KR102111729B1 - Animal model of schizophrenia using cocaine administration and manufacturing method thereof - Google Patents
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Abstract
본 발명은 인간을 제외한 동물에 코카인을 투여하는 단계를 포함하는, 정신분열증 동물 모델의 제조방법, 상기 방법으로 제조된 정신분열증 동물 모델 및 상기의 정신분열증 동물 모델을 이용한 정신분열증 치료제의 스크리닝 방법에 관한 것이다.
본 발명의 정신분열증 동물 모델 제조 방법으로 제조된 정신분열증 동물 모델은 정신분열증의 양성증상, 음성증상 및 인지증상을 동시에 나타내고, 단기간에 제조가 가능하므로 정신분열증 연구 및 정신분열증 치료제 스크리닝 용도로 활용될 수 있다.The present invention comprises the steps of administering cocaine to an animal other than a human, a method of manufacturing a schizophrenia animal model, a schizophrenia animal model prepared by the above method, and a screening method of a schizophrenia therapeutic agent using the schizophrenia animal model. It is about.
The schizophrenia animal model produced by the method for manufacturing an schizophrenia animal model of the present invention simultaneously shows positive symptoms, negative symptoms, and cognitive symptoms of schizophrenia, and can be used in a short period of time, so it can be used for schizophrenia research and screening treatment for schizophrenia drugs You can.
Description
본 발명은 인간을 제외한 동물에 코카인을 투여하는 단계를 포함하는, 정신분열증 동물 모델의 제조방법, 상기 방법으로 제조된 정신분열증 동물 모델 및 상기 정신분열증 동물 모델을 이용한 정신분열증 치료제의 스크리닝 방법에 관한 것이다.The present invention relates to a method of manufacturing a schizophrenia animal model, a schizophrenia animal model prepared by the method and a screening method of a schizophrenia therapeutic agent using the schizophrenia animal model comprising administering cocaine to an animal other than a human. will be.
정신분열증은 환각, 망상, 와해된 언어(양성 증상), 둔감한 정서(flat affect), 의욕 감소 현상(avolition), 사회성 감소(음성 증상), 주의, 계획, 기억력 감소 (인지 기능 장애)와 같은 여러 정신이상 행동을 동시에 보이는 복잡한 정신 질환이다.Schizophrenia can include hallucinations, delusions, disorganized language (positive symptoms), dull emotions, reduced motivation (avolition), reduced social (negative symptoms), attention, planning, and decreased memory (cognitive dysfunction). It is a complex mental disorder that exhibits multiple psychotic behaviors simultaneously.
전 세계적으로 정신분열증의 유병률은 전체 인구의 1%이며, 국내에서는 50만명이 정신분열증을 앓고 있을 것으로 추정된다. 대체로 정신분열증은 유전적 요소와 관련성에 대해 연구가 되었다. 하지만 정신분열증 관련 유전자를 갖는 사람들이 반드시 정신분열증을 보이는 것은 아니며, 임신 중 감염, 임신 중 영양실조, 임신 중 스트레스, 어릴 적 부모로부터 학대, 사회적 부적응, 약물 남용 등 여러 사회 환경적인 위험 요소(risk factor) 또한 정신분열증 발현에 중요하다.The prevalence of schizophrenia worldwide is 1% of the total population, and it is estimated that 500,000 people in Korea have schizophrenia. In general, schizophrenia has been studied for its genetic component and its relevance. However, people with schizophrenia-related genes do not necessarily show schizophrenia, and many social and environmental risk factors (risk, such as infection during pregnancy, malnutrition during pregnancy, stress during pregnancy, abuse from childhood parents, social maladjustment, and substance abuse) factor) is also important for the development of schizophrenia.
이러한 정신분열증과 같은 복잡한 질환의 원인, 치료방법등을 연구하고 신약의 치료 효과를 확인하는 수단으로 동물 모델이 이용될 수 있다. 정신분열증 동물 모델의 경우 크게 세 분류로 나눌 수 있다. 첫 번째는 유전자 형질 전환 정신분열증 모델, 두 번째는 임신 중인 동물에게 약물을 주입하거나 스트레스를 유발한 정신분열증 모델, 마지막으로는 청년기의 동물에게 약물을 주입한 정신분열증 모델이다. 현재까지 보고된 정신분열증 모델은 그 숫자가 수십 개에 달한다. 하지만 정신분열증의 복잡한 정신이상 행동의 3분류인 양성 증상, 음성 증상, 인지 기능 장애를 모두 나타내는 정신분열증 모델은 드물다(British Journal of Pharmacology (2011) 164 1162-1194). 또한 유전자 형질 전환 정신분열증 모델은 형질 전환 모델은 관리 및 유지에 상당한 시간과 비용이 필요하고, 임신 중인 동물을 통해 정신분열증 모델을 유도하는 방법은 자손이 태어나고, 자손이 정신분열증 증상을 보일 때까지 상당한 시간이 걸린다는 제한점을 가지고 있다. Animal models can be used as a means to study the causes and treatment methods of complex diseases such as schizophrenia and to confirm the therapeutic effects of new drugs. The schizophrenia animal model can be divided into three major categories. The first is the transgenic schizophrenia model, the second is the schizophrenia model that injects drugs into a pregnant animal or causes stress, and the last is the schizophrenia model that injects drugs into adolescent animals. The number of schizophrenia models reported so far has reached dozens. However, there are few models of schizophrenia that show all three symptoms of schizophrenia: complex symptoms, positive symptoms, negative symptoms, and cognitive impairment (British Journal of Pharmacology (2011) 164 1162-1194). In addition, the transgenic schizophrenia model requires considerable time and money to manage and maintain the transgenic model, and the method of inducing the schizophrenia model through pregnant animals is until the offspring are born and the offspring show schizophrenia symptoms. It has a limitation that it takes a considerable amount of time.
이러한 배경 하에, 본 발명자들은 정신분열증의 3가지 증상인 양성 증상, 음성 증상, 인지 증상을 모두 보이며 단기간에 정신분열증 증상을 보이는 정신분열증 동물 모델을 구축하였고, 이는 정신분열증 치료제 스크리닝에 이용할 수 있다는 것을 확인함으로써 본 발명을 완성하였다.Under this background, the present inventors have established an animal model of schizophrenia that shows schizophrenia symptoms in a short period of time, showing all three symptoms of schizophrenia, positive symptoms, negative symptoms, and cognitive symptoms, which can be used for screening for the treatment of schizophrenia. The present invention was completed by confirming.
본 발명의 목적은 인간을 제외한 동물에 코카인을 투여하는 단계를 포함하는, 정신분열증 동물 모델의 제조방법을 제공하는 것이다.An object of the present invention is to provide a method for producing an animal model of schizophrenia, comprising administering cocaine to an animal other than a human.
본 발명의 다른 목적은 상기의 정신분열증 동물 모델 제조방법으로 제조된 정신분열증 동물 모델을 제공하는 것이다.Another object of the present invention is to provide an animal model of schizophrenia produced by the method of manufacturing an animal model of schizophrenia.
본 발명의 또 다른 목적은 코카인이 투여되어, 정신분열증의 양성 증상, 음성 증상 및 인지 증상을 모두 나타내는, 정신분열증 동물 모델을 제공하는 것이다.Another object of the present invention is to provide an animal model of schizophrenia in which cocaine is administered to exhibit both positive, negative, and cognitive symptoms of schizophrenia.
본 발명의 또 다른 목적은 (a) 상기 정신분열증 동물모델에, 정신분열증 치료 후보물질을 투여하는 단계; 및 (b) 상기 후보물질의 투여에 따른 정신분열증 증상 정도를 확인하는 단계를 포함하는, 정신분열증 치료제의 스크리닝 방법을 제공하는 것이다.Another object of the present invention is (a) administering a schizophrenia treatment candidate substance to the schizophrenia animal model; And (b) confirming the degree of schizophrenia symptoms according to administration of the candidate substance.
본 발명에서 개시된 각각의 설명 및 실시형태는 각각의 다른 설명 및 실시 형태에도 적용될 수 있다. 즉, 본 발명에서 개시된 다양한 요소들의 모든 조합이 본 발명의 범주에 속한다. 또한, 하기 기술된 구체적인 서술에 의하여 본 발명의 범주가 제한된다고 볼 수 없다.Each description and embodiment disclosed in the present invention can be applied to each other description and embodiment. That is, all combinations of the various elements disclosed in the present invention fall within the scope of the present invention. In addition, the scope of the present invention is not limited by the specific descriptions described below.
본 발명의 목적을 달성하기 위한 하나의 양태로서, 본 발명은 인간을 제외한 동물에 코카인을 투여하는 단계를 포함하는, 정신분열증 동물 모델의 제조방법을 제공한다.In one aspect for achieving the object of the present invention, the present invention provides a method for producing an animal model of schizophrenia, comprising administering cocaine to an animal other than a human.
본 발명에서 용어, "정신분열증(schizophrenia)"이란, 조현병이라고도 불리우는 정신과 질환 중 하나로서, 현실에 대한 왜곡된 지각, 비정상적인 정서체험, 사고, 동기, 행동의 총체적인 손상과 괴리 등을 수반하는 질환이다. 상기 정신분열증은 발병원인이 명확히 규명되지 않은 질환으로서, 여러 가지 유형으로 나타나며, 단일 질병이 아닌 공통적 특징을 지닌 몇 가지 질병으로 이루어진 질병군으로 파악되고 있다.The term "schizophrenia" in the present invention is one of psychiatric diseases, also referred to as schizophrenia, diseases involving distorted perception of reality, abnormal emotional experiences, thoughts, motivations, and total damage and separation of behavior. to be. The schizophrenia is a disease in which the pathogenesis is not clearly identified, appears in various types, and is regarded as a disease group consisting of several diseases having common characteristics, not a single disease.
구체적으로, 상기 정신분열증의 증상은 크게 양성 증상, 음성 증상 및 인지 증상의 3가지로 분류할 수 있다.Specifically, the symptoms of schizophrenia can be broadly classified into three types: positive symptoms, negative symptoms, and cognitive symptoms.
정신분열증의 양성 증상이란, 정신분열증에서 겉으로 드러나는 비정상적이고 괴이한 증상으로서, 건강한 사람에게서는 발견할 수 없는 정신병적 증상을 의미한다. 대표적인 양성 증상에는 환청이나 환시 같은 감각의 이상, 비현실적이고 기괴한 망상 같은 생각의 이상, 및 생각의 흐름에 이상이 생기는 사고 과정의 장애 등이 있다.The positive symptoms of schizophrenia are abnormal and bizarre symptoms that are apparent in schizophrenia and refer to psychotic symptoms that cannot be found in healthy people. Typical positive symptoms include abnormalities in sensation such as hallucinations or vision, abnormalities in thoughts such as unrealistic and bizarre delusions, and disorders in the thought process that cause abnormalities in the flow of thoughts.
본 발명의 일 실시예에 따르면, 선행자극 억제(Prepulse inhibition, PPI) 실험을 통해 본 발명에서 제조된 코카인-유도 정신이상 행동 마우스에서 정신분열증의 양성 증상이 발현됨을 확인하였다(도 2).According to an embodiment of the present invention, it was confirmed that positive symptoms of schizophrenia are expressed in cocaine-induced psychotic behavioral mice produced in the present invention through prepulse inhibition (PPI) experiments (FIG. 2).
정신분열증의 음성 증상이란, 특정한 정상적 사회관계 및 인간관계 행동의 부재를 나타내는 증상을 의미하는 것으로서, 정상적인 감정반응이나 행동이 감소하여 둔한 상태가 되고, 사고 내용이 빈곤해지며, 의욕 감퇴, 사회적 위축 등을 보이는 증상을 의미한다. 따라서, 상황에 맞지 않는 감정을 보이거나, 감정 표현이 점차 줄어들거나, 심한 경우 무표정에 가깝게 변화되는 증상을 보이게 되고, 그 결과 정신분열증 환자들은 일상적인 생활, 상황에 적절한 옷차림, 수면 관리, 적절한 식사 예절 및 위생 상태 관리 등이 어려워진다.Negative symptoms of schizophrenia are those that indicate the absence of certain normal social and human behaviors, resulting in dull states due to reduced normal emotional reactions or behaviors, poor thinking content, reduced motivation, and social atrophy It means symptoms showing back. Therefore, the emotions that do not fit the situation, or the expression of emotions gradually decreases, or in severe cases, the symptoms appear to change closer to expression, and as a result, schizophrenia patients are in daily life, dress appropriate to the situation, sleep management, and proper eating Management of manners and hygiene becomes difficult.
본 발명의 일 실시예에 따르면, 3 chamber test를 통해 본 발명에서 제조된 코카인-유도 정신이상 행동 마우스에서 정신분열증의 음성 증상이 발현됨을 확인하였다(도 3).According to an embodiment of the present invention, it was confirmed through the 3-chamber test that the negative symptoms of schizophrenia were expressed in the cocaine-induced psychotic behavioral mouse produced in the present invention (FIG. 3).
정신분열증의 인지 증상이란, 인지기능 장애 증상으로서, 집중력을 유지하기 어렵고 새로운 정보를 학습하거나 자신의 생각을 정리하는 능력이 저하되는 증상을 의미하는 것으로서, 예전에는 능숙하게 처리하던 일도 제대로 해내지 못하고 기억력이나 문제해결능력도 현저히 감소하는 증상을 보인다. 상기 인지 증상은 눈에 잘 띄지는 않지만 정신분열증 환자의 사회적, 직업적 기능을 감퇴시켜 환자들이 사회에 복귀하는 것을 힘들게 만들어 좌절감을 준다.Cognitive symptoms of schizophrenia are symptoms of cognitive dysfunction, which means that it is difficult to maintain concentration and decrease ability to learn new information or organize one's thoughts. Memory and problem-solving abilities are also significantly reduced. Although the cognitive symptoms are less noticeable, the social and occupational functions of schizophrenia patients are reduced, making it difficult for patients to return to society, resulting in frustration.
본 발명의 일 실시예에 따르면, 신물질 탐색 실험(novel object recognition) 및 Y maze 실험을 통해 본 발명에서 제조된 코카인-유도 정신이상 행동 마우스에서 정신분열증의 인지 증상이 발현됨을 확인하였다(도 4 및 도 5).According to an embodiment of the present invention, it was confirmed that cognitive symptoms of schizophrenia are expressed in the cocaine-induced psychotic behavioral mouse produced in the present invention through novel object recognition and Y maze experiments (FIG. 4 and Fig. 5).
본 발명의 용어, "정신분열증 동물 모델"이란, 상기에서 언급한 다양한 정신분열증 증상이 발현될 수 있도록 제작된 동물 모델을 의미한다. 본 발명에 있어서, 상기 정신분열증 동물 모델은 정신분열증의 양성 증상, 음성 증상 및 인지 증상 중 하나 이상의 증상을 나타낼 수 있고, 구체적으로 상기 3가지 증상을 모두 나타낼 수 있지만, 이에 제한되는 것은 아니다.The term "schizophrenia animal model" of the present invention means an animal model designed to express various schizophrenia symptoms mentioned above. In the present invention, the schizophrenia animal model may represent one or more symptoms of positive symptoms, negative symptoms, and cognitive symptoms of schizophrenia, and may specifically represent all three symptoms, but is not limited thereto.
상기 동물은 인간을 제외한 동물이라면 특별히 이에 제한되지는 않으나 마우스(mouse), 랫트(rat), 토끼, 염소, 침팬지, 원숭이 등의 포유동물이 될 수 있고, 구체적으로는 마우스 또는 랫트일 수 있으며, 더 구체적으로는 마우스일 수 있다.The animal is not particularly limited as long as it is an animal other than a human, but may be a mammal such as a mouse, rat, rabbit, goat, chimpanzee, monkey, and specifically, mouse or rat. More specifically, it may be a mouse.
본 발명의 정신분열증 동물 모델의 제조방법은 정신분열증의 양성 증상, 음성 증상 및 인지 증상 중 하나 이상의 증상을 나타내는 정신분열증 동물 모델을 제조하는 방법일 수 있고, 구체적으로 3가지 증상이 모두 나타나는 정신분열증 동물 모델을 제조하는 방법일 수 있지만, 이에 제한되는 것은 아니다.The method of manufacturing an animal model of schizophrenia of the present invention may be a method of manufacturing an animal model of schizophrenia that exhibits one or more symptoms of positive, negative, and cognitive symptoms of schizophrenia, and specifically, schizophrenia in which all three symptoms appear. It may be a method of manufacturing an animal model, but is not limited thereto.
본 발명에서 용어, "코카인(Cocaine)"이란, 코카 또는 같은 속의 식물의 잎에 들어있는 알칼로이드 성분으로서, 주로 안과 또는 이비인후과에서 국소 마취용도로 사용되는 마약류 성분이다. 코카인은 시냅스에 분비된 도파민의 재흡수를 막아 잔류하게 만들고, 이러한 과정에 의해 도파민 조절 기능을 상실하게 만든다고 알려져 있다. 본 발명은 상기 코카인을 이용하여 정신분열증 동물 모델을 제조하는 방법에 관한 것으로서, 이는 이전에 연구된 바 없는 방법이고, 본 발명과 같이 양성 증상, 음성 증상 및 인지 증상이 모두 발현되는 정신분열증 동물 모델은 개시된 바 없다.In the present invention, the term "cocaine (Cocaine)" is an alkaloid component contained in the leaves of coca or the same genus, and is a drug component mainly used for local anesthesia in ophthalmology or otolaryngology. Cocaine is known to block the reabsorption of dopamine secreted at the synapse and to remain, and this process leads to loss of dopamine regulation. The present invention relates to a method of manufacturing an animal model of schizophrenia using the cocaine, which is a method that has not been previously studied, and a schizophrenia animal model in which both positive symptoms, negative symptoms, and cognitive symptoms are expressed as in the present invention. Has not been disclosed.
구체적으로, 본 발명의 정신분열증 동물 모델의 제조방법은 인간을 제외한 동물에 코카인을 투여하는 단계를 포함한다.Specifically, the method for preparing an animal model of schizophrenia of the present invention includes administering cocaine to animals other than humans.
본 발명에서 상기의 코카인을 투여하는 방법은 경구 투여, 피하 투여, 복강 투여, 근육 투여, 정맥 투여, 피내 투여일 수 있고, 구체적으로는 복강 투여일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.The method for administering the cocaine in the present invention may be oral administration, subcutaneous administration, intraperitoneal administration, intramuscular administration, intravenous administration, intradermal administration, and specifically, intraperitoneal administration, but is not limited thereto.
본 발명에서 코카인은 일정 기간 동안 투여하는 것일 수 있다. 상기의 일정 기간이란, 코카인 투여로 인해 정신분열증을 일으킬 수 있는 기간을 말하는 것으로서, 1 내지 7일, 2 내지 6일 또는 3 내지 5일 동안 코카인을 투여하는 것일 수 있고, 구체적으로 4일 동안 코카인을 투여하는 것일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.Cocaine in the present invention may be administered for a period of time. The predetermined period refers to a period in which schizophrenia may occur due to cocaine administration, and may be cocaine administration for 1 to 7 days, 2 to 6 days, or 3 to 5 days, and specifically cocaine for 4 days It may be administered, but is not limited thereto.
본 발명에서 상기의 코카인 1일 투여량은 도파민 조절 기능을 상실시켜 정신분열증을 유도할 수 있을 정도의 투여량을 말하는 것으로서, 하루에 투여된 코카인의 양은 30mg/kg 내지 90mg/kg, 40mg/kg 내지 80mg/kg 또는 50mg/kg 내지 70mg/kg일 수 있고, 구체적으로는 60mg/kg일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.The daily dose of cocaine in the present invention refers to a dose sufficient to induce schizophrenia by losing dopamine control function, and the amount of cocaine administered per day is 30 mg / kg to 90 mg / kg, 40 mg / kg It may be 80 mg / kg or 50 mg / kg to 70 mg / kg, specifically 60 mg / kg, but is not limited thereto.
상기의 코카인 1일 투여량은 1회 또는 여러회 분할하여 투여할 수 있다. 상기 1일 투여의 분할 횟수는 코카인 1일 투여량을 독성이 없는 양을 나누어 투여할 수 있는 횟수로 분할하여 투여하는 것을 말하는 것으로서, 하루에 1 내지 5회 또는 2 내지 4회로 분할하여 투여할 수 있고, 구체적으로 1일에 3회로 분할하여 투여할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 또한 상기 1회 투여시의 코카인의 양은 5mg/kg 내지 35mg/kg, 10mg/kg 내지 30mg/kg, 15mg/kg 내지 25mg/kg일 수 있고, 구체적으로는 20mg/kg일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.The daily dose of cocaine may be administered once or multiple times. The number of divisions of the daily administration refers to administration by dividing the daily dose of cocaine by dividing the non-toxic amount into the number of administrations, and can be divided into 1 to 5 times or 2 to 4 times a day. In particular, it can be administered by dividing three times a day, but is not limited thereto. In addition, the amount of cocaine when administered once may be 5mg / kg to 35mg / kg, 10mg / kg to 30mg / kg, 15mg / kg to 25mg / kg, and specifically 20mg / kg, but is not limited thereto. It is not.
본 발명의 정신분열증 동물 모델의 제조방법은 코카인 투여 이후 투여를 중단하고 회복시키는 단계를 추가로 포함한다. 상기의 회복 기간은 코카인 투여로 인해 도파민 조절 기능이 상실되고, 이로 인해 정신분열증의 증상이 발현될 수 있는 기간을 말하는 것으로서, 1 내지 7일, 2 내지 6일 또는 3 내지 5일 동안 코카인 투여를 중단하는 회복시키는 것일 수 있고, 구체적으로 4일 동안 코카인 투여를 중단하고 회복시키는 것일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.The method for preparing an animal model of schizophrenia of the present invention further comprises the step of stopping and restoring administration after cocaine administration. The recovery period refers to a period during which dopamine control function is lost due to cocaine administration, and thus symptoms of schizophrenia can be expressed. Cocaine administration is performed for 1 to 7 days, 2 to 6 days, or 3 to 5 days. It may be to recover to stop, and specifically to stop and recover cocaine for 4 days, but is not limited thereto.
보다 구체적으로, 본 발명의 정신분열증 동물 모델 제조방법은 약 4일간 코카인을 투여하는 단계 및 약 4일간 코카인 투여를 중단하여 회복시키는 단계를 포함하는 것으로서, 정신분열증 동물 모델을 제조하는데 약 8일의 시간만이 소모되는 바, 단기간에 정신분열증 동물 모델을 제조할 수 있으므로, 정신분열증 연구 등에 유용하게 이용될 수 있다.More specifically, the method of manufacturing an animal model for schizophrenia of the present invention comprises administering cocaine for about 4 days and restoring by stopping cocaine administration for about 4 days. Since only time is wasted, an animal model of schizophrenia can be manufactured in a short period of time, and thus can be usefully used for schizophrenia research.
본 발명의 목적을 달성하기 위한 다른 하나의 양태로서, 본 발명은 코카인이 투여되어, 정신분열증의 양성 증상, 음성 증상 및 인지 증상을 모두 나타내는, 정신분열증 동물 모델을 제공한다. 상기 정신분열증 동물 모델은 상기의 정신분열증 동물 모델 제조방법으로 제조된 것일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.As another aspect for achieving the object of the present invention, the present invention provides a schizophrenia animal model, in which cocaine is administered to exhibit both positive, negative, and cognitive symptoms of schizophrenia. The schizophrenia animal model may be manufactured by the method of manufacturing the schizophrenia animal model, but is not limited thereto.
상기의 코카인, 정신분열증, 양성 증상, 음성 증상, 인지 증상에 대한 설명은 전술한 바와 같다.Cocaine, schizophrenia, positive symptoms, negative symptoms, cognitive symptoms are described above.
본 발명의 목적을 달성하기 위한 또 다른 하나의 양태로서, 본 발명은 상기 동물 모델을 이용하여 정신분열증의 증상을 저하시킬 수 있는 물질을 스크리닝하는 단계를 포함하는 정신분열증 치료제의 스크리닝 방법을 제공한다.As another aspect for achieving the object of the present invention, the present invention provides a method for screening for a treatment for schizophrenia comprising screening a substance capable of lowering symptoms of schizophrenia using the animal model. .
구체적으로, 본 발명의 정신분열증 치료제의 스크리닝 방법은 (a) 정신분열증 동물모델에, 정신분열증 치료 후보물질을 투여하는 단계; 및 (b) 상기 후보물질의 투여에 따른 정신분열증 증상 정도를 확인하는 단계를 포함할 수 있다. 상기 정신분열증 동물모델은 전술한 바와 같다.Specifically, the method of screening for a treatment for schizophrenia of the present invention comprises the steps of: (a) administering a schizophrenia treatment candidate to an animal model of schizophrenia; And (b) confirming the degree of schizophrenia symptoms according to the administration of the candidate substance. The schizophrenia animal model is as described above.
상기의 증상 정도를 확인하는 단계란, 병세의 진행 또는 회복에 관해 확인하는 단계를 의미한다. 본 발명의 목적상 상기 증상 정도를 확인하는 단계는 개체에서 발생된 정신분열증을 치료할 수 있는 후보물질을 본 발명의 정신분열증 동물 모델에 투여한 후, 정신분열증의 진행상황을 확인하여 상기 후보물질이 상기 정신분열증을 치료할 수 있는지의 여부를 평가하는 일련의 과정으로 이해될 수 있으나, 특별히 이에 제한되지는 않는다. 구체적으로, 상기의 정신분열증의 증상 정도를 확인하여, 증상이 완화되는 경우에는, 상기의 후보물질을 정신분열증 치료제로 판단할 수 있다. The step of confirming the severity of the symptoms means a step of confirming the progress or recovery of the condition. For the purpose of the present invention, the step of confirming the severity of the symptoms is after administering a candidate substance capable of treating schizophrenia that occurred in an individual to the animal model of schizophrenia of the present invention, and confirming the progress of schizophrenia. It may be understood as a series of processes for evaluating whether or not the schizophrenia can be treated, but is not particularly limited thereto. Specifically, by confirming the symptom level of the schizophrenia, when the symptoms are alleviated, the candidate substance may be determined as a treatment for schizophrenia.
또한, 본 발명의 정신분열증 동물 모델을 이용하여 정신분열증 치료제를 스크리닝하는 데에 있어서, 정신분열증에 대해 전체적인 치료 효능을 갖는 치료제를 스크리링할 수 있으며, 정신분열증의 구체적인 증상별 치료 효능을 갖는 치료제를 스크리닝 할 수도 있다. 구체적으로, 정신분열증의 양성 증상, 음성 증상 및 인지 증상 각각에 대한 치료 효능을 확인함으로서, 각 증상에 대한 치료제를 판단할 수 있다.In addition, in screening for a therapeutic agent for schizophrenia using the animal model of schizophrenia of the present invention, a therapeutic agent having overall therapeutic efficacy against schizophrenia may be screened, and a therapeutic agent having specific symptom-specific treatment efficacy of schizophrenia You can also screen. Specifically, by confirming the treatment efficacy for each of the positive symptoms, negative symptoms, and cognitive symptoms of schizophrenia, a therapeutic agent for each symptom can be determined.
본 발명의 일 실시예에 있어서, 양성 증상에만 치료 효과가 있다고 알려진 할로페리돌을 본 발명의 정신분열증 동물 모델에 투여하였을 때, 양성 증상만을 완화시키는 효과를 보이고(도 6), 음성 증상 및 인지 증상에 대해서는 아무런 효과를 보이지 않았는 바(도 7 및 도 8), 이를 통해 본 발명의 정신분열증 동물 모델이 정신분열증 치료제의 스크리닝 과정에서 유용하게 이용될 수 있음을 알 수 있다.In one embodiment of the present invention, when haloperidol, which is known to have a therapeutic effect only for positive symptoms, is administered to the animal model of schizophrenia of the present invention, it shows an effect of alleviating only positive symptoms (FIG. 6), negative symptoms and cognitive symptoms. As it did not show any effect on this (Figs. 7 and 8), it can be seen that the animal model of schizophrenia of the present invention can be usefully used in the screening process for the treatment of schizophrenia.
본 발명의 정신분열증 동물 모델 제조 방법으로 제조된 정신분열증 동물 모델은 정신분열증의 양성증상, 음성증상 및 인지증상을 동시에 나타내고, 단기간에 제조가 가능하므로 정신분열증 연구 및 정신분열증 치료제 스크리닝 용도로 활용될 수 있다.The schizophrenia animal model produced by the method for manufacturing an schizophrenia animal model of the present invention simultaneously shows positive symptoms, negative symptoms, and cognitive symptoms of schizophrenia, and can be used in a short period of time, so it can be used for schizophrenia research and screening treatment for schizophrenia drugs Can be.
도 1은 코카인 유도 정신이상 행동 마우스를 제조하는 방법을 나타내는 도면이다.
도 2는 본 발명에서 제작된 코카인 유도 정신이상 행동 마우스가 정신분열증의 양성증상을 가짐을 선행자극 억제 실험을 통해 확인한 도면이다.
도 3A 및 B는 본 발명에서 제작된 코카인 유도 정신이상 행동 마우스가 정신분열증의 음성증상을 가짐을 3 chamber 실험을 통해 확인한 도면이다.
도 4는 본 발명에서 제작된 코카인 유도 정신이상 행동 마우스가 정신분열증의 인지증상을 가짐을 신물질 탐색 실험을 통해 확인한 도면이다.
도 5는 본 발명에서 제작된 코카인 유도 정신이상 행동 마우스가 정신분열증의 인지증상을 가짐을 Y maze 실험을 통해 확인한 도면이다.
도 6은 본 발명에서 제작된 코카인 유도 정신이상 행동 마우스의 정신분열증 양성증상에 대한 할로페리돌의 효과를 나타내는 도면이다.
도 7은 본 발명에서 제작된 코카인 유도 정신이상 행동 마우스의 정신분열증 음성증상에 대한 할로페리돌의 효과를 나타내는 도면이다.
도 8은 본 발명에서 제작된 코카인 유도 정신이상 행동 마우스의 정신분열증 인지증상에 대한 할로페리돌의 효과를 나타내는 도면이다.1 is a view showing a method for producing a cocaine-induced psychotic behavioral mouse.
FIG. 2 is a diagram confirming through prior stimulation inhibition experiments that the cocaine-induced psychotic behavior mouse produced in the present invention has a positive symptom of schizophrenia.
3A and B are diagrams confirming through a three-chamber experiment that the cocaine-induced psychotic behavior mouse produced in the present invention has a negative symptom of schizophrenia.
4 is a diagram confirming through a new substance exploration experiment that the cocaine-induced psychotic behavior mouse produced in the present invention has cognitive symptoms of schizophrenia.
5 is a diagram confirming through the Y maze experiment that the cocaine-induced psychotic behavior mouse produced in the present invention has cognitive symptoms of schizophrenia.
6 is a view showing the effect of haloperidol on the schizophrenia positive symptoms of cocaine-induced psychotic behavior mice produced in the present invention.
7 is a view showing the effect of haloperidol on schizophrenia negative symptoms of cocaine-induced psychotic behavior mice produced in the present invention.
8 is a view showing the effect of haloperidol on schizophrenia cognitive symptoms of cocaine-induced psychotic behavior mice produced in the present invention.
이하 본 발명을 실시예 및 실험예를 통하여 보다 상세하게 설명한다. 그러나 이들 실시예 및 실험예는 본 발명을 예시적으로 설명하기 위한 것으로 본 발명의 범위가 이들 실시예 및 실험예에 한정되는 것은 아니다.Hereinafter, the present invention will be described in more detail through examples and experimental examples. However, these examples and experimental examples are for illustrative purposes only, and the scope of the present invention is not limited to these examples and experimental examples.
실시예Example 1: 코카인-유도 정신이상 행동(Cocaine-induced Psychosis: CIP) 마우스 제작 방법 1: Cocaine-induced Psychosis (CIP) mouse production method
코카인-유도 정신이상 행동 마우스를 제작하기 위해 다음과 같은 실험을 수행하였다.The following experiments were performed to construct cocaine-induced psychoactive mouse.
구체적으로, 8주령 수컷 마우스에 20mg/kg 의 코카인(cocaine)을 복강 내 주사법으로 1일에 3회(8시, 14시, 20시)씩 4일 동안 주입하였다. 그 후 코카인을 주사하지 않다가, 코카인을 주사하지 않은 지 4일째 되는 날(Withdrawal day 4 / 코카인 주사 시작일로부터 8일째 되는 날) 코카인-유도 정신이상 행동이 관찰됨을 확인하였다(도 1).Specifically, 8-week-old male mice were injected with 20 mg / kg of cocaine three times a day (8 o'clock, 14 o'clock, 20 o'clock) by intraperitoneal injection for 4 days. After that, it was confirmed that cocaine-induced psychotic behavior was observed on the 4th day after the injection of cocaine (Withdrawal day 4 / the 8th day from the start date of cocaine injection) (FIG. 1).
상기의 코카인-유도 정신이상 행동 마우스의 대조군으로서, 코카인 주사 대신 생리식염수(saline)를 주입한 정상 마우스를 제작하였다.As a control group of the cocaine-induced psychotic behavioral mouse, a normal mouse injected with saline instead of cocaine injection was produced.
실시예Example 2: 코카인-유도 정신이상 행동 마우스의 정신분열증 증상의 발현 정도 측정 2: Measurement of the expression level of schizophrenia symptoms in cocaine-induced psychotic behavior mice
실시예 1에서 제작한 코카인-유도 정신이상 행동 마우스가 정신분열증 동물모델로서 이용 가능한지 다각도로 검증하기 위해, 정신분열증의 3가지 유형의 증상인 양성 증상, 음성 증상 또는 인지 증상이 상기의 코카인-유도 정신이상 행동 마우스에서 발현되는지 다음과 같은 실험을 통해 확인하였다.Cocaine-induced psychotic behavioral mouse produced in Example 1 can be used as an animal model of schizophrenia, in order to verify in various ways, three types of symptoms of schizophrenia, positive symptoms, negative symptoms, or cognitive symptoms, are cocaine-induced It was confirmed through the following experiments whether it is expressed in the psychoactive mouse.
실시예Example 2-1: 코카인-유도 정신이상 행동 마우스의 양성 증상 발현 정도 측정 2-1: Cocaine-induced psychotic behavioral mouse positive symptom expression level measurement
정신분열증의 증상 중 하나인 양성 증상은 환각, 망상 등의 정상인에게는 나타나지 않는 증상으로서, 실시예 1에서 제작한 코카인-유도 정신이상 행동 마우스에서 상기 양성 증상의 발현 정도를 측정하기 위해 선행자극 억제(Prepulse inhibition, PPI) 실험을 진행하였다. '선행자극 억제'란 약한 선행자극(prepulse)에 의해 뒤이어 주어지는 강한 수준의 놀라게 하는 자극(startle stimulus)에 대한 반응 정도가 감소되는 신경 활동의 성질이다. 상기 선행자극 억제 기법은 선행자극이 주어지는 경우 실험 대상이 직후에 이어질 강한 자극을 예상하고 임시적으로 적응하게 되면서 감소된 반응 정도를 보인다는 성질을 활용한 기법이다.The positive symptom, one of the symptoms of schizophrenia, is a symptom that does not appear to normal people such as hallucinations and delusions, and suppresses prior stimulation to measure the expression level of the positive symptom in the cocaine-induced psychotic behavior mouse produced in Example 1 ( Prepulse inhibition (PPI) experiment was conducted. 'Pre-stimulation suppression' is a property of nerve activity in which the degree of response to a strong level of starter stimulus followed by a weak prepulse is reduced. The preceding stimulation suppression technique is a technique that utilizes the property that the test subject predicts a strong stimulus to be followed immediately and adapts temporarily to show a reduced degree of response when the preceding stimulus is given.
구체적으로, 실시예 1에서 제작한 코카인-유도 정신이상 행동 마우스 및 정상 마우스에 먼저 각각 74, 82 또는 90dB의 선행자극을 준 후, 100ms 후에 120dB의 자극을 준 경우의 반응의 억제(선행자극 억제) 정도를 측정하였다.Specifically, the cocaine-induced psychotic behavioral mouse and the normal mouse produced in Example 1 were first given 74, 82, or 90 dB of pre-stimulation, respectively, and then suppressed in response to stimulation of 120 dB after 100 ms (pre-stimulation suppression) ) Degree was measured.
그 결과, 정상 마우스에 비해 코카인-유도 정신이상 행동 마우스의 선행자극 억제 정도가 낮음을 확인할 수 있었다(도 2). 이는 코카인-유도 정신이상 행동 마우스의 집중력 및 감각운동 동기가 정상 마우스에 비해 낮아서 생기는 결과로서, 이를 통해 본 발명에서 제조한 코카인-유도 정신이상 행동 마우스에서 정신분열증의 양성 증상이 발현되는 것을 확인할 수 있다.As a result, it was confirmed that the degree of suppression of pre-stimulation of cocaine-induced psychotic behavior mice was lower than that of normal mice (FIG. 2). This is a result that the concentration and sensorimotor motivation of the cocaine-induced psychotic behavioral mouse is lower than that of the normal mouse. Through this, it can be confirmed that the positive symptoms of schizophrenia are expressed in the cocaine-induced psychotic behavioral mouse produced in the present invention. have.
실시예Example 2-2: 코카인-유도 정신이상 행동 마우스의 음성 증상 발현 정도 측정 2-2: Cocaine-induced psychotic behavior mouse negative symptom expression measurement
정신분열증의 증상 중 하나인 음성 증상은 감정이 무뎌지고, 사회성이 결여되는 증상으로서, 실시예 1에서 제작한 코카인-유도 정신이상 행동 마우스에서 상기 음성 증상의 발현 정도를 측정하기 위해 3-chamber test를 진행하였다. 상기 실험은 마우스의 사회성을 확인하는 실험으로서, 정상적인 사회성을 지닌 마우스는 1) 물체(object) 보다 마우스(stranger 1)에 관심을 보이고, 2) 이전에 만난 마우스(stranger 1) 보다 새로운 마우스(stranger 2)에 더 관심을 보이는 경향이 있지만, 정신분열증 마우스의 경우에는 그렇지 않은 경향을 보이는 바, 이를 이용한 실험이다.The negative symptom, one of the symptoms of schizophrenia, is a symptom of dull emotion and lack of sociality. 3-chamber test to measure the expression level of the negative symptom in the cocaine-induced psychotic behavior mouse produced in Example 1 Proceeded. The experiment is to confirm the sociality of the mouse. A mouse with normal sociality is 1) more interested in the mouse (stranger 1) than the object, and 2) a newer mouse (stranger) than the previously encountered mouse (stranger 1). It tends to show more interest in 2), but it does not in the case of schizophrenia mice.
구체적으로, 물체(object) 및 마우스(stranger 1)가 주어지거나(A 실험) 또는 이전에 만난 마우스(stranger 1) 및 새로운 마우스(stranger 2)가 주어졌을 때(B 실험), 각 방에 머무는 시간을 측정하여, 코카인-유도 정신이상 행동 마우스 및 정상 마우스의 사회성을 측정하였다.Specifically, the time to stay in each room when an object and a mouse (stranger 1) are given (A experiment) or a previously met mouse (stranger 1) and a new mouse (stranger 2) are given (B experiment). Was measured to measure the sociality of cocaine-induced psychoactive and normal mice.
그 결과, A 실험에서 정상 마우스는 물체(object)가 있는 방 보다 마우스(stranger 1)가 있는 방에 머무는 시간이 200% 이상 길었지만, 코카인-유도 정신이상 행동 마우스는 물체(object)가 있는 방 보다 마우스(stranger 1)가 있는 방에 머무는 시간이 50% 정도 길었음을 확인하였다(도 3A). 또한 B 실험에서 정상 마우스는 이전에 만난 마우스(stranger1)가 있는 방보다 새로운 마우스(stranger 2)가 있는 방에 머무는 시간이 길었지만, 코카인-유도 정신이상 행동 마우스는 이전에 만난 마우스(stranger1)가 있는 방보다 새로운 마우스(stranger 2)가 있는 방에 머무는 시간이 비슷함을 확인하였는 바(도 3B), 정상 마우스 보다 코카인-유도 정신이상 행동 마우스의 사회성이 현저히 낮다는 것을 알 수 있다.As a result, in experiment A, the normal mouse stayed in the room with the mouse (stranger 1) more than 200% longer than the room with the object, but the cocaine-induced psychotic behavior mouse was more than the room with the object. It was confirmed that the residence time in the room with the mouse (stranger 1) was about 50% longer (FIG. 3A). In addition, in the experiment B, the normal mouse had a longer time in the room with the newer mouse (stranger 2) than the room with the previously met mouse (stranger 1), whereas the cocaine-induced psychoactive mouse had the previously meted mouse (stranger1). It was confirmed that the time to stay in the room with the newer mouse (stranger 2) is similar to that of the room (FIG. 3B), indicating that the sociality of the cocaine-induced psychotic behavioral mouse is significantly lower than that of the normal mouse.
이를 통해 본 발명에서 제조한 코카인-유도 정신이상 행동 마우스에서 정신분열증의 음성 증상이 발현되는 것을 확인할 수 있다.Through this, it can be confirmed that the negative symptoms of schizophrenia are expressed in the cocaine-induced psychotic behavior mouse produced in the present invention.
실시예Example 2-3: 코카인-유도 정신이상 행동 마우스의 인지 증상 발현 정도 측정 2-3: Measurement of Cognitive Symptoms in Cocaine-Induced Mental Behavioral Mice
정신분열증의 증상 중 하나인 인지 증상은 기억력 및 사고력이 저하되는 증상으로서, 실시예 1에서 제작한 코카인-유도 정신이상 행동 마우스에서 상기 인지 증상의 발현 정도를 측정하기 위해 마우스의 장기기억 및 단기기억 능력을 측정하였다.Cognitive symptoms, which are one of the symptoms of schizophrenia, are symptoms in which memory and thinking ability decrease, and in order to measure the expression level of the cognitive symptoms in the cocaine-induced psychotic behavior mouse produced in Example 1, long-term memory and short-term memory of the mouse Ability was measured.
구체적으로, 장기기억 측정의 경우, 마우스는 새로운 물체에 더 많은 관심을 보인다는 습성을 이용한 것으로서, 실시예 1에서 제작된 코카인-유도 정신이상 행동 마우스 및 정상 마우스에 물체를 먼저 보여주고, 24시간 후에 미리 봤던 물체(familiar object) 및 새로운 물체(novel object)를 동시에 보여줬을 때 어떤 물체에 더 관심을 많이 갖는지 확인하여 장기기억 능력을 측정하였다.Specifically, in the case of measurement of long-term memory, the mouse was used as a habit of showing more interest in a new object, and the cocaine-induced psychotic behavior mouse and the normal mouse produced in Example 1 were first shown and the object was 24 hours. Later, when a family object (familiar object) and a new object (novel object) were shown at the same time, long-term memory ability was measured by checking which objects were more interested.
그 결과, 정상 마우스의 경우, 미리 봤던 물체보다 새로운 물체에 2배 이상 많은 관심을 가졌지만, 코카인-유도 정신이상 행동 마우스의 경우에는 두 물체에 비슷한 관심을 갖는 것을 확인하였다(도 4).As a result, in the case of the normal mouse, more than twice as much attention was paid to the new object than the previously viewed object, but it was confirmed that the cocaine-induced psychotic behavioral mouse had similar interest in both objects (FIG. 4).
또한, 단기기억 측정의 경우 Y maze 실험을 수행하였는데, 이는 마우스는 Y자 모양 미로에서 앞서 들어갔던 통로를 기억하고 3개의 통로를 순차적으로 돌아다닌다는 습성을 이용한 것으로서, 실시예 1에서 제작된 코카인-유도 정신이상 행동 마우스 및 정상 마우스를 Y자 미로에 놓고 순차적으로 통로를 돌아다닌 정도를 확인하여 단기기억 능력을 측정하였다.In addition, in the case of short-term memory measurement, a Y maze experiment was performed, and the mouse used the habit of remembering the previously entered pathway in the Y-shaped maze and sequentially moving through the three pathways, and the cocaine produced in Example 1 was used. -Induced psychotic behavioral mice and normal mice were placed in a Y-shaped maze and the degree of short-term memory was measured by sequentially checking the degree of walking through the passage.
그 결과, 정상 마우스에 비해 코카인-유도 정신이상 행동 마우스가 통로를 순차적으로 돌아다닌 정도가 적음을 확인하였다(도 5).As a result, it was confirmed that the degree of cocaine-induced psychotic behavioral mice sequentially traversing the pathway was less than that of normal mice (FIG. 5).
이를 통해, 코카인-유도 정신이상 행동 마우스가 정상 마우스에 비해 장기기억 능력 및 단기기억 능력이 저하됨을 확인하였는 바, 본 발명에서 제조한 코카인-유도 정신이상 행동 마우스에서 정신분열증의 인지 증상이 발현되는 것을 확인할 수 있다.Through this, it was confirmed that the cocaine-induced psychotic behavioral mouse had a long-term memory capacity and a short-term memory capacity lower than that of a normal mouse, and the cognitive symptoms of schizophrenia were expressed in the cocaine-induced psychotic behavioral mouse prepared in the present invention. You can confirm that.
상기의 실시예 2-1, 2-2 및 2-3을 통해, 실시예 1에서 제작한 코카인-유도 정신이상 행동 마우스에서 정신분열증의 3가지 유형의 증상인 양성 증상, 음성 증상 또는 인지 증상이 모두 발현되는 것을 확인하였다.Through the above Examples 2-1, 2-2 and 2-3, the three types of symptoms of schizophrenia, positive symptoms, negative symptoms, or cognitive symptoms, in the cocaine-induced psychotic behavior mouse produced in Example 1 It was confirmed that they were all expressed.
이를 통해, 적정량 코카인을 특정 기간 투여하고 회복시키는 본 발명의 방법을 통해 정신분열증 동물모델을 제조할 수 있음을 확인할 수 있었고, 기존의 정신분열증 모델과 다르게 정신분열증의 3가지 유형의 증상 모두가 동시에 발현되는 정신분열증 모델을 제조할 수 있음을 확인하였는 바, 본 발명의 방법으로 제조된 정신분열증 동물 모델은 정신분열증 연구에 있어서 유용하게 이용될 것으로 판단된다.Through this, it was confirmed that an animal model of schizophrenia can be produced through the method of the present invention in which a suitable amount of cocaine is administered and recovered for a specific period of time, and unlike the existing schizophrenia model, all three types of symptoms of schizophrenia are simultaneously It has been confirmed that an expressed schizophrenia model can be prepared, and it is determined that the schizophrenia animal model produced by the method of the present invention will be useful in the study of schizophrenia.
실시예Example 3: 정신분열증 치료제 검증 모델로서의 유용성 확인 3: Confirmation of usefulness as a model for verifying the treatment of schizophrenia
상기의 실시예 2를 통해, 본 발명의 코카인-유도 정신이상 행동 마우스가 정신분열증의 3가지 증상을 모두 갖는 것을 확인하였는바, 정신분열증 동물 모델로 유용하게 이용될 수 있음을 알 수 있다.Through Example 2 above, it was confirmed that the cocaine-induced psychotic behavioral mouse of the present invention has all three symptoms of schizophrenia, and thus it can be usefully used as an animal model for schizophrenia.
또한, 상기 코카인-유도 정신이상 행동 마우스가 정신분열증 동물 모델로 이용될 수 있는지 추가적으로 검증하고, 정신분열증 치료제 스크리닝 용도로서 치료제의 효과를 검증할 수 있는 동물 모델로 이용할 수 있는 지 알아보기 위해, 정신분열증 치료제로 널리 알려진 할로페리돌(Haloperidol)을 본 발명에서 제조된 정신분열증 동물모델에 투여하는 실험을 수행하였다.In addition, in order to further verify whether the cocaine-induced psychotic behavioral mouse can be used as an animal model for schizophrenia, to find out whether it can be used as an animal model capable of verifying the effect of the therapeutic agent as a screening agent for schizophrenia, mental An experiment was performed in which the haloperidol, widely known as a treatment for schizophrenia, was administered to an animal model of schizophrenia prepared in the present invention.
상기의 할로페리돌은 정신분열증의 양성 증상만 완화시키는 것으로 알려진 약물로서, 본 발명의 정신분열증 동물 모델이 이러한 할로페리돌의 효과를 반영할 수 있는 지 하기의 실험을 통해 확인하였다.The above haloperidol is a drug known to alleviate only the positive symptoms of schizophrenia, and it was confirmed through the following experiments whether the animal model of schizophrenia of the present invention can reflect the effect of such haloperidol.
실시예Example 3-1: 코카인-유도 정신이상 행동 마우스의 양성 증상에 대한 3-1: Cocaine-induced psychotic behavioral symptoms of positive symptoms in mice 할로페Halope 리돌의 효과 확인Check the effect of redoll
본 발명의 코카인-유도 정신이상 행동 마우스의 양성 증상에 대한 할리페리돌의 효과를 확인하기 위해, 다음과 같은 실험을 수행하였다.In order to confirm the effect of haliperidol on the positive symptoms of the cocaine-induced psychotic behavioral mouse of the present invention, the following experiment was performed.
구체적으로, 실시예 1에서 제작한 코카인-유도 정신이상 행동 마우스 및 정상마우스에서 할로페리돌 0.1mg/kg을 복강 투여하고 30분 후 선행자극 억제 실험을 수행하여 양성 증상의 발현 정도를 측정하였다.Specifically, the cocaine-induced psychotic behavioral mouse and the normal mouse produced in Example 1 were intraperitoneally administered with 0.1 mg / kg of haloperidol, and 30 minutes later, a pre-stimulation inhibition experiment was performed to measure the degree of positive symptoms.
그 결과, 코카인-유도 정신이상 행동 마우스에 할로페리돌을 투여한 경우, 선행 자극 억제가 증가되는 것을 확인하였다(도 6).As a result, when haloperidol was administered to cocaine-induced psychotic behavioral mice, it was confirmed that prior stimulation inhibition was increased (FIG. 6).
실시예Example 3-2: 코카인-유도 정신이상 행동 마우스의 음성 증상 및 인지 증상에 대한 3-2: Cocaine-induced psychotic behavioral mouse negative and cognitive symptoms 할로페리돌의Haloperidol 효과 확인 Check effect
본 발명의 코카인-유도 정신이상 행동 마우스의 음성 증상 및 인지 증상에 대한 할리페리돌의 효과를 확인하기 위해, 다음과 같은 실험을 수행하였다.To confirm the effect of haliperidol on the negative and cognitive symptoms of the cocaine-induced psychotic behavioral mouse of the present invention, the following experiment was performed.
구체적으로, 실시예 1에서 제작한 코카인-유도 정신이상 행동 마우스 및 정상마우스에서 할로페리돌 0.1mg/kg을 복강 투여하고 30분 후 3 chamber 실험 또는 Y maze 실험을 수행하여 음성 증상 또는 인지 증상의 발현 정도를 측정하였다.Specifically, in the cocaine-induced psychotic behavior mouse and normal mouse prepared in Example 1, 0.1 mg / kg of haloperidol was intraperitoneally administered, and after 30 minutes, a 3-chamber experiment or a Y maze experiment was performed to express the negative or cognitive symptoms. Was measured.
그 결과, 음성 증상 발현을 확인하는 3-chamber test 및 인지 증상 발현을 확인하는 Y maze 실험에서 코카인-유도 정신이상 행동 마우스에 할로페리돌 투여한 마우스와 투여하지 않은 마우스 간의 차이가 없음을 확인하였다(도 7 및 도 8).As a result, in the 3-chamber test for confirming the expression of negative symptoms and the Y maze experiment for confirming the expression of cognitive symptoms, it was confirmed that there was no difference between mice administered with haloperidol and mice without cocaine-induced psychotic behavioral behavior (FIG. 7 and 8).
상기의 실시예 3-1 및 3-2를 통해, 정신분열증의 양성 증상에만 효과가 있다고 알려진 할로페리돌을 본 발명에서 제조한 정신분열증 동물 모델에 투여한 경우, 음성 증상 및 인지 증상에는 전혀 효과가 없고, 양성 증상에만 효과가 있는 것을 확인하였다.When the haloperidol, which is known to be effective only in the positive symptoms of schizophrenia, is administered to the animal model of schizophrenia produced in the present invention through Examples 3-1 and 3-2, the negative symptoms and the cognitive symptoms have no effect. , It was confirmed that it is effective only for positive symptoms.
따라서, 본 발명의 정신분열증 동물 모델은 인간에게서 보이는 정신분열증 증상을 반영한다는 것을 알 수 있고, 또한, 실제 알려진 정신분열증 치료제의 효과를 정확히 보여주고 있어, 정신분열증 치료제를 스크리닝 하는데 유용하게 이용할 수 있음을 확인하였다.Therefore, it can be seen that the schizophrenia animal model of the present invention reflects the symptoms of schizophrenia seen in humans, and also accurately shows the effect of the actual known treatment for schizophrenia, which can be usefully used for screening for the treatment of schizophrenia. Was confirmed.
이상의 설명으로부터, 본 발명이 속하는 기술분야의 당업자는 본 발명이 그 기술적 사상이나 필수적 특징을 변경하지 않고서 다른 구체적인 형태로 실시될 수 있다는 것을 이해할 수 있을 것이다. 이와 관련하여, 이상에서 기술한 실시예들은 모든 면에서 예시적인 것이며 한정적인 것이 아닌 것으로 이해해야만 한다. 본 발명의 범위는 상기 상세한 설명보다는 후술하는 특허 청구범위의 의미 및 범위 그리고 그 등가 개념으로부터 도출되는 모든 변경 또는 변형된 형태가 본 발명의 범위에 포함되는 것으로 해석되어야 한다.From the above description, those skilled in the art to which the present invention pertains will appreciate that the present invention may be implemented in other specific forms without changing its technical spirit or essential features. In this regard, it should be understood that the embodiments described above are illustrative in all respects and not restrictive. The scope of the present invention should be construed as including all changes or modifications derived from the meaning and scope of the following claims rather than the above detailed description and equivalent concepts thereof.
Claims (15)
상기 코카인은 1일당 30mg/kg 내지 90mg/kg으로, 하루에 2회 내지 4회 투여되고,
상기 정신분열증 동물 모델은 정신분열증의 양성 증상, 음성 증상 및 인지 증상을 모두 나타내는 것인, 정신분열증 동물 모델의 제조방법.
A method of manufacturing an animal model for schizophrenia, comprising administering cocaine to an animal other than a human,
The cocaine is 30mg / kg to 90mg / kg per day, administered 2 to 4 times a day,
The schizophrenia animal model is a method of manufacturing a schizophrenia animal model that exhibits both positive, negative, and cognitive symptoms of schizophrenia.
The method of claim 1, further comprising stopping and recovering the administration after the administration.
The method of claim 1, wherein the cocaine is administered for 3 to 5 days.
The method of claim 1, wherein the cocaine is administered at 10 mg / kg to 30 mg / kg when administered once.
The method of claim 1, wherein the cocaine is administered by oral administration, subcutaneous administration, intraperitoneal administration, intramuscular administration, intravenous administration, or intradermal administration.
The method of claim 2, wherein the recovery is performed for 3 to 5 days.
The method of claim 1, wherein the animal is a mouse.
An animal model of schizophrenia produced by the method of claim 1.
(b) 상기 후보물질의 투여에 따른 정신분열증 증상 정도를 확인하는 단계
를 포함하는, 정신분열증 치료제의 스크리닝 방법.
(a) administering to the schizophrenia animal model of claim 12, a schizophrenia treatment candidate; And
(b) confirming the symptoms of schizophrenia according to the administration of the candidate substance
A method of screening for a treatment for schizophrenia comprising a.
The method of claim 13, wherein when the symptoms of schizophrenia are alleviated according to the candidate substance for treating schizophrenia, the candidate substance is judged as a therapeutic agent for schizophrenia.
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