진 유효성분, 항균 물질, 병 저항성 유도체 등의 다양한 생리 활성을 가진 이차대사산물이 포함되어 있는 것으로 알려져 있다 (Hautzel and Anke., 1990, Z Naturforsch. 45: 1093-1098; Lim et al., 2012. Mycobiology. 41: 160-166; Parada et al., 2012 Crop Protection 30: 443-450; Suess, 2006, Agriculture and Lands. pp. 1-101). 따라서, SMS는 영양적으로나 생리 활성적으로 우수한 소재로 사용될 수 있다. 그러나, 현재까지 SMS를 이용한 고부가가치 기능성 소재로의 개발 연구는 매우 제한된 실정으로 SMS의 효율적인 재이용에 대한 연구에 관심이 집중되고 있다.
국내의 경우, SMS의 일부는 사료용으로 사용되기도 하였으며 (정종천 외, 2012. J. Mushroom Sci. Prod. 10: 174-178), 버섯 재배에 10~30 % 첨가하여 인공배지로 재이용 (이남길 외, 2015. J. Mushrooms, 13: 310-313)되기도 하였으나, 인공 배지에 톱밥 함량이 높은 경우, 사료나 버섯 재배에 재이용되지 못하고 거의 퇴비로 사용되고 있는 실정이다. 최근, 외국에서는 SMS의 다양한 미생물 및 효소를 이용하여 축사 폐기물을 효율적으로 정화하고자 하는 연구가 활발히 진행되고 있어 (Luo X 등, 2018, Bioresour. Technol. 250: 611-620; Meng L 등, 2018. Bioresour. Technol. 253: 197-203; Meng X 등, 2018. Bioresour. Technol. 251: 22-30), 향후 SMS는 새로운 환경정화제로 사용 가능성이 제시되고 있다.
SMS의 유용 물질 함량은, 버섯 접종 전의 배지 조성 및 배양 버섯의 종류 및 상태에 의해 달라지게 된다. 현재까지 대부분의 연구는 팽이버섯 SMS에 집중되어 있었으나 (정종천 외, 2012. J. Mushroom Sci. Prod. 10: 174-178), 최근에는 노루궁뎅이버섯의 SMS (이상엽, 2015, The Korean Journal of Mycology 43: 185-190) 및 표고 톱밥 배지의 베타-글루칸 함량에 대해서도 연구되고 있다 (박영애, 2016. 한국균학회지, 44: 296-299). 현재까지 SMS의 알려진 유용 생리 활성으로는 큰느타리버섯, 표고버섯, 노루궁뎅이버섯의 SMS의 실온에서의 물 추출물의 고추 생육 촉진 및 역병 억제 효과 (곽아민 외, 2015. J. Mushrooms, 13: 16-20; Kang DS 외, 2017. Plant Pathology J. 33: 264-275) 및 느타리버섯 SMS의 물 추출물의 항염증 효과가 알려져 있다 (Rivero-Perez N. 등, 2016. Indian J Pharmacol. 48: 141-144). 또한, SMS의 주요 활성 성분으로는 수용성 고분자 다당류 (polysaccharide)가 주로 보고되어 있으며, 최근 표고버섯 SMS에서 항산화 활성의 고분자 다당류가 보고된 바 있으며 (Zhu H 등, 2018, Int. J. Biol. Macromol. 112: 976-978), 암세포 생육 억제 활성의 산성 다당류 (Zhang Y 등, 2017. Int. J. Med. Mushrooms. 19: 395-403) 및 항균 활성의 다당류도 확인되어 있다 (Zhu H, 2012, Int. J. Biol. Macromol. 50: 840-843). 그러나, 현재까지 표고버섯 SMS에서 강력한 항혈전 활성이 보고된 바는 없다.
또한, 최근까지 SMS 관련 특허는 모두 SMS를 이용한 연료용 팰릿 제조 (대한민국 등록특허 제10-1728233호, 버섯 재배 후의 폐배지 또는 폐목재를 활용한 연료용 펠릿 제조방법), 사료 제조 (대한민국 공개특허 제10-2014-0066036호, 버섯 폐배지를 이용한 사료 및 이의 제조방법), 및 당화용 효소 제조 (대한민국 등록특허 제10-1458628호, 버섯 폐배지로부터 당화효소를 제조하는 방법)에 대한 것으로 표고버섯 SMS의 강력한 항혈전 활성에 대해서 알려진 바 없다.
본 발명은 상기와 같은 종래 기술의 문제점을 해결하기 위하여 안출된 것으로서, 본 발명에서 해결하고자 하는 과제는 표고버섯 인공 재배시 부산물로 발생하는 SMS의 추출물을 유효성분으로 함유하는 혈전증의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 및 건강 기능 식품을 제공하고자 하는 것이다.
상기와 같은 과제를 해결하기 위하여, 본 발명은 표고버섯 (Lentinus edodes) 수확 후 배지 (Spent Mushroom Substrate, SMS) 추출물을 유효성분으로 함유하는 혈전증의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
상기 추출물은 열수 추출물인 것이 바람직하다.
상기 추출물은 열수 추출물을 헥센, 에틸아세테이트 및 부탄올로 순차적으로 분획하여 수득되는 에틸아세테이트 분획물, 부탄올 분획물 및 물 잔류물로 이루어지는 군으로부터 1 종 이상 선택되는 것이 바람직하다.
또한, 본 발명은 표고버섯 (Lentinus edodes) 수확 후 배지 (Spent Mushroom Substrate, SMS) 추출물을 유효성분으로 함유하는 혈전증의 예방 또는 개선용 건강 기능 식품을 제공한다.
상기 추출물은 열수 추출물인 것이 바람직하다.
상기 추출물은 열수 추출물을 헥센, 에틸아세테이트 및 부탄올로 순차적으로 분획하여 수득되는 에틸아세테이트 분획물, 부탄올 분획물 및 물 잔류물로 이루어지는 군으로부터 1 종 이상 선택되는 것이 바람직하다.
본 발명의 혈전증의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 및 건강 기능 식품의 유효성분으로서의 표고버섯 인공 재배시 부산물로 발생하는 SMS의 추출물은 혈전 생성 관련 효소의 저해 및 혈액 응고 인자의 저해에 의한 강력한 항혈전 활성을 나타냄과 동시에, 인간 적혈구에 대한 용혈 활성을 전혀 나타내지 않고, 열 안정성이 우수하고, pH 2의 산성 조건 및 혈장 내에서도 혈액 응고 인자 저해 및 혈전 생성 관련 효소 저해 효과의 손실이 나타나지 않으므로, 혈행 개선을 통해 허혈성 뇌졸중 및 출혈성 뇌졸중과 같은 혈전증의 예방 및 치료용으로 사용할 수 있을 것으로 기대되며, 상기 유효성분은 추출액, 분말, 환, 정 등의 다양한 형태로 가공되어 상시 복용이 가능한 형태로 조제할 수 있는 뛰어난 효과가 있으므로 제약 산업 및 식품 산업상 매우 유용한 발명인 것이다.
도 1은 좌측으로부터 우측 방향으로 실험에 사용한 표고버섯 재배용 살균 배지, 살균 배지에 표고버섯 종균을 접종 및 배양하여 표고버섯을 1 회 수확한 이후의 SMS, 3 회 수확한 이후의 SMS, 및 수확한 표고버섯의 사진도이다.
도 2는 좌측으로부터 우측 방향으로 실험에 사용한 표고버섯 재배용 살균 배지, 살균 배지에 표고버섯 종균을 접종 및 배양하여 표고버섯을 1 회 수확한 이후의 SMS, 3 회 수확한 이후의 SMS, 및 수확한 표고버섯 각각의 열수 추출물을 나타낸 사진도이다.
도 2는 좌측으로부터 우측 방향으로 실험에 사용한 표고버섯 재배용 살균 배지, 살균 배지에 표고버섯 종균을 접종 및 배양하여 표고버섯을 1 회 수확한 이후의 SMS, 3 회 수확한 이후의 SMS, 및 수확한 표고버섯 각각의 열수 추출물을 나타낸 사진도이다.
이하, 본 발명을 상세하게 설명한다.
본 발명의 발명자들은 표고버섯 SMS의 항혈전 효능을 검증하기 위하여, 표고버섯 재배를 위한 살균 배지(접종 이전의 새 배지), 살균 배지에 표고버섯 종균을 접종 및 배양하여 표고버섯을 1 회 수확한 이후의 SMS, 3 회 수확한 이후의 SMS, 및 수확한 표고버섯 각각의 건조분말을 준비하였다. 이후, 일정 방법으로 각각의 열수 추출물을 조제하고, 이들의 항혈전 활성을 평가한 결과, 표고버섯 분말 및 살균 배지에서는 나타나지 않는 강력한 혈액응고 저해활성을 1 회 수확 후 SMS 및 3 회 수확 후 SMS에서 확인하였으며, 이후 각각의 추출물로부터 에틸아세테이트 분획물, 부탄올 분획물 및 유기용매 분획 후의 물 잔류물을 항혈전 활성 성분으로 회수하였으며, 상기 추출물 및 분획물은 인간 적혈구에 대해 용혈 활성은 전혀 나타내지 않으면서도, 열 안정성과 산 안정성이 우수한 특징을 가짐을 확인함으로써 상기 추출물 및 분획물을 혈전증의 예방 또는 치료/개선용 약학적 조성물 및 건강 기능 식품으로 활용하고자 하였다.
구체적으로, 본 발명자들은 건강기능성 효과가 우수하다고 알려진 표고버섯의 균사체 및 미성숙 자실체가 대량 배양된 후의 SMS에서 혈전증의 예방 또는 치료/개선용 약학적 조성물 및 건강 기능 식품을 개발하기 위하여, 살균 배지, 표고버섯 1 회 수확 후 SMS, 표고버섯 3 회 수확 후 SMS의 영양 성분 분석, 이화학적 특성 분석에 이어, 상기 시료들을 대상으로 열수 추출물을 각각 조제하고, 항혈전 활성을 평가하였으며, 이후 강력한 활성을 나타내는 1 회 및 3 회 수확 후 SMS 열수추출물들을 대상으로 각각 헥센, 에틸아세테이트 및 부탄올로 순차적 유기용매 분획하고, 마지막으로 분획 후 물 잔류물을 조제하였다. 각각의 추출물과 분획물들의 항혈전 활성을 인간 혈장과 인간 트롬빈에 대한 트롬빈 직접 저해 (Thrombin Time), 프로트롬빈 저해 (Prothrombin Time) 및 활성부분 트롬보플라스틴 타임 (activated Partial Thromboplastin Time: aPTT)을 평가한 결과, 표고버섯 1 회 및 3 회 수확한 이후의 SMS 열수 추출물 및 이의 에틸아세테이트 분획물, 부탄올 분획물 및 물 잔류물에서 강력한 혈액응고 저해활성을 확인하였다. 이러한 항혈전 활성은 임상에서 항혈전제로 사용되고 있는 아스피린을 능가하는 강력한 항혈전 활성이었다. 또한, 상기 표고버섯 인공재배 시의 수확 후 SMS 열수 추출물 및 활성 분획물들은 인간 적혈구에 대한 용혈 활성은 나타내지 않음을 확인하였다.
따라서, 본 발명은 표고버섯 수확 후 배지 추출물을 유효성분으로 함유하는 혈전증의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
상기 추출물은 열수 추출물인 것이 바람직하다.
상기 추출물은 열수 추출물을 헥센, 에틸아세테이트 및 부탄올로 순차적으로 분획하여 수득되는 에틸아세테이트 분획물, 부탄올 분획물 및 물 잔류물로 이루어지는 군으로부터 1 종 이상 선택되는 것이 바람직하다.
또한, 본 발명은 표고버섯 수확 후 배지 추출물을 유효성분으로 함유하는 혈전증의 예방 또는 개선용 건강 기능 식품을 제공한다.
상기 추출물은 열수 추출물인 것이 바람직하다.
상기 추출물은 열수 추출물을 헥센, 에틸아세테이트 및 부탄올로 순차적으로 분획하여 수득되는 에틸아세테이트 분획물, 부탄올 분획물 및 물 잔류물로 이루어지는 군으로부터 1 종 이상 선택되는 것이 바람직하다.
이하에서는, 본 발명의 표고버섯 인공재배 시의 수확 후 SMS 추출물 및 각 활성 분획 물질의 제조 방법 및 효능 실험 등을 보다 구체적으로 설명한다.
본 발명은 표고버섯 인공 재배를 위한 살균 배지, 살균 배지에 표고버섯 종균을 접종 및 배양하여 표고버섯을 1 회 수확한 이후의 SMS, 3 회 수확한 이후의 SMS, 및 수확한 표고버섯의 각각의 분말을 준비하는 단계; 상기 4 종 시료로부터 추출물을 조제하는 단계; 상기 추출물의 항혈전 활성 평가 단계; 강력한 항혈전 활성을 나타내는 표고버섯 인공재배 시의 수확 후 SMS 추출물로부터 헥센, 에틸아세테이트 및 부탄올의 순차적 유기용매 분획물 조제 및 이후 얻어지는 물 잔류물의 조제 단계; 및 상기 분획물의 항혈전 활성 평가 단계 및 추출물과 활성 분획물의 활성 물질의 안정성 조사 단계를 포함한다.
본 발명의 조성물에 포함되는 "표고버섯 인공재배 시의 수확 후 SMS 추출물"은 표고버섯을 접종 및 배양한 후 표고버섯을 1~3 회 수확한 이후의 폐기되는 SMS를 회수하여 분쇄하는 단계; 상기 분쇄된 SMS를 용매로 추출하는 단계 및 상기 추출액을 0.06 mm 이하의 여과망을 사용하여 여과하고, 이를 감압농축하는 단계에 의해 수득될 수 있다.
본 발명에서 사용되는 용매는 물(냉수, 열수), 주정, 탄소수 1~4의 무수 또는 함수 저급 알코올(메탄올, 에탄올, 주정, 프로판올, 부탄올 등), 상기 저급알코올과 물과의 혼합용매 등을 이용할 수 있으며, 열수 추출이 가장 바람직하다.
상기 추출물, 바람직하게는 열수 추출물은 헥센, 에틸아세테이트 및 부탄올의 유기용매로 순차 또는 각각 분획하여 헥센 분획물, 에틸아세테이트 분획물, 부탄올 분획물 및 유기용매 분획 후의 물 잔류물을 추가적으로 수득할 수 있다.
본 발명에서는, 표고버섯 재배용 살균 배지 추출물, 1 회 수확 후 SMS 추출물, 3 회 수확 후 SMS 추출물 및 표고버섯 건조분말의 추출물을 각각 5 mg/ml의 농도로 트롬빈 타임, 프로트롬빈 타임 및 에이피티 타임을 측정한 결과, 살균 배지 추출물 및 표고버섯 분말 추출물은 미약한 항혈전 활성을 나타낸 반면, 1 회 및 3 회 수확 후 SMS 추출물은 매우 강력한 트롬빈 저해 및 응고 인자 저해를 나타내었다. 상기 수확 후 SMS 추출물은 6 mg/ml 농도에서는 무첨가구에 비해 트롬빈 타임, 에에피티 타임을 모두 15 배 이상 연장시켜 매우 강력한 혈액 응고 저해 효과를 나타냄을 확인하였으며, 2.5 mg/ml 농도에서도 무첨가구에 비해 2.35~3.84 배 연장된 트롬빈 타임 및 2.95~3.46 배 연장된 에이피티 타임을 보였다.
상기 결과들로부터, 표고버섯 1 회 및 3 회 수확 후의 부산물인 1 회 및 3 회 수확 후 SMS 추출물의 유기용매 분획물 및 물 잔류물을 조제하였으며, 이들의 혈액응고 저해활성을 각각 평가한 결과, 1 회 수확 후 SMS 추출물의 에틸아세테이트 분획물 및 물 잔류물에서 매우 강력한 트롬빈 저해 및 응고 인자 저해를 확인하였으며, 3 회 수확 후 SMS 추출물의 에틸아세테이트 분획물, 부탄올 분획물 및 물 잔류물 모두에서 매우 강력한 트롬빈 저해 및 응고 인자 저해를 확인함으로서 표고버섯 수확 후의 SMS에는 다양한 용해도를 가진 다양한 항혈전 활성물질이 포함되어 있음을 확인하였다. 또한, 초기 살균 배지에서는 항혈전 활성이 미약하나, 1회 수확 후에서 3회 수확 후로 폐배지 상태가 될수록 강력한 항혈전 활성을 나타내므로, 이는 표고버섯 균사체, 자실체 및 배지 성분의 생물학적 전환 등의 복합적 변화에 의해 나타나는 활성 강화로 이해된다.
특히, 1 차 수확 후 SMS 추출물의 에틸아세테이트 분획물은 매우 강력한 트롬빈 저해, 프로트롬빈 저해 및 응고 인자 저해를 나타내었으며, 이는 아스피린보다 우수한 항혈전 활성으로 확인되었다. 따라서, 표고버섯 재배 시의 부산물로 발생하는 수확 후 SMS의 추출물 및 이의 활성 분획물은, 위장 장애와 같은 부작용 우려가 높은 아스피린을 대치할 수 있는 항응고제 (혈액 응고 저해제)로 개발 가능함을 확인하였다.
한편, 조제된 표고버섯 재배용 살균 배지 추출물, 1 회 수확 후 SMS 추출물, 3 회 수확 후 SMS 추출물 및 표고버섯 건조분말의 추출물을 각각 0.25mg/ml의 농도로 하여 인간 혈소판에 대한 응집 저해 효과를 확인한 결과, 재배용 살균 배지 추출물에서 무첨가구에 비해 72.6 %의 혈소판 응집을 나타내었으며, 기타 추출물 시료들은 95.9~118.6 %의 응집도를 나타내었다. 대조구로 사용된 아스피린이 0.25 mg/ml 농도에서 24.9 %, 0.125 mg/ml 농도에서 85.9 %의 응집도를 나타내므로, 재배용 살균 배지 이외의 추출물 시료들은 혈소판 응집 저해 활성이 인정되지 않았다.
또한, 조제된 표고버섯 1 회 및 3 회 수확 후 SMS의 추출물의 유기용매 분획물 및 물 잔류물의 인간 혈소판 응집 저해를 확인한 결과, 1 회 수확 후 SMS 추출물의 에틸아세테이트 분획물 (0.25 mg/ml) 및 부탄올 분획물 (0.25 mg/ml)에서 55.1 % 및 76.5 %의 혈소판 응집능을 확인하였으며, 3 회 수확 후 SMS 추출물의 에틸아세테이트 분획물 (0.25 mg/ml)에서는 95.0 %의 혈소판 응집능을 확인하였다. 이와 같은 활성은 동일 농도의 아스피린보다는 낮은 응집 저해능이기는 하지만, 아스피린과 같은 부작용이 알려진 항혈전제를 대치할 수 있는 유용 발효 소재로서 혈소판 응집 저해제의 용도로서도 이용될 수 있음을 확인하였다.
본 발명의 표고버섯 인공 재배 시의 버섯 수확 후 SMS 추출물 및 이의 활성 분획물들은 감압건조 및 동결건조, 또는 분무건조 등과 같은 통상적인 분말화 과정을 거쳐 분말로 제조될 수 있다. 이들은 혈장 내의 다양한 분해효소에 분해되지 않으며, 100 ℃의 열처리와 pH 2의 인체 위 내의 pH에서도 활성을 유지한다.
본 발명의 유효성분은 혈전증과 관련된 다양한 질환들의 예방 또는 치료용으로 사용될 수 있다. 상기 질환들은, 예를 들어, 동맥 혈전증으로서, 급성 심근 경색증, 가슴 통증, 호흡 곤란, 의식 소실, 허혈성 뇌졸중, 출혈성 뇌졸중, 두통, 운동 이상, 감각 이상, 성격 변화, 시력 저하, 간질 발작, 폐 혈전증, 심부정맥 혈전증, 하지 부종, 통증 및 급성 말초 동맥 폐쇄증 등을 들 수 있고, 정맥 혈전증으로서, 심부정맥 혈전증, 간문맥 혈전증, 급성 신장정맥 폐쇄증, 뇌 정맥동 혈전증 및 중심 망막정맥 폐쇄 등을 들 수 있다.
본 발명의 유효 성분을 포함하는 약학적 조성물은 각각의 사용 목적에 맞게 통상의 방법에 따라 산제, 과립제, 정제, 캡슐제, 현탁제, 에멀젼, 시럽, 에어로졸 등의 경구 제형, 멸균 주사용액의 주사제 등 다양한 형태로 제형화하여 사용할 수 있으며, 경구 투여하거나 정맥 내, 복강 내, 피하, 직장, 국소 투여 등을 포함한 다양한 경로를 통해 투여될 수 있다.
이러한 약학적 조성물에는 추가적으로 담체, 부형제 또는 희석제 등이 더 포함될 수 있으며, 포함될 수 있는 적합한 담체, 부형제 또는 희석제의 예로는 락토오스, 덱스트로오스, 수크로오스, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리쓰리톨, 말티톨, 전분, 아카시아 고무, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로스, 메틸 셀룰로스, 비정질 셀룰로스, 폴리비닐 피롤리돈, 물, 메틸하이드록시벤조에이트, 프로필하이드록시벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트 및 광물유 등을 들 수 있다. 또한, 본 발명의 약학적 조성물은 충전제, 항응집제, 윤활제, 습윤제, 향료, 유화제, 방부제 등을 추가로 더 포함할 수도 있다.
바람직한 구체예로서, 경구 투여를 위한 고형 제제에는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등이 포함되며, 이러한 고형 제제는 상기 약학적 조성물에 적어도 하나 이상의 부형제, 예를 들면, 전분, 탄산칼슘, 수크로오스, 락토오스, 젤라틴 등을 혼합하여 제형화한다. 또한, 단순한 부형제 이외에 마그네슘 스테아레이트, 탈크 등과 같은 윤활제가 사용될 수도 있다.
바람직한 구체예로서, 경구용 액상 제제로는 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제 등이 예시될 수 있으며, 흔히 사용되는 단순 희석제인 물, 액체 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면, 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다.
바람직한 구체예로서, 비경구 투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액제, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결건조제, 좌제 등을 예시할 수 있다. 비수성용제, 현탁제에는 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 포함될 수 있다. 주사제에는 용해제, 등장화제, 현탁화제, 유화제, 안정화제, 방부제 등과 같은 종래의 첨가제가 포함될 수 있다.
본 발명의 유효 성분은 약제학적으로 유효한 양으로 투여한다. 본 발명에서, "약제학적으로 유효한 양"은 의학적 치료에 적용 가능한 합리적인 수혜/위험 비율로 질환을 치료하기에 충분한 양을 의미하며, 유효 용량 수준은 환자의 질환의 종류, 중증도, 약물의 활성, 약물에 대한 민감도, 투여 시간, 투여 경로 및 배출 비율, 치료 기간, 동시 사용되는 약물을 포함한 요소 및 기타 의학 분야에 잘 알려진 요소에 따라 결정될 수 있다. 본 발명의 약학적 조성물은 개별 치료제로 투여하거나 다른 치료제와 병용하여 투여될 수 있고, 종래의 치료제와 순차적으로 또는 동시에 투여될 수 있으며, 단일 또는 다중 투여될 수 있다. 상기한 요소들을 모두 고려하여 부작용 없이 최소한의 양으로 최대 효과를 얻을 수 있는 양을 투여하는 것이 중요하며, 이는 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있다.
바람직한 구체예로서, 본 발명의 약학적 조성물에서 유효성분의 유효량은 환자의 나이, 성별, 체중에 따라 달라질 수 있으며, 일반적으로는 체중 ㎏ 당 1 내지 5,000 mg, 바람직하게는 100 내지 3,000 mg을 매일 또는 격일 투여하거나 1 일 1 내지 3 회로 나누어 투여할 수 있다. 그러나, 투여 경로, 질병의 중증도, 성별, 체중, 연령 등에 따라서 증감될 수 있으므로 상기 투여량이 어떠한 방법으로도 본 발명의 범위를 한정하는 것은 아니다.
본 발명의 약학적 조성물은 다양한 경로를 통하여 대상에 투여될 수 있다. 투여의 모든 방식은 예상될 수 있는데, 예를 들면, 경구, 직장 또는 정맥, 근육, 피하, 자궁내 경막 또는 뇌혈관 내 (intracerebroventricular) 주사에 의해 투여될 수 있다.
본 발명에서 "투여"는 임의의 적절한 방법으로 환자에게 소정의 물질을 제공하는 것을 의미하며, 본 발명의 약학적 조성물의 투여 경로는 목적 조직에 도달할 수 있는 한 일반적인 모든 경로를 통하여 경구 또는 비경구 투여될 수 있다. 또한, 본 발명의 조성물은 유효성분을 표적 세포로 전달할 수 있는 임의의 장치를 이용해 투여될 수도 있다.
본 발명에서 "대상"은, 특별히 한정되는 것은 아니지만, 예를 들어, 인간, 원숭이, 소, 말, 양, 돼지, 닭, 칠면조, 메추라기, 고양이, 개, 마우스, 쥐, 토끼 또는 기니아 피그를 포함하고, 바람직하게는 포유류, 보다 바람직하게는 인간을 의미한다.
또한, 본 발명의 건강 기능 식품은 혈전증의 예방 또는 개선에 효과적인 식품 및 음료 등에 다양하게 이용될 수 있다. 본 발명의 유효성분을 포함하는 식품으로는, 예를 들어, 각종 식품류, 음료, 껌, 차, 비타민 복합제, 건강보조 식품류 등이 있고, 분말, 과립, 정제, 캡슐 또는 음료인 형태로 사용할 수 있다.
본 발명의 유효성분은 일반적으로 전체 식품 중량의 0.01 내지 15 중량%로 가할 수 있으며, 건강음료 조성물은 100 ml를 기준으로 0.02 내지 10 g, 바람직하게는 0.3 내지 1 g의 비율로 가할 수 있다.
본 발명의 건강 기능 식품은 지시된 비율로 필수 성분으로서 상기 화합물을 함유하는 것 외에 식품학적으로 허용 가능한 식품보조 첨가제, 예컨대, 천연 탄수화물 및 다양한 향미제 등을 추가 성분으로서 함유할 수 있다.
상기 천연 탄수화물의 예로는 포도당, 과당 등의 단당류, 말토오스, 수크로오스 등의 이당류 및 덱스트린, 시클로덱스트린 등의 다당류와 같은 통상적인 당 및 자일리톨, 소르비톨, 에리쓰리톨 등의 당알코올이 있다.
상기 향미제로는 타우마틴; 레바우디오시드 A 또는 글리시르히진과 같은 스테비아 등의 천연 향미제 및 사카린, 아스파르탐 등의 합성 향미제를 사용할 수 있다. 상기 천연 탄수화물의 비율은 본 발명의 건강 기능 식품 100 ml 당 일반적으로 약 1 내지 20 g, 바람직하게는 약 5 내지 12 g을 사용한다. 상기 외에 본 발명의 건강 기능 식품은 여러 가지 영양제, 비타민, 광물, 합성 풍미제 및 천연 풍미제 등의 풍미제, 착색제 및 중진제, 펙트산 및 그의 염, 알긴산 및 그의 염, 유기산, 보호성 콜로이드 증점제, pH 조절제, 안정화제, 방부제, 글리세린, 알코올, 탄산음료에 사용되는 탄산화제 등을 함유할 수 있다. 그 밖에 본 발명의 건강 기능 식품은 천연 과일 주스 및 과일 주스 음료 및 야채 음료 등의 제조를 위한 과육을 함유할 수도 있다. 이러한 성분은 독립적으로 또는 조합하여 사용할 수 있다. 이러한 첨가제의 비율은 본 발명의 유효성분 100 중량부 당 0.01 내지 약 20 중량부의 범위에서 선택되는 것이 일반적이다.
이하에서는 실시예를 통하여 본 발명을 더욱 상세하게 설명한다. 하기 실시예는 본 발명의 바람직한 일 구체예일 뿐이며, 본 발명의 권리범위가 하기 실시예의 범위로 한정되는 것은 아니다.
[실시예]
실시예 1: 표고버섯 재배용 살균 배지, 1 회 수확 후 SMS, 3 회 수확 후 SMS 및 표고버섯의 이화학적 특성 분석 및 색 분석
2017년 중국 금전시에 제조된 표고버섯 재배용 배지 (조성: 참나무 80 %, 밀기울 19 %, 식용석고 1 %)를 압착 밀봉하고, 이를 100 ℃에서 8 시간 살균하여 무균 배지를 조제한 다음, 표고버섯 종균 808을 접종하여 약 120 일간 배양실 배양하고, 다시 재배사에서 40 일간 23 ℃, 습도 70 % 조건에서 배양한 후 발생 작업을 하였다. 이후, 생성된 표고버섯을 1 회 수확 (1 주기 수확)한 이후 1 회 수확 후 SMS를 준비하였으며, 이후 표고버섯을 재발생하여 2 회 (2 주기 수확) 및 3 회 수확 (3 주기 수확)하였으며, 이후 남은 3 회 수확 후 SMS를 회수하였다 (도 1).
상기의 살균 배지, 1회 수확 후 SMS, 3 회 수확 후 SMS 및 수확한 표고버섯의 사진도는 도 1에 나타내었으며, 이의 조단백, 조탄수화물, 조지질, 회분 및 수분함량을 식품공전에 따라 측정하여 열량을 표 1에 나타내었다.
[표 1] 살균 배지, 1 회 수확 후 SMS, 3 회 수확 후 SMS 및 표고버섯의 영양 성분 분석
수분함량은 초기 46.8 %에서 1 차 수확 후 52.6 %, 3 차 수확 후 54.0 %로 변화하였으며, 조단백은 살균 배지에서 3.1 %이었으나, 수확 후 SMS에서는 6.75~7.5 %로 2 배 이상 증가하였다. 회분 함량 역시 살균 배지에서는 6.55 %이었으나, 수확 후 SMS에서는 14.77~14.93 %로 급격히 증가하였다. 표고버섯의 회분 함량은 0.8 %를 나타내었다. 반면, 조지질 함량은 변화가 미미하였으며, 조탄수화물은 1 차 수확 후에는 43.3 %에서 25.7 %로 급격히 감소하였다가 3 차 수확 후에는 23.2 %를 나타내었다. 이는 1 차, 3 차 수확 후의 배지가 다량의 표고버섯 균사체 및 자실체를 함유하여 나타난 결과로 판단된다.
한편, 표고버섯 배지 및 표고버섯의 분쇄 후 각각의 시료의 색 분석 결과, 살균 배지는 상대적으로 낮은 명도, 적색도, 황색도를 나타내어 색차는 73.3을 나타내었으며, 1 회 수확 후 SMS 및 3 회 수확 후 SMS는 각각 46.3 및 44.75를 나타내어 유사한 명도, 적색도, 황색도를 나타내었다 (표 2). 이때, 색차 분석은 Hunter Color Difference meter (Super color SP-80 Colormeter, Tokyo Denshoku Co., Japan)를 이용하여 측정하였으며, 명도 (백색 100 ~ 0 검정색), 적색도 (적색 100 ~ -80 녹색), 황색도 (황색 70 ~ -80 검정색)를 측정하였다. 이때, 표준백판의 색도는 L값이 92.44, a값이 -0.06, b값이 1.35로 기준을 정하였으며, 시료 당 3 회 측정하여 평균값을 구하여 나타내었고, 색차(△E)는 다음의 식을 이용하여 계산하였다.
[표 2] 살균 배지, 1 회 수확 후 SMS, 3 회 수확 후 SMS 및 표고버섯 분말의 색차 분석
실시예 2: 살균 배지, 1 회 수확 후 SMS, 3 회 수확 후 SMS 및 표고버섯 열수 추출물 조제 및 이의 이화학적 특성 분석
실시예 1에서 준비된 살균 배지, 1 회 수확 후 SMS, 3 회 수확 후 SMS, 표고버섯 건조 분말을 대상으로 열수 추출물을 조제하였다. 각각의 시료에 대해 10 배의 증류수를 가하고, 100 ℃에서 1 시간 추출한 후, 얻어진 추출물의 pH, brix 및 색차를 측정하였으며, 그 결과는 표 3에 나타내었다.
[표 3] 살균 배지, 1 회 수확 후 SMS, 3 회 수확 후 SMS, 표고버섯 분말 열수 추출물의 이화학적 특성
살균 배지의 초기 pH는 5.6이었으나, 1 회 및 3 회 수확 후 SMS의 경우, 4.6으로 감소되었다. 또한, 살균 배지의 초기 brix는 6.0에서 1 회 및 3 회 수확 후 SMS는 16.0과 20.0으로 증가되었으며, 산도 역시 초기 0에서 1 회 및 3 회 수확 후 SMS는 0.83, 1.40으로 증가하였다. 반면, 열수 추출물의 색 분석에서는 수확 횟수 증가에 따라 명도와 적색도의 감소 및 황색도의 증가가 나타났으며, 색차는 초기 살균 배지 76.8에서 3 차 수확 후 SMS에서는 78.2로 증가하였다. 즉, 표고버섯의 배양이 길어질수록 SMS는 산도 및 brix의 증가, 황색도의 증가가 두드러졌다 (도 2).
실시예 3: 살균 배지, 1 회 수확 후 SMS, 3 회 수확 후 SMS 및 표고버섯 열수 추출물의 성분 분석
실시예 2에서 제조된 열수 추출물을 필터링한 후, 감압 농축하여 분말로 제조하였으며, 각각의 추출 효율 및 추출물의 성분 분석 결과는 표 4에 나타내었다. 성분 분석으로 총 폴리페놀, 총 플라보노이드, 총당 및 환원당 함량을 측정하였다. 총 폴리페놀 함량은 추출 검액 400 μl에 50 μl의 Folin-ciocalteau, 100 μl의 Na2CO3 포화 용액을 넣고, 실온에서 1 시간 방치한 후 725 nm에서 흡광도를 측정하였다. 표준시약으로는 tannic acid를 사용하였다. 총 플라보노이드 함량은 각각의 시료를 18 시간 메탄올 교반 추출하고, 여과한 추출 검액 400 μl에 90 % diethylene glycol 4 ml를 첨가하고, 다시 1 N NaOH 40 μl를 넣고, 37 ℃에서 1 시간 반응 후 420 nm에서 흡광도를 측정하였다. 표준시약으로는 rutin을 사용하였다. 환원당은 DNS법으로, 총당은 phenol-sulfuric acid법을 이용하여 정량하였다.
[표 4] 살균 배지, 1 회 수확 후 SMS, 3 회 수확 후 SMS 및 표고버섯 열수 추출물의 성분 분석
표 4에 나타낸 바와 같이, 추출 효율은 살균 배지에서는 1 %로 매우 낮았으나, SMS는 5.1~9.2 %의 높은 수율을 보였으며, 1 차 수확 후 SMS (5.1 %)보다 3 차 수확 후 SMS (9.2 %)가 약 1.8 배 높은 추출 수율을 보였다. 표고버섯 건조 분말의 열수 추출물의 추출 효율은 34.7 %로 매우 높았다. 이는 표고버섯 재배가 진행될수록 살균 배지의 분해로 인한 가용성 성분의 증가 때문으로 판단된다.
총 폴리페놀 분석 결과, 살균 배지는 20.5 mg/g을 나타내어 표고버섯보다 2.5 배 높은 함량을 보였으며, 1 차 및 3 차 수확 후 SMS의 경우 34.9~37.5 mg/g을 함유하여 살균 배지 및 수확된 표고버섯보다 월등히 높은 함량을 보였다. 이러한 패턴은 총 플라보노이드 함량 분석에서도 동일하게 나타났다 (표 4). 따라서, 1 차 및 3 차 수확 후 SMS는 버섯 재배용 살균 배지 및 수확한 표고버섯보다 우수한 생리 활성을 나타내리라 예측되었다.
한편, 총당의 경우 살균 배지에서 가장 높은 144.9 mg/g함량을 나타내었으며, 환원당의 경우에는 1 차 및 3 차 수확 후 SMS에서 가장 높은 53.4~54.0 mg/g함량을 보였다. 반면, 표고버섯 추출물에서는 다른 시료와 달리 매우 낮은 총당 (21.6 mg/g) 및 환원당 (19.7 mg/g) 함량을 보였다.
실시예 4: 살균 배지, 1 회 수확 후 SMS, 3 회 수확 후 SMS 및 표고버섯 열수 추출물의 혈액응고 저해활성
실시예 2에서 조제된 다양한 추출물을 대상으로 혈액응고 저해활성을 평가하여 그 결과를 표 5에 나타내었다. 이때, 혈액응고 저해활성의 평가 방법은 기존에 보고된 방법에 준해 평가하였으며 (Sohn et al., 2004. Kor. J. Pharmacogn 35. 52-61; Kwon et al., 2004. J. Life Science, 14. 509-513; 류 등 2010. J. Life Science, 20. 922-928), 트롬빈 타임, 프로트롬빈 타임과 에이피티 타임을 측정하였다. 혈장은 시판 control plasma (MD Pacific Technology Co., Ltd, Huayuan Industrial Area, China)를 사용하였으며, 트롬빈 타임, 프로트롬빈 타임과 에이피티 타임 측정법은 다음과 같은 과정으로 수행되었다.
트롬빈 타임 (Thrombin Time: TT)
37 ℃에서 0.5 U 트롬빈 (Sigma Co., USA) 50 μl와 20 mM CaCl2 50 μl, 다양한 농도의 시료 추출액 10 μl를 Amelung coagulometer KC-1A (Japan)의 튜브에 혼합하여 2 분간 반응시킨 후, 혈장 100 μl를 첨가한 후 혈장이 응고될 때까지의 시간을 측정하였다. 대조로는 아스피린 (Sigma Co., USA)을 사용하였으며, 용매 대조구로는 시료 대신 DMSO를 사용하였다. DMSO의 경우 24.2 초의 응고시간을 나타내었다. 트롬빈 저해 효과는 3 회 이상 반복한 실험의 평균치로 나타내었으며, 트롬빈 저해활성은 시료 첨가시의 응고시간을 용매 대조구의 응고시간으로 나눈 값으로 나타내었다.
프로트롬빈 타임 (Prothrombin Ttime : PT)
표준혈장 (MD Pacific Co., China) 70 μl와 다양한 농도의 시료액 10 μl를 Amelung coagulometer KC-1A (Japan)의 튜브에 첨가하여 37 ℃에서 3 분간 가온 후, 130 μl의 PT reagent를 첨가하고 혈장이 응고될 때까지의 시간을 3 회 반복한 실험의 평균치로 나타내었다. 대조로는 아스피린 (Sigma Co., USA)을 사용하였으며, 용매 대조구로는 시료 대신 DMSO를 사용하였다. DMSO의 경우 16.8 초의 응고시간을 나타내었다. 프로트롬빈 저해활성은 시료 첨가시의 응고시간을 용매 대조구의 응고시간으로 나눈 값으로 나타내었다.
aPTT (activated Partial Thromboplastin Time)
혈장 100 μl와 다양한 농도의 시료 추출액 10 μl를 Amelung coagulometer KC-1A (Japan)의 튜브에 첨가하여 37 ℃에서 3 분간 가온한 후, 50 μl의 aPTT reagent (Sigma, ALEXINTM)를 첨가하고, 다시 37 ℃에서 3 분간 배양하였다. 이후, 50 μl CaCl2 (35 mM)을 첨가한 후, 혈장이 응고될 때까지의 시간을 측정하였다. 용매 대조구로는 시료 대신 DMSO를 사용하였으며, 이 경우 42.2 초의 응고시간을 나타내었다. aPTT의 결과는 3 회 반복한 실험의 평균치로 나타내었으며, 혈액응고인자 저해활성은 시료 첨가시의 aPTT를 용매 대조구의 aPTT로 나눈 값으로 나타내었다.
[표 5] 살균 배지, 1 회 수확 후 SMS, 3 회 수확 후 SMS, 수확 표고버섯 분말 열수 추출물의 혈액응고 저해활성
표 5에 나타낸 바와 같이, 대조구로 사용된 아스피린의 경우, 5 mg/ml 농도에서 TT, PT 및 aPTT를 모두 무첨가구에 비해 15 배 이상 연장시켰으며, 1.5 mg/ml농도에서도 TT, PT 및 aPTT를 각각 1.55 배, 1.39 배 및 1.46 배 연장시켜 혈액응고를 효율적으로 저해함을 확인하였다. 한편, 살균 배지 및 표고버섯 추출물의 경우 5 mg/ml 농도에서 TT, PT 및 aPTT를 각각 무첨가구에 비해 1.05 배, 1.51 배, 1.25 배와 1.07 배, 0.93 배, 1.10 배 증가시켜 약한 트롬빈, 프로트롬빈 및 혈액응고인자 저해를 보였다. 그러나, 1 차 및 3 차 수확 후 SMS 추출물의 경우, 5 mg/ml 농도에서 TT, PT 및 aPTT를 각각 무첨가구에 비해 15 배 이상, 1.76 배, 4.97 배와 15 배 이상, 1.05 배, 13 배 증가시켜 우수한 항응고 활성을 나타내었다. 특히, 수확 후 SMS 추출물들은 6 mg/ml 이상의 농도에서는 강력한 트롬빈 및 혈액응고인자 저해를 보여 TT 및 aPTT를 무첨가구에 비해 모두 15 배 이상 연장시켰다 (표 5). 기존의 표고버섯의 내인성 혈액응고인자 저해 (aPTT)에 의한 항혈전 활성이 보고된 바 있으나 (Kang DS 등, 2017. Plant Pathol. J. 33, 264-275), 표고버섯 수확 후 SMS에서의 강력한 항혈전 활성은 현재까지 알려진 바 없으며, 이러한 활성은 살균 배지에서의 표고버섯 균사체 성장에 의해 새롭게 생성된 물질에 기인한 것으로 판단된다. 상기 결과는 표고버섯 SMS가 신규의 항혈전 소재로 개발 가능함을 제시하고 있다.
실시예 5: 1 회 수확 후 SMS 및 3 회 수확 후 SMS 열수 추출물의 순차적 유기용매 분획물의 조제 및 성분 분석
실시예 2에서 조제된 1 회 수확 후 SMS와 3 회 수확 후 SMS 열수 추출물의 활성 성분을 확인하기 위해, 각각의 추출물을 대상으로 헥센, 에틸아세테이트, 부탄올을 이용하여 순차적 유기용매 분획을 수행하였으며, 최종적으로 물 잔류물을 회수하였다. 각각의 회수된 분획물의 성분 분석은 실시예 3과 동일한 방법으로 성분을 분석하였으며, 그 결과는 표 6에 나타내었다.
[표 6] 1 회 수확 후 SMS와 3 회 수확 후 SMS 열수 추출물의 순차적 유기용매 분획물의 조제 및 성분 분석
표 6에 나타낸 바와 같이, 1 회 및 3 회 수확 후 SMS의 추출물은 유기용매 분획 이후 대부분이 물 잔류물로 이행되어 열수 추출물은 수용성 성분을 상당량 함유하고 있음을 알 수 있었다. 1 회 수확 후 SMS 추출물의 에틸아세테이트 분획물은 5.7 %, 부탄올 분획물은 24.3 %를 차지하였으며, 3 회 수확 후 SMS 추출물의 에틸아세테이트 분획물은 8.1 %, 부탄올 분획물은 17.3 %를 차지하였다. 즉, 1 회 및 3 회 수확 후 SMS 100 g으로부터 에틸아세테이트 분획물은 각각 0.29 g 및 0.75 g을, 부탄올 분획물은 각각 1.24 g 및 1.58 g을 회수할 수 있었다. 한편, 1 회 및 3 회 수확 후 SMS의 헥센 분획물은 각각 0.2 % 및 0.1 %로 매우 낮았으므로 향후의 항혈전 활성 평가에는 제외하였다.
각각의 분획물의 총 폴리페놀 함량 분석 결과, 1 회 수확 후 SMS의 헥센 분획물이 가장 높은 54.8 mg/g을 나타내었으며, 에틸아세테이트 분획물 > 부탄올 분획물 > 물 잔류물 순으로 나타났다. 그러나, 3 회 수확 후 SMS의 경우, 에틸아세테이트 분획물이 가장 높은 95.4 mg/g을 나타내었으며, 물 잔류물 > 부탄올 분획물 > 헥센 분획물 순으로 나타났다. 이러한 결과는 1 회 수확 후 SMS 추출물과 3 회 수확 후 SMS 추출물의 성분이 상이함을 의미하고 있다.
실시예 6: 1 회 수확 후 SMS와 3 회 수확 후 SMS 열수 추출물의 순차적 유기용매 분획물의 혈액응고 저해활성
실시예 5에서 얻어진 다양한 분획물들을 대상으로 항응고 활성을 실시예 4의 방법과 동일하게 평가하였다. 표 7에 나타낸 바와 같이, 1 회 수확 후 SMS 추출물의 에틸아세테이트 분획물 및 물 잔류물은 강력한 항응고 활성을 나타내었으며, 3 회 수확 후 SMS 추출물의 에틸아세테이트 분획물, 부탄올 분획물 및 물 잔류물은 모두에서 강력한 항응고 활성을 나타내었다.
[표 7] 1 회 수확 후 SMS와 3 회 수확 후 SMS 열수 추출물의 순차적 유기용매 분획물의 혈액응고 저해활성
실시예 7: 1 회 수확 후 SMS와 3 회 수확 후 SMS 열수 추출물 및 이의 활성 분획물의 인간 적혈구 용혈 활성
표고버섯은 오랫동안 식용과 약용으로 사용되어 왔으며, 표고버섯 수확 후 SMS는 사료로 사용되어 왔다. 본 발명에서는 SMS 추출물 및 이들의 활성 분획물의 급성 독성을 평가하기 위해 인간 적혈구 용혈 활성 시험을 하였으며, 그 결과는 표 8에 나타내었다. 이때, 용혈 활성은 기존의 보고 (정인창, 손호용, 2014년, Korean J. Microbiol. Biotechnol. 42: 285-292)에 준해 평가하였으며, 간단하게는 PBS로 3 회 수세한 인간 적혈구 100 μl를 96-well microplate에 가하고, 다양한 농도의 시료용액 100 μl를 가한 다음 37 ℃에서 30 분간 반응시켰으며, 이후, 반응액을 10 분간 원심분리 (1,500 rpm)하여 상등액 100 μl를 새로운 microtiter plate로 옮긴 후 용혈에 따른 헤모글로빈 유출 정도를 414 nm에서 측정하였다. 시료의 용매 대조구로는 DMSO (2 %)를 사용하였으며, 적혈구 용혈을 위한 실험 대조구로는 Triton X-100 (1 mg/ml)를 사용하였다. 용혈 활성은 다음의 수식을 이용하여 계산하였다.
[표 8] 1 회 수확 후 SMS와 3 회 수확 후 SMS 열수 추출물 및 이의 활성 분획물의 인간 적혈구 용혈 활성
먼저, 대조구로 사용된 DMSO와 물은 적혈구 용혈 활성이 없었으며, triton X-100은 1 mg/ml 농도에서 적혈구를 100 % 용혈시킴을 확인하였다. 한편, 1 회와 3 회 수확 후 SMS 추출물 및 이의 활성 분획물들은 1 mg/ml에서도 용혈 활성은 전혀 나타나지 않았다. 용혈 활성이 있다고 알려진 항암제인 엠포테라신 B는 0.00625 mg/ml 농도에서 55.5 %, 0.05 mg/ml 농도에서 93.7 %의 용혈활성을 나타냄을 고려할 때, 표고버섯 수확 후 SMS 추출물 및 이의 활성 분획물들은 용혈 활성이 없는 것으로 판단된다.
실시예 8: 1 회 수확 후 SMS와 3 회 수확 후 SMS 열수 추출물 및 이의 활성 분획물의 혈장, 산 및 열 안정성 평가
상기 실시예 2 및 실시예 5에서 얻어진 표고버섯 1 회 수확 후 SMS, 3 회 수확 후 SMS 추출물 및 이의 활성 분획물을 대상으로 항혈전 활성에 대한 혈장 안정성, 열 안정성 및 산 안정성을 확인하였다. 상기 시료들은 100 ℃에서 1 시간 열 처리, pH 2 (0.01 M HCl)에서의 1 시간 처리, 혈장에서 1 시간 처리시에도 혈액 응고 저해 활성의 심각한 감소가 나타나지 않아 높은 안정성을 나타내었다. 따라서, 상기의 추출물 및 활성 분획물들은 소화 흡수 과정 및 식품 제조 과정 중, 우수한 항혈전 활성을 유지할 것으로 예상된다.
Claims (4)
- 표고버섯 (Lentinus edodes) 수확 후 배지 (Spent Mushroom Substrate, SMS) 추출물을 유효성분으로 함유하는 혈액 응고 저해제.
- 제 1 항에 있어서, 상기 추출물은 열수 추출물인 것을 특징으로 하는 혈액 응고 저해제.
- 제 1 항에 있어서, 상기 추출물은 열수 추출물을 헥센, 에틸아세테이트 및 부탄올로 순차적으로 분획하여 수득되는 에틸아세테이트 분획물, 부탄올 분획물 및 물 잔류물로 이루어지는 군으로부터 1 종 이상 선택되는 것을 특징으로 하는 혈액 응고 저해제.
- 삭제
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